JP4427850B2 - Method for producing salicylic acid derivative - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、工業原料、医薬等の製造中間体として有用なサリチル酸誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、ベンゼン環に置換するメトキシ基を脱メチル化してフェノール類を製造するには、公知の脱アルキル化反応（アルコキシ基をヒドロキシ基に変換）が用いられている。公知の脱アルキル化反応としては、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸（アルキル硫黄類等との併用、又は単独で用いられることが多い）、ピリジン塩酸塩、臭化水素酸酢酸溶液の様な酸性試剤を用いる反応、シアン化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムスルフィド、シアン化ナトリウム、リチウムジフェニルホスフィン等のアルカリ性試剤を用いる反応、ヨウ化トリメチルシリル等のケイ素試剤を用いる反応、接触還元等の水素化還元反応が挙げられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの公知の脱アルキル化反応では、ベンゼン環上の２位のメトキシ基以外に他の部位にアルコキシ基やエステル基等の置換基を有する化合物に対しては、位置選択的に効率よく２位での脱メチル化のみを達成することは困難である。また、酸性条件下での脱アルキル化反応は、他の部位に酸に不安定な置換基が存在する化合物にはこれらの脱アルキル化反応は適用できない。さらに、アルカリ性試剤を用いた脱アルキル化反応では、加溶媒分解や塩基による副反応が生じ、水素化還元反応では原料に硫黄原子等触媒毒となる部分が存在する場合は反応を達成できない等の問題がある。これに加えて、中性又は塩基性条件下での公知の脱アルキル化反応は、いずれもシアン化合物の様な毒性の強い化合物や有機硫黄化合物の様な激しい臭いを発する化合物を使用するため、工業上安全にサリチル酸誘導体を製造することは非常に困難を伴う。そのため、ベンゼン環上の２−メトキシ基以外の他の置換基に影響を及ぼさず、また副反応を起こすことなく、さらに毒性・臭いの強い化合物を使用することなく、位置選択的に２−メトキシ基の脱メチル化が進行し、サリチル酸誘導体を効率良く製造する方法が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記実情に鑑み鋭意研究を行なった結果、サリチル酸誘導体の製造において、サリチル酸類の２−ヒドロキシ基を保護した後にアミノ基を有する化合物と反応させて得られた２−置換ベンズアミド化合物に対し、アミンを作用させることにより、ベンゼン環上の他の置換基に影響を及ぼさず、また、ベンゼン環上以外に置換基がある場合でもその置換基に影響を及ぼさず、さらに副反応を起こすことなく選択的に２−保護ヒドロキシ基が脱保護され、ヒドロキシ基に変換されることを見いだし、本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明は一般式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ５はヒドロキシ基、−ＮＨ−Ｒ６（Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、又は低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシル基が置換していてもよいフェニル基若しくはピリジル基を示す。）で表される基を示す。］で表される２−メトキシ安息香酸化合物とアミンを、極性溶媒の存在下又は無溶媒下で、８０℃から２００℃の範囲の温度条件下で反応させることを特徴とする、一般式（II）
【０００８】
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同意義を示す。）で表されるサリチル酸誘導体の製造法に関する。
【００１０】
本発明において、「低級」とは炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状の炭素鎖を意味する。
したがって、「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルキル基は炭素数１〜３の直鎖又は分枝状のアルキル基である。
【００１１】
また、「低級アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、シクロプロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、イソペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−メチル−１−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルコキシ基は炭素数１〜３の直鎖又は分枝状のアルコキシ基である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法によるサリチル酸誘導体の製造は、例えば以下の様にして行われる。
【００１３】
即ち、原料の２−メトキシ安息香酸化合物（Ｉ）とアミンを混合し、加熱撹拌することにより、目的とするサリチル酸誘導体（II）を製造することができる。反応は通常、極性溶媒の存在下又は非存在下で、８０℃から２００℃の温度範囲で行われるが、特に１２０℃から１６０℃の範囲が好ましい。極性溶媒としては、公知のものを適宜選択して使用することができ、必要に応じて溶媒の２種以上を混合して使用することができるが、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、プロピレングリコール等が好ましく、さらには、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。アミンとしては、公知のものを適宜選択して使用することができ、必要に応じてアミンの２種以上を混合して使用することができるが、中でも２級アミンが好ましく、さらにはジブチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンもしくはピペラジン又はこれらの２種以上の混合物がより好ましく用いられる。アミンの添加量は通常、原料の２−メトキシ安息香酸化合物（Ｉ）に対し、０．５〜１００倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量を加えて行う。反応後は濾取、洗浄、結晶化、再結晶、抽出等の通常の化学操作を適宜行うことにより単離精製され、所望により有機酸や無機酸の付加塩、溶媒和物等とすることができる。
【００１４】
本発明の製造法によると、２−メトキシ基以外にエステル基や低級アルコキシ基等を化合物中に有する２−メトキシ安息香酸化合物（Ｉ）を用いて本発明の製造法を行った場合でも、これらの２−メトキシ基以外の基に反応は進行せず、位置選択的に２−脱メチル化反応が起こるので、エステル基やアルコキシ基等、従来の脱アルキル化反応により影響を受ける置換基が存在する化合物においても選択的に、収率良く目的のサリチル酸誘導体（II）を製造することができる。
【００１５】
本発明の製造法の応用例としては、例えば従来、サリチル酸を原料としてそのカルボキシル基が置換された目的物を製造しようとする場合に、縮合剤、ハロゲン化剤によりカルボキシル基を活性化する必要があるが、その際に重合等の反応が起こるため目的物の製造が困難であったが、(1)サリチル酸の水酸基をメチル化する、(2)カルボキシル基に対して置換反応を行う、(3)本発明の製造法により脱メチル化する、といった操作を行うことにより、効率良く目的物を製造することができる。
【００１６】
【実施例】
以下に本発明の製造法を実施例をあげて詳述するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１７】
実施例１
４−メトキシサリチル酸の製造
原料として２，４−ジメトキシ安息香酸５００mg、アミンとしてＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７２０mg及び溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５mlの混合液をアルゴンガス雰囲気下、１５５℃に加熱し、同温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸２０mlを加え析出物を濾取した。濾取物を水で洗浄し、乾燥することにより、標記化合物４１０mgを得た。収率８９％。
製造物の融点：１５８℃
【００１８】
以下、原料、アミン、溶媒及び反応時間（撹拌時間）を必要に応じて設定し、実施例１と同様の操作を行い、実施例２〜２５の化合物を製造した。
【００１９】
実施例２
２−［Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾールの製造
＜原料＞２−［Ｎ−（２，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の収率＞６５％、＜製造物の融点＞１９３℃
【００２０】
実施例３
２−［Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾールの製造
＜原料＞２−［Ｎ−（２，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール、＜アミン＞ジブチルアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時間、＜製造物の収率＞９１％、＜製造物の融点＞１９３℃
【００２１】
実施例４
Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞ジメチルスルホキシド、＜反応時間＞５時間、＜製造物の収率＞８８％、＜製造物の融点＞１５４℃
【００２２】
実施例５
Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、＜反応時間＞５時間、＜製造物の収率＞６８％、＜原料回収率＞３１．５％、＜製造物の融点＞１５４℃
【００２３】
実施例６
Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞４時間、＜製造物の収率＞９７％、＜製造物の融点＞１５４℃
【００２４】
比較例１
Ａ．Ｍ．Ｂｅｒｎａｒｄらの方法（Synthesis.287(1989)）に従って、Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベンズアミド２．００ｇ、塩化リチウム８８６mg及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlを混合した。氷にあけ、１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアミド１．２２３ｇ（収率６４％）及びＮ−フェニル−２，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアミド２２０mg（収率１２％、融点：１３８℃）を得た。したがって、この方法ではベンゼン環上の２位のメトキシ基が脱メチル化されず、４位のメトキシ基が脱メチル化された副生成物が得られた。
【００２５】
実施例７
Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベンズアミド、＜アミン＞エチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞４時間、＜製造物の収率＞７３％、＜原料回収率＞２３．０％、＜製造物の融点＞１５４℃
【００２６】
実施例８
Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ−メチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞４時間、＜製造物の収率＞７７％、＜原料回収率＞１８．７％、＜製造物の融点＞１５４℃
【００２７】
実施例９
Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞４時間、＜製造物の収率＞３０％、＜原料回収率＞６５．０％、＜製造物の融点＞１５４℃
【００２８】
実施例１０
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−メチル−２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時間、＜製造物の収率＞５５％、＜製造物の融点＞８６℃
【００２９】
実施例１１
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−メチル−２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時間、＜製造物の収率＞４８％、＜製造物の融点＞８６℃
【００３０】
実施例１２
Ｎ−フェニル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時間、＜製造物の収率＞５３％、＜製造物の融点＞７０℃
【００３１】
実施例１３
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞３．５時間、＜製造物の収率＞６２％、＜製造物の融点＞１５７℃
【００３２】
実施例１４
Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミドの製造＜原料＞Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞３時間、＜製造物の収率＞８２％、＜製造物の融点＞１４６℃
【００３３】
実施例１５
Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２，４−ジメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞３時間、＜製造物の収率＞８７％、＜製造物の融点＞１９３℃
【００３４】
実施例１６
Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２，５−ジメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞４時間、＜製造物の収率＞８４％、＜製造物の融点＞２０１℃
【００３５】
実施例１７
サリチル酸の製造
＜原料＞２−メトキシ安息香酸＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の収率＞７８％、＜製造物の融点＞１５８℃
【００３６】
実施例１８
５−メトキシサリチル酸の製造
＜原料＞２，５−ジメトキシ安息香酸＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の収率＞８７％、＜製造物の融点＞１４２℃
【００３７】
実施例１９
３−メトキシサリチル酸の製造
＜原料＞２，３−ジメトキシ安息香酸＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の収率＞８７％、＜製造物の融点＞１５０℃
【００３８】
実施例２０
３−メトキシサリチル酸の製造
＜原料＞２，３−ジメトキシ安息香酸＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞なし、＜反応時間＞０．５時間、＜製造物の収率＞８６％、＜製造物の融点＞１５０℃
【００３９】
実施例２１
サリチル酸の製造
＜原料＞２−メトキシ安息香酸、＜アミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の収率＞８４％、＜製造物の融点＞１６０℃
【００４０】
実施例２２
２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞８時間、＜製造物の収率＞７４％、＜製造物の融点＞１４２℃
【００４１】
実施例２３
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−メチル−２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞１３時間、＜製造物の収率＞６７％、＜製造物の融点＞８８℃
【００４２】
実施例２４
Ｎ−フェニル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
＜原料＞Ｎ−フェニル−２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞５時間、＜製造物の収率＞９５％、＜製造物の融点＞１３５℃
【００４３】
実施例２５
（４−メトキシメトキシ）サリチル酸の製造
＜原料＞４−メトキシメトキシ−２−メトキシ安息香酸、＜アミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞０．５時間、＜製造物の収率＞９３％、＜製造物の融点＞１４３℃
【００４４】
比較例２
原料をＮ−メチル−４−メトキシベンズアミド、アミンをＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、反応時間を６時間として実施例１の操作を行った結果、反応は進行しなかった。
【００４５】
以上より、本発明の製造法は従来法と比較して、ベンゼン環上に他にメトキシ基が置換していても、位置選択的に２位のメトキシ基のみが脱メチル化されることがわかる。
【００４６】
【発明の効果】
本発明の製造法は、従来の製造法と比べ、簡便であり、高選択的に目的とするサリチル酸誘導体を収率良く得ることができるので、操作性、経済性に優れ、工業的に有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a salicylic acid derivative useful as a production intermediate for industrial raw materials, medicines and the like.
[0002]
[Prior art]
In general, in order to produce phenols by demethylating a methoxy group substituted on a benzene ring, a known dealkylation reaction (converting an alkoxy group into a hydroxy group) is used. Known dealkylation reactions include Bronsted acids such as hydrobromic acid, hydroiodic acid and trifluoroacetic acid, Lewis acids such as boron tribromide and aluminum chloride (in combination with alkyl sulfurs, etc. ), Reaction using an acidic reagent such as pyridine hydrochloride, hydrobromic acid acetic acid solution, cyanide, sodium methoxide, sodium thiomethoxide, sodium sulfide, sodium cyanide, lithium diphenylphosphine, etc. Reaction using an alkaline reagent, a reaction using a silicon reagent such as trimethylsilyl iodide, and a hydrogenation reduction reaction such as catalytic reduction.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, in these known dealkylation reactions, a compound having a substituent such as an alkoxy group or an ester group other than the methoxy group at the 2-position on the benzene ring can be efficiently regioselectively selected. It is difficult to achieve only demethylation at the 2-position. In addition, the dealkylation reaction under acidic conditions cannot be applied to a compound having an acid-labile substituent at another site. Furthermore, in the dealkylation reaction using an alkaline reagent, solvolysis or side reaction due to a base occurs, and in the hydrogenation reduction reaction, the reaction cannot be achieved when a part that becomes a catalyst poison such as a sulfur atom exists in the raw material. There's a problem. In addition, all known dealkylation reactions under neutral or basic conditions use highly toxic compounds such as cyanide compounds or compounds that emit intense odors such as organic sulfur compounds. It is very difficult to produce salicylic acid derivatives industrially safely. Therefore, it does not affect other substituents other than the 2-methoxy group on the benzene ring, does not cause side reactions, and does not use a highly toxic or odorous compound. As the demethylation of the group proceeds, a method for efficiently producing a salicylic acid derivative has been desired.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies in view of the above circumstances, the present inventors have found that a 2-substituted benzamide obtained by reacting with a compound having an amino group after protecting the 2-hydroxy group of salicylic acid in the production of a salicylic acid derivative By reacting the compound with an amine, other substituents on the benzene ring are not affected, and even if there is a substituent other than on the benzene ring, the substituent is not affected. The present invention was completed by finding that the 2-protected hydroxy group was selectively deprotected and converted to a hydroxy group without causing any problems.
[0005]
That is, the present invention relates to the general formula (I)
[0006]
[Chemical 3]
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, R 5 represents a hydroxy group, —NH—R 6 (R 6 Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, or a lower alkoxy group, a nitro group, a lower alkoxycarbonyl group or a phenyl group or a pyridyl group which may be substituted with a carboxyl group. Indicates. Wherein the 2-methoxybenzoic acid compound and amine are reacted in the presence of a polar solvent or in the absence of a solvent under a temperature condition in the range of 80 ° C. to 200 ° C. )
[0008]
[Formula 4]
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meaning as described above).
[0010]
In the present invention, “lower” means a straight, branched or cyclic carbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
Accordingly, as the “lower alkyl group”, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, butyl group, isobutyl group , Sec-butyl group, tert-butyl group, cyclobutyl group, pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, isopentyl group, tert-pentyl group, 1,2-dimethylpropyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl Group, cyclopentyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, isohexyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2 -Dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3, -Dimethylbutyl group, 1-methyl-1-ethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, cyclohexyl group, etc. It is done. Among these, a more preferable lower alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
[0011]
In addition, the “lower alkoxy group” refers to a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, cyclopropoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group. Group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, cyclobutoxy group, pentyloxy group, 1-methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, isopentyloxy group, tert-pentyloxy group, 1,2-dimethylpropoxy group , Neopentyloxy group, 1-ethylpropoxy group, cyclopentyloxy group, hexyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, isohexyloxy group, 1-ethylbutoxy Group, 2-ethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethyl group Toxyl group, 1,3-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 2,3-dimethylbutoxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, 1-methyl-1-ethylpropoxy group, 1-ethyl-2 -Methylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,2,2-trimethylpropoxy group, cyclohexyloxy group and the like. Among these, a more preferable lower alkoxy group is a linear or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
[0012]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The salicylic acid derivative is produced by the production method of the present invention, for example, as follows.
[0013]
That is, the target salicylic acid derivative (II) can be produced by mixing the raw material 2-methoxybenzoic acid compound (I) with an amine and heating and stirring. The reaction is usually performed in the temperature range of 80 ° C. to 200 ° C. in the presence or absence of a polar solvent, and a range of 120 ° C. to 160 ° C. is particularly preferable. As the polar solvent, known ones can be appropriately selected and used, and two or more kinds of solvents can be mixed and used as necessary. Particularly, N, N-dimethylformamide, N, N -Dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, ethylene glycol, propylene glycol and the like are preferable, and N, N-dimethylacetamide is more preferable. As the amine, publicly known ones can be appropriately selected and used. If necessary, two or more amines can be mixed and used, among which secondary amines are preferred, and dibutylamine, N, N′-dimethylethylenediamine or piperazine or a mixture of two or more thereof is more preferably used. The amine is usually added in an amount of 0.5 to 100 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the raw material 2-methoxybenzoic acid compound (I). After the reaction, it is isolated and purified by appropriately performing ordinary chemical operations such as filtration, washing, crystallization, recrystallization, extraction and the like, and may be made into an addition salt or solvate of an organic acid or inorganic acid, if desired. it can.
[0014]
According to the production method of the present invention, even when the production method of the present invention is carried out using a 2-methoxybenzoic acid compound (I) having an ester group, a lower alkoxy group or the like in addition to the 2-methoxy group, Since the reaction does not proceed to groups other than 2-methoxy group and 2-demethylation reaction occurs regioselectively, there are substituents that are affected by conventional dealkylation reaction such as ester group and alkoxy group. The target salicylic acid derivative (II) can be selectively produced with good yield in the compound to be produced.
[0015]
As an application example of the production method of the present invention, for example, when it is conventionally desired to produce a target product in which the carboxyl group is substituted using salicylic acid as a raw material, it is necessary to activate the carboxyl group with a condensing agent or a halogenating agent. However, it was difficult to produce the target product because a reaction such as polymerization occurred at that time, but (1) methylation of the hydroxyl group of salicylic acid, (2) substitution reaction on the carboxyl group, (3 ) By performing an operation such as demethylation by the production method of the present invention, the target product can be produced efficiently.
[0016]
【Example】
Hereinafter, the production method of the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[0017]
Example 1
A mixture of 500 mg of 2,4-dimethoxybenzoic acid as a starting material for 4-methoxysalicylic acid, 720 mg of N, N′-dimethylethylenediamine as an amine and 5 ml of N, N-dimethylacetamide as a solvent is heated to 155 ° C. in an argon gas atmosphere. And stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 20 ml of 1N hydrochloric acid was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration. The filtered product was washed with water and dried to obtain 410 mg of the title compound. Yield 89%.
Melting point of product: 158 ° C
[0018]
Hereinafter, the raw materials, amine, solvent, and reaction time (stirring time) were set as necessary, and the same operations as in Example 1 were performed to produce the compounds of Examples 2 to 25.
[0019]
Example 2
Production of 2- [N- (4,5-dimethoxy-2-hydroxybenzoyl) amino] -4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazole <Raw Material> 2- [N- (2,4,5-Trimethoxybenzoyl) ) Amino] -4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazole, <amine> N, N′-dimethylethylenediamine, <solvent> N, N-dimethylacetamide, <reaction time> 1 hour, <product yield> 65%, <melting point of product> 193 ° C.
[0020]
Example 3
Production of 2- [N- (4,5-dimethoxy-2-hydroxybenzoyl) amino] -4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazole <Raw Material> 2- [N- (2,4,5-Trimethoxybenzoyl) ) Amino] -4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazole, <amine> dibutylamine, <solvent> N, N-dimethylacetamide, <reaction time> 6 hours, <product yield> 91%, <production Melting point of product> 193 ° C.
[0021]
Example 4
Production of N-phenyl-4,5-dimethoxy-2-hydroxybenzamide <Raw material> N-Phenyl-2,4,5-trimethoxybenzamide, <Amine> N, N′-dimethylethylenediamine, <Solvent> Dimethyl sulfoxide, <Reaction time> 5 hours, <Yield of product> 88%, <Melting point of product> 154 ° C.
[0022]
Example 5
Production of N-phenyl-4,5-dimethoxy-2-hydroxybenzamide <Raw material> N-Phenyl-2,4,5-trimethoxybenzamide, <Amine> N, N′-dimethylethylenediamine, <Solvent> N, N -Dimethylformamide, <Reaction time> 5 hours, <Product yield> 68%, <Raw material recovery> 31.5%, <Melting point of product> 154 [deg.] C
[0023]
Example 6
Production of N-phenyl-4,5-dimethoxy-2-hydroxybenzamide <Raw material> N-Phenyl-2,4,5-trimethoxybenzamide, <Amine> N, N′-dimethylethylenediamine, <Solvent> N, N -Dimethylacetamide, <reaction time> 4 hours, <product yield> 97%, <melting point of product> 154 [deg.] C
[0024]
Comparative Example 1
A. M.M. According to the method of Bernard et al. (Synthesis. 287 (1989)), 2.00 g of N-phenyl-2,4,5-trimethoxybenzamide, 886 mg of lithium chloride and 10 ml of N, N-dimethylformamide were mixed. Poured into ice, acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 1.223 g of N-phenyl-4,5-dimethoxy-2-hydroxybenzamide. (Yield 64%) and 220 mg of N-phenyl-2,5-dimethoxy-4-hydroxybenzamide (yield 12%, melting point: 138 ° C.). Therefore, in this method, the methoxy group at the 2-position on the benzene ring was not demethylated, and a by-product in which the methoxy group at the 4-position was demethylated was obtained.
[0025]
Example 7
Production of N-phenyl-4,5-dimethoxy-2-hydroxybenzamide <Raw material> N-Phenyl-2,4,5-trimethoxybenzamide, <Amine> Ethylenediamine, <Solvent> N, N-dimethylacetamide, <Reaction Time> 4 hours, <Product yield> 73%, <Raw material recovery> 23.0%, <Product melting point> 154 ° C.
[0026]
Example 8
Production of N-phenyl-4,5-dimethoxy-2-hydroxybenzamide <Raw material> N-Phenyl-2,4,5-trimethoxybenzamide, <Amine> N-methylethylenediamine, <Solvent> N, N-dimethylacetamide <Reaction time> 4 hours, <Product yield> 77%, <Raw material recovery> 18.7%, <Melting point of product> 154 ° C.
[0027]
Example 9
Production of N-phenyl-4,5-dimethoxy-2-hydroxybenzamide <Raw material> N-phenyl-2,4,5-trimethoxybenzamide, <Amine> N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, <Solvent> N, N-dimethylacetamide, <Reaction time> 4 hours, <Yield of product> 30%, <Raw material recovery> 65.0%, <Melting point of product> 154 ° C.
[0028]
Example 10
Production of N-methyl-2-hydroxybenzamide <Raw material> N-Methyl-2-methoxybenzamide, <Amine> N, N′-dimethylethylenediamine, <Solvent> N, N-dimethylacetamide, <Reaction time> 6 hours, <Yield of product> 55%, <Melting point of product> 86 ° C.
[0029]
Example 11
Production of N-methyl-2-hydroxybenzamide <Raw material> N-Methyl-2-methoxybenzamide, <Amine> N, N′-dimethylpropylenediamine, <Solvent> N, N-dimethylacetamide, <Reaction time> 6 hours <Product Yield> 48%, <Product Melting Point> 86 ° C.
[0030]
Example 12
Production of N-phenyl-2-hydroxybenzamide <Raw material> N-Phenyl-2-methoxybenzamide, <Amine> N, N′-dimethylethylenediamine, <Solvent> N, N-dimethylacetamide, <Reaction time> 6 hours, <Product yield> 53%, <Product melting point> 70 ° C.
[0031]
Example 13
Production of N- (4-methoxyphenyl) -2-hydroxybenzamide <Raw material> N- (4-Methoxyphenyl) -2-methoxybenzamide, <Amine> N, N′-dimethylethylenediamine, <Solvent> N, N— Dimethylacetamide, <reaction time> 3.5 hours, <product yield> 62%, <product melting point> 157 [deg.] C
[0032]
Example 14
Production of N- (4-ethoxycarbonylphenyl) -2-hydroxybenzamide <Raw material> N- (4-Ethoxycarbonylphenyl) -2-methoxybenzamide, <Amine> N, N′-dimethylethylenediamine, <Solvent> N, N-dimethylacetamide, <reaction time> 3 hours, <product yield> 82%, <melting point of product> 146 [deg.] C
[0033]
Example 15
Production of N- (4-ethoxycarbonylphenyl) -2-hydroxy-4-methoxybenzamide <Raw material> N- (4-Ethoxycarbonylphenyl) -2,4-dimethoxybenzamide, <Amine> N, N′-dimethylethylenediamine <Solvent> N, N-dimethylacetamide, <reaction time> 3 hours, <yield of product> 87%, <melting point of product> 193 [deg.] C
[0034]
Example 16
Production of N- (4-ethoxycarbonylphenyl) -2-hydroxy-5-methoxybenzamide <Raw material> N- (4-Ethoxycarbonylphenyl) -2,5-dimethoxybenzamide, <Amine> N, N′-dimethylethylenediamine <Solvent> N, N-dimethylacetamide, <reaction time> 4 hours, <yield of product> 84%, <melting point of product> 201 ° C.
[0035]
Example 17
Production of salicylic acid <Raw material> 2-Methoxybenzoic acid <Amine> N, N′-dimethylethylenediamine, <Solvent> N, N-dimethylacetamide, <Reaction time> 1 hour, <Product yield> 78%, < Melting point of product> 158 ° C
[0036]
Example 18
Production of 5-methoxysalicylic acid <raw material> 2,5-dimethoxybenzoic acid <amine> N, N'-dimethylethylenediamine, <solvent> N, N-dimethylacetamide, <reaction time> 1 hour, <product yield > 87%, <Melting point of product> 142 ° C.
[0037]
Example 19
Production of 3-methoxysalicylic acid <raw material> 2,3-dimethoxybenzoic acid <amine> N, N'-dimethylethylenediamine, <solvent> N, N-dimethylacetamide, <reaction time> 1 hour, <yield of product > 87%, <Melting point of product> 150 ° C.
[0038]
Example 20
Production of 3-methoxysalicylic acid <Raw material> 2,3-Dimethoxybenzoic acid <Amine> N, N'-dimethylethylenediamine, <Solvent> None, <Reaction time> 0.5 hours, <Product yield> 86% <Melting point of product> 150 ° C.
[0039]
Example 21
Production of salicylic acid <Raw material> 2-Methoxybenzoic acid, <Amine> piperazine, <Solvent> N, N-dimethylacetamide, <Reaction time> 1 hour, <Product yield> 84%, <Product melting point> 160 ° C
[0040]
Example 22
Production of 2-hydroxybenzamide <Raw material> 2-Methoxybenzamide, <Amine> piperazine, <Solvent> N, N-dimethylacetamide, <Reaction time> 8 hours, <Product yield> 74%, <Product Melting point> 142 ° C
[0041]
Example 23
Production of N-methyl-2-hydroxybenzamide <Raw Material> N-Methyl-2-methoxybenzamide, <Amine> Piperazine, <Solvent> N, N-dimethylacetamide, <Reaction Time> 13 hours, <Production Yield > 67%, <Melting point of product> 88 ° C.
[0042]
Example 24
Production of N-phenyl-2-hydroxybenzamide <Raw material> N-Phenyl-2-methoxybenzamide, <Amine> Piperazine, <Solvent> N, N-dimethylacetamide, <Reaction time> 5 hours, <Product yield > 95%, <Melting point of product> 135 ° C.
[0043]
Example 25
Production of (4-methoxymethoxy) salicylic acid <Raw material> 4-Methoxymethoxy-2-methoxybenzoic acid, <Amine> piperazine, <Solvent> N, N-dimethylacetamide, <Reaction time> 0.5 hour, <Product Yield> 93%, <melting point of the product> 143 ° C.
[0044]
Comparative Example 2
As a result of performing the operation of Example 1 with N-methyl-4-methoxybenzamide as a raw material, N, N′-dimethylethylenediamine as an amine, N, N-dimethylacetamide as a solvent, and a reaction time of 6 hours, the reaction progressed. There wasn't.
[0045]
From the above, the production method of the present invention is regioselectively demethylated only at the 2-position methoxy group even when other methoxy groups are substituted on the benzene ring as compared with the conventional method. .
[0046]
【The invention's effect】
The production method of the present invention is simpler than the conventional production method, and the target salicylic acid derivative can be obtained in a high yield with high selectivity. Therefore, the production method is excellent in operability and economical efficiency and industrially useful. is there.
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