JP4417616B2 - Method for producing epoxy derivative - Google Patents

Description

【０００４】
（Ｒ⁶〜Ｒ¹⁰は、任意の置換基を表わす。）
で表わされるエポキシ誘導体は、医薬、研究用試薬など種々の化合物の原料、中間体として有用である。したがって、該誘導体のエポキシドを高収率で、また高立体特異的に製造することができるならば、さまざまな分野での応用が考えられるため、重要な技術課題である。たとえば医薬品としては、従来生化学的手法により製造されてきた下記化学式（８）で示す抗生物質ホスホマイシン（１，２−エポキシ−１−プロピルホスホン酸）の合成化学的製造を可能にする。
【０００５】
【化８】

【０００６】
そのほかに、核酸研究の分野においても、前記エポキシ誘導体を利用して下記反応式（９）で示す方法により、
【０００７】
【化９】

【０００８】
リン糖ヌクレオシド（phosphasugar nucleoside）を合成するのに有用と考えられる。
【０００９】
このように幅広い分野で適用可能な前記エポキシ誘導体の１例である２，３−エポキシホスホラン−１−オキシド誘導体は、下記化学式（１０）および（１１）に示すとおり、１位の酸素原子および２，３位のエポキシ基（２，３−エポキシ）の立体配置の関係により、エリトロ型（化学式（１０））とトレオ型（化学式（１１））に大別できる。そして、この２種の立体構造のうち、一方のみ製造できるのであれば、すなわち立体特異的に製造できるのであれば、たとえば前述のホスホマイシンおよびリン糖ヌクレオシドや、そのほか前変異原物質１，３−ジクロロプロペンエポキシド、アベルメクチンＢ１−３，４−オキシドが特定の立体構造を要することからも、極めて重要な技術と考えられる。
【００１０】
【化１０】

【００１１】
【化１１】

【００１２】
（Ｒは、任意の置換基を表わす。）
従来、１段階の反応による立体選択的な２，３−エポキシホスホラン−１−オキシド誘導体の製造方法はなかった。たとえば、しばしばエポキシ化試薬として使用されるメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）では、２−ホスホレン−１−オキシドは未反応で回収される。
【００１３】
そのほか、下記反応式（１２）で示すとおり、対応する２−ホスホレン−１−オキシド誘導体にブロモヒドリンを経由させることでエポキシ化を行なう方法が知られている。
【００１４】
【化１２】

【００１５】
しかしながら、当該方法では、得られるエポキシ体について充分な立体特異性は得られないという問題があった。
【００１６】
従来の立体特異的エポキシ体の製造方法としては、たとえばハロヒドリンから得る方法（たとえば特許文献１参照）、特定の光学活性錯体および次亜塩素酸ナトリウムを用いて得る方法（たとえば特許文献２参照）、オレフィンにＨＢｒ、ついで塩基を添加して得る方法（たとえば特許文献３参照）が知られている。
【００１７】
【特許文献１】
特開平６−２７９４００号公報
【特許文献２】
特開平９−５２８８７号公報
【特許文献３】
特開２０００−６３３８３号公報
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
このように、２−ホスホレン−１−オキシド誘導体をエポキシ化して、対応する２，３−エポキシホスホラン−１−オキシド誘導体を製造する方法は知られているが、充分な立体特異性を有する製造方法は未だないのが現状である。
【００１９】
したがって、本発明は、簡便で高収率、高立体特異的にエポキシ誘導体、とくにエリトロ−２，３−エポキシホスホラン−１−オキシド誘導体を製造する方法を提供することを目的とする。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
前記課題を解決するために研究を重ねた結果、酸化剤として過酸化金属を使用することで、簡便で高収率、さらには高立体特異的に対応するエポキシド体が得られることを見いだし、本発明を完成するにいたった。
【００２１】
すなわち、本発明は、下記化学式（１）：
【００２２】
【化１３】

【００２３】
（Ｒ¹はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、ヒドロキシル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基、ジアルキル置換アミノ基またはビス（２−クロロエチル）アミノ基を表わし、Ｒ²は水素、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基を表わし、ｎは２〜４の整数を表わす。）
または下記化学式（２）：
【００２４】
【化１４】

【００２５】
（Ｒ³、Ｒ⁴はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、ヒドロキシル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基、ジアルキル置換アミノ基またはビス（２−クロロエチル）アミノ基を表わし、Ｒ⁵は水素、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基をもったアルコキシ基、置換フェニル基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基を表わす。）
で表わされるα，β−不飽和リン化合物を過酸化金属で酸化する工程からなる下記化学式（３）：
【００２６】
【化１５】

【００２７】
または下記化学式（４）：
【００２８】
【化１６】

【００２９】
で表わされるエポキシ誘導体の製造方法に関する。
【００３０】
また、本発明は、下記化学式（５）：
【００３１】
【化１７】

【００３２】
（Ｒ¹はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、ヒドロキシル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基、ジアルキル置換アミノ基またはビス（２−クロロエチル）アミノ基を表わし、Ｒ²は水素、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基を表わす。）
で表わされる２−ホスホレン−１−オキシド誘導体を過酸化金属で酸化する工程からなる下記化学式（６）：
【００３３】
【化１８】

【００３４】
で表わされるエリトロ型のエポキシ誘導体の製造方法に関する。
【００３５】
前記過酸化金属は、過酸化ナトリウムであることが好ましい。
【００３６】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、特定の化学構造を有するα，β−不飽和リン化合物を過酸化金属で酸化することで、対応するエポキシ誘導体を製造する。
【００３７】
本発明における特定の化学構造を有するα，β−不飽和リン化合物とは、下記化学式（１）または（２）で表わされる化合物のことである。
【００３８】
【化１９】

【００３９】
化学式（１）におけるＲ¹は、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、ヒドロキシル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基、ジアルキル置換アミノ基またはビス（２−クロロエチル）アミノ基である。
【００４０】
前記置換フェニル基とは、置換基を有するフェニル基のことで、たとえば、３−ニトロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−クロロフェニル基、３−ニトロ−４−クロロフェニル基、２−ニトロ−５−クロロフェニル基、２−クロロ−５−ニトロフェニル基、３，５−ジニトロ−４−メトキシフェニル基、２，６−ジニトロ−３−メトキシフェニル基、２−メトキシ−３，５−ジニトロフェニル基などがあげられる。
【００４１】
本発明における、置換ナフチル基とは、置換基を有するナフチル基のことである。また、置換フェノキシ基とは、置換基を有するフェノキシ基のことである。
【００４２】
かかるＲ¹のなかでも、反応の立体特異性、合成の容易さ、また、得られる生成物の生理活性が優れる点から、Ｒ¹はヒドロキシル基、置換フェニル基、アルコキシ基が好ましい。生理活性の具体例として、ヒドロキシル基を選択することはホスホマイシンのリン上置換基または核酸のリン上置換基となり得ることがあげられ、また、置換フェニル基を選択することは除菌活性を有することがあげられる。
【００４３】
化学式（１）におけるＲ²は、水素、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基である。
【００４４】
前記Ｒ²は、エポキシ化反応が進行しやすい点で、水素原子またはメチル基が好ましい。
【００４５】
ｎは、２〜４の整数を表わす。なかでも、合成が容易で一般性があり、エポキシ化の立体特異性が高い点から、ｎは２または３、とくには２が好ましい。
【００４６】
【化２０】

【００４７】
化学式（２）におけるＲ³、Ｒ⁴はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、ヒドロキシル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基、ジアルキル置換アミノ基またはビス（２−クロロエチル）アミノ基である。Ｒ³、Ｒ⁴は同一であってもよく、互いに異なっていてもよい。
【００４８】
前記置換フェニル基における置換基としては、たとえばニトロ基、メトキシ基、クロロ基、メチル基、ブロモ基、アミノ基などがあげられる。
【００４９】
前記Ｒ³および／またはＲ⁴は、反応の立体特異性、合成の容易さ、また、得られる生成物の生理活性が優れる点から、ヒドロキシル基、置換フェニル基、アルコキシ基が好ましい。
【００５０】
化学式（２）におけるＲ⁵は水素、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基をもったアルコキシ基、置換フェニル基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基である。
【００５１】
前記Ｒ⁵は、反応の立体特異性、合成の容易さ、また、得られる生成物の生理活性が優れる点から、置換フェニル基、アルコキシ基が好ましい。
【００５２】
本発明における過酸化金属は、化学式Ｍ₂Ｏ₂またはＭＯ₂で表わされる酸化剤であり、Ｍは金属を表わす。過酸化金属の具体例としては、たとえば過酸化ナトリウム（Ｎａ₂Ｏ₂）、過酸化亜鉛（ＺｎＯ₂）、過酸化バリウム（ＢａＯ₂）、過酸化鉛（ＰｂＯ₂）、過酸化ストロンチウム（ＳｒＯ₂）などがあげられる。なかでも、高い反応性と高いジアステレオ特異性が得られる点で過酸化ナトリウム（Ｎａ₂Ｏ₂）が好ましい。
【００５３】
本発明では、前記α，β−不飽和リン化合物に、酸化剤として前記過酸化金属を使用することで、α，β−不飽和リン化合物のα，β−不飽和部分にエポキシ化反応を行なう。
【００５４】
過酸化金属の使用量は、前記α，β−不飽和リン化合物１モルに対して１〜２０モルであることが好ましく、とくには５〜１５モルであることが好ましい。過酸化金属の使用量が１モル未満では、反応速度が遅くなる傾向があり、２０モルをこえると、生成物エポキシドの２次反応が進行する傾向がある。
【００５５】
本発明で行なわれるエポキシ化反応における溶媒としては、とくに限定されないが、過酸化金属および基質（前記α，β−不飽和リン化合物）が溶解しやすい点から水溶媒系であることが好ましい。具体的には、たとえば、水、エタノール、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール（ｔｅｒｔ−ブタノール）などがあげられる。これらは単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用することもできる。なかでも、過酸化金属および基質の溶解しやすさ、取り扱いやすさから水、エタノールが好ましい。
【００５６】
本発明におけるエポキシ化反応の反応温度は、０〜７０℃が好ましく、１０〜４０℃がより好ましい。反応温度が０℃未満では、反応が遅くなる傾向があり、７０℃よりも高いと、生成物エポキシドの２次反応が進行する傾向がある。
【００５７】
本発明におけるエポキシ化反応の反応時間は、４５分間〜７日間が好ましく、６０分間〜５日間がより好ましい。反応時間が４５分間未満では、未反応の原料化合物が残る傾向があり、７日間より長いと生成物エポキシドの２次反応が進行する傾向がある。
【００５８】
エポキシ化反応が終了したのちは、未反応の過酸化金属を還元し、反応混合物を酸で中和し、生成物を有機溶媒で抽出し、濃縮する。ついで、濃縮物を通常の方法、たとえば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、下記化学式（３）：
【００５９】
【化２１】

【００６０】
または下記化学式（４）：
【００６１】
【化２２】

【００６２】
で表わされる対応するエポキシ誘導体が得られる。なお、前記化学式（１）で表わされるα，β−不飽和リン化合物からは前記化学式（３）で表わされるエポキシ誘導体が、また、前記化学式（２）で表わされるα，β−不飽和リン化合物からは前記化学式（４）で表わされるエポキシ誘導体がそれぞれ得られる。
【００６３】
本発明の製造方法に使用される前記α，β−不飽和リン化合物が、下記化学式（５）：
【００６４】
【化２３】

【００６５】
で表わされる５員環複素環化合物（２−ホスホレン−１−オキシド誘導体）の場合、得られる対応するエポキシ誘導体は、下記化学式（６）：
【００６６】
【化２４】

【００６７】
で表わされるように、エリトロ型のエポキシ誘導体（エリトロ−２，３−エポキシホスホラン−１−オキシド誘導体）が高立体特異的に生成する。かかる立体特異性の検討は、シフト試薬Ｅｕ（ＤＰＭ）₃を用いたＮＭＲ法やＨＰＬＣによる解析により行なうことができる。ここでいうエリトロ型とは、前記エポキシ体をフィッシャー投影式で表わした場合、リン原子と結合した１位の酸素原子とエポキシを構成する２位の酸素原子とが同じ側に配置されている立体構造をいう。
【００６８】
また、本発明の製造方法によれば、前記化学式（５）で表わされる化合物のように、過酸化金属がリン原子に結合した酸素原子（ホスホリル酸素）に配位してエリトロ型のエポキシ誘導体が高立体特異的に得られる。この高立体特異性は、ホスホリル酸素と過酸化金属の配位によって生じるので、該立体特異性の発現には、環構造も不斉中心も必須ではない。それゆえ、前記化学式（５）に限らず、６員環、７員環あるいは前記化学式（２）のような鎖式化合物でも高立体特異性が生じ得る。たとえば、下記化学式（１３）：
【００６９】
【化２５】

【００７０】
で表わされるような６員環のα，β−不飽和リン化合物からも、下記化学式（１４）：
【００７１】
【化２６】

【００７２】
で表わされるエリトロ型のエポキシ誘導体が高立体特異的に得られる。
【００７３】
本発明の製造方法により得られるエポキシ誘導体は、医薬、研究用試薬など種々の化合物の原料、中間体として適用できる。たとえば、プロペニルホスホン酸など、同様の基本骨格をもつα，β−不飽和リン化合物に本発明の製造方法を応用することができる。具体的には、下記反応式（１５）で示すように、抗生物質ホスホマイシン（１，２−エポキシ−１−プロピルホスホン酸）が製造され得る。
【００７４】
【化２７】

【００７５】
このように、本発明の製造方法は、特定の化学構造を有する前記α，β−不飽和リン化合物に対して過酸化金属を使用することで、簡便に、具体的には１段階で、対応するエポキシ誘導体が高収率で得られる。さらに、立体構造としてエリトロ型のエポキシ誘導体が高立体特異的に得られることから、本発明は、不斉炭素を複数有する立体特異的な化合物を製造する必要のある医薬品の分野など、幅広い産業分野での用途が考えられる。
【００７６】
【実施例】
つぎに本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７７】
実施例１（エリトロ−２，３−エポキシ−１−フェニルホスホラン−１−オキシドの製造）
１−フェニル−２−ホスホレン−１−オキシド（１ａ、０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および過酸化ナトリウム（２．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて４０分間撹拌した。ついで、水６ｍｌを１時間かけて滴下し、さらに室温にて４時間反応混合物を撹拌し続けた。１ａのエポキシ化反応は、薄層クロマトグラフィーで追跡した。撹拌終了後、反応混合物を０．０１Ｎ塩酸で中和し、クロロホルム（２０ｍｌ×３）で抽出し、抽出物を乾燥して濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：メタノール＝２０：１：１）で精製し、エリトロ−２，３−エポキシ−１−フェニルホスホラン−１−オキシド２ａを無色の結晶として２８１ｍｇ（収率５８％、ｍｐ：１１３−１１５℃）得た。なお、本製造方法で得られたエリトロ体とトレオ体との比率は、３０：１であった。得られたエリトロ−２，３−エポキシド体２ａは、以下に示す構造解析方法により、構造を特定した。
【００７８】
（構造解析方法）
１．ＮＭＲによる構造解析
¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲスペクトルを日本電子（株）製のＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ３００（３００ＭＨｚ）またはＪＮＭ−ＥＸ９０（９０ＭＨｚ）機器により、３００．４０ＭＨｚ（¹Ｈ）および７５．４５ＭＨｚ（¹³Ｃ）において、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）、溶媒としてＣＤＣｌ₃を用いて測定した。
【００７９】
また、³¹ＰＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ９０機器により、３６．１８ＭＨｚ（３１Ｐ）において、外部標準としてＨ₃ＰＯ₄、溶媒としてＣＤＣｌ₃を用いて測定した。
【００８０】
２．化学シフト試薬を用いた¹ＨＮＭＲによる構造解析
化学シフト試薬として、Ｅｕ（ＤＰＭ）₃［トリ（ジピバロイルメタナト）ユーロピウム（III）］を用い、１０〜４０モル％の濃度で¹ＨＮＭＲの測定を行なった。その結果、１０モル％のＥｕ（ＤＰＭ）₃を用いたときに最良の結果が得られ、ピーク幅が広くなり、低磁場にシフトした。
【００８１】
３．質量分析
（株）島津製作所製のＳｈｉｍａｄｚｕ ＧＣＭＳ−ＡＰ ５０５０ガスクロマトグラフィー−質量分析計により測定した。
【００８２】
４．赤外吸収スペクトル分析
日本分光（株）製のＦＴ／ＩＲ−４１０を用いて赤外吸収スペクトルを測定した。
【００８３】
以下に、構造解析による結果（データ）を示す。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．６８−７．４３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、３．７９−３．７６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）、３．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_HH＝３．２Ｈｚ、Ｊ_PH＝２９．３Ｈｚ、Ｈ−２）、２．６０−１．８７（ｍ、４Ｈ、Ｈ−４，５）¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１３２．６５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｃ−２、６（Ｐｈ））、１２９．５８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｃ−３、５（Ｐｈ））、１３０．２５（Ｃ−４（Ｐｈ））、１２８．８２（ｄ、Ｊ＝９２．１Ｈｚ、Ｃ−１（Ｐｈ））、５５．４（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、Ｃ−３）、５０．６８（ｄ、Ｊ＝９９．４Ｈｚ、Ｃ−２）、２４．１６（ｓ、Ｃ−４）、１９．４９（ｄ、Ｊ＝７１．８Ｈｚ、Ｃ−５）
³¹ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、Ｈ₃ＰＯ₄）：δ４９．２３
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１０％Ｅｕ（ＤＰＭ）₃を使用）：δ７．８９−７．５０（２ｂｒ ｓ、５Ｈ、Ｐｈ）、３．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ、Ｈ−３）、３．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２９．７Ｈｚ、Ｈ−２）、２．６６−２．１６（ｍ、４Ｈ、Ｈ−４、５）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５（Ｍ⁺＋Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ^-1）２９６２（エポキシドのＣ−Ｈ）、１２７１および８２８（エポキシド）、１１８５（Ｐ＝Ｏ）
【００８４】
実施例１におけるエポキシ化反応の反応式を下記に示す。
【００８５】
【化２８】

【００８６】
実施例２（エリトロ−２，３−エポキシ−１−ｍ−ニトロフェニルホスホラン−１−オキシドの製造）
１−ｍ−ニトロフェニル−２−ホスホレン−１−オキシド（１ｂ、０．５６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および過酸化ナトリウム（２．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて４０分間撹拌した。ついで、水６ｍｌを１時間かけて滴下し、さらに室温にて４時間反応混合物を撹拌し続けた。１ｂのエポキシ化反応は、薄層クロマトグラフィーで追跡した。撹拌終了後、反応混合物を実施例１と同様の方法により抽出、濃縮、精製し、エリトロ−２，３−エポキシ−１−ｍ−ニトロフェニルホスホラン−１−オキシド２ｂを無色の半固体として３７０ｍｇ（収率６２％、ｍｐ：１８０−１８５℃）得た。なお、本製造方法で得られたエリトロ体とトレオ体との比率は、３０：１であった。得られたエリトロ−２，３−エポキシド体２ｂは、実施例１と同様の方法により、構造を特定した。以下に、構造解析による結果（データ）を示す。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．８８−７．６３（ｍ、４Ｈ、Ｐｈ）、４．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_HH＝２．４Ｈｚ、Ｊ_PH＝２５．２Ｈｚ、Ｈ−２）、３．６２−３．４０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）、２．４０−１．２３（ｍ、４Ｈ、Ｈ−４，５）
¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１３７．６５（ｄ、Ｊ＝９１．３Ｈｚ、ｘ−Ｐｈ）、１２６．２８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、ｏ−Ｐｈ、ｏ−ＮＯ₂）、１４８．２５（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、ｘ−ＮＯ₂）、１２７．８２（ｓ、ｐ−Ｐｈ、ｏ−ＮＯ₂）、１２９．２９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、ｍ−Ｐｈ、ｍ−ＮＯ₂）、１３６．５２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、ｏ−Ｐｈ、ｐ−ＮＯ₂）、５４．４１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、Ｃ−３）、５０．６８（ｄ、Ｊ＝９９．４Ｈｚ、Ｃ−２）、２８．４５（ｓ、Ｃ−４）、２０．８７（ｄ、Ｊ＝６６．８Ｈｚ、Ｃ−５）
³¹ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、Ｈ₃ＰＯ₄）：δ６３．６９
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１０％Ｅｕ（ＤＰＭ）₃を使用）：δ９．８５−８．２２（３ｂｒ ｓ、４Ｈ、Ｐｈ）、５．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２５．７Ｈｚ、Ｈ−２）、４．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ、Ｈ−３）、２．８６−２．２０（ｍ、４Ｈ、Ｈ−４、５）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ⁺＋Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν（ｃｍ^-1）２９７４（エポキシドのＣ−Ｈ）、１５２９および１３４９（ＮＯ₂）、１２６１および８１３（エポキシド）、１１７８（Ｐ＝Ｏ）
【００８７】
実施例２におけるエポキシ化反応の反応式を下記に示す。
【００８８】
【化２９】

【００８９】
実施例３（エリトロ−２，３−エポキシ−１−ｐ−メトキシフェニルホスホラン−１−オキシドの製造）
１−ｐ−メトキシフェニル−２−ホスホレン−１−オキシド（１ｃ、０．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および過酸化ナトリウム（２．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて４０分間撹拌した。ついで、水６ｍｌを１時間かけて滴下し、さらに室温にて４時間反応混合物を撹拌し続けた。１ｃのエポキシ化反応は、薄層クロマトグラフィーで追跡した。撹拌終了後、反応混合物を実施例１と同様の方法により抽出、濃縮、精製し、エリトロ−２，３−エポキシ−１−ｐ−メトキシフェニルホスホラン−１−オキシド２ｃを無色の半固体として３０８ｍｇ（収率５５％、ｍｐ：１５０−１５５℃）得た。なお、本製造方法で得られたエリトロ体とトレオ体との比率は、２５：１であった。得られたエリトロ−２，３−エポキシド体２ｃは、実施例１と同様の方法により、構造を特定した。以下に、構造解析による結果（データ）を示す。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．３７−６．９１（ｍ、４Ｈ、Ｐｈ）、４．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_HH＝２．１Ｈｚ、Ｊ_PH＝２５．９Ｈｚ、Ｈ−２）、３．８４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．５６−３．３５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）、２．６２−１．０１（ｍ、４Ｈ、Ｈ−４、５）
¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１４９．６１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、ｘ−ＯＭｅ）、１３２．７９（ｄ、Ｊ＝９０．６Ｈｚ、ｘ−Ｐｈ）、１３１．９９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、ｏ−Ｐｈ、ｍ−ＯＭｅ）、１２８．８７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、ｍ−Ｐｈ、ｏ−ＯＭｅ）、６４．８２（ｓ、ＯＣＨ₃）、５５．８８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、Ｃ−３）、５０．８８（ｄ、Ｊ＝９９．４Ｈｚ、Ｃ−２）、２９．５５（ｓ、Ｃ−４）、２１．２２（ｄ、Ｊ＝６８．９Ｈｚ、Ｃ−５）
³¹ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、Ｈ₃ＰＯ₄）：δ６９．１３
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１０％Ｅｕ（ＤＰＭ）₃を使用）：未測定
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ⁺＋Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν（ｃｍ^-1）２９７８（エポキシドのＣ−Ｈ）、１２５９および８１７（エポキシド）、１１６８（Ｐ＝Ｏ）
【００９０】
実施例３におけるエポキシ化反応の反応式を下記に示す。
【００９１】
【化３０】

【００９２】
実施例４（エリトロ−２，３−エポキシ−１−ｍ−クロロフェニルホスホラン−１−オキシドの製造）
１−ｍ−クロロフェニル−２−ホスホレン−１−オキシド（１ｄ、０．６７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および過酸化ナトリウム（２．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて４０分間撹拌した。ついで、水６ｍｌを１時間かけて滴下し、さらに室温にて４時間反応混合物を撹拌し続けた。１ｄのエポキシ化反応は、薄層クロマトグラフィーで追跡した。撹拌終了後、反応混合物を実施例１と同様の方法により抽出、濃縮、精製し、エリトロ−２，３−エポキシ−１−ｍ−クロロフェニルホスホラン−１−オキシド２ｄを無色の半固体として３３７ｍｇ（収率５９％、ｍｐ：１３０−１３５℃）得た。なお、本製造方法で得られたエリトロ体とトレオ体との比率は、３０：１であった。得られたエリトロ−２，３−エポキシド体２ｄは、実施例１と同様の方法により、構造を特定した。以下に、構造解析による結果（データ）を示す。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．１２−７．４３（ｍ、４Ｈ、Ｐｈ）、４．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_HH＝３．３Ｈｚ、Ｊ_PH＝２５．２Ｈｚ、Ｈ−２）、４．１４−４．０４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）、２．５４−１．２０（ｍ、４Ｈ、Ｈ−４、５）
¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１３３．９７（ｄ、Ｊ＝９０．１Ｈｚ、ｘ−Ｐｈ）、１２７．０２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、ｏ−Ｐｈ、ｏ−Ｃｌ）、１２９．５９（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、ｘ−Ｃｌ）、１３３．６７（ｓ、ｐ−Ｐｈ、ｏ−Ｃｌ）、１２７．１３（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、ｍ−Ｐｈ、ｍ−Ｃｌ）、１３５．０４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、ｏ−Ｐｈ、ｐ−Ｃｌ）、６４．１７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、Ｃ−３）、４２．６６（ｄ、Ｊ＝９９．１１Ｈｚ、Ｃ−２）、３６．２９（ｓ、Ｃ−４）、２５．９５（ｄ、Ｊ＝７０．１Ｈｚ、Ｃ−５）
³¹ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、Ｈ₃ＰＯ₄）：δ５９．０２
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１０％Ｅｕ（ＤＰＭ）₃を使用）：未測定
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ⁺＋Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν（ｃｍ^-1）２９５２（エポキシドのＣ−Ｈ）、１２６４および８２５（エポキシド）、１１５２（Ｐ＝Ｏ）
【００９３】
実施例４におけるエポキシ化反応の反応式を下記に示す。
【００９４】
【化３１】

【００９５】
比較例１（過酸化水素を使用したエリトロ−２，３−エポキシ−１−フェニルホスホラン−１−オキシドの製造）
１−フェニル−２−ホスホレン−１−オキシド（１ｅ、０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、３０重量％過酸化水素水１．８ｍｌを加え、室温にて撹拌した。攪拌中の反応溶液に、水酸化ナトリウム水溶液５Ｎ（３ｍｌ）を１〜２時間かけて滴下、または水酸化ナトリウム０．５６ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、反応溶液を希塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮物を実施例１と同様に精製し、エリトロ−２，３−エポキシ−１−フェニルホスホラン−１−オキシド２ｅを無色の結晶として７８ｍｇ（収率４０％、ｍｐ：１１０−１１５℃）得た。なお、本製造方法で得られたエリトロ体とトレオ体との比率は、１０：１であった。
【００９６】
比較例１におけるエポキシ化反応の反応式を下記に示す。
【００９７】
【化３２】

【００９８】
過酸化水素を用いた比較例１のエポキシ化反応では、同一の出発物質を用いた実施例１と比べて、収率が低く、エリトロ体とトレオ体との比率も低かった。
【００９９】
比較例２（ブロモヒドリンを経由してエポキシ化反応を行なったエリトロ−２，３−エポキシ−１−フェニルホスホラン−１−オキシドの製造）
１−フェニル−２−ホスホレン−１−オキシド（１ｆ、０．２０７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を水／ジオキサン（４／１）混合液約１０ｍｌに溶かし、Ｎ−ブロモアセトアミド０．２５３ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を加えて室温で約４３時間撹拌した。撹拌終了後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液を加えて数分間撹拌したのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニルホスホラン−１−オキシド２０２ｍｇ（収率６３％、シロップ状）を得た。なお、本製造方法で得られたエリトロ体とトレオ体との比率は、３：５であった。
【０１００】
得られた２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニルホスホラン−１−オキシド０．５ｇ（１．９４６ｍｍｏｌ）を、０．５Ｎ水酸化カリウム水溶液１５ｍｌに加え、４０℃で１時間攪拌した。撹拌終了後、反応溶液をクロロホルムで抽出した。
【０１０１】
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮してエリトロ−２，３−エポキシ−１−フェニルホスホラン−１−オキシド２ｆを無色の結晶として２６４ｍｇ（収率７０％、ｍｐ：１１０−１１５℃）得た。なお、本製造方法で得られたエリトロ体とトレオ体との比率は、５：３であった。
【０１０２】
比較例２におけるエポキシ化反応の反応式を下記に示す。
【０１０３】
【化３３】

【０１０４】
ブロモヒドリンを経由する比較例２のエポキシ化反応では、同一の出発物質を用いた実施例１と比べて、収率が低く、エリトロ体とトレオ体との比率も低かった。
【０１０５】
【発明の効果】
本発明によれば、不斉触媒などを必要とせず、また複数の工程を経ることなく、α，β−不飽和リン化合物から、対応するエポキシ誘導体が高い収率で、簡便に得られる。また、特定のα，β−不飽和リン化合物を用いると、エリトロ型のエポキシ誘導体を高立体特異的に得ることができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an epoxy derivative. In particular, it relates to a method for producing an erythro-2,3-epoxyphosphorane-1-oxide derivative with high stereospecificity.
[0002]
[Prior art]
The following chemical formula (7):
[0003]
[Chemical 7]

[0004]
(R ⁶ ~ R ^Ten Represents an arbitrary substituent. )
Are useful as raw materials and intermediates for various compounds such as pharmaceuticals and research reagents. Therefore, if the epoxide of the derivative can be produced with high yield and high stereospecificity, it can be applied in various fields, which is an important technical problem. For example, as a pharmaceutical, synthetic chemical production of the antibiotic fosfomycin (1,2-epoxy-1-propylphosphonic acid) represented by the following chemical formula (8), which has been conventionally produced by biochemical techniques, is possible.
[0005]
[Chemical 8]

[0006]
In addition, also in the field of nucleic acid research, by using the epoxy derivative, the method represented by the following reaction formula (9),
[0007]
[Chemical 9]

[0008]
It is considered useful for synthesizing phosphasugar nucleoside.
[0009]
As shown in the following chemical formulas (10) and (11), the 2,3-epoxyphosphorane-1-oxide derivative, which is an example of the epoxy derivative applicable in a wide range of fields as described above, The erythro type (chemical formula (10)) and the threo type (chemical formula (11)) can be broadly classified according to the steric configuration of the 2,3-position epoxy group (2,3-epoxy). If only one of these two types of three-dimensional structures can be produced, that is, if it can be produced in a stereospecific manner, for example, the aforementioned fosfomycin and phosphosaccharide nucleoside, and the other premutagenic substance 1,3-dichloro Propene epoxide and avermectin B1-3,4-oxide are considered to be extremely important because they require a specific steric structure.
[0010]
[Chemical Formula 10]

[0011]
Embedded image

[0012]
(R represents an arbitrary substituent.)
Heretofore, there has been no method for producing a stereoselective 2,3-epoxyphosphorane-1-oxide derivative by a one-step reaction. For example, in metachloroperbenzoic acid (mCPBA), which is often used as an epoxidation reagent, 2-phospholene-1-oxide is recovered unreacted.
[0013]
In addition, as shown in the following reaction formula (12), a method of performing epoxidation by passing a corresponding 2-phospholene-1-oxide derivative via bromohydrin is known.
[0014]
Embedded image

[0015]
However, this method has a problem that sufficient stereospecificity cannot be obtained for the resulting epoxy compound.
[0016]
As a conventional method for producing a stereospecific epoxy compound, for example, a method obtained from halohydrin (see, for example, Patent Document 1), a method using a specific optically active complex and sodium hypochlorite (see, for example, Patent Document 2), A method obtained by adding HBr to an olefin and then a base (see, for example, Patent Document 3) is known.
[0017]
[Patent Document 1]
JP-A-6-279400
[Patent Document 2]
Japanese Patent Laid-Open No. 9-52887
[Patent Document 3]
JP 2000-63383 A
[0018]
[Problems to be solved by the invention]
Thus, although a method for producing a corresponding 2,3-epoxyphosphorane-1-oxide derivative by epoxidizing a 2-phospholene-1-oxide derivative is known, production having sufficient stereospecificity There is no method yet.
[0019]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing an epoxy derivative, particularly an erythro-2,3-epoxyphosphorane-1-oxide derivative, in a simple, high yield and high stereospecific manner.
[0020]
[Means for Solving the Problems]
As a result of repeated studies to solve the above problems, it was found that by using a metal peroxide as an oxidizing agent, an epoxide body corresponding to a simple and high yield and also highly stereospecific can be obtained. The invention was completed.
[0021]
That is, the present invention has the following chemical formula (1):
[0022]
Embedded image

[0023]
(R ¹ Is a phenyl group, substituted phenyl group, naphthyl group, substituted naphthyl group, C1-C10 alkyl group, C1-C10 substituted alkyl group, hydroxyl group, phenoxy group, substituted phenoxy group, C1-C10 carbon group An alkoxy group having an alkyl group, an alkoxy group having a C1-C10 substituted alkyl group, an unsubstituted amino group, a monoalkyl-substituted amino group, a dialkyl-substituted amino group or a bis (2-chloroethyl) amino group; R ² Is hydrogen, C1-C8 alkyl group, C1-C8 substituted alkyl group, C1-C8 alkyl group alkoxy group, C1-C8 substituted alkyl group alkoxy group Represents an unsubstituted amino group, a monoalkyl-substituted amino group or a dialkyl-substituted amino group, and n represents an integer of 2 to 4. )
Or the following chemical formula (2):
[0024]
Embedded image

[0025]
(R ^Three , R ^Four Is a phenyl group, substituted phenyl group, naphthyl group, substituted naphthyl group, C1-C10 alkyl group, C1-C10 substituted alkyl group, hydroxyl group, phenoxy group, substituted phenoxy group, C1-C10 carbon group An alkoxy group having an alkyl group, an alkoxy group having a C1-C10 substituted alkyl group, an unsubstituted amino group, a monoalkyl-substituted amino group, a dialkyl-substituted amino group or a bis (2-chloroethyl) amino group; R ^Five Is hydrogen, C1-C10 alkyl group, C1-C10 substituted alkyl group, C1-C8 alkyl group alkoxy group, C1-C8 substituted alkyl group alkoxy group Represents a substituted phenyl group, an unsubstituted amino group, a monoalkyl-substituted amino group or a dialkyl-substituted amino group. )
The following chemical formula (3) comprising a step of oxidizing an α, β-unsaturated phosphorus compound represented by the following formula:
[0026]
Embedded image

[0027]
Or the following chemical formula (4):
[0028]
Embedded image

[0029]
The manufacturing method of the epoxy derivative represented by these.
[0030]
The present invention also provides the following chemical formula (5):
[0031]
Embedded image

[0032]
(R ¹ Is a phenyl group, substituted phenyl group, naphthyl group, substituted naphthyl group, C1-C10 alkyl group, C1-C10 substituted alkyl group, hydroxyl group, phenoxy group, substituted phenoxy group, C1-C10 carbon group An alkoxy group having an alkyl group, an alkoxy group having a C1-C10 substituted alkyl group, an unsubstituted amino group, a monoalkyl-substituted amino group, a dialkyl-substituted amino group or a bis (2-chloroethyl) amino group; R ² Is hydrogen, C1-C8 alkyl group, C1-C8 substituted alkyl group, C1-C8 alkyl group alkoxy group, C1-C8 substituted alkyl group alkoxy group Represents an unsubstituted amino group, a monoalkyl-substituted amino group or a dialkyl-substituted amino group. )
The following chemical formula (6) comprising a step of oxidizing a 2-phospholene-1-oxide derivative represented by
[0033]
Embedded image

[0034]
And an erythro epoxy derivative represented by the formula:
[0035]
The metal peroxide is preferably sodium peroxide.
[0036]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The production method of the present invention produces a corresponding epoxy derivative by oxidizing an α, β-unsaturated phosphorus compound having a specific chemical structure with a metal peroxide.
[0037]
The α, β-unsaturated phosphorus compound having a specific chemical structure in the present invention is a compound represented by the following chemical formula (1) or (2).
[0038]
Embedded image

[0039]
R in chemical formula (1) ¹ Is a phenyl group, a substituted phenyl group, a naphthyl group, a substituted naphthyl group, a C1-C10 alkyl group, a C1-C10 substituted alkyl group, a hydroxyl group, a phenoxy group, a substituted phenoxy group, a C1-C10 carbon atom. An alkoxy group having an alkyl group, an alkoxy group having a C1-C10 substituted alkyl group, an unsubstituted amino group, a monoalkyl-substituted amino group, a dialkyl-substituted amino group, or a bis (2-chloroethyl) amino group. .
[0040]
The substituted phenyl group means a phenyl group having a substituent, for example, 3-nitrophenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-chlorophenyl group, 3-nitro-4-chlorophenyl group, 2-nitro-5. -Chlorophenyl group, 2-chloro-5-nitrophenyl group, 3,5-dinitro-4-methoxyphenyl group, 2,6-dinitro-3-methoxyphenyl group, 2-methoxy-3,5-dinitrophenyl group, etc. Can be given.
[0041]
In the present invention, the substituted naphthyl group is a naphthyl group having a substituent. The substituted phenoxy group is a phenoxy group having a substituent.
[0042]
R ¹ Among them, the stereospecificity of the reaction, the ease of synthesis, and the physiological activity of the resulting product are excellent. ¹ Is preferably a hydroxyl group, a substituted phenyl group or an alkoxy group. As a specific example of physiological activity, selection of a hydroxyl group can be a substituent on phosphorus of fosfomycin or a substituent on phosphorus of nucleic acid, and selection of a substituted phenyl group has sterilizing activity. Can be given.
[0043]
R in chemical formula (1) ² Is an alkoxy group having a hydrogen atom, a C1-C8 alkyl group, a C1-C8 substituted alkyl group, a C1-C8 alkyl group, or a C1-C8 substituted alkyl group. A group, an unsubstituted amino group, a monoalkyl-substituted amino group or a dialkyl-substituted amino group.
[0044]
R ² Is preferably a hydrogen atom or a methyl group in that the epoxidation reaction easily proceeds.
[0045]
n represents an integer of 2 to 4. Among these, n is preferably 2 or 3, particularly 2 in view of easy synthesis, generality, and high stereospecificity of epoxidation.
[0046]
Embedded image

[0047]
R in chemical formula (2) ^Three , R ^Four Is a phenyl group, a substituted phenyl group, a naphthyl group, a substituted naphthyl group, a C1-C10 alkyl group, a C1-C10 substituted alkyl group, a hydroxyl group, a phenoxy group, a substituted phenoxy group, a C1-C10 carbon group. An alkoxy group having an alkyl group, an alkoxy group having a C1-C10 substituted alkyl group, an unsubstituted amino group, a monoalkyl-substituted amino group, a dialkyl-substituted amino group, or a bis (2-chloroethyl) amino group. R ^Three , R ^Four May be the same or different.
[0048]
Examples of the substituent in the substituted phenyl group include a nitro group, a methoxy group, a chloro group, a methyl group, a bromo group, and an amino group.
[0049]
R ^Three And / or R ^Four Is preferably a hydroxyl group, a substituted phenyl group or an alkoxy group from the viewpoint of stereospecificity of reaction, ease of synthesis, and excellent physiological activity of the resulting product.
[0050]
R in chemical formula (2) ^Five Is hydrogen, C1-C10 alkyl group, C1-C10 substituted alkyl group, C1-C8 alkyl group alkoxy group, C1-C8 substituted alkyl group alkoxy group A substituted phenyl group, an unsubstituted amino group, a monoalkyl-substituted amino group or a dialkyl-substituted amino group.
[0051]
R ^Five In view of the stereospecificity of the reaction, the ease of synthesis, and the physiological activity of the resulting product, a substituted phenyl group and an alkoxy group are preferred.
[0052]
The metal peroxide in the present invention has the chemical formula M ₂ O ₂ Or MO ₂ And M represents a metal. Specific examples of the metal peroxide include sodium peroxide (Na ₂ O ₂ ), Zinc peroxide (ZnO) ₂ ), Barium peroxide (BaO) ₂ ), Lead peroxide (PbO) ₂ ), Strontium peroxide (SrO) ₂ ) Etc. Among these, sodium peroxide (Na) is used in that high reactivity and high diastereospecificity can be obtained. ₂ O ₂ ) Is preferred.
[0053]
In the present invention, an epoxidation reaction is performed on the α, β-unsaturated portion of the α, β-unsaturated phosphorus compound by using the metal peroxide as an oxidizing agent in the α, β-unsaturated phosphorus compound. .
[0054]
The amount of metal peroxide used is preferably 1 to 20 mol, particularly preferably 5 to 15 mol, per 1 mol of the α, β-unsaturated phosphorus compound. If the amount of metal peroxide used is less than 1 mol, the reaction rate tends to be slow, and if it exceeds 20 mol, the secondary reaction of the product epoxide tends to proceed.
[0055]
The solvent in the epoxidation reaction carried out in the present invention is not particularly limited, but is preferably an aqueous solvent system from the viewpoint that the metal peroxide and the substrate (the α, β-unsaturated phosphorus compound) are easily dissolved. Specific examples include water, ethanol, methanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-2-propanol (tert-butanol) and the like. These may be used alone or in combination of two or more. Of these, water and ethanol are preferred because of the ease of dissolution and handling of the metal peroxide and the substrate.
[0056]
0-70 degreeC is preferable and, as for the reaction temperature of the epoxidation reaction in this invention, 10-40 degreeC is more preferable. When the reaction temperature is less than 0 ° C, the reaction tends to be slow, and when it is higher than 70 ° C, the secondary reaction of the product epoxide tends to proceed.
[0057]
The reaction time of the epoxidation reaction in the present invention is preferably 45 minutes to 7 days, and more preferably 60 minutes to 5 days. When the reaction time is less than 45 minutes, unreacted raw material compounds tend to remain, and when the reaction time is longer than 7 days, the secondary reaction of the product epoxide tends to proceed.
[0058]
After the epoxidation reaction is completed, the unreacted metal peroxide is reduced, the reaction mixture is neutralized with an acid, and the product is extracted with an organic solvent and concentrated. Subsequently, the concentrate is purified by a usual method, for example, silica gel column chromatography, and the following chemical formula (3):
[0059]
Embedded image

[0060]
Or the following chemical formula (4):
[0061]
Embedded image

[0062]
The corresponding epoxy derivative represented by is obtained. In addition, from the α, β-unsaturated phosphorus compound represented by the chemical formula (1), the epoxy derivative represented by the chemical formula (3) is also represented by the α, β-unsaturated phosphorus compound represented by the chemical formula (2). From the above, the epoxy derivatives represented by the chemical formula (4) are obtained.
[0063]
The α, β-unsaturated phosphorus compound used in the production method of the present invention is represented by the following chemical formula (5):
[0064]
Embedded image

[0065]
In the case of a 5-membered heterocyclic compound represented by the formula (2-phospholene-1-oxide derivative), the corresponding epoxy derivative obtained has the following chemical formula (6):
[0066]
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[0067]
As shown, the erythro type epoxy derivative (erythro-2,3-epoxyphosphorane-1-oxide derivative) is produced in a highly stereospecific manner. Such stereospecificity is examined by the shift reagent Eu (DPM). _Three This can be carried out by NMR method using or analysis by HPLC. The erythro type is a three-dimensional structure in which the oxygen atom at the 1-position bonded to the phosphorus atom and the oxygen atom at the 2-position constituting the epoxy are arranged on the same side when the epoxy body is represented by the Fischer projection formula. Refers to the structure.
[0068]
In addition, according to the production method of the present invention, as in the compound represented by the chemical formula (5), an erythro epoxy derivative is formed by coordination of a metal peroxide to an oxygen atom (phosphoryl oxygen) bonded to a phosphorus atom. Highly stereospecific. Since this high stereospecificity is caused by the coordination of phosphoryl oxygen and metal peroxide, neither a ring structure nor an asymmetric center is essential for the expression of the stereospecificity. Therefore, not only the chemical formula (5) but also a 6-membered ring, a 7-membered ring, or a chain compound such as the chemical formula (2) can cause high stereospecificity. For example, the following chemical formula (13):
[0069]
Embedded image

[0070]
From a six-membered α, β-unsaturated phosphorus compound represented by the following chemical formula (14):
[0071]
Embedded image

[0072]
An erythro type epoxy derivative represented by the formula is obtained with high stereospecificity.
[0073]
Epoxy derivatives obtained by the production method of the present invention can be applied as raw materials and intermediates for various compounds such as pharmaceuticals and research reagents. For example, the production method of the present invention can be applied to α, β-unsaturated phosphorus compounds having a similar basic skeleton such as propenylphosphonic acid. Specifically, as shown in the following reaction formula (15), the antibiotic fosfomycin (1,2-epoxy-1-propylphosphonic acid) can be produced.
[0074]
Embedded image

[0075]
As described above, the production method of the present invention is simple, specifically, in one step by using a metal peroxide for the α, β-unsaturated phosphorus compound having a specific chemical structure. The epoxy derivative is obtained in high yield. Furthermore, since an erythro epoxy derivative is obtained with a high stereospecificity as a three-dimensional structure, the present invention is applicable to a wide range of industrial fields such as a pharmaceutical field in which a stereospecific compound having a plurality of asymmetric carbons needs to be produced. The use in can be considered.
[0076]
【Example】
Next, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited thereto.
[0077]
Example 1 (Production of erythro-2,3-epoxy-1-phenylphosphorane-1-oxide)
1-Phenyl-2-phospholene-1-oxide (1a, 0.45 g, 2.5 mmol) and sodium peroxide (2.5 g, 32 mmol) were dissolved in ethanol (20 ml) and stirred at room temperature for 40 minutes. Subsequently, 6 ml of water was added dropwise over 1 hour, and the reaction mixture was further stirred at room temperature for 4 hours. The epoxidation reaction of 1a was followed by thin layer chromatography. After completion of the stirring, the reaction mixture was neutralized with 0.01N hydrochloric acid, extracted with chloroform (20 ml × 3), and the extract was dried and concentrated. The concentrate was purified by silica gel column chromatography (eluent / ethyl acetate: n-hexane: methanol = 20: 1: 1), and erythro-2,3-epoxy-1-phenylphosphorane-1-oxide 2a was colorless. As a crystal, 281 mg (yield 58%, mp: 113-115 ° C.) was obtained. The ratio of erythro isomer and threo isomer obtained by this production method was 30: 1. The obtained erythro-2,3-epoxide 2a was identified by the structure analysis method shown below.
[0078]
(Structural analysis method)
1. Structural analysis by NMR
¹ H and ¹³ The CNMR spectrum was measured with a JEOL JNM-EX300 (300 MHz) or JNM-EX90 (90 MHz) instrument manufactured by JEOL Ltd. at 300.40 MHz ( ¹ H) and 75.45 MHz ( ¹³ C) Tetramethylsilane (TMS) as internal standard and CDCl as solvent _Three It measured using.
[0079]
Also, ³¹ The PNMR spectrum was analyzed by JEOL JNM-EX90 instrument at 36.18 MHz (31P) as an external standard. _Three PO _Four , CDCl as solvent _Three It measured using.
[0080]
2. Using chemical shift reagents ¹ Structural analysis by HNMR
Eu (DPM) as a chemical shift reagent _Three [Tri (dipivaloylmethanato) europium (III)] at a concentration of 10 to 40 mol% ¹ HNMR measurement was performed. As a result, 10 mol% Eu (DPM) _Three The best results were obtained when using and the peak width was widened and shifted to a lower magnetic field.
[0081]
3. Mass spectrometry
It was measured by Shimadzu GCMS-AP 5050 gas chromatography-mass spectrometer manufactured by Shimadzu Corporation.
[0082]
4). Infrared absorption spectrum analysis
The infrared absorption spectrum was measured using FT / IR-410 manufactured by JASCO Corporation.
[0083]
The results (data) from the structural analysis are shown below.
¹ HNMR (CDCl _Three ): Δ 7.68-7.43 (m, 5H, Ph), 3.79-3.76 (m, 1H, H-3), 3.37 (dd, 1H, J _HH = 3.2Hz, J _PH = 29.3 Hz, H-2), 2.60-1.87 (m, 4H, H-4, 5) ¹³ CNMR (CDCl _Three ): Δ 132.65 (d, J = 3.3 Hz, C-2, 6 (Ph)), 129.58 (d, J = 11.4 Hz, C-3, 5 (Ph)), 130.25 ( C-4 (Ph)), 128.82 (d, J = 92.1 Hz, C-1 (Ph)), 55.4 (d, J = 16.1 Hz, C-3), 50.68 (d , J = 99.4 Hz, C-2), 24.16 (s, C-4), 19.49 (d, J = 71.8 Hz, C-5)
³¹ PNMR (CDCl _Three , H _Three PO _Four ): Δ49.23
¹ HNMR (CDCl _Three 10% Eu (DPM) _Three ): Δ 7.89-7.50 (2br s, 5H, Ph), 3.90 (br s, 1H, H-3), 3.61 (d, 1H, J = 29.7 Hz, H- 2) 2.66-2.16 (m, 4H, H-4, 5)
MS (m / z): 195 (M ⁺ + H)
IR (KBr): ν (cm ^-1 ) 2962 (Cep of epoxide), 1271 and 828 (epoxide), 1185 (P = O)
[0084]
The reaction formula of the epoxidation reaction in Example 1 is shown below.
[0085]
Embedded image

[0086]
Example 2 (Production of erythro-2,3-epoxy-1-m-nitrophenylphosphorane-1-oxide)
1-m-Nitrophenyl-2-phospholene-1-oxide (1b, 0.56 g, 2.5 mmol) and sodium peroxide (2.5 g, 32 mmol) were dissolved in ethanol (20 ml) and allowed to room temperature for 40 minutes. Stir. Subsequently, 6 ml of water was added dropwise over 1 hour, and the reaction mixture was further stirred at room temperature for 4 hours. The epoxidation reaction of 1b was followed by thin layer chromatography. After completion of the stirring, the reaction mixture was extracted, concentrated and purified in the same manner as in Example 1 to obtain 370 mg of erythro-2,3-epoxy-1-m-nitrophenylphosphorane-1-oxide 2b as a colorless semi-solid. (Yield 62%, mp: 180-185 ° C.). The ratio of the erythro isomer and the threo isomer obtained by this production method was 30: 1. The structure of the obtained erythro-2,3-epoxide 2b was specified by the same method as in Example 1. The results (data) from the structural analysis are shown below.
¹ HNMR (CDCl _Three ): Δ 8.88-7.63 (m, 4H, Ph), 4.26 (dd, 1H, J _HH = 2.4 Hz, J _PH = 25.2 Hz, H-2), 3.62-3.40 (m, 1H, H-3), 2.40-1.23 (m, 4H, H-4, 5)
¹³ CNMR (CDCl _Three ): Δ 137.65 (d, J = 91.3 Hz, x-Ph), 126.28 (d, J = 12.4 Hz, o-Ph, o-NO) ₂ ), 148.25 (d, J = 14.3 Hz, x-NO ₂ ) 127.82 (s, p-Ph, o-NO) ₂ ) 129.29 (d, J = 11.3 Hz, m-Ph, m-NO ₂ ) 136.52 (d, J = 9.4 Hz, o-Ph, p-NO ₂ ), 54.41 (d, J = 14.1 Hz, C-3), 50.68 (d, J = 99.4 Hz, C-2), 28.45 (s, C-4), 20.87. (D, J = 66.8 Hz, C-5)
³¹ PNMR (CDCl _Three , H _Three PO _Four ): Δ63.69
¹ HNMR (CDCl _Three 10% Eu (DPM) _Three ): Δ 9.85-8.22 (3br s, 4H, Ph), 5.01 (d, 1H, J = 25.7 Hz, H-2), 4.00 (br s, 1H, H- 3) 2.86-2.20 (m, 4H, H-4, 5)
MS (m / z): 240 (M ⁺ + H)
IR (neat): ν (cm ^-1 2974 (C-H of epoxide), 1529 and 1349 (NO ₂ ), 1261 and 813 (epoxide), 1178 (P = O)
[0087]
The reaction formula of the epoxidation reaction in Example 2 is shown below.
[0088]
Embedded image

[0089]
Example 3 (Production of erythro-2,3-epoxy-1-p-methoxyphenylphosphorane-1-oxide)
1-p-methoxyphenyl-2-phospholene-1-oxide (1c, 0.63 g, 2.5 mmol) and sodium peroxide (2.5 g, 32 mmol) were dissolved in ethanol (20 ml) and allowed to stand at room temperature for 40 minutes. Stir. Subsequently, 6 ml of water was added dropwise over 1 hour, and the reaction mixture was further stirred at room temperature for 4 hours. The epoxidation reaction of 1c was followed by thin layer chromatography. After completion of the stirring, the reaction mixture was extracted, concentrated and purified in the same manner as in Example 1 to obtain 308 mg of erythro-2,3-epoxy-1-p-methoxyphenylphosphorane-1-oxide 2c as a colorless semi-solid. (Yield 55%, mp: 150-155 ° C.). The ratio of erythro isomer and threo isomer obtained by this production method was 25: 1. The structure of the obtained erythro-2,3-epoxide 2c was specified by the same method as in Example 1. The results (data) from the structural analysis are shown below.
¹ HNMR (CDCl _Three ): Δ 7.37-6.91 (m, 4H, Ph), 4.74 (dd, 1H, J _HH = 2.1 Hz, J _PH = 25.9 Hz, H-2), 3.84 (s, 3H, OCH _Three ), 3.56-3.35 (m, 1H, H-3), 2.62-1.01 (m, 4H, H-4, 5)
¹³ CNMR (CDCl _Three ): Δ 149.61 (d, J = 3.4 Hz, x-OMe), 132.79 (d, J = 90.6 Hz, x-Ph), 131.99 (d, J = 11.3 Hz, o−) Ph, m-OMe), 128.87 (d, J = 12.1 Hz, m-Ph, o-OMe), 64.82 (s, OCH) _Three ), 55.88 (d, J = 13.9 Hz, C-3), 50.88 (d, J = 99.4 Hz, C-2), 29.55 (s, C-4), 21.22 (D, J = 68.9 Hz, C-5)
³¹ PNMR (CDCl _Three , H _Three PO _Four ): Δ 69.13
¹ HNMR (CDCl _Three 10% Eu (DPM) _Three ): Not measured
MS (m / z): 270 (M ⁺ + H)
IR (neat): ν (cm ^-1 2978 (C-H of epoxide), 1259 and 817 (epoxide), 1168 (P = O)
[0090]
The reaction formula of the epoxidation reaction in Example 3 is shown below.
[0091]
Embedded image

[0092]
Example 4 (Production of erythro-2,3-epoxy-1-m-chlorophenylphosphorane-1-oxide)
1-m-chlorophenyl-2-phospholene-1-oxide (1d, 0.67 g, 2.5 mmol) and sodium peroxide (2.5 g, 32 mmol) are dissolved in ethanol (20 ml) and stirred at room temperature for 40 minutes. did. Subsequently, 6 ml of water was added dropwise over 1 hour, and the reaction mixture was further stirred at room temperature for 4 hours. The 1d epoxidation reaction was followed by thin layer chromatography. After completion of the stirring, the reaction mixture was extracted, concentrated and purified in the same manner as in Example 1 to obtain 337 mg of erythro-2,3-epoxy-1-m-chlorophenylphosphorane-1-oxide 2d as a colorless semisolid. Yield 59%, mp: 130-135 ° C.). The ratio of erythro isomer and threo isomer obtained by this production method was 30: 1. The structure of the obtained erythro-2,3-epoxide 2d was specified by the same method as in Example 1. The results (data) from the structural analysis are shown below.
¹ HNMR (CDCl _Three ): Δ 8.12-7.43 (m, 4H, Ph), 4.68 (dd, 1H, J _HH = 3.3Hz, J _PH = 25.2Hz, H-2), 4.14-4.04 (m, 1H, H-3), 2.54-1.20 (m, 4H, H-4, 5)
¹³ CNMR (CDCl _Three ): Δ 133.97 (d, J = 90.1 Hz, x-Ph), 127.02 (d, J = 10.4 Hz, o-Ph, o-Cl), 129.59 (d, J = 16. 1 Hz, x-Cl), 133.67 (s, p-Ph, o-Cl), 127.13 (d, J = 12.3 Hz, m-Ph, m-Cl), 135.04 (d, J = 10.4 Hz, o-Ph, p-Cl), 64.17 (d, J = 13.5 Hz, C-3), 42.66 (d, J = 99.11 Hz, C-2), 36. 29 (s, C-4), 25.95 (d, J = 70.1 Hz, C-5)
³¹ PNMR (CDCl _Three , H _Three PO _Four ): Δ59.02
¹ HNMR (CDCl _Three 10% Eu (DPM) _Three ): Not measured
MS (m / z): 273 (M ⁺ + H)
IR (neat): ν (cm ^-1 ) 2952 (C—H of epoxide), 1264 and 825 (epoxide), 1152 (P═O)
[0093]
The reaction formula of the epoxidation reaction in Example 4 is shown below.
[0094]
Embedded image

[0095]
Comparative Example 1 (Production of erythro-2,3-epoxy-1-phenylphosphorane-1-oxide using hydrogen peroxide)
1-Phenyl-2-phospholene-1-oxide (1e, 0.18 g, 1.0 mmol) was dissolved in ethanol (15 ml), and 1.8 ml of 30% by weight hydrogen peroxide solution was added and stirred at room temperature. To the stirring reaction solution, 5N (3 ml) of an aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise over 1 to 2 hours, or 0.56 g (13.9 mmol) of sodium hydroxide was added. After completion of the reaction, the reaction solution was neutralized with dilute hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified in the same manner as in Example 1 to obtain 78 mg (yield 40%, mp: 110-115 ° C.) of erythro-2,3-epoxy-1-phenylphosphorane-1-oxide 2e as colorless crystals. It was. The ratio of the erythro isomer and the threo isomer obtained by this production method was 10: 1.
[0096]
The reaction formula of the epoxidation reaction in Comparative Example 1 is shown below.
[0097]
Embedded image

[0098]
In the epoxidation reaction of Comparative Example 1 using hydrogen peroxide, the yield was low and the ratio of the erythro isomer to the threo isomer was lower than Example 1 using the same starting material.
[0099]
Comparative Example 2 (Production of erythro-2,3-epoxy-1-phenylphosphorane-1-oxide subjected to epoxidation reaction via bromohydrin)
1-Phenyl-2-phospholene-1-oxide (1f, 0.207 g, 1.16 mmol) was dissolved in about 10 ml of a water / dioxane (4/1) mixture, and 0.253 g (1.83 mmol) of N-bromoacetamide was dissolved. And stirred at room temperature for about 43 hours. After completion of the stirring, a saturated sodium sulfite solution was added and stirred for several minutes, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 202 mg of 2-bromo-3-hydroxyphenylphosphorane-1-oxide (yield 63%, syrup form). The ratio of erythro isomer and threo isomer obtained by this production method was 3: 5.
[0100]
0.5 g (1.946 mmol) of the obtained 2-bromo-3-hydroxyphenylphosphorane-1-oxide was added to 15 ml of 0.5N aqueous potassium hydroxide solution and stirred at 40 ° C. for 1 hour. After completion of stirring, the reaction solution was extracted with chloroform.
[0101]
The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give erythro-2,3-epoxy-1-phenylphosphorane-1-oxide 2f as colorless crystals, 264 mg (yield 70%, mp: 110-115 ° C.). )Obtained. The ratio of erythro isomer and threo isomer obtained by this production method was 5: 3.
[0102]
The reaction formula of the epoxidation reaction in Comparative Example 2 is shown below.
[0103]
Embedded image

[0104]
In the epoxidation reaction of Comparative Example 2 via bromohydrin, the yield was low and the ratio of the erythro isomer to the threo isomer was lower than Example 1 using the same starting material.
[0105]
【The invention's effect】
According to the present invention, the corresponding epoxy derivative can be easily obtained in high yield from the α, β-unsaturated phosphorus compound without requiring an asymmetric catalyst or the like and without going through a plurality of steps. When a specific α, β-unsaturated phosphorus compound is used, an erythro epoxy derivative can be obtained with high stereospecificity.

Claims (2)

The following chemical formula (1):

(R ¹ represents a phenyl group, a substituted phenyl group, R ² represents hydrogen, n represents an integer of 2-4.)
The following chemical formula (3), wherein the α, β-unsaturated phosphorus compound represented by: is oxidized with a metal peroxide, and is oxidized only with the metal peroxide :

(R ¹ represents a phenyl group or a substituted phenyl group, R ² represents hydrogen, and n represents an integer of 2 to 4.)
Method for producing in represented by epoxy derivatives. The method for producing an epoxy derivative according to claim 1, wherein the metal peroxide is sodium peroxide.