JP4389028B2 - Antitumor agent - Google Patents
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Description
本発明は、下記一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤および細胞増殖阻害剤に関する。なお、本発明において抗腫瘍剤とは広く腫瘍の治療に用いることのできる薬剤をいい、悪性腫瘍に対して用いられる抗癌剤を含む概念である。 The present invention relates to an antitumor agent and a cell growth inhibitor containing a compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient. In the present invention, the antitumor agent refers to a drug that can be widely used for the treatment of tumors, and is a concept including an anticancer agent used for malignant tumors.
抗癌剤はがん治療やがん患者延命のために臨床的に使用されてきたが、副作用などの問題を含め未解決の問題は少なくない。しかしながら、近年、抗癌剤による副作用を軽減する薬剤との併用や、複数の抗癌剤の組合せによる治療、有効な新規抗癌剤の登場などによって抗癌剤の有用性は再認識されている。したがって、今後も新規抗癌剤の開発は重要な課題といえる。 Anticancer drugs have been used clinically for cancer treatment and survival of cancer patients, but there are many unresolved problems including problems such as side effects. However, in recent years, the usefulness of anticancer agents has been recognized again by combined use with drugs that reduce the side effects of anticancer drugs, treatment with combinations of multiple anticancer drugs, and the emergence of effective new anticancer drugs. Therefore, the development of new anticancer agents will remain an important issue in the future.
細胞性粘菌であるディクチオステリュウム ディスコイディウム(Dictyostdium discoideum)から単離された化合物が抗腫瘍活性を有することが知られていた(非特許文献1参照)。しかしながら、さらなる抗腫瘍活性を有する化合物の探索が求められていた。
本発明は、新規な抗腫瘍剤を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a novel antitumor agent.
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、一般式(I)で表される化合物が白血病由来の細胞株であるK562細胞やHL-60細胞の増殖を抑制することを見出した。このことから、この化合物が抗腫瘍剤や細胞増殖阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventor has intensively studied to solve the above problems. As a result, it was found that the compound represented by the general formula (I) suppresses the proliferation of leukemia-derived cell lines, K562 cells and HL-60 cells. From this, it was found that this compound is useful as an antitumor agent or a cell growth inhibitor, and the present invention was completed.
すなわち、本発明は以下の通りである。
(1)下記一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
(2)下記式(II)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
(1) An antitumor agent comprising a compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
(2) An antitumor agent comprising a compound represented by the following formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
上記一般式(I)で表される化合物は、抗腫瘍剤や細胞増殖阻害剤として好適に用いることができる。 The compound represented by the general formula (I) can be suitably used as an antitumor agent or a cell growth inhibitor.
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明の抗腫瘍剤は、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする。
R2は炭素数1〜3のアルキル基を示す。R2はメチル基であることが特に好ましい。
The present invention is described in detail below.
The antitumor agent of the present invention comprises a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. R 2 is particularly preferably a methyl group.
一般式(I)の化合物としては、下記式(II)で表される化合物が特に好ましい。
一般式(II)の化合物は、細胞性粘菌の一種であるDictyostelium mucoroides (ディクチオステリュウム ムコロイデス)の子実体から後述の実施例に示すような方法で単離精製することによって得ることができる。
より具体的には、D-(+)-glucose 0.5%, Polypepton 0.5%, yeast extract 0.05%, KH2PO4 0.225%, Na2HPO4・12H2O 0.137%, MgSO4・7H2O 0.05%を含む培地に、餌としてのエシェリヒア・コリを加え、この中でDictyostelium mucoroidesを培養し、得られた子実体から、メタノール抽出、酢酸エチル抽出、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィを行うことで上記化合物を得ることができる。なお、本発明によって上記化合物が抗腫瘍活性を有することが明らかとなったため、抗腫瘍活性を精製の指標としてもよい。
化合物はNMRやマススペクトルなどの方法によって同定することができる。
なお、Dictyostelium mucoroidesは、例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC:住所 P.O. Box 1549, Manassas, VA 20108, 1,United States of America)より分譲を受けることができる。ATCCには複数のDictyostelium mucoroidesの株がそれぞれ登録番号22245、26827、34072、42609、56588、MYA-2554、MYA-3450で登録されており、これらのいずれを用いることもできる。
なお、上記化合物を得る方法は上記の方法に限定されず、化学合成によって得られたものを用いることもできる。
The compound of the general formula (II) can be obtained by isolating and purifying from the fruit body of Dictyostelium mucoroides, which is a kind of cellular slime mold, by the method as shown in the examples described later. .
More specifically, D-(+)-glucose 0.5%, Polypepton 0.5%, yeast extract 0.05%, KH 2 PO 4 0.225%, Na 2 HPO 4 ・ 12H 2 O 0.137%, MgSO 4 ・ 7H 2 O 0.05 Escherichia coli as feed is added to a medium containing 2%, Dictyostelium mucoroides is cultured in this, and the above-mentioned compound is obtained from the fruit body obtained by performing methanol extraction, ethyl acetate extraction, and silica gel column chromatography. be able to. In addition, since it became clear that the said compound has antitumor activity by this invention, antitumor activity is good also as a parameter | index of refinement | purification.
The compound can be identified by methods such as NMR and mass spectrum.
Dictyostelium mucoroides can be sold, for example, from the American Type Culture Collection (ATCC: Address PO Box 1549, Manassas, VA 20108, 1, United States of America). A number of Dictyostelium mucoroides strains are registered in the ATCC under the registration numbers 22245, 26827, 34072, 42609, 55588, MYA-2554, and MYA-3450, respectively, and any of these can be used.
In addition, the method of obtaining the said compound is not limited to said method, The thing obtained by chemical synthesis can also be used.
一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、各種腫瘍細胞に対して増殖抑制効果を有する。したがって、細胞増殖阻害剤、さらには、抗腫瘍剤として用いることができる。抗腫瘍剤の適用対象となる腫瘍の種類は特に制限されないが、肺癌、悪性リンパ腫(例えば、細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキン病等)、消化器癌(例えば、胃癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肝癌、結腸癌、直腸癌等)、乳癌、卵巣癌、骨軟部肉腫(例えば、骨肉腫等)、膀胱癌、白血病(例えば、慢性骨髄性白血病の急性転化を含む急性白血病等)、腎臓癌、および前立腺癌等が例示される。 The compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a growth inhibitory effect on various tumor cells. Therefore, it can be used as a cell growth inhibitor and further as an antitumor agent. The type of tumor to which the antitumor agent is applied is not particularly limited, but lung cancer, malignant lymphoma (eg, reticulosarcoma, lymphosarcoma, Hodgkin's disease, etc.), digestive organ cancer (eg, gastric cancer, gallbladder / bile duct cancer, pancreas) Cancer, liver cancer, colon cancer, rectal cancer, etc.), breast cancer, ovarian cancer, bone soft tissue sarcoma (eg osteosarcoma, etc.), bladder cancer, leukemia (eg acute leukemia including acute transformation of chronic myelogenous leukemia, etc.), kidney Examples include cancer and prostate cancer.
式(I)の化合物の薬学的に許容される塩としては、無機酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等)、有機カルボン酸・スルホン酸付加塩(例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等)、あるいは、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩が挙げられる。なお、式(I)の化合物は水和物であってもよい。 Pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula (I) include inorganic acid addition salts (for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), organic carboxylic acid / sulfonic acid addition salts ( For example, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, fumarate, citrate, lactate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.) or sodium , Metal salts such as potassium, magnesium and calcium. The compound of formula (I) may be a hydrate.
一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有してなる医薬は、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている公知の手段に従って、該化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのまま、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤として、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。
式(I)の化合物またはその塩の抗腫瘍剤中の含有量は、製剤全体の約0.01ないし約100重量%である。
式(I)の化合物またはその塩の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより異なり特に制限されないが、一般的に、患者(体重60kgとして)に対して、一日につき約0.1〜100mg、好ましくは約1.0〜50mg、より好ましくは約1.0〜20mgである。
A medicament comprising a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is prepared according to a known means generally used in a method for producing a pharmaceutical preparation. The salt to be used as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, It can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.) as pharmaceutical preparations such as injections, suppositories and sustained-release agents.
The content of the compound of formula (I) or a salt thereof in the antitumor agent is about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation.
The dose of the compound of the formula (I) or a salt thereof varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method, etc., and is not particularly limited, but is generally about 1 day per day for a patient (with a body weight of 60 kg). The amount is 0.1 to 100 mg, preferably about 1.0 to 50 mg, more preferably about 1.0 to 20 mg.
薬理学的に許容される担体としては、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味
剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
なお、本発明の抗腫瘍剤はその他の薬剤と併用してもよい。
Examples of pharmacologically acceptable carriers include excipients, lubricants, binders and disintegrants in solid formulations, or solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers in liquid formulations. And soothing agents. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts. Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like. Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like. Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like. Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, Examples thereof include hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose. Examples of tonicity agents include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate and citrate. Examples of soothing agents include benzyl alcohol. Examples of the preservative include parahydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
The antitumor agent of the present invention may be used in combination with other drugs.
以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。もっとも、本発明は下記実施例に限定されるものではない。 The following examples illustrate the present invention more specifically. However, the present invention is not limited to the following examples.
[化合物の精製]
Dictyostelum mucoroides の子実体の培養
滅菌した 50 mL 遠沈管に A 液体培地 (D-(+)-glucose 0.5%, Polypepton 0.5%, yeast
extract 0.05%, KH2PO4 0.225%, Na2HPO4・12H2O 0.137%, MgSO4・7H2O 0.05%) を約 20
mL とり,寒天培地上の E.coli を白金耳でとり,懸濁させた。これを,37 ℃で一晩振盪培養したものを菌液とした。A 寒天培地(agar 1.5%, 直径 15 cm ペトリシャーレ,約
75 mL) に E. coli Br の菌液をマイクロピペットで 550 μL とり,コンラージ棒で均一に塗布した。そこに細胞性粘菌Dictyostelum mucoroidesの子実体を滅菌した爪楊枝で接種し,コンラージ棒でのばした。光の照射下,22 ℃で4 日間培養した。なお、培地は,オートクレーブ (121℃, 20 分) で滅菌したものを用いた。
[Purification of compounds]
Culture of fruit bodies of Dictyostelum mucoroides A liquid medium (D-(+)-glucose 0.5%, Polypepton 0.5%, yeast in sterile 50 mL centrifuge tubes
extract 0.05%, KH 2 PO 4 0.225%, Na 2 HPO 4 ・ 12H 2 O 0.137%, MgSO 4 ・ 7H 2 O 0.05%)
E.coli on an agar medium was taken with a platinum loop and suspended. This was shaken overnight at 37 ° C to obtain a bacterial solution. A agar medium (agar 1.5%, diameter 15 cm petri dish, approx.
75 mL), 550 μL of E. coli Br bacterial solution was applied with a micropipette and evenly applied with a conage rod. The fruiting bodies of the cellular slime mold Dictyostelum mucoroides were inoculated with a sterilized toothpick and spread with a conage rod. The cells were cultured at 22 ° C for 4 days under light irradiation. The medium used was sterilized in an autoclave (121 ° C, 20 minutes).
抽出と精製
得られたD. mucoroides の子実体 (524 g(シャーレ 2000 枚分) にメタノール 2 L を加え,室温にて 3日間放置してメタノール抽出液を得た。抽出は3回繰り返し,得られた抽出液を合わせて濾過,減圧濃縮し,メタノール抽出物を 16.0 g を得た。この抽出物を水に懸濁後,酢酸エチル(500 mL) で3回抽出し,酢酸エチル可溶画分 (3.5 g) を得た。
酢酸エチル可溶画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ヘキサン-酢酸エチ
ル、酢酸エチル-メタノールの混合溶媒系で溶出を行った。得られた13画分のうち、ヘキサン-酢酸エチル (2:1) で溶出した画分 88 mg をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ヘキサン-クロロホルムの混合溶媒系で溶出を行った。得られた8画分のうち、ヘキサン-クロロホルム (1:4) で溶出した画分より、化合物 Dm-1 11 mg を得た。その化学構造は以下に示す 1H および 13C NMRスペクトル,マススペクトルにより決定した。
Extraction and purification To the fruit body of D. mucoroides obtained (524 g (2000 pieces of petri dish)), 2 L of methanol was added and left at room temperature for 3 days to obtain a methanol extract. The combined extracts were filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 16.0 g of a methanol extract, which was suspended in water and extracted three times with ethyl acetate (500 mL). Minute (3.5 g) was obtained.
The ethyl acetate soluble fraction was subjected to silica gel column chromatography and eluted with a mixed solvent system of hexane-ethyl acetate and ethyl acetate-methanol. Of the 13 fractions obtained, 88 mg of the fraction eluted with hexane-ethyl acetate (2: 1) was further subjected to silica gel column chromatography and eluted with a mixed solvent system of hexane-chloroform. Of the 8 fractions obtained, 11 mg of compound Dm-1 was obtained from the fraction eluted with hexane-chloroform (1: 4). Its chemical structure was determined by the 1 H and 13 C NMR spectra and mass spectra shown below.
1H NMR (400MHz, CDCl3): ・ 6.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.19 (1H, d, J = 2.4 Hz),
4.99 (2H, br.s), 2.51 (2H, dd, J = 7.9, 7.7 Hz), 2.09 (3H, s), 1.47-1.56 (2H, m), 1.30-1.35 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ154.4, 153.5, 143.8, 114.0, 108.5, 100.2, 33.8, 31.8, 30.1, 22.6, 14.1, 10.6.
EIMS: m/z 194 [M]+, 138 (base), 123, 43.
高分解能EIMS : 実測値 m/z 194.1315 [M]+ (計算値194.1306 (C12H18O2 として)).
1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ): 6.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.19 (1H, d, J = 2.4 Hz),
4.99 (2H, br.s), 2.51 (2H, dd, J = 7.9, 7.7 Hz), 2.09 (3H, s), 1.47-1.56 (2H, m), 1.30-1.35 (4H, m), 0.89 ( (3H, t, J = 7.0 Hz).
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ): δ154.4, 153.5, 143.8, 114.0, 108.5, 100.2, 33.8, 31.8, 30.1, 22.6, 14.1, 10.6.
EIMS: m / z 194 [M] + , 138 (base), 123, 43.
High resolution EIMS: Measured value m / z 194.1315 [M] + (calculated value 194.1306 (as C 12 H 18 O 2 )).
その結果、化合物Dm-1は以下の構造を有していることがわかった。
(実施例1)
ヒト白血病細胞株であるK562細胞(5X104細胞/ml)を12穴プレートに1mlずつ分注し、そこに、Dm-1を加えて、3日間培養した後、細胞数を比較した。細胞数はこの化合物を加えない場合に対する相対値(%)で示し、結果は4回の実験の平均値と標準偏差を示す(図1)。これにより、Dm-1がK562細胞の増殖を強く抑制することがわかった。なお、有意差検定(P値算定)は、ANOVA (Analysis of Variance)法によって行った。
Example 1
1 ml each of K562 cells (5 × 10 4 cells / ml), which is a human leukemia cell line, was dispensed into a 12-well plate, Dm-1 was added thereto, and cultured for 3 days, and then the number of cells was compared. The cell number is shown as a relative value (%) with respect to the case where this compound is not added, and the result shows the average value and standard deviation of four experiments (FIG. 1). This revealed that Dm-1 strongly suppressed the proliferation of K562 cells. In addition, the significant difference test (P value calculation) was performed by the ANOVA (Analysis of Variance) method.
(実施例2)
別の種類のヒト白血病細胞株であるHL-60細胞(5X104細胞/ml)を12穴プレートに1mlずつ分注し、そこに、Dm-1を加えて、3日間培養した後、細胞数を比較した。細胞数はこれらの化合物を加えない場合に対する相対値(%)で示し、結果は4回の実験の平均値と標準偏差を示す(図2)。これにより、Dm-1がHL-60細胞の増殖を強く抑制することがわかった。
(Example 2)
Another type of human leukemia cell line, HL-60 cells (5 × 10 4 cells / ml), was dispensed into a 12-well plate by 1 ml each, and Dm-1 was added thereto, and cultured for 3 days. Compared. The number of cells is shown as a relative value (%) relative to the case where these compounds are not added, and the result shows the average value and standard deviation of four experiments (FIG. 2). Thereby, it was found that Dm-1 strongly suppressed the proliferation of HL-60 cells.
Claims (3)
A cell growth inhibitor comprising a compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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