JP4382706B2 - 医薬液体懸濁物 - Google Patents
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ガラスは、好ましくは糖ガラス、金属カルボキシレートガラスおよび/またはホスフェートガラスを包含し、液体は、好ましくはペルフルオロカーボンを包含する。
密度約1.5〜2.5g/cm3の最終混合物を得るために異なるPFCを混合しうる、という大きな利点をペルフルオロカーボンベース製剤は発揮する。こうして、粒子が浮かばずまたは容器の底に沈まずに、安定懸濁物の形で留まるように、懸濁流体と一致する密度で粒子を処方しうる。したがって、粒子は沈降を防ぐために油性製剤で必要とされるようなサブミクロンサイズでなくてもよく、サイズは大いに変わりうる。究極の粒径は製剤の目的のみにより決められる。針注射またはジェット注入向けの製剤は、0.1〜100マイクロメーター、好ましくは1〜10マイクロメーター範囲の粒子を含有する。これは粒子の製造法をかなり簡略化して、粉砕による極めて小さな粒径の必要性を回避する。粒子は、従来の噴霧乾燥または凍結乾燥、次いで単純な乾式または湿式粉砕により作製してよい。懸濁物中で高固形分が要されるとき、粒子は形状が球形であることが望ましい。不規則形状粒子は一緒に“結合”して易流動性を妨げるかなり大きな傾向を有しているが、球形粒子は固有の“滑らかさ”を有しているため、20%をかなり超える固形分に達することができる。このような粒子は噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥またはエマルジョン固化により容易に作製される。
ペルフルオロ‐ MW 密度 粘度 表面張力 蒸気圧
(kg/L) (mPas) (mN/m) (mbar)
ヘキサン 338 1.682 0.656 11.1 294
‐n‐オクタン 438 1.75 1.27 16.98 52
デカリン 462 1.917 5.10 17.6 8.8
フェナントレン 624 2.03 28.4 19 <1
微粒子は、好ましくは4%以下、好ましくは2%未満、理想的には1%未満の水分を有している。
図1
アルカリホスファターゼ(Sigma Aldrich Ltd.)を、マンニトール33.3%、乳酸カルシウム33.3%および分解ゼラチン33.3%(Byco C,Croda Colloids Ltd.)をベースにしたガラス中で安定化させ、微小球として噴霧乾燥させ、乾燥粉末としてまたはペルフルオロデカリン中の安定な懸濁物として55℃で貯蔵した。活性は約100%標準のままであった(20日で103%および30日で94%)。PFCに懸濁されていない乾燥粉末の方が大きな損失であった(残存活性約80%)。
図2
市販の破傷風トキソイドワクチン(Evans Medeva plcにより快く供与された#T022)を、20%トレハロース溶液にリン酸カルシウムを加えて用い、密度一致粉末として処方した。2液ノズルを用いて液体窒素中に噴霧することによりそれを凍結乾燥させ、次いで主乾燥中ずっと−40℃の初期貯蔵温度でLabconco凍結乾燥機で凍結微小球粉末を凍結乾燥させた。塩水緩衝液でまたは油もしくはPFC中の無水製剤として再調製された、同用量のASSIST安定化破傷風トキソイドワクチンで注射した後、モルモット10匹の6群の抗体応答を4、8および12週目に測定した。
すべての乾燥製剤に対する応答は新鮮ワクチンコントロール(示さず)より低く、噴霧乾燥で免疫原性の有意な損失を示した。トキソイドの抗原性は、捕捉ELISAで測定されるのであるが、乾燥プロセスにより不変であった。これは、乾燥に際して水酸化アルミニウムアジュバントの保存を完全化させる、更なる作業が必要であることを示唆した。
リン酸カルシウムで密度一致化されたSTASISワクチン(群3)に対する応答は、水性緩衝液で再調製されたコントロールワクチン(群1)および油中粉末ワクチン(群2)と本質的に同一であり、一方非水性ビヒクルのみで注射されたコントロール動物(群4&5)は応答を示さなかった。
例1:
PFC中の噴霧乾燥粒子
LabplantモデルSD1スプレードライヤーを用いて、糖および他の賦形剤を用いた水溶液から噴霧乾燥することにより、粒子を製造した。典型的処方は次のとおりであった:
A.水中
マンニトール 15%w/v
乳酸カルシウム 15%w/v
B.水中
トレハロース 15%w/v
リン酸カルシウム 15%w/v
PFC中ガラス安定化酵素の懸濁物の安定性
アルカリホスファターゼ(Sigma Aldrich Ltd.)を前記のようにLabplantで噴霧乾燥させた。その処方物はマンニトール33.3%w/w、リン酸カルシウム33.3%w/wおよび分解ゼラチン(Byco C,Croda Colloids Ltd.)33.3%を含有していた。乾燥酵素を乾燥粉末またはペルフルオロデカリン中の懸濁物として55℃で貯蔵した。ペルフルオロデカリンに懸濁されたマンニトールベースガラスからなるこれらの微小球で処方された酵素は、55℃で30日間以上にわたり酵素活性の100%近い残留を示す(図1)。
インビボ効力
臨床破傷風トキソイドワクチン(Medeva plcにより快く供与された)を含有した類似処方物の前臨床試験を、National Institute of Biological standards and Control(世界保健機関の認可研究所)と共同して行った。この試験の結果は、モルモットを免疫して防御血清抗体応答を呈する能力に関して、安定STASIS製剤が水性液体ワクチンと完全に同等であることを示した(図2)。こうして、従来の水性液体処方物と同様のインビボバイオアベイラビリティで、PFC中の懸濁物が直ちに注射可能な処方物を形成していることを証明した。
噴霧凍結乾燥粒子
液体小滴を液体窒素中へ噴霧してから、凍結粉末を真空乾燥することによっても、粒子を製造した。これらの粒子は噴霧乾燥粉末より低い密度であり、20%w/vより高い濃度ではPFC中でペーストを形成した。それより低い濃度では、それらは音波処理後に単分散懸濁物を形成した。
用いられた典型的処方物は次のとおりであった:
物 質 最終濃度w/w
A.トレハロース 100%
B.トレハロース 50%
リン酸カルシウム 49.5%
水酸化アルミニウム 0.5%
粉砕疎水性粒子
疎水性糖誘導体のスクロースオクタアセテートおよびトレハロースオクタアセテートは、融解物から急冷されたとき、あるいはクロロホルムまたはジクロロメタンの溶液から速やかに乾燥されたときに、ガラスを直ちに形成する。それらの使用は薬物デリバリー用の制御放出マトリックスとして記載されている(Roser et al ”Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same”(配合された分子の制御放出用の固形デリバリーシステムおよびその製造方法)PCT公開WO96/03978,1994)。
水性環境での再調製
安定な糖ガラス粒子の性質およびPFCの特性のおかげで、これら懸濁物中の活性剤は体内で急速に放出されるだろうと予想された。含有活性物質の完全な放出を証明するために、下記を含有した粒子を処方した:
トレハロース 20%w/v
乳酸カルシウム 20%w/v
リジン 0.5%w/v
Mordant Blue 9色素 1%w/v
懸濁物中粒子間で無反応
PFC懸濁物中で個別微小球は他のすべての粒子から物理的に離されているため、潜在的に反応性の物質は、それらが相互作用するいかなる危険性もなく、同一懸濁物中に別々な粒子として一緒に存在しうる。糖ガラスが溶解して、分子が一緒になると、反応が生じる。
これを証明するために、(a) 1つはアルカリホスファターゼ酵素で、(b) 他はその無色基質、p‐ニトロフェニルリン酸で、2タイプの粒子を含有した懸濁物を調製した。
a)pH7.6の5mMトリス/HCl緩衝液中
トレハロース 10%w/v
硫酸ナトリウム 10%w/v
アルカリホスファターゼ 20U/ml
b)各々1mMの塩化Zn ++ およびMg ++ を含有したpH10.2の100mMグリシン緩衝液中
トレハロース 10%w/v
硫酸ナトリウム 10%w/v
p‐ニトロフェニルリン酸 0.44%w/v
水の添加および振盪後に、粉末は上部の水相に溶解した。酵素反応が数分で生じ、調製したばかりのサンプルおよび37℃で3週間にわたり保たれたものの双方において、p‐ニトロフェノールの濃黄色を呈した。
“組織間隙”モデルにおける生成物放出
インビボで注射されたときに、PFC懸濁物で生じうる動態を明らかにするために、ポリスチレン製装飾ボトルに0.2%アガロースゲルを入れることにより、透明水和組織間隙モデルを作製した。例5のペルフルオロデカリン懸濁物0.1mlをアガロースゲル中へ25g針から注入した。これは懸濁物の扁平化した白色球体を生じた。その後5〜10分間にわたり、白色は球体の底から上方へ消えて、PFCの透明球体を残留させた。酵素および基質がガラス粒子の溶解により放出されると、それらは一緒に反応して、p‐ニトロフェノールの黄色を生じ、その後1時間かけてアガロース全体に拡散した。
密度一致:
従来の乾燥法のいずれかで得られる糖ガラス粒子(即ち、トレハロース)は、約1.5g/cm3の典型的密度を示す。我々が試験したペルフルオロカーボンは、典型的には1.68〜2.03g/cm3の密度を有する(表I)。この理由から、懸濁物中へ処方されたときに、糖ガラス粒子はPFC層に浮かびやすく、活性剤が均一に分布していない製剤をもたらす。しかしながら、粉末が中性浮力を有し、沈降も浮遊もしない、安定な懸濁物をPFC中で生じるように、それらは改変してもよい。これは粒子形成前に高密度物質の添加で達成しうる。これらは水溶性でもまたは不溶性でもよい。
オルトリン酸三カルシウムは3.14g/cm3の密度を有し、ワクチン用のアジュバントとして承認され、実際上水に不溶性である。約50%リン酸カルシウムを含有するように調製された粉末は、約2g/cm3の増加密度を示して、20%固形分のときにペルフルオロフェナントレン中で安定な懸濁物を形成する。
1 ペルフルオロデカリン中
物 質 最終濃度w/w
A.トレハロース 50%
リン酸カルシウム 50%
B.トレハロース 47.5%
乳酸カルシウム 10.0%
リン酸カルシウム 42.5%
2 ペルフルオロフェナントレン中
物 質 最終濃度w/w
マンニトール 18.2%
イノシトール 18.2%
乳酸カルシウム 18.2%
リン酸カルシウム 45.4%
密度2.7g/cm3の硫酸ナトリウムのような可溶性塩も密度増加剤として用いてよい。下記の粉末は、ペルフルオロデカリン中で安定な懸濁物を形成した:
物 質 最終濃度w/w
トレハロース 50%
硫酸ナトリウム 50%
他の無毒性高密度水溶性物質も用いてよい。おそらく高濃度のイオン性塩の急激な溶解のせいで、これらの処方物はモルモットで皮下注射後に不快感を生じることがわかった。
懸濁物中活性剤で密度一致の効果
あるワクチンは、アジュバントとして働く不溶性ゲルまたは粒子へ吸着させて処方される。水酸化アルミニウムおよびリン酸カルシウムがこの目的のために広く用いられている。これらの不溶性アジュバントは、それ自体、懸濁される粒子の密度を増加させるために用いうる。この場合に、高密度物質は完全には不活性でなく、実際上溶液から活性高分子を吸着する。この吸着が活性剤を変性させないことを証明することが必要である。これを試験するために、アルカリホスファターゼを活性剤/ワクチンモデルとして用いた。
pH7.6の5mMトリスHCl緩衝液中
アジュバントグレードリン酸カルシウム 10%w/v (Superphos Kemi a/s)
トレハロース 10%w/v
ZnCl2 1mM
MgCl2 1mM
アルカリホスファターゼ 20U/ml
原溶液(25μL) 0.409
上記の上澄(25μL) 0.034
再水和粉末(水中20%w/vの25μL) 0.425
上記の上澄(25μL) 0.004
ペルフルオロデカリン中20%w/v粉末(25μL) 0.430
粒子の密度は、リン酸カルシウムアジュバントの含有により、PFCビヒクルの場合と一致させうる。
酵素活性の有意な脱着または損失は処方プロセス中に生じていない。
Claims (4)
- 0.1〜100マイクロメーターの範囲の直径を有する糖ガラスまたは金属カルボキシレートガラスの粒子により保持された活性成分を含んでなる医薬組成物であって、該粒子は密度調整剤を含有し、生体適合性液体中に懸濁されており、該粒子および生体適合性液体の密度は、該粒子が安定な懸濁状態にあるように調和されている、上記医薬組成物。
- 密度調整剤が無機塩である、請求項1に記載の組成物。
- 無機塩がリン酸カルシウムである、請求項2に記載の組成物。
- 金属カルボキシレートガラスが乳酸カルシウムを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
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