JP4374421B2

JP4374421B2 - Process for producing amine compound and intermediate thereof

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Publication number: JP4374421B2
Application number: JP2002219297A
Authority: JP
Inventors: 和彦高橋; 裕隆家
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2002-07-29
Filing date: 2002-07-29
Publication date: 2009-12-02
Anticipated expiration: 2022-07-29
Also published as: JP2004059493A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アミン化合物の製造方法およびその中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（４）

（式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。ここで、Ｒ²およびＲ³が結合し、Ｒ²およびＲ³が結合している炭素原子とともに環を形成してもよい。）
で示されるアミン化合物は、例えば虚血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性腎疾患等の予防または治療薬、頻尿・尿失禁治療薬等として有用である一般式（５）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、上記と同一の意味を表わし、Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表わす。）
で示されるキナゾリン誘導体の合成中間体として有用である（例えば特開平７−４１４６５号公報、ＷＯ００／２３４３６号公報等）。
【０００３】
かかる一般式（４）で示されるアミン化合物の製造方法としては、例えば一般式（６）

（式中、Ｒ¹は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノケトン類とトリクロロ酢酸等のトリハロ酢酸誘導体とを反応させて、一般式（７）

（式中、Ｒ¹は上記と同一の意味を表わし、Ｘ’はハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物を得、次いで一般式（８）

（式中、Ｒ²およびＲ³は、上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミン類を反応させ、さらに還元処理する方法が知られている。しかしながら、毒性があり、刺激性や腐食性も高いトリハロ酢酸誘導体を用いている点で、必ずしも工業的に有利な方法とはいえなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、毒性があり、刺激性や腐食性も高い反応試剤を用いずに、一般式（４）で示されるアミン化合物を製造する方法について鋭意検討したところ、一般式（１）

（式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わす。）
で示されるジアミン類と一般式（２）

（式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。ここで、Ｒ²およびＲ³が結合し、Ｒ²およびＲ³が結合している炭素原子とともに環を形成してもよい。）
で示されるカルボニル化合物とを反応させて得られる新規な化合物である一般式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるイミノ化合物を経由することにより、毒性があり、刺激性や腐食性も高い反応試剤を用いることなく、目的とする一般式（４）で示されるアミン化合物を製造することができることを見出し、本発明に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）

（式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。ここで、Ｒ²およびＲ³が結合し、Ｒ²およびＲ³が結合している炭素原子とともに環を形成してもよい。）
で示されるカルボニル化合物とを反応させて、一般式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるイミノ化合物を得、該一般式（３）で示されるイミノ化合物を還元処理することを特徴とする一般式（４）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミン化合物の製造方法およびその中間体を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
まず、一般式（１）

（式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。ここで、Ｒ²およびＲ³が結合し、Ｒ²およびＲ³が結合している炭素原子とともに環を形成してもよい。）
で示されるカルボニル化合物とを反応させて、新規な化合物である一般式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるイミノ化合物を得る工程について説明する。
【０００７】
一般式（１）

で示されるジアミン類（以下、ジアミン類（１）と略記する。）の式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わす。
【０００８】
置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、４−ヘプチル基、シクロヘキシル基等の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の炭素数１〜８のアルキル基およびこれらアルキル基の一つまたは二つ以上の水素原子が、例えばメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、例えばフェニル基、ナフチル基等のアリール基、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基等の一置換もしくは二置換アミノ基、例えばフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、水酸基、シアノ基等の置換基で置換された、例えばメトキシメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基、２−メトキシエチル基等が挙げられる。
【０００９】
置換されていてもよいフェニル基としては、無置換のフェニル基のほか、該フェニル基の一つまたは二つ以上の水素原子が、例えば前記アルキル基、前記アルコキシ基、前記ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基等の置換基で置換された、例えば２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−クロロフェニル基等が挙げられる。
【００１０】
かかるジアミン類（１）としては、例えば１−（２−アミノフェニル）−１−エチルアミン、１−（２−アミノフェニル）プロピルアミン、１−（２−アミノフェニル）−１−ブチルアミン、１−（２−アミノフェニル）−１−ペンチルアミン、１−（２−アミノフェニル）−１−ヘキシルアミン、１−（２−アミノフェニル）−１−オクチルアミン、１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−２−メチルベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−３−メチルベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−３−メトキシベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−３−ヒドロキシベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−２−クロロベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−４−クロロベンジルアミン、１−（２−アミノフェニル）−２−フェニルエチルアミン、１−（２−アミノフェニル）−３−フェニルプロピルアミン、１−（２−アミノフェニル）−２−（３−メチルフェニル）エチルアミン等が挙げられる。
【００１１】
かかるジアミン類（１）には、光学異性体が存在するが、本発明には、光学異性体の単独または混合物の何れであっても用いることができる。また、例えば塩酸塩、硫酸塩等の酸付加塩を用いてもよいし、フリー体を用いてもよい。なお、酸付加塩を用いる場合には、該酸付加塩を中和するに足る量の塩基を併用することが好ましい。
【００１２】
かかるジアミン類（１）は、例えば一般式（６）

（式中、Ｒ¹は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノケトン類とヒドロキシルアミンとを反応させ、次いで亜鉛等で還元処理することにより製造することができる。
【００１３】
一般式（６）で示されるアミノケトン類としては、例えば２−アミノアセトフェノン、２’−アミノプロピオフェノン、１−（２−アミノフェニル）−１−ブタノン、１−（２−アミノフェニル）−１−ペンタノン、１−（２−アミノフェニル）−１−ヘキサノン、１−（２−アミノフェニル）−１−オクタノン、２’−アミノ−２−メチルプロピオフェノン、２−アミノベンゾフェノン、２−アミノ−２’−メチルベンゾフェノン、２−アミノ−３’−メチルベンゾフェノン、２−アミノ−３’−メトキシベンゾフェノン、２−アミノ−３’−ヒドロキシベンゾフェノン、２−アミノ−４’−クロロベンゾフェノン、α−フェニル−２’−アミノアセトフェノン、２’−アミノ−３−フェニルプロピオフェノン、α−（３−メチルフェニル）−２’−アミノアセトフェノン等が挙げられる。
【００１４】
一般式（２）

で示されるカルボニル化合物（以下、カルボニル化合物（２）と略記する。）の式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。
【００１５】
置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、４−ヘプチル基、シクロヘキシル基等の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の炭素数１〜８のアルキル基およびこれらアルキル基の一つまたは二つ以上の水素原子が、例えばメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、例えばフェニル基、ナフチル基等のアリール基、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基等の一置換もしくは二置換アミノ基、例えばフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、水酸基、シアノ基等の置換基で置換された、例えばメトキシメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基、２−メトキシエチル基等が挙げられる。
置換されていてもよいアリール基としては、例えば無置換のフェニル基、無置換のナフチル基等およびこれら無置換のフェニル基、無置換のナフチル基等を構成する芳香環の一つまたは二つ以上の水素原子が、例えば前記ハロゲン原子、前記置換されていてもよいアルキル基、前記アルコキシ基、ニトロ基、水酸基、前記一置換もしくは二置換アミノ基等の置換基で置換された、例えば４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基等が挙げられる。
【００１６】
Ｒ²およびＲ³は結合し、Ｒ²およびＲ³が結合している炭素原子とともに環を形成してもよく、該環としては、例えばシクロペンタン環、シクロヘキサン環、ピロリジン環、ピペリジン環、キヌクリジン環等が挙げられる。
【００１７】
かかるカルボニル化合物（２）としては、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ブチルアルデヒド、ベンズアルデヒド、４−メチルベンズアルデヒド、３−メトキシベンズアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアルデヒド等のアルデヒド類、
【００１８】
例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトフェノン、ベンゾフェノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ピペリジン−３−オン、ピペリジン−４−オン、１−メチルピペリジン−３−オン、１−メチルピペリジン−４−オン、１−エチルピペリジン−３−オン、１−エチルピペリジン−４−オン、１−シクロヘキシルピペリジン−３−オン、１−シクロヘキシルピペリジン−４−オン、１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３−オン、１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−オン、１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］ピペリジン−３−オン、１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−オン、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−オン、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−オン、
【００１９】
１−ベンジルピペリジン−３−オン、１−ベンジルピペリジン−４−オン、１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−３−オン、１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−オン、１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−３−オン、１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−オン、１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−３−オン、１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−オン、１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−３−オン、１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−オン、１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン−３−オン、１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン−４−オン、１−（２−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−オン、１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−オン、１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−オン、１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−オン、１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−オン、１−［３−（メトキシメチル）ベンジル］ピペリジン−４−オン、
【００２０】
１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−３−オン、１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−オン、１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−３−オン、１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−オン、１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−３−オン、１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−オン、１−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−３−オン、１−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−４−オン、１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−オン、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−オン、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−オン、１−アセチルピペリジン−４−オン、
【００２１】
ピロリジン−３−オン、１−メチルピロリジン−３−オン、１−エチルピロリジン−３−オン、１−シクロヘキシルピロリジン−３−オン、１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−オン、１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オン、１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オン、１−ベンジルピロリジン−３−オン、１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−オン、１−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−３−オン、１−（２−クロロベンジル）ピロリジン−３−オン、１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−オン、１−（３−ニトロベンジル）ピロリジン−３−オン、１−（２−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン−３−オン、１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン−３−オン、１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］ピロリジン−３−オン、１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピロリジン−３−オン、１−［３−（メトキシメチル）ベンジル］ピロリジン−３−オン、
【００２２】
１−（２−ピリジルメチル）ピロリジン−３−オン、１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン−３−オン、１−（４−ピリジルメチル）ピロリジン−３−オン、１−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］ピロリジン−３−オン、１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−オン、１−（エトキシカルボニル）ピロリジン−３−オン、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−オン、１−アセチルピロリジン−３−オン、キヌクリジン−３−オン等のケトン類が挙げられる。
【００２３】
なお、本発明においては、上記カルボニル化合物（２）に代えて、該カルボニル化合物（２）の等価体である該カルボニル化合物（２）のアセタール誘導体を用いてもよい。
【００２４】
カルボニル化合物（２）の使用量は、ジアミン類（１）に対して、通常０．２モル倍以上、好ましくは０．７モル倍以上である。その上限は特にないが、経済的な面等も考慮すると、実用的には、ジアミン類（１）に対して、５モル倍以下である。なお、ジアミン類（１）とカルボニル化合物（２）との反応で得られた反応液から、生成した一般式（３）で示されるイミノ化合物を取り出すことなく、該反応液をそのまま次工程に用いる場合には、次工程において、一般式（３）で示されるイミノ化合物とともに、該反応液に含まれるカルボニル化合物（２）も還元されることがあるため、カルボニル化合物（２）の使用量は、ジアミン類（１）に対して、１．５モル倍以下とすることが好ましい。
【００２５】
本工程は、通常有機溶媒中で、ジアミン類（１）とカルボニル化合物（２）とを接触、混合させることにより実施される。
【００２６】
有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ、芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。有機溶媒の使用量は特に制限されないが、容積効率や反応液の性状等を考慮すると、ジアミン類（１）に対して、通常２〜１００重量倍、好ましくは２〜３０重量倍である。また、カルボニル化合物（２）が、反応条件下で液体である場合には、カルボニル化合物（２）を溶媒として用いてもよい。
【００２７】
反応温度は、通常室温から反応液の還流温度の範囲であり、好ましくは５０℃〜反応液の還流温度の範囲である。
【００２８】
カルボニル化合物（２）として、アルデヒド類やケトン類を用いた場合には、反応が進行するに従い、水が副生するため、かかる副生する水を、反応系外へ除去しながら、反応を実施することが好ましい。副生する水を反応系外へ除去する方法としては、例えばモレキュラーシーブス等の脱水剤を反応系内に共存させる方法、水と共沸組成を形成する有機溶媒を反応溶媒とし、水を反応系外へ共沸除去する方法等が挙げられる。カルボニル化合物（２）に代えて、該カルボニル化合物（２）のアセタール誘導体を用いた場合には、アルコール類が副生するが、該副生アルコール類を、反応系外に除去しながら反応を実施することが好ましい。
【００２９】
また、ジアミン類（１）とカルボニル化合物（２）との反応を、よりスムーズに進行させるため、例えばｐ−トルエンスルホン酸等の酸の共存下に反応を実施することが好ましい。酸を用いる場合のその使用量は、カルボニル化合物（２）に対して、通常０．００１〜１モル倍である。
【００３０】
反応終了後、例えば反応液を濃縮処理することにより、一般式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるイミノ化合物（以下、イミノ化合物（３）と略記する。）を取り出すことができる。モレキュラーシーブス等の脱水剤を用いた場合には、該脱水剤を、濾過処理等により除去した後、濃縮処理することが好ましい。取り出したイミノ化合物（３）は、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶等通常の精製手段により、さらに精製してもよい。また、反応終了後の反応液から、イミノ化合物（３）を取り出すことなく、イミノ化合物（３）を含む反応液をそのままもしくは一部濃縮処理した後述する還元工程に用いてもよい。
【００３１】
かくして得られるイミノ化合物（３）は新規化合物であり、例えば［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］メタン、［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］エタン、１−［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］ブタン、［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］メチルベンゼン、４−メチル−［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］メチルベンゼン、３−メトキシ−［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］メチルベンゼン、４−フルオロ−［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］メチルベンゼン、１−［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エタン、２−［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］プロパン、２−［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］ブタン、２−［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］４−メチルペンタン、１−［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］−１−フェニルエタン、１−［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］−１，１−ジフェニルメタン、［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］シクロペンタン、［１−（２−アミノフェニル）エチルイミノ］シクロヘキサン、
【００３２】
２−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］メタン、［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］エタン、１−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］ブタン、［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］メチルベンゼン、４−メチル−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］メチルベンゼン、３−メトキシ−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］メチルベンゼン、４−フルオロ−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］メチルベンゼン、１−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エタン、２−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］プロパン、２−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］ブタン、２−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］４−メチルペンタン、１−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−フェニルエタン、１−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１，１−ジフェニルメタン、［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］シクロペンタン、［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］シクロヘキサン、
【００３３】
［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］メタン、［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］エタン、１−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］ブタン、［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］メチルベンゼン、４−メチル−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］メチルベンゼン、３−メトキシ−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］メチルベンゼン、４−フルオロ−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］メチルベンゼン、１−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エタン、２−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］プロパン、２−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］ブタン、２−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］４−メチルペンタン、１−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−フェニルエタン、１−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１，１−ジフェニルメタン、［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］シクロペンタン、［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］シクロヘキサン、
【００３４】
３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］ピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］ピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−メチルピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−シクロヘキシルピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］ピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン、
【００３５】
４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−ベンジルピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（３−メチルベンジル）ピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（２−クロロベンジル）ピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］ピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−［３−（メトキシメチル）ベンジル］ピペリジン、
【００３６】
３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］ピペリジノン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（エトキシカルボニル）ピペリジン、
【００３７】
４−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］ピペリジン、４−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−メチルピペリジン、４−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−シクロヘキシルピペリジン、４−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−ベンジルピペリジン、４−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−（３−メチルベンジル）ピペリジン、４−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン、４−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−（２−クロロベンジル）ピペリジン、３−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン、４−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン、４−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］ピペリジン、
【００３８】
３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］キヌクリジン、３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］ピロリジン、３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−メチルピロリジン、３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−シクロヘキシルピロリジン、３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン、３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］ピロリジン、３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン、
【００３９】
３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−ベンジルピロリジン、３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（３−メチルベンジル）ピロリジン、３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（３−メトキシベンジル）ピロリジン、３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（２−クロロベンジル）ピロリジン、３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（２−ピリジルメチル）ピロリジン、３−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］ピロリジン、３−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−メチルピロリジン、３−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−ベンジルピロリジン、３−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−（３−メチルベンジル）ピロリジン、３−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−（２−クロロベンジル）ピロリジン、３−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−（２−ピリジルメチル）ピロリジン等が挙げられる。
【００４０】
続いて、上記で得られたイミノ化合物（３）を還元処理して、一般式（４）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミン化合物（以下、アミン化合物（４）と略記する。）を製造する工程について説明する。
【００４１】
本工程は、上記で得られたイミノ化合物（３）を還元する工程であり、前述したとおり、上記で得られたイミノ化合物（３）を含む反応液から、該イミノ化合物（３）を取り出して、本工程に用いてもよいし、イミノ化合物（３）を取り出すことなく、該反応液をそのままもしくは一部濃縮処理した後、用いてもよい。なお、該反応液中に、例えばモレキュラーシーブス等の脱水剤が含まれている場合には、該脱水剤を、例えば濾過処理等により除去した後、用いることが好ましい。
【００４２】
イミノ化合物（３）を還元する方法としては、例えば金属触媒の存在下に、イミノ化合物（３）と水素もしくはギ酸を反応させる方法、イミノ化合物（３）と還元剤を反応させる方法等の公知のイミノ化合物を還元してアミン類を得る方法が挙げられる。
【００４３】
金属触媒の存在下に、イミノ化合物（３）と水素もしくはギ酸を反応させる方法における金属触媒としては、例えば酸化白金、白金／炭素、パラジウム／炭素、ラネーニッケル等が挙げられる。その使用量は、金属換算で、イミノ化合物（３）に対して、通常０．０１〜１重量倍である。
【００４４】
水素もしくはギ酸の使用量は、イミノ化合物（３）に対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特にない。
【００４５】
イミノ化合物（３）と水素もしくはギ酸の反応は、通常溶媒中で実施され、溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限されず、また、その使用量も、特に制限されない。
【００４６】
反応温度は、通常−７８〜１００℃の範囲である。イミノ化合物（３）と水素を反応させる場合、加圧条件下で反応を実施してもよいし、常圧条件下で実施してもよい。
【００４７】
また、イミノ化合物（３）と還元剤とを反応させる方法における還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム等の水素化リチウム化合物、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン・ピリジン錯体、ボラン・メチルアミン錯体、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素カルシウム・テトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等の水素化ホウ素化合物、例えば水素化トリブチルスズ等の水素化スズ化合物等が挙げられ、なかでも水素化ホウ素化合物が好ましく、とりわけボラン・ピリジン錯体が好ましい。なお、ボラン・ピリジン錯体やボラン・メチルアミン錯体等のボラン・塩基錯体を用いる場合には、通常該錯体中の塩基を中和するに足る酸、例えば塩化水素等が併用される。
【００４８】
還元剤の使用量は、それぞれの還元剤の還元能力に応じて、適宜設定すればよい。
【００４９】
イミノ化合物（３）と還元剤の反応も、通常溶媒中で実施され、溶媒としては、反応に不活性なものであれば、特に制限されず、また、その使用量も特に制限されない。反応温度は、通常−７８〜１００℃の範囲である。
【００５０】
イミノ化合物（３）を還元することにより、アミン化合物（４）が得られ、通常還元反応液を濃縮処理することにより、該アミン化合物（４）を取り出すことができる。金属触媒を用いて、イミノ化合物（３）を還元した場合には、該金属触媒を濾過処理、凝集処理等により除去した後、濃縮処理することが好ましく、水素化ホウ素化合物等の還元剤を用いた場合には、例えば水、アルカリ水等により、残存する還元剤を分解除去した後、濃縮処理することが好ましい。
【００５１】
また、還元反応液から金属触媒や残存する還元剤を除去した後、必要に応じて、水および／または水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、アミン化合物（４）を取り出すこともできる。
【００５２】
取り出したアミン化合物（４）は、例えば再結晶等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。また、アミン化合物（４）は、例えば上記抽出処理により得られた有機層に、例えば塩酸、硫酸等の酸を加えることにより、酸との付加塩として取り出すこともできる。
【００５３】
光学活性なジアミン類（１）を用いた場合には、光学純度の低下もなく、光学活性なアミン化合物（４）を得ることができる。
【００５４】
かくして得られるアミン化合物（４）としては、例えばＮ−メチル−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−エチル−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−ブチル−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−ベンジル−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−（４−メチルベンジル）−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−イソプロピル−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−（２−ブチル）−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−（４−メチル−２−ペンチル）−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−シクロペンチル−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、Ｎ−シクロヘキシル−１−（２−アミノフェニル）エチルアミン、
【００５５】
Ｎ−メチル−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−エチル−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−ブチル−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（４−メチルベンジル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−イソプロピル−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（２−ブチル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（４−メチル−２−ペンチル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（ジフェニルメチル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−シクロペンチル−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−シクロヘキシル−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、
【００５６】
Ｎ−メチル−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−エチル−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−ブチル−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−ベンジル−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−（４−メチルベンジル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−イソプロピル−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−（２−ブチル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−（４−メチル−２−ペンチル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−シクロペンチル−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−シクロヘキシル−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、
【００５７】
Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、
【００５８】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−［３−（メトキシメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、
【００５９】
Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−３−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、
【００６０】
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−３−イル］−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−［１−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−４−イル］−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、
【００６１】
Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、
【００６２】
Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（２−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）ピロリジン−３−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル］−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−［１−（２−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル］−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン、Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）ピロリジン−３−イル］−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン等が挙げられる。
【００６３】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００６４】
実施例１
（ａ）α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン１ｇを含むトルエン溶液１１ｇに、１−ベンジルピペリジン−４−オン１．１ｇを加え、内温１１０℃で、１時間還流、反応させた。室温まで冷却し、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−ベンジルピペリジンを含むトルエン溶液を得た。
【００６５】
４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−ベンジルピペリジンの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）スペクトルデータ
δ（ｐｐｍ）；１．６１−１．８４（３Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），６．５３−６．５７（３Ｈ，ｍ），６．９８−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．３７（１０Ｈ，ｍ）
【００６６】
（ｂ）上記で得た４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−ベンジルピペリジンを含むトルエン溶液を、内温５℃に調整し、１０ｍｍｏｌ相当のボラン・ピリジン錯体および１３．３重量％塩化水素／エタノール溶液１０．５ｇを滴下した後、室温まで昇温し、一晩攪拌、保持した。その後、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液を滴下して、水層をアルカリ性とした後、分液処理し、得られた有機層を、減圧条件下で濃縮処理し、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン１．７ｇを得た。収率：９４％（α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン基準）。
【００６７】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）スペクトルデータ
δ（ｐｐｍ）；１．４８−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．００（３Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（１Ｈ，ｓ），６．６０−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．３７（１０Ｈ，ｍ）
【００６８】
実施例２
実施例１（ａ）と同様の操作により得られた４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−ベンジルピペリジンを含むトルエン溶液２８０ｍｇ（４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−ベンジルピペリジン０．５ｍｍｏｌ含有）に、テトラヒドロフランを加え、内温５℃に調整した後、水素化リチウムアルミニウム７６ｍｇを加えた。室温まで昇温し、一晩攪拌、保持した後、反応液を水中へ加え、分液処理し、得られた有機層を濃縮処理し、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを、収率５０％（４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−ベンジルピペリジン基準）で得た。
【００６９】
実施例３
実施例１において、α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンに代えて、（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを用いた以外は実施例１と同様に実施して、（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを、収率９９％（（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン基準）で得た。
【００７０】
実施例４
１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン１ｇを含むトルエン溶液１１ｇに、１−ベンジルピペリジン−４−オン１．２７ｇを加え、内温１１０℃で２時間攪拌、反応させ、４−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−ベンジルピペリジンを含むトルエン溶液を得た。
【００７１】
該トルエン溶液の一部（４−［１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルイミノ］−１−ベンジルピペリジン３．６ｍｍｏｌ含有）を反応容器に仕込み、室温で、７．２ｍｍｏｌ相当のボラン・ピリジン錯体を滴下し、３０分攪拌、保持した。内温５℃に冷却し、１規定濃度塩化水素／エーテル溶液２８ｍＬを滴下した後、室温まで昇温し、同温度で一晩攪拌、保持した。その後、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とした後、分液処理し、得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、得られた濾液を、減圧条件下で濃縮処理し、黄色油状のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミンをほぼ定量的に得た。
【００７２】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミンの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）スペクトルデータ
δ（ｐｐｍ）；０．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｂｒ），６．５３−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．１６−７．２９（５Ｈ，ｍ）
【００７３】
実施例５
α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン１ｇを含むトルエン溶液１１ｇに、１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−オン１．４ｇを加え、内温１１０℃で３時間還流、反応させ、４−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジンを含むトルエン溶液を得た。
【００７４】
該トルエン溶液を、内温５℃に調整し、１０ｍｍｏｌ相当のボラン・ピリジン錯体を滴下し、さらに１３．３重量％塩化水素／エタノール混合液９．７ｇを滴下した後、室温まで昇温、同温度で一晩、攪拌、保持した。１０重量％炭酸ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性にした後、分液処理し、得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別した後、得られた濾液を、減圧条件下で濃縮処理し、黄色油状のＮ−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン２．２ｇを得た。収率：９５％（α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン基準）。
【００７５】
Ｎ−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）スペクトルデータ
δ（ｐｐｍ）；１．４３−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．００（４Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（１Ｈ，ｓ），６．６１−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ），６．９８−７．３７（１０Ｈ，ｍ）
【００７６】
実施例６
（ａ）α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン０．４ｇを含むトルエン溶液１５ｇに、キヌクリジン−３−オン０．３ｇを加え、さらにｐ−トルエンスルホン酸５ｍｇを加え、内温１１０℃で１６時間還流、反応させた。室温まで冷却後、減圧条件下で、トルエンを留去し、固体状の３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］キヌクリジンを、収率９９％（α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン基準）で得た。
【００７７】
３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］キヌクリジンの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）スペクトルデータ
δ（ｐｐｍ）；１．５−３．０（１１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｂｒ），５．１０（１Ｈ，ｓ），６．５６−６．６１（３Ｈ，ｍ），７．０−７．５（６Ｈ，ｍ）
【００７８】
（ｂ）上記（ａ）で得た３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］キヌクリジン０．４６ｇ、３ｍｍｏｌ相当のボラン・ピリジン錯体、トルエン３．４ｇおよびエタノール０．７ｇからなる混合溶液を、内温を−１０℃以下に調整しておいた１３．２重量％塩化水素／エタノール溶液３．３ｇおよびトルエン１．７ｇからなる混合液中に滴下した。内温−１０℃以下で２時間保持し、さらに室温で１時間保持した。１０重量％炭酸ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とした後、１時間攪拌保持し、トルエンで抽出処理し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別した後、得られた濾液を、濃縮処理し、濃縮残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製処理し、Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン０．１９ｇを得た。収率４２％（３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］キヌクリジン基準）。
【００７９】
Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）スペクトルデータ
δ（ｐｐｍ）；１．３−３．５（１３Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｂｒ），４．９６および５．１９（あわせて１Ｈ，４．９６はｄ（Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．１９はｓ），６．４−７．４（９Ｈ，ｍ）
【００８０】
実施例７
（ａ）実施例６（ａ）において、キヌクリジン−３−オンに代えて、１−ベンジルピロリジン−３−オンを用いた以外は、実施例６（ａ）と同様に実施して、３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−ベンジルピロリジンを得た。
【００８１】
３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−ベンジルピロリジンの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）スペクトルデータ
δ（ｐｐｍ）；１．８−３．１４（６Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），５．４６（２Ｈ，ｂｒ），５．０８，５．１８（あわせて１Ｈ，ｓ），６．５５−７．３３（１４Ｈ，ｍ）
【００８２】
（ｂ）上記（ａ）で得た３−［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−１−ベンジルピロリジンを、実施例６（ｂ）と同様に還元処理して、Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを得た。収率９４％（α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン基準）。
【００８３】
Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）スペクトルデータ
δ（ｐｐｍ）；１．６−２．９（８Ｈ，ｍ），３．５３−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｂｒ），４．８７，５．１７（あわせて１Ｈ，ｓ），６．５５−７．３６（１４Ｈ，ｍ）
【００８４】
実施例８
（ａ）実施例６（ａ）において、キヌクリジン−３−オンに代えて、ベンズアルデヒドを用いた以外は、実施例６（ａ）と同様に実施して、油状の［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］メチルベンゼンを得た。
【００８５】
［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］メチルベンゼンの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）スペクトルデータ
δ（ｐｐｍ）；１．８８（２Ｈ，ｂｒ），５．０３，５．１８（あわせて１Ｈ，ｓ），５．４３，５．４６（あわせて１Ｈ，ｓ），６．６２−８．０５（１４Ｈ，ｍ）
【００８６】
（ｂ）上記（ａ）で得た［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］メチルベンゼンを、実施例６（ｂ）と同様に還元処理して、Ｎ−ベンジル−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを得た。収率７５％（α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン基準）。
【００８７】
Ｎ−ベンジル−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）スペクトルデータ
δ（ｐｐｍ）；１．６３（１Ｈ，ｂｒ），３．７７（２Ｈ，ｂｒ），４．７０（２Ｈ，ｂｒ），４．９３（１Ｈ，ｓ），６．６１−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４１（１０Ｈ，ｍ）
【００８８】
実施例９
実施例６（ａ）において、キヌクリジン−３−オンに代えて、ブチルアルデヒドを用いた以外は、実施例６（ａ）と同様に実施して、［α−（２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］ブタンを得、引き続き実施例６（ｂ）と同様に還元処理し、Ｎ−ブチル−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを得た。収率６４％（α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン基準）。
【００８９】
Ｎ−ブチル−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）スペクトルデータ
δ（ｐｐｍ）；０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２７−１．５５（５Ｈ，ｍ），２．５２−２．６７（２Ｈ，ｍ），４．８（２Ｈ，ｂｒ），４．８７（１Ｈ，ｓ），６．６−７．４（９Ｈ，ｍ）
【００９０】
実施例１０
α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン０．２ｇを含むトルエン溶液１５ｇに、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール０．１７ｇを加え、さらにｐ−トルエンスルホン酸２ｍｇを加え、内温１１０℃で１６時間還流、反応させた。室温まで冷却し、減圧条件下で溶媒を留去し、１−［（α−２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エタンを得た。収率８２％（α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン基準）。
【００９１】
１−［（α−２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エタンの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）スペクトルデータ
δ（ｐｐｍ）；１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，ｂｒ），２．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４−３．７（４Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４−７．４（９Ｈ，ｍ）
【００９２】
得られた１−［（α−２−アミノフェニル）ベンジルイミノ］−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エタンは、実施例１（ｂ）と同様に還元処理することにより、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンに導くことができる。
【００９３】
【発明の効果】
本発明によれば、頻尿・尿失禁治療薬等の合成中間体として有用なアミン化合物を、毒性があり、刺激性や腐食性も高い反応試剤を用いることなく、工業的に有利に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an amine compound and an intermediate thereof.
[0002]
[Prior art]
General formula (4)

(Wherein R ¹ Represents an alkyl group which may be substituted or a phenyl group which may be substituted; ² And R ^Three Are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group. Where R ² And R ^Three And R ² And R ^Three A ring may be formed together with the carbon atom to which is bonded. )
The amine compound represented by the general formula (5) is useful as a prophylactic or therapeutic agent for ischemic heart disease, ischemic brain disease, ischemic renal disease, etc., a therapeutic agent for frequent urinary incontinence, etc.

(Wherein R ¹ , R ² And R ^Three Represents the same meaning as described above, and X represents an oxygen atom or a sulfur atom. )
It is useful as a synthetic intermediate of a quinazoline derivative represented by (for example, JP-A-7-41465, WO00 / 23436).
[0003]
Examples of the method for producing the amine compound represented by the general formula (4) include a general formula (6)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as above. )
Is reacted with a trihaloacetic acid derivative such as trichloroacetic acid to give a general formula (7)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as described above, and X ′ represents a halogen atom. )
And then a compound of the general formula (8)

(Wherein R ² And R ^Three Represents the same meaning as above. )
There is known a method in which an amine represented by the formula (1) is reacted and further reduced. However, it is not necessarily an industrially advantageous method in that it uses a trihaloacetic acid derivative that is toxic, irritating, and highly corrosive.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Under these circumstances, the present inventors diligently studied a method for producing an amine compound represented by the general formula (4) without using a reactive agent that is toxic, irritating and highly corrosive. However, the general formula (1)

(Wherein R ¹ Represents an alkyl group which may be substituted or a phenyl group which may be substituted. )
Diamines represented by general formula (2)

(Wherein R ² And R ^Three Are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group. Where R ² And R ^Three And R ² And R ^Three A ring may be formed together with the carbon atom to which is bonded. )
A new compound obtained by reacting with a carbonyl compound represented by the general formula (3)

(Wherein R ¹ , R ² And R ^Three Represents the same meaning as above. )
It is found that the amine compound represented by the general formula (4) can be produced without using a reactive reagent that is toxic, irritating and highly corrosive by passing through the imino compound represented by The present invention has been reached.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention provides the general formula (1)

(Wherein R ² And R ^Three Are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group. Where R ² And R ^Three And R ² And R ^Three A ring may be formed together with the carbon atom to which is bonded. )
Is reacted with a carbonyl compound represented by the general formula (3)

(Wherein R ¹ , R ² And R ^Three Represents the same meaning as above. )
The imino compound represented by the general formula (3) is obtained, and the imino compound represented by the general formula (3) is reduced.

(Wherein R ¹ , R ² And R ^Three Represents the same meaning as above. )
A method for producing an amine compound represented by formula (1) and an intermediate thereof are provided.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
First, general formula (1)

(Wherein R ² And R ^Three Are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group. Where R ² And R ^Three And R ² And R ^Three A ring may be formed together with the carbon atom to which is bonded. )
And a carbonyl compound represented by the general formula (3), which is a novel compound

(Wherein R ¹ , R ² And R ^Three Represents the same meaning as above. )
The process of obtaining the imino compound shown by is demonstrated.
[0007]
General formula (1)

In the formula of diamines represented by (hereinafter abbreviated as diamines (1)), R ¹ Represents an alkyl group which may be substituted or a phenyl group which may be substituted.
[0008]
Examples of the alkyl group which may be substituted include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-hexyl group, n A linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms such as a heptyl group, a 4-heptyl group or a cyclohexyl group, and one or two or more hydrogen atoms of these alkyl groups are, for example, methoxy Group, alkoxy group such as ethoxy group, for example, aryl group such as phenyl group and naphthyl group, mono- or disubstituted amino group such as N-methylamino group, N, N-dimethylamino group, N, N-diethylamino group Substituted with a substituent such as a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom, a hydroxyl group or a cyano group, such as a methoxymethyl group or trifluoromethyl Group, a benzyl group, 2- (N, N-diethylamino) ethyl group, 2-methoxyethyl group and the like.
[0009]
Examples of the optionally substituted phenyl group include an unsubstituted phenyl group, and one or more hydrogen atoms of the phenyl group include, for example, the alkyl group, the alkoxy group, the halogen atom, a hydroxyl group, and a nitro group. Examples thereof include a 2-methylphenyl group, a 3-methylphenyl group, a 3-methoxyphenyl group, a 3-hydroxyphenyl group, and a 4-chlorophenyl group substituted with a substituent such as a group.
[0010]
Examples of such diamines (1) include 1- (2-aminophenyl) -1-ethylamine, 1- (2-aminophenyl) propylamine, 1- (2-aminophenyl) -1-butylamine, 1- ( 2-aminophenyl) -1-pentylamine, 1- (2-aminophenyl) -1-hexylamine, 1- (2-aminophenyl) -1-octylamine, 1- (2-aminophenyl) -2- Methylpropylamine, α- (2-aminophenyl) benzylamine, α- (2-aminophenyl) -2-methylbenzylamine, α- (2-aminophenyl) -3-methylbenzylamine, α- (2- Aminophenyl) -3-methoxybenzylamine, α- (2-aminophenyl) -3-hydroxybenzylamine, α- (2-aminophenyl) -2-chloro Benzylamine, α- (2-aminophenyl) -4-chlorobenzylamine, 1- (2-aminophenyl) -2-phenylethylamine, 1- (2-aminophenyl) -3-phenylpropylamine, 1- (2 -Aminophenyl) -2- (3-methylphenyl) ethylamine and the like.
[0011]
Such diamines (1) have optical isomers, but any of the optical isomers or a mixture thereof can be used in the present invention. Further, for example, acid addition salts such as hydrochloride and sulfate may be used, or a free form may be used. In addition, when using an acid addition salt, it is preferable to use together the quantity of a base sufficient to neutralize this acid addition salt.
[0012]
Such diamines (1) include, for example, the general formula (6)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as above. )
Can be produced by reacting the aminoketone represented by the formula (II) with hydroxylamine and then reducing with zinc or the like.
[0013]
Examples of aminoketones represented by the general formula (6) include 2-aminoacetophenone, 2′-aminopropiophenone, 1- (2-aminophenyl) -1-butanone, 1- (2-aminophenyl) -1 -Pentanone, 1- (2-aminophenyl) -1-hexanone, 1- (2-aminophenyl) -1-octanone, 2'-amino-2-methylpropiophenone, 2-aminobenzophenone, 2-amino- 2′-methylbenzophenone, 2-amino-3′-methylbenzophenone, 2-amino-3′-methoxybenzophenone, 2-amino-3′-hydroxybenzophenone, 2-amino-4′-chlorobenzophenone, α-phenyl- 2′-aminoacetophenone, 2′-amino-3-phenylpropiophenone, α- (3-methylphenyl) -2′-amino Acetophenone, and the like.
[0014]
General formula (2)

In the formula of the carbonyl compound represented by (hereinafter abbreviated as carbonyl compound (2)), R ² And R ^Three Are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group.
[0015]
Examples of the alkyl group which may be substituted include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-hexyl group, n A linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms such as a heptyl group, a 4-heptyl group or a cyclohexyl group, and one or two or more hydrogen atoms of these alkyl groups are, for example, methoxy Group, alkoxy group such as ethoxy group, for example, aryl group such as phenyl group and naphthyl group, mono- or disubstituted amino group such as N-methylamino group, N, N-dimethylamino group, N, N-diethylamino group Substituted with a substituent such as a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom, a hydroxyl group or a cyano group, such as a methoxymethyl group or trifluoromethyl Group, a benzyl group, 2- (N, N-diethylamino) ethyl group, 2-methoxyethyl group and the like.
Examples of the optionally substituted aryl group include an unsubstituted phenyl group, an unsubstituted naphthyl group, and the like, and one or more aromatic rings constituting the unsubstituted phenyl group, the unsubstituted naphthyl group, and the like. In which the hydrogen atom is substituted with a substituent such as the halogen atom, the optionally substituted alkyl group, the alkoxy group, the nitro group, the hydroxyl group, the mono- or disubstituted amino group, for example 4-methyl A phenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-nitrophenyl group, etc. are mentioned.
[0016]
R ² And R ^Three Are bonded and R ² And R ^Three A ring may be formed together with the carbon atom to which is bonded, and examples of the ring include a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, and a quinuclidine ring.
[0017]
Examples of the carbonyl compound (2) include aldehydes such as formaldehyde, acetaldehyde, butyraldehyde, benzaldehyde, 4-methylbenzaldehyde, 3-methoxybenzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde, (N, N-diethylamino) acetaldehyde,
[0018]
For example, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, acetophenone, benzophenone, cyclopentanone, cyclohexanone, piperidin-3-one, piperidin-4-one, 1-methylpiperidin-3-one, 1-methylpiperidin-4-one, 1 -Ethylpiperidin-3-one, 1-ethylpiperidin-4-one, 1-cyclohexylpiperidin-3-one, 1-cyclohexylpiperidin-4-one, 1- (cyclohexylmethyl) piperidin-3-one, 1- ( Cyclohexylmethyl) piperidin-4-one, 1- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] piperidin-3-one, 1- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] piperidin-4-one, 1 -(2-methoxyethyl) piperidin-3-one, 1- ( - methoxyethyl) piperidin-4-one,
[0019]
1-benzylpiperidin-3-one, 1-benzylpiperidin-4-one, 1- (3-methylbenzyl) piperidin-3-one, 1- (3-methylbenzyl) piperidin-4-one, 1- (3 -Methoxybenzyl) piperidin-3-one, 1- (3-methoxybenzyl) piperidin-4-one, 1- (2-chlorobenzyl) piperidin-3-one, 1- (2-chlorobenzyl) piperidin-4- ON, 1- (3-fluorobenzyl) piperidin-3-one, 1- (3-fluorobenzyl) piperidin-4-one, 1- (3-nitrobenzyl) piperidin-3-one, 1- (3-nitro Benzyl) piperidin-4-one, 1- (2-trifluoromethylbenzyl) piperidin-4-one, 1- (3-trifluoromethylbenzyl) piperidine- -One, 1- (4-trifluoromethylbenzyl) piperidin-4-one, 1- [4- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzyl] piperidin-4-one, 1- (3-trifluoro Methoxybenzyl) piperidin-4-one, 1- [3- (methoxymethyl) benzyl] piperidin-4-one,
[0020]
1- (2-pyridylmethyl) piperidin-3-one, 1- (2-pyridylmethyl) piperidin-4-one, 1- (3-pyridylmethyl) piperidin-3-one, 1- (3-pyridylmethyl) Piperidin-4-one, 1- (4-pyridylmethyl) piperidin-3-one, 1- (4-pyridylmethyl) piperidin-4-one, 1-[(6-methyl-2-pyridyl) methyl] piperidine- 3-one, 1-[(6-methyl-2-pyridyl) methyl] piperidin-4-one, 1- (methoxycarbonyl) piperidin-4-one, 1- (ethoxycarbonyl) piperidin-4-one, 1- (Tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-one, 1-acetylpiperidin-4-one,
[0021]
Pyrrolidin-3-one, 1-methylpyrrolidin-3-one, 1-ethylpyrrolidin-3-one, 1-cyclohexylpyrrolidin-3-one, 1- (cyclohexylmethyl) pyrrolidin-3-one, 1- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] pyrrolidin-3-one, 1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-one, 1-benzylpyrrolidin-3-one, 1- (3-methylbenzyl) pyrrolidine-3- ON, 1- (3-methoxybenzyl) pyrrolidin-3-one, 1- (2-chlorobenzyl) pyrrolidin-3-one, 1- (3-fluorobenzyl) pyrrolidin-3-one, 1- (3-nitro Benzyl) pyrrolidin-3-one, 1- (2-trifluoromethylbenzyl) pyrrolidin-3-one, 1- (4-trifluoromethylbenzyl) Loridin-3-one, 1- [4- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzyl] pyrrolidin-3-one, 1- (3-trifluoromethoxybenzyl) pyrrolidin-3-one, 1- [3 -(Methoxymethyl) benzyl] pyrrolidin-3-one,
[0022]
1- (2-pyridylmethyl) pyrrolidin-3-one, 1- (3-pyridylmethyl) pyrrolidin-3-one, 1- (4-pyridylmethyl) pyrrolidin-3-one, 1-[(6-methyl- 2-pyridyl) methyl] pyrrolidin-3-one, 1- (methoxycarbonyl) pyrrolidin-3-one, 1- (ethoxycarbonyl) pyrrolidin-3-one, 1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-one, And ketones such as 1-acetylpyrrolidin-3-one and quinuclidin-3-one.
[0023]
In the present invention, an acetal derivative of the carbonyl compound (2) that is an equivalent of the carbonyl compound (2) may be used instead of the carbonyl compound (2).
[0024]
The usage-amount of a carbonyl compound (2) is 0.2 mol times or more normally with respect to diamine (1), Preferably it is 0.7 mol times or more. The upper limit is not particularly limited, but in consideration of economic aspects and the like, it is practically 5 mol times or less with respect to the diamine (1). The reaction solution is used in the next step as it is without taking out the imino compound represented by the general formula (3) from the reaction solution obtained by the reaction between the diamine (1) and the carbonyl compound (2). In some cases, in the next step, the carbonyl compound (2) contained in the reaction solution may be reduced together with the imino compound represented by the general formula (3). It is preferable to set it as 1.5 mol times or less with respect to diamine (1).
[0025]
This step is usually carried out by contacting and mixing the diamine (1) and the carbonyl compound (2) in an organic solvent.
[0026]
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, and chlorobenzene, ether solvents such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, and tetrahydrofuran, ester solvents such as ethyl acetate, such as toluene and xylene, and the like. Aromatic hydrocarbon solvents, such as aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, alone or in combination, and aromatic hydrocarbon solvents are preferred. The amount of the organic solvent used is not particularly limited, but is usually 2 to 100 times by weight, preferably 2 to 30 times by weight with respect to the diamine (1) in view of volumetric efficiency and the properties of the reaction solution. Further, when the carbonyl compound (2) is a liquid under the reaction conditions, the carbonyl compound (2) may be used as a solvent.
[0027]
The reaction temperature is usually in the range of room temperature to the reflux temperature of the reaction solution, and preferably in the range of 50 ° C. to the reflux temperature of the reaction solution.
[0028]
When aldehydes and ketones are used as the carbonyl compound (2), water is by-produced as the reaction proceeds, so the reaction is carried out while removing the by-product water from the reaction system. It is preferable to do. As a method for removing by-product water from the reaction system, for example, a method in which a dehydrating agent such as molecular sieves coexists in the reaction system, an organic solvent that forms an azeotropic composition with water is used as a reaction solvent, and water is used as a reaction system For example, a method of removing azeotropically to the outside. When an acetal derivative of the carbonyl compound (2) is used in place of the carbonyl compound (2), alcohols are by-produced, and the reaction is carried out while removing the by-product alcohols from the reaction system. It is preferable to do.
[0029]
Moreover, in order to advance reaction of diamine (1) and a carbonyl compound (2) more smoothly, it is preferable to implement reaction in coexistence of acids, such as p-toluenesulfonic acid. The amount of the acid used is usually 0.001 to 1 mole times the carbonyl compound (2).
[0030]
After completion of the reaction, for example, the reaction solution is concentrated to give a general formula (3)

(Wherein R ¹ , R ² And R ^Three Represents the same meaning as above. )
Can be taken out (hereinafter abbreviated as imino compound (3)). When a dehydrating agent such as molecular sieves is used, the dehydrating agent is preferably removed by filtration or the like and then concentrated. The extracted imino compound (3) may be further purified by ordinary purification means such as column chromatography and recrystallization. In addition, the reaction solution containing the imino compound (3) may be used as it is or in a reduction step, which will be described later, without removing the imino compound (3) from the reaction solution after completion of the reaction.
[0031]
The imino compound (3) thus obtained is a novel compound such as [1- (2-aminophenyl) ethylimino] methane, [1- (2-aminophenyl) ethylimino] ethane, 1- [1- (2-amino). Phenyl) ethylimino] butane, [1- (2-aminophenyl) ethylimino] methylbenzene, 4-methyl- [1- (2-aminophenyl) ethylimino] methylbenzene, 3-methoxy- [1- (2-aminophenyl) ) Ethylimino] methylbenzene, 4-fluoro- [1- (2-aminophenyl) ethylimino] methylbenzene, 1- [1- (2-aminophenyl) ethylimino] -2- (N, N-diethylamino) ethane, 2 -[1- (2-aminophenyl) ethylimino] propane, 2- [1- (2-aminophenyl) ethyl Mino] butane, 2- [1- (2-aminophenyl) ethylimino] 4-methylpentane, 1- [1- (2-aminophenyl) ethylimino] -1-phenylethane, 1- [1- (2-amino) Phenyl) ethylimino] -1,1-diphenylmethane, [1- (2-aminophenyl) ethylimino] cyclopentane, [1- (2-aminophenyl) ethylimino] cyclohexane,
[0032]
2- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] methane, [α- (2-aminophenyl) benzylimino] ethane, 1- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] butane, [α- ( 2-aminophenyl) benzylimino] methylbenzene, 4-methyl- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] methylbenzene, 3-methoxy- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] methylbenzene, 4 -Fluoro- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] methylbenzene, 1- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -2- (N, N-diethylamino) ethane, 2- [α- ( 2-aminophenyl) benzylimino] propane, 2- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] butane, 2- [α- (2-aminopheny) L) benzylimino] 4-methylpentane, 1- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-phenylethane, 1- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1,1-diphenylmethane [Α- (2-aminophenyl) benzylimino] cyclopentane, [α- (2-aminophenyl) benzylimino] cyclohexane,
[0033]
[1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] methane, [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] ethane, 1- [1- (2-aminophenyl) -2- Methylpropylimino] butane, [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] methylbenzene, 4-methyl- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] methylbenzene, 3- Methoxy- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] methylbenzene, 4-fluoro- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] methylbenzene, 1- [1- ( 2-Aminophenyl) -2-methylpropylimino] -2- (N, N-diethylamino) ethane, 2- [1- (2-aminophenyl) -2-methyl Propylimino] propane, 2- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] butane, 2- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] 4-methylpentane, 1- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1-phenylethane, 1- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1,1-diphenylmethane, [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] cyclopentane, [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] cyclohexane,
[0034]
3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] piperidine, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] piperidine, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-methyl Piperidine, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-cyclohexylpiperidine, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (cyclohexylmethyl) piperidine, 4- [α- (2-Aminophenyl) benzylimino] -1- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] piperidine, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (2-methoxyethyl) piperidine ,
[0035]
4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-benzylpiperidine, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (3-methylbenzyl) piperidine, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (3-methoxybenzyl) piperidine, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (2-chlorobenzyl) piperidine, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (3-trifluoromethylbenzyl) piperidine, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (4-trifluoromethylbenzyl) piperidine, 4 -[Α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- [4- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzyl] piperidine, 4- [α- (2 -Aminophenyl) benzylimino] -1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidine, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- [3- (methoxymethyl) benzyl] piperidine,
[0036]
3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (2-pyridylmethyl) piperidine, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (2-pyridylmethyl) piperidine, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-[(6-methyl-2-pyridyl) methyl] piperidinone, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (methoxy Carbonyl) piperidine, 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (ethoxycarbonyl) piperidine,
[0037]
4- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] piperidine, 4- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1-methylpiperidine, 4- [1- ( 2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1-cyclohexylpiperidine, 4- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1-benzylpiperidine, 4- [1- (2- Aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1- (3-methylbenzyl) piperidine, 4- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1- (3-methoxybenzyl) piperidine, 4- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1- (2-chlorobenzyl) piperidine, 3- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1- (2-pyridylmethyl) piperidine, 4- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1- (2-pyridylmethyl) piperidine, 4- [ 1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1-[(6-methyl-2-pyridyl) methyl] piperidine,
[0038]
3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] quinuclidine, 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] pyrrolidine, 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-methyl Pyrrolidine, 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-cyclohexylpyrrolidine, 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (cyclohexylmethyl) pyrrolidine, 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] pyrrolidine, 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidine ,
[0039]
3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-benzylpyrrolidine, 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (3-methylbenzyl) pyrrolidine, 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (3-methoxybenzyl) pyrrolidine, 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (2-chlorobenzyl) pyrrolidine, 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (2-pyridylmethyl) pyrrolidine, 3- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] pyrrolidine, 3- [1- (2-aminophenyl) ) -2-methylpropylimino] -1-methylpyrrolidine, 3- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1-benzylpyrrolidine, 3- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1- (3-methylbenzyl) pyrrolidine, 3- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1- (2-chlorobenzyl) pyrrolidine, 3- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1- (2-pyridylmethyl) pyrrolidine and the like can be mentioned.
[0040]
Subsequently, the imino compound (3) obtained above is subjected to a reduction treatment to give a general formula (4)

(Wherein R ¹ , R ² And R ^Three Represents the same meaning as above. )
A process for producing an amine compound represented by (hereinafter abbreviated as amine compound (4)) will be described.
[0041]
This step is a step of reducing the imino compound (3) obtained above. As described above, the imino compound (3) is taken out from the reaction solution containing the imino compound (3) obtained above. The reaction solution may be used as it is or after it is partially concentrated without taking out the imino compound (3). In the case where the reaction solution contains a dehydrating agent such as molecular sieves, it is preferably used after the dehydrating agent is removed, for example, by filtration.
[0042]
Examples of the method for reducing the imino compound (3) include known methods such as a method of reacting the imino compound (3) with hydrogen or formic acid in the presence of a metal catalyst, and a method of reacting the imino compound (3) with a reducing agent. There is a method of obtaining an amine by reducing an imino compound.
[0043]
Examples of the metal catalyst in the method of reacting the imino compound (3) with hydrogen or formic acid in the presence of the metal catalyst include platinum oxide, platinum / carbon, palladium / carbon, Raney nickel and the like. The amount used is usually 0.01 to 1 times the weight of the imino compound (3) in terms of metal.
[0044]
The amount of hydrogen or formic acid used is usually 1 mole or more with respect to the imino compound (3), and there is no particular upper limit.
[0045]
The reaction of the imino compound (3) with hydrogen or formic acid is usually carried out in a solvent, and the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and the amount used is not particularly limited.
[0046]
The reaction temperature is usually in the range of −78 to 100 ° C. When the imino compound (3) is reacted with hydrogen, the reaction may be carried out under pressure or under normal pressure.
[0047]
Examples of the reducing agent in the method of reacting the imino compound (3) with the reducing agent include lithium hydride compounds such as lithium aluminum hydride, such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, and borane / pyridine complex. Borane / methylamine complex, borane / tetrahydrofuran complex, calcium borohydride / tetrahydrofuran complex, borohydride compounds such as tetramethylammonium borohydride, tin hydride compounds such as tributyltin hydride, etc. Boron hydride compounds are preferred, and borane / pyridine complexes are particularly preferred. When a borane / base complex such as borane / pyridine complex or borane / methylamine complex is used, an acid sufficient to neutralize the base in the complex, such as hydrogen chloride, is usually used in combination.
[0048]
What is necessary is just to set the usage-amount of a reducing agent suitably according to the reducing capability of each reducing agent.
[0049]
The reaction between the imino compound (3) and the reducing agent is also usually carried out in a solvent, and the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and the amount used is not particularly limited. The reaction temperature is usually in the range of −78 to 100 ° C.
[0050]
By reducing the imino compound (3), the amine compound (4) is obtained, and the amine compound (4) can be taken out by usually concentrating the reduction reaction solution. When the imino compound (3) is reduced using a metal catalyst, the metal catalyst is preferably removed by filtration, agglomeration, etc., and then concentrated, and a reducing agent such as a borohydride compound is used. In such a case, it is preferable to perform a concentration treatment after decomposing and removing the remaining reducing agent with water, alkaline water or the like.
[0051]
In addition, after removing the metal catalyst and the remaining reducing agent from the reduction reaction solution, water and / or an insoluble organic solvent is added as necessary, extraction treatment is performed, and the resulting organic layer is concentrated. The amine compound (4) can also be taken out.
[0052]
The extracted amine compound (4) may be further purified by a usual purification means such as recrystallization. The amine compound (4) can also be taken out as an addition salt with an acid, for example, by adding an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid to the organic layer obtained by the extraction treatment.
[0053]
When the optically active diamine (1) is used, the optically active amine compound (4) can be obtained without a decrease in optical purity.
[0054]
Examples of the amine compound (4) thus obtained include N-methyl-1- (2-aminophenyl) ethylamine, N-ethyl-1- (2-aminophenyl) ethylamine, and N-butyl-1- (2-amino). Phenyl) ethylamine, N-benzyl-1- (2-aminophenyl) ethylamine, N- (4-methylbenzyl) -1- (2-aminophenyl) ethylamine, N- (3-methoxybenzyl) -1- (2 -Aminophenyl) ethylamine, N- (4-fluorobenzyl) -1- (2-aminophenyl) ethylamine, N- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -1- (2-aminophenyl) ethylamine, N-isopropyl-1- (2-aminophenyl) ethylamine, N- (2-butyl) -1- (2-aminophenyl) ethylamine N- (4-methyl-2-pentyl) -1- (2-aminophenyl) ethylamine, N- (1-phenylethyl) -1- (2-aminophenyl) ethylamine, N- (diphenylmethyl)- 1- (2-aminophenyl) ethylamine, N-cyclopentyl-1- (2-aminophenyl) ethylamine, N-cyclohexyl-1- (2-aminophenyl) ethylamine,
[0055]
N-methyl-α- (2-aminophenyl) benzylamine, N-ethyl-α- (2-aminophenyl) benzylamine, N-butyl-α- (2-aminophenyl) benzylamine, N-benzyl-α -(2-aminophenyl) benzylamine, N- (4-methylbenzyl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- (3-methoxybenzyl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- (4-fluorobenzyl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N-isopropyl- α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- (2-butyl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- (4-methyl-2-pentyl) -Α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- (1-phenylethyl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- (diphenylmethyl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N-cyclopentyl-α- (2-aminophenyl) benzylamine, N-cyclohexyl-α- (2-aminophenyl) benzylamine,
[0056]
N-methyl-1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N-ethyl-1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N-butyl-1- (2-aminophenyl) 2-methylpropylamine, N-benzyl-1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- (4-methylbenzyl) -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- (3-methoxybenzyl) -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- (4-fluorobenzyl) -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N-isopropyl-1- (2-aminophenyl) -2- Tylpropylamine, N- (2-butyl) -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- (4-methyl-2-pentyl) -1- (2-aminophenyl) -2- Methylpropylamine, N- (1-phenylethyl) -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- (diphenylmethyl) -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N-cyclopentyl-1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N-cyclohexyl-1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine,
[0057]
N- (piperidin-3-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- (piperidin-4-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- (1-methylpiperidine- 4-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- (1-cyclohexylpiperidin-4-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- (cyclohexylmethyl) piperidine -4-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] piperidin-4-yl] -α- (2-aminophenyl) benzyl An amine, N- [1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine,
[0058]
N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- (3-methylbenzyl) piperidin-4-yl] -α- (2-aminophenyl) Benzylamine, N- [1- (3-methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- (2-chlorobenzyl) piperidin-4-yl]- α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- (3-trifluoromethylbenzyl) piperidin-4-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- (4- Trifluoromethylbenzyl) piperidin-4-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- [4- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzyl] piperidi -4-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidin-4-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- [3- (methoxymethyl) benzyl] piperidin-4-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine,
[0059]
N- [1- (2-pyridylmethyl) piperidin-3-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- (2-pyridylmethyl) piperidin-4-yl] -α- ( 2-aminophenyl) benzylamine, N- [1-[(6-methyl-2-pyridyl) methyl] piperidin-4-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- (methoxy Carbonyl) piperidin-4-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- (ethoxycarbonyl) piperidin-4-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine,
[0060]
N- (piperidin-4-yl) -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- (1-methylpiperidin-4-yl) -1- (2-aminophenyl) -2-methyl Propylamine, N- (1-cyclohexylpiperidin-4-yl) -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -1- (2-amino Phenyl) -2-methylpropylamine, N- [1- (3-methylbenzyl) piperidin-4-yl] -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- [1- (3- Methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- [1- (2-chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -1- (2-a Nophenyl) -2-methylpropylamine, N- [1- (2-pyridylmethyl) piperidin-3-yl] -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- [1- (2- Pyridylmethyl) piperidin-4-yl] -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- [1-[(6-methyl-2-pyridyl) methyl] piperidin-4-yl] -1 -(2-aminophenyl) -2-methylpropylamine,
[0061]
N- (quinuclidin-3-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- (pyrrolidin-3-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- (1-methylpyrrolidine- 3-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- (1-cyclohexylpyrrolidin-3-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- (cyclohexylmethyl) pyrrolidine -3-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] pyrrolidin-3-yl] -α- (2-aminophenyl) benzyl An amine, N- [1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine,
[0062]
N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- (3-methylbenzyl) pyrrolidin-3-yl] -α- (2-aminophenyl) Benzylamine, N- [1- (3-methoxybenzyl) pyrrolidin-3-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- (2-chlorobenzyl) pyrrolidin-3-yl]- α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- [1- (2-pyridylmethyl) pyrrolidin-3-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine, N- (pyrrolidin-3-yl)- 1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- (1-methylpyrrolidin-3-yl) -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- (1-ben Dilpyrrolidin-3-yl) -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- [1- (3-methylbenzyl) pyrrolidin-3-yl] -1- (2-aminophenyl)- 2-methylpropylamine, N- [1- (2-chlorobenzyl) pyrrolidin-3-yl] -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, N- [1- (2-pyridylmethyl) Pyrrolidin-3-yl] -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine and the like.
[0063]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples.
[0064]
Example 1
(A) 1.1 g of 1-benzylpiperidin-4-one was added to 11 g of a toluene solution containing 1 g of α- (2-aminophenyl) benzylamine, and the mixture was refluxed and reacted at an internal temperature of 110 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, a toluene solution containing 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-benzylpiperidine was obtained.
[0065]
4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-benzylpiperidine ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Spectral data
δ (ppm); 1.61-1.84 (3H, m), 2.08 (1H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 3.54 (2H, s), 4.05 (2H, brs), 5.09 (1H, s), 6.53-6.57 (3H, m), 6.98-7.04. (1H, m), 7.04-7.37 (10H, m)
[0066]
(B) The toluene solution containing 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-benzylpiperidine obtained above was adjusted to an internal temperature of 5 ° C., and borane-pyridine complex corresponding to 10 mmol and 13. After dropwise addition of 10.5 g of a 3 wt% hydrogen chloride / ethanol solution, the mixture was warmed to room temperature and stirred and held overnight. Thereafter, a 10% by weight aqueous sodium carbonate solution was added dropwise to make the aqueous layer alkaline, followed by liquid separation treatment, and the resulting organic layer was concentrated under reduced pressure to give N- (1-benzylpiperidine-4 1.7 g of -yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine were obtained. Yield: 94% (based on α- (2-aminophenyl) benzylamine).
[0067]
Of N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Spectral data
δ (ppm); 1.48-1.59 (4H, m), 1.91-2.00 (3H, m), 2.48 (1H, m), 2.78 (2H, m), 3 .46 (2H, s), 4.75 (2H, brs), 5.08 (1H, s), 6.60-6.65 (2H, m), 6.86 (1H, m), 7. 04 (1H, m), 7.04-7.37 (10H, m)
[0068]
Example 2
280 mg of toluene solution containing 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-benzylpiperidine obtained by the same procedure as in Example 1 (a) (4- [α- (2-aminophenyl)) To the benzylimino] -1-benzylpiperidine (containing 0.5 mmol), tetrahydrofuran was added to adjust the internal temperature to 5 ° C., and then 76 mg of lithium aluminum hydride was added. After warming to room temperature and stirring and holding overnight, the reaction solution was added to water and subjected to liquid separation treatment, and the resulting organic layer was concentrated to give N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -α. -(2-Aminophenyl) benzylamine was obtained in a yield of 50% (based on 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-benzylpiperidine).
[0069]
Example 3
Example 1 was carried out in the same manner as in Example 1 except that (S) -α- (2-aminophenyl) benzylamine was used instead of α- (2-aminophenyl) benzylamine. ) -N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine is obtained in a yield of 99% (based on (S) -α- (2-aminophenyl) benzylamine). It was.
[0070]
Example 4
To 11 g of a toluene solution containing 1 g of 1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine, 1.27 g of 1-benzylpiperidin-4-one was added, and the mixture was stirred and reacted at an internal temperature of 110 ° C. for 2 hours. A toluene solution containing [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1-benzylpiperidine was obtained.
[0071]
A part of the toluene solution (containing 3.6 mmol of 4- [1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylimino] -1-benzylpiperidine) was charged into a reaction vessel, and borane corresponding to 7.2 mmol was charged at room temperature. -The pyridine complex was dripped, and it stirred and hold | maintained for 30 minutes. After cooling to an internal temperature of 5 ° C. and dropwise adding 28 mL of a 1N hydrogen chloride / ether solution, the mixture was warmed to room temperature and stirred and held at the same temperature overnight. Thereafter, a 10% by weight aqueous sodium carbonate solution was added to make the aqueous layer alkaline, followed by liquid separation treatment. The obtained organic layer was washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the sodium sulfate was filtered off, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to give yellow oily N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -1- (2-aminophenyl) -2-methyl. Propylamine was obtained almost quantitatively.
[0072]
Of N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -1- (2-aminophenyl) -2-methylpropylamine ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Spectral data
δ (ppm); 0.68 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.10-1.41 (4H, m), 1. 85-2.00 (3H, m), 2.16-2.35 (2H, m), 2.75 (2H, m), 3.40 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3. 43 (2H, s), 4.99 (2H, br), 6.53-7.02 (4H, m), 7.16-7.29 (5H, m)
[0073]
Example 5
To 11 g of toluene solution containing 1 g of α- (2-aminophenyl) benzylamine, 1.4 g of 1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidin-4-one is added, and the mixture is refluxed and reacted at an internal temperature of 110 ° C. for 3 hours. , 4- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidine was obtained.
[0074]
The toluene solution was adjusted to an internal temperature of 5 ° C., borane / pyridine complex corresponding to 10 mmol was added dropwise, and further 9.7 g of a 13.3% by weight hydrogen chloride / ethanol mixed solution was added dropwise. Stir and hold at temperature overnight. A 10% by weight aqueous sodium carbonate solution was added to make the aqueous layer alkaline, followed by liquid separation treatment. The obtained organic layer was washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After magnesium sulfate was filtered off, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to give N- [1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidin-4-yl] -α- (2- 2.2 g of aminophenyl) benzylamine were obtained. Yield: 95% (based on α- (2-aminophenyl) benzylamine).
[0075]
Of N- [1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidin-4-yl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Spectral data
δ (ppm); 1.43-1.58 (3H, m), 1.88-2.00 (4H, m), 2.50 (1H, m), 2.75 (2H, m), 3 .45 (2H, m), 4.74 (2H, brs), 5.08 (1H, s), 6.61-6.65 (2H, m), 6.87 (1H, d), 6. 98-7.37 (10H, m)
[0076]
Example 6
(A) To 15 g of a toluene solution containing 0.4 g of α- (2-aminophenyl) benzylamine, 0.3 g of quinuclidin-3-one is added, and 5 mg of p-toluenesulfonic acid is further added. The reaction was carried out at reflux for a period of time. After cooling to room temperature, toluene was distilled off under reduced pressure to obtain solid 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] quinuclidine in a yield of 99% (α- (2-aminophenyl) benzyl. (Based on amine).
[0077]
Of 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] quinuclidine ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Spectral data
δ (ppm); 1.5-3.0 (11H, m), 4.27 (2H, br), 5.10 (1H, s), 6.56-6.61 (3H, m), 7 .0-7.5 (6H, m)
[0078]
(B) A mixed solution comprising 0.46 g of 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] quinuclidine obtained in (a) above, borane-pyridine complex corresponding to 3 mmol, 3.4 g of toluene and 0.7 g of ethanol. Was dropwise added to a mixed solution consisting of 3.3 g of a 13.2 wt% hydrogen chloride / ethanol solution whose internal temperature had been adjusted to −10 ° C. or lower and 1.7 g of toluene. The inner temperature was kept at −10 ° C. or lower for 2 hours, and further kept at room temperature for 1 hour. A 10% by weight aqueous sodium carbonate solution was added to make the aqueous layer alkaline, and the mixture was stirred and held for 1 hour, extracted with toluene, and the resulting organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the sodium sulfate was filtered off, the obtained filtrate was concentrated, and the concentrated residue was purified by silica gel column chromatography to obtain N- (quinuclidin-3-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine. 0.19 g was obtained. Yield 42% (based on 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] quinuclidine).
[0079]
Of N- (quinuclidin-3-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Spectral data
δ (ppm); 1.3-3.5 (13H, m), 4.63 (2H, br), 4.96 and 5.19 (1H and 4.96 together are d (J = 3.3 Hz) ), 5.19 is s), 6.4-7.4 (9H, m)
[0080]
Example 7
(A) The same procedure as in Example 6 (a) except that 1-benzylpyrrolidin-3-one was used instead of quinuclidin-3-one in Example 6 (a). α- (2-Aminophenyl) benzylimino] -1-benzylpyrrolidine was obtained.
[0081]
Of 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-benzylpyrrolidine ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Spectral data
δ (ppm); 1.8-3.14 (6H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 5.46 (2H, br), 5.08, 5.18 (in combination) 1H, s), 6.55-7.33 (14H, m)
[0082]
(B) The 3- [α- (2-aminophenyl) benzylimino] -1-benzylpyrrolidine obtained in (a) above is reduced in the same manner as in Example 6 (b) to give N- (1- Benzylpyrrolidin-3-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine was obtained. Yield 94% (based on α- (2-aminophenyl) benzylamine).
[0083]
Of N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -α- (2-aminophenyl) benzylamine ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Spectral data
δ (ppm); 1.6-2.9 (8H, m), 3.53-3.67 (2H, m), 4.67 (2H, br), 4.87, 5.17 (together 1H, s), 6.55-7.36 (14H, m)
[0084]
Example 8
(A) The same procedure as in Example 6 (a) was conducted except that benzaldehyde was used instead of quinuclidin-3-one in Example 6 (a) to obtain oily [α- (2-aminophenyl]. ) Benzylimino] methylbenzene.
[0085]
Of [α- (2-aminophenyl) benzylimino] methylbenzene ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Spectral data
δ (ppm); 1.88 (2H, br), 5.03, 5.18 (combined 1H, s), 5.43, 5.46 (combined 1H, s), 6.62-8. 05 (14H, m)
[0086]
(B) The [α- (2-aminophenyl) benzylimino] methylbenzene obtained in (a) above was reduced in the same manner as in Example 6 (b) to give N-benzyl-α- (2-amino Phenyl) benzylamine was obtained. Yield 75% (based on α- (2-aminophenyl) benzylamine).
[0087]
Of N-benzyl-α- (2-aminophenyl) benzylamine ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Spectral data
δ (ppm); 1.63 (1H, br), 3.77 (2H, br), 4.70 (2H, br), 4.93 (1H, s), 6.61-6.70 (2H) , M), 7.01-7.08 (2H, m), 7.25-7.41 (10H, m)
[0088]
Example 9
In Example 6 (a), [α- (2-aminophenyl) benzylimino] was carried out in the same manner as in Example 6 (a) except that butyraldehyde was used instead of quinuclidin-3-one. Butane was obtained and subsequently reduced in the same manner as in Example 6 (b) to obtain N-butyl-α- (2-aminophenyl) benzylamine. Yield 64% (based on α- (2-aminophenyl) benzylamine).
[0089]
Of N-butyl-α- (2-aminophenyl) benzylamine ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Spectral data
δ (ppm); 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27-1.55 (5H, m), 2.52-2.67 (2H, m), 4.8 ( 2H, br), 4.87 (1H, s), 6.6-7.4 (9H, m)
[0090]
Example 10
0.17 g of N, N-diethylaminoacetaldehyde diethyl acetal is added to 15 g of a toluene solution containing 0.2 g of α- (2-aminophenyl) benzylamine, and 2 mg of p-toluenesulfonic acid is further added. The reaction was carried out at reflux for a period of time. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1-[(α-2-aminophenyl) benzylimino] -2- (N, N-diethylamino) ethane. Yield 82% (based on α- (2-aminophenyl) benzylamine).
[0091]
Of 1-[(α-2-aminophenyl) benzylimino] -2- (N, N-diethylamino) ethane ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Spectral data
δ (ppm); 1.22 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.74 (2H, br), 2.47 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.4-3. 7 (4H, m), 4.61 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.21 (1H, brs), 6.4-7.4 (9H, m)
[0092]
The obtained 1-[(α-2-aminophenyl) benzylimino] -2- (N, N-diethylamino) ethane was subjected to a reduction treatment in the same manner as in Example 1 (b) to give N- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -α- (2-aminophenyl) benzylamine.
[0093]
【The invention's effect】
According to the present invention, an amine compound useful as a synthetic intermediate such as a frequent urinary urinary incontinence drug or the like is produced industrially advantageously without using a toxic, highly irritating and corrosive reaction reagent. be able to.

Claims

General formula (1)

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group and a group with substitution which may have a phenyl group selected from a nitro group.)
Diamines represented by general formula (2)

(Wherein R ² and R ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group, wherein R ² and R ³ are bonded) And may form a ring together with the carbon atom to which R ² and R ³ are bonded.The substituent of the aryl group includes a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an alkoxy group, a nitro group, a hydroxyl group The substituent of the alkyl group is selected from an alkoxy group, an aryl group, a mono- or di-substituted amino group, a halogen atom, a hydroxyl group and a cyano group.
Is reacted with a carbonyl compound represented by the general formula (3)

(In the formula, R ¹ , R ² and R ³ each have the same meaning as described above.)
And the imino compound represented by the general formula (3) is reduced using a reducing agent selected from a lithium hydride compound, a borane / base complex, and sodium triacetoxyborohydride. General formula (4)

(In the formula, R ¹ , R ² and R ³ each have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the amine compound shown by these.

The method for producing an amine compound according to claim 1, wherein the diamine represented by the general formula (1) is an optically active substance.

The method for producing an amine compound according to claim 1, wherein the imino compound represented by the general formula (3) is reduced with a borane / pyridine complex or sodium triacetoxyborohydride .

The method for producing an amine compound according to claim 1, wherein the obtained imino compound represented by the general formula (3) is subjected to a reduction treatment without being taken out from the reaction solution.

R ^１1 Represents a phenyl group and R ^２2 And R ^３3 And R ^２2 And R ^３3 The method for producing an amine compound according to claim 1, wherein a ring is formed together with a carbon atom to which is bonded.

General formula (3)

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group and a group with substitution which may have a phenyl group selected from a nitro group, R ² and R ³ are the same or different and a hydrogen atom, a optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group. wherein ring together with the carbon atom to which R ² and R ³ are bonded, R ² and R ³ are attached The substituent of the aryl group is selected from a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an alkoxy group, a nitro group, a hydroxyl group, and a mono- or disubstituted amino group. Is selected from an alkoxy group, an aryl group, a mono- or di-substituted amino group, a halogen atom, a hydroxyl group and a cyano group.
An imino compound represented by