JP4370176B2 - Fine particle redispersion method and redispersion device - Google Patents
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Description
本発明は、有機化合物などの物質からなる微粒子の再分散方法、再分散装置、及び微粒子の再分散処理に用いられる被処理液入り容器に関するものである。 The present invention relates to a redispersion method of fine particles made of a substance such as an organic compound, a redispersion apparatus, and a container containing a liquid to be used for redispersion of fine particles.
物質の微粒子化は、極端な表面積の増大をもたらす。このため、物質を微粒子化することにより、物質固有の性質が出現しやすくなるという利点がある。また、難溶性・不溶性の物質である場合、その微粒子化により微粒子を水などの溶媒中に擬似的に可溶化した状態(微粒子が溶媒中に懸濁している状態であるが、光散乱が少ないために擬似的に可溶化しているように見える状態)にすることもできる。 Micronization of the material results in an extreme surface area increase. For this reason, there exists an advantage that the property intrinsic | native to a substance becomes easy to appear by atomizing a substance. In addition, in the case of a hardly soluble or insoluble substance, the fine particles are solubilized in a solvent such as water by the micronization (the fine particles are suspended in the solvent, but light scattering is small) Therefore, it may be in a state where it seems to be pseudo-solubilized).
このような微粒子化方法の例としては、特許文献1(特開2001−113159号公報)に開示されている方法がある。ここでは、レーザ光を照射することにより溶媒中において有機顔料や芳香族縮合多環化合物の微粒子を生成する方法が開示されている。
上述した微粒子化の技術を用いれば、原料物質の新しい調製方法を提供できる可能性があり、幅広い分野での応用が期待される。例えば、素材分野において微粒子を基盤とする新規材料を開発したり、また、創薬分野においては、例えば、微粒子化により難溶性または不溶性の創薬候補物質のADME試験(吸収・分布・代謝・排泄試験)を実施可能にする。 If the above-described micronization technique is used, there is a possibility that a new raw material preparation method can be provided, and application in a wide range of fields is expected. For example, new materials based on microparticles are developed in the material field, and in the drug discovery field, for example, ADME tests (absorption, distribution, metabolism, excretion) of drug candidates that are hardly soluble or insoluble due to microparticulation. Test).
ここで、一般的に、物質の微粒子は、水などの溶媒中で凝集する性質がある。このため、上記したレーザ光照射による光破砕作用を利用した方法などの微粒子化方法によって物質の微粒子を作製した場合、溶媒中での微粒子の良好な分散状態が微粒子同士の凝集、沈殿によって損なわれるという問題がある。 Here, generally, fine particles of a substance have a property of aggregating in a solvent such as water. For this reason, when fine particles of a material are produced by a fine particle formation method such as the above-described method using the light crushing action by laser light irradiation, a good dispersion state of fine particles in a solvent is impaired by aggregation and precipitation of the fine particles. There is a problem.
このような溶媒中での微粒子の凝集を防止する方法として、溶媒中に物質の微粒子が含まれた被処理液に対して界面活性剤を添加して、微粒子の擬似的な可溶化状態を安定させる方法がある。一方、例えば創薬分野において薬物の微粒子を作製する場合、薬物微粒子は体内に導入するものであるため、界面活性剤の添加量を少なく抑える必要がある。しかしながら、このように界面活性剤の添加量を少量とすると、長期(例えば3年間程度)にわたって微粒子の擬似的な可溶化状態を保持することは難しく、凝集微粒子の沈殿が発生してしまう。このような場合には、実際に微粒子を使用する前に、溶媒中の凝集微粒子を一次微粒子へと再分散させる処理が必要となる。 As a method for preventing such agglomeration of fine particles in a solvent, a surfactant is added to the liquid to be treated containing fine particles of the substance in the solvent to stabilize the pseudo solubilized state of the fine particles. There is a way to make it. On the other hand, for example, in the case of producing drug fine particles in the field of drug discovery, since the drug fine particles are to be introduced into the body, it is necessary to suppress the addition amount of the surfactant. However, when the amount of the surfactant added is small, it is difficult to maintain the pseudo-solubilized state of the fine particles over a long period (for example, about 3 years), and the aggregated fine particles are precipitated. In such a case, it is necessary to re-disperse the aggregated fine particles in the solvent into primary fine particles before actually using the fine particles.
凝集微粒子を分散させる方法としては、従来、特許文献2〜4に記載された方法が知られている。例えば、特許文献2では、液化ガスを媒質とし、その急激な気化を利用して微粒子を分散させる。しかしながら、この方法では、液化ガスから分離された微粒子を再度溶媒中に含ませる操作を要し、凝集微粒子が含まれた被処理液を液体のままで再分散処理することができないという問題がある。また、特許文献3では、被処理液に空気を入れながら、粉状メディア及び回転攪拌子を用いて微粒子の分散を行っているが、このような方法では、粉状メディアを被処理液に導入するため、微粒子の物質以外の異物が混入する可能性がある。また、分散された微粒子と粉状メディアとを分離する工程が必要となる。また、特許文献4では、めっき液中に不活性ガスである窒素ガスをバブリングしながら吸引装置で脱気を行って溶存ガスを窒素ガスに置換した後、超音波振動を加えて微粒子の分散を行っている。しかしながら、このような方法によっても、ガスの置換による微粒子の再分散の効率向上は充分とは言えない。
Conventionally, methods described in
本発明は、以上の問題点を解決するためになされたものであり、溶媒中の凝集微粒子を効率良く一次微粒子へと再分散させることが可能な微粒子の再分散方法、再分散装置、及び微粒子の再分散処理に用いられる被処理液入り容器を提供することを目的とする。 The present invention has been made to solve the above problems, and a fine particle redispersion method, a redispersion device, and fine particles capable of efficiently redispersing aggregated fine particles in a solvent into primary fine particles. It aims at providing the container containing the to-be-processed liquid used for the redispersion process of this.
このような目的を達成するために、本発明による微粒子の再分散方法は、(1)物質の凝集微粒子を溶媒中に含む被処理液に対し、溶媒中において凝集微粒子を粗分散させる第1分散工程と、(2)減圧によって被処理液の溶媒中に溶存ガスの気泡を発生させて凝集微粒子の周囲に付着させるとともに、被処理液に振動を加えて凝集微粒子を物質の微粒子へと再分散させる第2分散工程とを備えることを特徴とする。 In order to achieve such an object, the fine particle redispersion method according to the present invention includes (1) a first dispersion in which aggregated fine particles are coarsely dispersed in a solvent with respect to a liquid to be treated containing aggregated fine particles of the substance in the solvent. (2) A bubble of dissolved gas is generated in the solvent of the liquid to be treated by depressurization to adhere around the aggregated fine particles, and the liquid to be treated is vibrated to re-disperse the aggregated fine particles into the substance fine particles. And a second dispersion step.
また、本発明による微粒子の再分散装置は、(a)物質の凝集微粒子を溶媒中に含む被処理液を収容する処理チャンバと、(b)減圧によって被処理液の溶媒中に溶存ガスの気泡を発生させるための減圧手段と、(c)被処理液に振動を加えて凝集微粒子を物質の微粒子へと再分散させるための振動印加手段と、加圧によって被処理液の溶媒中に所定のガスを溶解させて溶存ガスとするための加圧手段とを備えることを特徴とする。 The fine particle redispersion device according to the present invention includes (a) a processing chamber for storing a liquid to be processed containing aggregated fine particles of a substance in a solvent, and (b) bubbles of dissolved gas in the solvent of the liquid to be processed by decompression. (C) a vibration applying means for re-dispersing the aggregated fine particles into the fine particles of the substance by applying vibration to the liquid to be treated; and a predetermined pressure in the solvent of the liquid to be treated by pressurization. And pressurizing means for dissolving the gas into a dissolved gas .
上記した微粒子の再分散方法及び再分散装置によれば、溶媒中において攪拌等によって粗分散された凝集微粒子に対して、減圧によって発生する溶存ガスの気泡を周囲に付着させている。このような状態で被処理液に振動を印加することにより、凝集微粒子の振動が付着した気泡のために大きくなる。したがって、溶媒中の凝集微粒子を効率良く一次微粒子へと再分散させることが可能となる。 According to the fine particle redispersion method and redispersion apparatus described above, bubbles of dissolved gas generated by decompression are adhered to the surroundings of the aggregated fine particles that are roughly dispersed in a solvent by stirring or the like. By applying vibration to the liquid to be treated in such a state, the vibration of the aggregated fine particles becomes larger due to the attached bubbles. Therefore, the aggregated fine particles in the solvent can be efficiently redispersed into primary fine particles.
ここで、被処理液への振動の印加方法については、微粒子の再分散方法は、第2分散工程において、被処理液に超音波を照射することによって振動を加えることが好ましい。同様に、再分散装置は、振動印加手段が、被処理液に超音波を照射することによって振動を加える超音波照射手段であることが好ましい。これにより、被処理液に対して効果的に振動を印加することができる。また、凝集微粒子の粗分散については、再分散装置は、被処理液の溶媒中において凝集微粒子を粗分散させる粗分散手段を備えることとしても良い。 Here, regarding the method of applying vibration to the liquid to be treated, the fine particle redispersion method preferably applies vibration by irradiating the liquid to be treated with ultrasonic waves in the second dispersion step. Similarly, in the redispersion device, it is preferable that the vibration applying unit is an ultrasonic irradiation unit that applies vibration by irradiating the liquid to be processed with ultrasonic waves. Thereby, vibration can be effectively applied to the liquid to be treated. As for the coarse dispersion of the aggregated fine particles, the redispersion device may include a coarse dispersion means for roughly dispersing the aggregated fine particles in the solvent of the liquid to be treated.
微粒子の再分散方法は、第1分散工程と第2分散工程との間に、加圧によって被処理液の溶媒中に所定のガスを溶解させて溶存ガスとする加圧工程を備えることが好ましい。同様に、再分散装置は、加圧によって被処理液の溶媒中に所定のガスを溶解させて溶存ガスとするための加圧手段を備えることが好ましい。これにより、減圧による溶媒中での溶存ガスの気泡の発生、及び凝集微粒子の周囲への付着を確実に行うことが可能となり、微粒子の再分散処理の効率が向上される。 The fine particle redispersion method preferably includes a pressurization step between the first dispersion step and the second dispersion step by dissolving a predetermined gas in the solvent of the liquid to be treated by pressurization to form a dissolved gas. . Similarly, the redispersion device preferably includes a pressurizing means for dissolving a predetermined gas in the solvent of the liquid to be treated by pressurization to obtain a dissolved gas. As a result, it is possible to reliably generate bubbles of dissolved gas in the solvent due to reduced pressure and to adhere the aggregated fine particles to the periphery, and the efficiency of the redispersion process of the fine particles is improved.
また、第1分散工程及び第2分散工程を含む各工程は、被処理液を収容するとともに密閉された処理チャンバの外部から行うこととしても良い。この場合、処理チャンバは、内部の圧力が外部に対して調整されるように体積が可変に構成されていることが好ましい。また、第2分散工程において、密閉された処理チャンバの所定の部位を開放することによって減圧を行っても良い。 In addition, each process including the first dispersion process and the second dispersion process may be performed from outside the sealed processing chamber while containing the liquid to be processed. In this case, the processing chamber is preferably configured to have a variable volume so that the internal pressure is adjusted with respect to the outside. Further, in the second dispersion step, the pressure may be reduced by opening a predetermined part of the sealed processing chamber.
また、再分散方法及び再分散装置において、被処理液の溶媒中の溶存ガスは、反応性が低い不活性ガスである窒素ガスまたは希ガスであることが好ましい。あるいは、溶存ガスとして空気などの他のガスを用いても良い。医薬品の微粒子を再分散処理する場合は、溶存酸素による酸化や溶存窒素による亜硝酸の生成を防ぐ目的で、アルゴン、クリプトン、キセノン等の希ガスを溶存ガスとすることが好ましい。 In the redispersion method and the redispersion apparatus, the dissolved gas in the solvent of the liquid to be treated is preferably nitrogen gas or a rare gas that is an inert gas having low reactivity. Alternatively, other gas such as air may be used as the dissolved gas. When redispersing fine drug particles, it is preferable to use a rare gas such as argon, krypton, or xenon as the dissolved gas for the purpose of preventing oxidation by dissolved oxygen and generation of nitrous acid by dissolved nitrogen.
本発明による被処理液入り容器は、物質の凝集微粒子を溶媒中に含む被処理液と、被処理液、及び被処理液の溶媒中に一部が溶解して溶存ガスとなる所定のガスを収容し内部が加圧された状態で密閉されるとともに、その所定の部位を開放することによって減圧を行うことが可能に構成された容器とを備えることを特徴とする。このような構成の被処理液入り容器は、上記した微粒子の再分散処理に好適に適用することができる。 A container containing a liquid to be processed according to the present invention includes a liquid to be processed containing aggregated fine particles of a substance in a solvent, a liquid to be processed, and a predetermined gas that is partly dissolved in the solvent of the liquid to be processed and becomes dissolved gas. And a container configured to be able to be depressurized by opening a predetermined portion thereof while being sealed in a state in which the inside is pressurized. The container containing the liquid to be processed having such a configuration can be suitably applied to the redispersion processing of the fine particles described above.
本発明によれば、溶媒中において凝集微粒子を粗分散させた後、減圧によって溶存ガスの気泡を凝集微粒子の周囲に付着させた状態で被処理液に振動を加えることにより、溶媒中の凝集微粒子を効率良く一次微粒子へと再分散させることが可能となる。 According to the present invention, after the aggregated fine particles are roughly dispersed in the solvent, the liquid to be treated is vibrated in a state where the bubbles of the dissolved gas are attached to the periphery of the aggregated fine particles by reducing the pressure, thereby the aggregated fine particles in the solvent. Can be efficiently re-dispersed into primary fine particles.
以下、図面とともに本発明による微粒子の再分散方法、再分散装置、及び被処理液入り容器の好適な実施形態について詳細に説明する。なお、図面の説明においては同一要素には同一符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面の寸法比率は、説明のものと必ずしも一致していない。 Hereinafter, preferred embodiments of a fine particle redispersion method, a redispersion device, and a container containing a liquid to be treated according to the present invention will be described in detail with reference to the drawings. In the description of the drawings, the same elements are denoted by the same reference numerals, and redundant description is omitted. Further, the dimensional ratios in the drawings do not necessarily match those described.
図1は、本発明による微粒子の再分散装置の第1実施形態を概略的に示す構成図である。本微粒子の再分散装置1Aは、物質の凝集微粒子を溶媒中に含む被処理液に対して微粒子の再分散を行う装置である。再分散処理の対象となる被処理液2は、液相の水などの溶媒4と、溶媒4中に含まれる凝集微粒子5とから構成されている。ここで、凝集微粒子5は、物質の一次微粒子が溶媒4中において凝集したものであり、通常、溶媒4中で沈殿した状態となっている。ただし、被処理液2については、その微粒子がすべて凝集している必要はなく、凝集性を有する微粒子の一部が凝集している場合等を含めて再分散処理の対象となる。また、物質の微粒子としては、例えばレーザ光照射による光破砕作用を利用した微粒子化方法によって作製されたものなどが挙げられるが、再分散処理の対象となる微粒子の作製方法については、特に限定されない。
FIG. 1 is a block diagram schematically showing a first embodiment of a fine particle redispersion device according to the present invention. The fine
図1に示すように、微粒子の再分散装置1Aは、被処理液2を収容するための処理チャンバ3を備えている。処理チャンバ3内の被処理液2の上部は、気相の所定のガス6で満たされている。このガス6としては、好ましくは不活性ガスである窒素ガスまたは希ガスが用いられる。また、このガス6の一部は被処理液2の溶媒4中に溶解して、その溶存ガスとなっている。
As shown in FIG. 1, the fine
処理チャンバ3内には、被処理液2とともにマグネットスティック11が収容されている。このマグネットスティック11、及びマグネットスターラ12は、処理チャンバ3内において被処理液2の溶媒4と凝集微粒子5とを攪拌して、溶媒4中において凝集微粒子5を全体に分散(粗分散)させるための粗分散手段を構成している。
A magnetic stick 11 is accommodated in the
処理チャンバ3の外部の所定位置には、超音波振動子20、及び超音波振動子20を駆動制御する超音波振動子駆動装置25が設置されている。この超音波振動子20は、被処理液2に超音波を照射することによって、凝集微粒子5を物質の一次微粒子へと再分散させるための超音波照射手段である。本実施形態においては、超音波振動子20は、処理チャンバ3の一方の側面上に密着されて配置されている。ここで、この超音波振動子20に対して、処理チャンバ3は、被処理液2への超音波の照射を、共鳴振動を利用して行うことが可能なように構成されていることが好ましい。また、超音波照射による処理チャンバ3の振動振幅をモニタするモニタ手段を設けておいても良い。
An
被処理液2が収容されている処理チャンバ3内の圧力を制御するため、処理チャンバ3を囲むように圧力制御用チャンバ30が設置されている。このチャンバ30内は、上記した不活性ガス6で満たされている。また、チャンバ30に対して、チャンバ30内の圧力を制御するための圧力制御装置35が接続されている。また、圧力制御装置35には、チャンバ30内に不活性ガス6を供給するための不活性ガスボンベ36が接続されている。
In order to control the pressure in the
圧力制御装置35は、チャンバ30内にある被処理液2に対して減圧を行うための減圧手段としての機能、及び加圧を行うための加圧手段としての機能を有している。また、圧力制御用チャンバ30には、圧力制御装置35と合わせて圧力モニタ37が接続されており、この圧力モニタ37によってチャンバ30内の圧力がモニタされる。
The
また、処理チャンバ3内に収容された被処理液2に対して、分散状態モニタ装置13が設置されている。この分散状態モニタ装置13は、被処理液2の溶媒4中での物質の凝集微粒子5及び再分散された微粒子の分散状態をモニタするためのモニタ手段である。この微粒子の分散状態のモニタは、例えば被処理液2に対して光を照射し、その透過率を測定するなどの方法によって行われる。具体的には、処理チャンバ3を挟んで設置された光源及び光検出器を用い、処理チャンバ3内の被処理液2における光散乱や吸光度などを測定して溶媒4中での微粒子の分散状態をモニタする構成がある。なお、図1においては、この分散状態モニタ装置13を模式的に図示している。
In addition, a dispersion
マグネットスターラ12、超音波振動子駆動装置25、及び圧力制御装置35は、コンピュータなどからなる制御装置15に接続されている。また、本実施形態においては、この制御装置15は、分散状態モニタ装置13、及び圧力モニタ37に対しても接続されている。制御装置15は、上記した再分散装置1Aの各部の動作を制御することにより、微粒子の再分散処理を制御する。
The
次に、図1に示した微粒子の再分散装置1Aを用いた本発明による微粒子の再分散方法について、図2に示すフローチャート、及び図3に示す圧力制御のタイミングチャートを参照しつつ説明する。ここで、図3のタイミングチャートにおいては、横軸は再分散処理の開始時からの経過時間を示し、縦軸は圧力制御用チャンバ30内の圧力を示している。
Next, the fine particle redispersion method according to the present invention using the fine
まず、物質の凝集微粒子5を溶媒4中に含む被処理液2を処理チャンバ3内に収容し、圧力制御用チャンバ30内に設置する。そして、制御装置15からマグネットスターラ12に動作指示信号を送出し、大気圧の条件下で被処理液2をマグネットスティック11によって攪拌して、溶媒4中において凝集微粒子5を分散させる。これにより、凝集微粒子5が溶媒4の全体に粗分散された状態となる(ステップS101、第1分散工程)。
First, the
次に、制御装置15から圧力制御装置35に加圧指示信号を送出し、ガスボンベ36から不活性ガス6を供給することによって、圧力制御用チャンバ30内を所定の圧力まで加圧する。これにより、処理チャンバ3内の被処理液2が加圧されるとともに、不活性ガス6が被処理液2の溶媒4中に溶解して溶存ガスとなる(S102、加圧工程)。
Next, a pressure command signal is sent from the
溶媒4中に不活性ガス6が充分に溶解したら、制御装置15から圧力制御装置35に減圧指示信号を送出し、チャンバ30内の被処理液2及び不活性ガス6の圧力を徐々に低下させる。同時に、振動子駆動装置25によって超音波振動子20を駆動し、処理チャンバ3内の被処理液2に対して超音波を照射する(S103、第2分散工程)。このとき、チャンバ30内の減圧により、被処理液2の溶媒4中で不活性ガス6の溶存ガスが飽和に達し、溶存ガスの気泡が発生する。発生した溶存ガスの気泡は、溶媒4の全体に粗分散している凝集微粒子5の周囲に付着する。この状態で超音波振動子20によって被処理液2に超音波を照射すると、気泡の周囲の凝集微粒子5が大きく振動し、物質の一次微粒子へと高効率で再分散される。
When the
続いて、処理チャンバ3の外部から、分散状態モニタ装置(評価装置)13によって溶媒4中での凝集微粒子5及び再分散された微粒子の分散状態をモニタする(S104)。そして、被処理液2で全体的に良好な分散状態が得られているかどうかを確認し(S105)、そのような分散状態が得られていなければ再分散処理を続行する。また、良好な分散状態が得られていれば、制御装置15から圧力制御装置35に大気圧に戻す指示信号を送出し、チャンバ30内を大気圧よりも低い圧力に減圧された状態から大気圧に戻す(S106)。この大気圧に戻す過程において、溶媒4中に生じていた溶存ガスの微気泡が再び溶解し、最終的に一次微粒子が良好に再分散された被処理液2が得られる。
Subsequently, the dispersion state of the aggregated
上記実施形態による微粒子の再分散方法及び再分散装置の効果について説明する。 The effects of the fine particle redispersion method and redispersion device according to the above embodiment will be described.
図1〜図3に示した微粒子の再分散方法及び再分散装置によれば、溶媒4中において粗分散された凝集微粒子5に対して、圧力制御装置35によってチャンバ30内を減圧したときに発生する不活性ガス6の溶存ガスの気泡を凝集微粒子5の周囲に付着させている。このような状態で超音波振動子20によって被処理液2に超音波照射を行うことにより、超音波による凝集微粒子5の振動が付着した気泡のために大きくなる。したがって、再分散処理の対象となる微粒子がサブミクロンオーダーの微粒子である場合も含めて、溶媒4中の凝集微粒子5を効率良く一次微粒子へと再分散させることが可能となる。
According to the fine particle redispersion method and redispersion device shown in FIGS. 1 to 3, it occurs when the pressure inside the
また、上記実施形態では、溶媒4中で凝集微粒子5を粗分散させた後で、被処理液2への減圧及び超音波照射を行う前に、加圧によって被処理液2の溶媒4中に不活性ガス6を溶解させて溶存ガスとしている。これにより、溶媒4中における溶存ガスを充分な量として、減圧による溶媒4中での溶存ガスの気泡の発生、及び凝集微粒子5の周囲への付着を確実に行うことが可能となる。したがって、微粒子の再分散処理の効率が向上される。ただし、このような被処理液2への加圧処理は、事前に溶媒4中に充分な量の溶存ガスがある場合には、行わないこととしても良い。
Further, in the above embodiment, after the aggregated
また、溶媒4中に溶解させる溶存ガスとしては、上記のように反応性が低い不活性ガスとして、窒素ガスまたは希ガス(ヘリウム、アルゴン、キセノンなど)を用いることが好ましい。あるいは、溶存ガスとして空気などの他のガスを用いても良い。また、被処理液2に照射する超音波の振動周波数については、特に限定されないが、一般的には20kHz〜100kHzの周波数が用いられる。 Further, as the dissolved gas dissolved in the solvent 4, it is preferable to use nitrogen gas or rare gas (helium, argon, xenon, etc.) as the inert gas having low reactivity as described above. Alternatively, other gas such as air may be used as the dissolved gas. Further, the vibration frequency of the ultrasonic wave applied to the liquid to be treated 2 is not particularly limited, but generally a frequency of 20 kHz to 100 kHz is used.
凝集微粒子5を一次微粒子へと再分散させる手段としては、上記実施形態では、超音波振動子20を用いて被処理液2に超音波を照射することによって振動を加えている。一般には、第2分散工程では、振動印加手段を用いて被処理液に振動を加えることによって微粒子の再分散を行えば良い。ただし、振動印加手段として超音波振動子20などの超音波照射手段を用いることが、被処理液に対して効果的に振動を印加する上で好ましい。
As a means for redispersing the agglomerated
上記した方法及び装置による再分散処理の対象となる物質の微粒子については、特にその種類は限定されないが、一次微粒子の粒子径が10nm〜1000nmであることが、再分散の効果を充分に得る上で好ましい。また、再分散処理の対象となる微粒子及び凝集微粒子5の物質を有機化合物としても良い。有機化合物としては、例えば、有機顔料、芳香族縮合多環化合物、薬物(薬剤、医薬品関連物質)などが挙げられる。
The type of fine particles of the substance to be redispersed by the above-described method and apparatus is not particularly limited, but the primary fine particles having a particle size of 10 nm to 1000 nm can sufficiently obtain the effect of redispersion. Is preferable. Moreover, the fine particles and the aggregated
微粒子の再分散処理の対象となる有機化合物の具体例としては、例えば、薬物である酪酸クロベタゾンやカルバマゼピン等の難溶性薬物や、不溶性薬物が挙げられる。また、上記した微粒子の再分散方法及び装置は、上記医薬品物質以外にも、医薬品候補物質(天然物、化合物ライブラリー等)、あるいは医薬部外品、化粧品等にも適用可能である。 Specific examples of the organic compound to be subjected to the fine particle redispersion treatment include, for example, poorly soluble drugs such as clobetasone butyrate and carbamazepine, which are drugs, and insoluble drugs. The fine particle redispersion method and apparatus described above can be applied to drug candidate substances (natural products, compound libraries, etc.), quasi-drugs, cosmetics, etc., in addition to the drug substances.
また、薬物などの有機化合物が対象の場合、その溶媒としては、水を用いることが好ましく、若干のアルコール類、糖類、塩類が入っていても良い。あるいは、水以外の溶媒を用いても良い。そのような溶媒としては、1価アルコールであるエチルアルコール、2価アルコールであるグリコール類(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)、3価アルコールであるグリセロールなどがある。また、植物油であるダイズ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ラッカセイ油なども溶媒として用いることができる。これらの溶媒は、注射剤として使用する場合に、非水性注射剤の有機溶媒として好適に用いられる。 When an organic compound such as a drug is a target, water is preferably used as the solvent, and some alcohols, saccharides, and salts may be contained. Alternatively, a solvent other than water may be used. Examples of such solvents include ethyl alcohol which is a monohydric alcohol, glycols which are a dihydric alcohol (propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), and glycerol which is a trihydric alcohol. In addition, soybean oil, corn oil, sesame oil, peanut oil and the like, which are vegetable oils, can also be used as a solvent. These solvents are suitably used as organic solvents for non-aqueous injections when used as injections.
また、上記実施形態の再分散方法及び再分散装置では、界面活性剤の添加なし、あるいは低濃度での界面活性剤の添加の条件下で凝集微粒子を好適に再分散させることが可能である。このことは、添加物の種類や濃度が厳しく制限されている医薬品への応用においてメリットが大きい。 In the redispersion method and redispersion device of the above-described embodiment, the aggregated fine particles can be suitably redispersed under the conditions of no addition of a surfactant or addition of a surfactant at a low concentration. This has a great merit in application to pharmaceuticals in which the kind and concentration of additives are strictly limited.
次に、実施例により本発明の内容をより具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。 Next, the content of the present invention will be described more specifically by way of examples. However, the present invention is not limited to the following examples.
(実施例1)
本実施例においては、再分散処理の対象となる微粒子の物質として、FePc(鉄フタロシアニン)の凝集微粒子の再分散を試みた。FePcは、凝集性が高く再分散が難しい物質である。また、溶媒としては水を用いた。図4は、FePcの粒子径分布を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸はFePcの粒子径(μm)を示し、縦軸は体積換算の相対粒子量を示している。また、FePcの粒子径分布は、レーザ回折式の粒度分布測定装置(島津製作所SALD7000)によって測定した。
(Example 1)
In this example, an attempt was made to redisperse aggregated fine particles of FePc (iron phthalocyanine) as a fine particle substance to be redispersed. FePc is a substance that is highly cohesive and difficult to redisperse. Moreover, water was used as the solvent. FIG. 4 is a graph showing the particle size distribution of FePc. In this graph, the horizontal axis indicates the particle diameter (μm) of FePc, and the vertical axis indicates the relative particle amount in terms of volume. Further, the particle size distribution of FePc was measured by a laser diffraction type particle size distribution measuring apparatus (SALD7000, Shimadzu Corporation).
図4のグラフにおいて、グラフA1は、FePcの微粒子が凝集した状態での粒子径分布を示している。このグラフでは、粒子径はおよそ7μm〜35μmである。また、グラフA2は、被処理液に界面活性剤(Igapal CA-630:分子量602)を5×10−3mol/lの濃度で添加した場合の粒子径分布を示している。この状態では、微粒子の凝集性が排除されるために一次微粒子の分散状態となっており、グラフから一次微粒子の粒子径分布が250nm〜800nmであることがわかる。 In the graph of FIG. 4, a graph A1 shows a particle size distribution in a state in which FePc fine particles are aggregated. In this graph, the particle size is approximately 7 μm to 35 μm. Graph A2 shows the particle size distribution when a surfactant (Igapal CA-630: molecular weight 602) is added to the liquid to be treated at a concentration of 5 × 10 −3 mol / l. In this state, the cohesiveness of the fine particles is eliminated, so that the primary fine particles are dispersed. From the graph, it can be seen that the particle size distribution of the primary fine particles is 250 nm to 800 nm.
次に、グラフA3は、グラフA1に示した凝集微粒子に対して超音波照射のみを行った場合の粒子径分布を示している。ここで、超音波照射は、超音波洗浄器(島津理化器械SUS−103)を使用して10分間の照射を行った。超音波の振動周波数は45kHzである。このグラフA3では、グラフA1に比べて超音波照射によって粒子径分布が小さい方向に移動しており、微粒子の分散状態が多少良くなっていることがわかる。ただし、一次微粒子の粒子径である250nm〜800nmにはほど遠く、凝集微粒子は充分には再分散されていない。 Next, graph A3 shows a particle size distribution when only the ultrasonic irradiation is performed on the aggregated fine particles shown in graph A1. Here, ultrasonic irradiation performed irradiation for 10 minutes using the ultrasonic cleaner (Shimadzu Rika Instruments SUS-103). The vibration frequency of the ultrasonic wave is 45 kHz. In this graph A3, it can be seen that the particle size distribution is shifted in a direction smaller than that in the graph A1 due to ultrasonic irradiation, and the dispersion state of the fine particles is somewhat improved. However, the particle diameter of the primary fine particles is far from 250 nm to 800 nm, and the aggregated fine particles are not sufficiently redispersed.
また、グラフA4は、凝集微粒子に対して加圧・減圧処理のみを行った場合の粒子径分布を示している。ここで、加圧・減圧処理では、空気をベースに5気圧まで加圧した後、5気圧から0.2気圧まで20秒間で徐々に減圧させる処理を行った。このグラフA4では、凝集微粒子の再分散は観測されなかった。 Graph A4 shows the particle size distribution when only the pressurization / decompression treatment is performed on the aggregated fine particles. Here, in the pressurizing / depressurizing process, after pressurizing to 5 atm using air as a base, a process of gradually depressurizing from 5 atm to 0.2 atm for 20 seconds was performed. In this graph A4, redispersion of the aggregated fine particles was not observed.
一方、グラフA5は、本発明の方法により、凝集微粒子に対して超音波照射及び加圧・減圧処理を行った場合の粒子径分布を示している。ここでは、空気をベースに5気圧まで加圧した後、超音波照射を行うとともに5気圧から0.2気圧まで20秒間で徐々に減圧させる処理を行った。このグラフA5をグラフA1〜A4と比較すると、超音波照射のみのグラフA3、及び加圧・減圧処理のみのグラフA4よりも平均粒子径が小さく、界面活性剤を使用した完全な分散状態のグラフA2と同様の粒子径250nm〜800nmの一次微粒子が短時間で多量に得られていることがわかる。以上より、本発明の微粒子の再分散方法によれば、微粒子の良好な分散状態が得られることが確認された。 On the other hand, graph A5 shows the particle size distribution when the aggregated fine particles are subjected to ultrasonic irradiation and pressurization / decompression treatment by the method of the present invention. Here, after pressurizing to 5 atm using air as a base, the ultrasonic irradiation was performed and the pressure was gradually reduced from 5 atm to 0.2 atm for 20 seconds. Comparing the graph A5 with the graphs A1 to A4, the average particle size is smaller than the graph A3 with only ultrasonic irradiation and the graph A4 with only pressurization / decompression treatment, and a graph of a complete dispersion state using a surfactant. It can be seen that primary particles similar to A2 having a particle diameter of 250 nm to 800 nm are obtained in a large amount in a short time. From the above, it was confirmed that a fine dispersion state of fine particles can be obtained by the fine particle redispersion method of the present invention.
(実施例2)
本実施例においては、再分散処理の対象となる微粒子の物質として、難溶性の薬物である酪酸クロベタゾン(Clobetasone Butyrate、外用合成副腎皮質ホルモン剤)の凝集微粒子の再分散を試みた。被処理液2としては、溶媒4として水を用い、酪酸クロベタゾンを0.5mg/ml、界面活性剤であるTween80を0.02mg/mlの濃度でそれぞれ水に混合した。この界面活性剤の濃度では、酪酸クロベタゾンの微粒子の凝集を防止するには不充分であり、微粒子は凝集微粒子として処理チャンバの底に沈殿する条件となっている。図5は、酪酸クロベタゾンの粒子径分布を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸は酪酸クロベタゾンの粒子径(μm)を示し、縦軸は体積換算の相対粒子量を示している。また、粒子径分布の測定については、図4と同様である。
(Example 2)
In this example, redispersion of aggregated fine particles of clobetasone butyrate (synthetic corticosteroid for external use), which is a poorly soluble drug, was attempted as a fine particle substance to be redispersed. As the
図5のグラフにおいて、グラフB1は、攪拌による凝集微粒子の粗分散のみを行った場合の粒子径分布を示している。このグラフでは、一次微粒子である粒子径100nm付近の微粒子が少量存在しているものの、粒子径1μm〜20μm付近の凝集微粒子を多く含んでいる。また、グラフB2は、凝集微粒子に対して超音波照射のみを行った場合の粒子径分布を示している。このグラフにおいても、粒子径1μm〜20μm付近の凝集微粒子がある程度残っており、再分散処理が不充分であることがわかる。 In the graph of FIG. 5, a graph B1 shows a particle size distribution when only coarse dispersion of the aggregated fine particles by stirring is performed. In this graph, although a small amount of fine particles having a particle diameter of about 100 nm, which are primary fine particles, are present, a large amount of aggregated fine particles having a particle diameter of about 1 μm to 20 μm are contained. Graph B2 shows the particle size distribution when only the ultrasonic irradiation is performed on the aggregated fine particles. Also in this graph, it can be seen that agglomerated fine particles having a particle diameter of 1 μm to 20 μm remain to some extent, and the redispersion treatment is insufficient.
一方、グラフB3は、本発明の方法により再分散処理を行った場合の粒子径分布を示している。このグラフでは、粗分散のみのグラフB1、及び超音波照射のみのグラフB2よりも粒子径100nm付近の一次微粒子が大きく増加し、逆に粒子径1μm〜20μm付近の凝集微粒子が大きく減少している。以上より、医薬品である薬物微粒子を対象とした場合でも、本発明の微粒子の再分散方法によれば、微粒子の良好な分散状態が得られることが確認された。 On the other hand, graph B3 shows the particle size distribution when redispersion processing is performed by the method of the present invention. In this graph, the primary fine particles in the vicinity of the particle diameter of 100 nm are greatly increased, and conversely, the aggregated fine particles in the vicinity of the particle diameter of 1 μm to 20 μm are greatly decreased as compared with the graph B1 of only the coarse dispersion and the graph B2 of only the ultrasonic irradiation. . From the above, it was confirmed that even when drug fine particles, which are pharmaceuticals, are targeted, according to the fine particle redispersion method of the present invention, a good dispersion state of the fine particles can be obtained.
本発明による微粒子の再分散方法及び再分散装置についてさらに説明する。なお、以下の各実施形態においては、凝集微粒子を粗分散させる粗分散手段、加圧・減圧処理を行う加圧・減圧手段、及び超音波照射を行う超音波照射手段等について図示及び説明を省略している。 The fine particle redispersion method and redispersion device according to the present invention will be further described. In the following embodiments, illustration and description of coarse dispersion means for roughly dispersing aggregated fine particles, pressurization / decompression means for performing pressure / decompression treatment, and ultrasonic irradiation means for performing ultrasonic irradiation are omitted. is doing.
図6は、微粒子の再分散装置の第2実施形態の構成を(a)大気圧、(b)高圧、及び(c)低圧の条件下の状態でそれぞれ示す図である。本実施形態においては、溶媒及び凝集微粒子を含む被処理液2を収容する処理チャンバとして、密閉された処理チャンバ3aを用いている。
FIG. 6 is a diagram showing the configuration of the second embodiment of the fine particle redispersion device under conditions of (a) atmospheric pressure, (b) high pressure, and (c) low pressure. In the present embodiment, a hermetically sealed
この処理チャンバ3aは伸縮性のチャンバであり、その内部体積を可変できる構造である。これにより、処理チャンバ3aの内部の圧力が外部の圧力に対して等圧に調整されるようになっている。また、処理チャンバ3aは、圧力制御用チャンバ30a内に配置されている。このような構成において、図6(a)に示す大気圧の状態からチャンバ30a内の圧力を高圧、低圧に変化させると、図6(b)、(c)に示すように、処理チャンバ3a自体が外部の圧力変化に伴って伸び縮みする。このとき、密閉された処理チャンバ3a内の被処理液2及び不活性ガス6が外部との接触なしに加圧、減圧される。
The
このように処理チャンバとして密閉された処理チャンバ3aを用い、再分散処理に必要な各工程を処理チャンバ3aの外部から行うことにより、再分散処理の工程で被処理液が外部から汚染されることが防止される。また、処理チャンバ3aへの被処理液2の入れ換え等の作業が不要となるため、迅速な再分散処理に適している。これらは、特に医薬品として用いられる薬物微粒子の再分散処理において有用である。また、伸縮性の処理チャンバ3aの材質としては、例えばゴムが挙げられる。
By using the
図7は、微粒子の再分散装置の第3実施形態の構成を(a)大気圧、(b)高圧、及び(c)低圧の条件下の状態でそれぞれ示す図である。本実施形態においては、溶媒及び凝集微粒子を含む被処理液2を収容する処理チャンバとして、ピストン外側容器3c及び内側容器3dからなる密閉されたピストン3bを用いている。
FIG. 7 is a diagram showing the configuration of the third embodiment of the fine particle redispersion device under conditions of (a) atmospheric pressure, (b) high pressure, and (c) low pressure. In the present embodiment, a sealed
このピストン3bは、図6に示した処理チャンバ3aと同様に、外側容器3cに対して内側容器3dを移動させることによって内部体積が可変に構成され、その内部の圧力を変化させることが可能となっている。このようなピストン3bによっても、被処理液2が密閉された状態で再分散処理を行うことが可能である。また、この場合、ピストン3bを囲むチャンバ30bを設置し、チャンバ30b内の圧力に応じてピストン内側容器3dが自動的に移動するように構成しても良い。
Similar to the
図8は、微粒子の再分散装置の第4実施形態の構成を(a)初期状態、(b)粗分散状態、(c)減圧状態、及び(d)再分散状態でそれぞれ示す図である。本実施形態においては、本発明による被処理液入り容器を用いて、微粒子の再分散処理を行っている。 FIG. 8 is a diagram showing the configuration of the fourth embodiment of the fine particle redispersion device in (a) an initial state, (b) a coarse dispersion state, (c) a reduced pressure state, and (d) a redispersion state. In the present embodiment, the fine particle redispersion treatment is performed using the container containing the liquid to be treated according to the present invention.
本実施形態による被処理液入り容器は、図8(a)に示すように、物質の凝集微粒子5を溶媒4中に含む被処理液2と、密閉された状態で被処理液2が収容された容器3eとによって構成されている。容器3e内には、被処理液2とともに、被処理液2の溶媒4中に一部が溶解して溶存ガスとなる所定のガス6が、外部の圧力(例えば大気圧)P0よりも高い所定の圧力P1(P1>P0)に加圧された状態で封入されている。この容器3eは、再分散処理を行う際に処理チャンバとなる容器であり、その所定の部位を開放することによって被処理液2に対して減圧を行うことが可能に構成されている。
As shown in FIG. 8A, the container with the liquid to be processed according to the present embodiment contains the
このような構成の被処理液入り容器を用いた微粒子の再分散処理においては、まず、図8(a)に示す初期状態の被処理液2に対し、容器3e内を攪拌し、図8(b)に示すように溶媒4中において凝集微粒子5を全体に粗分散させる。この状態で、図8(c)に示すように、被処理液2に対して超音波照射を行うとともに、一部に穴3fを開けることによって容器3eを開放して、被処理液2に対する内部の圧力を外部と等しい圧力P0まで減圧させる。このとき、被処理液2の溶媒4中で不活性ガス6の気泡が発生し、凝集微粒子5の周囲に付着する。この状態で被処理液2に超音波を照射すると、凝集微粒子5が大きく振動し、図8(d)に示すように、物質の一次微粒子5aへと再分散される。
In the redispersion process of fine particles using the container with the liquid to be processed having such a configuration, first, the inside of the
このような構成の被処理液入り容器を用いて再分散処理に必要な各工程を行うことにより、短時間で簡便に再分散処理を完了させることが可能となる。処理チャンバとなる容器3eとしては、高圧P1での被処理液2及び不活性ガス6の封入に耐えられれば良く、伸縮性は必要とはならない。具体的な材質としては、例えばテフロン(登録商標)、ナイロン、ビニール等が挙げられる。また、このような被処理液入り容器は、例えば医薬品である薬物微粒子を含む被処理液入りのアンプルとして用いることができる。
By performing each process necessary for the redispersion process using the container for liquid to be processed having such a configuration, the redispersion process can be completed easily in a short time. The
なお、上記した被処理液入り容器では、過度に多量のガスを溶媒中に溶解させると、発生した溶存ガスの気泡を凝集微粒子の周囲に選択的に付着させることが難しくなるため、2気圧以下の圧力で加圧して不活性ガスなどのガスを封入することが好ましく、特に1.1気圧〜1.5気圧の圧力とすることが好ましい。また、封入するガスとしては、アルゴン(飽和溶解量5.3cc/l)を用いることが好ましい。アルゴンガスは、安価である点でも有用である。また、アルゴンガス以外にも、例えばキセノン(飽和溶解量108cc/l)、クリプトン(飽和溶解量59.8cc/l)などのガスを用いても良い。 In the above-mentioned container containing the liquid to be treated, if an excessive amount of gas is dissolved in the solvent, it becomes difficult to selectively attach bubbles of the generated dissolved gas around the aggregated fine particles. It is preferable to enclose a gas such as an inert gas by pressurizing at a pressure of 1.1 atm to 1.5 atm. Moreover, it is preferable to use argon (saturated dissolution amount 5.3 cc / l) as the gas to be sealed. Argon gas is also useful in that it is inexpensive. In addition to argon gas, gas such as xenon (saturated dissolution amount 108 cc / l), krypton (saturated dissolution amount 59.8 cc / l) may be used.
本発明による微粒子の再分散方法、再分散装置、及び被処理液入り容器は、上記した実施形態及び実施例に限られるものではなく、様々な変形が可能である。例えば、被処理液2の溶媒4中での凝集微粒子5の粗分散については、図1においてはマグネットスティック11及びマグネットスターラ12を用いて粗分散を行っているが、処理チャンバ3を回転、変形させ、あるいは処理チャンバ3をシャッフルするなど、他の手段を用いて粗分散を行っても良い。また、粗分散手段を図1のようにチャンバ30内に常に備え付けることは必須ではない。例えば、処理チャンバ3をチャンバ30内に配置する前に、あらかじめ処理チャンバ3を攪拌機、例えばボルテックス等を使用して粗分散を行う、あるいは、処理チャンバ3を指で弾いて粗分散を行うなどの方法も考えられる。また、被処理液2に対する超音波照射手段、あるいは振動印加手段等についても、上記以外の構成を用いても良い。
The fine particle redispersion method, redispersion device, and container to be treated according to the present invention are not limited to the above-described embodiments and examples, and various modifications are possible. For example, the coarse dispersion of the aggregated
本発明は、溶媒中の凝集微粒子を効率良く一次微粒子へと再分散させることが可能な微粒子の再分散方法、再分散装置、及び微粒子の再分散処理に用いられる被処理液入り容器として利用可能である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can be used as a fine particle redispersion method, a redispersion apparatus, and a container containing a liquid to be used for fine particle redispersion processing, which can efficiently redisperse aggregated fine particles in a solvent into primary fine particles. It is.
1A…微粒子の再分散装置、2…被処理液、3…処理チャンバ、4…溶媒、5…凝集微粒子、6…不活性ガス、11…マグネットスティック、12…マグネットスターラ、13…分散状態モニタ装置、15…制御装置、20…超音波振動子、25…超音波振動子駆動装置、30…圧力制御用チャンバ、35…圧力制御装置、36…不活性ガスボンベ、37…圧力モニタ。
DESCRIPTION OF
Claims (11)
減圧によって前記被処理液の前記溶媒中に溶存ガスの気泡を発生させて前記凝集微粒子の周囲に付着させるとともに、前記被処理液に振動を加えて前記凝集微粒子を前記物質の微粒子へと再分散させる第2分散工程と
を備えることを特徴とする微粒子の再分散方法。 A first dispersion step of roughly dispersing the aggregated fine particles in the solvent with respect to a liquid to be treated containing the aggregated fine particles of the substance in the solvent;
A bubble of dissolved gas is generated in the solvent of the liquid to be treated by depressurization to adhere to the periphery of the aggregated fine particles, and the aggregated fine particles are redispersed into fine particles of the substance by applying vibration to the liquid to be treated. A redispersion method of the fine particles.
減圧によって前記被処理液の前記溶媒中に溶存ガスの気泡を発生させるための減圧手段と、
前記被処理液に振動を加えて前記凝集微粒子を前記物質の微粒子へと再分散させるための振動印加手段と、
加圧によって前記被処理液の前記溶媒中に所定のガスを溶解させて前記溶存ガスとするための加圧手段と
を備えることを特徴とする微粒子の再分散装置。 A processing chamber containing a liquid to be processed containing aggregated fine particles of a substance in a solvent;
Decompression means for generating bubbles of dissolved gas in the solvent of the liquid to be treated by decompression;
Vibration applying means for applying vibration to the liquid to be treated to redisperse the aggregated fine particles into fine particles of the substance ;
A fine particle redispersing device, comprising: a pressurizing means for dissolving a predetermined gas in the solvent of the liquid to be treated by pressurization to obtain the dissolved gas .
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