JP4341312B2

JP4341312B2 - Polyethylene glycol-containing copolymer

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Publication number: JP4341312B2
Application number: JP2003186700A
Authority: JP
Inventors: 憲一田畑
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2003-06-30
Filing date: 2003-06-30
Publication date: 2009-10-07
Anticipated expiration: 2023-06-30
Also published as: JP2005023108A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、親水性に優れ、高含水率で、より柔軟性に富んだフイルム、粒子を形成可能な水不溶性共重合体に関するものである。特に、医療用デバイスとして好適に使用できる水不溶性共重合体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポリエチレングリコールの存在下に、ラクチド、グリコリドのような分子中にエステル結合を有する環状化合物から得られるジブロック共重合体、トリブロック共重合体を薬剤放出に利用することが開示されている（特許文献１参照）。しかしながら、これら共重合体は、フイルムや粒子の親水性、含水性、柔軟性が不十分であった。
【０００３】
ラクチドのような分子中にエステル結合を有する環状化合物とエチレンオキサイドのようなエポキシ化合物から得られる共重合体が開示されている（非特許文献１参照）。しかしながら、ラクチドとエチレンオキサイドのランダム共重合体であり、ガラス転移温度が低く、ブロック共重合体として主鎖にポリエチレングリコールを導入した時に得られる含水性や柔軟性は得られなかった。さらに、側鎖にポリエチレングリコールを導入した時に得られる含水性や柔軟性は得られなかった。
【０００４】
【特許文献１】
特公平５−１７２４５号公報
【０００５】
【非特許文献１】
チェンエックス（Chen X.）ら、マクロモレキュールズ（Macromolecules）、３０
巻、４２９５−４３０１（１９９７）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
親水性に優れ、含水性が高く、柔軟性に富んだフイルム、粒子を形成可能な水不溶性共重合体を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、以下の構成により達成される。
（１）水酸基を有するポリエチレングリコール系化合物を由来とする単位と、１分子中にエステル結合を１個または２個有する環状化合物を由来とする単位および炭素数７以上のエポキシ化合物とを由来とする単位を含む水不溶性共重合体。
（２）エポキシ化合物が炭素数２０以上のエポキシ化合物であることを特徴とする（１）に記載の水不溶性共重合体。
（３）エポキシ化合物がポリエチレングリコール系エポキシ化合物であることを特徴とする（１）または（２）に記載の水不溶性共重合体。
（４）エポキシ化合物が多官能エポキシ化合物であることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の水不溶性共重合体。
（５）環状化合物が、ジラクチド、ジグリコリド、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４−ジオキサン−２−オン、１，４−ジオキセパン−２，５−オン、１，５−ジオキセパン−２−オンから選ばれた１種以上の環状化合物であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の水不溶性共重合体。
（６）エポキシ化合物が、メトキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテルから選ばれた１種以上のグリシジル化合物であることを特徴とする（１）〜（５）のいずれかに記載の水不溶性共重合体。
（７）ポリエチレングリコール系化合物の平均分子量が４０００以上であり、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテルの平均分子量が２００〜１２００であることを特徴とする（６）に記載の水不溶性共重合体。
（８）主鎖および側鎖の両方にポリエチレングリコール系化合物を含有することを特徴とする水不溶性共重合体。
（９）ポリエチレングリコール系化合物からなる側鎖が架橋していることを特徴とする（８）に記載の水不溶性共重合体。
（１０）フイルム形成能を有することを特徴とする（１）〜（９）のいずれかに記載の水不溶性共重合体。
（１１）フイルムの含水率が１００％以上であることを特徴とする（１０）に記載の水不溶性共重合体。
（１２）３７℃のリン酸緩衝生理食塩水浸漬２８日後における残存重量が、浸漬前の６０％以下であることを特徴とする（１）〜（１１）のいずれかに記載の水不溶性共重合体。
（１３）医療用デバイスとして使用することを特徴とする（１）〜（１２）に記載の水不溶性共重合体。
（１４）創傷被覆剤として使用することを特徴とする（１３）に記載の水不溶性共重合体。
（１５）血管塞栓材料として使用することを特徴とする（１３）に記載の水不溶性共重合体。
（１６）水酸基を有するポリエチレングリコール系化合物の存在下に、１分子中にエステル結合を１個または２個有する環状化合物と炭素数７以上のエポキシ化合物を重合することを特徴とする水不溶性共重合体の製造方法。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の水不溶性共重合体は、水酸基を有するポリエチレングリコール系化合物を由来とする単位と、１分子中にエステル結合を１個または２個有する環状化合物を由来とする単位と炭素数７以上のエポキシ化合物とを由来とする単位からなる水不溶性共重合体であり、特には、水酸基を有するポリエチレングリコール系化合物と１分子中にエステル結合を１個または２個有する環状化合物と炭素数７以上のエポキシ化合物を重合してなる水不溶性共重合体である。水不溶性共重合体の重量平均分子量は、３０００〜２０００００が好ましい。
【０００９】
本発明において水不溶性とは、常温（２３℃）において当該共重合体を水中に浸漬した時に３０分以内に水に溶解しないことを言う。もともとポリエチレングリコールは水溶性であるから、ここで言う水不溶性とはポリエチレングリコール単位以外の寄与により、ポリエチレングリコール単位を含む共重合体全体が水に溶解しないことを指す。したがって、少なくとも３０分以上、上記温度の水中において共重合体から作製されたフイルムや粒子がその形態を保持することができることを言う。
【００１０】
水不溶性については、具体的にはフイルムまたは粒子のいずれかの形態において以下の要件を満たす場合を指す。
［フイルム］クロロホルムや塩化メチレンなどポリマーの良溶媒に１〜１０重量％の濃度でポリマーを溶解し、直径５０〜１００ｍｍφのシャーレに展開、乾燥して厚み１０〜５０μｍの乾燥済みフイルムを得、このフイルムを精製水に３０分以上浸漬後、引き上げて手で触れても形態が崩れずに保持されることが必要である。この時、乾燥重量に対して、精製水に３０分浸漬後の乾燥重量の重量保持率が６０％以上であることが必要である。
［粒子］クロロホルムや塩化メチレンなどのポリマーの良溶媒に１〜１０重量％の濃度でポリマーを溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により平均粒子径約３００μｍの球状粒子を得、この粒子を精製水に３０分以上浸漬後、引き上げて手で触れても形態が崩れず保持されることが必要である。この時、乾燥重量に対して、精製水に３０分浸漬後の乾燥重量の重量保持率が６０％以上であることが必要である。
【００１１】
本発明の水不溶性共重合体は、水不溶性であるとともに、リン酸緩衝生理食塩水中で加水分解可能な共重合体である。加水分解の速度は特に限定されないが、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中において浸漬２８日後における残存重量が浸漬前の６０％以下であることが好ましい。また、ラット、ウサギ、ヒトの体内、血管内において、２８日後における残存重量が浸漬前の６０％以下であることが好ましい。
【００１２】
リン酸緩衝生理食塩水中における残存重量は次のようにして測定する。すなわち、試験管にリン酸緩衝生理食塩水１０ｍＬに、下記フイルム１枚または粒子約２０ｍｇのいずれかのサンプルを加え、試験管に栓をする。３７℃の恒温槽においてローテーター約２０回転／分で回転させながら、試験管内を均一に撹拌する。所定の日数後に試験管を取り出し、リン酸緩衝生理食塩水を除去後、精製水で３度洗浄し、真空乾燥後、残存物の重量を測定し、試験前の重量に対する保持率を求める。
［フイルム］上記水不溶性テストと同様の方法で作製したフイルムを幅５ｍｍ、長さ３０ｍｍに切り出しフイルムサンプルとした。
［粒子］上記水不溶性テストと同様の方法で作製した粒子（平均粒子径約３００μｍ）を粒子サンプルとした。
【００１３】
親水性が高く、水中や血液中で柔軟なフイルムや粒子を形成するという観点から、本発明の水不溶性共重合体としては、主鎖および側鎖にポリエチレングリコールを有する共重合体が好ましい。特に、主鎖および側鎖にポリエチレングリコールを有し、側鎖の一部または全部が架橋する共重合体が好ましい。
【００１４】
本発明におけるポリエチレングリコール系化合物としては、ポリエチレングリコール誘導体、ポリエチレングリコールをその成分とするブロック共重合体などポリエチレングリコールを含有する化合物であって、かつ水酸基を有する化合物であれば特に限定されない。水酸基は共重合体の開環重合時に開始剤として作用することによりポリマー鎖に取り込まれる。両末端に水酸基を有する化合物として、通常のポリエチレングリコールに加えて、ポリエチレングリコール−ｂ−ポリプロピレングリコール−ｂ−ポリエチレングリコールなどを挙げることができる。片末端に水酸基を有するポリエチレングリコール系化合物として、メトキシポリエチレングリコールを挙げることができる。また、１分子中に複数の水酸基を有する化合物として、グリセリンまたはペンタエリスリトール、とポリエチレングリコールからなる分岐ポリエチレングリコールを挙げることができる。
【００１５】
本発明におけるポリエチレングリコール系化合物に含有するポリエチレングリコール相当部分の平均分子量は特に限定されないが、重量平均分子量で２００〜５００００の範囲が好ましく使用できる。ポリエチレングリコールの重量平均分子量が２００以上であると重合により得られる水不溶性共重合体の親水性が増し、均一な生分解性、加水分解性が得られる。一方、重量平均分子量で５００００以下であれば、生体内で分解した共重合体から生成するポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール系化合物が体外に排出されにくくなることもない。
【００１６】
本発明における環状化合物は、１分子中にエステル結合を１個または２個有する環状化合物、すなわち環状エステル、環状エーテルエステル、環状カーボネートであれば特に限定されないが、具体的には、ジラクチド、ジグリコリド、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オン、１，４−ジオキセパン−２，５−オン、１，５−ジオキセパン−２−オンを挙げることができる。また、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシカプリン酸から得られる環状エステルを挙げることができる。この内、ジラクチド、ジグリコリド、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４−ジオキサン−２−オン、１，４−ジオキセパン−２，５−オン、１，５−ジオキセパン−２−オンが好ましく使用できる。また、１分子中にエステル結合を１個有する環状化合物と１分子中にエステル結合を２個有する環状化合物とを組み合わせて複数の環状化合物を使用することも好ましい。これら環状化合物の多くは、その開環重合物が生体内でエステル結合が加水分解可能な、いわゆる生分解性ポリマーを形成する。同様に、本発明の水不溶性共重合体においてもこれら環状化合物に由来するエステル結合が加水分解されやすく、生体内において分解性を得ることができる。
【００１７】
本発明におけるエポキシ化合物としては、エポキシ基を有する化合物であれば特に限定されないが、例えば、メトキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、フェノキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、ラウリルオキシグリシジルエーテル、トリデシルオキシグリシジルエーテル、セチルオキシグリシジルエーテル、ステアリルオキシグリシジルエーテル、オレイルオキシグリシジルエーテル、２−エチルヘキシルオキシグリシジルエーテル、ラウリルオキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、トリデシルオキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、セチルオキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、ステアリルオキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、オレイルオキシポリエチレングリコールグリシジルエーテルなどのモノエポキシ化合物、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコール−ｂ−ポリプロピレングリコール−ｂ−ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテルなどのジエポキシ化合物、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンポリグリシジルエーテル、ソルビトールポリエチレングリコールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリエチレングリコールポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポリエチレングリコールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリエチレングリコールポリグリシジルエーテル、グリセロールポリエチレングリコールポリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンポリエチレングリコールポリグリシジルエーテルなどのポリエポキシ化合物を挙げることができる。
【００１８】
本発明におけるエポキシ化合物は、炭素数が７以上であることが必要であり、さらには炭素数２０以上が好ましい。炭素数が６以下であると側鎖長が短く、エポキシ化合物を共重合したことによる効果がほとんど得られない。
【００１９】
その他、エポキシ化合物としてはポリエチレングリコール系エポキシ化合物、多官能エポキシ化合物を用いることができる。
【００２０】
ポリエチレングリコール系エポキシ化合物としては、エポキシ基を有するポリエチレン系化合物であれば特に限定されないが、例えば、メトキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、フェノキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、ラウリルオキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、トリデシルオキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、セチルオキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、ステアリルオキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、オレイルオキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコール−ｂ−ポリプロピレングリコール−ｂ−ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ソルビトールポリエチレングリコールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリエチレングリコールポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポリエチレングリコールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリエチレングリコールポリグリシジルエーテル、グリセロールポリエチレングリコールポリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンポリエチレングリコールポリグリシジルエーテルなどを挙げることができる。この内、生体に対して不活性であることからポリエチレングリコールを含有するエポキシ化合物として、メトキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテルが好ましく、特にポリエチレングリコールジグリシジルエーテルが好ましい。
【００２１】
多官能エポキシ化合物としては、１分子中に２個以上のエポキシ基を有する化合物であれば特に限定されないが、例えば、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコーリジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコール−ｂ−ポリプロピレングリコール−ｂ−ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリエチレングリコールポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポリエチレングリコールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリエチレングリコールポリグリシジルエーテル、グリセロールポリエチレングリコールポリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンポリエチレングリコールポリグリシジルエーテルなどの化合物を挙げることができる。
【００２２】
多官能エポキシ化合物を共重合することにより、架橋構造を形成することができる。また、ポリエチレングリコール系化合物を含有する多官能エポキシ化合物を共重合することにより、主鎖および側鎖の両方にポリエチレングリコール系化合物を含有する水不溶性共重合体を得ることができる。
【００２３】
次に本発明の水不溶性共重合体の製造方法について説明する。
【００２４】
本発明における水不溶性共重合体として、Ａ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体の製造方法を例示する。具体例として、水酸基を有するポリエチレングリコール系化合物としてポリエチレングリコール、エステル結合を有する環状化合物としてジラクチド、エポキシ化合物としてポリエチレングリコールジグリシジルエーテルを使用する場合について、以下記載する。
【００２５】
ポリエチレングリコールは常法によりエチレンオキサイドを重合して合成するか、市販品を入手する。ポリエチレングリコールの平均分子量は特に限定されるものではないが、２００〜５００００が好ましい。平均分子量が特定されたポリエチレングリコールとして、”マクロゴール”（三洋化成工業（株）製）や”サンブライト”（日本油脂（株）製）、”アデカポリエチレングリコール”（旭電化工業（株）製）の名称で市販されているものが好ましく使用できる。ポリエチレングリコールを合成する場合、例えば、エチレンオキサイドの開環重合法により合成する場合には、合成したポリエチレングリコールの分子量分布が狭いことが好ましい。
【００２６】
これらポリマー原料の共重合を、後述する適当な触媒を用いて、溶融重合法、開環重合法によって行った後、生成したＡ−Ｂ−Ａ型コポリマーを分別沈殿法で精製する。すなわち、ブロックＡに相当するジラクチドとエポキシ化合物に由来する単位とブロックＢに相当するポリエチレングリコールの双方のポリマーが溶解する有機溶媒（以下、このような溶媒を良溶媒という）にＡ−Ｂ−Ａ型コポリマーを溶解させ、この溶液を撹拌しながら、その中にブロックＡに相当する生分解性ポリマーまたはブロックＢに相当するポリエチレングリコールのいずれか一方は溶解するが、他方は溶解しない有機溶媒（以下、このような溶媒を貧溶媒という）を滴下し、精製した沈殿物を系外に取り出す操作を繰り返し、その分画を取り出す方法により、分子量分布の狭い共重合体、すなわち、Ｍｗ／Ｍｎの比の値の小さなＡ−Ｂ−Ａ型コポリマーを製造することができる。
【００２７】
貧溶媒を滴下し沈殿が生成した後の白濁物の温度を変化させて、一度沈殿物を溶解させた後に再び元の温度にゆっくりと戻して沈殿を生成させることにより、分別精度を上げることもできる。
【００２８】
前記溶融重合、開環重合は、乾燥空気あるいは乾燥窒素気流中、撹拌翼を備えた重合槽中に、原料である所定の平均分子量のポリエチレングリコールと生分解性ポリマー原料を投入し、加熱して混合物を触媒とともに撹拌することにより得られる。また、例えば、ベント付き二軸混練押出機またはそれに類似する撹拌および送り機能を有する装置を用いて、生分解性ポリマー原料および触媒を溶融状態で撹拌、混合、脱気しつつ、連続的にＡ−Ｂ−Ａ型コポリマーを取り出すことにより重合を遂行することもできる。
【００２９】
ここで、重合に使用する触媒としては、通常のポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリカーボネートの重合に使用される触媒であれば特に限定されない。例えば、塩化スズ等のハロゲン化スズ、２−エチルヘキサン酸スズ等の有機酸スズ、ジエチル亜鉛、乳酸亜鉛、乳酸鉄、ジメチルアルミニウム、カルシウムハイドライド、ブチルリチウムやｔ−ブトキシカリウム等の有機アルカリ金属化合物、金属ポルフィリン錯体またはジエチルアルミニウムメトキシド等の金属アルコキシド等を挙げることができる。
【００３０】
本具体例の場合、前記分別沈殿法に使用する良溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランやハロゲン系有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム）またはこれらの混合溶媒を例示することができる。
【００３１】
良溶媒の使用量は、原料の仕込量や共重合組成により異なるが、通常Ａ−Ｂ−Ａコポリマーの濃度として、１〜５０重量％になるような量、好ましくは１〜２５重量％になるような量である。
【００３２】
また、本具体例の場合、前記分別沈殿法に使用する貧溶媒としては、アルコール系や炭化水素系の有機溶媒が好ましい。
【００３３】
以上のような製造方法により製造した本発明の水不溶性共重合体はフイルム形成能を有することが好ましい。
【００３４】
本発明におけるフイルム形成能とは、該水不溶性共重合体を有機溶媒に溶解させた後、シャーレなどに展開し乾燥させて作製する方法、または該水不溶性共重合体を真空乾燥した後、熱プレスや口金からの引き取りなどの溶融法により作製する方法により、厚み１０〜５０μｍにおいてフイルムを形成できることを言い、少なくとも手で触った場合に崩壊することなくフイルムの形状を保持できるものが好ましい。例えば、以下のようにしてフイルムを作製して、水膨潤状態において含水率や弾性率の測定が可能な材料が好ましい。
［含水率の測定］
水中に３時間以上浸漬し飽和含水させた水膨潤状態の重量をＷ、乾燥時の重量をＷ0とすると、
含水率（％）＝（Ｗ−Ｗ0）／Ｗ0×１００
で表すことができる。上記水不溶性テストにおいて使用したフイルムサンプルを純水中または生理食塩水に浸漬して含水率を測定することができる。含水率は１００％以上であることが好ましい。含水率が１００％以上であれば、含水状態におけてフイルムや粒子の柔軟性が高く、生体を傷つけ難く、また高い生体適合性が期待できる。
[体積膨潤率の測定]
また、水膨潤性の指標として、粒子の形態における体積膨潤率を用いることもできる。水膨潤時の体積および半径をそれぞれＶ、Ｒ、乾燥時の体積および半径をそれぞれＶ0、Ｒ0とすると、
体積膨潤率（％）＝（Ｖ−Ｖ0）／Ｖ0×１００
または、
体積膨潤率（％）＝（Ｒ3−Ｒ03）／Ｒ03×１００
で表すことができる。顕微鏡下に乾燥時、および純水中または生理食塩水中に浸漬した時の粒子の半径、体積を測定し、算出することができる。体積膨潤率としては、５０〜７００％が好ましく用いられる。
［機械特性（引張特性）の測定］
試験環境：試験室温度２３℃、試験室湿度５０％
試験片形状：短冊形（８０ｍｍ×７．５ｍｍ）
引張試験機：ＲＴＭ−１００型；（株）オリエンテック製
チャック間距離：２０ｍｍ
試験速度：１０ｍｍ／分
試験片は水不溶性共重合体を塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解後、シャーレに展開し、厚さ１０〜５０μｍのフイルムを得、短冊形に切り出して、測定することができる。
【００３５】
本発明の水不溶性共重合体からなる、親水性が高く、高含水性で柔軟性に優れたフイルムや粒子はとりわけ医療用デバイスとして好ましく用いることができる。
【００３６】
本発明の水不溶性共重合体は、創傷被覆剤、血管塞栓材料、細胞培養用足場、医療用バッグ、薬物用担体、生体吸収性材料、止血材、神経ガイドチャンネル、臓器保護膜、含気泡造影剤、生検創封鎖材、ステントなどの医療用デバイスとして使用することができる。
【００３７】
次に、実施例を示し本発明を詳説するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３８】
【実施例】
＜実施例１＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック社製）４３．３ｇと平均分子量８７５０のポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ）のブロック共重合体”プルロニック”Ｆ６８（８０重量％ポリエチレングリコール含有、旭電化工業（株）製）１４．４ｇ、平均分子量１７６のメトキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル（ナガセ化成工業（株）製；オキシエチレン単位の平均繰り返し数２）１０．５ｇを１４０℃で溶融・混合させた後、同温度にてジオクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製）を添加し、Ａ−Ｂ−Ａ型共重合体を得た。共重合体をクロロホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿物を得た。
【００３９】
白色沈殿物を塩化メチレンに溶解し、透明溶液をシャーレ上に展開し、キャストフイルムを得た。厚みは約１６μｍであった。このフイルムを用いて、引張弾性率および含水率を測定した。結果を表１に示した。精製水中に５時間浸漬後、フイルムを水中から取り出したところ、水はフイルム表面に広がったままで、水をハジく様子は観察されなかった。
【００４０】
＜実施例２＞
窒素気流下においてフラスコにＤ，Ｌ−ラクチド（ピュラック社製）４０．３ｇ、平均分子量１００００のポリエチレングリコール（日本油脂（株）製）１７．３ｇ、平均分子量５２６のポリエチレングリコールジグリシジルエーテル（アルドリッチ社製；オキシエチレン単位の平均繰り返し数９）２１．０ｇを１４０℃で溶融・混合させた後、１５０℃にてジオクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製）を添加し、Ａ−Ｂ−Ａ型共重合体を得た。共重合体をクロロホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿物を得た。
【００４１】
白色沈殿物を塩化メチレンに溶解し、透明溶液をシャーレ上に展開し、キャストフイルムを得た。厚みは約２３μｍであった。このフイルムを用いて、上記の方法により引張弾性率および含水率を測定した。結果を表１に示した。精製水中に５時間浸漬後、フイルムを水中から取り出したところ、水はフイルム表面に広がったままで、水をハジく様子は観察されなかった。
【００４２】
上記白色沈殿物をジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球状粒子を得た。ナイロンメッシュにより分画し、平均粒子径７５μｍ、分布が平均粒子径±２０μｍの粒子径の揃った球状粒子を得た。この分画粒子を生理食塩水に浸漬すると平均粒子径約９５μｍ、分布が平均粒子径±３５μｍの球状粒子分散液が得られた。この粒子の体積膨潤率は１０１％であった。
【００４３】
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．３）中に上記球状粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、孔径約０．２μｍのメンブレンフィルターで固形分を取り、真空乾燥後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ、初期重量の約５５％であった。
【００４４】
ネンブタールで麻酔した１０週令のラットの大腿静脈に２４Ｇの留置針を挿入した後、上記球状粒子分散液を注入した。２週間後に肺の外観の観察、組織切片の作製を行った。４匹のラットにそれぞれ球状粒子分散液の注入を行い、組織切片を観察をしたところ、４匹全てに肺梗塞が観察された。
【００４５】
以上から、本発明の水不溶性共重合体からなる粒子を血管塞栓材料として使用することにより、確実な塞栓を行うことが可能であった。
【００４６】
＜比較例１＞
平均分子量５２６のポリエチレングリコールジグリシジルエーテルを添加しなかったことを除いては実施例２と同様にして白色沈殿物を得、同様に作製したキャストフイルムの引張弾性率、含水率を測定した。結果を表１に示した。精製水中に５時間浸漬後、フイルムを水中から取り出したところ、直後にフイルム表面で水をハジく様子が観察され、血管塞栓材料として不適であることがわかった。
【００４７】
＜実施例３＞
窒素気流下においてフラスコにＤ，Ｌ−ラクチド（ピュラック社製）３４．６ｇ、平均分子量２００００の分岐型ポリエチレングリコール（日本油脂（株）製；分岐数８）２３．１ｇ、平均分子量１１２６のポリエチレングリコールジグリシジルエーテル（日本油脂（株）製；オキシエチレン単位の平均繰り返し数２３）７．０ｇを１４０℃で溶融・混合させた後、同温度にて乳酸亜鉛（和光純薬工業（株）製）を添加し、Ａ−Ｂ−Ａ型共重合体を得た。この共重合体をクロロホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿物を得た。
【００４８】
白色沈殿物を塩化メチレンに溶解し、透明溶液をシャーレ上に展開し、キャストフイルムを得た。厚みは約２３μｍであった。このフイルムを用いて、引張弾性率および含水率を測定した。結果を表１に示した。精製水中に５時間浸漬後、フイルムを水中から取り出したところ、水はフイルム表面に広がったままで、水をハジく様子は観察されなかった。
【００４９】
このフイルムをエチレンオキサイドガスで滅菌処理した後、麻酔下でウィスターラット（８週令）の右背部を剃毛し、”イソジン”（明治製菓製）で消毒した後、２０ｍｍ角の全層皮膚欠損創を作成し、フイルムを該欠損創に適用した。その上にガーゼを当てて伸縮性粘着テープで固定した。２週間後、フイルムを通して創面を観察したところ、皮膚欠損創の大きさは長径９ｍｍ×短径６ｍｍ程度と小さくなり、適度に創面の湿潤状態が保たれていた。
【００５０】
以上から、本発明の水不溶性共重合体からなるフイルムを創傷被覆シートとして使用することにより、良好な創面の回復を得ることが可能であった。
【００５１】
【表１】

【００５２】
【発明の効果】
本発明の水不溶性共重合体は、高い親水性と柔軟性を有する。したがって、フイルムや粒子として有用な材料である。特に、医療用デバイス用の素材として有用であり、生分解性を有する生体内に残存しない材料として使用することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a water-insoluble copolymer that is excellent in hydrophilicity, has a high water content, and is capable of forming films and particles that are more flexible. In particular, it relates to a water-insoluble copolymer that can be suitably used as a medical device.
[0002]
[Prior art]
It is disclosed that diblock copolymers and triblock copolymers obtained from cyclic compounds having an ester bond in a molecule such as lactide and glycolide are used for drug release in the presence of polyethylene glycol (patent) Reference 1). However, these copolymers have insufficient hydrophilicity, water content and flexibility of films and particles.
[0003]
A copolymer obtained from a cyclic compound having an ester bond in a molecule such as lactide and an epoxy compound such as ethylene oxide is disclosed (see Non-Patent Document 1). However, it is a random copolymer of lactide and ethylene oxide, has a low glass transition temperature, and water content and flexibility obtained when polyethylene glycol is introduced into the main chain as a block copolymer cannot be obtained. Furthermore, the water content and flexibility obtained when polyethylene glycol was introduced into the side chain were not obtained.
[0004]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Publication No. 5-17245
[0005]
[Non-Patent Document 1]
Chen X. et al., Macromolecules, 30
Volume, 4295-4301 (1997)
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a water-insoluble copolymer which can form a film and particles having excellent hydrophilicity, high water content and high flexibility.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The object of the present invention is achieved by the following configurations.
(1) Derived from a unit derived from a polyethylene glycol compound having a hydroxyl group, a unit derived from a cyclic compound having one or two ester bonds in one molecule, and an epoxy compound having 7 or more carbon atoms. A water-insoluble copolymer containing units.
(2) The water-insoluble copolymer according to (1), wherein the epoxy compound is an epoxy compound having 20 or more carbon atoms.
(3) The water-insoluble copolymer according to (1) or (2), wherein the epoxy compound is a polyethylene glycol-based epoxy compound.
(4) The water-insoluble copolymer according to any one of (1) to (3), wherein the epoxy compound is a polyfunctional epoxy compound.
(5) The cyclic compound is dilactide, diglycolide, ε-caprolactone, trimethylene carbonate, 1,4-dioxan-2-one, 1,4-dioxepane-2,5-one, 1,5-dioxepane-2-one The water-insoluble copolymer according to any one of (1) to (4), wherein the water-insoluble copolymer is one or more cyclic compounds selected from the group consisting of:
(6) The water insoluble according to any one of (1) to (5), wherein the epoxy compound is at least one glycidyl compound selected from methoxypolyethylene glycol glycidyl ether and polyethylene glycol diglycidyl ether Copolymer.
(7) The water-insoluble copolymer according to (6), wherein the polyethylene glycol compound has an average molecular weight of 4000 or more, and the polyethylene glycol diglycidyl ether has an average molecular weight of 200 to 1200.
(8) A water-insoluble copolymer comprising a polyethylene glycol compound in both the main chain and the side chain.
(9) The water-insoluble copolymer according to (8), wherein a side chain composed of a polyethylene glycol compound is crosslinked.
(10) The water-insoluble copolymer according to any one of (1) to (9), which has a film forming ability.
(11) The water-insoluble copolymer according to (10), wherein the water content of the film is 100% or more.
(12) The water-insoluble copolymer according to any one of (1) to (11), wherein the residual weight after immersion in a phosphate buffered saline solution at 37 ° C. is 60% or less before immersion. Coalescence.
(13) The water-insoluble copolymer as described in (1) to (12), which is used as a medical device.
(14) The water-insoluble copolymer as described in (13), which is used as a wound dressing.
(15) The water-insoluble copolymer as described in (13), which is used as a vascular embolization material.
(16) A water-insoluble copolymer characterized by polymerizing a cyclic compound having one or two ester bonds in one molecule and an epoxy compound having 7 or more carbon atoms in the presence of a polyethylene glycol compound having a hydroxyl group. Manufacturing method of coalescence.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The water-insoluble copolymer of the present invention comprises a unit derived from a polyethylene glycol compound having a hydroxyl group, a unit derived from a cyclic compound having one or two ester bonds in one molecule, and 7 or more carbon atoms. A water-insoluble copolymer comprising units derived from an epoxy compound, in particular, a polyethylene glycol compound having a hydroxyl group, a cyclic compound having one or two ester bonds in one molecule, and a carbon number of 7 or more. It is a water-insoluble copolymer obtained by polymerizing an epoxy compound. The weight average molecular weight of the water-insoluble copolymer is preferably 3000 to 200000.
[0009]
In the present invention, “water-insoluble” means that the copolymer does not dissolve in water within 30 minutes when immersed in water at room temperature (23 ° C.). Since polyethylene glycol is originally water-soluble, the term “water-insoluble” as used herein means that the entire copolymer containing polyethylene glycol units does not dissolve in water due to contributions other than polyethylene glycol units. Therefore, it means that the film and particles prepared from the copolymer in water at the above temperature can maintain its form for at least 30 minutes or more.
[0010]
The water insolubility specifically refers to a case where the following requirements are satisfied in either film or particle form.
[Film] The polymer is dissolved in a good solvent of polymer such as chloroform and methylene chloride at a concentration of 1 to 10% by weight, spread on a petri dish having a diameter of 50 to 100 mmφ, and dried to obtain a dried film having a thickness of 10 to 50 μm. After immersing the film in purified water for 30 minutes or more, it is necessary that the film be held without being damaged even if it is lifted and touched by hand. At this time, it is necessary that the weight retention of the dry weight after being immersed in purified water for 30 minutes is 60% or more with respect to the dry weight.
[Particles] Dissolve the polymer in a good solvent of polymer such as chloroform or methylene chloride at a concentration of 1 to 10% by weight to obtain spherical particles having an average particle size of about 300 μm by the O / W liquid drying method, and purify the particles. After being immersed in water for 30 minutes or more, it is necessary that the shape is maintained even when it is pulled up and touched by hand. At this time, it is necessary that the weight retention of the dry weight after being immersed in purified water for 30 minutes is 60% or more with respect to the dry weight.
[0011]
The water-insoluble copolymer of the present invention is a water-insoluble copolymer that can be hydrolyzed in phosphate buffered saline. The rate of hydrolysis is not particularly limited, but it is preferred that the residual weight after immersion in 37 ° C. phosphate buffered saline is 60% or less before immersion. Further, in rats, rabbits, human bodies and blood vessels, the residual weight after 28 days is preferably 60% or less before immersion.
[0012]
The residual weight in phosphate buffered saline is measured as follows. That is, a sample of one of the following films or about 20 mg of particles is added to 10 mL of phosphate buffered saline in a test tube, and the test tube is capped. The inside of the test tube is uniformly stirred while rotating at about 20 rotations / minute in a 37 ° C. constant temperature bath. After a predetermined number of days, the test tube is taken out, phosphate buffered saline is removed, washed three times with purified water, dried in vacuo, the weight of the residue is measured, and the retention rate relative to the weight before the test is determined.
[Film] A film prepared by the same method as in the water insolubility test was cut into a width of 5 mm and a length of 30 mm to obtain a film sample.
[Particles] Particles (average particle diameter of about 300 μm) prepared by the same method as in the water-insoluble test were used as particle samples.
[0013]
From the viewpoint of forming a flexible film or particle having high hydrophilicity in water or blood, the water-insoluble copolymer of the present invention is preferably a copolymer having polyethylene glycol in the main chain and the side chain. In particular, a copolymer having polyethylene glycol in the main chain and the side chain and cross-linking part or all of the side chain is preferable.
[0014]
The polyethylene glycol compound in the present invention is not particularly limited as long as it is a compound containing polyethylene glycol such as a polyethylene glycol derivative or a block copolymer containing polyethylene glycol as its component and having a hydroxyl group. The hydroxyl group is incorporated into the polymer chain by acting as an initiator during the ring-opening polymerization of the copolymer. Examples of the compound having a hydroxyl group at both ends include polyethylene glycol-b-polypropylene glycol-b-polyethylene glycol in addition to ordinary polyethylene glycol. An example of a polyethylene glycol compound having a hydroxyl group at one end is methoxypolyethylene glycol. Examples of the compound having a plurality of hydroxyl groups in one molecule include branched polyethylene glycols composed of glycerin or pentaerythritol and polyethylene glycol.
[0015]
Although the average molecular weight of the polyethylene glycol equivalent part contained in the polyethylene glycol compound in the present invention is not particularly limited, a weight average molecular weight in the range of 200 to 50,000 can be preferably used. When the weight average molecular weight of polyethylene glycol is 200 or more, the hydrophilicity of the water-insoluble copolymer obtained by polymerization increases, and uniform biodegradability and hydrolyzability are obtained. On the other hand, if the weight average molecular weight is 50000 or less, the polyethylene glycol or polyethylene glycol compound produced from the copolymer decomposed in vivo is not easily discharged out of the body.
[0016]
The cyclic compound in the present invention is not particularly limited as long as it is a cyclic compound having one or two ester bonds in one molecule, that is, a cyclic ester, a cyclic ether ester, or a cyclic carbonate, and specifically, dilactide, diglycolide, Examples include trimethylene carbonate, ε-caprolactone, 1,4-dioxan-2-one, 1,4-dioxepan-2,5-one, and 1,5-dioxepan-2-one. Moreover, the cyclic ester obtained from 2-hydroxybutyric acid, 2-hydroxyvaleric acid, 2-hydroxycaproic acid, 2-hydroxycapric acid can be mentioned. Of these, dilactide, diglycolide, ε-caprolactone, trimethylene carbonate, 1,4-dioxan-2-one, 1,4-dioxepane-2,5-one, 1,5-dioxepane-2-one can be preferably used. . It is also preferable to use a plurality of cyclic compounds by combining a cyclic compound having one ester bond in one molecule and a cyclic compound having two ester bonds in one molecule. Many of these cyclic compounds form so-called biodegradable polymers in which the ring-opening polymer is capable of hydrolyzing ester bonds in vivo. Similarly, in the water-insoluble copolymer of the present invention, ester bonds derived from these cyclic compounds are easily hydrolyzed, and degradability can be obtained in vivo.
[0017]
The epoxy compound in the present invention is not particularly limited as long as it is a compound having an epoxy group. For example, methoxypolyethylene glycol glycidyl ether, phenoxypolyethylene glycol glycidyl ether, lauryloxyglycidyl ether, tridecyloxyglycidyl ether, cetyloxyglycidyl ether , Stearyloxyglycidyl ether, oleyloxyglycidyl ether, 2-ethylhexyloxyglycidyl ether, lauryloxypolyethyleneglycol glycidylether, tridecyloxypolyethyleneglycolglycidylether, cetyloxypolyethyleneglycolglycidylether, stearyloxypolyethyleneglycolglycidylether, oleyloxypolyethylene Monoepoxy compounds such as glycol glycidyl ether, polyethylene glycol diglycidyl ether, polypropylene glycol diglycidyl ether, polyethylene glycol-b-polypropylene glycol-b-polyethylene glycol diglycidyl ether, 1,6-hexanediol diglycidyl ether, neopentyl glycol Diepoxy compounds such as diglycidyl ether, sorbitol polyglycidyl ether, polyglycerol polyglycidyl ether, pentaerythritol polyglycidyl ether, diglycerol polyglycidyl ether, glycerol polyglycidyl ether, trimethylolpropane polyglycidyl ether, sorbitol polyethylene glycol polyglycidyl ether, Polygly Roll polyethylene glycol polyglycidyl ether, pentaerythritol polyethylene glycol polyglycidyl ether, and diglycerol polyethylene glycol polyglycidyl ether, glycerol polyethylene glycol polyglycidyl ether, a poly epoxy compound such as trimethylolpropane polyethylene glycol polyglycidyl ether.
[0018]
The epoxy compound in the present invention needs to have 7 or more carbon atoms, and more preferably has 20 or more carbon atoms. When the number of carbon atoms is 6 or less, the side chain length is short, and the effect obtained by copolymerizing the epoxy compound is hardly obtained.
[0019]
In addition, as the epoxy compound, a polyethylene glycol-based epoxy compound or a polyfunctional epoxy compound can be used.
[0020]
The polyethylene glycol epoxy compound is not particularly limited as long as it is a polyethylene compound having an epoxy group. For example, methoxy polyethylene glycol glycidyl ether, phenoxy polyethylene glycol glycidyl ether, lauryloxy polyethylene glycol glycidyl ether, tridecyloxy polyethylene glycol glycidyl Ether, cetyloxy polyethylene glycol glycidyl ether, stearyloxy polyethylene glycol glycidyl ether, oleyloxy polyethylene glycol glycidyl ether, polyethylene glycol diglycidyl ether, polyethylene glycol-b-polypropylene glycol-b-polyethylene glycol diglycidyl ether, sorbitol poly Examples include ethylene glycol polyglycidyl ether, polyglycerol polyethylene glycol polyglycidyl ether, pentaerythritol polyethylene glycol polyglycidyl ether, diglycerol polyethylene glycol polyglycidyl ether, glycerol polyethylene glycol polyglycidyl ether, trimethylolpropane polyethylene glycol polyglycidyl ether, etc. it can. Of these, methoxypolyethylene glycol glycidyl ether and polyethylene glycol diglycidyl ether are preferable as the epoxy compound containing polyethylene glycol because it is inert to the living body, and polyethylene glycol diglycidyl ether is particularly preferable.
[0021]
The polyfunctional epoxy compound is not particularly limited as long as it is a compound having two or more epoxy groups in one molecule. For example, polyethylene glycol diglycidyl ether, polypropylene glycolidyl glycidyl ether, polyethylene glycol-b-polypropylene glycol- b-polyethylene glycol diglycidyl ether, 1,6-hexanediol diglycidyl ether, neopentyl glycol diglycidyl ether, sorbitol polyglycidyl ether, polyglycerol polyglycidyl ether, pentaerythritol polyglycidyl ether, diglycerol polyglycidyl ether, glycerol poly Glycidyl ether, trimethylolpropane polyglycidyl ether, polyglycerol polyethylene glycol Le polyglycidyl ether, pentaerythritol polyethylene glycol polyglycidyl ether, and diglycerol polyethylene glycol polyglycidyl ether, glycerol polyethylene glycol polyglycidyl ether, a compound such as trimethylolpropane polyethylene glycol polyglycidyl ether.
[0022]
A crosslinked structure can be formed by copolymerizing a polyfunctional epoxy compound. Further, by copolymerizing a polyfunctional epoxy compound containing a polyethylene glycol compound, a water-insoluble copolymer containing a polyethylene glycol compound in both the main chain and the side chain can be obtained.
[0023]
Next, the manufacturing method of the water-insoluble copolymer of this invention is demonstrated.
[0024]
As the water-insoluble copolymer in the present invention, a method for producing an ABA type block copolymer is exemplified. As a specific example, the case of using polyethylene glycol as the polyethylene glycol-based compound having a hydroxyl group, dilactide as the cyclic compound having an ester bond, and polyethylene glycol diglycidyl ether as the epoxy compound will be described below.
[0025]
Polyethylene glycol is synthesized by polymerizing ethylene oxide by a conventional method, or a commercially available product is obtained. The average molecular weight of polyethylene glycol is not particularly limited, but is preferably 200-50000. Polyethylene glycols with an average molecular weight specified include “Macrogols” (manufactured by Sanyo Chemical Industries), “Sunbright” (manufactured by NOF Corporation), and “ADEKA polyethylene glycol” (manufactured by Asahi Denka Kogyo Co., Ltd.) What is marketed by the name of) can be used preferably. When synthesizing polyethylene glycol, for example, when synthesizing by a ring-opening polymerization method of ethylene oxide, the molecular weight distribution of the synthesized polyethylene glycol is preferably narrow.
[0026]
Copolymerization of these polymer raw materials is performed by a melt polymerization method or a ring-opening polymerization method using an appropriate catalyst described later, and then the resulting ABA type copolymer is purified by a fractional precipitation method. That is, A-B-A in an organic solvent (hereinafter referred to as a good solvent) in which both the polymer derived from dilactide corresponding to block A and the unit derived from the epoxy compound and the polyethylene glycol corresponding to block B are dissolved. An organic solvent in which either the biodegradable polymer corresponding to block A or the polyethylene glycol corresponding to block B is dissolved, while the other is not dissolved, while the copolymer is dissolved and this solution is stirred , Such a solvent is referred to as a poor solvent), and by repeating the operation of taking out the purified precipitate out of the system and taking out the fraction, a copolymer having a narrow molecular weight distribution, that is, the ratio of Mw / Mn A-B-A type copolymer having a small value can be produced.
[0027]
By changing the temperature of the cloudy product after dropping the poor solvent and forming the precipitate, once dissolving the precipitate, slowly returning to the original temperature again to generate the precipitate, the separation accuracy can be improved. it can.
[0028]
In the melt polymerization and ring-opening polymerization, in a dry air or dry nitrogen stream, a polyethylene glycol having a predetermined average molecular weight as a raw material and a biodegradable polymer raw material are put into a polymerization tank equipped with a stirring blade and heated. It is obtained by stirring the mixture with the catalyst. Further, for example, using a twin-screw kneading extruder with a vent or an apparatus having a stirring and feeding function similar thereto, the biodegradable polymer raw material and the catalyst are stirred, mixed, and deaerated in a molten state, and continuously A Polymerization can also be carried out by removing the -B-A type copolymer.
[0029]
Here, the catalyst used for polymerization is not particularly limited as long as it is a catalyst used for polymerization of ordinary polyesters, polyether esters, and polycarbonates. For example, tin halides such as tin chloride, organic acid tins such as tin 2-ethylhexanoate, diethyl zinc, zinc lactate, iron lactate, dimethylaluminum, calcium hydride, organic alkali metal compounds such as butyl lithium and t-butoxy potassium And metal alkoxides such as metal porphyrin complexes and diethylaluminum methoxide.
[0030]
In this specific example, examples of the good solvent used in the fractional precipitation method include tetrahydrofuran, halogen-based organic solvents (dichloromethane, chloroform), and mixed solvents thereof.
[0031]
The amount of good solvent to be used varies depending on the amount of raw materials charged and the copolymer composition, but is usually 1 to 50% by weight, preferably 1 to 25% by weight, as the concentration of ABA copolymer. It is an amount like this.
[0032]
In this specific example, the poor solvent used in the fractional precipitation method is preferably an alcohol-based or hydrocarbon-based organic solvent.
[0033]
The water-insoluble copolymer of the present invention produced by the production method as described above preferably has a film forming ability.
[0034]
The film-forming ability in the present invention is a method in which the water-insoluble copolymer is dissolved in an organic solvent and then developed in a petri dish and dried, or after the water-insoluble copolymer is vacuum-dried, It is said that the film can be formed at a thickness of 10 to 50 μm by a method such as pressing or taking out from a die, and that can maintain the shape of the film without collapsing at least when touched by hand. For example, a material in which a film can be prepared as described below and the water content and elastic modulus can be measured in a water-swollen state is preferable.
[Measurement of moisture content]
If the weight of the water swollen state immersed in water for 3 hours or more and saturated with water is W, and the weight when dried is W0,
Moisture content (%) = (W−W0) / W0 × 100
Can be expressed as The water content can be measured by immersing the film sample used in the water-insoluble test in pure water or physiological saline. The water content is preferably 100% or more. If the water content is 100% or more, the flexibility of the film or particles is high in the water-containing state, the living body is hardly damaged, and high biocompatibility can be expected.
[Measurement of volume swelling ratio]
Moreover, the volume swelling rate in the form of particle | grains can also be used as a water-swellable parameter | index. When the volume and radius at the time of water swelling are V and R, respectively, and the volume and radius at the time of drying are V0 and R0, respectively,
Volume swelling ratio (%) = (V−V0) / V0 × 100
Or
Volume swelling ratio (%) = (R3−R03) / R03 × 100
Can be expressed as It can be calculated by measuring the radius and volume of particles when dried under a microscope and when immersed in pure water or physiological saline. As the volume swelling rate, 50 to 700% is preferably used.
[Measurement of mechanical properties (tensile properties)]
Test environment: Test room temperature 23 ° C, test room humidity 50%
Specimen shape: Strip shape (80mm x 7.5mm)
Tensile tester: RTM-100 type; manufactured by Orientec Co., Ltd.
Distance between chucks: 20mm
Test speed: 10 mm / min
The test piece can be measured by dissolving a water-insoluble copolymer in an organic solvent such as methylene chloride and then developing it in a petri dish to obtain a film having a thickness of 10 to 50 μm and cutting it into a strip.
[0035]
Films and particles made of the water-insoluble copolymer of the present invention, which have high hydrophilicity, high water content and excellent flexibility, can be particularly preferably used as medical devices.
[0036]
The water-insoluble copolymer of the present invention comprises a wound dressing, a vascular embolization material, a cell culture scaffold, a medical bag, a drug carrier, a bioabsorbable material, a hemostatic material, a nerve guide channel, an organ protective film, and a bubble-containing contrast imaging. It can be used as a medical device such as an agent, a biopsy wound sealing material, and a stent.
[0037]
Next, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[0038]
【Example】
<Example 1>
A block copolymer “Pluronic” F68 (80 wt%) of 43.3 g of L-lactide (manufactured by Purac) and a polyethylene glycol-polypropylene glycol-polyethylene glycol (PEG-PPG-PEG) having an average molecular weight of 8750 was placed in a flask under a nitrogen stream. 14.4 g of polyethylene glycol-containing product, manufactured by Asahi Denka Kogyo Co., Ltd., 10.5 g of methoxypolyethylene glycol glycidyl ether having an average molecular weight of 176 (manufactured by Nagase Kasei Kogyo Co., Ltd .; average number of repeating oxyethylene units 2) at 140 ° C. After melting and mixing, tin dioctanoate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added at the same temperature to obtain an ABA type copolymer. The copolymer was dissolved in chloroform and dropped into a large excess of methanol to obtain a white precipitate.
[0039]
The white precipitate was dissolved in methylene chloride, and the transparent solution was spread on a petri dish to obtain a cast film. The thickness was about 16 μm. Using this film, the tensile modulus and water content were measured. The results are shown in Table 1. When the film was taken out from the water after being immersed in purified water for 5 hours, the water remained spreading on the film surface, and no appearance of water was observed.
[0040]
<Example 2>
Under a nitrogen stream, 40.3 g of D, L-lactide (manufactured by Purac), 17.3 g of polyethylene glycol (manufactured by Nippon Oil & Fats Co., Ltd.) with an average molecular weight of 10000, polyethylene glycol diglycidyl ether (Aldrich) with an average molecular weight of 526 Manufactured; average number of repetitions of oxyethylene units 9) 21.0 g was melted and mixed at 140 ° C., then tin dioctanoate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added at 150 ° C., and AB- An A-type copolymer was obtained. The copolymer was dissolved in chloroform and dropped into a large excess of methanol to obtain a white precipitate.
[0041]
The white precipitate was dissolved in methylene chloride, and the transparent solution was spread on a petri dish to obtain a cast film. The thickness was about 23 μm. Using this film, the tensile elastic modulus and water content were measured by the above method. The results are shown in Table 1. When the film was taken out from the water after being immersed in purified water for 5 hours, the water remained spreading on the film surface, and no appearance of water was observed.
[0042]
The white precipitate was dissolved in dichloromethane, and spherical particles were obtained by a drying method in an O / W solution. Fractionated with a nylon mesh, spherical particles with an average particle size of 75 μm and a distribution with an average particle size of ± 20 μm were obtained. When the fractionated particles were immersed in physiological saline, a spherical particle dispersion having an average particle size of about 95 μm and a distribution of average particle size ± 35 μm was obtained. The volume swelling rate of the particles was 101%.
[0043]
The above spherical particles are added to phosphate buffered saline (PBS; pH 7.3), and after 28 days at 37 ° C., the solid content is taken with a membrane filter having a pore size of about 0.2 μm, vacuum dried, and before treatment. When the remaining weight was determined by comparison with the weight, it was about 55% of the initial weight.
[0044]
After inserting a 24 G indwelling needle into the femoral vein of a 10-week-old rat anesthetized with Nembutal, the spherical particle dispersion was injected. Two weeks later, lung appearance was observed and tissue sections were prepared. Four rats were each injected with a spherical particle dispersion, and the tissue sections were observed. As a result, lung infarction was observed in all four rats.
[0045]
From the above, it was possible to perform reliable embolization by using the particles comprising the water-insoluble copolymer of the present invention as a vascular embolization material.
[0046]
<Comparative Example 1>
A white precipitate was obtained in the same manner as in Example 2 except that polyethylene glycol diglycidyl ether having an average molecular weight of 526 was not added, and the tensile elastic modulus and water content of the cast film prepared in the same manner were measured. The results are shown in Table 1. After immersing in purified water for 5 hours, the film was taken out of the water. Immediately afterwards, the water surface was observed to peel off, indicating that it was unsuitable as a vascular embolization material.
[0047]
<Example 3>
Under a nitrogen stream, 34.6 g of D, L-lactide (manufactured by Purac Co., Ltd.), branched polyethylene glycol having an average molecular weight of 20000 (manufactured by NOF Corporation; branch number 8), 23.1 g, polyethylene glycol having an average molecular weight of 1126 Diglycidyl ether (manufactured by NOF Corporation; average number of repetitions of oxyethylene units: 23 g) was melted and mixed at 140 ° C., and then zinc lactate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Was added to obtain an ABA type copolymer. This copolymer was dissolved in chloroform and dropped into a large excess of methanol to obtain a white precipitate.
[0048]
The white precipitate was dissolved in methylene chloride, and the transparent solution was spread on a petri dish to obtain a cast film. The thickness was about 23 μm. Using this film, the tensile modulus and water content were measured. The results are shown in Table 1. When the film was taken out from the water after being immersed in purified water for 5 hours, the water remained spreading on the film surface, and no appearance of water was observed.
[0049]
This film was sterilized with ethylene oxide gas, then the right back of Wistar rats (8 weeks old) was shaved under anesthesia, disinfected with "Isodine" (Meiji Seika), and 20 mm square full-thickness skin defect A wound was created and the film was applied to the defect wound. A gauze was applied thereto and fixed with an elastic adhesive tape. Two weeks later, when the wound surface was observed through the film, the size of the skin defect wound was as small as 9 mm long and 6 mm short, and the wound surface was maintained in a moderately moist state.
[0050]
From the above, it was possible to obtain a good wound surface recovery by using the film comprising the water-insoluble copolymer of the present invention as a wound covering sheet.
[0051]
[Table 1]

[0052]
【The invention's effect】
The water-insoluble copolymer of the present invention has high hydrophilicity and flexibility. Therefore, it is a material useful as a film or particle. In particular, it is useful as a raw material for medical devices and can be used as a material that does not remain in the living body having biodegradability.

Claims

Production of a water-insoluble copolymer comprising polymerizing a cyclic compound having one or two ester bonds in one molecule and an epoxy compound having 7 or more carbon atoms in the presence of a polyethylene glycol compound having a hydroxyl group Method.