JP4336084B2 - Crystal and process for producing the same - Google Patents

Description

で表される化合物（一般名：カンデサルタン）である。
本発明の製造法に付される該化合物（原料）は、それ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩などが挙げられる。
例えば、化合物（Ｉ）・2Naの結晶は次のような方法で合成できる。化合物（Ｉ）と2当量のNa源（例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム等）を水あるいは有機溶媒（化合物（Ｉ）およびNa源を溶解するものであれば何でも良いが、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル等が挙げられる）あるいは水−有機溶媒混合溶媒中で溶解させ、濃縮し、溶媒（例えば、アセトン−水混合溶媒、エタノール−水混合溶媒、メタノール−水、アセトニトリル−水混合溶媒等）を加えることにより、化合物（Ｉ）・2Na塩の結晶を合成することができる（元素分析値：Anal Calc. For C₂₄H₁₈N₆Na₂O₃: C59.51, H3.75, N17.35, Found: C59.50, H3.77, N17.33）（原子吸光(Na)：計算値9.49%、実測値9.5%）。
例えば、化合物（Ｉ）・2Naのアモルファスは次のような方法で合成できる。化合物（Ｉ）と2当量のNa源（例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム等）を水あるいは有機溶媒（化合物（Ｉ）およびNa源を溶解するものであれば何でも良いが、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール等が挙げられる）あるいは水−有機溶媒混合溶媒中で溶解させ、有機溶媒を濃縮により留去し、ついで凍結乾燥により、化合物（Ｉ）・2Na塩のアモルファスを合成することができる。
【０００７】
本発明の結晶の製造法に付される化合物（Ｉ）またはその塩は例えばＥＰ−Ａ−０８８１２１２、ＥＰ−Ａ−０４５９１３６に記載の方法またはそれに準じて製造することができる。
「化合物（Ｉ）またはその塩と非プロトン性極性溶媒（Ａ）を含む溶液または懸濁液（好ましくは溶液）」は、上記の自体公知の方法により製造した化合物（Ｉ）またはその塩を非プロトン性極性溶媒（Ａ）を含有する溶媒に溶解または懸濁（好ましくは溶解）させることにより調製することができる。
具体的には、メチル １−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、ＢＥＣと略称する場合がある）またはその塩と式（Ｒ）_３ＳｎＮ_３〔式中、Ｒは炭素数４〜１８のアルキル（好ましくは、炭素数７〜１８のアルキル；より好ましくはオクチル）を示す〕で表される化合物とを反応させ、得られるメチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、ＭＥＴと略称する場合がある）またはその塩を加水分解反応に付し、得られる化合物（Ｉ）またはその塩を、非プロトン性極性溶媒（Ａ）を含有する溶媒に溶解または懸濁させて「化合物（Ｉ）またはその塩と非プロトン性極性溶媒（Ａ）を含む溶液または懸濁液」（以下、単に「化合物（Ｉ）またはその塩を含む溶液または懸濁液」と称する場合がある）を得ることができる。
ＢＥＣまたはＭＥＴの塩としては前記化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
ここで、ＢＥＣまたはその塩に式（Ｒ）_３ＳｎＮ_３（式中、Ｒは炭素数４〜１８のアルキルを示す）で表される化合物を反応させてＭＥＴまたはその塩を製造する方法については例えばＥＰ−Ａ−０５７８１２５に記載の方法に準じて実施することができる。ＭＥＴまたはその塩の加水分解反応は例えば得られたＭＥＴまたはその塩を好ましくはアルカリ金属の水酸化物あるいはアルカリ金属のアルコキシドなどのアルカリ水溶液を混合することにより行なわれる。アルカリ金属の水酸化物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。アルカリ金属のアルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどが挙げられる。加水分解反応に使用されるアルカリはＭＥＴまたはその塩に対し約２〜５当量である。該加水分解反応は約４０〜約１００℃、好ましくは約５０〜約８０℃の温度で攪拌下行なわれる。反応時間は約０．５〜約１０時間、好ましくは約１〜約５時間である。
【０００８】
上記溶液または懸濁液を調製するのに用いられる化合物（Ｉ）またはその塩は、固体（結晶、非晶質）および油状物のいずれでもよく、また、水和物および非水和物のいずれでもよく、単離精製されていなくてもよい。
【０００９】
非プロトン性極性溶媒（Ａ）としては、非プロトン性極性溶媒であれば何でも良いが、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）もしくはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホリックトリアミド）またはこれらの二種以上（好ましくはニ〜三種）の混合溶媒が挙げられる。
なかでもＴＨＦ、ＤＭＦおよびＤＭＳＯが好ましく、ＴＨＦが特に好ましい。
「非プロトン性極性溶媒（Ａ）を含有する溶媒」には、非プロトン性極性溶媒（Ａ）に加え、さらに有機溶媒および／または水を含有していてもよい。（ここで、化合物（Ｉ）またはその塩を溶解または懸濁させる目的で非プロトン性極性溶媒（Ａ）とともに混合して用いられる溶媒である「有機溶媒」を「有機溶媒（Ｃ）」、「水」を「水（Ｗ１）」と称する場合がある。）
該有機溶媒（Ｃ）としてはケトン類またはアルコール類が好ましい。
該ケトン類としては例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。
該アルコール類としては例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ペンタノール、３−メチル−１−ブタノールなどの低級アルコール類；２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノールなどのＣ_１−３アルコキシで置換された低級アルコール類：エチレングリコールなどが挙げられる。
有機溶媒（Ｃ）としては特にアセトンまたはエタノールが好ましい。
化合物（Ｉ）またはその塩を溶解または懸濁させる目的で使用される溶媒、すなわち「非プロトン性極性溶媒（Ａ）を含有する溶媒」としては、(1)ＴＨＦ、(2)ＤＭＳＯ、(3)ＴＨＦと水との混合溶媒、(4)ＴＨＦとアセトンと水との混合溶媒、(5)ＴＨＦとエタノールと水との混合溶媒、(6)ＤＭＳＯとアセトンの混合溶媒などが好ましい。特に(1)ＴＨＦおよび(2) ＴＨＦと水との混合溶媒が好ましい。
【００１０】
「化合物（Ｉ）またはその塩と非プロトン性極性溶媒（Ａ）を含む溶液または懸濁液」を調製するに際し、非プロトン性極性溶媒（Ａ）と水（Ｗ１）を用いる場合はそれぞれの混合体積比（非プロトン性極性溶媒（Ａ）：水（Ｗ１））は２０：１〜５：１（好ましくは１２：１〜７：１）であるのが好ましい。
また、「化合物（Ｉ）またはその塩と非プロトン性極性溶媒（Ａ）を含む溶液または懸濁液」を調製するに際し、非プロトン性極性溶媒（Ａ）と有機溶媒（Ｃ）を用いる場合はそれぞれの混合体積比（非プロトン性極性溶媒（Ａ）：有機溶媒（Ｃ））は２０：１〜１：２（好ましくは１０：１〜１：１）であるのが好ましい。
さらに、「化合物（Ｉ）またはその塩と非プロトン性極性溶媒（Ａ）を含む溶液または懸濁液」を調製するに際し、非プロトン性極性溶媒（Ａ）、有機溶媒（Ｃ）および水（Ｗ１）の三者を用いる場合はそれぞれの混合体積比（非プロトン性極性溶媒（Ａ）／有機溶媒（Ｃ）／水（Ｗ１））は２〜１０／２〜１０／１であるのが好ましい。
【００１１】
晶出させる方法としては、例えば、該溶液または懸濁液を攪拌する方法、該溶液または懸濁液に種晶を加える方法、該溶液または懸濁液の温度を変化させる方法、該溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法、該溶液または懸濁液の液量を減少させる方法、またはこれらの方法の二種以上を組合せる方法などが挙げられる。
「溶液または懸濁液を攪拌する方法」としては、例えば化合物（Ｉ）またはその塩を含む溶液または懸濁液を、約０〜約５０℃、好ましくは室温以下（約０℃〜約３０℃）で、約０．０１〜１００時間、好ましくは約０．１〜３０時間攪拌する方法が挙げられる。
目的物は、熱に対して不安定であり、加熱により速やかに分解するが、本発明の方法は特に加熱操作を必要とせず、室温付近で晶出することにより目的の結晶を得ることができるので、工業的製造法として極めて優れている。
「溶液または懸濁液に種晶を加える方法」としては、例えば化合物（Ｉ）またはその塩を含む溶液または懸濁液に、化合物（Ｉ）またはその塩を種晶として添加する方法が挙げられる。
「溶液または懸濁液の温度を変化させる方法」としては、例えば化合物（Ｉ）またはその塩を含む溶液または懸濁液の温度を変化させる、好ましくは冷却（例、液温を５〜１００℃下げる）する方法や、加熱（例、液温を５〜１００℃上げる）した後に冷却（例、液温を５〜１００℃下げる）する方法が挙げられる。
「溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法」としては、例えば化合物（Ｉ）またはその塩を含む溶液または懸濁液に、水（Ｗ２）および／または有機溶媒（Ｂ）（例、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上（好ましくはニ〜五種、より好ましくはニ〜三種）の混合物などの日米ＥＵ医薬品規制整合化国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインのクラス２または３に記載されている溶媒等；好ましくは、ケトン類、酢酸エステル類、アルコール類、エーテル類および炭化水素類またはこれら二種以上（好ましくはニ〜五種、より好ましくはニ〜三種）の混合物など；特に好ましくはアセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ヘプタンなど）を混合する方法が挙げられる。
なかでも、▲１▼水（Ｗ２）を混合する方法、または▲２▼有機溶媒（Ｂ）を混合する方法が好ましい。
一つの態様として有機溶媒（Ｂ）は、一種以上（好ましくは二〜五種、より好ましくは二もしくは三種）の有機溶媒の混合溶媒である（ここで、二種以上の該有機溶媒を「有機溶媒（Ｂ１）」、「有機溶媒（Ｂ２）」などと称する場合がある）。二種以上の有機溶媒を使用する場合、「化合物（Ｉ）またはその塩を含む溶液または懸濁液」に同時に混合してもよいが、複数種の有機溶媒をそれぞれ時間差をおいて混合してもよい。
好ましい態様としては例えば▲１▼アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノールおよびプロパノールから選ばれる一種または二種以上の有機溶媒（Ｂ１）を混合した後に、▲２▼ヘプタン、ヘキサンおよびtert-ブチルメチルエーテルから選ばれる一種または二種以上の有機溶媒（Ｂ２）を混合する方法などが挙げられる。
さらに、水（Ｗ２）と有機溶媒（Ｂ）をともに「化合物（Ｉ）またはその塩を含む溶液または懸濁液」に混合する場合は、水（Ｗ２）と有機溶媒（Ｂ）は、「化合物（Ｉ）またはその塩を含む溶液または懸濁液」に同時に混合してもよいが、それぞれ時間差をおいて混合してもよい。かかる場合において有機溶媒（Ｂ）を二種以上（好ましくは二〜五種、より好ましくは二もしくは三種）用いる場合は当該二種以上の有機溶媒（Ｂ）を予め混合後した後に水（Ｗ２）の混合と同時にもしくは時間差をおいて混合してよく、また当該二種以上の有機溶媒（Ｂ）を別々に水（Ｗ２）の混合と同時にもしくは時間差をおいて混合してもよい。
「化合物（Ｉ）またはその塩を含む溶液または懸濁液」と「水（Ｗ２）および／または有機溶媒（Ｂ）」を混合する方法としては、自体公知の方法により「化合物（Ｉ）またはその塩を含む溶液または懸濁液」と「水（Ｗ２）および／または有機溶媒（Ｂ）」を一気に混合、攪拌してもよいが、好ましくは攪拌下、化合物（Ｉ）またはその塩を含む溶液または懸濁液に水（Ｗ２）もしくは有機溶媒（Ｂ）またはそれらの混液を滴下するか、または好ましくは攪拌下、水（Ｗ２）もしくは有機溶媒（Ｂ）またはその混液中に化合物（Ｉ）またはその塩を含む溶液または懸濁液を滴下する方法等が挙げられる。
かかる「溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法」を実施するに際し、化合物（Ｉ）またはその塩を含む溶液または懸濁液に、水（Ｗ２）および／または有機溶媒（Ｂ）を混合する時の温度は約０〜約５０℃、好ましくは室温下（約０℃〜約３０℃）である。
有機溶媒（Ｂ）を使用する際、有機溶媒（Ｂ）は非プロトン性極性溶媒（Ａ）の１〜１０倍量（体積）、好ましくは１〜５倍量（体積）用いるのが好ましい。
また、水（Ｗ２）を使用する際、水（Ｗ２）は非プロトン性極性溶媒（Ａ）の０．１〜３倍量（体積）、好ましくは０．５〜２倍量（体積）用いるのが好ましい。
さらに、水（Ｗ２）と有機溶媒（Ｂ）とを共に使用する際、それぞれの混合体積比は１：５０〜５：１、好ましくは１：２５〜３：１である。
「溶液または懸濁液の液量を減少させる方法」としては、例えば化合物（Ｉ）またはその塩と非プロトン性極性溶媒（Ａ）を含む溶液または懸濁液から溶媒を、留去、蒸発する方法などが挙げられる。
【００１２】
このうち好ましくは、
（i）溶液または懸濁液を攪拌する方法、
（ii）溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法、
（iii）溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（iv）溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液の温度を変化させる方法をともに行う方法、
（v）溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法をともに行う方法、
（vi）溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液の液量を減少させる方法をともに行う方法、
（vii）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（viii）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（ix）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の液量を減少させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（x）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法および溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法をともに行う方法、
（xi）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法、溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（xii）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法および溶液または懸濁液の液量を減少させる方法をともに行う方法、
（xiii）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法、溶液または懸濁液の液量を減少させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法である。
上記した中でも、(ii)、（v）および(x)の方法が好ましく、(v)の方法がより好ましい。
【００１３】
晶出した結晶は、例えばろ過、遠心分離などの方法によって分取することができる。晶出した結晶はそのまま、あるいは必要に応じ、洗浄または乾燥させ、ついで必要に応じ、さらに１回もしくは２回以上（好ましくは２〜３回）再結晶に付してもよい。具体的には、晶出した結晶を非プロトン性極性溶媒（Ａ）を含有する溶媒に溶解または懸濁させた後に、さらに１回もしくは２回以上、上記と同様の方法により晶出させてもよいし、またはエステル類（例、酢酸エチルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタンなどの炭素数５〜８の炭化水素など）、エーテル類（例、tert-ブチルメチルエーテルなど）、水またはそれらの二種以上（好ましくは二〜三種）の混合溶媒から１回もしくは２回以上再結晶させてもよい。
かかる再結晶は、晶出した結晶をエステル類（例、酢酸エチルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタンなどの炭素数６〜８の炭化水素など）、エーテル類（例、tert-ブチルメチルエーテルなど）、水またはそれらの二種以上（好ましくは二〜三種）の混合溶媒に溶解または懸濁させた後に、上記した該溶液または懸濁液を攪拌する方法、該溶液または懸濁液に種晶を加える方法、該溶液または懸濁液の温度を変化させる方法、該溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法、該溶液または懸濁液の液量を減少させる方法、またはこれらの方法の二種以上を組合せる方法など（具体的には上記(i)〜(xiii)に記載の方法）を実施すればよい。
【００１４】
最終的に得られた結晶を例えば注射剤の製造に使用する場合には、本発明の製造法は好ましくはさらに脱パイロジェン化工程および／または無菌化工程を含む。
脱パイロジェン化工程とは、限外ろ過器あるいはポジダインなどのフィルターに通液することによりエンドトキシン等のパイロジェンを除去する工程を指す。より具体的に以下に二例を挙げて説明する。
▲１▼化合物（Ｉ）の結晶を、例えば化合物（Ｉ）に対し約１〜約５当量（好ましくは約１．５〜約３当量）の水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液に溶解させ、同溶液を限外ろ過器（旭化成製限外ろ過モジュール、ＳＩＰ−００１３）に通液する。
▲２▼(i)化合物（Ｉ）の結晶、(ii)ＴＨＦなどの非プロトン性極性溶媒および(iii)水を混合し溶解させ、同液をポジダインフィルター（ポール製ポジダイン、ＳＬＫ７００２ＮＦＺＰ）に通液する。
非プロトン性極性溶媒と水のそれぞれの混合体積比（非プロトン性極性溶媒：水）は２０：１〜５：１（好ましくは１２：１〜７：１）であるのが好ましい。
無菌化工程とは、メンブレンあるいはポジダインなどのフィルターに通液することにより除菌する工程を指す。より具体的に以下に二例を挙げて説明する。
▲１▼(i)化合物（Ｉ）またはその塩、(ii)ＴＨＦなどの非プロトン性極性溶媒および(iii)水を混合し溶解させ、同液をメンブレンフィルター（ポール製ウルチポアＮ６６，ＳＬＫ７００２ＮＦＰ）に通液する。
非プロトン性極性溶媒と水のそれぞれの混合体積比（非プロトン性極性溶媒：水）は２０：１〜５：１（好ましくは１２：１〜７：１）であるのが好ましい。
▲２▼(i)化合物（Ｉ）またはその塩、(ii)ＴＨＦなどの非プロトン性極性溶媒および(iii)水を混合し溶解させ、同液をポジダインフィルター（ポール製ポジダインＳＬＫ７００２ＮＦＺＰ）に通液する。
非プロトン性極性溶媒と水のそれぞれの混合体積比（非プロトン性極性溶媒：水）は２０：１〜５：１（好ましくは１２：１〜７：１）であるのが好ましい。
【００１５】
ろ過、遠心分離などの方法によって分取した目的の結晶を洗浄する方法としては、得られた湿結晶を水、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、ケトン類（例、アセトン等）、エステル類（例、酢酸エチル等）またはそれらの二種以上の混合溶媒に混合した後に、０．１〜１０時間、好ましくは０．５〜５時間、該混合液を攪拌する方法などが挙げられる。
ろ過、遠心分離などの方法によって分取した目的の結晶を乾燥させる方法としては、例えば、減圧乾燥、通気乾燥、加熱乾燥、自然乾燥などが挙げられる。
【００１６】
本発明の製造法により得られる結晶の特徴を下記に記す。
（１）ＴＨＦなどの非プロトン性極性溶媒を５０００ｐｐｍ以下（好ましくは１０００ｐｐｍ以下、より好ましくは７２０ｐｐｍ以下）含有する。
（２）実質的にスズ化合物（特に有機スズ化合物）を含有しない。
ここで、「実質的にスズ化合物を含有しない」とは、結晶中のスズ化合物の含有量が１０００ｐｐｍ以下、好ましくは１００ｐｐｍ以下、より好ましくは１０ｐｐｍ以下であることを意味する。
（３）実質的に化合物（Ｉ）の類縁物質を含有しない。
ここで、「実質的に化合物（Ｉ）の類縁物質を含有しない」とは、結晶中の化合物（Ｉ）の類縁物質（例、ケトン体、エチルエステル体など）の含有量が１％以下、好ましくは０．８％以下、より好ましくは０．５％以下であることを意味する。
（４）実質的に残留有機溶媒を含有しない。
残留有機溶媒とは化合物（Ｉ）またはその塩を製造する工程で使用されるジクロロメタン、メタノール、アセトンなどの溶媒であり、「実質的に残留有機溶媒を含有しない」とは、結晶中の該残留有機溶媒の合計含有量が５０００ｐｐｍ以下、好ましくは１０００ｐｐｍ以下、より好ましくは５００ｐｐｍ以下であり、かつ、ジクロロメタンの残留量は５０ｐｐｍ未満であることを意味する。
（５）実質的にパイロジェンフリーである。
「実質的にパイロジェンフリー」とは、日本薬局方・一般試験法「エンドトキシン試験法」に準じて試験した場合に、化合物（Ｉ）中のエンドトキシン量が１．２５ＥＵ／ｍｇ以下となることを意味する。
（６）実質的に無菌である。
「実質的に無菌」とは、化合物（Ｉ）中の生菌存在量が０個／ｇであることを意味する。
【００１７】
化合物（Ｉ）は下記（Ａ）または（Ｂ）の方法によっても精製することができる。
（Ａ）化合物（Ｉ）またはその塩を、加熱したアルコール類（例、メタノール、エタノール等；好ましくはエタノール）またはその水との混合溶媒に溶解または懸濁させた後に該溶液または懸濁液を冷却することにより目的とする化合物（Ｉ）の結晶を製造することができる。
該「加熱したアルコール類またはその水との混合溶媒」の温度は約４０℃〜約９０℃、好ましくは約６０℃〜約８５℃である。
好ましい溶媒はエタノールまたはエタノールと水との混合溶媒である。
アルコール類と水との混合溶媒から再結晶化する場合、それぞれの混合体積比（アルコール類：水）は３０：１〜３：１、好ましくは１５：１〜５：１である。
「冷却」は該溶液または懸濁液の温度を約１０〜約１００℃、好ましくは約５０〜約８０℃低下させるのが好ましい。
かかる再結晶操作は一回もしくは二回以上（好ましくは二〜三回）行なわれる。
得られた結晶は好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのアルカリ水溶液による加水分解反応に付される。該加水分解反応に使用されるアルカリは化合物（Ｉ）に対し約２ないし５当量である。該加水分解反応は約５０〜約１００℃、好ましくは約７０〜約９０℃の温度で攪拌下行なわれる。反応時間は約０．１〜約１０時間、好ましくは約１〜約５時間である。
該加水分解反応に付した後に、該反応液を約−１０〜３０℃、好ましくは約０〜１０℃に冷却し、所望によりメタノールなどのアルコール類存在下、酸（例、塩酸などの無機酸）を混合（好ましくは滴下）することにより、目的の結晶を得ることができる。
晶出した結晶は、例えばろ過、遠心分離などの方法によって分取することができる。晶出した結晶はそのまま、あるいは必要に応じ、洗浄または乾燥させ、ついで必要に応じ、得られた結晶をアルカリ水溶液（例、水酸化ナトリウム水溶液）に溶解または懸濁させ、所望によりメタノールなどのアルコール類存在下、酸（例、塩酸などの無機酸）を混合（好ましくは滴下）し一回もしくは二回以上（好ましくは二〜三回）再結晶化してもよい。
最終的に得られた結晶を注射剤の製造に使用する場合には、斯かる製造法において、前記と同様の脱パイロジェン化工程および／または無菌化工程を含んでいるのが好ましい。
結晶を洗浄または乾燥させる方法としては、前記と同様の洗浄方法および乾燥方法が挙げられる。
【００１８】
（Ｂ）ＭＥＴまたはその塩を再結晶化し、得られたＭＥＴまたはその塩の結晶を加水分解反応に付した後に結晶を晶出させることにより目的とする化合物（Ｉ）の結晶を製造することができる。
上記ＭＥＴまたはその塩の再結晶は、例えばＭＥＴまたはその塩を加熱したアセトンなどのケトン類またはその水との混合溶媒に溶解または懸濁させた後に該溶液または懸濁液を冷却することにより行なわれる。
該「加熱したケトン類またはその水との混合溶媒」の温度は約４０℃〜約８０℃、好ましくは約４５℃〜約７０℃である。
好ましい溶媒はアセトンまたはアセトンと水との混合溶媒である。
ケトン類と水との混合溶媒から再結晶化する場合、それぞれの混合体積比（ケトン類：水）は３０：１〜３：１、好ましくは１５：１〜５：１である。
「冷却」は該溶液または懸濁液の温度を約３０〜約８０℃、好ましくは約４０〜約７０℃低下させるのが好ましい。
かかる再結晶操作は一回もしくは二回以上（好ましくは二〜三回）行なわれる。
加水分解反応は、例えば得られたＭＥＴまたはその塩の結晶を好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのアルカリ水溶液を混合することにより行なわれる。加水分解反応に使用されるアルカリはＭＥＴまたはその塩に対し約２〜５当量である。該加水分解反応は約４０〜約１００℃、好ましくは約５５〜約８５℃の温度で攪拌下行なわれる。反応時間は約０．１〜約１０時間、好ましくは約０．５〜約５時間である。
該加水分解反応に付した後に、該反応液を約−１０〜約３０℃、好ましくは約−５〜約１５℃に冷却し、所望によりメタノールなどのアルコール類存在下、酸（例、塩酸などの無機酸）を混合（好ましくは滴下）することにより、目的の結晶を得ることができる。
晶出した結晶は、例えばろ過、遠心分離などの方法によって分取することができる。晶出した結晶はそのまま、あるいは必要に応じ、洗浄または乾燥させ、ついで必要に応じ、得られた結晶をアルカリ水溶液（例、水酸化ナトリウム水溶液）に溶解または懸濁させ、所望によりメタノールなどのアルコール類存在下、酸（例、塩酸などの無機酸）を混合（好ましくは滴下）し一回もしくは二回以上（好ましくは二〜三回）再結晶化してもよい。
斯かる製造法において、前記と同様の脱パイロジェン化工程および／または無菌化工程を含んでいるのが好ましい。
結晶を洗浄または乾燥させる方法としては、前記と同様の洗浄方法および乾燥方法が挙げられる。
【００１９】
前記「エステル類」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルなどの酢酸Ｃ_１−４アルキルエステル、ギ酸エチルなどが挙げられる。
前記「ケトン類」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。
前記「フェノール類」としては、例えば、アニソールなどが挙げられる。
前記「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ペンタノール、３−メチル−１−ブタノールなどの低級アルコール類；２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノールなどのＣ_１−３アルコキシで置換された低級アルコール類：エチレングリコールなどが挙げられる。
前記「エーテル類」としては、例えば、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，１−ジエトキシプロパン、１，１−ジメトキシプロパン、２，２−ジメトキシプロパン、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランなどが挙げられる。
前記「芳香族炭化水素類」としては、例えば、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどが挙げられる。
前記「アミド類」としては、例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げられる。
前記「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
前記「炭化水素類」としては、例えば、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタンなどのＣ_３−１０アルカン、好ましくはＣ_６−１０アルカンが挙げられる。
前記「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエテン、トリクロロエテンなどのハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個置換されていてもよいＣ_１−６アルカンが挙げられる。
前記「ピリジン類」としては、例えば、ピリジンなどが挙げられる。
【００２０】
本発明の方法で晶出させた結晶またはその乾燥結晶は、類縁物質、スズ化合物、ジクロロメタンのような毒性の強い溶媒を実質的に含まず、毒性も低く、そのまま、あるいは薬学的に許容される担体と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サルなど）に対して、下記する疾患の予防・治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００２１】
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００２２】
医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、硝子体内注射剤など）、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、徐放剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
【００２３】
例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【００２４】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００２５】
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０など），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトール，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、好ましくは徐放性製剤に製剤化される。
かかる徐放性製剤としては例えば、
〔１〕化合物（Ｉ）またはその塩、および生体内分解性ポリマーを含有してなる徐放性製剤、
〔２〕生体内分解性ポリマーがα−ヒドロキシカルボン酸重合体である〔１〕記載の徐放性製剤、
〔３〕α−ヒドロキシカルボン酸重合体が乳酸−グリコール酸重合体である〔１〕記載の徐放性製剤、
〔４〕乳酸とグリコール酸の組成モル比が１００／０〜４０／６０である〔３〕記載の徐放性製剤、
〔５〕重合体の重量平均分子量が３，０００〜５０，０００である〔２〕記載の徐放性製剤、
〔６〕注射用である〔１〕記載の徐放性製剤、
〔７〕多価金属を含有してなる〔１〕記載の徐放性製剤、
〔８〕多価金属が亜鉛である〔７〕記載の徐放性製剤、または
〔９〕化合物（Ｉ）またはその塩、生体内分解性ポリマーおよび多価金属を含有してなる徐放性製剤が挙げられる。
かかる徐放性製剤はＥＰ−Ａ−１０５８５４１に記載の方法に準じて製造、使用される。
【００２７】
さらに別の態様の徐放性製剤としては
〔１〕化合物（Ｉ）またはその塩、水に難溶性の多価金属化合物を水処理して得られる成分および生体内分解性ポリマーを含有してなる徐放性製剤、
〔２〕生体内分解性ポリマーがα−ヒドロキシカルボン酸重合体である〔１〕記載の徐放性製剤、
〔３〕α−ヒドロキシカルボン酸重合体が乳酸−グリコール酸重合体である〔２〕記載の徐放性製剤、
〔４〕乳酸とグリコール酸の組成モル比が１００／０〜４０／６０である〔３〕記載の徐放性製剤、
〔５〕重合体の重量平均分子量が３，０００〜５０，０００である〔２〕記載の徐放性製剤、
〔６〕注射用である〔１〕記載の徐放性製剤、
〔７〕多価金属が亜鉛である〔１〕記載の徐放性製剤、
〔８〕多価金属化合物が酸化亜鉛である〔１〕記載の徐放性製剤、
〔９〕さらに多価金属を含有してなる〔１〕記載の徐放性製剤、または
〔１０〕多価金属が亜鉛である〔９〕記載の徐放性製剤が挙げられる。
かかる徐放性製剤はWO 01/60410(PCT/JP01/01191)に記載の方法に準じて製造、使用される。
【００２８】
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば哺乳動物（例、ヒト、牛、豚、犬、ネコ、マウス、ラット、ウサギ等）、特に成人（体重５０ｋｇ）に経口投与する場合、有効成分である化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を通常１回量として約０．００１〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇであり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
一方、本発明の医薬組成物を徐放性製剤に製剤化する場合のその投与量は、主薬である化合物（Ｉ）の含量、剤形、生理活性化合物放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって種々異なるが、生理活性化合物の有効量であればよい。主薬である生理活性化合物の１回当たりの投与量としては、例えば、徐放性製剤が１か月製剤である場合、好ましくは、成人１人当たり約０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲，さらに好ましくは約０．０５ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から適宜選ぶことができる。
１回当たりの徐放性製剤の投与量は、成人１人当たり好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、さらに好ましくは約０．１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から適宜選ぶことができる。
投与回数は、数週間に１回、１か月に１回、または数か月（例、３か月、４か月、６か月など）に１回等、化合物（Ｉ）またはその塩の含量、剤形、生理活性化合物の放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって適宜選ぶことができる。
また、本発明の医薬組成物を徐放性製剤とした場合は、寝たきり、痴呆症、咽喉・食道疾患、消化器疾患、摂食・嚥下障害患者、手術時などの内服薬での治療が困難または不可能な患者にも有利に用いることができる。
【００２９】
生理活性化合物としての化合物（Ｉ）またはその塩の対象となる疾患としては、アンギオテンシンII受容体を介して発現する血管の収縮および増殖や臓器障害により、アンギオテンシンIIの存在により、あるいはアンギオテンシンIIが存在すると誘発される因子により、発症または発症が促進する疾患などが挙げられる。
このような疾患としては、例えば高血圧症、血圧日内変動異常、心疾患（心肥大、急性心不全およびうっ血性を含む慢性心不全、心筋症、狭心症、心筋炎、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）、脳血管障害（無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症など）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害など）、腎疾患（腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害など）、アテローム性を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、血管肥厚、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患（緑内障、高眼圧症など）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患（深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病など）、代謝・栄養障害（肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、耐糖能異常、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症など）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など）、中枢神経障害（脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、多発性硬化症など）、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精神疾患（うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、炎症性疾患（網膜症、腎症、神経障害、大血管障害等の糖尿病性合併症；慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎；手術・外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患など）、アレルギー疾患（アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシーなど）、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等）、肝臓疾患（慢性を含む肝炎、肝硬変など）、門脈圧亢進症、消化器疾患（胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患など）、血液・造血器疾患（赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、骨疾患（例、骨折，再骨折，骨粗鬆症，骨軟化症，骨ペーチェット病，硬直性脊髄炎，慢性関節リウマチ，変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊など）、固形腫瘍、腫瘍（悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸など）癌など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症など）、クロイツフェルト−ヤコブ病、泌尿器・男性性器疾患（膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症など）、婦人科疾患（更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症など）、環境・職業性因子による疾患（放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など）、呼吸器疾患（かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓など）、感染症（サイトメガルウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症など）、毒血症（敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群など）、耳鼻咽喉疾患（メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など）、皮膚疾患（ケロイド、血管腫、乾癬など）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群などの全身疾患が挙げられる。
また、長期的にアンジオテンシンIIの作用を抑制することにより、成人病や老化などに伴うさまざまな疾患の原因となる生体機能および生理作用の障害または異常を改善または亢進を抑制し、これらに起因する疾患または病態の一次および二次予防または進展を抑制できる。このような生体機能および生理作用の障害または異常としては、例えば、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常、循環障害（末梢、脳、微小循環など）、脳血液関門の障害、インスリン感受性の低下、食塩感受性、凝固・線溶系異常、血液・血球成分の性状異常（血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度の上昇など）、増殖因子やサイトカイン（PDGF，VEGF, FGF，インターローキン、TNF-α, MCP-1 など）の産生および作用亢進、炎症系細胞の産生および浸潤亢進、フリーラジカルの産生亢進、脂肪沈着促進、内皮機能障害、内皮、細胞および臓器障害、浮腫、平滑筋などの細胞の形態変化（増殖型などへの形態変化）、血管作動性物質や血栓誘発物質（エンドセリン、トロンボキサンA₂ など）の産生および機能亢進、血管などの異常収縮、耐糖能異常、代謝異常（血清脂質異常、血糖異常など）、細胞などの異常増殖、血管新生（粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含む）などが挙げられ、なかでも、種々の疾患に伴う臓器障害（例、脳血管障害およびそれに伴う臓器障害、循環器疾患に伴う臓器障害、糖尿病に伴う臓器障害、インターベーション後の臓器障害など）の一次および二次予防・治療剤として、有利に用いることができる。
さらに、門脈圧亢進症予防・治療剤として有利に使用することが可能である。
食道静脈瘤破裂は夜間に多発する（Hepatology 1994;19:595-601）ことが知られており、本発明の医薬組成物（好ましくは、徐放性製剤）では、一定の血液中濃度を昼夜問わず維持することが可能なため、経口剤で投与する場合に比較して、投与量・回数の低減が可能であるばかりでなく、血中薬物濃度の変動が少ないことから安定した門脈圧の低下が期待できる。以上の本剤の特長は食道や胃の静脈瘤破裂の予防薬としての有用性を示すものである。また、服用の中断などによる病状の変化が起きないため、治療効果がより明確になることも期待される。さらに、本発明の医薬組成物はＨＧＦ（Hepatocyte Growth Factor：肝細胞増殖因子）産生促進に有効であることが期待され、肝再生および肝機脳回復への寄与が期待できる。
また、化合物（Ｉ）またはその塩の血液中濃度を、昼夜問わず一定に維持することにより、脳梗塞等の脳血管障害の予防・治療効果がより明確になることも期待される。
本発明の医薬組成物は通常アンギオテンシンII拮抗剤と併用される利尿降圧剤(経口剤）を併用してもよい。
また、その他の脂質低下薬またはコレステロール低下薬、ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase）阻害薬、インシュリン感受性改善薬、骨疾患治療薬、心筋保護薬、冠動脈疾患治療薬、他の高血圧治療薬、慢性心不全治療薬、糖尿病治療薬、肝臓疾患治療薬、胃・十二指腸潰瘍治療薬治療薬、胆道疾患治療薬、甲状腺機能低下治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、慢性腎不全治療薬、婦人科疾患治療薬、泌尿器・男性性器疾患治療薬または感染症治療薬を含む他の医薬成分と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤として投与されてもよく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合の可能な組み合わせ成分は、例えばフィブレート類〔例、クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジェムフィプロジル等〕，ニコチン酸、その誘導体および類縁体〔例、アシピモックスおよびプロブコール〕，胆汁酸結合樹脂〔例、コレスチラミン、コレスチポール等〕，コレステロール吸収を抑制する化合物〔例、シトステロールやネオマイシン等〕，スクアレンエポキシダーゼ阻害薬〔例、ＮＢ−５９８および類縁化合物等〕が挙げられる。
更に別の可能な組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ、例えばデカリン誘導体、アザデカリン誘導体およびインダン誘導体である。
また、以下の各種治療薬との組み合わせも可能である。
高血圧治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイアート）〕，降圧薬〔例、ＡＣＥ阻害薬、（マレイン酸エナラプリル（レニベース）など）及びＣa 拮抗薬（マニジピン、アムロジピンなど）、αまたはβ受容体遮断薬など〕など
慢性心不全治療薬：強心薬〔例、強心配糖体（ジゴキシンなど）、β受容体刺激薬（デノパミンおよびドブタミンなどのカテコラミン製剤）およびＰＤＥ阻害薬など〕，利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス）、スピロノラクトン（アルダクトン）など〕，ＡＣＥ阻害薬、〔例、マレイン酸エナラプリル（レニベース）など〕、Ｃa 拮抗薬〔例、アムロジピンなど〕およびβ受容体遮断薬など
抗不整脈薬：ジソピラミド、リドカイン、硫酸キニジン、酢酸フレカイニド、塩酸メキシレチン、塩酸アミオダロン、およびβ遮断薬、Ｃａ拮抗薬など
骨疾患治療薬：カルシウム製剤（例、炭酸カルシウム等）、カルシトニン製剤、活性型ビタミンＤ_３製剤（例、アルファカルシドール（アルファロールなど）、カルシトリオール（ロカルトロール）等）、性ホルモン類（例、エストロゲン，エストランジオール等）、ホルモン製剤〔例、結合型エストロゲン（プレマリン）など〕、イブリフラボン製剤（オステンなど）、ビタミンＫ_２、ビタミンＫ_２製剤〔例、メナテトレノン（グラケー）など〕、ビスホスホン酸系製剤（エチドロネートなど）、プロスタグランジンＥ２、フッ素化合物（例、フッ化ナトリウム等）、骨形成タンパク（ＢＭＰ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様成長因子−１及び２（ＩＧＦ−１，−２）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヨーロッパ出願公開ＥＰ−Ａ１−３７６１９７号公報，ＥＰ−Ａ１−４６０４８８号公報およびＥＰ−Ａ１−７１９７８２号公報記載の化合物（例、(2R.4S)-(-)-N-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-1,2,4,5-tetrahydro-4-methyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxamide等）など；
糖尿病治療薬：アクトス、ロジグリタゾン、キネダック，ベンフィル，ヒューマリン，オイグルコン，グリミクロン，ダオニール，ノボリン，モノタード，インシュリン類，グルコバイ，ジメリン，ラスチノン，バシルコン，デアメリンＳ，イスジリン類など；
肝臓疾患治療薬：グリチルリチン製剤〔例、強力ミノファーゲン等〕、肝水解物、SH化合物〔例、グルタチオン等〕、特殊アミノ酸製剤〔例、アミノレバン等〕、リン脂質〔例、ポリエンホスファチジルコリン等〕、ビタミン類〔例、ビタミンB1,B2,B6,B12,C等〕、副腎皮質ホルモン〔例、デキサメタゾン、ベタメタゾン等〕、インターフェロン〔例、インターフェロンα、β等〕、肝生脳症治療薬〔例、ラクツロース等〕、食道、胃静脈瘤破裂時に用いられる止血剤〔例、バソプレッシン、ソマトスタチン等〕など；
胃・十二指腸潰瘍治療薬治療薬：制酸剤〔例、ヒスタミンＨ２拮抗薬（シメチジン等）、プロトンポンプ阻害薬（ランソプラゾール等）など〕；
胆道疾患治療薬：催胆薬〔例、デヒドロコール酸等〕、排胆剤〔例、硫酸マグネシウム等〕など；
甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）など；
ネフローゼ症候群治療薬：通常、第一選択として採用されるステロイド療法には、プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）等が用いられる。又抗凝固療法にはジピリダモール（ベルサンチン），塩酸ジラゼプ（コメリアン）、チクロピジン、クロピドグレル、ＦＸａ阻害剤等の抗血小板薬ならびに抗凝固薬が用いられる；
ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻害薬：セリバスタチン、アトロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、（＋）−３Ｒ，５Ｓ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸など；
慢性腎不全治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイアート）〕，降圧薬（例、ＡＣＥ阻害薬、（マレイン酸エナラプリル（レニベース））及びＣa 拮抗薬（マニジピン）、α受容体遮断薬などと組み合わせて、投与する際、好ましくは経口投与で使用し得る。
血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナトリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウム（ワーファリン），血液凝固因子Ｘａ阻害薬ならびに凝固線溶系のバランス是正機能を有する薬剤〕，血栓溶解薬〔例、ｔＰＡ，ウロキナーゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリン，スルフィンピラゾロ（アンツーラン），ジピリダモール（ペルサンチン），チクロピジン（パナルジン），シロスタゾール（プレタール），ＧＰIIb/IIIa拮抗薬（レオプロ）〕など
冠血管拡張薬：ニフェジピン，ジルチアゼム，ニコラジル，唖硝酸剤など
心筋保護薬：心臓ＡＴＰ−Ｋ用 開口薬、Ｎａ-Ｈ交換阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬など
抗炎症薬：アスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症剤〔例、インドメタシンなど〕、ステロイド剤〔例、デキサメタゾンなど〕など
抗アレルギー薬：抗ヒスタミン薬〔例、マレイン酸クロルフェニラミンなど〕、刺激療法剤〔例、ブシラミンなど〕、その他塩酸アゼラスチン、セラトロダスト、トラニラスト、オキサトミド、強力ネオミノファーゲンシー、トラネキサム酸、フマル酸ケトチフェンなど
抗腫瘍薬：アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質製剤、抗腫瘍性植物成分製剤およびその他の抗腫瘍薬など
中枢神経系作用薬：抗不安薬、催眠鎮静薬、麻酔薬、鎮けい薬、自律神経薬、抗パーキンソン薬およびその他の精神神経用薬など
婦人科疾患治療薬：[例、更年期障害治療薬(結合型エストロゲン、エストラジオール、エナント酸テストステロン・吉草酸エストラジオールなど）、乳癌治療薬（クエン酸タモキシフェンなど）、子宮内膜症・子宮筋腫治療薬（酢酸リュープロレリン、ダナゾールなど）]など
泌尿器・男性性器疾患治療薬：[例、前立腺肥大症治療薬（塩酸タムスロシン、塩酸プラゾシン、酢酸クロルマジノンなど）、前立腺がん（酢酸リュープロレリン、酢酸ゴセレリン、酢酸クロルマジノンなど）]など
感染症治療薬：[例、抗生物質製剤（塩酸セファチアム、塩酸セフォゾプラン、アンピシリンなど）、化学療法剤（サルファ剤、合成抗菌剤、抗ウイルス剤など）、生物学的製剤（ワクチン類、免疫グロブリンなどの血液製剤類）など]など
その他に抗肥満薬（マジンドールなど）、抗リューマチ薬など
さらには、生体由来の各種因子またはその遺伝子導入による治療（例、HGF、VEGF等の血管新生促進因子またはそれらの遺伝子導入による虚血性疾患治療等）など
これらの薬剤と本発明の医薬組成物とを組み合わせて用いる場合、各薬物を一つの組成物（例、徐放性製剤）に配合してもよいが、上記の薬剤を薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化し、本発明の医薬組成物（例、徐放性製剤）と別々にあるいは同時に投与することができる。薬物を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与してもよい。
【００３０】
【発明の実施の形態】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
高速液体クロマトグラフィー条件（Ａ）
カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｃ Ｃ−１８（Ｗａｔｅｒｓ製）
移動相：（Ａ）ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＡｃＯＨ（５０：５０：１）
（Ｂ）ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＡｃＯＨ（９０：１０：１）
グラジエントプログラム：カラムを移動相（Ａ）で平衡にした後、試料溶液を注入する。直ちに、移動相の組成が４０分間で（Ｂ）になるように、組成を直線的に変化させる。
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
【００３２】
【実施例】
参考例１
メチル 2-[[（2'-シアノビフェニル-4-イル）メチルアミノ]−3−ニトロベンゾエイト［ＭＢＮ］の合成
2-（4-メチルフェニル）ベンゾニトリル［ＭＰＢ］ 23g、Ｎ−ブロモこはく酸イミド[ＮＢＳ] 22gおよび2,2'-アゾビス（2,4-ジメチルバレロニトリル）47mgをジクロロメタン44mlに懸濁させ、45〜50℃で約5時間攪拌下反応を進行させた。水46mlを加え、分液し、有機層を得た（同操作を合計3回実施）。有機層を濃縮し、アセトニトリル50mlを加えた。再度濃縮し、アセトニトリル50mlを加え、2-（4-ブロモメチルフェニル）ベンゾニトリル［ＢＭＢ］のアセトニトリル溶液を116g得た（2-（4-ブロモメチルフェニル）ベンゾニトリルの定量値から算出した収率 : 84%）。
未反応の2-（4-メチルフェニル）ベンゾニトリル［ＭＰＢ］およびＢＭＢの類縁化合物である2-（4,4-ジブロモメチルフェニル）ベンゾニトリルが混入する同アセトニトリル溶液に、メチル 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ニトロベンゾエイト［ＢＡＮ］ 30.1g、炭酸カリウム40.8gおよびアセトニトリル160mlを加え、約82℃で約5時間攪拌下反応を進行させた。室温まで冷却し、析出結晶をろ去し、ろ液を濃縮し、メチル ２−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［ＢＢＮ］を得た。同濃縮物をメタノール190gに溶解させ、濃塩酸106gを滴下後、2時間かけて還流温度まで加熱し、さらに還流下で2時間攪拌することにより反応を進行させた。反応液を冷却し、析出した結晶をろ取・乾燥し、メチル 2-[N-（2'-シアノビフェニル-4-イル）メチルアミノ]−３−ニトロベンゾエイト［ＭＢＮ］を35.1g得た（2-（4-メチルフェニル）ベンゾニトリル［ＭＰＢ］に対する収率は76.1%）。
【００３３】
参考例２
メチル ２−カルボキシ−３−ニトロベンゾアート［ＭＮＡ］の合成
３−ニトロフタル酸［ＮＰＡ］（６６０ｋｇ）、オルトぎ酸トリメチル（４００ｋｇ）、濃硫酸（１１５ｋｇ）およびメタノール（１１８０ｋｇ）を混合して、 還流下、約１５〜２０時間加熱（５９〜６５℃）撹拌した。反応液を冷却後、４０℃以下で減圧濃縮した。残留物を３０℃以下に冷却し、水（９００Ｌ）を加え、５℃以下に冷却した。析出した結晶を遠心分離器で分離し、水洗後、５０℃で約５０時間乾燥して、メチル ２−カルボキシ−３−ニトロベンゾアート［ＭＮＡ］（６６６．８ｋｇ、９４．７％）を得た。
融点 １６６〜１６８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：４．０３（３Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｔ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ）
【００３４】
参考例３
メチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニトロベンゾアート［ＢＡＮ］の合成
参考例２で得たメチル ２−カルボキシ−３−ニトロベンゾアート［ＭＮＡ］（１６４ｋｇ）をジメチルホルムアミド［ＤＭＦ］（２４２ｋｇ）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド［ＤＰＰＡ］（２０４ｋｇ）を室温で添加し、２０〜３５℃に保ちながら、トリエチルアミン（８７ｋｇ）を滴下した。２０〜３０℃で約３時間撹拌した後、反応液にｔ−ブチルアルコール（９３０ｋｇ）を加えた。３〜５時間掛けて、８５〜９０℃まで昇温し、還流下（８５〜９０℃）、１〜２時間撹拌した。反応液を冷却後、濃縮して酢酸エチル（１４００Ｌ）に溶解した。１５％塩酸（１６０Ｌ）と水（１８９０Ｌ）の混合液、水（６６０Ｌ）、５％重曹水（１１００ｋｇ）、水（６６０Ｌ）で順次洗浄し、有機層を減圧濃縮した。メタノール（３００ｋｇ）を添加して、減圧濃縮した。残留物に、晶種（１５ｋｇ）とメタノール（４５０ｋｇ）を添加し、５０〜６０℃に加熱して、溶解した。５℃まで冷却した後、結晶を分離し、冷メタノール（１００Ｌ）で洗浄後、乾燥して、メチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニトロベンゾアート［ＢＡＮ］（１８７．０ｋｇ、８６．７％）を得た。母液と洗液を減圧濃縮した後、冷却し、析出した結晶を遠心分離し、冷メタノールで洗浄後、乾燥して、ＢＡＮ第２結晶を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３３６０，１７３０，１７０５，１５８０，１５２０，１４９０，１４４０，１３６５，１３５５，１３１０，１２７０，１２４０，１１５０，８７０，８３５，７７０，７２５，７０５
【００３５】
参考例４（１）
４−（２−ブロモメチルフェニル）ベンゾニトリル［ＢＭＢ］の合成
２−（４−メチルフェニル）ベンゾニトリル［ＭＰＢ］（２７１ｋｇ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド［ＮＢＳ］（２５６ｋｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）［ＡＢＮ−Ｖ］（５４３ｋｇ）および塩化メチレン（６８０ｋｇ）を４５〜５０℃還流下で撹拌し、ＨＰＬＣで４−（２−ブロモメチルフェニル）ベンゾニトリル［ＢＭＢ］の面積百分率が８２％以上になるまで（約２〜５時間）反応を進行させた。反応液を３８〜４２℃に冷却した後、塩化メチレン（２５０ｋｇ）を加えた。水（５４０Ｌ）を加え、分液し、得られた水層を塩化メチレン５０ｋｇで抽出し、有機層を合わせる操作を合計３回繰り返した。塩化メチレン層を、常圧下（内温：約４６℃）で約７００Ｌ（ＭＰＢの約２．５倍容量）にまで濃縮した。アセトニトリル（約６４０ｋｇ）を添加して、内温を４５〜５５℃（望ましくは４５〜５０℃）に保ちながら、減圧下（約２００〜４５０ｍｍＨｇ）で約１１００Ｌにまで濃縮した後、アセトニトリル（約４８０ｋｇ）を添加して、内温を４５〜５５℃（望ましくは４５〜５０℃）に保ちながら、減圧下（約２００〜４５０ｍｍＨｇ）で約５００Ｌにまで濃縮した。残留物にアセトニトリル（約４８０ｋｇ）を添加して、液量を約１１００Ｌとし、２−（４−ブロモメチルフェニル）ベンゾニトリル［ＢＭＢ］、未反応の２−（４−メチルフェニル）ベンゾニトリル［ＭＰＢ］およびＢＭＢの類縁化合物である２−（４，４−ジブロモメチルフェニル）ベンゾニトリルを含有するアセトニトリル溶液を得た。
【００３６】
参考例４（２）
メチル ２−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［ＢＢＮ］の合成
参考例３で得たメチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニトロベンゾアート［ＢＡＮ］（３５４ｋｇ）、参考例４（１）で得た４−（２−ブロモメチルフェニル）ベンゾニトリル［ＢＭＢ］のアセトニトリル溶液および無水炭酸カリウム（４７５ｋｇ）をアセトニトリル（１６００ｋｇ）に加えて、還流下、約５時間加熱（８０〜８５℃）した。反応液を冷却後、不溶物を分離し、アセトニトリル（３２０ｋｇ）で洗浄した。ろ過した洗液を減圧濃縮して、メチル ２−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［ＢＢＮ］の濃縮物を得た。
【００３７】
参考例４（３）
メチル ２−［［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［ＭＢＮ］の合成
参考例４（２）で得られた濃縮物（メチル ２−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［ＢＢＮ］）とメタノール（３２００Ｌ）を混合し、３５％濃塩酸（１０５０Ｌ）を３０℃以下で約４時間掛けて添加した。混合物を１０℃／時以下の昇温速度で還流温度（６７〜６９℃）まで加熱し、還流下約１．５時間撹拌した。反応液を冷却後、メタノール（８００Ｌ）を加え、３〜１０℃で約１時間撹拌した。析出した結晶を分離し、メタノール洗浄後、乾燥して、メチル ２−［［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［ＭＢＮ］（４０７ｋｇ；ＭＰＢに対する収率は７５％）を得た。
融点 １４０〜１４１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｔ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．５４−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．０５−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｔ）
【００３８】
参考例５
メチル ３−アミノ−２−［［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ］ベンゾアート［ＭＢＡ］の合成
参考例４（３）で得たメチル ２−［［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［ＭＢＮ］（４００ｋｇ）およびテトラヒドロフラン［ＴＨＦ］（１０８０ｋｇ）を混合し、ＭＢＮ溶液を撹拌した。錫（４００ｋｇ）および３５％塩酸（１３２２ｋｇ）を混合し、２５〜３０℃で約５時間撹拌し、約３時間掛けて約８０℃まで加温した後、約８０℃で約８時間撹拌して得られた塩化第一錫溶液を、１５〜２５℃、５〜８時間でＭＢＮ溶液に滴下し、１５〜２５℃、２〜５時間で還元反応を行った。反応終了後、２４％苛性ソーダ（約２０００Ｌ）とフレーク苛性ソーダ（約１７７ｋｇ）でｐＨ１２に調整し、有機層を分離した後、飽和重曹水（９５０Ｌ）で２回、飽和食塩水（８４０Ｌ）で３回洗浄した。有機層を３μのフィルターでろ過した後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル（５４０ｋｇ）に溶解した後、再濃縮して、メチル ３−アミノ−２−［［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ］ベンゾアート［ＭＢＡ］の濃縮物を得た。
【００３９】
参考例６
テトラエチルオルトカルボナート［ＴＥＣ］の合成
窒素雰囲気下、ＮａＯＥｔ（５３０ｋｇ）をエタノール（１８１０ｋｇ）に溶解し、約６０℃に加熱した。クロロピクリン（２６４ｋｇ）を滴下し、５７〜６４℃に保ちながら約２時間で滴下した。３５〜４５℃に冷却し、１５．８％食塩水（８６７０ｋｇ）と１９．２％食塩水（１０４０ｋｇ）とで順次洗浄し、不溶物を遠心沈降させた後、減圧蒸留（８８℃、７０ｍｍＨｇ）して、テトラエチルオルトカルボナート［ＴＥＣ］（１８０ｋｇ、５８．３％）を得た。
【００４０】
参考例７
メチル １−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラート［ＢＥＣ］の合成
参考例５で得たメチル ３−アミノ−２−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノベンゾアート［ＭＢＡ］の濃縮物、参考例６で得たテトラエチルオルトカルボナート［ＴＥＣ］（３９７ｋｇ）および酢酸（６２ｋｇ）を混合し、還流下、約１〜２時間加熱（７８〜８２℃）した。反応液を冷却後、メタノール（１６８０Ｌ）、２４％苛性ソーダ溶液（６５Ｌ）および水（２０３０Ｌ）を加え、６０〜３０℃で２時間撹拌し、ｐＨ５〜７に調整した。５℃以下に冷却した後、析出した結晶を分離し、冷水（２５００Ｌ）、冷酢酸エチル（５００Ｌ）で洗浄して、第１結晶を得た。母液および洗浄液を減圧濃縮し、５℃以下に冷却した後、析出した結晶を分離し、冷酢酸エチル（２０Ｌ）で洗浄して、第２結晶を得た。第１および第２結晶を合わせて、酢酸エチル（４８９０Ｌ）に還流下溶解し、約７０℃で晶種を加え、５℃まで冷却した後、結晶を分離して、冷酢酸エチル（２００Ｌ）で洗浄後、結晶を乾燥して、メチル １−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラート［ＢＥＣ］（３６１ｋｇ、８４．８％）を得た。
融点 １６８．５〜１６９．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｑ），５．５９（２Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．４５−７．５９（５Ｈ，ｍ），７．６９−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：２２２５，１７２５，１５５０，１４８０，１４３０，１２８０，１２５０，１０４０，７６０，７５０
【００４１】
参考例８
トリオクチル錫アジド［ＴＯＴＡ］の合成
アジ化ナトリウム（１６０ｋｇ）を純水（５０５Ｌ）に溶解し、３〜１０℃に冷却した。トリオクチル錫クロリド［ＴＯＴＣ］（８４７ｋｇ）を１〜３時間で滴下し、５〜１０℃で約２時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（１８２２ｋｇ、次いで５４６ｋｇ）で抽出した。塩化メチレン層を純水（５０Ｌ）と１０％食塩水（４４０Ｌ）を混合した液で洗浄し、塩化メチレン層を減圧濃縮して、トリオクチル錫アジド［ＴＯＴＡ］を得た。
【００４２】
参考例９
メチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート［ＭＥＴ］の合成
参考例７で得たメチル １−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラート［ＢＥＣ］（２２８ｋｇ）、参考例８で得たトリオクチル錫アジド［ＴＯＴＡ］の濃縮物およびトルエン（１１４８Ｌ）を、還流下約４０時間加熱（１１５〜１２０℃）した。反応液を冷却した後、減圧濃縮した。残さにエタノール（７６４ｋｇ）および亜硝酸ソーダ水溶液（１３５ｋｇ／４６０Ｌ）を添加した後、濃塩酸（約２２４ｋｇ）でｐＨ４．５〜５．５に調整した。酢酸エチル（７３５Ｌ）を加え、濃塩酸（約１００Ｌ）でｐＨ０．５〜１．５に調整した。ヘキサン（１００５Ｌ）を添加し、４％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３．５±０．５に調整した後、１０℃以下に冷却し、１時間撹拌した。結晶を分離し、酢酸エチル（１０６Ｌ）とヘキサン（３１０Ｌ）の混合液、次いでヘキサン（４１０Ｌ）で洗浄し、湿ＭＥＴ（３９６．６ｋｇ）を得た。
【００４３】
参考例１０
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸の合成
参考例９で得た湿ＭＥＴ（３６９．６ｋｇ）に苛性ソーダ水溶液（７３ｋｇ／８２６Ｌ）を加え、６８〜７２℃で１〜２時間撹拌し、反応液を冷却後、塩化メチレン（４８６ｋｇ）で２回、トルエン（３６６Ｌ）で１回洗浄した。水層にメタノール（１４３７Ｌ）を加え、濃塩酸（約３５Ｌ）でｐＨ７．０±０．５に調整した。活性炭（１１ｋｇ）を加え、約３０分間撹拌した後、活性炭をろ去し、溶液が白濁するまで濃塩酸（約２０Ｌ）を加え、２５±５℃で約１時間撹拌した。水（４８７Ｌ）を加え、濃塩酸（約８５Ｌ）でｐＨ３．５±０．３に調整した。２４〜３０℃で約３０分間撹拌した後、水（６８７Ｌ）を加え、１０℃以下に冷却し、約１時間撹拌した。結晶を分離し、水（４１２Ｌ）、次いでアセトン（４２７Ｌ）で洗浄後、粉砕し、乾燥して、２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（２００ｋｇ、８２．０％）を得た。
融点 １８３〜１８５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ），４．５８（２Ｈ，ｑ），５．６３（２Ｈ，ｓ），６．９７（４Ｈ，ｑ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．４７−７．６８（６Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：１７１０，１５５０，１４８０，１４３０，１２８０，１２４０，１０４０，７６０
【００４４】
実施例１
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ：水＝９：１）（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に水（８７．５ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ：水＝２：３）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．５ｇ（収率９０％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．０８％およびエチルエステル体は０．０６％であった。
該結晶をガスクロマトグラフィーにて分析した結果、結晶中の残留溶媒として、THFは３７８０ｐｐｍであった。また、その他の残留溶媒は検出されなかった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００４５】
実施例２
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にアセトン（１００ｍＬ）を加えた。約２０時間撹拌後、ヘプタン（１００ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、アセトン−ヘプタン（アセトン：へプタン＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を３．９ｇ（収率７８％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．０９％およびエチルエステル体は０．０５％であった。
該結晶をガスクロマトグラフィーにて分析した結果、結晶中の残留溶媒として、THFは１９０ｐｐｍ、アセトンは３４０ｐｐｍおよびヘプタンは定量限界以下であった。また、その他の残留溶媒は検出されなかった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００４６】
実施例３
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液をポジダインフィルターに通液した。ポジダインフィルターをアセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にアセトン（８０ｍＬ）を加えた。約２０時間撹拌後、ヘプタン（１００ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、アセトン−ヘプタン（アセトン：へプタン＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を３．９ｇ（収率７８％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．０８％およびエチルエステル体は０．０５％であった。
該結晶をガスクロマトグラフィーにて分析した結果、結晶中の残留溶媒として、THFは１5０ｐｐｍ、アセトンは３0０ｐｐｍおよびヘプタンは定量限界以下であった。また、その他の残留溶媒は検出されなかった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
該結晶中のエンドトキシンおよび菌を調査したところ、エンドトキシンおよび菌は存在しなかった。
【００４７】
参考例１１
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（３５０ｇ，０．７９ｍｏｌ）、約７０℃のエタノール（１１．２Ｌ）および７０℃の精製水（１．１２Ｌ）を混合し、約７５℃で約３０分間撹拌した。約１０℃まで徐冷した。結晶を分離し、エタノール（５８０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶、約７０℃のエタノール（８．９８０Ｌ）および７０℃の精製水（８９８ｍＬ）を混合し、約７５℃で溶解させた。約１０℃まで徐冷した。結晶を分離し、エタノール（５８０ｍＬ）で洗浄した。水酸化ナトリウム（８１．７ｇ）および精製水（９３３ｍＬ）を混合した溶液に、得られた湿結晶を加えた。約８０℃で約２．５時間撹拌した。約１０℃まで冷却し、メタノール（１．７５Ｌ）を加えた。１０℃以下で濃塩酸を滴下し、ｐＨを約７．５に調整した。活性炭（１１．７ｇ）を加えて、同温度で約１０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、精製水（６０ｍＬ）で洗浄した。１０℃以下でろ洗液に濃塩酸を滴下し、ｐＨを約６に調整した。精製水（５４０ｍＬ）を加えて、１０℃以下で約１時間撹拌した。１０℃以下で濃塩酸を滴下し、ｐＨを約３．５に調整した。精製水（７７０ｍＬ）を加えて、結晶を分離し、精製水（３Ｌ）で洗浄した。水酸化ナトリウム（５３ｇ）および精製水（６６７ｍＬ）を混合した溶液に、得られた湿結晶を加えた。溶解後、精製水（６６７ｍＬ）を加えた。限外ろ過し、精製水（２７０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にメタノール（３．９Ｌ）を加えた。１０℃以下で濃塩酸を滴下し、ｐＨを約３．５に調整した。蒸留水（２Ｌ）を加えて、１０℃以下で約４５分間撹拌した。結晶を分離し、蒸留水（３．９Ｌ）および１０℃以下に冷却したアセトン（１．２Ｌ）で順次洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を２３０ｇ（収率６６％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．３％およびエチルエステル体は０．１％であった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００４８】
参考例１２
メチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（３ｋｇ，６．６０ｍｏｌ）、アセトン（６７Ｌ）および精製水（６．７Ｌ）を混合する。５５〜６０℃で溶解するまでアセトン−水（アセトン：水＝１０：１）を加えた。活性炭（１５０ｇ）を加えて、同温度で約１０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、アセトン−精製水（アセトン：精製水＝１０：１）（３Ｌ）で洗浄した。約１０℃まで徐冷し、約２時間撹拌した。結晶を分離し、アセトン−精製水（アセトン：精製水＝１０：１）（６Ｌ）で洗浄した。得られた湿結晶、アセトン（３７Ｌ）および精製水（３．７Ｌ）を混合した。５５〜６０℃で溶解するまでアセトン−精製水（アセトン：精製水＝１０：１）を加えた。約１０℃まで徐冷し、約２時間撹拌した。結晶を分離し、アセトン−精製水（アセトン：精製水＝１０：１）（１０Ｌ）で洗浄した。乾燥後、水酸化ナトリウム（５４０ｇ）および精製水（６７５０ｍＬ）を混合した溶液に、得られた結晶を加えた。６５〜７５℃で約２時間反応した。２０〜３０℃でメタノール（１３５０ｍＬ）を加えた。０〜１０℃で濃塩酸を滴下し、ｐＨを約７．５に調整した。活性炭（９４．５ｇ）を加えて、同温度で約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、メタノール−精製水（メタノール：精製水＝２：１）（２０２５ｍＬ）で洗浄した。０〜１０℃で濃塩酸を滴下し、ｐＨを約３．５に調整した。精製水（１１．５Ｌ）を加え、０〜１０℃で約４５分間撹拌した。結晶を分離し、精製水（１３５０ｍＬ）で洗浄した。水酸化ナトリウム（２６３．３ｇ）および精製水（３３７５ｍＬ）を混合した溶液に、得られた湿結晶を加えた。溶解後、精製水（３３７５ｍＬ）を加えた。限外ろ過し、精製水（１３５０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にメタノール（２０．３Ｌ）を加えた。０〜１０℃で濃塩酸を滴下し、ｐＨを約３．５に調整した。蒸留水（１０．１Ｌ）を加え、０〜１０℃で約４５分間撹拌した。結晶を分離し、蒸留水（２０．３Ｌ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を１２１５ｇ（収率４１．９％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．２２％およびエチルエステル体は０．０６％であった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００４９】
実施例４
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ：水＝９：１）（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に水（８７．５ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ：水＝２：３）（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶および水（５０ｍＬ）を混合した。約３０分間撹拌した。結晶を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．４ｇ（収率８８％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．１２％およびエチルエステル体は０．１３％であった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００５０】
実施例５
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ：水＝９：１）（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に水（８７．５ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ：水＝２：３）（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶およびエタノール（５０ｍＬ）を混合した。約３０分間撹拌した。結晶を分離し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．０ｇ（収率８０％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．１２％およびエチルエステル体は０．１１％であった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００５１】
実施例６
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ：水＝９：１）（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に水（８７．５ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ：水＝２：３）（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶およびアセトン（５０ｍＬ）を混合した。約３０分間撹拌した。結晶を分離し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．０ｇ（収率８０％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．１１％およびエチルエステル体は０．１２％であった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００５２】
実施例７
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ：水＝９：１）（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に水（８７．５ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ：水＝２：３）（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿結晶および酢酸エチル（５０ｍＬ）を混合した。約３０分間撹拌した。結晶を分離し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．０ｇ（収率８０％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．１１％およびエチルエステル体は０．１２％であった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００５３】
実施例８
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ：水＝９：１）（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に水（８７．５ｍＬ）を約１０分間で滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ：水＝２：３）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．２ｇ（収率８４％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．０５％およびエチルエステル体は０．１３％であった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００５４】
実施例９
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ：水＝９：１）（１０ｍＬ）で洗浄した。水（８７．５ｍＬ）にろ洗液を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、ＴＨＦ−水（ＴＨＦ：水＝２：３）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．４ｇ（収率８８％）得た。
結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．２３％およびエチルエステル体は０．１３％であった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００５５】
実施例１０
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）およびアセトン（６３ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、ＤＭＳＯ−アセトン（ＤＭＳＯ：アセトン＝９：１）（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に水（８０ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、アセトン−水（アセトン：水＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．５ｇ（収率９０％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．２９％およびエチルエステル体は０．１０％であった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００５６】
実施例１１
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）およびアセトン（６３ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、ＤＭＳＯ−アセトン（ＤＭＳＯ：アセトン＝９：１）（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に水（３４ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、アセトン−水（アセトン：水＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．０ｇ（収率８０％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．２５％およびエチルエステル体は０．１１％であった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００５７】
実施例１２
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（63ｍＬ）、アセトン（６３ｍＬ）および水（１４ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、ＴＨＦ−アセトン（ＴＨＦ：アセトン＝１：１）（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に水（７０ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、アセトン−水（アセトン：水＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を３．０ｇ（収率６０％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．０６％およびエチルエステル体は０．０９％であった。
該結晶をガスクロマトグラフィーにて分析した結果、結晶中の残留溶媒として、THFは９４０ｐｐｍおよびアセトンは４６０ｐｐｍであった。また、その他の残留溶媒は検出されなかった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００５８】
実施例１３
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（９０ｍＬ）、エタノール（９０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、ＴＨＦ−エタノール（ＴＨＦ：エタノール＝１：１）（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に水（１００ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、エタノール−水（エタノール：水＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を３．３ｇ（収率６６％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．０４％およびエチルエステル体は０．０７％であった。
該結晶をガスクロマトグラフィーにて分析した結果、結晶中の残留溶媒として、THFは１０００ｐｐｍおよびエタノールは５７０ｐｐｍであった。また、その他の残留溶媒は検出されなかった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００５９】
実施例１４
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にエタノール（９８ｍＬ）を加え、水（１０２ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、エタノール−水（エタノール：水＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を３．８ｇ（収率７６％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．１７％およびエチルエステル体は０．１０％であった。
該結晶をガスクロマトグラフィーにて分析した結果、結晶中の残留溶媒として、THFは１３３０ｐｐｍおよびエタノールは４６０ｐｐｍであった。また、その他の残留溶媒は検出されなかった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００６０】
実施例１５
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、アセトン−ＴＨＦ（アセトン：ＴＨＦ＝５：１）（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にアセトン−ＴＨＦ（アセトン：ＴＨＦ＝５：１）（６０ｍＬ）を加え、水（６０ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、アセトン−水（アセトン：水＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．４ｇ（収率８８％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．１６％およびエチルエステル体は０．１５％であった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００６１】
実施例１６
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、エタノール−ＴＨＦ（エタノール：ＴＨＦ＝５：１）（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にエタノール−ＴＨＦ（エタノール：ＴＨＦ＝５：１）（６０ｍＬ）を加え、水（６０ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、エタノール−水（エタノール：水＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．４ｇ（収率８８％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．１９％およびエチルエステル体は０．１１％であった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００６２】
実施例１７
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、アセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にアセトン（９８ｍＬ）を滴下した。約３時間撹拌後、結晶を分離し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を１．７ｇ（収率３４％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．０５％およびエチルエステル体は０．０６％であった。
該結晶をガスクロマトグラフィーにて分析した結果、結晶中の残留溶媒として、THFは１６０ｐｐｍおよびアセトンは１１０ｐｐｍであった。また、その他の残留溶媒は検出されなかった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００６３】
実施例１８
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、アセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にアセトン（９８ｍＬ）を滴下した。約２０時間撹拌後、−１５〜−２０℃で約３時間撹拌した。結晶を分離し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を２．５ｇ（収率５０％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．０８％およびエチルエステル体は０．０６％であった。
該結晶をガスクロマトグラフィーにて分析した結果、結晶中の残留溶媒として、THFは２２０ｐｐｍおよびアセトンは２３０ｐｐｍであった。また、その他の残留溶媒は検出されなかった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００６４】
実施例１９
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にアセトン（１００ｍＬ）を加えた。約２時間撹拌後、ヘプタン（１００ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、アセトン−ヘプタン（アセトン：へプタン＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を３．８ｇ（収率７６％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．２４％およびエチルエステル体は０．０５％であった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００６５】
実施例２０
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にアセトン（１００ｍＬ）を加えた。約２時間撹拌後、tert-ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、アセトン−tert-ブチルメチルエーテル（アセトン：tert-ブチルメチルエーテル＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を２．９ｇ（収率５８％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．１０％およびエチルエステル体は０．０５％であった。
該結晶をガスクロマトグラフィーにて分析した結果、結晶中の残留溶媒として、THFは５９０ｐｐｍ、アセトンは４４０ｐｐｍおよびtert-ブチルメチルエーテルは１８０ｐｐｍであった。また、その他の残留溶媒は検出されなかった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００６６】
実施例２１
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にアセトン（１００ｍＬ）を加えた。約２０時間撹拌後、tert-ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、アセトン−tert-ブチルメチルエーテル（アセトン：tert-ブチルメチルエーテル＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を２．９ｇ（収率５８％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．０６％およびエチルエステル体は０．０６％であった。
該結晶をガスクロマトグラフィーにて分析した結果、結晶中の残留溶媒として、THFは１２０ｐｐｍ、アセトンは２００ｐｐｍおよびtert-ブチルメチルエーテルは定量限界以下であった。また、その他の残留溶媒は検出されなかった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００６７】
実施例２２
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、tert-ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にtert-ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。約２０時間撹拌後、結晶を分離し、tert-ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．１ｇ（収率８２％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．０８％およびエチルエステル体は０．１０％であった。
該結晶をガスクロマトグラフィーにて分析した結果、結晶中の残留溶媒として、THFは２３４０ｐｐｍおよびtert-ブチルメチルエーテルは９９０ｐｐｍであった。また、その他の残留溶媒は検出されなかった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
【００６８】
実施例２３
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、tert-ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にtert-ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）を加えた。約２０時間撹拌後、tert-ブチルメチルエーテル（８０ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、tert-ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）３．６ｇ（７２％）を得た。
【００６９】
実施例２４
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にヘプタン（２０ｍＬ）を加えた。約２０時間撹拌後、ヘプタン（８０ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．０ｇ（８０％）得た。
【００７０】
実施例２５
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にメタノール（４０ｍＬ）を加えた。約２０時間撹拌後、結晶を分離し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を３．８ｇ（７６％）得た。
【００７１】
実施例２６
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えた。約２０時間撹拌後、結晶を分離し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を３．２ｇ（６４％）得る。
【００７２】
実施例２７
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液をポジダインフィルターに通液した。ポジダインフィルターを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。約２０時間撹拌後、結晶を分離し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を３．６ｇ（７２％）得る。
【００７３】
実施例２８
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、１−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に１−プロパノール（１００ｍＬ）を加えた。約２０時間撹拌後、結晶を分離し、１−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を３．８ｇ（７６％）得る。
【００７４】
実施例２９
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に２−プロパノール（４０ｍＬ）を加えた。約２０時間撹拌後、結晶を分離し、２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を３．２ｇ（６４％）得た。
【００７５】
実施例３０
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えた。約２０時間撹拌後、ヘプタン（６０ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、酢酸エチル−ヘプタン（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．０ｇ（８０％）得た。
【００７６】
実施例３１
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を混合し、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液をポジダインフィルターに通液した。ポジダインフィルターを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。約２０時間撹拌後、ヘプタン（６０ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、酢酸エチル−ヘプタン（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．０ｇ（８０％）得た。
【００７７】
実施例３２
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（２４ｍＬ，０．０２４ｍｏｌ）に溶解させた。同溶液を限外ろ過した。ろ液にメタノール（５０ｍＬ）を加え、氷冷下、濃塩酸を加え、ｐＨを約３に調整した。結晶をろ取し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。同結晶にＴＨＦ（５４ｍＬ）を加え、溶解させた。活性炭（０．１５ｇ）を加えて、約３０分間撹拌した。活性炭をろ過により除去し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液にアセトン（１００ｍＬ）を加えた。約２０時間撹拌後、ヘプタン（１００ｍＬ）を滴下した。約１時間撹拌後、結晶を分離し、アセトン−ヘプタン（アセトン：へプタン＝１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、化合物（Ｉ）を４．０ｇ（収率８０％）得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、ケトン体は０．０７％およびエチルエステル体は０．０４％であった。
該結晶をガスクロマトグラフィーにて分析した結果、結晶中の残留溶媒として、THFは１７０ｐｐｍ、アセトンは３２０ｐｐｍおよびヘプタンは定量限界以下であった。また、その他の残留溶媒は検出されなかった。
該結晶を原子吸光分析法にて分析した結果、結晶中のＳｎ含量は定量限界（０．６ｐｐｍ）以下であった。
該結晶中のエンドトキシンを調査したところ、エンドトキシンは存在しなかった。
【００７８】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、化合物（Ｉ）もしくはその塩に含まれる除去困難なスズ化合物、化合物（Ｉ）の類縁物質（例、ケトン体、エチルエステル体）および残留有機溶媒（例、ジクロロメタン）などの夾雑物を容易に除去でき、また、化合物（Ｉ）またはその塩の結晶を高収率かつ簡便な方法で、効率よく工業的大量規模で製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention contains 5000 ppm or less of tetrahydrofuran, and further substantially contains a tin compound, 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benz. 2-ethoxy-1- [, which is free of impurities such as imidazole-7-carboxylic acid analogues (eg, ketones, ethyl esters) and residual organic solvents (eg, dichloromethane), is pyrogen-free and sterile. [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)) The invention relates to a crystal obtained by the production method and a pharmaceutical composition comprising the crystal.
[0002]
[Prior art]
The method for producing the compound (I) having a hypotensive action or a salt thereof is described in, for example, EP-A-08181212 and EP-A-0459136. However, since it is synthesized using an organotin compound, an organotin compound that is difficult to remove remains in the compound (I). According to the methods described in EP-A-08181212 and EP-A-0459136, about 2000 ppm (atomic absorption measurement) of a tin compound was contained in the compound (I).
Also, 2,3-dihydro-2-oxo-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid [hereinafter referred to as ketone And ethyl 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylate [hereinafter, Related substances such as ethyl ester may be difficult to remove because they have similar physical properties to compound (I), and a considerable amount (total: about 3%) of compound (I) ) Was included. Compound (I) has a very low solubility in various solvents, which is one of the factors that make it difficult to purify Compound (I). A dichloromethane-methanol mixed solvent having a relatively high solubility was used. As a result, several hundred ppm of highly toxic dichloromethane remained in the compound (I).
Thus, a considerable amount of tin compounds, related substances and dichloromethane exist in the compound (I) produced by the conventional method. However, until now, a pharmaceutical product containing compound (I) as a drug substance has not been used as a pharmaceutical product, and (±) -1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl 2-ethoxy has been obtained through a number of steps from compound (I). -1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylate (hereinafter sometimes referred to as candesartan cilexetil) Since a pharmaceutical product containing the same compound as a drug substance was used as a pharmaceutical product, impurities such as tin compounds, ketone bodies, ethyl ester bodies, and dichloromethane were removed during many steps, and the compound (I ) The presence of these impurities was not a problem. However, when developing a pharmaceutical product containing Compound (I) as a drug substance as a pharmaceutical product (for example, an injection), the presence of tin compounds, related substances, and dichloromethane exceeding the allowable amount becomes a big problem.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In the conventional production method, purification was performed using a dichloromethane-methanol mixed solvent in order to remove impurities such as tin compounds and related substances. However, in order to develop a pharmaceutical product containing Compound (I) as a drug substance as a pharmaceutical product, the purification effect of the conventional method is not sufficient, and even after purification, several thousand ppm of tin compounds and several percent of related substances remain. Was. In addition, since dichloromethane was used as the purification solvent, several hundred ppm of dichloromethane remained in the compound (I). Due to the presence of such tin compounds, related substances and dichloromethane exceeding the allowable amount, it has been difficult to develop a pharmaceutical product containing Compound (I) as a drug substance as a pharmaceutical product. For this reason, the manufacturing method from which the compound (I) with little residual amount of the tin compound, related substance, and dichloromethane which can be used as a pharmaceutical is obtained is desired.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention have studied various methods for producing a crystal of compound (I). As a result, compound (I) or a salt thereof was crystallized by dissolving or suspending in a solvent containing an aprotic polar solvent. In some cases, impurities such as tin compounds, compounds (I) related substances (eg, ketone bodies, ethyl ester bodies) and residual organic solvents (eg, dichloromethane) that are usually difficult to remove are easily removed. In addition, the inventors found for the first time that this method is a sufficiently satisfactory production method on an industrial scale, and completed the present invention based on these findings.
That is, the present invention
(1) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof is converted to an aprotic polarity. 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H, which is crystallized by dissolving or suspending in a solvent containing a solvent A process for producing crystals of benzimidazole-7-carboxylic acid,
(2) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof and an aprotic polar solvent 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole crystallized from a solution or suspension containing A process for producing crystals of -7-carboxylic acid,
(2 ′) 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid and an aprotic polar solvent Of 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid, characterized by crystallization from a solution containing Crystal manufacturing method,
(3) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof with aprotic polarity 2-Ethoxy-1-[[2 ′, wherein the solution or suspension is dissolved or suspended in a solvent and then crystallized by mixing the solution or suspension with water and / or an organic solvent. -(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid production method,
(4) The production method according to the above (3), wherein the solvent containing an aprotic polar solvent is a mixed solvent containing an aprotic polar solvent and water,
(5) The production method according to the above (3), wherein the solvent containing an aprotic polar solvent is a mixed solvent containing an aprotic polar solvent and an organic solvent,
(6) The production method according to (3), wherein the solvent containing an aprotic polar solvent is a mixed solvent containing an aprotic polar solvent, water and an organic solvent,
(7) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof with aprotic polarity The method according to (3), wherein the solution or suspension is dissolved in or suspended in a solvent containing a solvent, and then crystallized by mixing the solution or suspension with an organic solvent,
(8) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof with aprotic polarity The method according to the above (3), wherein the solution or suspension is dissolved or suspended in a solvent and then crystallized by mixing the solution or suspension with water and an organic solvent,
(9) The above (1), (2), (2 ′) or (9), wherein the aprotic polar solvent is one or more solvents selected from tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and hexamethylphosphoric triamide. 3) the production method according to the description,
(10) The production method according to (1), (2), (2 ′) or (3), wherein the aprotic polar solvent is tetrahydrofuran,
(11) The production method according to (1), (2), (2 ′) or (3), wherein crystallization is performed at about 0 to about 30 ° C.,
(12) The production method according to the above (3), wherein the organic solvent is a solvent described in Class 2 or 3 of the Japan-US EU Pharmaceutical Regulation Harmonization International Conference (ICH) guidelines,
(13) The solvent described in class 2 or 3 of the ICH guidelines is one or more organic solvents selected from ketones, acetates, alcohols, ethers and hydrocarbons (12) Described manufacturing method,
(14) The solvent described in Class 2 or 3 of the ICH guidelines is one or more organic solvents selected from acetone, ethyl acetate, methanol, ethanol, propanol, tert-butyl methyl ether, hexane and heptane. The production method according to (12),
(15) The production method according to the above (5), wherein the organic solvent is a ketone or an alcohol,
(16) The production method according to the above (5), wherein the organic solvent is acetone or ethanol,
(17) Mixing with water and / or an organic solvent is 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7- (3) characterized by comprising a step of dropping water and / or an organic solvent into a solution or suspension obtained by dissolving or suspending a carboxylic acid or a salt thereof in a solvent containing an aprotic polar solvent. ) Manufacturing method described in the
(18) When mixing with water and / or an organic solvent, 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] is added to water and / or an organic solvent. The method comprises the step of dripping a solution or suspension obtained by dissolving or suspending -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof in a solvent containing an aprotic polar solvent (3) ) Manufacturing method described in the
(19) The production method according to the above (3), wherein the organic solvent is two or more organic solvents,
(20) After mixing with (1) one or more organic solvents (B1) selected from (1) acetone, ethyl acetate, methanol, ethanol and propanol, (2) heptane, hexane and tert -The production method according to the above (3), comprising a step of mixing with an organic solvent (B2) selected from butyl methyl ether,
(21) The production method according to (3), wherein the organic solvent is 1 to 10 times the volume (volume) of the aprotic polar solvent,
(22) The production method according to the above (3), wherein water is 0.1 to 3 times (volume) of an aprotic polar solvent,
(23) The production method according to (3), wherein the mixing volume ratio of water and the organic solvent is 1:50 to 5: 1.
(24) The production method according to the above (4), wherein the mixing volume ratio of the aprotic polar solvent and water is 20: 1 to 5: 1.
(25) The production method according to the above (5), wherein the mixing volume ratio of the aprotic polar solvent and the organic solvent is 20: 1 to 5: 1.
(26) The production method according to the above (6), wherein the mixed volume ratio of aprotic polar solvent / organic solvent / water is 2 to 10/2 to 10/1.
(27) The step of crystallizing the crystallized crystal after dissolving or suspending it in a solvent containing an aprotic polar solvent is repeated once or twice or more (1), 2), the production method according to (2 ′) or (3),
(28) The production method according to (1), (2), (2 ′) or (3), further comprising a depyrogenization step and / or a sterilization step,
(29) The production method according to (1), (2), (2 ′) or (3), wherein the crystallized crystal is substantially pyrogen-free,
(30) The production method according to (1), (2), (2 ′) or (3), wherein the crystallized crystal is substantially sterile,
(31) Methyl 1-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-ethoxybenzimidazole-7-carboxylate or a salt thereof and the formula (R) ₃ SnN ₃ (Wherein R represents an alkyl having 4 to 18 carbon atoms) and the resulting methyl 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl] -4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate or a salt thereof is subjected to a hydrolysis reaction to give 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4]. 2-Ethyl-1-methyl-1-methyl--1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof is crystallized by dissolving or suspending in a solvent containing an aprotic polar solvent. [[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid crystal production method,
(32) The production method according to the above (31), wherein the crystal does not substantially contain a tin compound,
(33) The production method according to the above (31), wherein the content of the tin compound in the crystal is 1000 ppm or less,
(34) The production method according to the above (31), wherein the content of the tin compound in the crystal is 10 ppm or less,
(35) A substance whose crystal is substantially 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid The production method according to (31), which does not contain,
(36) Content of 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid related substance in the crystal The production method according to (31), wherein is 1% or less,
(37) The production method according to the above (31), wherein the crystal contains substantially no residual organic solvent,
(38) The production method according to the above (31), wherein the total residual organic solvent content in the crystal is 5000 ppm or less and the dichloromethane residual amount is less than 50 ppm,
(39) Methyl 1-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-ethoxybenzimidazole-7-carboxylate or a salt thereof and the formula (R) ₃ SnN ₃ (Wherein R represents an alkyl having 4 to 18 carbon atoms) and the resulting methyl 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl] -4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate or a salt thereof is subjected to a hydrolysis reaction to give 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4]. -Il] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof is dissolved or suspended in a solvent containing an aprotic polar solvent and crystallized from 2-ethoxy-1- [ [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid crystals,
(40) Crystals of 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid containing 5000 ppm or less of tetrahydrofuran,
(40 ′) The crystal according to the above (39), which contains 5000 ppm or less of tetrahydrofuran,
(41) The crystal according to (39) or (40), which does not substantially contain a tin compound,
(42) The crystal according to (39) or (40), wherein the content of the tin compound is 1000 ppm or less,
(43) The crystal according to (39) or (40), wherein the content of the tin compound is 10 ppm or less,
(44) Substantially free of 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid The crystal according to (39) or (40),
(45) The content of 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid is 1%. The crystal according to the above (39) or (40),
(46) The crystal according to the above (39) or (40), which contains substantially no residual organic solvent,
(47) The crystal according to the above (39) or (40), wherein the total residual organic solvent content is 5000 ppm or less and the dichloromethane residual amount is less than 50 ppm,
(48) The crystal according to (39) or (40), which is substantially pyrogen-free,
(49) The crystal according to (39) or (40), which is substantially sterile, and
(50) The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the crystal according to (39) or (40).
[0005]
As described above, the present invention provides a crystal of compound (I) which is crystallized from a solution or suspension (preferably a solution) containing compound (I) or a salt thereof and an aprotic polar solvent. Provide law.
Specifically, Compound (I) or a salt thereof is crystallized by dissolving or suspending (preferably, dissolving) the compound (I) or a salt thereof in a solvent containing an aprotic polar solvent. can do. (Here, the “aprotic polar solvent” used to dissolve or suspend the compound (I) or a salt thereof may be referred to as “aprotic polar solvent (A)”.)
That is, compound (I) or a salt thereof is dissolved or suspended in a solvent containing aprotic polar solvent (A), and “compound (I) or a salt thereof and aprotic polar solvent (A) are contained. A crystal of Compound (I) can be produced by obtaining a “solution or suspension” and crystallizing from the solution or suspension.
More specifically, for example, after compound (I) or a salt thereof is dissolved or suspended in a solvent containing the aprotic polar solvent (A), the solution or suspension and water and / or an organic solvent are used. Are mixed and crystallized to produce crystals of compound (I) or a salt thereof. (Here, for the purpose of crystallizing the compound (I) from the “solution or suspension containing the compound (I) or a salt thereof and the aprotic polar solvent (A)”) (The “water” used may be referred to as “water (W2)” and the “organic solvent” may be referred to as “organic solvent (B)”.)
[0006]
Compound (I) in the production method of the present invention is
[Chemical 1]

(Generic name: candesartan).
The compound (raw material) subjected to the production method of the present invention may be itself or a pharmacologically acceptable salt. Such salts include inorganic bases (eg, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, transition metals such as zinc, iron and copper) and organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine). , Pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, organic amines such as N, N'-dibenzylethylenediamine, basic amino acids such as arginine, lysine and ornithine) Acids and organic acids (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid Methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), And salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
For example, a crystal of compound (I) · 2Na can be synthesized by the following method. If compound (I) and 2 equivalents of Na source (for example, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, etc.) are dissolved in water or organic solvent (compound (I) and Na source) Any solvent may be used, for example, methanol, ethanol, acetonitrile, etc.) or water-organic solvent mixed solvent, and concentrated, then solvent (for example, acetone-water mixed solvent, ethanol-water mixed solvent, methanol-water). , Acetonitrile-water mixed solvent, etc.) can be added to synthesize crystals of compound (I) · 2Na salt (elemental analysis value: Anal Calc. For C _{twenty four} H ₁₈ N ₆ Na ₂ O _Three : C59.51, H3.75, N17.35, Found: C59.50, H3.77, N17.33) (atomic absorption (Na): calculated value 9.49%, measured value 9.5%).
For example, an amorphous compound (I) · 2Na can be synthesized by the following method. If compound (I) and 2 equivalents of Na source (for example, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, etc.) are dissolved in water or organic solvent (compound (I) and Na source) Any may be used, for example, acetonitrile, methanol, ethanol, etc.) or dissolved in a water-organic solvent mixed solvent, the organic solvent is distilled off by concentration, and then lyophilized to obtain the compound (I) · 2Na salt. Amorphous can be synthesized.
[0007]
Compound (I) or a salt thereof subjected to the method for producing a crystal of the present invention can be produced, for example, according to the method described in EP-A-08181212 or EP-A-0594136 or a method analogous thereto.
“A solution or suspension (preferably a solution) containing Compound (I) or a salt thereof and an aprotic polar solvent (A)” refers to a compound (I) or a salt thereof prepared by a method known per se. It can be prepared by dissolving or suspending (preferably dissolving) it in a solvent containing the protic polar solvent (A).
Specifically, methyl 1-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-ethoxybenzimidazole-7-carboxylate (hereinafter sometimes abbreviated as BEC) or a salt thereof and a formula ( R) ₃ SnN ₃ [Wherein, R represents an alkyl having 4 to 18 carbon atoms (preferably an alkyl having 7 to 18 carbon atoms; more preferably octyl)], and the resulting methyl 2-ethoxy- 1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate (hereinafter sometimes abbreviated as MET) or a salt thereof is subjected to a hydrolysis reaction. And the resulting compound (I) or a salt thereof is dissolved or suspended in a solvent containing the aprotic polar solvent (A) to give “compound (I) or a salt thereof and an aprotic polar solvent (A)”. A solution or suspension containing (hereinafter sometimes referred to simply as “a solution or suspension containing compound (I) or a salt thereof”).
Examples of the salt of BEC or MET include the same salts as the compound (I).
Here, the formula (R) is added to BEC or a salt thereof. ₃ SnN ₃ (In the formula, R represents alkyl having 4 to 18 carbon atoms) The method for producing MET or a salt thereof by reacting with a compound represented by, for example, the method described in EP-A-0578125 is carried out. be able to. The hydrolysis reaction of MET or a salt thereof is carried out, for example, by mixing the obtained MET or a salt thereof with an aqueous alkali solution such as an alkali metal hydroxide or an alkali metal alkoxide. Examples of the alkali metal hydroxide include sodium hydroxide and potassium hydroxide. Examples of the alkali metal alkoxide include sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide and the like. The alkali used in the hydrolysis reaction is about 2 to 5 equivalents relative to MET or a salt thereof. The hydrolysis reaction is carried out with stirring at a temperature of about 40 to about 100 ° C, preferably about 50 to about 80 ° C. The reaction time is about 0.5 to about 10 hours, preferably about 1 to about 5 hours.
[0008]
Compound (I) or a salt thereof used for preparing the solution or suspension may be a solid (crystalline, amorphous) or oily substance, and may be either a hydrate or non-hydrate. However, it may not be isolated and purified.
[0009]
As the aprotic polar solvent (A), any aprotic polar solvent may be used. For example, THF (tetrahydrofuran), DMF (dimethylformamide) or DMSO (dimethylsulfoxide), HMPA (hexamethylphosphoric triamide) ) Or a mixed solvent of two or more (preferably two to three) thereof.
Of these, THF, DMF and DMSO are preferable, and THF is particularly preferable.
In addition to the aprotic polar solvent (A), the “solvent containing the aprotic polar solvent (A)” may further contain an organic solvent and / or water. (Herein, “organic solvent”, which is a solvent used by mixing with aprotic polar solvent (A) for the purpose of dissolving or suspending compound (I) or a salt thereof, is referred to as “organic solvent (C)”, “ (Water may be referred to as “water (W1)”.)
As the organic solvent (C), ketones or alcohols are preferable.
Examples of the ketones include acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone, methyl butyl ketone, and methyl isobutyl ketone.
Examples of the alcohols include lower alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, pentanol, and 3-methyl-1-butanol. C such as 2-methoxyethanol and 2-ethoxyethanol _1-3 Examples include lower alcohols substituted with alkoxy: ethylene glycol.
As the organic solvent (C), acetone or ethanol is particularly preferable.
The solvent used for the purpose of dissolving or suspending the compound (I) or a salt thereof, that is, the “solvent containing the aprotic polar solvent (A)” includes (1) THF, (2) DMSO, (3 Preferred are a mixed solvent of THF and water, (4) a mixed solvent of THF, acetone and water, (5) a mixed solvent of THF, ethanol and water, and (6) a mixed solvent of DMSO and acetone. Particularly preferred are (1) THF and (2) a mixed solvent of THF and water.
[0010]
When preparing the “solution or suspension containing the compound (I) or a salt thereof and the aprotic polar solvent (A)”, when using the aprotic polar solvent (A) and water (W1), mixing them The volume ratio (aprotic polar solvent (A): water (W1)) is preferably 20: 1 to 5: 1 (preferably 12: 1 to 7: 1).
In addition, when preparing the “solution or suspension containing the compound (I) or a salt thereof and the aprotic polar solvent (A)”, the aprotic polar solvent (A) and the organic solvent (C) are used. The mixing volume ratio (aprotic polar solvent (A): organic solvent (C)) is preferably 20: 1 to 1: 2 (preferably 10: 1 to 1: 1).
Further, when preparing “a solution or suspension containing the compound (I) or a salt thereof and the aprotic polar solvent (A)”, the aprotic polar solvent (A), the organic solvent (C) and water (W1 ), The mixing volume ratio (aprotic polar solvent (A) / organic solvent (C) / water (W1)) is preferably 2 to 10/2 to 10/1.
[0011]
Examples of the crystallization method include a method of stirring the solution or suspension, a method of adding seed crystals to the solution or suspension, a method of changing the temperature of the solution or suspension, the solution or suspension. Examples thereof include a method of changing the solvent composition of the suspension, a method of reducing the amount of the solution or suspension, or a method of combining two or more of these methods.
As the “method of stirring the solution or suspension”, for example, a solution or suspension containing Compound (I) or a salt thereof is about 0 to about 50 ° C., preferably room temperature or lower (about 0 ° C. to about 30 ° C. ) For about 0.01 to 100 hours, preferably about 0.1 to 30 hours.
The target product is unstable to heat and decomposes rapidly upon heating, but the method of the present invention does not require any heating operation, and the target crystal can be obtained by crystallization near room temperature. Therefore, it is extremely excellent as an industrial production method.
Examples of the “method of adding seed crystals to a solution or suspension” include a method of adding compound (I) or a salt thereof as a seed crystal to a solution or suspension containing the compound (I) or a salt thereof. .
As the “method of changing the temperature of the solution or suspension”, for example, the temperature of the solution or suspension containing the compound (I) or a salt thereof is changed, preferably cooling (eg, the temperature of the solution is 5 to 100 ° C. Or a method of cooling (eg, reducing the liquid temperature by 5 to 100 ° C.) after heating (eg, increasing the liquid temperature by 5 to 100 ° C.).
As the “method for changing the solvent composition of a solution or suspension”, for example, a solution or suspension containing compound (I) or a salt thereof is added to water (W2) and / or an organic solvent (B) (eg, ester , Ketones, phenols, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, amides, sulfoxides, hydrocarbons, nitriles, halogenated hydrocarbons, pyridines, or two or more of these (preferably Solvents and the like described in class 2 or 3 of the Japan-US EU Pharmaceutical Regulatory Harmonization International Conference (ICH) Guidelines, such as a mixture of ~ 5 kinds, more preferably 2 ~ 3 kinds; preferably ketones, acetates , Alcohols, ethers and hydrocarbons, or a mixture of two or more thereof (preferably two to five, more preferably two to three); Acetone, ethyl acetate, methanol, ethanol, propanol, tert- butyl methyl ether, hexane, a method of mixing the heptane and the like).
Among these, (1) a method of mixing water (W2) or (2) a method of mixing organic solvent (B) is preferable.
In one embodiment, the organic solvent (B) is a mixed solvent of one or more (preferably two to five, more preferably two or three) organic solvents (wherein the two or more organic solvents are referred to as “organic”). Solvent (B1) ”,“ organic solvent (B2) ”, etc.). When two or more kinds of organic solvents are used, they may be mixed simultaneously with the “solution or suspension containing compound (I) or a salt thereof”, but plural kinds of organic solvents may be mixed with a time difference. Also good.
As a preferred embodiment, for example, (1) after mixing one or more organic solvents (B1) selected from acetone, ethyl acetate, methanol, ethanol and propanol, (2) from heptane, hexane and tert-butyl methyl ether Examples thereof include a method of mixing one or two or more selected organic solvents (B2).
Furthermore, when water (W2) and the organic solvent (B) are mixed in the “solution or suspension containing the compound (I) or a salt thereof”, the water (W2) and the organic solvent (B) (I) or a solution or suspension containing the salt thereof may be mixed simultaneously, but may be mixed with a time difference. In such a case, when two or more organic solvents (B) are used (preferably two to five, more preferably two or three), water (W2) is obtained after mixing the two or more organic solvents (B) in advance. These two or more organic solvents (B) may be mixed simultaneously with the mixing of water (W2) or with a time difference.
As a method of mixing “a solution or suspension containing compound (I) or a salt thereof” with “water (W2) and / or organic solvent (B)”, “compound (I) or a salt thereof can be obtained by a method known per se. “Solution or suspension containing salt” and “water (W2) and / or organic solvent (B)” may be mixed and stirred all at once, but preferably a solution containing compound (I) or a salt thereof under stirring. Alternatively, water (W2) or an organic solvent (B) or a mixture thereof is added dropwise to the suspension, or preferably compound (I) or water (W2) or the organic solvent (B) or a mixture thereof in water (W2) or the organic solvent (B) under stirring. Examples thereof include a method of dropping a solution or suspension containing the salt.
In carrying out such a “method for changing the solvent composition of a solution or suspension”, water (W2) and / or an organic solvent (B) are mixed with the solution or suspension containing Compound (I) or a salt thereof. The temperature is about 0 to about 50 ° C., preferably at room temperature (about 0 ° C. to about 30 ° C.).
When using the organic solvent (B), the organic solvent (B) is used in an amount of 1 to 10 times (volume), preferably 1 to 5 times (volume) of the aprotic polar solvent (A).
In addition, when water (W2) is used, water (W2) is used in an amount of 0.1 to 3 times (volume), preferably 0.5 to 2 times (volume) of aprotic polar solvent (A). Is preferred.
Furthermore, when water (W2) and the organic solvent (B) are used together, the mixing volume ratio is 1:50 to 5: 1, preferably 1:25 to 3: 1.
As the “method for reducing the amount of solution or suspension”, for example, the solvent is distilled off from the solution or suspension containing Compound (I) or a salt thereof and an aprotic polar solvent (A) and evaporated. The method etc. are mentioned.
[0012]
Of these, preferably
(I) a method of stirring the solution or suspension;
(Ii) a method of changing the solvent composition of the solution or suspension;
(Iii) a method of performing both a method of stirring the solution or suspension and a method of adding seed crystals to the solution or suspension;
(Iv) a method of performing both a method of stirring the solution or suspension and a method of changing the temperature of the solution or suspension;
(V) a method of performing both a method of stirring the solution or suspension and a method of changing the solvent composition of the solution or suspension;
(Vi) a method of performing both a method of stirring the solution or suspension and a method of reducing the amount of the solution or suspension;
(Vii) a method of stirring the solution or suspension, a method of changing the temperature of the solution or suspension, and a method of adding seed crystals to the solution or suspension,
(Viii) a method of stirring the solution or suspension, a method of changing the solvent composition of the solution or suspension, and a method of adding seed crystals to the solution or suspension,
(Ix) a method of stirring the solution or suspension, a method of reducing the amount of the solution or suspension, and a method of adding seed crystals to the solution or suspension,
(X) a method of stirring the solution or suspension, a method of changing the temperature of the solution or suspension, and a method of changing the solvent composition of the solution or suspension,
(Xi) a method of stirring the solution or suspension, a method of changing the temperature of the solution or suspension, a method of changing the solvent composition of the solution or suspension, and a method of adding seed crystals to the solution or suspension How to do it together,
(Xii) a method of stirring the solution or suspension, a method of changing the temperature of the solution or suspension, and a method of reducing the liquid volume of the solution or suspension,
(Xiii) a method of stirring the solution or suspension, a method of changing the temperature of the solution or suspension, a method of reducing the volume of the solution or suspension, and a method of adding seed crystals to the solution or suspension It is a method to do together.
Among the above, the methods (ii), (v) and (x) are preferable, and the method (v) is more preferable.
[0013]
The crystallized crystals can be collected by a method such as filtration or centrifugation. The crystallized crystal may be washed or dried as it is, or may be subjected to recrystallization once or twice or more (preferably 2-3 times) as necessary. Specifically, after the crystallized crystal is dissolved or suspended in a solvent containing the aprotic polar solvent (A), it may be further crystallized once or twice or more by the same method as described above. Or esters (eg, ethyl acetate, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), hydrocarbons (eg, hydrocarbons having 5 to 8 carbon atoms such as hexane, heptane, etc.), ethers It may be recrystallized once or twice or more from a solvent (eg, tert-butyl methyl ether), water or a mixed solvent of two or more (preferably two to three) thereof.
Such recrystallization is performed by converting the crystallized crystals into esters (eg, ethyl acetate, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), hydrocarbons (eg, hexane, heptane, etc. having 6 to 8 carbon atoms). Hydrocarbon or the like), ethers (eg, tert-butyl methyl ether), water or a mixed solvent of two or more (preferably two to three) thereof, and then the solution or suspension described above. A method of stirring a suspension, a method of adding seed crystals to the solution or suspension, a method of changing the temperature of the solution or suspension, a method of changing the solvent composition of the solution or suspension, the solution or What is necessary is just to implement the method (specifically the method as described in said (i)-(xiii)) etc. which reduce the liquid volume of a suspension, or the method of combining 2 or more types of these methods.
[0014]
When the finally obtained crystals are used, for example, for the production of injections, the production method of the present invention preferably further comprises a depyrogenization step and / or a sterilization step.
The depyrogenic step refers to a step of removing pyrogens such as endotoxin by passing through a filter such as an ultrafilter or positivedyne. More specifically, two examples will be described below.
(1) The crystal of compound (I) is dissolved in an alkaline aqueous solution such as sodium hydroxide of about 1 to about 5 equivalents (preferably about 1.5 to about 3 equivalents) relative to compound (I). Is passed through an ultrafilter (Asahi Kasei Ultrafiltration Module, SIP-0013).
(2) (i) Crystal of compound (I), (ii) Aprotic polar solvent such as THF, and (iii) Water are mixed and dissolved, and the solution is passed through a positivedyne filter (Pododine made by Paul, SLK7002NFZP). Liquid.
The mixing volume ratio of each of the aprotic polar solvent and water (aprotic polar solvent: water) is preferably 20: 1 to 5: 1 (preferably 12: 1 to 7: 1).
The sterilization step refers to a step of sterilization by passing through a filter such as a membrane or positivedyne. More specifically, two examples will be described below.
(1) (i) Compound (I) or a salt thereof, (ii) An aprotic polar solvent such as THF and (iii) water are mixed and dissolved, and the resulting solution is applied to a membrane filter (Paul Ultipor N66, SLK7002NFP). Pass the liquid.
The mixing volume ratio of each of the aprotic polar solvent and water (aprotic polar solvent: water) is preferably 20: 1 to 5: 1 (preferably 12: 1 to 7: 1).
(2) (i) Compound (I) or a salt thereof, (ii) An aprotic polar solvent such as THF, and (iii) Water are mixed and dissolved, and the solution is passed through a positivedyne filter (Pododyne SLK7002NFZP manufactured by Paul). Liquid.
The mixing volume ratio of each of the aprotic polar solvent and water (aprotic polar solvent: water) is preferably 20: 1 to 5: 1 (preferably 12: 1 to 7: 1).
[0015]
As a method for washing the target crystals separated by methods such as filtration and centrifugation, the obtained wet crystals are obtained by using water, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), esters. Examples thereof include a method in which the mixture is stirred for 0.1 to 10 hours, preferably 0.5 to 5 hours, after being mixed with a mixture (eg, ethyl acetate) or a mixture of two or more thereof.
Examples of the method for drying the target crystal fractionated by a method such as filtration or centrifugation include vacuum drying, aeration drying, heat drying, and natural drying.
[0016]
The characteristics of the crystals obtained by the production method of the present invention are described below.
(1) An aprotic polar solvent such as THF is contained in an amount of 5000 ppm or less (preferably 1000 ppm or less, more preferably 720 ppm or less).
(2) A tin compound (especially an organic tin compound) is not substantially contained.
Here, “substantially does not contain a tin compound” means that the content of the tin compound in the crystal is 1000 ppm or less, preferably 100 ppm or less, more preferably 10 ppm or less.
(3) Substantially free of the related substance of compound (I).
Here, “substantially does not contain the compound (I) related substance” means that the content of the compound (I) related substance (eg, ketone, ethyl ester, etc.) in the crystal is 1% or less, It means preferably 0.8% or less, more preferably 0.5% or less.
(4) It contains substantially no residual organic solvent.
The residual organic solvent is a solvent such as dichloromethane, methanol, acetone or the like used in the step of producing compound (I) or a salt thereof, and “substantially free of residual organic solvent” means that the residual in the crystal It means that the total content of the organic solvent is 5000 ppm or less, preferably 1000 ppm or less, more preferably 500 ppm or less, and the residual amount of dichloromethane is less than 50 ppm.
(5) It is substantially pyrogen free.
“Substantially pyrogen-free” means that the amount of endotoxin in compound (I) is 1.25 EU / mg or less when tested according to the Japanese Pharmacopoeia / General Test Method “Endotoxin Test Method”. To do.
(6) It is substantially sterile.
“Substantially aseptic” means that the abundance of viable bacteria in Compound (I) is 0 / g.
[0017]
Compound (I) can also be purified by the following method (A) or (B).
(A) Compound (I) or a salt thereof is dissolved or suspended in a heated alcohol (eg, methanol, ethanol, etc .; preferably ethanol) or a mixed solvent thereof with water, and then the solution or suspension is dissolved. The target compound (I) crystals can be produced by cooling.
The temperature of the “heated alcohol or a mixed solvent thereof with water” is about 40 ° C. to about 90 ° C., preferably about 60 ° C. to about 85 ° C.
A preferred solvent is ethanol or a mixed solvent of ethanol and water.
When recrystallization is performed from a mixed solvent of alcohols and water, the mixing volume ratio (alcohols: water) is 30: 1 to 3: 1, preferably 15: 1 to 5: 1.
“Cooling” preferably reduces the temperature of the solution or suspension by about 10 to about 100 ° C., preferably about 50 to about 80 ° C.
Such recrystallization operation is performed once or twice or more (preferably two to three times).
The obtained crystals are preferably subjected to a hydrolysis reaction with an aqueous alkali solution such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide and the like. The alkali used in the hydrolysis reaction is about 2 to 5 equivalents relative to compound (I). The hydrolysis reaction is carried out with stirring at a temperature of about 50 to about 100 ° C, preferably about 70 to about 90 ° C. The reaction time is about 0.1 to about 10 hours, preferably about 1 to about 5 hours.
After subjecting to the hydrolysis reaction, the reaction solution is cooled to about −10 to 30 ° C., preferably about 0 to 10 ° C., and an acid (eg, inorganic acid such as hydrochloric acid) in the presence of an alcohol such as methanol, if desired. ) Are mixed (preferably added dropwise) to obtain the desired crystals.
The crystallized crystals can be collected by a method such as filtration or centrifugation. The crystallized crystal is washed or dried as it is or if necessary, and then the obtained crystal is dissolved or suspended in an alkaline aqueous solution (eg, sodium hydroxide aqueous solution) as necessary, and an alcohol such as methanol as required. In the presence of an acid, an acid (eg, an inorganic acid such as hydrochloric acid) may be mixed (preferably dropped) and recrystallized once or twice or more (preferably two to three times).
When the finally obtained crystal is used for the production of an injection, it is preferable that the production method includes the same depyrogenization step and / or sterilization step as described above.
Examples of the method for washing or drying the crystal include the same washing method and drying method as described above.
[0018]
(B) Recrystallizing MET or a salt thereof, subjecting the obtained crystal of MET or a salt thereof to a hydrolysis reaction, and then crystallizing the crystal to produce a target compound (I) crystal. it can.
The MET or a salt thereof is recrystallized, for example, by dissolving or suspending the MET or a salt thereof in a heated ketone or a mixed solvent thereof with water or the like and then cooling the solution or suspension. It is.
The temperature of the “heated ketone or a mixed solvent thereof with water” is about 40 ° C. to about 80 ° C., preferably about 45 ° C. to about 70 ° C.
A preferred solvent is acetone or a mixed solvent of acetone and water.
When recrystallization is performed from a mixed solvent of ketones and water, the mixing volume ratio (ketones: water) is 30: 1 to 3: 1, preferably 15: 1 to 5: 1.
“Cooling” preferably reduces the temperature of the solution or suspension by about 30 to about 80 ° C., preferably about 40 to about 70 ° C.
Such recrystallization operation is performed once or twice or more (preferably two to three times).
The hydrolysis reaction is performed, for example, by mixing the obtained MET or a salt thereof with an aqueous alkaline solution such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide and the like. Done. The alkali used in the hydrolysis reaction is about 2 to 5 equivalents relative to MET or a salt thereof. The hydrolysis reaction is carried out with stirring at a temperature of about 40 to about 100 ° C, preferably about 55 to about 85 ° C. The reaction time is about 0.1 to about 10 hours, preferably about 0.5 to about 5 hours.
After subjecting to the hydrolysis reaction, the reaction solution is cooled to about −10 to about 30 ° C., preferably about −5 to about 15 ° C., and optionally in the presence of an alcohol such as methanol (for example, hydrochloric acid or the like). The desired crystals can be obtained by mixing (preferably dropping) the inorganic acid.
The crystallized crystals can be collected by a method such as filtration or centrifugation. The crystallized crystal is washed or dried as it is or if necessary, and then the obtained crystal is dissolved or suspended in an alkaline aqueous solution (eg, sodium hydroxide aqueous solution) as necessary, and an alcohol such as methanol as required. In the presence of an acid, an acid (eg, an inorganic acid such as hydrochloric acid) may be mixed (preferably dropped) and recrystallized once or twice or more (preferably two to three times).
Such a production method preferably includes the same depyrogenic step and / or sterilization step as described above.
Examples of the method for washing or drying the crystal include the same washing method and drying method as described above.
[0019]
Examples of the “esters” include acetic acid C such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, and isobutyl acetate. _1-4 Examples include alkyl esters and ethyl formate.
Examples of the “ketones” include acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, and the like.
Examples of the “phenols” include anisole.
Examples of the “alcohols” include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, pentanol, 3-methyl-1-butanol and the like. Lower alcohols; C such as 2-methoxyethanol and 2-ethoxyethanol _1-3 Examples include lower alcohols substituted with alkoxy: ethylene glycol.
Examples of the “ethers” include tert-butyl methyl ether, diethyl ether, 1,1-diethoxypropane, 1,1-dimethoxypropane, 2,2-dimethoxypropane, isopropyl ether, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran and the like. Can be mentioned.
Examples of the “aromatic hydrocarbons” include chlorobenzene, toluene, xylene, cumene and the like.
Examples of the “amides” include formamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and the like.
Examples of the “sulfoxides” include dimethyl sulfoxide.
Examples of the “hydrocarbons” include C such as propane, butane, pentane, hexane, heptane, octane and isooctane. _3-10 Alkane, preferably C _6-10 Examples include alkanes.
Examples of the “nitriles” include acetonitrile.
Examples of the “halogenated hydrocarbons” include C which may be substituted with 1 to 5 halogens such as chloroform, dichloromethane, dichloroethene and trichloroethene (eg, fluorine, chlorine, bromine and iodine). _1-6 Examples include alkanes.
Examples of the “pyridines” include pyridine.
[0020]
Crystals crystallized by the method of the present invention or dry crystals thereof are substantially free from toxic solvents such as related substances, tin compounds, and dichloromethane, have low toxicity, and are intact or pharmaceutically acceptable. As a pharmaceutical composition by mixing with a carrier, it can be used as a prophylactic / therapeutic agent for the following diseases against mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, pigs, monkeys, etc.) Can be used.
Here, as the pharmacologically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. Further, if necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used.
Suitable examples of excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, dextrin, Examples include pullulan, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate.
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Suitable examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, Examples thereof include hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
Preferable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, acetic acid. Sodium etc. are mentioned.
Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; Examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
Preferable examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
[0021]
Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
Suitable examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (for example, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, and water-insoluble lake dyes). (E.g., the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye), natural dyes (e.g., [beta] -carotene, chlorophyll, bengara, etc.).
Preferable examples of the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia and the like.
[0022]
Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include oral preparations such as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, syrups, emulsions and suspensions; and injections (eg, subcutaneous injections). , Intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, intravitreal injections, etc.), drops, external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, ointments, etc.), suppositories (eg, Rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.), pellets, drip infusions, sustained release agents and the like, and these can be safely administered orally or parenterally.
The pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, such as the method described in the Japanese Pharmacopoeia. Below, the specific manufacturing method of a formulation is explained in full detail.
[0023]
For example, oral preparations contain active ingredients such as excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, etc.), binders (eg, pregelatinized starch, Arabic Rubber, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, etc.) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.), etc., and compression molded, and if necessary, taste masking, enteric Alternatively, for the purpose of durability, it is produced by coating with a coating base by a method known per se.
Examples of the coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base and the like.
As the sugar coating base, sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
Examples of the water-soluble film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
[0024]
Examples of enteric film coating bases include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name), Acrylic polymers such as Rohm Pharma Co.], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], and methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.]; Examples include natural products such as shellac.
Examples of sustained-release film coating bases include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension Acrylic polymers such as suspensions (Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma) are listed.
Two or more of the coating bases described above may be mixed and used at an appropriate ratio. Moreover, you may use light-shielding agents, such as a titanium oxide, ferric oxide, etc. in the case of coating.
[0025]
For injections, the active ingredient is a dispersant (eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, etc.), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservatives (eg, methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol, chloro) Butanol, phenol, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose, etc.), etc. and aqueous solvents (eg, distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) or oily solvents (Eg, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, vegetable oils such as corn oil, propylene glycol, etc.) and the like are produced by dissolving, suspending or emulsifying. At this time, additives such as a solubilizing agent (eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.), a stabilizer (eg, human serum albumin, etc.), a soothing agent (eg, benzyl alcohol, etc.) may be used as desired.
[0026]
The pharmaceutical composition of the present invention is preferably formulated into a sustained-release preparation.
Examples of such sustained release preparations include:
[1] A sustained-release preparation comprising compound (I) or a salt thereof, and a biodegradable polymer,
[2] The sustained-release preparation according to [1], wherein the biodegradable polymer is an α-hydroxycarboxylic acid polymer,
[3] The sustained-release preparation according to [1], wherein the α-hydroxycarboxylic acid polymer is a lactic acid-glycolic acid polymer,
[4] The sustained release preparation according to [3], wherein the composition molar ratio of lactic acid and glycolic acid is 100/0 to 40/60,
[5] The sustained release preparation according to [2], wherein the polymer has a weight average molecular weight of 3,000 to 50,000,
[6] The sustained release preparation according to [1], which is for injection,
[7] The sustained release preparation according to [1], comprising a polyvalent metal,
[8] The sustained release preparation according to [7], wherein the polyvalent metal is zinc, or
[9] Sustained release preparations comprising compound (I) or a salt thereof, a biodegradable polymer and a polyvalent metal can be mentioned.
Such a sustained-release preparation is produced and used according to the method described in EP-A-1058541.
[0027]
Still another aspect of the sustained release preparation is
[1] Sustained-release preparation comprising compound (I) or a salt thereof, a component obtained by water-treating a water-insoluble polyvalent metal compound and a biodegradable polymer,
[2] The sustained-release preparation according to [1], wherein the biodegradable polymer is an α-hydroxycarboxylic acid polymer,
[3] The sustained-release preparation according to [2], wherein the α-hydroxycarboxylic acid polymer is a lactic acid-glycolic acid polymer,
[4] The sustained release preparation according to [3], wherein the composition molar ratio of lactic acid and glycolic acid is 100/0 to 40/60,
[5] The sustained release preparation according to [2], wherein the polymer has a weight average molecular weight of 3,000 to 50,000,
[6] The sustained release preparation according to [1], which is for injection,
[7] The sustained release preparation according to [1], wherein the polyvalent metal is zinc,
[8] The sustained release preparation according to [1], wherein the polyvalent metal compound is zinc oxide,
[9] The sustained-release preparation according to [1], further comprising a polyvalent metal,
[10] The sustained-release preparation according to [9], wherein the polyvalent metal is zinc.
Such sustained-release preparations are produced and used according to the method described in WO 01/60410 (PCT / JP01 / 01191).
[0028]
The dose of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., for example, mammals (eg, humans, cows, pigs, dogs, cats, When administered orally to mice (rats, rabbits, etc.), particularly adults (weight 50 kg), the compound (I) as an active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually about 0.001 to 500 mg as a single dose, It is preferably 0.1 to 50 mg, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
On the other hand, when the pharmaceutical composition of the present invention is formulated into a sustained-release preparation, the dosage is the content of the main compound (I), the dosage form, the duration of bioactive compound release, the target disease, the target animal. The effective amount of the physiologically active compound may be used, although it varies depending on the factors. For example, when the sustained-release preparation is a one-month preparation, the dose of the physiologically active compound as the active ingredient is preferably in the range of about 0.01 mg to 10 mg / kg body weight per adult, Preferably, it can be appropriately selected from the range of about 0.05 mg to 5 mg / kg body weight.
The dose of the sustained release preparation per dose is preferably appropriately selected from the range of about 0.05 mg to 50 mg / kg body weight, more preferably about 0.1 mg to 30 mg / kg body weight per adult. it can.
The frequency of administration is once a few weeks, once a month, or once every several months (eg, 3 months, 4 months, 6 months, etc.), etc. The content, dosage form, duration of release of the bioactive compound, target disease, target animal and the like can be selected as appropriate.
In addition, when the pharmaceutical composition of the present invention is a sustained-release preparation, it is difficult to treat with internal medicine such as bedridden, dementia, throat / esophageal disease, digestive system disease, eating / swallowing disorder, and surgery. It can also be used advantageously for patients who cannot.
[0029]
The target diseases of compound (I) or a salt thereof as a biologically active compound are due to the contraction and proliferation of blood vessels expressed through angiotensin II receptor, organ damage, the presence of angiotensin II, or the presence of angiotensin II Then, the onset or a disease whose onset is accelerated by the induced factor can be mentioned.
Examples of such diseases include hypertension, abnormal blood pressure diurnal variation, heart disease (cardiac hypertrophy, chronic heart failure including acute heart failure and congestion, cardiomyopathy, angina, myocarditis, arrhythmia, tachycardia, myocardial infarction, etc. ), Cerebrovascular disorders (asymptomatic cerebrovascular disorder, transient ischemic attack, stroke, cerebrovascular dementia, hypertensive encephalopathy, etc.), cerebral edema, cerebral circulation disorder, recurrent cerebrovascular disorder and sequelae (neural Symptoms, Psychiatric Symptoms, Subjective Symptoms, Daily Life Movement Disorders), Ischemic Peripheral Circulation Disorder, Myocardial Ischemia, Venous Dysfunction, Progression of Heart Failure After Myocardial Infarction, Diabetes, Diabetic Complications (Diabetic Retinopathy, Diabetic Nephropathy, diabetic neuropathy), kidney disease (nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy, complications of dialysis, organ damage including nephropathy due to radiation), Atherosclerosis, including atherosclerosis Aneurysm, coronary arteriosclerosis, cerebral arteriosclerosis, peripheral arteriosclerosis, etc.), vascular thickening, intervention (percutaneous coronary angioplasty, stent placement, coronary endoscope, intravascular ultrasound, coronary thrombolysis, etc.) ) Subsequent vascular thickening or occlusion and organ damage, vascular re-occlusion / restenosis after bypass surgery, post-transplantation erythrocytosis / hypertension / organ dysfunction / vascular thickening, rejection after transplantation, eye disease (glaucoma, high eye) Etc.), thrombosis, multiple organ failure, endothelial dysfunction, hypertensive tinnitus, other cardiovascular diseases (deep vein thrombosis, obstructive peripheral circulatory disorder, obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, Ischemic cerebral circulation disorder, Raynaud's disease, Buerger's disease, etc., metabolism / nutrition disorder (obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, diabetes, impaired glucose tolerance, hyperuricemia, hyperkalemia, high sodium) Blood) Neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, AIDS encephalopathy, etc.), central neuropathy (disorders such as cerebral hemorrhage and cerebral infarction and its sequelae and complications, head trauma, spinal cord injury, brain edema) , Sensory dysfunction, sensory dysfunction, autonomic dysfunction, autonomic dysfunction, multiple sclerosis, etc.), dementia, memory impairment, consciousness disorder, amnesia, anxiety, tension, uncomfortable mental state, mental illness (Depression, epilepsy, alcoholism, etc.), inflammatory diseases (retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorders, etc.); rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid myelitis, periosteitis Inflammation after surgery / trauma; swelling relief; pharyngitis; cystitis; pneumonia; atopic dermatitis; inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis; meningitis; inflammatory eye disease ; Pneumonia, silicosis , Pulmonary sarcoidosis, inflammatory lung diseases such as pulmonary tuberculosis), allergic diseases (allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, etc.), chronic obstructive pulmonary disease, interstitial pneumonia, carini pneumonia, collagen disease (Eg, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polyarteritis, etc.), liver diseases (such as chronic hepatitis, cirrhosis), portal hypertension, gastrointestinal diseases (gastritis, gastric ulcer, gastric cancer, post-surgery disorders, Dyspepsia, esophageal ulcer, pancreatitis, colon polyp, cholelithiasis, hemorrhoid disease, etc., blood / hematopoietic diseases (erythrocytosis, vascular purpura, autoimmune hemolytic anemia, disseminated intravascular coagulation syndrome, multiple Osteomyelopathy, etc.), bone disorders (eg, fractures, re-fractures, osteoporosis, osteomalacia, bone Pechet's disease, ankylosing myelitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis of the knee and similar diseases) ), Solid tumors, tumors (malignant melanoma, malignant lymphoma, gastrointestinal (eg, stomach, intestine, etc.) cancer), cancer and associated cachexia, cancer metastasis, endocrine disease (Addison's disease, Cushing) Syndrome, brown cell type, primary aldosteronism), Creutzfeldt-Jakob disease, urological / male genital diseases (cystitis, prostatic hypertrophy, prostate cancer, sexually transmitted diseases, etc.), gynecological diseases (menopause, pregnancy intoxication) Endometriosis, uterine fibroids, ovarian disease, breast disease, sexually transmitted diseases, etc., diseases caused by environmental and occupational factors (radiation damage, damage caused by ultraviolet rays, infrared rays, laser beams, altitude sickness, etc.), respiratory diseases (cold) Syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombosis, pulmonary embolism, etc.), infections (viral infections such as cytomegal virus, influenza virus, herpes virus, rickettsia) Stains, bacterial infections, etc.), toxemia (sepsis, septic shock, endotoxic shock, gram-negative sepsis, toxin shock syndrome, etc.), otolaryngology (Mnuell syndrome, tinnitus, taste disorder, dizziness, balance disorder) , Dysphagia, etc.), skin diseases (keloids, hemangiomas, psoriasis, etc.), dialysis hypotension, myasthenia gravis, and chronic fatigue syndrome.
In addition, long-term suppression of angiotensin II action improves or suppresses impairment or abnormalities of biological functions and physiological effects that cause various diseases associated with adult diseases and aging. Primary and secondary prevention or progression of a disease or condition can be suppressed. Examples of such disorders or abnormalities in biological functions and physiological functions include disorders or abnormalities in the cerebral circulation / renal circulation automatic regulation ability, circulatory disorders (peripheral, brain, microcirculation, etc.), cerebral blood barrier disorders, and insulin sensitivity. Decreased, salt sensitivity, abnormal coagulation / fibrinolytic system, abnormal blood / blood cell properties (increased platelet aggregation, abnormal erythrocyte deformability, increased leukocyte adhesion, increased blood viscosity, etc.), growth factors and cytokines (PDGF) , VEGF, FGF, interlokin, TNF-α, MCP-1 etc.) production and action, inflammatory cell production and invasion, free radical production, fat deposition promotion, endothelial dysfunction, endothelium, cells and Changes in the morphology of cells such as organ damage, edema, and smooth muscle (morphological changes to proliferative type), vasoactive substances and thrombus-inducing substances (endothelin, thromboxane A) ₂ Production) and hyperfunction, abnormal contraction of blood vessels, abnormal glucose tolerance, abnormal metabolism (serum lipid abnormalities, abnormal blood glucose, etc.), abnormal proliferation of cells, angiogenesis (abnormal capillaries of atherosclerotic epithelium) Including abnormal angiogenesis in network formation), organ damage associated with various diseases (eg, cerebrovascular disorders and associated organ disorders, organ disorders associated with cardiovascular diseases, organs associated with diabetes) It can be advantageously used as a primary and secondary preventive / therapeutic agent (injuries, organ damage after intervention, etc.).
Furthermore, it can be advantageously used as an agent for preventing or treating portal hypertension.
It is known that esophageal varices rupture frequently occurs at night (Hepatology 1994; 19: 595-601). With the pharmaceutical composition of the present invention (preferably, sustained-release preparation), a constant blood concentration is maintained day and night. Because it can be maintained regardless of the dose, the number of doses and frequency can be reduced compared to the case of oral administration, as well as stable portal pressure due to less fluctuation in blood drug concentration. Can be expected. The above features of this drug show its usefulness as a preventive agent for rupture of esophagus and stomach varices. In addition, since there is no change in the medical condition due to discontinuation of administration, the therapeutic effect is expected to become clearer. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention is expected to be effective in promoting the production of HGF (Hepatocyte Growth Factor) and can be expected to contribute to liver regeneration and hepatic brain recovery.
It is also expected that the effect of preventing and treating cerebrovascular disorders such as cerebral infarction will become clearer by maintaining the blood concentration of compound (I) or a salt thereof constant regardless of day or night.
The pharmaceutical composition of the present invention may be used in combination with a diuretic antihypertensive agent (oral preparation) that is usually used in combination with an angiotensin II antagonist.
In addition, other lipid-lowering drugs or cholesterol-lowering drugs, HMG-Co A reductase (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase) inhibitors, insulin sensitivity-improving drugs, bone disease therapeutic drugs, myocardial protective drugs, coronary artery disease treatment Drugs, other antihypertensive drugs, chronic heart failure drugs, diabetes drugs, liver disease drugs, gastric / duodenal ulcer drugs, biliary tract drugs, hypothyroidism drugs, nephrotic syndrome drugs, chronic renal failure It may be used with other pharmaceutical ingredients including therapeutics, gynecological diseases, urinary / male genital diseases or infectious diseases, in which case these compounds may be administered as oral formulations, If necessary, it may be administered in the form of a suppository as a rectal preparation. Possible combination components in this case include, for example, fibrates [eg, clofibrate, benzafibrate, gemfiprodil, etc.], nicotinic acid, derivatives and analogs thereof (eg, acipimox and probucol), bile acid binding resins [Eg, cholestyramine, colestipol, etc.], compounds that suppress cholesterol absorption [eg, sitosterol, neomycin, etc.], squalene epoxidase inhibitors [eg, NB-598 and related compounds, etc.].
Yet another possible combination component is oxidosqualene-lanosterol cyclase, such as decalin derivatives, azadecalin derivatives and indane derivatives.
Combinations with the following various therapeutic agents are also possible.
Antihypertensive drugs: diuretics (eg, furosemide (Lashix), bumetanide (Lunetron), azosemide (Diaart)), antihypertensive agents (eg, ACE inhibitors (eg enalapril maleate (Renibase))) and Ca antagonists (Manidipine, Amlodipine), α or β receptor blockers, etc.]
Chronic heart failure drugs: Cardiotonic drugs (eg, cardiac glycosides (eg digoxin), β receptor stimulants (catecholamine preparations such as denopamine and dobutamine) and PDE inhibitors), diuretics (eg, furosemide (Lashix)) Spironolactone (alductone), etc.], ACE inhibitors, [eg, enalapril maleate (Lenibase), etc.], Ca antagonists (eg, amlodipine, etc.) and β receptor blockers, etc.
Antiarrhythmic drugs: disopyramide, lidocaine, quinidine sulfate, flecainide acetate, mexiletine hydrochloride, amiodarone hydrochloride, β-blockers, Ca antagonists, etc.
Bone disease treatment: calcium preparations (eg, calcium carbonate, etc.), calcitonin preparations, active vitamin D ₃ Formulations (eg, alphacalcidol (eg, alphalol), calcitriol (locartrol), etc.), sex hormones (eg, estrogen, estradiol, etc.), hormone preparations (eg, conjugated estrogens (premarin), etc.), Ibriflavone preparation (Osten etc.), Vitamin K ₂ , Vitamin K ₂ Formulations (eg, menatetrenone (Graquet), etc.), bisphosphonic acid-based formulations (eg, etidronate), prostaglandin E2, fluorine compounds (eg, sodium fluoride, etc.), bone morphogenetic protein (BMP), fibroblast growth factor (FGF) ), Platelet derived growth factor (PDGF), transforming growth factor (TGF-β), insulin-like growth factor-1 and 2 (IGF-1, -2), parathyroid hormone (PTH), European published application EP-A1 -376197, EP-A1-460488, and EP-A1-719788 (for example, (2R.4S)-(-)-N- [4- (diethoxyphosphorylmethyl) phenyl] -1,2 , 4,5-tetrahydro-4-methyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxamide etc.);
Antidiabetic drugs: Actos, rosiglitazone, Kinedac, Benfil, Humarin, Euglecon, Glymicron, Daonyl, Novolin, Monotade, Insulins, Glucoby, Dimerin, Rastinone, Basilcon, Deamelin S, Iszirines, etc .;
Drugs for liver disease: glycyrrhizin preparations (eg, strong minophagen), liver hydrolysates, SH compounds (eg, glutathione, etc.), special amino acid preparations (eg, aminolevane, etc.), phospholipids (eg, polyenephosphatidylcholine, etc.), vitamins [Eg, vitamins B1, B2, B6, B12, C, etc.], corticosteroids (eg, dexamethasone, betamethasone, etc.), interferons (eg, interferon α, β, etc.), therapeutic drugs for hepatic encephalopathy (eg, lactulose, etc.) , Hemostatic agents (eg, vasopressin, somatostatin, etc.) used when the esophagus or gastric varices are ruptured;
Stomach / duodenal ulcer drug: Antacid (eg, histamine H2 antagonist (cimetidine, etc.), proton pump inhibitor (lansoprazole, etc.));
Agents for treating biliary tract diseases: Bold drugs (eg, dehydrocholic acid, etc.), defecation agents (eg, magnesium sulfate, etc.);
Antithyroid drug: dry thyroid (thyreoid), levothyroxine sodium (tyrazine S), liothyronidine sodium (thyronine, thyromine), etc .;
Drugs for nephrotic syndrome: Prednisolone (predonin), prednisolone sodium succinate (predonin), methylprednisolone sodium succinate (sol medrol), betamethasone (linderone), etc. are usually used as the first-line steroid therapy It is done. Anticoagulant therapy includes dipyridamole (versantin), dilazep hydrochloride (comerian), ticlopidine, clopidogrel, FXa inhibitors and other antiplatelet drugs and anticoagulants;
HMG-Co A reductase inhibitor: cerivastatin, atorvastatin, pravastatin, simvastatin, itavastatin, lovastatin, fluvastatin, (+)-3R, 5S-7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl- 2- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) pyrimidin-5-yl] -3,5-dihydroxy-6 (E) -heptenoic acid and the like;
Chronic renal failure treatment: diuretics (eg, furosemide (Lashix), bumetanide (Lunetron), azosemide (Diaart)), antihypertensives (eg, ACE inhibitors, (enalapril maleate (Lenibase)) and Ca antagonists (Manidipine) ), When combined with an α receptor blocker or the like, it can be used preferably by oral administration.
Anticoagulant drugs: anticoagulant drugs (eg, heparin sodium, heparin calcium, warfarin calcium (warfarin), blood coagulation factor Xa inhibitor and coagulation / fibrinolytic system balance correction agent), thrombolytic agents (eg, tPA, urokinase], antiplatelet drugs [eg, aspirin, sulfinpyrazolo (anthuran), dipyridamole (persantin), ticlopidine (panaldin), cilostazol (pretal), GPIIb / IIIa antagonist (leopro)], etc.
Coronary vasodilators: nifedipine, diltiazem, nicorazil, oxalate, etc.
Myocardial protective agent: Opening agent for cardiac ATP-K, Na-H exchange inhibitor, endothelin antagonist, urotensin antagonist, etc.
Anti-inflammatory drugs: aspirin, acetaminophen, non-steroidal anti-inflammatory drugs (eg, indomethacin, etc.), steroid drugs (eg, dexamethasone, etc.), etc.
Antiallergic agents: Antihistamines (eg, chlorpheniramine maleate), stimulant therapies (eg, bucillamine, etc.), azelastine hydrochloride, seratrodast, tranilast, oxatomide, strong neominophagenci, tranexamic acid, ketotifen fumarate, etc.
Antitumor drugs: alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotic preparations, antitumor plant component preparations and other antitumor drugs
Central nervous system drugs: Anti-anxiety drugs, hypnotic sedatives, anesthetics, antispasmodics, autonomic nerve drugs, anti-Parkinson drugs, and other neuropsychiatric drugs
Gynecological treatments: [e.g., menopausal treatments (such as conjugated estrogens, estradiol, testosterone enanthate / estradiol valerate), breast cancer treatments (such as tamoxifen citrate), endometriosis / uterine fibroids ( Leuprorelin acetate, danazol, etc.)]
Urinary / male genital disease treatment: [eg, treatment for prostatic hypertrophy (tamsulosin hydrochloride, prazosin hydrochloride, chlormadinone acetate, etc.), prostate cancer (leuprorelin acetate, goserelin acetate, chlormadinone acetate, etc.)]
Infectious diseases: [eg, antibiotic preparations (cephatium hydrochloride, cefozopran hydrochloride, ampicillin, etc.), chemotherapeutic agents (sulfa drugs, synthetic antibacterial agents, antiviral agents, etc.), biological preparations (vaccines, immunoglobulins, etc. Blood products) etc.]
Other anti-obesity drugs (such as mazindol), anti-rheumatic drugs, etc.
Furthermore, various factors derived from living bodies or treatments by gene transfer thereof (eg, treatment of ischemic diseases by introduction of angiogenesis-promoting factors such as HGF and VEGF or their genes)
When these drugs and the pharmaceutical composition of the present invention are used in combination, each drug may be blended into one composition (eg, sustained-release preparation), but the above drugs are pharmacologically acceptable. The pharmaceutical composition of the present invention (eg, sustained-release preparation) can be administered separately or simultaneously by mixing with a possible carrier, excipient, binder, diluent and the like. When drugs are formulated separately, separately formulated drugs can be mixed and administered at the time of use using a diluent, etc., but individual formulations formulated separately can be used simultaneously or at a time difference. May be administered separately to the same subject.
[0030]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0031]
High performance liquid chromatography conditions (A)
Column: Nova-Pac C-18 (manufactured by Waters)
Mobile phase: (A) MeOH / H ₂ O / AcOH (50: 50: 1)
(B) MeOH / H ₂ O / AcOH (90: 10: 1)
Gradient program: After equilibrating the column with mobile phase (A), the sample solution is injected. Immediately, the composition is linearly changed so that the composition of the mobile phase becomes (B) in 40 minutes.
Flow rate: 0.8mL / min
Detection: UV254nm
[0032]
【Example】
Reference example 1
Synthesis of methyl 2-[[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methylamino] -3-nitrobenzoate [MBN]
23 g of 2- (4-methylphenyl) benzonitrile [MPB], 22 g of N-bromosuccinimide [NBS] and 47 mg of 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) were suspended in 44 ml of dichloromethane, The reaction was allowed to proceed with stirring at 45-50 ° C. for about 5 hours. 46 ml of water was added and liquid separation was performed to obtain an organic layer (the same operation was performed three times in total). The organic layer was concentrated and 50 ml of acetonitrile was added. Concentrated again, 50 ml of acetonitrile was added, and 116 g of acetonitrile solution of 2- (4-bromomethylphenyl) benzonitrile [BMB] was obtained (the yield calculated from the quantitative value of 2- (4-bromomethylphenyl) benzonitrile) : 84%).
Methyl 2-tert-butoxy was added to the same acetonitrile solution mixed with unreacted 2- (4-methylphenyl) benzonitrile [MPB] and 2- (4,4-dibromomethylphenyl) benzonitrile, which is a related compound of BMB. 30.1 g of carbonylamino-3-nitrobenzoate [BAN], 40.8 g of potassium carbonate and 160 ml of acetonitrile were added, and the reaction was allowed to proceed with stirring at about 82 ° C. for about 5 hours. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were removed by filtration, the filtrate was concentrated, and methyl 2- [Nt-butoxycarbonyl-N-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3- Nitrobenzoate [BBN] was obtained. The concentrate was dissolved in 190 g of methanol, 106 g of concentrated hydrochloric acid was added dropwise, and the mixture was heated to reflux temperature over 2 hours, and further stirred for 2 hours under reflux to allow the reaction to proceed. The reaction solution was cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 35.1 g of methyl 2- [N- (2′-cyanobiphenyl-4-yl) methylamino] -3-nitrobenzoate [MBN]. (The yield based on 2- (4-methylphenyl) benzonitrile [MPB] was 76.1%).
[0033]
Reference example 2
Synthesis of methyl 2-carboxy-3-nitrobenzoate [MNA]
3-Nitrophthalic acid [NPA] (660 kg), trimethyl orthoformate (400 kg), concentrated sulfuric acid (115 kg) and methanol (1180 kg) were mixed and heated under reflux (59-65 ° C.) for about 15-20 hours. did. The reaction solution was cooled and concentrated under reduced pressure at 40 ° C. or lower. The residue was cooled to 30 ° C. or lower, water (900 L) was added, and the mixture was cooled to 5 ° C. or lower. The precipitated crystals were separated by a centrifugal separator, washed with water, and dried at 50 ° C. for about 50 hours to obtain methyl 2-carboxy-3-nitrobenzoate [MNA] (666.8 kg, 94.7%). .
Melting point: 166-168 ° C
¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) Δ: 4.03 (3H, s), 7.74 (1H, t), 8.39 (1H, dd), 8.42 (1H, dd)
[0034]
Reference example 3
Synthesis of methyl 2-t-butoxycarbonylamino-3-nitrobenzoate [BAN]
Methyl 2-carboxy-3-nitrobenzoate [MNA] (164 kg) obtained in Reference Example 2 was dissolved in dimethylformamide [DMF] (242 kg), diphenylphosphoryl azide [DPPA] (204 kg) was added at room temperature, While maintaining the temperature at 20 to 35 ° C., triethylamine (87 kg) was added dropwise. After stirring at 20-30 ° C. for about 3 hours, t-butyl alcohol (930 kg) was added to the reaction solution. The temperature was raised to 85 to 90 ° C over 3 to 5 hours, and the mixture was stirred for 1 to 2 hours under reflux (85 to 90 ° C). The reaction mixture was cooled, concentrated, and dissolved in ethyl acetate (1400 L). The mixture was washed successively with a mixture of 15% hydrochloric acid (160 L) and water (1890 L), water (660 L), 5% aqueous sodium bicarbonate (1100 kg), and water (660 L), and the organic layer was concentrated under reduced pressure. Methanol (300 kg) was added and concentrated under reduced pressure. Crystalline seeds (15 kg) and methanol (450 kg) were added to the residue and dissolved by heating to 50-60 ° C. After cooling to 5 ° C., the crystals were separated, washed with cold methanol (100 L), dried and methyl 2-t-butoxycarbonylamino-3-nitrobenzoate [BAN] (187.0 kg, 86.7). %). The mother liquor and the washing solution were concentrated under reduced pressure and then cooled, and the precipitated crystals were centrifuged, washed with cold methanol, and dried to obtain BAN second crystals.
¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) Δ: 1.50 (9H, s), 3.96 (3H, s), 7.23 (1H, t), 8.10 (1H, dd), 8.17 (1H, dd)
IR (KBr) cm ^-1 : 3360, 1730, 1705, 1580, 1520, 1490, 1440, 1365, 1355, 1310, 1270, 1240, 1150, 870, 835, 770, 725, 705
[0035]
Reference Example 4 (1)
Synthesis of 4- (2-bromomethylphenyl) benzonitrile [BMB]
2- (4-methylphenyl) benzonitrile [MPB] (271 kg), N-bromosuccinimide [NBS] (256 kg), 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) [ABN-V] (543 kg) and methylene chloride (680 kg) are stirred under reflux at 45 to 50 ° C. until the area percentage of 4- (2-bromomethylphenyl) benzonitrile [BMB] reaches 82% or more by HPLC (about 2 to 2%). The reaction was allowed to proceed for 5 hours. After the reaction solution was cooled to 38 to 42 ° C., methylene chloride (250 kg) was added. Water (540 L) was added for liquid separation, and the resulting aqueous layer was extracted with 50 kg of methylene chloride, and the operation of combining the organic layers was repeated a total of 3 times. The methylene chloride layer was concentrated to about 700 L (about 2.5 times the volume of MPB) under normal pressure (internal temperature: about 46 ° C.). Acetonitrile (about 640 kg) was added and concentrated to about 1100 L under reduced pressure (about 200 to 450 mmHg) while maintaining the internal temperature at 45 to 55 ° C. (desirably 45 to 50 ° C.), then acetonitrile (about 480 kg) ) Was added and concentrated to about 500 L under reduced pressure (about 200 to 450 mmHg) while maintaining the internal temperature at 45 to 55 ° C. (desirably 45 to 50 ° C.). Acetonitrile (about 480 kg) was added to the residue to make the liquid volume about 1100 L, and 2- (4-bromomethylphenyl) benzonitrile [BMB], unreacted 2- (4-methylphenyl) benzonitrile [MPB] ] And an acetonitrile solution containing 2- (4,4-dibromomethylphenyl) benzonitrile, which is a similar compound of BMB, was obtained.
[0036]
Reference example 4 (2)
Synthesis of methyl 2- [Nt-butoxycarbonyl-N-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3-nitrobenzoate [BBN]
Methyl 2-t-butoxycarbonylamino-3-nitrobenzoate [BAN] (354 kg) obtained in Reference Example 3 and 4- (2-bromomethylphenyl) benzonitrile [BMB] obtained in Reference Example 4 (1) Acetonitrile solution and anhydrous potassium carbonate (475 kg) were added to acetonitrile (1600 kg) and heated under reflux (80-85 ° C.) for about 5 hours. After cooling the reaction solution, the insoluble material was separated and washed with acetonitrile (320 kg). The filtered washing solution was concentrated under reduced pressure to concentrate methyl 2- [Nt-butoxycarbonyl-N-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3-nitrobenzoate [BBN]. I got a thing.
[0037]
Reference Example 4 (3)
Synthesis of methyl 2-[[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3-nitrobenzoate [MBN]
The concentrate obtained in Reference Example 4 (2) (methyl 2- [Nt-butoxycarbonyl-N-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3-nitrobenzoate [BBN ] And methanol (3200 L) were mixed, and 35% concentrated hydrochloric acid (1050 L) was added at 30 ° C. or lower over about 4 hours. The mixture was heated to the reflux temperature (67-69 ° C.) at a temperature increase rate of 10 ° C./hour or less, and stirred for about 1.5 hours under reflux. After cooling the reaction solution, methanol (800 L) was added, and the mixture was stirred at 3 to 10 ° C. for about 1 hour. The precipitated crystals were separated, washed with methanol, and dried to give methyl 2-[[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3-nitrobenzoate [MBN] (407 kg; yield on MPB). The rate was 75%).
Melting point 140-141 ° C
¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ) Δ: 3.84 (3H, s), 4.26 (2H, m), 6.86 (1H, t), 7.46 (2H, d), 7.54-7.65 (4H, m) ), 7.79 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 8.05-8.11 (2H, m), 8.67 (1H, t)
[0038]
Reference Example 5
Synthesis of methyl 3-amino-2-[[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] benzoate [MBA]
Methyl 2-[[((2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3-nitrobenzoate [MBN] (400 kg) and tetrahydrofuran [THF] (1080 kg) obtained in Reference Example 4 (3) were used. Mix and stir the MBN solution. Tin (400 kg) and 35% hydrochloric acid (1322 kg) were mixed, stirred at 25-30 ° C. for about 5 hours, heated to about 80 ° C. over about 3 hours, and then stirred at about 80 ° C. for about 8 hours. The obtained stannous chloride solution was dropped into the MBN solution at 15 to 25 ° C. for 5 to 8 hours, and a reduction reaction was performed at 15 to 25 ° C. for 2 to 5 hours. After completion of the reaction, the pH was adjusted to 12 with 24% caustic soda (about 2000 L) and flake caustic soda (about 177 kg), the organic layer was separated, and then twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (950 L) and 3 times with saturated saline (840 L). Washed. The organic layer was filtered through a 3 μ filter, and then the solvent was distilled off. The residue was dissolved in ethyl acetate (540 kg) and then reconcentrated to a concentrate of methyl 3-amino-2-[[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] benzoate [MBA]. Got.
[0039]
Reference Example 6
Synthesis of tetraethylorthocarbonate [TEC]
Under a nitrogen atmosphere, NaOEt (530 kg) was dissolved in ethanol (1810 kg) and heated to about 60 ° C. Chloropicrin (264 kg) was added dropwise, and was added dropwise in about 2 hours while maintaining the temperature at 57 to 64 ° C. The solution was cooled to 35 to 45 ° C., washed successively with 15.8% saline solution (8670 kg) and 19.2% saline solution (1040 kg), and the insoluble material was centrifuged and then distilled under reduced pressure (88 ° C., 70 mmHg). Thus, tetraethyl orthocarbonate [TEC] (180 kg, 58.3%) was obtained.
[0040]
Reference Example 7
Synthesis of methyl 1-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-ethoxybenzimidazole-7-carboxylate [BEC]
Concentrate of methyl 3-amino-2-N-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] aminobenzoate [MBA] obtained in Reference Example 5, tetraethylorthocarbonate obtained in Reference Example 6 [ TEC] (397 kg) and acetic acid (62 kg) were mixed and heated under reflux (78-82 ° C.) for about 1-2 hours. After cooling the reaction solution, methanol (1680 L), 24% sodium hydroxide solution (65 L) and water (2030 L) were added, and the mixture was stirred at 60 to 30 ° C. for 2 hours to adjust the pH to 5 to 7. After cooling to 5 ° C. or lower, the precipitated crystals were separated and washed with cold water (2500 L) and cold ethyl acetate (500 L) to obtain first crystals. The mother liquor and the washing solution were concentrated under reduced pressure and cooled to 5 ° C. or lower, and then the precipitated crystals were separated and washed with cold ethyl acetate (20 L) to obtain second crystals. The first and second crystals were combined and dissolved in ethyl acetate (4890 L) under reflux. After adding seeds at about 70 ° C. and cooling to 5 ° C., the crystals were separated and cooled with cold ethyl acetate (200 L). After washing, the crystals were dried to give methyl 1-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-ethoxybenzimidazole-7-carboxylate [BEC] (361 kg, 84.8%). It was.
Melting point: 168.5-169.5 ° C
¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) Δ: 1.42 (3H, t), 3.71 (3H, s), 4.63 (2H, q), 5.59 (2H, s), 7.09 (2H, d), 7. 20 (1H, t), 7.45-7.59 (5H, m), 7.69-7.80 (2H, m), 7.92 (1H, dd)
IR (KBr) cm ^-1 : 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1280, 1250, 1040, 760, 750
[0041]
Reference Example 8
Synthesis of trioctyltin azide [TOTA]
Sodium azide (160 kg) was dissolved in pure water (505 L) and cooled to 3 to 10 ° C. Trioctyltin chloride [TOTC] (847 kg) was added dropwise over 1 to 3 hours, and the mixture was stirred at 5 to 10 ° C. for about 2 hours. The reaction was extracted with methylene chloride (1822 kg, then 546 kg). The methylene chloride layer was washed with a mixture of pure water (50 L) and 10% brine (440 L), and the methylene chloride layer was concentrated under reduced pressure to obtain trioctyltin azide [TOTA].
[0042]
Reference Example 9
Synthesis of methyl 2-ethoxy-1-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate [MET]
Methyl 1-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-ethoxybenzimidazole-7-carboxylate [BEC] (228 kg) obtained in Reference Example 7, trioctyltin azide obtained in Reference Example 8 The [TOTA] concentrate and toluene (1148 L) were heated (115-120 ° C.) under reflux for about 40 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. Ethanol (764 kg) and aqueous sodium nitrite solution (135 kg / 460 L) were added to the residue, and the pH was adjusted to 4.5 to 5.5 with concentrated hydrochloric acid (about 224 kg). Ethyl acetate (735 L) was added, and the pH was adjusted to 0.5 to 1.5 with concentrated hydrochloric acid (about 100 L). Hexane (1005 L) was added and adjusted to pH 3.5 ± 0.5 with 4% aqueous sodium hydroxide solution, then cooled to 10 ° C. or lower and stirred for 1 hour. The crystals were separated and washed with a mixture of ethyl acetate (106 L) and hexane (310 L) and then hexane (410 L) to obtain wet MET (396.6 kg).
[0043]
Reference Example 10
Synthesis of 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid
An aqueous caustic soda solution (73 kg / 826 L) was added to the wet MET (369.6 kg) obtained in Reference Example 9, and the mixture was stirred at 68 to 72 ° C. for 1 to 2 hours. After cooling the reaction solution, twice with methylene chloride (486 kg). And washed once with toluene (366 L). Methanol (1437 L) was added to the aqueous layer, and the pH was adjusted to 7.0 ± 0.5 with concentrated hydrochloric acid (about 35 L). Activated carbon (11 kg) was added and stirred for about 30 minutes, then the activated carbon was filtered off, concentrated hydrochloric acid (about 20 L) was added until the solution became cloudy, and stirred at 25 ± 5 ° C. for about 1 hour. Water (487 L) was added and the pH was adjusted to 3.5 ± 0.3 with concentrated hydrochloric acid (about 85 L). After stirring at 24-30 ° C. for about 30 minutes, water (687 L) was added, the mixture was cooled to 10 ° C. or lower, and stirred for about 1 hour. The crystals were separated, washed with water (412 L) and then with acetone (427 L), pulverized and dried to give 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4- [Il] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid (200 kg, 82.0%) was obtained.
Melting point: 183-185 ° C
¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ) Δ: 1.38 (3H, t), 4.58 (2H, q), 5.63 (2H, s), 6.97 (4H, q), 7.17 (1H, t), 7. 47-7.68 (6H, m)
IR (KBr) cm ^-1 : 1710, 1550, 1480, 1430, 1280, 1240, 1040, 760
[0044]
Example 1
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with THF-water (THF: water = 9: 1) (10 mL). Water (87.5 mL) was added dropwise to the filtrate washing solution. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with THF-water (THF: water = 2: 3) (20 mL). It dried and obtained 4.5g (yield 90%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.08% and the ethyl ester body was 0.06%.
As a result of analyzing the crystal by gas chromatography, THF was 3780 ppm as a residual solvent in the crystal. In addition, other residual solvents were not detected.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0045]
Example 2
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with acetone (20 mL). Acetone (100 mL) was added to the filtrate washing. After stirring for about 20 hours, heptane (100 mL) was added dropwise. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with acetone-heptane (acetone: heptane = 1: 1) (20 mL). It dried and obtained 3.9g (yield 78%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.09% and the ethyl ester body was 0.05%.
As a result of analyzing the crystals by gas chromatography, as residual solvents in the crystals, THF was 190 ppm, acetone was 340 ppm, and heptane was below the limit of quantification. In addition, other residual solvents were not detected.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0046]
Example 3
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with acetone (20 mL). The filtrate was passed through a positivedine filter. The positivedyne filter was washed with acetone (20 mL). Acetone (80 mL) was added to the filtrate washing. After stirring for about 20 hours, heptane (100 mL) was added dropwise. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with acetone-heptane (acetone: heptane = 1: 1) (20 mL). It dried and obtained 3.9g (yield 78%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.08% and the ethyl ester body was 0.05%.
As a result of analyzing the crystals by gas chromatography, as the residual solvent in the crystals, THF was 150 ppm, acetone was 300 ppm, and heptane was below the limit of quantification. In addition, other residual solvents were not detected.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
When endotoxins and fungi in the crystals were investigated, endotoxins and fungi were not present.
[0047]
Reference Example 11
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (350 g, 0.79 mol), about 70 ° C. Ethanol (11.2 L) and 70 ° C. purified water (1.12 L) were mixed and stirred at about 75 ° C. for about 30 minutes. It was gradually cooled to about 10 ° C. The crystals were separated and washed with ethanol (580 mL). The obtained wet crystals, ethanol at about 70 ° C. (8.980 L) and purified water at 70 ° C. (898 mL) were mixed and dissolved at about 75 ° C. It was gradually cooled to about 10 ° C. The crystals were separated and washed with ethanol (580 mL). The obtained wet crystals were added to a mixed solution of sodium hydroxide (81.7 g) and purified water (933 mL). Stir at about 80 ° C. for about 2.5 hours. Cool to about 10 ° C. and add methanol (1.75 L). Concentrated hydrochloric acid was added dropwise at 10 ° C. or lower to adjust the pH to about 7.5. Activated carbon (11.7 g) was added and stirred at the same temperature for about 10 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with purified water (60 mL). Concentrated hydrochloric acid was added dropwise to the filtrate at 10 ° C. or lower to adjust the pH to about 6. Purified water (540 mL) was added, and the mixture was stirred at 10 ° C. or lower for about 1 hour. Concentrated hydrochloric acid was added dropwise at 10 ° C. or lower to adjust the pH to about 3.5. Purified water (770 mL) was added and the crystals were separated and washed with purified water (3 L). The obtained wet crystals were added to a mixed solution of sodium hydroxide (53 g) and purified water (667 mL). After dissolution, purified water (667 mL) was added. Ultrafiltered and washed with purified water (270 mL). Methanol (3.9 L) was added to the filtrate washing. Concentrated hydrochloric acid was added dropwise at 10 ° C. or lower to adjust the pH to about 3.5. Distilled water (2 L) was added and stirred at 10 ° C. or lower for about 45 minutes. The crystals were separated and washed sequentially with distilled water (3.9 L) and acetone (1.2 L) cooled to 10 ° C. or lower. By drying, 230 g (yield 66%) of compound (I) was obtained.
As a result of analyzing the crystal by high performance liquid chromatography (condition (A)), as a related substance in the crystal, the ketone body was 0.3% and the ethyl ester body was 0.1%.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0048]
Reference Example 12
Methyl 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylate (3 kg, 6.60 mol), acetone (67 L ) And purified water (6.7 L). Acetone-water (acetone: water = 10: 1) was added until dissolved at 55-60 ° C. Activated carbon (150 g) was added and stirred at the same temperature for about 10 minutes. Activated carbon was removed by filtration and washed with acetone-purified water (acetone: purified water = 10: 1) (3 L). The solution was gradually cooled to about 10 ° C. and stirred for about 2 hours. The crystals were separated and washed with acetone-purified water (acetone: purified water = 10: 1) (6 L). The obtained wet crystals, acetone (37 L) and purified water (3.7 L) were mixed. Acetone-purified water (acetone: purified water = 10: 1) was added until dissolved at 55-60 ° C. The solution was gradually cooled to about 10 ° C. and stirred for about 2 hours. The crystals were separated and washed with acetone-purified water (acetone: purified water = 10: 1) (10 L). After drying, the obtained crystals were added to a solution in which sodium hydroxide (540 g) and purified water (6750 mL) were mixed. The reaction was performed at 65 to 75 ° C. for about 2 hours. Methanol (1350 mL) was added at 20-30 ° C. Concentrated hydrochloric acid was added dropwise at 0 to 10 ° C. to adjust the pH to about 7.5. Activated carbon (94.5 g) was added and stirred at the same temperature for about 30 minutes. Activated carbon was removed by filtration and washed with methanol-purified water (methanol: purified water = 2: 1) (2025 mL). Concentrated hydrochloric acid was added dropwise at 0 to 10 ° C. to adjust the pH to about 3.5. Purified water (11.5 L) was added and stirred at 0-10 ° C. for about 45 minutes. The crystals were separated and washed with purified water (1350 mL). The obtained wet crystals were added to a mixed solution of sodium hydroxide (263.3 g) and purified water (3375 mL). After dissolution, purified water (3375 mL) was added. Ultrafiltered and washed with purified water (1350 mL). Methanol (20.3 L) was added to the filtrate washing. Concentrated hydrochloric acid was added dropwise at 0 to 10 ° C. to adjust the pH to about 3.5. Distilled water (10.1 L) was added and stirred at 0-10 ° C. for about 45 minutes. The crystals were separated and washed with distilled water (20.3 L). By drying, 1215 g (yield 41.9%) of compound (I) was obtained.
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.22% and the ethyl ester body was 0.06%.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0049]
Example 4
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with THF-water (THF: water = 9: 1) (10 mL). Water (87.5 mL) was added dropwise to the filtrate washing solution. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with THF-water (THF: water = 2: 3) (20 mL). The obtained wet crystals and water (50 mL) were mixed. Stir for about 30 minutes. The crystals were separated and washed with water (20 mL). It dried and obtained 4.4g (yield 88%) of compound (I).
As a result of analyzing the crystal by high performance liquid chromatography (condition (A)), as a related substance in the crystal, the ketone body was 0.12% and the ethyl ester body was 0.13%.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0050]
Example 5
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with THF-water (THF: water = 9: 1) (10 mL). Water (87.5 mL) was added dropwise to the filtrate washing solution. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with THF-water (THF: water = 2: 3) (20 mL). The obtained wet crystals and ethanol (50 mL) were mixed. Stir for about 30 minutes. The crystals were separated and washed with ethanol (20 mL). It dried and obtained 4.0g (yield 80%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.12% and the ethyl ester body was 0.11%.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0051]
Example 6
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with THF-water (THF: water = 9: 1) (10 mL). Water (87.5 mL) was added dropwise to the filtrate washing solution. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with THF-water (THF: water = 2: 3) (20 mL). The obtained wet crystals and acetone (50 mL) were mixed. Stir for about 30 minutes. The crystals were separated and washed with acetone (20 mL). It dried and obtained 4.0g (yield 80%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.11% and the ethyl ester body was 0.12%.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0052]
Example 7
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with THF-water (THF: water = 9: 1) (10 mL). Water (87.5 mL) was added dropwise to the filtrate washing solution. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with THF-water (THF: water = 2: 3) (20 mL). The obtained wet crystals and ethyl acetate (50 mL) were mixed. Stir for about 30 minutes. The crystals were separated and washed with ethyl acetate (20 mL). It dried and obtained 4.0g (yield 80%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.11% and the ethyl ester body was 0.12%.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0053]
Example 8
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with THF-water (THF: water = 9: 1) (10 mL). Water (87.5 mL) was added dropwise to the filtrate washing solution over about 10 minutes. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with THF-water (THF: water = 2: 3) (20 mL). It dried and 4.2g (yield 84%) of compound (I) was obtained.
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.05% and the ethyl ester body was 0.13%.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0054]
Example 9
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with THF-water (THF: water = 9: 1) (10 mL). The filtrate was added dropwise to water (87.5 mL). After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with THF-water (THF: water = 2: 3) (20 mL). It dried and obtained 4.4g (yield 88%) of compound (I).
As a result of analyzing the crystal by high performance liquid chromatography (condition (A)), as a related substance in the crystal, the ketone body was 0.23% and the ethyl ester body was 0.13%.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0055]
Example 10
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), DMSO ( 7 mL) and acetone (63 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with DMSO-acetone (DMSO: acetone = 9: 1) (10 mL). Water (80 mL) was added dropwise to the filtrate. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with acetone-water (acetone: water = 1: 1) (20 mL). It dried and obtained 4.5g (yield 90%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.29% and the ethyl ester body was 0.10%.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0056]
Example 11
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), DMSO ( 7 mL) and acetone (63 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with DMSO-acetone (DMSO: acetone = 9: 1) (10 mL). Water (34 mL) was added dropwise to the washing solution. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with acetone-water (acetone: water = 1: 1) (20 mL). It dried and obtained 4.0g (yield 80%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.25% and the ethyl ester body was 0.11%.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0057]
Example 12
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 63 mL), acetone (63 mL) and water (14 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with THF-acetone (THF: acetone = 1: 1) (10 mL). Water (70 mL) was added dropwise to the filtrate washing solution. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with acetone-water (acetone: water = 1: 1) (20 mL). It dried and obtained 3.0g (yield 60%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.06% and the ethyl ester body was 0.09%.
As a result of analyzing the crystals by gas chromatography, THF was 940 ppm and acetone was 460 ppm as residual solvents in the crystals. In addition, other residual solvents were not detected.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0058]
Example 13
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 90 mL), ethanol (90 mL) and water (20 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration, and washed with THF-ethanol (THF: ethanol = 1: 1) (10 mL). Water (100 mL) was added dropwise to the filtrate washing solution. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with ethanol-water (ethanol: water = 1: 1) (20 mL). It dried and 3.3g (yield 66%) of compound (I) was obtained.
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.04% and the ethyl ester body was 0.07%.
As a result of analyzing the crystals by gas chromatography, THF was 1000 ppm and ethanol was 570 ppm as a residual solvent in the crystals. In addition, other residual solvents were not detected.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0059]
Example 14
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with ethanol (10 mL). Ethanol (98 mL) was added to the filtrate and water (102 mL) was added dropwise. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with ethanol-water (ethanol: water = 1: 1) (20 mL). It dried and obtained 3.8g (yield 76%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.17% and the ethyl ester body was 0.10%.
As a result of analyzing the crystals by gas chromatography, THF was 1330 ppm and ethanol was 460 ppm as a residual solvent in the crystals. In addition, other residual solvents were not detected.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0060]
Example 15
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol) and DMSO ( 20 mL) was mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with acetone-THF (acetone: THF = 5: 1) (10 mL). Acetone-THF (acetone: THF = 5: 1) (60 mL) was added to the filtrate and water (60 mL) was added dropwise. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with acetone-water (acetone: water = 1: 1) (20 mL). It dried and obtained 4.4g (yield 88%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.16% and the ethyl ester body was 0.15%.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0061]
Example 16
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol) and DMSO ( 20 mL) was mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with ethanol-THF (ethanol: THF = 5: 1) (10 mL). Ethanol-THF (ethanol: THF = 5: 1) (60 mL) was added to the filtrate and water (60 mL) was added dropwise. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with ethanol-water (ethanol: water = 1: 1) (20 mL). It dried and obtained 4.4g (yield 88%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.19% and the ethyl ester body was 0.11%.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0062]
Example 17
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with acetone (10 mL). Acetone (98 mL) was added dropwise to the filtrate washing solution. After stirring for about 3 hours, the crystals were separated and washed with acetone (20 mL). It dried and obtained 1.7g (yield 34%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.05% and the ethyl ester body was 0.06%.
As a result of analyzing the crystals by gas chromatography, THF was 160 ppm and acetone was 110 ppm as residual solvents in the crystals. In addition, other residual solvents were not detected.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0063]
Example 18
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with acetone (10 mL). Acetone (98 mL) was added dropwise to the filtrate washing solution. After stirring for about 20 hours, the mixture was stirred at -15 to -20 ° C for about 3 hours. The crystals were separated and washed with acetone (20 mL). It dried and obtained 2.5g (yield 50%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.08% and the ethyl ester body was 0.06%.
As a result of analyzing the crystals by gas chromatography, THF was 220 ppm and acetone was 230 ppm as a residual solvent in the crystals. In addition, other residual solvents were not detected.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0064]
Example 19
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with acetone (20 mL). Acetone (100 mL) was added to the filtrate washing. After stirring for about 2 hours, heptane (100 mL) was added dropwise. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with acetone-heptane (acetone: heptane = 1: 1) (20 mL). It dried and obtained 3.8g (yield 76%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.24% and the ethyl ester body was 0.05%.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0065]
Example 20
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with acetone (20 mL). Acetone (100 mL) was added to the filtrate washing. After stirring for about 2 hours, tert-butyl methyl ether (100 mL) was added dropwise. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with acetone-tert-butyl methyl ether (acetone: tert-butyl methyl ether = 1: 1) (20 mL). It dried and obtained 2.9g (yield 58%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.10% and the ethyl ester body was 0.05%.
As a result of analyzing the crystals by gas chromatography, THF was 590 ppm, acetone was 440 ppm, and tert-butyl methyl ether was 180 ppm as a residual solvent in the crystals. In addition, other residual solvents were not detected.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0066]
Example 21
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with acetone (20 mL). Acetone (100 mL) was added to the filtrate washing. After stirring for about 20 hours, tert-butyl methyl ether (100 mL) was added dropwise. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with acetone-tert-butyl methyl ether (acetone: tert-butyl methyl ether = 1: 1) (20 mL). It dried and obtained 2.9g (yield 58%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.06% and the ethyl ester body was 0.06%.
As a result of analyzing the crystals by gas chromatography, as residual solvents in the crystals, THF was 120 ppm, acetone was 200 ppm, and tert-butyl methyl ether was below the limit of quantification. In addition, other residual solvents were not detected.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0067]
Example 22
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with tert-butyl methyl ether (20 mL). To the filtrate was added tert-butyl methyl ether (100 mL). After stirring for about 20 hours, the crystals were separated and washed with tert-butyl methyl ether (20 mL). It dried and 4.1g (yield 82%) of compound (I) was obtained.
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (conditions (A)), and as a related substance in the crystals, the ketone body was 0.08% and the ethyl ester body was 0.10%.
The crystals were analyzed by gas chromatography. As a result, THF was 2340 ppm and tert-butyl methyl ether was 990 ppm as residual solvents in the crystals. In addition, other residual solvents were not detected.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
[0068]
Example 23
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with tert-butyl methyl ether (20 mL). To the filtrate was added tert-butyl methyl ether (20 mL). After stirring for about 20 hours, tert-butyl methyl ether (80 mL) was added dropwise. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with tert-butyl methyl ether (20 mL). Drying afforded 3.6 g (72%) of compound (I).
[0069]
Example 24
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with heptane (20 mL). Heptane (20 mL) was added to the filtrate washing. After stirring for about 20 hours, heptane (80 mL) was added dropwise. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with heptane (20 mL). Drying gave 4.0 g (80%) of compound (I).
[0070]
Example 25
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with methanol (20 mL). Methanol (40 mL) was added to the filtrate washing. After stirring for about 20 hours, the crystals were separated and washed with methanol (20 mL). Drying gave 3.8 g (76%) of compound (I).
[0071]
Example 26
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with ethyl acetate (20 mL). Ethyl acetate (40 mL) was added to the filtrate washing. After stirring for about 20 hours, the crystals were separated and washed with ethyl acetate (20 mL). Drying gives 3.2 g (64%) of compound (I).
[0072]
Example 27
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with ethyl acetate (20 mL). The filtrate was passed through a positivedine filter. The positivedyne filter was washed with ethyl acetate (20 mL). Ethyl acetate (20 mL) was added to the filtrate washing. After stirring for about 20 hours, the crystals were separated and washed with ethyl acetate (20 mL). Drying gives 3.6 g (72%) of compound (I).
[0073]
Example 28
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with 1-propanol (20 mL). 1-propanol (100 mL) was added to the filtrate washing. After stirring for about 20 hours, the crystals were separated and washed with 1-propanol (20 mL). Drying gives 3.8 g (76%) of compound (I).
[0074]
Example 29
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with 2-propanol (20 mL). 2-propanol (40 mL) was added to the filtrate washing. After stirring for about 20 hours, the crystals were separated and washed with 2-propanol (20 mL). Drying gave 3.2 g (64%) of compound (I).
[0075]
Example 30
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with ethyl acetate (20 mL). Ethyl acetate (40 mL) was added to the filtrate washing. After stirring for about 20 hours, heptane (60 mL) was added dropwise. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with ethyl acetate-heptane (ethyl acetate: heptane = 1: 1) (20 mL). Drying gave 4.0 g (80%) of compound (I).
[0076]
Example 31
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol), THF ( 54 mL) and water (6 mL) were mixed and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with ethyl acetate (20 mL). The filtrate was passed through a positivedine filter. The positivedyne filter was washed with ethyl acetate (20 mL). Ethyl acetate (20 mL) was added to the filtrate washing. After stirring for about 20 hours, heptane (60 mL) was added dropwise. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with ethyl acetate-heptane (ethyl acetate: heptane = 1: 1) (20 mL). Drying gave 4.0 g (80%) of compound (I).
[0077]
Example 32
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5.0 g, 0.011 mol) in 1N water Dissolved in sodium oxide (24 mL, 0.024 mol). The solution was ultrafiltered. Methanol (50 mL) was added to the filtrate, and concentrated hydrochloric acid was added under ice cooling to adjust the pH to about 3. The crystals were collected by filtration and washed with water (100 mL). THF (54 mL) was added to the crystal and dissolved. Activated carbon (0.15 g) was added and stirred for about 30 minutes. The activated carbon was removed by filtration and washed with acetone (20 mL). Acetone (100 mL) was added to the filtrate washing. After stirring for about 20 hours, heptane (100 mL) was added dropwise. After stirring for about 1 hour, the crystals were separated and washed with acetone-heptane (acetone: heptane = 1: 1) (20 mL). It dried and obtained 4.0g (yield 80%) of compound (I).
The crystals were analyzed by high performance liquid chromatography (condition (A)). As a related substance in the crystals, the ketone body was 0.07% and the ethyl ester body was 0.04%.
As a result of analyzing the crystals by gas chromatography, as residual solvents in the crystals, THF was 170 ppm, acetone was 320 ppm, and heptane was below the limit of quantification. In addition, other residual solvents were not detected.
As a result of analyzing the crystal by atomic absorption spectrometry, the Sn content in the crystal was below the limit of quantification (0.6 ppm).
When endotoxin in the crystal was examined, endotoxin was not present.
[0078]
【The invention's effect】
According to the production method of the present invention, it is difficult to remove a tin compound contained in compound (I) or a salt thereof, an analogous substance (eg, ketone body, ethyl ester body) of compound (I) and a residual organic solvent (eg, dichloromethane). ) Can be easily removed, and crystals of compound (I) or a salt thereof can be efficiently produced on a large industrial scale by a simple method with a high yield.

Claims (17)

2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof, tetrahydrofuran and dimethyl sulfoxide Or 2 -ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-characterized by crystallization from a solution or suspension containing two kinds of aprotic polar solvents. Yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid crystal production method. 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid, one or two selected from tetrahydrofuran and dimethyl sulfoxide Of 2-ethoxy-1-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A method for producing crystals of benzimidazole-7-carboxylic acid. 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof is selected from tetrahydrofuran and dimethyl sulfoxide. 2. It is made to crystallize by dissolving or suspending in a solvent containing one or two aprotic polar solvents and then mixing the solution or suspension with water and / or an organic solvent. A method for producing crystals of -ethoxy-1-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid. 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof is selected from tetrahydrofuran and dimethyl sulfoxide. The crystallization is performed by mixing or dissolving an organic solvent with the solution or suspension after dissolving or suspending in a solvent containing one or two aprotic polar solvents. Manufacturing method. 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof is selected from tetrahydrofuran and dimethyl sulfoxide. 4. The solution or suspension is dissolved or suspended in a solvent containing one or two aprotic polar solvents, and then crystallized by mixing the solution or suspension with water and an organic solvent. The manufacturing method described.   The process according to claim 1, 2 or 3, wherein the aprotic polar solvent is tetrahydrofuran. The method according to claim 1, 2 or 3, wherein crystallization is carried out at 0 to 30 ° C.   The method according to claim 3, wherein the organic solvent is a solvent described in Class 2 or 3 of the International Conference on Harmonization of EU-Japan Pharmaceutical Regulations (ICH). The process according to claim 8 , wherein the solvent described in class 2 or 3 of the ICH guideline is one or more organic solvents selected from ketones, acetates, alcohols, ethers and hydrocarbons. . Claim solvents described in class 2 or 3 of the ICH guidelines is acetone, ethyl acetate, methanol, ethanol, propanol, tert- butyl methyl ether, one or more organic solvent selected from hexane and heptane 8 The manufacturing method described.   The method according to claim 3, wherein the organic solvent is two or more organic solvents. After mixing with an organic solvent (i) one or more organic solvents (B1) selected from acetone, ethyl acetate, methanol ethanol and propanol, (ii) heptane, hexane and tert-butyl methyl ether The manufacturing method of Claim 3 containing the process mixed with the organic solvent (B2) chosen from these.   The method according to claim 3, wherein the organic solvent is 1 to 10 times (volume) of the aprotic polar solvent.   The method according to claim 3, wherein the water is 0.1 to 3 times (volume) of the aprotic polar solvent.   The production method according to claim 3, wherein the mixing volume ratio of water and organic solvent is 1:50 to 5: 1.   The crystallized crystal is dissolved or suspended in a solvent containing an aprotic polar solvent, and then the step of crystallizing is repeated once or twice or more. Manufacturing method. Methyl 1-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-ethoxybenzimidazole-7-carboxylate or a salt thereof and the formula (R) ₃ SnN ₃ (wherein R is a carbon number of 4 to 18) And 2-methyl-1-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7 obtained by reacting with a compound represented by 2-carboxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole obtained by subjecting carboxylate or a salt thereof to hydrolysis reaction 7-carboxylic acid or a salt thereof, dissolved in a solvent containing one or two kinds of aprotic polar solvent selected from tetrahydrofuran and dimethyl sulfoxide Or 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carvone, characterized by crystallization by suspension Method for producing acid crystals.