JP4328873B2 - Radiosensitizer - Google Patents

Description

【０００９】
（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基を示し、Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方は、置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルケニル基若しくはアルキニル基である）
【００１０】
また、本発明は、当該８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体は、上記一般式（１）で表され、式中、Ｒ¹及びＲ²で表される置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、基幹炭化水素基が直鎖、分岐又は環状構造を有していても良く、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソブチル基、エテニル基、アリル基、プレニル基、プロパルギル基等が挙げられる。特に炭素数１〜４のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基が好ましい。
【００１２】
また、これらの基幹炭化水素基の水素原子と置換される置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、アルコシキ基、ホルミル基、アルキルスルホニルオキシ基、アシルオキシ基、１，３−ジオキソリル基、テトラヒドロピラニルオキシ基、下記（Ａ）に示す置換基から選択される置換基を有しても良いアミド基、置換基を有しても良いアミノ基、下記（Ａ）に示す置換基から選択される置換基を有しても良いピリジル基、置換基を有しても良いベンゾイル基、アルケニル基、アルキニル基等が例示できる。かかる置換基は１基幹炭素水素基あたり、１〜３個置換しているが好ましい。
【００１３】
（Ａ）モルホリノ基、ピペラジニル基、ピラゾイル基、イソインドリル基、インドリル基、インドリニル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、tert−アミル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ベンジル基、ブトキシカルボニル基、ブロモメチル基、エトキシカルボニル基、ハロゲン原子
【００１４】
一般式（１）中のＲ¹及びＲ²としては、いずれか一方が炭素数１〜６のアルキル基（特にメチル基）で、他方が置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルケニル基もしくはアルキニル基であるのが好ましい。
【００１５】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）の好ましい具体例としては、１−シアノメチル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）、３−シアノメチル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２）、３−アリル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物３）、３−アセトニル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物４）、１，７−ジメチル−３−メトキシメチル−８−ニトロキサンチン（化合物５）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−プロパルギルキサンチン（化合物６）、１−アリル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物７）、３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−プロパルギルキサンチン（化合物８）、１−アセトニル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物９）、３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１０）、１，７−ジメチル−３−（モルホリノカルボニルメチル）−８−ニトロキサンチン（化合物１１）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］キサンチン（化合物１２）、１−（２−クロロエチル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１３）、１，７−ジメチル−３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１４）、３−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１５）、３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１６）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１７）、３−（２−クロロエチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１８）、３−（アミノカルボニルメチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１９）、３，７−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２０）、１−（３−アセトキシプロピル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２１）、１，７−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２２）、１，７−ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２３）、１，７−ジメチル−３−（２−ホルミルエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２４）、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２５）、１，３−ジ−ヒドロキシプロピル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２６）、１，３−ジ−（Ｎ−エチル，Ｎ−ベンジルアミノエチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２７）、１，３−ジアリル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２８）、１，３−ジ−プレニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２９）、１，３−ジ−プロパルギル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３０）、１，３−ジ−クロロエチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３１）、１，３−ジ−アセトニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３２）、１，３−ジ−シアノメチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３３）、１，３−ジ−（ｐ−ブロモフェナシル）−７−メチル−トロキサンチン（化合物３４）、３−（３−ピリジルメチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３５）、１，３−ジ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３６）、３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３７）が挙げられる。
【００１６】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）の塩としては、生理的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸や、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸の酸付加塩；アルカリの塩として、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩などが挙げられる。
【００１７】
また、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）又はその塩には、水和物のほか、硫酸、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒和物などのいずれもが包含される。
【００１８】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、例えば、アルカリ存在下、７−メチル−８−ニトロキサンチンを原料とし、対応するハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
【００１９】
例えば、一般式（１）におけるＲ¹又はＲ²の何れかが水素原子のものは、置換基を有する炭化水素基の水素をハロゲン原子に置換した化合物（以下、ハロゲン化物）を、７−メチル−８−ニトロキサンチンに対して当量程度で、アルカリ存在下にて反応させることにより、１位置換体と３位置換体を得ることができる。これらを分離することにより、それぞれの化合物が単離できる。単離方法としては、通常知られている方法を用いれば良く、例えばシリカゲル、アルミナ等を担体としたカラムクロマトグラフィーなどが例示できる。また、置換基を有する炭化水素基を２つ有する化合物についても、２当量以上のハロゲン化物を用い、同様に製造することができる。Ｒ¹又はＲ²の何れかがメチル基であって、他方に置換基を有する炭化水素基のものは、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン又は７−メチル−８−ニトロキサンチンを合成した後に、対応するハロゲン化物を反応させれば良い。
【００２０】
このようにして得られる本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、放射線療法において、低酸素性細胞に対して優れた放射線増感効果を発揮するため、癌放射線療法における、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として大変有用である。
【００２１】
本発明の医薬は、８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とするものである。本発明の医薬の投与量は、患者の年令、体重、性別、投与方法、体調、症状等により異なるが、低酸素性細胞放射線増感剤とする場合、８−ニトロキサンチン誘導体（１）として、成人１人１日あたり、経口投与の場合１０〜１００００mg、非経口投与の場合３〜６０００mgを、１回又は数回に分けて投与するのが好ましい。
【００２２】
この時、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、通常知られている医薬製剤に加工して投与することができる。経口投与のほか、非経口の投与経路としては、坐剤等による経直腸投与、動脈内投与、静脈内投与、門脈内投与、腹空内投与、皮下投与、病巣内直接投与等の注射又は点滴による投与が好ましい。
【００２３】
本発明の医薬は、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）以外に、通常医薬組成物に使用される任意成分を含有することができ、常法に従って製造することができる。かかる任意成分としては、例えば、結合剤、崩壊剤、賦形剤、増量剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、被覆剤、ｐＨ調整剤、等張剤、結晶化剤、嬌味嬌臭剤、着色剤、安定化剤などが好ましく例示できる。また、他の抗ガン剤等を含有させたり、癌化学治療で良く用いられる、制吐剤や血球増殖因子などを含有させることもでき、より効果を高めるために有利である。
本発明の医薬は、ガンの治療、ガンの進行或いは転移の予防等に好適に用いられる。
【００２４】
本発明の医薬は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形とすることができる。
固形製剤を製造するには、８−ニトロキサンチン誘導体（１）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とするのが好ましい。また、注射剤を製造する場合は、８−ニトロキサンチン誘導体（１）を注射用生理食塩水などの水性担体にあらかじめ溶解分散、乳化等するか、又は、注射用の粉末にして用時に溶解等すれば良い。
【００２５】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００２６】
参考例１
（３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンの製造）
ニトロニウム テトラフルオロボレート０．９４ｇ（７．０８mmol）を酢酸５０mLに溶解し、これにテオブロミン１．３３ｇ（７．３８mmol）を固体のまま一度に加え、続いて窒素雰囲気下、油浴温１２０℃付近（内温１００〜１０５℃）で３時間撹拌した。但し、ＴＬＣでモニターしながら、ニトロニウム テトラフルオロボレートを５０分、１時間２０分、１時間４５分、２時間１０分、２時間４０分目に固体のまま加えた。一晩室温放置後、減圧濃縮し、残渣に氷５０ｇを加え、析出してきた固体を濾取し、少量の水で洗い、風乾した。標記化合物を、黄色固体として０．４３ｇ（収率２５．９％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（cm^-1）（ＫＢｒ錠剤）：３１６４，３０４３，１７００，１６８３，１５４１，１３２６，８５２，５７７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．３６（３Ｈ，ｓ），４．２４（３Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
【００２７】
参考例２
（３−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
３−メチルキサンチン６．６４ｇ(４０．０mmol)を酢酸１２０mLに懸濁し、これに内温１００℃付近で撹拌しながら、６５％硝酸を滴下し、続いて同条件下で３０分間撹拌、更に２０分間撹拌しながら加熱還流した。その後室温まで冷却し、不溶固体を濾取、これを水で数回洗い、風乾した。黄色固体を４．０５ｇ（収率４８．０％）得た。
濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、残渣に少量の水を加え、析出してきた固体を濾取し、少量の水で洗い、風乾した。標記化合物を、黄色固体として０．５１ｇ（収率６．０％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．３７（３Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ）
【００２８】
参考例３
（３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンの製造）
３−メチル−８−ニトロキサンチン５．８ｇ（２７．５mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド２９０mLを加え、これに室温で撹拌しながら、トリエチルアミン４．３mL（３０．９mmol）を一度に加え、同条件下で１５分撹拌した後、ヨードメタン２．７mL（４３．４mmol）を同条件下で一度に加え、続いて同条件下で３９時間撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水４３５mLを加え、不溶固体を濾取、これを水で数回洗い、風乾した。標記化合物を、黄色固体として４．９０ｇ（収率７９．２％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（cm^-1）（ＫＢｒ錠剤）：３１６４，３０４３，１７００，１６８３，１５４１，１３２６，８５２，５７７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．３６（３Ｈ，ｓ），４．２４（３Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
【００２９】
参考例４
（１−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
１−メチルキサンチン０．７５ｇ（４．５１mmol）を酢酸１５mLに懸濁し、１００℃にて撹拌した。その中に６５％硝酸０．７mLを加え、同条件下にて３０分間撹拌し、続いて１５分間加熱還流を行った。放冷後、生じた黄色結晶を濾取し、これをメタノールにて洗浄した。濾液は減圧下にて濃縮し、析出した結晶を濾取した。標記化合物を０．６ｇ（収率６３％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（cm^-1）（ＫＢｒ錠剤）：１７２３，１６７０，１５６０，１３５９，８５２，１３２９
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），１２．０（１Ｈ，ｓ）
【００３０】
参考例５
（１，７−ジメチル−８ニトロキサンチンの製造）
１−メチル−８−ニトロキサンチン０．２ｇ（０．９５mmol）をＤＭＦ１０mLに懸濁し、更にトリエチルアミン０．１ｇ（０．９９mmol）を加え、氷冷下にてヨードメタン０．０９mL（１．４５mmol）を加えた。室温に戻し、１６時間撹拌を行った。その後、反応液を減圧下にて濃縮し、残渣に水を加え、黄色固体を濾取した。これを水洗した後に乾燥を行った（収率８０％）。
１，７−ジメチル−８ニトロキサンチン０．４６ｇをエタノール／水＝１／１（約１４０mL）より再結晶させ、黄色結晶である純粋な１，７−ジメチル−８ニトロキサンチンを１次晶として０．２１ｇ（収率４６％）得た。また、同様にして、２次晶０．１４ｇ（収率３０％）を得た。
ｍ．ｐ．：２５１．５〜２５３．６℃（分解）
ＩＲ（cm^-1）（ＫＢｒ錠剤）：１３１９，１５４７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、１２．３（ｓ，１Ｈ）
【００３１】
参考例６
（８−ニトロキサンチンの製造）
キサンチン１０．０ｇ（６５．７mmol）に酢酸８０mLを加え、加熱還流した。硝酸１３mLを少量ずつ滴下し、２時間１５分後に反応を止め、生じた結晶を濾取した。これをメタノールで洗浄し、標記化合物を７．８７ｇ（収率６０．７％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７４８，１５８７，１５５１，１３６３，１３２０
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１１．２（１Ｈ，ｓ）、１１．９（１Ｈ，ｓ）
【００３２】
参考例７
（７−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（１．０mmol）、トリエチルアミン０．１５ｇ（１．５mmol）及び乾燥ジメチルホルムアミド１０mLを混合し、溶解した。この反応液にヨードメタン０．０８mL（１．３mmol）を滴下し、５時間３５分後、反応液を濃縮した。水５mLを加え、結晶を濾取した。標記化合物を０．０９ｇ（収率４２．０％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７３１、１６７０、１５４４、１３１１
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：４．２０（３Ｈ，ｓ）、１１．４（１Ｈ，ｓ）、１２．０（１Ｈ，ｓ）
【００３３】
参考例８
（４−（ブロモアセチル）モルホリンの製造）
モルホリン２．１８ｇ（２５．０mmol）及びトリエチルアミン（４９．８mmol）のジクロロメタン溶液（５０mL）中に、ジクロロメタン１０mLに溶解したブロモアセチルクロリド３．９７ｇ（２５．２mmol）溶液を、氷冷下にて２５分要して滴下した。同条件下にて１時間攪拌後、反応液を減圧下にて濃縮した。少量のジクロロメタンを加え、残渣を濾去した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を０．６８ｇ（収率１３．１％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．５２〜３．７８（８Ｈ，ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｓ）
【００３４】
【化３】

【００３５】
参考例９
（１−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エタンの製造）
２−ブロモエタノール２．７５ｇ（２２．０mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物をジクロロメタン１０mLに溶解し、氷冷下にて３，４−ジヒドロ−α−ピラン２．６０ｇ（３０．９mmol）を滴下した。４０分間撹拌後、酢酸エチル（４０mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を３．９１ｇ（収率８５．０％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５２〜１．９０（６Ｈ，ｍ），３．４５〜３．５７（３Ｈ，ｍ），３．７３〜３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８５〜３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９６〜４．０６（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
【００３６】
【化４】

【００３７】
参考例１０
（１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパンの製造）
参考例９と同様にして、３−ブロモ−１−プロパノール３．１０ｇ（２２．３mmol）及び３，４−ジヒドロ−α−ピラン２．８２ｇ（３３．５mmol）を用い、標記化合物を３．８７ｇ（収率７７．８％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５〜１．９１（６Ｈ，ｍ），２．０５〜２．２０（２Ｈ，ｍ），３．４４〜３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８３〜３．９９（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）
【００３８】
【化５】

【００３９】
参考例１１
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミンの製造）
２，２’−イミノジエタノール１．０５ｇ（９．９９mmol）にジメチルホルムアミド３mLを加え、その中にベンジルブロミド２．６５ｇ（１５．５mmol）及び炭酸カリウム１．０７ｇ（７．７４mmol）を加え、加熱攪拌した。４時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。
この残渣（Ｎ，Ｎ−ビス［２−（ヒドロキシ）エチル］−Ｎ−ベンジルアミン）を、参考例９と同様にして、３，４−ジヒドロ−α−ピラン１．００ｇ（１１．９mmol）を用い、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミンを１．１２ｇ（収率４０．１％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５１〜１．８７（６Ｈ，ｍ），２．７１〜２．８５（４Ｈ，ｍ），３．４１〜３．５８（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．６９〜３．８８（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．２１〜７．３３（５Ｈ，ｍ）
【００４０】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミン０．５０ｇ（１．８mmol）にジクロロメタン１０mLを加え、氷冷下にて攪拌した。同条件下にて、トリフェニルフォスフィン０．５３ｇ（２．０mmol）及び四臭化炭素０．７６ｇ（２．３mmol）を加え、その後室温に戻して１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル：ベンゼン（４：１）１００mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）及び飽和食塩水（３０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．２９ｇ（収率４７．３％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４９〜１．８３（６Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５〜３．５４（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８０〜３．９０（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
【００４１】
【化６】

【００４２】
参考例１２
（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミドの製造）
２−アミノエタノール３mL（４９．７mmol）及び炭酸カリウム１９．５６ｇ（１４１．５mmol）を水６０mLに溶解し、氷冷下にてテトラヒドロフラン３０mLに溶解したニ炭酸ジ−ｔ−ブチルを１０分かけて滴下した。その後、室温に戻し、１時間３０分間撹拌した。酢酸エチル（１５０mL）で反応液を希釈し、飽和食塩水（５０mL）で洗浄した。水層より酢酸エチル（５０mL）にて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に付し、目的フラクションを濃縮し、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノールを７．４８ｇ（収率９３．４％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄｄ），４．９８（１Ｈ，ｂｓ）
【００４３】
参考例１１で用いたブロモ化と同様にして、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノール０．８２ｇ（５．０９mmol）、四臭化炭素２．５３ｇ（７．６３mmol）及びトリフェニルフォスフィン１．６２ｇ（６．１８mmol）を用い、標記化合物を０．８０ｇ（収率７０．２％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．４４〜３．６０（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｂｓ）
【００４４】
【化７】

【００４５】
実施例１
（１−シアノメチル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）の製造）
３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９mmol）及びブロモアセトニトリル０．１２ｇ（１．００mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド１５mLに溶解した。これに、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、炭酸カリウム０．１３ｇ（０．９４mmol）を固体のまま加え、続いて同条件下で１時間攪拌した。その後氷冷攪拌下、酢酸エチル２０mL、飽和食塩水２０mL、１Ｎ−塩酸２mLの系に反応液を注ぎ、有機層を分離し、水層は更に酢酸エチルで抽出した（１０mL×２）。全有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（１５mL×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）に付し、目的フラクションを濃縮した。残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテル系で固化させ、固体を濾取し、標記化合物を０．２０ｇ（収率８７．０％）得た。
ｍ．ｐ．：１６６．５〜１６８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７２３，１６７５，１５９８，１５４２，１４８９，１３５２，１３２９
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．６５（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ）
【００４６】
実施例２
（３−シアノメチル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２６ｇ（１．１５mmol）及びブロモアセトニトリル０．３０ｇ（２．５０mmol）を用い、標記化合物を０．２１ｇ（収率６８．８％）得た。
ｍ．ｐ．：７１〜７５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７１６，１６７６，１３２３
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４７（３Ｈ，ｓ），４．４６（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ）
【００４７】
実施例３
（３−アリル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物３）の製造）実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２１ｇ（０．９３mmol）及びアリルブロミド１６０μL（１．８５mmol）を用い、標記化合物を０．１５ｇ（収率６０．６％）得た。
ｍ．ｐ．：９５〜９６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７１０，１６６６，１３２１
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ＝５．９Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．８６〜６．０２（１Ｈ，ｍ）
【００４８】
実施例４
（３−アセトニル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物４）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２９ｇ（１．２９mmol）及びブロモアセトン０．３９ｇ（２．５６mmol）を用い、標記化合物を０．２４ｇ（収率６６．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１２４〜１２８℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７３５，１７１６，１６８５，１５４２，１３４０
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ）、４．９３（２Ｈ，ｓ）
【００４９】
実施例５
（１，７−ジメチル−３−メトキシメチル−８−ニトロキサンチン（化合物５）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２３ｇ（１．０２mmol）及びクロロメチルメチルエーテル０．１６ｇ（１．９９mmol）を用い、標記化合物を０．１６ｇ（収率５８．２％）得た。
ｍ．ｐ．：１１９〜１２２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７１７，１６７３，１３２２
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ）
【００５０】
実施例６
（１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−プロパルギルキサンチン（化合物６）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２３ｇ（１．０２mmol）及びプロパルギルブロミド１．０mL（１１．２mmol）を用い、標記化合物を０．１６ｇ（収率５９．５％）得た。
ｍ．ｐ．：１４１〜１４２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：３２６９，１７１６，１６７３
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００５１】
実施例７
（１−アリル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物７）の製造）実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９mmol）及びアリルブロミド０．１２ｇ（０．９９mmol）を用い、標記化合物を０．２１ｇ（収率８７．５％）得た。
ｍ．ｐ．：１３４〜１３５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７１０，１６７５，１５９４，１５４１，１３３０
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．６１（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．６１〜４．６８（２Ｈ，ｍ），５．２０〜５．３６（２Ｈ，ｍ），５．８２〜５．９９（１Ｈ，ｍ）
【００５２】
実施例８
（３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−プロパルギルキサンチン（化合物８）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９mmol）及びプロパルギルブロミド０．１２ｇ（１．０１mmol）を用い、標記化合物を０．１９ｇ（収率８２．６％）得た。
ｍ．ｐ．：１７１〜１７２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：３２８１，１６９９，１６６６，１６０６，１５３０，１３２２
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００５３】
実施例９
（１−アセトニル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物９）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９mmol）及びブロモアセトン０．１３ｇ（０．９５mmol）を用い、標記化合物を０．１８ｇ（収率７２．０％）得た。
ｍ．ｐ．：１６６．５〜１６７．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７３７，１７１０，１６６９，１５８９，１５４１，１５００，１３４３，１３３０
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．４１（３Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ）
【００５４】
実施例１０
（３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１０）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２９ｇ（１．３mmol）及び１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパン（参考例１０）０．６５ｇ（２．９mmol）を用い、標記化合物を０．４３ｇ（収率９０．９％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５〜１．８３（６Ｈ，ｍ），１．９０〜２．０４（２Ｈ，ｍ），３．４５〜３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．８０〜３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１４〜４．２１（２Ｈ，ｍ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
【００５５】
実施例１１
（１，７−ジメチル−３−（モルホリノカルボニルメチル）−８−ニトロキサンチン（化合物１１）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３０ｇ（１．３３mmol）及び４−（ブロモアセチル）モルホリン（参考例８）０．５７ｇ（２．７４mmol）を用い、標記化合物を０．１４ｇ（収率２９．８％）得た。ｍ．ｐ．：２３９〜２４２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７１４，１６８０，１５３９，１３３０
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５１〜３．６８（４Ｈ，ｍ），３．７０〜３．８５（４Ｈ，ｍ），４．４３（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ）
【００５６】
実施例１２
（１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］キサンチン（化合物１２）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．４４ｇ（１．９５mmol）及び１−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エタン（参考例９）０．８６ｇ（４．１１mmol）を用い、標記化合物を０．２４ｇ（収率３４．８％）得た。
【００５７】
実施例１３
（１−（２−クロロエチル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１３）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３２ｇ（１．４２mmol）及び１−ブロモ−２−クロロエタン０．６４ｇ（４．４６mmol）を用い、標記化合物を０．３２ｇ（収率３１．４％）得た。
ｍ．ｐ．：１２４．５〜１２５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７０９，１６６０，１５６０，１５４１，１３２１
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．６１（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ）
【００５８】
実施例１４
（１，７−ジメチル−３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１４）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２６ｇ（１．１５mmol）及び２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン０．４４ｇ（２．４３mmol）を用い、標記化合物を０．２１ｇ（収率５５．９％）得た。
ｍ．ｐ．：１４５〜１４６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７１３，１６７５，１５３８，１３２０
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１５〜２．２２（２Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．７８〜３．９８（４Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｔ）
【００５９】
実施例１５
（３−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１５）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２９ｇ（１．２９mmol）及び１−ブロモ−３，３−ジメトキシプロパン０．５４ｇ（２．９５mmol）を用い、標記化合物を０．１７ｇ（収率４０．３％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．３１（６Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），４．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【００６０】
実施例１６
（３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１６）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．５５ｇ（２．４４mmol）及び２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミド１．１３ｇ（５．０４mmol）を用い、標記化合物を０．４６ｇ（収率５１．１％）得た。
ｍ．ｐ．：１４１〜１４４℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：３３２０，１７１４，１６７８，１５５３，１５３７，１３１９
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．４５〜３．５８（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｔ），４．４３（３Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｂｓ）
【００６１】
実施例１７
（１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１７）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．４０ｇ（１．７８mmol）及び１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパン（参考例１０）０．８３ｇ（３．７２mmol）を用い、標記化合物を０．５２ｇ（収率７９．７％）得た。
【００６２】
実施例１８
（３−（２−クロロエチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１８）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２３ｇ（１．０２mmol）及び１−ブロモ−２−クロロエタン０．３１ｇ（２．１６mmol）を用い、標記化合物を０．０５ｇ（収率１７．０％）得た。
ｍ．ｐ．：１６４〜１６８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９５〜２．１５（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．５６〜３．６３（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ）
【００６３】
実施例１９
（３−（アミノカルボニルメチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１９）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２５ｇ（１．１１mmol）及び２−ブロモアセトアミド０．３１ｇ（２．２５mmol）を用い、標記化合物を０．１４ｇ（収率４４．７％）得た。
ｍ．ｐ．：２０３〜２０５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：３３８２，１７１４，１６７３，１５４０，１３４２，１３２１
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ）
【００６４】
実施例２０
（３，７−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２０）の製造）
３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１０）０．５６ｇ（１．５mmol）をテトラヒドロフラン５mL／メタノール１５mLに溶解し、その中にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物０．１１ｇを加え、室温にて撹拌した。２時間４５分後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→１：２）に付し、副生成物として、１−（３−アセトキシプロピル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２１）のフラクションを濃縮し、エタノールより再結晶を行った（収量０．１５ｇ、収率３０．３％）。別フラクションを濃縮後、再度、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付し、目的のフラクションを濃縮した。エタノールを加え、結晶を濾取し、標記化合物（化合物２０）を０．１０ｇ（収率２３．２％）得た。
【００６５】
・３，７−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２０）
ｍ．ｐ．：９１．９〜９３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：３４３７，１７１９，１６７８，１５４０，１３２９
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９０〜１．９６（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｓ），３．５８〜３．６１（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ）
【００６６】
・１−（３−アセトキシプロピル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２１）
ｍ．ｐ．：１０３．０〜１０５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７３３，１７０９，１６７１，１５４１，１３３５
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．００〜２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．１２〜４．１８（４Ｈ，ｍ），４．４４（３Ｈ，ｓ）
【００６７】
実施例２１
（１，７−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２２）の製造）
１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］キサンチン（化合物１２）０．２８ｇ（０．７９mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例２０と同様にして、標記化合物を０．１５ｇ（収率７０．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１１５〜１１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７１３，１６６１，１５４０，１３２０
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９７〜４．０３（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ）
【００６８】
実施例２２
（１，７−ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２３）の製造）
１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１７）０．５２ｇ（１．４２mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例２０と同様にして、標記化合物を０．３３ｇ（収率８２．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１１４〜１１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：３４６７，１７１１，１６６６，１５９５，１５４０，１３１９
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【００６９】
実施例２３
（１，７−ジメチル−３−（２−ホルミルエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２４）の製造）
３−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１５）０．１７ｇ（０．５２mmol）を８０％酢酸水溶液１０mLに溶解し、室温にて撹拌した。４０時間後、反応液にトルエンを加え、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．１１ｇ（収率７４．８％）得た。
ｍ．ｐ．：油状物質
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７１２，１６６８，１５９８，１５５７，１５４１，１３２３
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９６（３Ｈ，ｔ），４．４２（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．８４（１Ｈ，ｓ）
【００７０】
実施例２４
（３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２５）の製造）
３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１６）０．２１ｇ（０．５７mmol）をジクロロメタン１０mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸２．５mLを加え、撹拌した。１５分後、反応液を減圧下にて濃縮し、３−（２−アミノエチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンのトリフルオロ酢酸塩を得た。残渣に炭酸カリウム０．２４ｇ（１．７４mmol）を加え、乾燥ジメチルホルムアミド１０mL及びヨードエタン０．３４ｇ（２．１８mmol）を添加後、油浴を８０℃で加熱撹拌した。３８分後にヨードエタン１００μLを加え、更に１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（３０mL）、飽和食塩水（３０mL×５）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：１：２）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．０９ｇ（収率４８．７％）得た。
ｍ．ｐ．：８６〜８９℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７１１，１６７１，１５９６，１５５５，１５３９，１３４２，１３１８
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４３（３Ｈ，ｓ）
【００７１】
実施例２５
（１，３−ジ−ヒドロキシプロピル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２６）の製造）
１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパン（参考例１０）１．３２ｇ（５．９２mmol）、８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７mmol）及び炭酸カリウム０．８２ｇ（５．９３mmol）にＤＭＦ５０mLを加え、室温下撹拌反応させた。２４時間後、原料の消失が認められたので反応を止め、赤褐色不溶物を吸引濾別した。濾液をエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、黄色油状物０．４４ｇ（３７．５％）を得た。生成した油状物０．４４ｇ（０．８９mmol）をメタノール１００mLに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を添加し、室温下撹拌反応させた。一夜反応後、原料の消失を認めたのでエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し、標記化合物を黄色固体として０．１８ｇ（収率６１．９％）得た。
ｍ．ｐ．：９２〜９４℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７０１，１６７０，１５９５，１３１９，１２７１
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８８（２Ｈ，ｔ），２．０１（２Ｈ，ｔ），３．５４〜３．６４（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ），４．２５（２Ｈ，ｔ），４．５１（３Ｈ，ｓ）
【００７２】
実施例２６
（１，３−ジ−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノエチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２７）の製造）
Ｎ−エチルベンジルアミン１３．５２ｇ（０．１０mol）、２−ブロモエタノール１２．５０ｇ（０．１０mol）及び炭酸カリウム１３．８２ｇ（０．１０mol）にＤＭＦ１００mLを加え、室温下撹拌反応させた。結晶部を吸引濾別し、濾液をエバポレートしてＤＭＦを留去した。残渣に酢酸エチル４００mLを加えて抽出し、イオン交換水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層をエバポレートして、黄褐色油状物１７．１１ｇ（９５．５％）を得た。このもの１７．１１ｇ（０．０９５mol）をジクロロエタン２００mLに溶解し、トリフェニルフォスフィン２７．５４ｇ（０．１０５mol）を加え、加熱して溶解させた。氷冷下、四臭化炭素３４．８２ｇ（０．１０５mol）を少量づづ加えて反応させた。３昼夜反応後、析出した結晶を吸引濾過した。結晶をクロロホルムで洗浄し、濾液と洗液を合わせイオン交換水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートして残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、褐色油状物としてＮ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノエチルブロミド４．８９ｇ（２１．２％）を得た。
Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノエチルブロミド１．１５ｇ（４．７５mmol）、７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５ｇ（２．３７mmol）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０mmol）をＤＭＦ１００mLに分散し、室温下撹拌反応させた。５日間反応させた後、不溶物を濾別し、酢酸エチル５００mLを加えて希釈した。水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で分離した。不純物の混入が認められたので、プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、標記化合物を黄褐色油状物として０．１５ｇ（収率１１．９％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：２９６８，１６７０，１６００，１３１９，７３４
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９８〜１．１２（６Ｈ，ｍ），２．５８〜２．６６（４Ｈ，ｍ），２．６９〜２．７６（４Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．１１〜４．０６（４Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｓ），６．９７〜７．３８（１０Ｈ，ｍ）
【００７３】
実施例２７
（１，３−ジアリル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２８）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３００ｇ（１．４２mmol）、アリルブロミド０．５１６ｇ（４．２７mmol）及び炭酸カリウム０．３９３ｇ（２．８４mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、室温下一夜撹拌反応させた。不溶物を濾別し、ＤＭＦをエバポレートで留去した。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で分離精製し、標記化合物を黄色結晶として０．３６ｇ（収率８７．０％）得た。
ｍ．ｐ．：８７〜８９℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７１５，１６７６，１３２２，８４５，７６８¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．３５（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ），４．６２（２Ｈ，ｄ），５．１０〜５．２５（４Ｈ，ｍ），５．７３〜５．９３（２Ｈ，ｍ）
【００７４】
実施例２８
（１，３−ジプレニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２９）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３０ｇ（１．４２mmol）、プレニルブロミド０．８５ｇ（５．７０mmol）及び炭酸カリウム０．３９ｇ（２．８４mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、３時間室温下、撹拌反応させた。不溶物を濾別し、ＤＭＦをエバポレートで留去した。残渣に酢酸エチル３００mLを加えて希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートし、残渣に２−プロパノールを加え、冷却して結晶化させた。標記化合物を淡黄色結晶として０．４５ｇ（収率９２．３％）得た。
ｍ．ｐ．：９８〜１０１℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：２９７３，１６６２，１５９２，１３１４，７６５
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７２（６Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｓ），１．８７（３Ｈ，ｓ），４．４２（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ），４．６９（２Ｈ，ｄ），５．２５（１Ｈ，ｔ），５．３０（１Ｈ，ｔ）
【００７５】
実施例２９
（１，３−ジ−プロパルギル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３０）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３００ｇ（１．４２mmol）、プロパルギルブロミド０．５０７ｇ（４．２６mmol）及び炭酸カリウム０．３９３ｇ（２．８４mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、室温下撹拌反応させた。一夜反応後、不溶物を濾別し、ＤＭＦをエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で分離精製し、標記化合物を黄色結晶として０．２６ｇ（収率４７．３％）得た。
ｍ．ｐ．：５９〜６０．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：３２８３，１７１８，１６７６，１５９６，７６７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２３（１Ｈ，ｔ），２．３０（１Ｈ，ｔ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），４．９０（２Ｈ，ｄ）
【００７６】
実施例３０
（１，３−ジ−クロロエチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３１）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン１．００ｇ（４．７４mmol）、１−ブロモ−２−クロロエタン２．７２ｇ（１８．９７mmol）及び炭酸カリウム１．３１ｇ（９．４８mmol）にＤＭＦ４０mLを加え、室温下４日間、撹拌反応させた。不溶物を吸引濾別し、濾液をエバポレートし、ＤＭＦを留去した。酢酸エチル５００mLを加えて希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製して、標記化合物を褐色油状物として０．１８ｇ（収率１１．３％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１６７４，１５９９，１４９０，１３２２，７５９
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．８０（２Ｈ，ｔ），３．９０（２Ｈ，ｔ），４．４５（２Ｈ，ｔ），４．４５（２Ｈ，ｔ），４．４８（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ）
【００７７】
実施例３１
（１，３−ジアセトニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３２）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７mmol）、ブロモアセトン１．６２ｇ（１１．８３mmol）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０mmol）にＤＭＦ３０mLを加え、一夜室温下、撹拌反応させた。反応を止め、エバポレートしてＤＭＦを留去した。残渣を酢酸エチル３００mLで希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物を黄色結晶として０．６４ｇ（収率８２．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１８０〜１８２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７３３，１７１６，１６８５，１５３８，１１７７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ）
【００７８】
実施例３２
（１，３−ジ−シアノメチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３３）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７mmol）、ブロモアセトニトリル１．１４ｇ（９．５０mmol）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０mmol）にＤＭＦ１００mLを加え、一夜室温下、撹拌反応させた。不溶物を吸引炉別し、エバポレーターでＤＭＦを留去した。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製し、標記化合物を淡黄色結晶として０．４６ｇ（収率６７．２％）得た。
ｍ．ｐ．：９５〜９７℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１７２７，１６８６，１５４２，１３２５，８４７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．４６（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ）
【００７９】
実施例３３
（１，３−ジ（ｐ−ブロモフェナシル）−７−メチルーニトロキサンチン（化合物３４）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３０ｇ（１．４２mmol）、４−ブロモフェナシルブロミド１．８１ｇ（６．５１mmol）及び炭酸カリウム０．３９ｇ（２．８２mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、室温下１０分撹拌反応させた。酢酸エチル５００mLを加えて希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→８：２）で精製し、標記化合物を淡黄色結晶として０．６０ｇ（収率６９．７％）得た。
ｍ．ｐ．：２２３〜２２５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１６６６，１５８５，１３２７，８１３，５２３¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．４３（３Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），７．６７（４Ｈ，ｄ），７．８６（４Ｈ，ｄ）
【００８０】
実施例３４
（３−（３−ピリジルメチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３５）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７mmol）、３−ブロモメチルピリジン・臭化水素塩１．５０ｇ（５．９３mmol）及び炭酸カリウム１．４７ｇ（１０．６９mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、室温下一夜撹拌反応させた。酢酸エチル３００mLを加え、飽和重曹水、イオン交換水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣にメタノール２０mLを加えて加熱溶解し、不溶物を濾別し、放冷した。析出した結晶を風乾し、標記化合物を淡黄色結晶として０．１３ｇ（収率１８．２％）得た。
ｍ．ｐ．：２１９〜２２１℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：１６９８，１５４０，１３２０，１１９４，８４９
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：４．２３（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．３４〜７．３９（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ），１１．８（１Ｈ，ｓ）
【００８１】
実施例３５
（１，３−ジ（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３６）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン１．００ｇ（４．７４mmol）を２，３−エポキシプロピルエチルエーテル１００mLに分散させ、加熱撹拌して加熱還流した。１５時間で黄褐色透明溶液になった。室温に冷却後、エバポレートした。クロロホルムを加え、不溶物を濾別した。濾液をエバポレートし、残渣をメタノールに溶解し、プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で分取した。３６６ｎｍの吸収を有するスポットのうち、Ｒｆ値の高い成分が目的物質で、黄褐色油状物として０．１２ｇ（収率６．５％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：３３９２，１６６９，１３２３，１１２１，８４６
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４０〜３．６７（４Ｈ，ｍ），３．４２（６Ｈ，ｓ），４．０４〜４．１６（４Ｈ，ｍ），４．２８〜４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４２（３Ｈ，ｓ）
【００８２】
実施例３６
（３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３７）の製造）
実施例３５の反応生成物のプレパラティブＴＬＣで、Ｒｆ値の低い成分を、淡黄色結晶として０．３６ｇ（収率２５．４％）得、３位モノ置換体であることを機器分析より確認した。
ｍ．ｐ．：１５０〜１５２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm^-1）：３５０５，１６９２，１３２３，１０９９，８５１
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．３６〜３．７４（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．０３〜４．３３（３Ｈ，ｍ），４．３７（３Ｈ，ｓ）
【００８３】
試験例１（低酸素性細胞放射線増感効果（in vitro））
実施例で得られた本発明化合物について、マウス偏平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを腫瘍細胞として用い、放射線増感効果を検討した。すなわち、最終濃度が０．００５〜０．１ｍＭになるように本発明化合物を加えた、５×１０⁵個／mL濃度のＳＣＣＶＩＩ細胞のＭＥＭ懸濁液を、５％ＣＯ₂含有のＮ₂ガス通気して、低酸素性細胞懸濁液を得た。これに対してＸ線照射を行ない、コロニー形成法により、放射線増感率を算出した。コロニー法では放射線量−生存率曲線を求め、この曲線より本発明化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量を、本発明化合物添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求め、放射線増感率とした。
その結果、表１に示すように、本発明化合物は著しく高い増感率を示した。Ｎ．Ｄ．は、効果が強すぎたため、コロニーがカウントできず、具体的なＥＲ値を示すことができない、すなわち、放射線増感効果が強力であることを示している。この結果より、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、低酸素状態における放射線の効果を増強することがわかる。
【００８４】
【表１】

【００８５】
試験例２
低酸素性細胞放射線増感効果（in vivo）：
実施例で得られた本発明化合物について、マウス偏平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを移植したＣ３Ｈマウスを用い、腫瘍増殖抑制効果を検討した。本発明化合物を０．１Ｎ塩酸又は界面活性剤で懸濁し、静脈内投与により１０〜５０mg／kgの投与量を投与し、投与後２０分でＸ線を３０Ｇｙ照射した。その後、定期的に腫瘍径を測定して腫瘍増殖抑制効果を観察した。溶媒対照群として生理食塩液又は０．１Ｎ塩酸を投与した群を用いた。その結果を表２に示す。
本発明化合物は、溶媒対照群と比較して、放射線を照射したときに有意に腫瘍増殖抑制効果が認められた。表２より化合物２５、３１は溶媒対照群と比較し、放射線を照射すると腫瘍体積が初期値の２倍を超える日が延長し、腫瘍増殖を抑制することが明らかである。
【００８６】
【表２】

【００８７】
試験例３（急性毒性）
雌性Ｃ３Ｈマウスを用いて急性毒性試験を行なった。被験化合物は界面活性剤に溶解又は分散させ、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２５）、１，３−ジ−クロロエチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３１）を１０〜１００mg／kgの濃度で静脈内投与し、一般症状を観察した。
その結果、これらの化合物を投与したマウスは、行動学的に全く変化が無く、また一般症状においても変化なく、死亡例も認められなかった。よって、一般式（１）で表される８−ニトロキサンチンは、安全性の高い化合物であることが確認された。
【００８８】
【発明の効果】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、優れた低酸素性細胞放射線増感効果を有し、しかも安全性が高いものであり、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an 8-nitroxanthine derivative useful as a radiosensitizer in cancer radiotherapy and a pharmaceutical comprising the same as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
The target molecule in radiation therapy is DNA, and these undergo various injuries upon irradiation and generate radicals. Under aerobic conditions, further oxygen molecules are fixed at the site of injury, making DNA repair impossible, resulting in cell damage. In other words, oxygen is necessary for radiation therapy. However, it is known that hypoxic cells (hypoxic cells) are present in malignant tumors. Under anaerobic conditions, such an oxygen effect cannot be expected, which hinders radiotherapy. It has become.
[0003]
For the treatment of such hypoxic cells, nitroimidazole compounds represented by misonidazole have the property of reoxygenating such hypoxic cells. Attempts have been made to deal with. However, the sensitizing effect of the nitroimidazole compound is relatively low, and it may not be useful for treatment in a non-toxic range. Against this background, the development of next-generation radiosensitizers that have a different mother nucleus from nitroimidazole is desired.
[0004]
On the other hand, the 8-nitroxanthine derivatives represented by the general formula (1) to be described later are all novel compounds not described in the literature, and therefore these compounds may be useful for reoxygenation of hypoxic cells. Neither is known at all, nor are pharmaceuticals containing these compounds as active ingredients.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, an object of the present invention is to provide an excellent hypoxic cell radiosensitizer having a high radiosensitizing effect and high safety.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
In view of such a situation, the present inventors synthesized a large number of xanthine derivatives by adding various side chains to xanthine derivatives with reference to the fact that caffeine has a weak radiosensitization effect, and reduced hypoxia. As a result of screening using the sensitizing cell radiosensitization effect as an index, it was found that the 8-nitroxanthine derivative represented by the following general formula (1) has an excellent hypoxic cell radiosensitization effect. It came to complete.
[0007]
That is, the present invention provides an 8-nitroxanthine derivative represented by the following general formula (1).
[0008]
[Chemical formula 2]

[0009]
(Wherein R ¹ And R ² Each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, alkenyl group or alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, R ¹ And R ² At least one of them is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a substituent, or an alkenyl group or alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent)
[0010]
Moreover, this invention provides the pharmaceutical which uses the said 8-nitroxanthine derivative (1) as an active ingredient.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The 8-nitroxanthine derivative of the present invention is represented by the above general formula (1), wherein R ¹ And R ² In the alkyl group, alkenyl group or alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent represented by the above formula, the basic hydrocarbon group may have a linear, branched or cyclic structure, for example, methyl Group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isobutyl group, ethenyl group, allyl group, prenyl group, propargyl group and the like. In particular, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group, and an alkynyl group are preferable.
[0012]
In addition, examples of substituents that can be substituted with hydrogen atoms of these basic hydrocarbon groups include hydroxy groups, halogen atoms, cyano groups, acyl groups, alkoxy groups, formyl groups, alkylsulfonyloxy groups, acyloxy groups, 1,3- Dioxolyl group, tetrahydropyranyloxy group, amide group which may have a substituent selected from the substituents shown in the following (A), amino group which may have a substituent, substitution shown in the following (A) Examples thereof include a pyridyl group which may have a substituent selected from a group, a benzoyl group, an alkenyl group and an alkynyl group which may have a substituent. It is preferable that 1 to 3 substituents are substituted per basic carbon hydrogen group.
[0013]
(A) Morpholino group, piperazinyl group, pyrazoyl group, isoindolyl group, indolyl group, indolinyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, Isobutyl group, n-pentyl group, isopentyl group, tert-amyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, benzyl group, butoxycarbonyl group, bromomethyl group, ethoxycarbonyl group, halogen atom
[0014]
R in general formula (1) ¹ And R ² As for, any one is a C1-C6 alkyl group (especially methyl group), the other C1-C6 alkyl group which has a substituent, and C1-C6 which may have a substituent Of these, an alkenyl group or an alkynyl group is preferred.
[0015]
Preferable specific examples of the 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention include 1-cyanomethyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 1), 3-cyanomethyl-1,7-dimethyl-8-nitro. Xanthine (compound 2), 3-allyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 3), 3-acetonyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 4), 1,7-dimethyl- 3-methoxymethyl-8-nitroxanthine (compound 5), 1,7-dimethyl-8-nitro-3-propargylxanthine (compound 6), 1-allyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 7) ), 3,7-dimethyl-8-nitro-1-propargylxanthine (compound 8), 1-acetonyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (Compound 9), 3,7-dimethyl-8-nitro-1- [3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (Compound 10), 1,7-dimethyl-3- (morpholinocarbonyl) Methyl) -8-nitroxanthine (compound 11), 1,7-dimethyl-8-nitro-3- [2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethyl] xanthine (compound 12), 1- (2 -Chloroethyl) -3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 13), 1,7-dimethyl-3- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] -8-nitroxanthine (compound 14), 3- (3,3-dimethoxypropyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 15), 3- [2- (t-butoxycarbonylamino) ethyl -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 16), 1,7-dimethyl-8-nitro-3- [3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (compound 17), 3- (2-chloroethyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 18), 3- (aminocarbonylmethyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 19), 3,7- Dimethyl-1- (3-hydroxypropyl) -8-nitroxanthine (compound 20), 1- (3-acetoxypropyl) -3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 21), 1,7-dimethyl- 3- (2-hydroxyethyl) -8-nitroxanthine (compound 22), 1,7-dimethyl-3- (3-hydroxypropyl) -8-nitroxanthine (Compound 23), 1,7-dimethyl-3- (2-formylethyl) -8-nitroxanthine (Compound 24), 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -1,7-dimethyl- 8-nitroxanthine (compound 25), 1,3-di-hydroxypropyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 26), 1,3-di- (N-ethyl, N-benzylaminoethyl) -7 -Methyl-8-nitroxanthine (compound 27), 1,3-diallyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 28), 1,3-di-prenyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 29) ), 1,3-di-propargyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 30), 1,3-di-chloroethyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 31), 1 3-di-acetonyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 32), 1,3-di-cyanomethyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 33), 1,3-di- (p-bromophenacyl) ) -7-methyl-troxanthine (compound 34), 3- (3-pyridylmethyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 35), 1,3-di- (2-hydroxy-3-methoxypropyl) ) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 36), 3- (2-hydroxy-3-methoxypropyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 37).
[0016]
The salt of the 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable. For example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, Acid addition salts of organic acids such as maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid; alkali metals such as sodium and potassium Salts: Alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium.
[0017]
Further, the 8-nitroxanthine derivative (1) or a salt thereof of the present invention includes not only hydrates but also solvates such as sulfuric acid, acetone, THF, DMF and DMSO.
[0018]
The 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention can be produced, for example, by reacting 7-methyl-8-nitroxanthine with a corresponding halide in the presence of an alkali.
[0019]
For example, R in the general formula (1) ¹ Or R ² Any of which is a hydrogen atom, a compound obtained by substituting a hydrogen atom of a hydrocarbon group having a substituent with a halogen atom (hereinafter referred to as a halide) in an equivalent amount to 7-methyl-8-nitroxanthine and an alkali By reacting in the presence, a 1-position substitution product and a 3-position substitution product can be obtained. By separating these, each compound can be isolated. As an isolation method, a generally known method may be used, and examples thereof include column chromatography using silica gel, alumina or the like as a carrier. Also, a compound having two hydrocarbon groups having a substituent can be produced in the same manner using a halide equivalent to 2 equivalents or more. R ¹ Or R ² Is a methyl group and the other hydrocarbon group having a substituent is 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine, 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine or 7-methyl-8. -After synthesizing nitroxanthine, the corresponding halide may be reacted.
[0020]
Since the 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention thus obtained exhibits an excellent radiosensitization effect on hypoxic cells in radiotherapy, hypoxic cells in cancer radiotherapy It is very useful as a medicine such as a radiosensitizer.
[0021]
The medicament of the present invention comprises the 8-nitroxanthine derivative (1) as an active ingredient. The dose of the medicament of the present invention varies depending on the patient's age, body weight, sex, administration method, physical condition, symptoms, etc., but when it is used as a hypoxic cell radiosensitizer, as 8-nitroxanthine derivative (1) It is preferable to administer 10 to 10000 mg in the case of oral administration and 3 to 6000 mg in the case of parenteral administration once or several times per day per adult.
[0022]
At this time, the 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention can be processed into a commonly known pharmaceutical preparation for administration. In addition to oral administration, parenteral administration routes include rectal administration via suppositories, intraarterial administration, intravenous administration, intraportal administration, intraperitoneal administration, subcutaneous administration, direct intralesion administration, etc. Administration by infusion is preferred.
[0023]
In addition to the 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention, the medicament of the present invention can contain any components usually used in pharmaceutical compositions, and can be produced according to a conventional method. Examples of such optional components include binders, disintegrants, excipients, extenders, emulsifiers, dispersants, lubricants, coating agents, pH adjusters, isotonic agents, crystallization agents, and miso odorants. Preferred examples include colorants and stabilizers. In addition, other anticancer agents and the like, and antiemetics and blood cell growth factors that are often used in cancer chemotherapy can also be contained, which is advantageous for enhancing the effect.
The medicament of the present invention is suitably used for cancer treatment, prevention of cancer progression or metastasis.
[0024]
The medicament of the present invention can be made into various dosage forms such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by conventional methods.
To produce a solid preparation, 8-nitroxanthine derivative (1) is mixed with an excipient, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a bulking agent, a coating agent, and a sugar coating. It is preferable to add tablets and granules, powders, capsules, suppositories and the like by conventional methods after adding the agent. In the case of producing an injection, the 8-nitroxanthine derivative (1) is previously dissolved and dispersed, emulsified, etc. in an aqueous carrier such as physiological saline for injection, or dissolved at the time of use as a powder for injection. Just do it.
[0025]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but it is needless to say that the present invention is not limited to such examples.
[0026]
Reference example 1
(Production of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine)
Nitronium tetrafluoroborate (0.94 g, 7.08 mmol) was dissolved in 50 mL of acetic acid, and 1.33 g (7.38 mmol) of theobromine was added as a solid all at once, followed by a nitrogen atmosphere and an oil bath temperature of around 120 ° C. (Internal temperature 100-105 degreeC) It stirred for 3 hours. However, while monitoring by TLC, nitronium tetrafluoroborate was added as a solid at 50 minutes, 1 hour 20 minutes, 1 hour 45 minutes, 2 hours 10 minutes, 2 hours 40 minutes. After standing at room temperature overnight, the mixture was concentrated under reduced pressure, 50 g of ice was added to the residue, the precipitated solid was collected by filtration, washed with a small amount of water, and air-dried. 0.43 g (yield 25.9%) of the title compound was obtained as a yellow solid.
m. p. :> 280 ° C
IR (cm ^-1 ) (KBr tablet): 3164, 3043, 1700, 1683, 1541, 1326, 852, 577
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 3.36 (3H, s), 4.24 (3H, s), 11.7 (1H, s)
[0027]
Reference example 2
(Production of 3-methyl-8-nitroxanthine)
6.64 g (40.0 mmol) of 3-methylxanthine was suspended in 120 mL of acetic acid, and 65% nitric acid was added dropwise thereto while stirring at an internal temperature of about 100 ° C., followed by stirring for 30 minutes under the same conditions, and further 20 Heated to reflux with stirring for minutes. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature, the insoluble solid was collected by filtration, washed several times with water, and air-dried. 4.05 g (yield 48.0%) of a yellow solid was obtained.
The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure, a small amount of water was added to the residue, the precipitated solid was collected by filtration, washed with a small amount of water, and air-dried. 0.51 g (yield 6.0%) of the title compound was obtained as a yellow solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 3.37 (3H, s), 11.4 (1H, s)
[0028]
Reference example 3
(Production of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine)
To 5.8 g (27.5 mmol) of 3-methyl-8-nitroxanthine was added 290 mL of dry dimethylformamide, and with stirring at room temperature, 4.3 mL (30.9 mmol) of triethylamine was added all at once. After stirring for 15 minutes, 2.7 mL (43.4 mmol) of iodomethane was added all at once under the same conditions, followed by stirring for 39 hours under the same conditions. Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 435 mL of water was added to the residue, the insoluble solid was collected by filtration, washed with water several times, and air-dried. 4.90 g (yield 79.2%) of the title compound was obtained as a yellow solid.
m. p. :> 280 ° C
IR (cm ^-1 ) (KBr tablet): 3164, 3043, 1700, 1683, 1541, 1326, 852, 577
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 0.36 (3H, s), 4.24 (3H, s), 11.7 (1H, s)
[0029]
Reference example 4
(Production of 1-methyl-8-nitroxanthine)
0.75 g (4.51 mmol) of 1-methylxanthine was suspended in 15 mL of acetic acid and stirred at 100 ° C. Thereto was added 0.7 mL of 65% nitric acid, followed by stirring for 30 minutes under the same conditions, followed by heating under reflux for 15 minutes. After allowing to cool, the resulting yellow crystals were collected by filtration and washed with methanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration. 0.6 g (yield 63%) of the title compound was obtained.
m. p. :> 280 ° C
IR (cm ^-1 ) (KBr tablet): 1723, 1670, 1560, 1359, 852, 1329
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 2.50 (3H, s), 3.20 (3H, s), 12.0 (1H, s)
[0030]
Reference Example 5
(Production of 1,7-dimethyl-8 nitroxanthine)
0.2 g (0.95 mmol) of 1-methyl-8-nitroxanthine is suspended in 10 mL of DMF, 0.1 g (0.99 mmol) of triethylamine is further added, and 0.09 mL (1.45 mmol) of iodomethane is added under ice cooling. added. It returned to room temperature and stirred for 16 hours. Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and a yellow solid was collected by filtration. This was washed with water and dried (yield 80%).
0.46 g of 1,7-dimethyl-8 nitroxanthine was recrystallized from ethanol / water = 1/1 (about 140 mL), and pure 1,7-dimethyl-8 nitroxanthine as yellow crystals was converted to 0 as primary crystals. .21 g (yield 46%) was obtained. Similarly, 0.14 g of secondary crystals (yield 30%) was obtained.
m. p. : 251.5-253.6 ° C. (decomposition)
IR (cm ^-1 ) (KBr tablet): 1319, 1547
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 3.22 (s, 3H), 4.24 (s, 3H), 12.3 (s, 1H)
[0031]
Reference Example 6
(Production of 8-nitroxanthine)
80 mL of acetic acid was added to 10.0 g (65.7 mmol) of xanthine and heated to reflux. Nitric acid (13 mL) was added dropwise little by little, the reaction was stopped after 2 hours and 15 minutes, and the resulting crystals were collected by filtration. This was washed with methanol to obtain 7.87 g (yield 60.7%) of the title compound.
m. p. :> 280 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1748, 1587, 1551, 1363, 1320
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 11.2 (1H, s), 11.9 (1H, s)
[0032]
Reference Example 7
(Production of 7-methyl-8-nitroxanthine)
0.20 g (1.0 mmol) of 8-nitroxanthine, 0.15 g (1.5 mmol) of triethylamine and 10 mL of dry dimethylformamide were mixed and dissolved. To this reaction solution, 0.08 mL (1.3 mmol) of iodomethane was added dropwise, and after 5 hours and 35 minutes, the reaction solution was concentrated. 5 mL of water was added and the crystals were collected by filtration. 0.09 g (yield 42.0%) of the title compound was obtained.
m. p. :> 280 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1731, 1670, 1544, 1311
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 4.20 (3H, s), 11.4 (1H, s), 12.0 (1H, s)
[0033]
Reference Example 8
(Production of 4- (bromoacetyl) morpholine)
A solution of 3.97 g (25.2 mmol) of bromoacetyl chloride dissolved in 10 mL of dichloromethane in 2.18 g (25.0 mmol) of morpholine and triethylamine (49.8 mmol) in dichloromethane (50 mL) It was dripped in portions. After stirring for 1 hour under the same conditions, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. A small amount of dichloromethane was added and the residue was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 2), the target fraction was concentrated, and 0.68 g (yield) of the title compound was obtained. 13.1%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.52 to 3.78 (8H, m), 4.07 (2H, s)
[0034]
[Chemical 3]

[0035]
Reference Example 9
(Production of 1-bromo-2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethane)
2.75 g (22.0 mmol) of 2-bromoethanol and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate were dissolved in 10 mL of dichloromethane, and 2.60 g of 3,4-dihydro-α-pyran was cooled with ice. (30.9 mmol) was added dropwise. After stirring for 40 minutes, ethyl acetate (40 mL) was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 6: 1), and the target fraction was concentrated to obtain 3.91 g (yield: 85.0%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl _Three ): 1.52 to 1.90 (6H, m), 3.45 to 3.57 (3H, m), 3.73 to 3.82 (1H, m), 3.85 to 3.92 ( 1H, m), 3.96 to 4.06 (3H, m), 4.68 (1H, t, J = 3.0 Hz)
[0036]
[Formula 4]

[0037]
Reference Example 10
(Production of 1-bromo-3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propane)
In the same manner as in Reference Example 9, using 3.10 g (22.3 mmol) of 3-bromo-1-propanol and 2.82 g (33.5 mmol) of 3,4-dihydro-α-pyran, 3.87 g of the title compound was used. (Yield 77.8%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.45 to 1.91 (6H, m), 2.05 to 2.20 (2H, m), 3.44 to 3.60 (4H, m), 3.83 to 3.99 ( 2H, m), 4.61 (1H, t, J = 3.8 Hz)
[0038]
[Chemical formula 5]

[0039]
Reference Example 11
(Production of N-benzyl-N- (2-bromoethyl) -N- [2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethyl] amine)
Add dimethylformamide (3 mL) to 2,2′-iminodiethanol (1.05 g, 9.99 mmol), add benzyl bromide (2.65 g, 15.5 mmol) and potassium carbonate (1.07 g, 7.74 mmol), and heat. Stir. After 4 hours, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
This residue (N, N-bis [2- (hydroxy) ethyl] -N-benzylamine) was treated in the same manner as in Reference Example 9 to obtain 1.00 g (11.9 mmol) of 3,4-dihydro-α-pyran. Used, 1.12 g (yield 40.1%) of N-benzyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- [2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethyl] amine was obtained.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.51-1.87 (6H, m), 2.71-2.85 (4H, m), 3.41-3.58 (4H, m), 3.46 (2H, s) , 3.69-3.88 (2H, m), 4.58 (1H, t, J = 4.1 Hz), 7.21-7.33 (5H, m)
[0040]
To 0.50 g (1.8 mmol) of N-benzyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- [2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethyl] amine was added 10 mL of dichloromethane, and the mixture was cooled with ice. And stirred. Under the same conditions, 0.53 g (2.0 mmol) of triphenylphosphine and 0.76 g (2.3 mmol) of carbon tetrabromide were added, and then the mixture was returned to room temperature and stirred for 18 hours. The reaction mixture was diluted with 100 mL of ethyl acetate: benzene (4: 1) and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) and saturated brine (30 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 4: 1), and the objective fraction was concentrated to obtain 0.29 g (yield 47.3%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.49-1.83 (6H, m), 2.80 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 ( 2H, t, J = 7.0 Hz), 3.45 to 3.54 (2H, m), 3.74 (2H, s), 3.80 to 3.90 (2H, m), 4.59 ( 1H, t, J = 4.1Hz)
[0041]
[Chemical 6]

[0042]
Reference Example 12
(Production of 2- (t-butoxycarbonylamino) ethyl bromide)
2-aminoethanol 3 mL (49.7 mmol) and potassium carbonate 19.56 g (141.5 mmol) were dissolved in water 60 mL, and di-t-butyl dicarbonate dissolved in tetrahydrofuran 30 mL under ice-cooling over 10 minutes. It was dripped. Then, it returned to room temperature and stirred for 1 hour and 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (150 mL) and washed with saturated brine (50 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 2), the objective fraction was concentrated, and 7.48 g of 2- (t-butoxycarbonylamino) ethanol was obtained (yield 93 4%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.45 (9H, s), 3.29 (2H, dd, J = 5.4 Hz, J = 10.3 Hz), 3.70 (2H, dd), 4.98 (1H, bs)
[0043]
In the same manner as in the bromination used in Reference Example 11, 2- (t-butoxycarbonylamino) ethanol 0.82 g (5.09 mmol), carbon tetrabromide 2.53 g (7.63 mmol) and triphenylphosphine 1 Using 0.82 g (6.18 mmol), 0.80 g (yield: 70.2%) of the title compound was obtained.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.46 (9H, s), 3.44 to 3.60 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.94 (1H, bs)
[0044]
[Chemical 7]

[0045]
Example 1
(Production of 1-cyanomethyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 1))
0.27 g (0.89 mmol) of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.12 g (1.00 mmol) of bromoacetonitrile were dissolved in 15 mL of dry dimethylformamide. To this, 0.13 g (0.94 mmol) of potassium carbonate was added as a solid while stirring at room temperature under a nitrogen atmosphere, followed by stirring for 1 hour under the same conditions. Thereafter, the reaction solution was poured into a system of 20 mL of ethyl acetate, 20 mL of saturated brine, and 2 mL of 1N hydrochloric acid with stirring under ice cooling, the organic layer was separated, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (10 mL × 2). All organic layers were combined, washed with saturated brine (15 mL × 3), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform), and the target fraction was concentrated. The residue was solidified with a chloroform-diisopropyl ether system, and the solid was collected by filtration to obtain 0.20 g (yield: 87.0%) of the title compound.
m. p. : 166.5-168.5 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1723, 1675, 1598, 1542, 1489, 1352, 1329
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.65 (3H, s), 4.44 (3H, s), 4.92 (2H, s)
[0046]
Example 2
(Production of 3-cyanomethyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 2))
In the same manner as in Example 1, 0.26 g (1.15 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.30 g (2.50 mmol) of bromoacetonitrile were used. 8%).
m. p. : 71-75 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1716, 1676, 1323
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.47 (3H, s), 4.46 (3H, s), 5.01 (2H, s)
[0047]
Example 3
(Production of 3-allyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 3)) In the same manner as in Example 1, 0.21 g (0.93 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and allyl Using 160 μL (1.85 mmol) of bromide, 0.15 g (yield 60.6%) of the title compound was obtained.
m. p. : 95-96 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1710, 1666, 1321
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.44 (3H, s), 4.44 (3H, s), 4.73 (2H, d = 5.9 Hz), 5.26 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5 .33 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.86 to 6.02 (1H, m)
[0048]
Example 4
(Production of 3-acetonyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 4))
In the same manner as in Example 1, 0.29 g (1.29 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.39 g (2.56 mmol) of bromoacetone were used. .3%).
m. p. : 124-128 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1735, 1716, 1685, 1542, 1340
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.32 (3H, s), 3.43 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 (3H, s), 4.93 (2H) , S)
[0049]
Example 5
(Production of 1,7-dimethyl-3-methoxymethyl-8-nitroxanthine (compound 5))
In the same manner as in Example 1, 0.23 g (1.02 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.16 g (1.99 mmol) of chloromethyl methyl ether were used. Rate 58.2%).
m. p. 119-122 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1717, 1673, 1322
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.45 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.44 (3H, s), 5.54 (2H, s)
[0050]
Example 6
(Production of 1,7-dimethyl-8-nitro-3-propargylxanthine (compound 6))
In the same manner as in Example 1, 0.23 g (1.02 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 1.0 mL (11.2 mmol) of propargyl bromide were used and 0.16 g (yield 59) .5%).
m. p. : 141-142 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3269, 1716, 1673
¹ H-NMR (CDCl _Three ): 2.28 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.46 (3H, s), 4.45 (3H, s), 4.89 (2H, d, J = 2.4 Hz)
[0051]
Example 7
(Production of 1-allyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 7)) In the same manner as in Example 1, 0.20 g (0.89 mmol) of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine and allyl Using 0.12 g (0.99 mmol) of bromide, 0.21 g (yield: 87.5%) of the title compound was obtained.
m. p. : 134-135 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1710, 1675, 1594, 1541, 1330
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.61 (3H, s), 4.44 (3H, s), 4.61 to 4.68 (2H, m), 5.20 to 5.36 (2H, m), 5.82 ~ 5.99 (1H, m)
[0052]
Example 8
(Production of 3,7-dimethyl-8-nitro-1-propargylxanthine (compound 8))
In the same manner as in Example 1, 0.20 g (0.89 mmol) of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.12 g (1.01 mmol) of propargyl bromide were used and 0.19 g (yield 82) of the title compound. .6%).
m. p. : 171 to 172 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3281, 1699, 1666, 1606, 1530, 1322
¹ H-NMR (CDCl _Three ): 2.22 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.63 (3H, s), 4.45 (3H, s), 4.81 (2H, d, J = 2.4 Hz)
[0053]
Example 9
(Production of 1-acetonyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 9))
In the same manner as in Example 1, 0.20 g (0.89 mmol) of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.13 g (0.95 mmol) of bromoacetone were used. 0.0%).
m. p. : 166.5-167.5 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1737, 1710, 1669, 1589, 1541, 1500, 1343, 1330
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.30 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.41 (3H, s), 4.86 (2H, s)
[0054]
Example 10
(Production of 3,7-dimethyl-8-nitro-1- [3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (Compound 10))
In the same manner as in Example 1, 0.29 g (1.3 mmol) of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 1-bromo-3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propane (Reference Example 10) Using 0.65 g (2.9 mmol), 0.43 g (yield 90.9%) of the title compound was obtained.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.45 to 1.83 (6H, m), 1.90 to 2.04 (2H, m), 3.45 to 3.53 (2H, m), 3.60 (3H, s) , 3.80 to 3.88 (2H, m), 4.14 to 4.21 (2H, m), 4.44 (3H, s), 4.58 (1H, t, J = 4.1 Hz)
[0055]
Example 11
(Production of 1,7-dimethyl-3- (morpholinocarbonylmethyl) -8-nitroxanthine (Compound 11))
In the same manner as in Example 1, 0.30 g (1.33 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.57 g (2.74 mmol) of 4- (bromoacetyl) morpholine (Reference Example 8) were used. 0.14 g (yield 29.8%) of the title compound was obtained. m. p. : 239-242 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1714, 1680, 1539, 1330
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.44 (3H, s), 3.51 to 3.68 (4H, m), 3.70 to 3.85 (4H, m), 4.43 (3H, s), 4.93 (2H, s)
[0056]
Example 12
(Production of 1,7-dimethyl-8-nitro-3- [2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethyl] xanthine (Compound 12))
In the same manner as in Example 1, 0.44 g (1.95 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 1-bromo-2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethane (Reference Example 9) Using 0.86 g (4.11 mmol), 0.24 g (yield 34.8%) of the title compound was obtained.
[0057]
Example 13
(Production of 1- (2-chloroethyl) -3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 13))
In the same manner as in Example 1, using 0.32 g (1.42 mmol) of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.64 g (4.46 mmol) of 1-bromo-2-chloroethane, 32 g (yield 31.4%) was obtained.
m. p. : 124.5-125.5 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1709, 1660, 1560, 1541, 1321
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.61 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.16 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.44 (3H, s)
[0058]
Example 14
(Production of 1,7-dimethyl-3- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] -8-nitroxanthine (compound 14))
In the same manner as in Example 1, 0.26 g (1.15 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.44 g (2.43 mmol) of 2- (2-bromoethyl) -1,3-dioxolane were used. 0.21 g (yield 55.9%) of the title compound was obtained.
m. p. : 145-146 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1713, 1675, 1538, 1320
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.15 to 2.22 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.78 to 3.98 (4H, m), 4.30 (3H, t, J = 7. 0Hz), 4.44 (3H, s), 5.01 (1H, t)
[0059]
Example 15
(Production of 3- (3,3-dimethoxypropyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 15))
In the same manner as in Example 1, using 0.29 g (1.29 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.54 g (2.95 mmol) of 1-bromo-3,3-dimethoxypropane, the title compound 0.17 g (yield 40.3%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.07 (2H, dd, J = 6.8 Hz, J = 13.6 Hz), 3.31 (6H, s), 3.44 (3H, s), 4.23 (3H, t, J = 6.5 Hz), 4.44 (3H, s), 4.56 (1 H, t, J = 5.9 Hz)
[0060]
Example 16
(Production of 3- [2- (t-butoxycarbonylamino) ethyl] -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (Compound 16))
In the same manner as in Example 1, 0.55 g (2.44 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 1.13 g (5.04 mmol) of 2- (t-butoxycarbonylamino) ethyl bromide were used. 0.46 g (yield 51.1%) of the compound was obtained.
m. p. : 141-144 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3320, 1714, 1678, 1553, 1537, 1319
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.32 (9H, s), 3.44 (3H, s), 3.45 to 3.58 (2H, m), 4.28 (2H, t), 4.43 (3H, s) ), 5.82 (1H, bs)
[0061]
Example 17
(Production of 1,7-dimethyl-8-nitro-3- [3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (Compound 17))
In the same manner as in Example 1, 0.40 g (1.78 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 1-bromo-3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propane (Reference Example 10) Using 0.83 g (3.72 mmol), 0.52 g (yield 79.7%) of the title compound was obtained.
[0062]
Example 18
(Production of 3- (2-chloroethyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 18))
In the same manner as in Example 1, 0.23 g (1.02 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.31 g (2.16 mmol) of 1-bromo-2-chloroethane were used. 05 g (yield 17.0%) was obtained.
m. p. 164 to 168 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.95 to 2.15 (2H, m), 2.92 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.45 (3H, s), 3.56 to 3.63 (2H, m), 4.30 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.45 (3H, s)
[0063]
Example 19
(Production of 3- (aminocarbonylmethyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 19))
In the same manner as in Example 1, 0.25 g (1.11 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.31 g (2.25 mmol) of 2-bromoacetamide were used. Rate 44.7%).
m. p. : 203-205 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3382, 1714, 1673, 1540, 1342, 1321
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.45 (3H, s), 4.44 (3H, s), 4.81 (2H, s)
[0064]
Example 20
(Production of 3,7-dimethyl-1- (3-hydroxypropyl) -8-nitroxanthine (compound 20))
0.57 g (1.5 mmol) of 3,7-dimethyl-8-nitro-1- [3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (Compound 10) was dissolved in 5 mL of tetrahydrofuran / 15 mL of methanol. Into this, 0.11 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added and stirred at room temperature. After 2 hours and 45 minutes, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 3 → 1: 2), and 1- (3-acetoxypropyl) -3,7-dimethyl-8-nitroxanthine was used as a by-product. The fraction of (Compound 21) was concentrated and recrystallized from ethanol (yield 0.15 g, yield 30.3%). After concentrating another fraction, it was again subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to concentrate the desired fraction. Ethanol was added and the crystals were collected by filtration to obtain 0.10 g (yield 23.2%) of the title compound (Compound 20).
[0065]
3,7-dimethyl-1- (3-hydroxypropyl) -8-nitroxanthine (compound 20)
m. p. : 91.9-93.0 degreeC
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3437, 1719, 1678, 1540, 1329
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.90 to 1.96 (2H, m), 2.94 (1H, s), 3.58 to 3.61 (2H, s), 3.62 (3H, s), 4.20 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.45 (3H, s)
[0066]
1- (3-acetoxypropyl) -3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (Compound 21)
m. p. : 103.0-105.5 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1733, 1709, 1671, 1541, 1335
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.00 to 2.06 (2H, m), 2.07 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.12 to 4.18 (4H, m), 4.44 (3H, s)
[0067]
Example 21
(Production of 1,7-dimethyl-3- (2-hydroxyethyl) -8-nitroxanthine (Compound 22))
1,7-dimethyl-8-nitro-3- [2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethyl] xanthine (Compound 12) 0.28 g (0.79 mmol) and p-toluenesulfonic acid / monohydric acid 0.15 g (yield 70.3%) of the title compound was obtained in the same manner as in Example 20 using the Japanese product.
m. p. : 115-116 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1713, 1661, 1540, 1320
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.16 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.45 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.97 to 4.03 (2H, m), 4 .36 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.45 (3H, s)
[0068]
Example 22
(Production of 1,7-dimethyl-3- (3-hydroxypropyl) -8-nitroxanthine (Compound 23))
1,7-dimethyl-8-nitro-3- [3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (compound 17) 0.52 g (1.42 mmol) and p-toluenesulfonic acid / monohydric acid 0.33 g (yield 82.3%) of the title compound was obtained in the same manner as in Example 20 using the Japanese product.
m. p. : 114-116 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3467, 1711, 1666, 1595, 1540, 1319
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.45 (3H, s), 3.90 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.45 (3H, s), 4.49 (2H, t, J = 5.9 Hz)
[0069]
Example 23
(Production of 1,7-dimethyl-3- (2-formylethyl) -8-nitroxanthine (Compound 24))
0.17 g (0.52 mmol) of 3- (3,3-dimethoxypropyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (Compound 15) was dissolved in 10 mL of an 80% aqueous acetic acid solution and stirred at room temperature. After 40 hours, toluene was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1), and the target fraction was concentrated to obtain 0.11 g (yield 74.8%) of the title compound.
m. p. : Oily substance
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1712, 1668, 1598, 1557, 1541, 1323
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.96 (3H, t), 4.42 (3H, s), 4.44 (3H, s), 4.48 (2H, t, J = 6.8 Hz), 9.84 (1H) , S)
[0070]
Example 24
(Production of 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (Compound 25))
3- [2- (t-Butoxycarbonylamino) ethyl] -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (Compound 16) 0.21 g (0.57 mmol) is dissolved in 10 mL of dichloromethane, and trifluoroacetic acid is obtained at room temperature. 2.5 mL was added and stirred. After 15 minutes, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 3- (2-aminoethyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine trifluoroacetate. To the residue was added 0.24 g (1.74 mmol) of potassium carbonate, 10 mL of dry dimethylformamide and 0.34 g (2.18 mmol) of iodoethane were added, and the oil bath was heated and stirred at 80 ° C. After 38 minutes, 100 μL of iodoethane was added, and the mixture was further stirred for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (60 mL) and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL) and saturated brine (30 mL × 5). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate: 1: 2), and the target fraction was concentrated to obtain 0.09 g (yield 48.7%) of the title compound.
m. p. : 86-89 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1711, 1671, 1596, 1555, 1539, 1342, 1318
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.97 (6H, t, J = 6.8 Hz), 2.57 (4H, q, J = 6.5 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3. 43 (3H, s), 4.20 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.43 (3H, s)
[0071]
Example 25
(Production of 1,3-di-hydroxypropyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 26))
1-Bromo-3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propane (Reference Example 10) 1.32 g (5.92 mmol), 8-nitroxanthine 0.50 g (2.37 mmol) and potassium carbonate 0.82 g (5.93 mmol) was added with 50 mL of DMF and stirred at room temperature. After 24 hours, the disappearance of the starting material was observed, so the reaction was stopped and the reddish brown insoluble matter was filtered off with suction. The filtrate was evaporated and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 0.44 g (37.5%) of a yellow oil. 0.44 g (0.89 mmol) of the produced oil was dissolved in 100 mL of methanol, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added, and the reaction was stirred at room temperature. After the reaction overnight, the disappearance of the raw materials was observed, and therefore evaporation was performed. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 25: 1) to obtain 0.18 g (yield 61.9%) of the title compound as a yellow solid.
m. p. : 92-94 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1701, 1670, 1595, 1319, 1271
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.88 (2H, t), 2.01 (2H, t), 3.54 to 3.64 (2H, m), 4.18 (2H, t), 4.25 (2H, t) ), 4.51 (3H, s)
[0072]
Example 26
(Production of 1,3-di- (N-ethyl-N-benzylaminoethyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (Compound 27))
100 mL of DMF was added to 13.52 g (0.10 mol) of N-ethylbenzylamine, 12.50 g (0.10 mol) of 2-bromoethanol and 13.82 g (0.10 mol) of potassium carbonate, and the mixture was stirred at room temperature. The crystal part was filtered off with suction, the filtrate was evaporated and DMF was distilled off. The residue was extracted by adding 400 mL of ethyl acetate, and washed with ion-exchanged water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the organic layer was evaporated to give 17.11 g (95.5%) of a tan oil. 17.11 g (0.095 mol) of this product was dissolved in 200 mL of dichloroethane, and 27.54 g (0.105 mol) of triphenylphosphine was added and dissolved by heating. Under ice-cooling, 34.82 g (0.105 mol) of carbon tetrabromide was added in small portions to react. After reacting for 3 days and nights, the precipitated crystals were filtered off with suction. The crystals were washed with chloroform, and the filtrate and washings were combined and washed with ion exchange water. After drying over anhydrous sodium sulfate and evaporation, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 19: 1), and 4.89 g of N-ethyl-N-benzylaminoethyl bromide as a brown oil ( 21.2%).
Disperse 1.15 g (4.75 mmol) of N-ethyl-N-benzylaminoethyl bromide, 0.5 g (2.37 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine and 0.65 g (4.70 mmol) of potassium carbonate in 100 mL of DMF. The reaction was stirred at room temperature. After reacting for 5 days, insolubles were filtered off and diluted by adding 500 mL of ethyl acetate. After washing with water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was separated by silica gel column chromatography (eluent: chloroform). Since contamination with impurities was observed, the product was purified by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 19: 1) to obtain 0.15 g (yield 11.9%) of the title compound as a tan oil.
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 2968, 1670, 1600, 1319, 734
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.98 to 1.12 (6H, m), 2.58 to 2.66 (4H, m), 2.69 to 2.76 (4H, m), 3.44 (2H, s) 3.60 (2H, s), 4.11 to 4.06 (4H, m), 4.30 (3H, s), 6.97 to 7.38 (10H, m).
[0073]
Example 27
(Production of 1,3-diallyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 28))
20 mL of DMF was added to 0.300 g (1.42 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 0.516 g (4.27 mmol) of allyl bromide and 0.393 g (2.84 mmol) of potassium carbonate, and the mixture was stirred at room temperature overnight. . Insoluble matter was filtered off, and DMF was distilled off by evaporation. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 1: 1) to obtain 0.36 g (yield 87.0%) of the title compound as yellow crystals.
m. p. : 87-89 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1715, 1676, 1322, 845, 768 ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 4.35 (3H, s), 4.62 (2H, d), 4.62 (2H, d), 5.10 to 5.25 (4H, m), 5.73 to 5.93 (2H, m)
[0074]
Example 28
(Production of 1,3-diprenyl-7-methyl-8-nitroxanthine (Compound 29))
20 mL of DMF was added to 0.30 g (1.42 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 0.85 g (5.70 mmol) of prenyl bromide and 0.39 g (2.84 mmol) of potassium carbonate, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. I let you. Insoluble matter was filtered off, and DMF was distilled off by evaporation. The residue was diluted with 300 mL of ethyl acetate and washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated, 2-propanol was added to the residue, and the mixture was cooled and crystallized. 0.45 g (yield 92.3%) of the title compound was obtained as pale yellow crystals.
m. p. : 98 to 101 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 2973, 1662, 1592, 1314, 765
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.72 (6H, s), 1.84 (3H, s), 1.87 (3H, s), 4.42 (3H, s), 4.62 (2H, d), 4. 69 (2H, d), 5.25 (1 H, t), 5.30 (1 H, t)
[0075]
Example 29
(Production of 1,3-di-propargyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 30))
20 mL of DMF was added to 0.300 g (1.42 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 0.507 g (4.26 mmol) of propargyl bromide and 0.393 g (2.84 mmol) of potassium carbonate, and the mixture was stirred at room temperature. After reacting overnight, insoluble material was filtered off and DMF was evaporated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 1: 1) to obtain 0.26 g (yield 47.3%) of the title compound as yellow crystals.
m. p. : 59-60.5 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3283, 1718, 1676, 1596, 767
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.23 (1H, t), 2.30 (1H, t), 4.45 (3H, s), 4.80 (2H, d), 4.90 (2H, d)
[0076]
Example 30
(Production of 1,3-di-chloroethyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 31))
40 mL of DMF was added to 1.00 g (4.74 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 2.72 g (18.97 mmol) of 1-bromo-2-chloroethane and 1.31 g (9.48 mmol) of potassium carbonate at room temperature. The reaction was stirred for 4 days. Insoluble matter was filtered off with suction, the filtrate was evaporated, and DMF was distilled off. The reaction mixture was diluted with 500 mL of ethyl acetate and washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: n-hexane = 4: 1) to obtain 0.18 g (yield 11.3%) of the title compound as a brown oil.
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1674, 1599, 1490, 1322, 759
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.80 (2H, t), 3.90 (2H, t), 4.45 (2H, t), 4.45 (2H, t), 4.48 (3H, s), 4. 51 (2H, t)
[0077]
Example 31
(Production of 1,3-diacetonyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 32))
30 mL of DMF is added to 0.50 g (2.37 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 1.62 g (11.83 mmol) of bromoacetone and 0.65 g (4.70 mmol) of potassium carbonate, and the mixture is stirred overnight at room temperature. It was. The reaction was stopped and evaporated to remove DMF. The residue was diluted with 300 mL of ethyl acetate and washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) to obtain 0.64 g (yield 82.3%) of the title compound as yellow crystals.
m. p. : 180-182 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1733, 1716, 1685, 1538, 1177
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.28 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.44 (3H, s), 4.84 (2H, s), 4.91 (2H, s)
[0078]
Example 32
(Production of 1,3-di-cyanomethyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 33))
100 mL of DMF was added to 0.50 g (2.37 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 1.14 g (9.50 mmol) of bromoacetonitrile and 0.65 g (4.70 mmol) of potassium carbonate, and the mixture was allowed to stir at room temperature overnight. It was. Insoluble matter was separated in a suction furnace, and DMF was distilled off with an evaporator. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform) to obtain 0.46 g (yield 67.2%) of the title compound as pale yellow crystals.
m. p. : 95-97 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1727, 1686, 1542, 1325, 847
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 4.46 (3H, s), 4.93 (2H, s), 5.04 (2H, s)
[0079]
Example 33
(Production of 1,3-di (p-bromophenacyl) -7-methyl-nitroxanthine (compound 34))
20 mL of DMF was added to 0.30 g (1.42 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 1.81 g (6.51 mmol) of 4-bromophenacyl bromide, and 0.39 g (2.82 mmol) of potassium carbonate. The reaction was allowed to stir for minutes. The reaction mixture was diluted with 500 mL of ethyl acetate and washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 0 → 8: 2) to obtain 0.60 g (yield 69.7%) of the title compound as pale yellow crystals.
m. p. : 223-225 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1666, 1585, 1327, 813, 523 ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 4.43 (3H, s), 5.44 (2H, s), 5.52 (2H, s), 7.67 (4H, d), 7.86 (4H, d)
[0080]
Example 34
(Production of 3- (3-pyridylmethyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (Compound 35))
20 mL of DMF was added to 0.50 g (2.37 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 1.50 g (5.93 mmol) of 3-bromomethylpyridine hydrobromide and 1.47 g (10.69 mmol) of potassium carbonate. The mixture was stirred overnight at room temperature. Ethyl acetate (300 mL) was added, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ion-exchanged water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. 20 mL of methanol was added to the residue and dissolved by heating. Insoluble matters were filtered off and allowed to cool. The precipitated crystals were air-dried to obtain 0.13 g (yield 18.2%) of the title compound as pale yellow crystals.
m. p. : 219-221 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1698, 1540, 1320, 1194, 849
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 4.23 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.34-7.39 (1H, m), 7.74 (1H, t), 8.49 (1H, dd) ), 8.60 (1H, d), 11.8 (1H, s)
[0081]
Example 35
(Production of 1,3-di (2-hydroxy-3-methoxypropyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (Compound 36))
1.00 g (4.74 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine was dispersed in 100 mL of 2,3-epoxypropyl ethyl ether, heated and stirred, and heated to reflux. It became a tan transparent solution in 15 hours. After cooling to room temperature, it was evaporated. Chloroform was added and insolubles were filtered off. The filtrate was evaporated, the residue was dissolved in methanol, and fractionated by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 19: 1). Among the spots having an absorption of 366 nm, the component having a high Rf value was the target substance, and 0.12 g (yield 6.5%) was obtained as a tan oil.
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3392, 1669, 1323, 1121, 846
¹ H-NMR (CDCl _Three ): 3.40 to 3.67 (4H, m), 3.42 (6H, s), 4.04 to 4.16 (4H, m), 4.28 to 4.36 (1H, m) 4.42 (3H, s)
[0082]
Example 36
(Production of 3- (2-hydroxy-3-methoxypropyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (Compound 37))
Preparative TLC of the reaction product of Example 35 gave 0.36 g (yield 25.4%) of a component having a low Rf value as pale yellow crystals, which was confirmed by instrumental analysis to be a mono-substituted 3-position. did.
m. p. : 150-152 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3505, 1692, 1323, 1099, 851
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.36 to 3.74 (2H, m), 3.40 (3H, s), 4.03 to 4.33 (3H, m), 4.37 (3H, s)
[0083]
Test Example 1 (Hypoxic cell radiosensitization effect (in vitro))
With respect to the compounds of the present invention obtained in the Examples, the radiosensitizing effect was examined using mouse squamous cell carcinoma cell SCCVII as tumor cells. That is, the compound of the present invention was added so that the final concentration was 0.005 to 0.1 mM. ^Five MEM suspension of SCCVII cells at a concentration of 5 cells / mL ₂ Contains N ₂ A hypoxic cell suspension was obtained by bubbling gas. X-ray irradiation was performed on this, and the radiation sensitization rate was calculated by the colony formation method. In the colony method, a radiation dose-survival rate curve is obtained, and from this curve, the radiation dose that decreases the survival rate of hypoxic cells without addition of the compound of the present invention by 1% is determined. The value obtained by dividing the rate by the radiation dose that decreases the rate by 1% was determined and used as the radiation sensitization rate.
As a result, as shown in Table 1, the compound of the present invention showed a remarkably high sensitization rate. N. D. Since the effect was too strong, colonies could not be counted and a specific ER value could not be shown, that is, the radiosensitization effect was strong. From this result, it can be seen that the 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention enhances the effect of radiation in a hypoxic state.
[0084]
[Table 1]

[0085]
Test example 2
Hypoxic cell radiosensitization effect (in vivo):
Regarding the compounds of the present invention obtained in the Examples, the tumor growth inhibitory effect was examined using C3H mice transplanted with mouse squamous cell carcinoma cell SCCVII. The compound of the present invention was suspended in 0.1N hydrochloric acid or a surfactant, and a dose of 10 to 50 mg / kg was administered by intravenous administration, and X-rays were irradiated with 30 Gy 20 minutes after the administration. Thereafter, the tumor diameter was periodically measured to observe the tumor growth inhibitory effect. A group administered with physiological saline or 0.1N hydrochloric acid was used as a solvent control group. The results are shown in Table 2.
The compound of the present invention showed a significant tumor growth inhibitory effect when irradiated with radiation compared to the solvent control group. From Table 2, it is clear that the compounds 25 and 31 are compared with the solvent control group, and when the radiation is irradiated, the day when the tumor volume exceeds twice the initial value is prolonged and the tumor growth is suppressed.
[0086]
[Table 2]

[0087]
Test Example 3 (Acute toxicity)
Acute toxicity tests were conducted using female C3H mice. The test compound is dissolved or dispersed in a surfactant, and 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 25), 1,3-di-chloroethyl- 7-methyl-8-nitroxanthine (Compound 31) was intravenously administered at a concentration of 10-100 mg / kg and general symptoms were observed.
As a result, the mice to which these compounds were administered had no behavioral changes at all, no changes in general symptoms, and no deaths were observed. Therefore, it was confirmed that 8-nitroxanthine represented by the general formula (1) is a highly safe compound.
[0088]
【The invention's effect】
The 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention has an excellent hypoxic cell radiosensitization effect and has high safety, and is useful as a pharmaceutical agent such as a hypoxic cell radiosensitizer. is there.

Claims (2)

1-cyanomethyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 1), 3-cyanomethyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 2), 3-allyl-1,7-dimethyl-8- Nitroxanthine (Compound 3), 3-acetonyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (Compound 4), 1,7-dimethyl-3-methoxymethyl-8-nitroxanthine (Compound 5), 1,7- Dimethyl-8-nitro-3-propargylxanthine (compound 6), 1-allyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 7), 3,7-dimethyl-8-nitro-1-propargylxanthine (compound 8), 1-acetonyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 9), 3,7-dimethyl-8-nitro-1- [3-[(tetra Dropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (compound 10), 1,7-dimethyl-3- (morpholinocarbonylmethyl) -8-nitroxanthine (compound 11), 1,7-dimethyl-8-nitro-3 -[2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethyl] xanthine (compound 12), 1- (2-chloroethyl) -3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 13), 1,7- Dimethyl-3- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] -8-nitroxanthine (compound 14), 3- (3,3-dimethoxypropyl) -1,7-dimethyl-8-nitro Xanthine (compound 15), 3- [2- (t-butoxycarbonylamino) ethyl] -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 16), 1,7- Methyl-8-nitro-3- [3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (compound 17), 3- (2-chloroethyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 18), 3- (aminocarbonylmethyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 19), 3,7-dimethyl-1- (3-hydroxypropyl) -8-nitroxanthine (compound 20), 1- (3-acetoxypropyl) -3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 21), 1,7-dimethyl-3- (2-hydroxyethyl) -8-nitroxanthine (compound 22), 1, 7-dimethyl-3- (3-hydroxypropyl) -8-nitroxanthine (compound 23), 1,7-dimethyl-3- (2-formylethyl) -8- Nitroxanthine (compound 24), 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 25), 1,3-di-hydroxypropyl-7-methyl- 8-nitroxanthine (compound 26), 1,3-di- (N-ethyl-N-benzylaminoethyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 27), 1,3-diallyl-7-methyl- 8-nitroxanthine (compound 28), 1,3-di-prenyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 29), 1,3-di-propargyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 30) 1,3-di-chloroethyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 31), 1,3-di-acetonyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 32) 1,3-di-cyanomethyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 33), 1,3-di- (p-bromophenacyl) -7-methyl-troxanthine (compound 34), 3- (3- Pyridylmethyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 35), 1,3-di- (2-hydroxy-3-methoxypropyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 36) or 3- ( An 8-nitroxanthine derivative which is 2-hydroxy-3-methoxypropyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 37) . A hypoxic cell radiosensitizer comprising the 8-nitroxanthine derivative according to claim 1 as an active ingredient.