JP4310079B2 - 5-pyridyl-1,3-azole compound, its production and use - Google Patents

Description

【０００４】
また、ＷＯ ９７／３３８７９には、式
【０００５】
【化１２】

【０００６】
〔式中、Ｒは水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ又はＣ_1-4アルキルカルボキシを示す。〕で表される化合物又はその塩を含有するアデノシンＡ₃受容体拮抗剤、及び具体的に
【０００７】
【化１３】

【０００８】
が記載されている。
また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害作用を有する化合物として、イミダゾール誘導体が特表平７−５０３１７号公報（ＷＯ ９３／１４０８１）に、オキサゾール誘導体が特表平９−５０５０５５号公報（ＷＯ ９５／１３０６７）にそれぞれ記載されている。
一方、チアゾール系化合物としては、以下の化合物等が知られている。
１）鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、トロンボキサンＡ₂（TXA₂）合成酵素阻害、血小板凝集抑制作用を有する、式
【０００９】
【化１４】

【００１０】
〔式中、Ｒ¹はシクロアルキル基、環状アミノ基、置換基として低級アルキル、フェニル、アセチルあるいは低級アルコキシカルボニルアセチルを１又は２個有していてもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル、カルボキシルあるいは低級アルコキシカルボニルを有していてもよいアルキル基又は置換基としてカルボキシル、２−カルボキシエテニルあるいは２−カルボキシ−１−プロペニルを有していてもよいフェニル基を、Ｒ²は置換基として低級アルキルを有していてもよいピリジル基を、Ｒ³は置換基として低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン又はメチレンジオキシを有していてもよいフェニル基を示す。〕で表される１，３−チアゾール誘導体又はその塩（特開昭６０−５８９８１号公報）。
２）鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、TXA₂合成酵素阻害、血小板凝集抑制作用を有する、式
【００１１】
【化１５】

【００１２】
〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、炭素を結合手とする異項環基又はアミノ基を、Ｒ²はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基を、Ｒ³は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。〕で表される１，３−チアゾール誘導体又はその塩（特開昭６１−１０５８０号公報）。
３）鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、TXA₂合成酵素阻害、血小板凝集抑制作用を有する、式
【００１３】
【化１６】

【００１４】
〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、炭素を結合手とする異項環基又はアミノ基を、Ｒ²はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基を、Ｒ³は置換基を有していてもよいアリール基を示す。〕で表される１，３−チアゾール誘導体又はその塩（ＵＳＰ ４,６１２,３２１）。
４）抗癌作用、サイトカイン阻害作用を有するとして、式
【００１５】
【化１７】

【００１６】
で表されるイミダゾール誘導体、具体的には以下の化合物が記載されている（ＷＯ９７/１２８７６）。
【００１７】
【化１８】

【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
アデノシンＡ₃拮抗剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＮＦ−α産生阻害剤として作用効果、安全性、（経口）吸収性、（代謝）安定性等の点で満足の得られるものは見出されていないため、アデノシンＡ₃受容体関連疾患、サイトカイン媒介疾患等の予防・治療に有効な医薬として優れたアデノシンＡ₃受容体拮抗剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＮＦ−α産生阻害剤の開発が切望されている。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々検討した結果、式
【００２０】
【化１９】

【００２１】
〔式中、Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を示す。〕で表される環の５位が４−ピリジルで置換され、更にそのピリジル基の２位に芳香族基を含む側鎖を有していることに化学構造上の特徴を有する、Ｎ−オキシド化されていてもよい式（Ｉ）
【００２２】
【化２０】

【００２３】
〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される新規化合物又はその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記することもある〕を初めて合成し、得られた化合物（Ｉ）がその特異な化学構造に基づいて予想外にも優れたアデノシンＡ₃受容体に対する選択的な親和性及びアデノシンＡ₃受容体拮抗作用、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用等の医薬作用を有すること、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【００２４】
即ち、本発明は、
（１）Ｎ−オキシド化されていてもよい式
【００２５】
【化２１】

【００２６】
〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩、
（２）Ｚが置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基である第（１）項記載の化合物、
（３）式
【００２７】
【化２２】

【００２８】
〔式中、ｎは０又は１を示し、他の記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物又はその塩である第（１）項記載の化合物、
（４）Ｒ¹は（ｉ）水素原子、
（ii）Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-14アリール基またはＣ_7-16アラルキル基
〔これらの基は、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、カルボキシＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_6-14アリールオキシ、Ｃ_7-16アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-14アリールチオ、Ｃ_7-16アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ_6-14アリール−カルボニル、Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル、５又は６員複素環カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ_6-14アリール−カルバモイル、５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-14アリールスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_6-14アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（この環状アミノは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基およびオキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイルおよびスルフェナモイルから成る群（置換基Ａ群）から選ばれる置換基を有していてもよい〕、
（iii）置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基、
（iv）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵ 又は −ＳＯ₂−Ｒ⁷
（式中、Ｒ⁵は▲１▼水素原子、▲２▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-14アリール基若しくはＣ_7-16アラルキル基又は▲３▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を、Ｒ⁶は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を、Ｒ⁷は▲１▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-14アリール基若しくはＣ_7-16アラルキル基又は▲２▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシル基、
(v)アミノ基（このアミノ基は、▲１▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-14アリール基若しくはＣ_7-16アラルキル基、▲２▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基、▲３▼上記(iv)に示したアシル基および▲４▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキリデン基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）、または
(vi)１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員非芳香族環状アミノ基（この環状アミノ基は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基およびオキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）を；
Ｒ²は▲１▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_6-14単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基又は▲２▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基を；
Ｒ³は▲１▼水素原子、▲２▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基又は▲３▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_6-14単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基を；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂を；
Ｙは結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は▲１▼水素原子、▲２▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-14アリール基若しくはＣ_7-16アラルキル基又は▲３▼上記(iv)に示したアシル基を示す）で表される基を、
Ｚは結合手または置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-15アルキレン基、Ｃ_2-16アルケニレン基またはＣ_2-16アルキニレン基を示す第（１）項または第（３）項記載の化合物、
（５）Ｒ¹が置換基を有していてもよいアミノ基である第（１）項記載の化合物、
（６）Ｒ¹が（ｉ）Ｃ_1-6アルキル基、（ii）Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基または（iii）式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ^5'（式中、Ｒ^5'は▲１▼Ｃ_1-6アルキル基、▲２▼Ｃ_6-14アリール基または▲３▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基である第（１）項記載の化合物、
（７）Ｒ¹が−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ^5''（式中、Ｒ^5''は▲１▼Ｃ_6-14アリール基または▲２▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基である第（１）項記載の化合物、
（８）Ｒ²が置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基である第（１）項記載の化合物、
（９）Ｒ²がハロゲン原子もしくはＣ_1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ_6-14アリール基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基である第（１）項記載の化合物、
（１０）Ｒ²がＣ_6-14アリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基である第（１）項記載の化合物、
（１１）Ｒ³が置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基である第（１）項記載の化合物、
（１２）Ｒ³が１または２個のＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ_6-14アリール基である第（１）項記載の化合物、
（１３）Ｘが酸化されていてもよい硫黄原子である第（１）項記載の化合物、
（１４）Ｘが硫黄原子である第（１）項記載の化合物、
（１５）Ｙが酸素原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は第（１）項記載と同意義を示す）で表される基である第（１）項記載の化合物、
（１６）Ｙが酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または式 ＮＲ^4'（Ｒ^4'はＣ_1-6アルキル基を示す）で表される基である第（１）項記載の化合物、
（１７）ＹがＯ、ＮＨまたはＳである第（１）項記載の化合物、
（１８）Ｚが置換基を有していてもよい低級アルキレン基である第（１）項記載の化合物、
（１９）Ｚが結合手またはオキソを有していてもよいＣ_1-6アルキレン基である第（１）項記載の化合物、
（２０）Ｒ¹が（ｉ）Ｃ_1-6アルキル基、（ii）Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6スルホニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基または（iii）式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ^5'（式中、Ｒ^5'は▲１▼Ｃ_1-6アルキル基、▲２▼Ｃ_6-14アリール基または▲３▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基；
Ｒ²がハロゲン原子もしくはＣ_1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ_6-14アリール基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基；Ｒ³が１または２個のＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ_6-14アリール基；
Ｘが硫黄原子；
Ｙが酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または式 ＮＲ^4'（Ｒ^4'はＣ_1-6アルキル基を示す）で表される基；
ＺがオキソまたはＣ_1-6アルキルを有していてもよいＣ_1-6アルキレン基または結合手である第（１）項記載の化合物、
（２１）Ｒ¹が−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ^5''（式中、Ｒ^5''は▲１▼Ｃ_6-14アリール基または▲２▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基；
Ｒ²がＣ_6-14アリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基；
Ｒ³が１または２個のＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ_6-14アリール基；
Ｘが硫黄原子；ＹがＯ、ＮＨまたはＳ；Ｚが結合手またはオキソを有していてもよいＣ_1-6アルキレン基である第（１）項記載の化合物、
（２２）N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド（実施例化合物９）、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド（実施例化合物１０）、
N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１３）、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１４）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−２）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−３）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−４）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−６）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−１）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−２）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-（4-メトキシフェニル）プロピオンアミド（実施例化合物１６−３）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-4-フェニルブチルアミド（実施例化合物１６−５）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−７）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−８）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−９）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−１０）、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−１１）、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−１２）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−１５）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−１６）、
N-ベンジル-N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−２）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−３）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−４）、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−５）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−６）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−７）、
N-ベンジル-N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−８）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−９）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−１０）、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−１７）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−１８）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−１９）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物２０）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物２１−１）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物２１−２）、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物２１−５）、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物２１−６）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物２５−１）、
N-（4-フルオロベンジル）-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物２５−２）、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミンまたはその塩、
（２３）第（１）項記載の化合物のプロドラッグ、
（２４）（ｉ）式
【００２９】
【化２３】

【００３０】
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、他の記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式
Ｒ¹−ＣＳＮＨ₂ (VIII)
〔式中、Ｒ¹は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させて式
【００３１】
【化２４】

【００３２】
〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を製造するか、
（ii）式
【００３３】
【化２５】

【００３４】
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、他の記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式
Ｒ²−Ｚ−ＹＨ (XI)
〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させて式
【００３５】
【化２６】

【００３６】
〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を製造するか、
（iii）式
【００３７】
【化２７】

【００３８】
〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式
Ｒ²−ＺＬ (XVIII)
〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させて式
【００３９】
【化２８】

【００４０】
〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を製造するか、
（iv）式
【００４１】
【化２９】

【００４２】
〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を過酸、過酸化水素またはアルキルヒドロペルオキシドと反応させて式
【００４３】
【化３０】

【００４４】
〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を製造することを特徴とする第（１）項記載の化合物の製造法、
（２５）第（１）項記載の化合物又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする医薬組成物、
（２６）アデノシンＡ₃受容体拮抗剤である第（２５）項記載の組成物、
（２７）アデノシンＡ₃受容体関連疾患の予防治療剤である第（２５）項記載の組成物、
（２８）喘息又はアレルギー疾患の予防治療剤である第（２５）項記載の組成物、
（２９）脳浮腫、脳血管障害又は頭部外傷の予防治療剤である第（２５）項記載の組成物、
（３０）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤である第（２５）項記載の組成物、
（３１）ＴＮＦ−α産生阻害剤である第（２５）項記載の組成物、
（３２）サイトカイン媒介疾患予防治療剤である第（２５）項記載の組成物、および
（３３）炎症、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、乾せん、リウマチ、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、関節炎、毒血症、潰瘍性大腸炎、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、悪液質、動脈硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染、アトピー性皮膚炎、全身性エリスマトーデス、エイズ脳症、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、肝炎、移植、透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防・治療剤である第（２５）項記載の組成物に関する。
【００４５】
更に、本発明は、
（３４）Ｒ¹が式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵ 又は−ＳＯ₂−Ｒ⁷〔式中、各記号は第（４）項と同意義を示す〕で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基である第（１）項記載の化合物、
（３５）Ｒ¹が置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基である第（１）項記載の化合物、
（３６）Ｒ¹がＣ_1-6アルキルスルホニル基を有していてもよいＣ_6-14アリール基である第（１）項記載の化合物、
（３７）Ｒ^5''がフェニル基またはピリジル基である第（７）項記載の化合物。
（３８）Ｒ²が置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基または置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基である第（１）項記載の化合物、
（３９）Ｒ²がフェニル基またはピリジル基である第（１）項記載の化合物、
（４０）Ｒ³が１または２個のＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシで置換されていてもよいフェニル基である第（１）項記載の化合物、
（４１）哺乳動物に対して、Ｎ−オキシド化されていてもよい式
【００４６】
【化３１】

【００４７】
〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするアデノシンＡ₃受容体拮抗方法、
（４２）哺乳動物に対して、Ｎ−オキシド化されていてもよい式
【００４８】
【化３２】

【００４９】
〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害方法、
（４３）哺乳動物に対して、Ｎ−オキシド化されていてもよい式
【００５０】
【化３３】

【００５１】
〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするＴＮＦ−α産生阻害方法、
（４４）哺乳動物に対して、Ｎ−オキシド化されていてもよい式
【００５２】
【化３４】

【００５３】
〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする喘息、アレルギー疾患、炎症、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、乾せん、リウマチ、脳出血、脳梗塞、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、関節炎、毒血症、潰瘍性大腸炎、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、悪液質、動脈硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染、アトピー性皮膚炎、全身性エリスマトーデス、エイズ脳症、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、肝炎、移植、透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防・治療方法、
（４５）アデノシンＡ₃受容体拮抗剤を製造するためのＮ−オキシド化されていてもよい式
【００５４】
【化３５】

【００５５】
〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用、
（４６）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を製造するためのＮ−オキシド化されていてもよい式
【００５６】
【化３６】

【００５７】
〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用、
（４７）ＴＮＦ−α産生阻害剤を製造するためのＮ−オキシド化されていてもよい式
【００５８】
【化３７】

【００５９】
〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用、および
（４８）喘息、アレルギー疾患、炎症、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、乾せん、リウマチ、脳出血、脳梗塞、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、関節炎、毒血症、潰瘍性大腸炎、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、悪液質、動脈硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染、アトピー性皮膚炎、全身性エリスマトーデス、エイズ脳症、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、肝炎、移植、透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防・治療剤を製造するためのＮ−オキシド化されていてもよい式
【００６０】
【化３８】

【００６１】
〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用に関する。
【００６２】
前記式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を示す。
Ｒ¹で示される「アシル基」としては、例えば式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵、
−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵ 又は
−ＳＯ₂−Ｒ⁷〔式中、Ｒ⁵は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ⁶は水素原子又はＣ_1-6アルキル基、Ｒ⁷は置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す〕で表されるアシル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状又は環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル等）等が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状又は環状炭化水素基等が好ましい。
「アルキル」としては、例えばＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ましく、特にＣ_1-3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）が好ましい。
「アルケニル」としては、例えばＣ_2-6アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等）等が好ましい。
「アルキニル」としては、例えばＣ_2-6アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニル等）等が好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ_3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が好ましい。「アリール」としては、例えばＣ_6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）等が好ましい。
「アラルキル」としては、例えばＣ_7-16アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等）等が好ましい。
【００６３】
Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えばオキソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、カルボキシＣ_2-6アルケニル（例、２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシ等）、ヒドロキシ、Ｃ_6-14アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-14アリールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ等）、Ｃ_7-16アラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、ホルミル、カルボキシ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ_6-14アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ_6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ_6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、ホルミルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル等が挙げられる。
【００６４】
該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_2-6アルケニル（例、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イル）等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_2-6アルキニル（例、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イル等）等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-8アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-8アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
【００６５】
前記「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えば、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノが挙げられ、具体例としては、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、オキソ等が１ないし３個挙げられる。
【００６６】
Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員、特に好ましくは５ないし６員）芳香族複素環、（ii）５ないし１０員（好ましくは、５ないし６員）非芳香族複素環又は（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。
上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等が挙げられる。
上記「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサゾール、オキサジアゾリン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾール、ジチアゾール等が挙げられる。
上記「７ないし１０員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。
【００６７】
該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を、好ましくは１ないし４個含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環又は２環式）複素環基である。具体的には、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等の芳香族複素環基、例えば１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等の非芳香族複素環基等である。
このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環基等が更に好ましい。具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のもの等が挙げられる。
該「複素環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００６８】
Ｒ⁶で示される「Ｃ_1-6アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
Ｒ⁷で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」がそれぞれ挙げられる。
Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」がそれぞれ挙げられる。
Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば（１）置換基を１又は２個有していてもよいアミノ基及び（２）置換基を有していてもよい環状アミノ基等が挙げられる。
上記（１）の「置換基を１又は２個有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいアルキリデン基等が挙げられる。これら「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものがそれぞれ挙げられる。該「アシル基」としては、前記Ｒ¹で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
該「置換基を有していてもよいアルキリデン基」の「アルキリデン基」としては、例えばＣ_1-6アルキリデン基（例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン等）等が挙げられる。該「置換基を有していてもよいアルキリデン基」の「置換基」としては、前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが１ないし５個、好ましくは１ないし３個挙げられる。
上記「置換基を１又は２個有していてもよいアミノ基」の「置換基」が２個の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００６９】
上記（２）の「置換基を有していてもよい環状アミノ基」の「環状アミノ基」としては、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員非芳香族環状アミノ基が挙げられ、具体例としては、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル等が挙げられる。「置換基を有していてもよい環状アミノ」の「置換基」としては、例えば、前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として詳述した「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ基」の「置換基」と同様のもの等が１ないし３個挙げられる。
１個のオキソを有する５ないし７員非芳香族環状アミノ基の具体例としては、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジノ、２−オキソピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、２−オキソ−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等が挙げられる。
【００７０】
Ｒ¹としては、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよいアルキル基等が好ましい。
該「置換基を有していてもよいアミノ基」として更に好ましくは、式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵又は−ＳＯ₂−Ｒ⁷〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基である。特に好ましくは、式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵ 又は −(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基である。
該「置換基を有していてもよいアリール基」として好ましくは、例えばＣ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-14アリールチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_6-14アリールスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-14アリールスルホニル及びカルボキシ等から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ_6-14アリール基（好ましくはフェニル等）等である。
該「置換基を有していてもよいアルキル基」として好ましくは、例えばハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ_1-6アルコキシ−カルボニル等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）が好ましく、特にメチル、エチルなどのＣ_1-3アルキル基が好ましい。
なかでも、Ｒ¹としては、（ｉ）Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのＣ_1-4アルキル基）、（ii）Ｃ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）およびハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニル基）または（iii）式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ^5'〔式中、Ｒ^5'は▲１▼Ｃ_1-6アルキル基（例、メチルなどのＣ_1-3アルキル基）、▲２▼Ｃ_6-14アリール基（例、フェニル基）または▲３▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基）を示す〕で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基などが好ましい。Ｒ^5'およびＲ^5''としては、フェニル基またはピリジル基が好適である。
【００７１】
前記式中、Ｒ²は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。
Ｒ²で示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６ないし１４個の単環式又は縮合多環式（２又は３環式）芳香族炭化水素基等が挙げられる。その具体例として、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ_6-14アリール等、好ましくはＣ_6-10アリール等（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等、好ましくはフェニル等）が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。
上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を、好ましくは１ないし４個含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環又は２環式）芳香族複素環基等、具体的には、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等の芳香族複素環基が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としては、例えば前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが１ないし５個、好ましくは１ないし３個挙げられる。置換基の個数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００７２】
Ｒ²としては、（１）置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基または（２）置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基が好ましく、なかでも（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）もしくはＣ_1-6アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の芳香族複素環基）などが好ましく、特にフェニル基、ピリジル基などが好適である。
【００７３】
前記式中、Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。
Ｒ³で示される「置換基を有していてもよいピリジル基」の「置換基」としては、例えば前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。
該「ピリジル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。また、該「ピリジル基」の環内窒素原子は、Ｎ−オキシド化されていてもよい。
Ｒ³で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記したＲ²で示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族炭化水素基」と同様のもの等が挙げられ、好ましくは例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ_6-14アリール等、更に好ましくはＣ_6-10アリール等（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等、好ましくはフェニル等）等である。Ｒ³で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記したＲ²で示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の置換基と同様のもの等が挙げられる。
Ｒ³としては、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基が好ましく、なかでも１または２個のＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチルなど）またはＣ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基などが好ましく、特に１または２個のＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシで置換されていてもよいフェニル基（例、３−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニルなど）などが好適である。
【００７４】
前記式中、Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を示す。
Ｘで示される「酸化されていてもよい硫黄原子」としては、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂が挙げられる。
Ｘとして好ましくは、酸化されていてもよい硫黄原子である。更に好ましくはＳである。
【００７５】
前記式中、Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）を示す。
Ｙで示される「酸化されていてもよい硫黄原子」としては、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂が挙げられる。
Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられ、なかでも、メチル、エチルなどのＣ_1-6アルキル基、特にメチルなどのＣ_1-3アルキル基が好ましい。
Ｒ⁴で示される「アシル基」としては、例えば前記Ｒ¹で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Ｙとしては、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は前記と同意義を示す）で表される基などが好ましく、なかでも酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、式 ＮＲ^4'（Ｒ^4'は水素原子またはＣ_1-6アルキル基）で表される基などが好ましく、さらには酸素原子、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ₃）などが好ましく特にＯまたはＮＨが好適である。
【００７６】
前記式中、Ｚは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。
Ｚで表される「置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基」の「２価の鎖状炭化水素基」としては、例えばＣ_1-15アルキレン基（例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等、好ましくはＣ_1-6アルキレン等）、Ｃ_2-16アルケニレン基（例えばビニレン、プロピレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン等）、Ｃ_2-16アルキニレン基（エチニレン、プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−ペンチニレン、３−ペンチニレン等）等が挙げられ、好ましくはＣ_1-15アルキレン基、特に好ましくはＣ_1-6アルキレン基等である。Ｚで表される「置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基」の「置換基」としては、例えば前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のもの等が挙げられる。
Ｚとしては、Ｃ_1-3アルキル（例、メチル）、オキソなどの置換基を有していてもよい低級アルキレン基（例、メチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ_1-6アルキレン基、特にＣ_1-3アルキレン基）が好ましく、なかでもオキソを有していてもよいＣ_1-6アルキレン基（例、メチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ_1-3アルキレン基、特にメチレン）が好適である。
より具体的には、Ｚとしては−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₃−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−（ＣＨ₂）₂ＣＯ−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−などが用いられ、特に−ＣＨ₂−、−ＣＯ−などが好適である。
【００７７】
化合物（Ｉ）中の窒素原子はＮ−オキシド化されていてもよい。例えば式
【００７８】
【化３９】

【００７９】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される環の５位に置換している４−ピリジル基の構成原子としての窒素原子はＮ−オキシド化されていてもよく、化合物（Ｉ）としては、例えば式
【００８０】
【化４０】

【００８１】
〔式中、ｎは０又は１を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩等が好ましい。
【００８２】
化合物（Ｉ）としては、例えば、次の（Ａ）〜（Ｆ）に示す化合物などが好ましく用いられる。
（Ａ）Ｒ¹が置換基を有していてもよいアミノ基、Ｒ²が置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基、Ｒ³が置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基、Ｘが硫黄原子、Ｙが酸素原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は前記と同意義を示す）で表される基又は（及び）Ｚが置換基を有していてもよい低級アルキレン基である化合物（Ｉ）。
（Ｂ）Ｒ¹が（ｉ）Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのＣ_1-4アルキル基）、
（ii）Ｃ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）およびハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニル基）または（iii）式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ^5'〔式中、Ｒ^5'は▲１▼Ｃ_1-6アルキル基（例、メチルなどのＣ_1-3アルキル基）、▲２▼Ｃ_6-14アリール基（例、フェニル基）または▲３▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基）を示す〕で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基；
Ｒ²がハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）もしくはＣ_1-6アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の芳香族複素環基）；
Ｒ³が１または２個のＣ_1-6アルキル（例、メチル）またはＣ_1-6アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基（特に、フェニル基）；
Ｘが硫黄原子；
Ｙが酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または式 ＮＲ^4'（Ｒ^4'は水素原子またはＣ_1-6アルキル基）で表される基（特に、酸素原子、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ₃）など）；
ＺがオキソまたはＣ_1-6アルキル（例、メチルなどのＣ_1-3アルキル）を有していてもよいＣ_1-6アルキレン基（特に、Ｃ_1-3アルキレン基）または結合手である化合物（Ｉ）。
【００８３】
（Ｃ）Ｒ¹が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ^5''〔式中、Ｒ^5''は▲１▼Ｃ_6-14アリール基（例、フェニル基）または▲２▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基）を示す〕で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基；
Ｒ²がＣ_6-14アリール基（例、フェニル基）または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の芳香族複素環基）；
Ｒ³が１または２個のＣ_1-6アルキル（例、メチル）またはＣ_1-6アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基（特に、フェニル基）；
Ｘが硫黄原子；
ＹがＯ、ＮＨまたはＳ；
Ｚが結合手またはオキソを有していてもよいＣ_1-6アルキレン基（特に、オキソを有していてもよいメチレン、エチレンなどのＣ_1-3アルキレン基）である化合物（Ｉ）。
【００８４】
（Ｄ）実施例１〜７９で製造される化合物（Ｉ）。
（Ｅ）[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミン（実施例化合物１）、
N-［4-[2-ベンゾイルアミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル]ベンズアミド（実施例化合物２）、
N-［4-（4-メトキシフェニル）-5-［2-[（3-ピリジルカルボニルアミノ）]-4-ピリジル］-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド（実施例化合物３）、
N-［4-［2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物４）、
N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物５）、
N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンジルアミン（実施例化合物６）、
N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド塩酸塩（実施例化合物７）、
N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンジルアミン二塩酸塩（実施例化合物８）。
（Ｆ）N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド（実施例化合物９）、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド（実施例化合物１０）、
N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１３）、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１４）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−２）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−３）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−４）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−６）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−１）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−２）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-（4-メトキシフェニル）プロピオンアミド（実施例化合物１６−３）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-4-フェニルブチルアミド（実施例化合物１６−５）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−７）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−８）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−９）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−１０）、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−１１）、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−１２）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−１５）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−１６）、
N-ベンジル-N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−２）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−３）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−４）、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−５）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−６）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−７）、
N-ベンジル-N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−８）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−９）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−１０）、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−１７）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−１８）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−１９）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物２０）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物２１−１）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物２１−２）、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物２１−５）、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物２１−６）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物２５−１）、
N-（4-フルオロベンジル）-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物２５−２）、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン。
【００８５】
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００８６】
化合物（Ｉ）の製造法について以下に述べる。化合物（Ia）、（Ib）、(Ic）又は(Id）は化合物（Ｉ）に含まれる化合物である。
化合物（Ｉ）は、下記の反応式１、２、４及び５で示される方法又はそれに準じた方法等により得られる。
以下の反応式１、２、４及び５中の化合物の各記号は、前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
【００８７】
反応式１
【００８８】
【化４１】

【００８９】
化合物（II）、(III)、（V）、（VIII）、（XI）、(XII)、(XVII)、（XVIII）、(XIX)、（XX）、(XXI)、(XXII)、(XXVI)及び(XXVII)は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（IV）は化合物（II）と化合物（III）とを塩基の存在下、縮合することにより得られる。
化合物（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約０．５ないし約３モル、好ましくは約０．８ないし約２モルである。
塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約２０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９０】
化合物（VI）は、化合物（IV）を塩基で処理した後、化合物（V）を縮合することによって得られる。
化合物（V）中、Ｌは、脱離基を示す。Ｌで示される「脱離基」としては、例えば▲１▼Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等）、▲２▼ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、▲３▼Ｎ−Ｃ_6-10アリール−Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ等）、▲４▼Ｃ_6-10アリール及び（又は）Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよい３ないし７員環状アミノ（例、ピロリジノ、モルホリノ、メチルアジリジン−１−イル等）▲５▼Ｎ−Ｃ_1-6アルキル−Ｎ−Ｃ_1-6アルコキシアミノ（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ等）等が挙げられる。更に、Ｌで示される「脱離基」としては、例えばヒドロキシ、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-5アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ及びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（IV）１モルに対し、約０．８ないし約３モル、好ましくは約１ないし約１．２モルである。
該「塩基」としては、例えばナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約−７８ないし約６０℃、好ましくは約−７８ないし約２０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約０.５ないし約３時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９１】
化合物（VII）は、化合物（VI）をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行う。
ハロゲン類あるいは金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（VI）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。
該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅(II)、塩化銅(II)等のハロゲン化銅等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（VI）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９２】
化合物（Ia）は、化合物（VII）と化合物（VIII）とを縮合することにより得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。
化合物（VII）中、Halは、ハロゲン類を示す。
化合物（VIII）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法又はこれに準じた方法、更には以下の反応式３で示される方法等により得られる。
化合物（VIII）の使用量は、化合物（VII）１モルに対し、約０．５ないし約３モル、好ましくは約０．８ないし約２モルである。
塩基の使用量は、化合物（VII）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９３】
化合物（IX）は、化合物（Ia）を酸で処理することにより得られる。
酸の使用量は、化合物（Ia）１モルに対し、約１ないし約１００モル、好ましくは約１ないし約３０モルである。
該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類が用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒存在下にて行う。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、水とアミド類との混合物、水とアルコール類との混合物等が用いられる。
反応温度は、通常約２０ないし約２００℃、好ましくは約６０ないし約１５０℃である。反応時間は、通常約３０分ないし約７２時間、好ましくは約１ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（X）は、化合物（IX）をハロゲン化剤で処理することにより得られる。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（IX）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
該「ハロゲン化剤」としては、塩化チオニル、五塩化リンやオキシ塩化リン等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−２０ないし１５０℃、好ましくは約０ないし１００℃である。反応時間は、通常５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９４】
化合物（Ib）は、化合物（X）と化合物（XI）を縮合することによって得られる。本反応は所望により塩基の存在下で行う。
塩基の使用量は、化合物（X）１モルに対し、約０．８ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約−７８ないし約２００℃、好ましくは約室温ないし約１７０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約２４時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９５】
反応式２
【００９６】
【化４２】

【００９７】
化合物(XIII)は化合物(XII)からシンセシス（Synthesis），８７７−８８２頁，１９９６年あるいはジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Journal of Organic Chemistry），６１巻，４８１０−４８１１頁，１９９６年に記載の方法等により得られる。
化合物（XIV）は、化合物（XIII）を塩基で処理した後、化合物（V）を縮合することによって得られる。
塩基の使用量は、化合物（XIII）１モルに対し、約０．８ないし約５モル、好ましくは約２ないし約２．５モルである。
該「塩基」としては、例えばｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類やナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約−７８ないし約６０℃、好ましくは約−７８ないし約２０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約０.５ないし約３時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９８】
化合物（XV）は、化合物（XIV）をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行う。
ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（XIV）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。
該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（II）、塩化銅（II）等のハロゲン化銅が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XIV）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（XVI）は、化合物（XV）と化合物（VIII）とを縮合することにより得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。
化合物（XV）中、Halは、ハロゲン類を示す。
化合物（VIII）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法又はこれに準じた方法、更には以下の反応式３で示される方法等により得られる。
【００９９】
化合物（VIII）の使用量は、化合物（XV）１モルに対し、約０．５ないし約３モル、好ましくは約０．８ないし約２モルである。
塩基の使用量は、化合物（XV）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１００】
化合物（XVII）は、化合物（XVI）を酸又は塩基を用いて脱保護することにより得られる。
酸及び塩基の使用量は、化合物（XVI）１モルに対し、それぞれ約０．１ないし約５０モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフィド類との併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約２００℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。
【０１０１】
化合物（Ic）は、化合物（XVII）と化合物（XVIII）とを所望により塩基の存在下縮合することによって得られる。
化合物(XVIII)の使用量は、化合物（XVII）１モルに対し、約０．８ないし約５モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
塩基の使用量は、化合物（XVII）１モルに対し、約０．１ないし約３モル、好ましくは約０．３ないし約１．２モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約−７８ないし約１００℃、好ましくは約−７８ないし約７０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約０.５ないし約２０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。この後、所望により、アルキル化、アシル化等を行うことによりＲ⁴が、水素原子以外の化合物を合成することもできる。
【０１０２】
反応式３
【０１０３】
【化４３】

【０１０４】
化合物（XX）は、化合物（XIX）と式 Ｒ⁶Ｈで表されるアミン類とを縮合することにより得られる。
Ｒ⁶は、前記Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよいアミノ」を示す。
化合物（XIX）中、Ｒ⁵は、アルコキシを示す。該「アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のＣ_1-6アルコキシ等が挙げられる。
該「アミン類」の使用量は、化合物（XIX）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１２０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１０５】
化合物（VIII）は、化合物（XX）を酸又は塩基を用いて加水分解することにより得られる。
酸及び塩基の使用量は、化合物（XX）１モルに対し、それぞれ約０．１ないし約５０モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフィド類との併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約２００℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。
【０１０６】
化合物（VIII）は、化合物（XXI）を塩基の存在下、硫化水素で処理することによっても得られる。
硫化水素の使用量は、化合物（XXI）１モルに対し、約１モルないし約３０モルである。
塩基の使用量は、化合物（XXI）１モルに対し、を約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、アンモニア等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
本反応は、常圧又は加圧下で行われる。反応温度は、通常約−２０ないし約８０℃、好ましくは約−１０ないし約３０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１０７】
化合物（VIII）は、化合物（XXII）を五硫化リン又はローソン（Lawesson）試薬で処理することによっても得られる。
五硫化リン又はローソン試薬の使用量は、化合物（XXII）１モルに対して、約０.５ないし約１０モル、好ましくは約０.５ないし約３モルである。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応時間は、通常１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。
生成物（VIII）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１０８】
化合物（I）（化合物（Ia），（Ib），（Ic）を含む）がアシルアミノ体である場合は、対応するアミン体を自体公知のアシル化反応に付して目的物を得ることもできる。
例えば、化合物（I）中、Ｒ¹が置換基を有していてもよいアシルアミノである化合物は、対応する２−チアゾールアミンとアシル化剤とを、所望により塩基又は酸の存在下、反応させることにより得られる。
アシル化剤の使用量は、対応する２−チアゾールアミン１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「アシル化剤」としては、例えば、目的物のアシル基に対応するカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、エステル等）等が挙げられる。
塩基又は酸の使用量は、対応する２−チアゾールアミン１モルに対し、約０.８ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「塩基」としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
該「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１０９】
化合物（Id）は、反応式４で示される方法又はそれに準じた方法によっても得られる。
反応式４
【０１１０】
【化４４】

【０１１１】
化合物（Id）は化合物（I）を有機過酸で処理することにより得られる。
有機過酸の使用量は、化合物（I）１モルに対し、約０．８ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
該「有機過酸」としては、例えば過酢酸、過トリフルオロ酢酸、メタクロロ過安息香酸等が挙げられる。
本反応は、無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、アルコール類、ニトリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−２０℃ないし約１３０℃、好ましくは約０℃ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０．５ないし約１２時間である。
また、化合物（Id）は、化合物（I）を過酸化水素又はアルキルヒドロペルオキシドで、所望により塩基、酸又は金属酸化物の存在下、処理することによっても得られる。
過酸化水素又はアルキルヒドロペルオキシドの使用量は、化合物（I）１モルに対し、約０．８ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
該「アルキルヒドロペルオキシド」としては、例えば tert-ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等が挙げられる。
塩基、酸又は金属酸化物の使用量は、化合物（I）１モルに対し約０．１ないし約３０モル、好ましくは約０．８ないし約５モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。
該「酸」としては、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸類、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸類、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられる。
該「金属酸化物」としては、例えば酸化バナジウム（Ｖ₂Ｏ₅）、四酸化オスミウム（ＯｓＯ₄）、酸化タングステン（ＷＯ₃）、酸化モリブデン（ＭｏＯ₃）、二酸化セレン（ＳｅＯ₂）、酸化クロム（ＣｒＯ₃）等が挙げられる。
本反応は、無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、アルコール類、ニトリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−２０℃ないし約１３０℃、好ましくは約０℃ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０．５ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１１２】
また、化合物（Ic）は、以下の反応式５に示す方法によっても得られる。
反応式５
【０１１３】
【化４５】

【０１１４】
化合物（XXIII）は、化合物（XIV）を酸又は塩基を用いて脱保護することにより得られる。
酸及び塩基の使用量は、化合物（XIV）１モルに対し、それぞれ約０．１ないし約５０モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフィド類との併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約２００℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１１５】
化合物（XXIV）は、化合物（XXIII）と化合物（XVIII）とを所望により塩基の存在下縮合することによって得られる。
化合物(XVIII)の使用量は、化合物（XXIII）１モルに対し、約０．８ないし約５モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
塩基の使用量は、化合物（XXIII）１モルに対し、約０．１ないし約３モル、好ましくは約０．３ないし約１．２モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常約−７８ないし約１００℃、好ましくは約−７８ないし約７０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約０.５ないし約２０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１１６】
化合物（XXV）は化合物（XXIV）をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行う。
ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（XXIV）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。
該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（II）、塩化銅（II）等のハロゲン化銅が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XXIV）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸アトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１１７】
化合物（Ic）は、化合物（XXV）と化合物（VIII）とを縮合することにより得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。
化合物（XXV）中、Halは、ハロゲン類を示す。
化合物（VIII）の使用量は、化合物（XXV）１モルに対し、約０．５ないし約３．０モル、好ましくは約０．８ないし約２モルである。
塩基の使用量は、化合物（XXV）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。この後、所望により、アルキル化、アシル化等を行うことによりＲ⁴が水素原子以外の化合物を合成することもできる。
【０１１８】
反応式６
【０１１９】
【化４６】

【０１２０】
化合物（XXVII）は、化合物（XXVI）を塩基で処理した後、化合物（V）を縮合することによって得られる。
化合物（XXVI）中、Hal'は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を示す。
塩基の使用量は、化合物（XXVI）１モルに対し、約０．８ないし約５モル、好ましくは約１ないし約１．２モルである。
該「塩基」としては、例えばｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類やナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常約−７８ないし約６０℃、好ましくは約−７８ないし約２０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約０.５ないし約３時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１２１】
化合物（XXVIII）は、化合物（XXVII）をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行う。
化合物（XXVII）中、Hal'は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を示す。
ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（XXVII）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。
該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（II）、塩化銅（II）等のハロゲン化銅が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XXVII）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１２２】
化合物（X）は、化合物（XXVIII）と化合物（VIII）とを縮合することによっても得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。
化合物（XXVIII）中、Hal、Hal'は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を示す。
化合物（VIII）の使用量は、化合物（XXVIII）１モルに対し、約０．５ないし約３モル、好ましくは約０．８ないし約２モルである。
塩基の使用量は、化合物（XXVIII）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１２３】
前記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノの保護基としては、例えばホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-11アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
【０１２４】
また、保護基の除去方法としては、自体公知又はそれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。
いずれの場合にも、更に所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講座１４、１５巻、１９７７年（丸善出版）等に記載の方法が採用される。
前記「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等が挙げられる。
前記「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
前記「脂肪族炭化水素類」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
前記「芳香族炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等が挙げられる。
前記「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン、キノリン等が挙げられる。
前記「アミド類」としては、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。
前記「ケトン類」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
前記「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
前記「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
前記「有機酸類」としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
【０１２５】
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、(Ic）又は(Id）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、(Ic）又は(Id）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、(Ic）又は(Id）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、(Ic）又は(Id）は、水和物又は非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ）等で標識されていてもよい。
【０１２６】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)、（Ia）、（Ib）、(Ic）又は(Id）に変化するものであってもよい。
【０１２７】
本発明化合物（Ｉ）は、アデノシン受容体、特にＡ₃受容体に対して高い親和性を示し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。
化合物（Ｉ）を含有してなる本発明医薬組成物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたアデノシンＡ₃受容体拮抗作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、アデノシンＡ₃受容体関連疾患、例えば喘息、アレルギー疾患、炎症、アジソン病（Addison's disease）、自己免疫性溶血性貧血、クローン病（Crohn's disease）、乾せん、リウマチ、中枢神経疾患（例えば、脳出血及び脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、糖尿病等の予防治療剤として用いることができる。好ましくは、中枢神経疾患、喘息、アレルギー疾患等の予防治療剤である。
本発明化合物（Ｉ）は、また優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用、ＴＮＦ−α阻害作用（ＴＮＦ−α産生阻害作用、ＴＮＦ−α作用阻害作用）を示し、この作用に基づく安全な医薬品としても有用である。
例えば、化合物（Ｉ）を含有してなる本発明医薬組成物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ関連疾患やＴＮＦ−α関連疾患、例えば関節炎（例、慢性関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群）、炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎）、炎症性肺疾患（例、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核）、あるいは悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）による悪液質）、動脈硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染）、アトピー性皮膚炎、全身性エリスマトーデス、エイズ脳症、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、肝炎、移植、透析低血圧、汎発性血管内凝固症候群等の予防治療剤としても用いることができる。好ましくは、リウマチ等の予防治療剤として用いられる。
【０１２８】
化合物（Ｉ）を含有してなる本発明製剤は、毒性が低く、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、化合物（Ｉ）をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合物（Ｉ）の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、アデノシンＡ₃受容体拮抗剤として、例えば喘息の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．１ないし約３０mg／kg体重、好ましくは約１ないし２０mg／kg体重を、１日１ないし数回に分けて投与すればよい。
【０１２９】
本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０１３０】
【発明の実施の形態】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率は mol/mol％を示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
ddd：ダブルダブルダブレット（double double doublet）
dt：ダブルトリプレット（double triplet）
br：ブロード（broad）
J：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl₃：重クロロホルム
¹H-NMR：プロトン核磁気共鳴
Me：メチル
【０１３１】
【実施例】
参考例１ 2-フェニルメチルオキシ-4-メチルピリジン
水素化ナトリウム (60%パラフィン分散物, 5.0 g, 120 mmol) をヘキサン (5 mL) で2回洗浄し、テトラヒドロフラン (200 mL) に懸濁した。この懸濁液にベンジルアルコール(14 g, 120 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液を0℃で滴下し、室温に昇温して15分間かき混ぜた。この溶液に2-ブロモ-4-メチルピリジン (19.5 mL, 110 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液を加え、14時間加熱還流させた。反応混合物に水 (200 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物を減圧下で蒸留し、表題化合物 13 g (67 mmol, 収率 67 %) を得た。
沸点 116-118℃(400 Pa)。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.30 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.72 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.29-7.50 (5H, m), 8.03 (1H, d, J= 5.1 Hz).
参考例２ N-(3,5-ジメチルベンゾイル)プロピレンイミン
3,5-ジメチル安息香酸 (25 g, 0.17 mol) とN,N-ジメチルホルムアミド (0.1 mL) を0℃で塩化チオニル (50 mL) に加えた。混合物を2時間加熱還流させた。過剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、残さにトルエン (50 mL) を加えた。トルエンを減圧下で留去し、油状の3,5-ジメチルベンゾイルクロリドを得た。プロピレンイミン (14 mL, 0.18 mol) のテトラヒドロフラン (160 mL) 溶液を1N-水酸化ナトリウム水溶液 (180 mL) に加えた。この混合物に0℃で3,5-ジメチルベンゾイルクロリドを滴下した。滴下終了後、さらに30分かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物 31 g (0.16 mol, 収率 99%) を得た。
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.13 (1H, d, J= 3.7 Hz), 2.37 (6H, s), 2.47-2.62 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.64 (2H, s).
【０１３２】
参考例３ 1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)エタノン
ジイソプロピルアミン (9.6 mL, 69 mmol) の無水テトラヒドロフラン (60 mL) 溶液を-50℃に冷却し、かき混ぜながら1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液 (43 mL, 69 mmol) を滴下した。滴下終了後10分間かき混ぜ、続いて2-フェニルメチルオキシ-4-メチルピリジン (12 g, 62 mmol) の無水テトラヒドロフラン (12 mL) 溶液を -30℃で滴下した。1時間かき混ぜた後、N-(3,5-ジメチルベンゾイル)プロピレンイミン (12 g, 62 mmol) の無水テトラヒドロフラン (12 mL) 溶液を -30℃で滴下した。滴下終了後徐々に室温まで昇温し、2時間かき混ぜた。反応混合物に水 (60 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル、5:1)で精製し、表題化合物 9.1 g (27 mmol, 収率 44 %)を得た。
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.37 (6H, s), 4.20 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=5.1Hz), 7.22 (1H, s), 7.30-7.49 (5H, m), 7.59 (2H, s), 8.12 (1H, d, J=5.1Hz).
参考例４ 2-ブロモ-1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩
1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)エタノン (3.3 g, 10 mmol) を酢酸 (10 mL) に溶かし、臭素 (0.51 mL, 10 mmol) を加えて室温で30分かき混ぜた。析出した粗結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し表題化合物 4.8 g (9.8 mmol, 収率 98％)を得た。
融点 88-90℃。
参考例５ N-(4-メトキシベンゾイル)プロピレンイミン
プロピレンイミン(25 mL, 0.36 mol)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液を2N-水酸化ナトリウム水溶液(180 mL)に加えた。この混合物に0℃で4-メトキシベンゾイルクロリド(51 g, 0.30 mol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液を滴下した。滴下終了後、さらに30分かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物 49ｇ(0.26 mol，収率 86 %)を得た。
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.39 (3H, d, J= 5.6 Hz), 2.11 (1H, d, J= 3.0 Hz), 2.51-2.57 (2H, m), 3.87 (3H, s), 6.94 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.00 (2H, d, J= 8.8 Hz).
【０１３３】
参考例６ 1-(4-メトキシフェニル)-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル)エタノン
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルピリジン(20 g，97 mmol)の無水テトラヒドロフラン(300 mL)溶液を-78℃に冷却し、かき混ぜながら 1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(140 mL，0.22 mol)を滴下した。滴下終了後室温で30分間かき混ぜた後、-78℃に冷却した。N-(4-メトキシベンゾイル)プロピレンイミン(25 g，0.13 mol)の無水テトラヒドロフラン(50 mL)溶液を滴下した。滴下終了後室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に水(100 mL)及びジイソプロピルエーテル(300 mL)を加え、得られた粗結晶を濾取した。この粗結晶をテトラヒドロフラン-ヘキサンから再結晶することにより表題化合物 23 g (67 mmol，収率 69 %)を得た。
融点 187-190℃。
参考例７ 4-［2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
1-(4-メトキシフェニル)-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル)エタノン（4.5 g, 13 mmol）の酢酸（100 mL）溶液に臭素（0.68 mL, 13 mmol）を加え、混合物を室温で30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残さをアセトニトリル（40 mL）に溶かし、その溶液にチオ尿素（1.1 g, 14 mmol）、トリエチルアミン（1.9 mL, 14 mmol）を加え、混合物を80℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、濃縮した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、得られた固体を濾取し、水洗した。この固体に2N-塩酸（35 mL）を加え、混合物を100℃で45分間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、8N-水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）を加えた。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物 2.7 g(9.1 mmol, 収率 69 %)を得た。
融点 251-254℃。
【０１３４】
参考例８ 2-(2-アミノ-4-ピリジル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン
1-(4-メトキシフェニル)-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル)エタノン（6.1 g, 18 mmol）に2N-塩酸（30 mL）を加え、混合物を100℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、8N-水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）を加えた。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶をテトラヒドロフラン-へキサンから再結晶することにより表題化合物4.0 g（16 mmol, 収率92 ％）を得た。
融点 170-174℃。
参考例９ 2-(2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン
2-(2-アミノ-4-ピリジル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン（3.8 g, 16 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド(80 mL)溶液に、ベンゾイルクロリド(4.4 g, 31 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン（0.57 g, 4.7 mmol）を加え、混合物を70℃で12時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、水（50 mL）を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さをテトラヒドロフラン（80 mL）とメタノール（20 mL）の混合溶媒に溶かし、1N-水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）を加えた。混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、水（100 mL）を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さを酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することにより表題化合物3.1 g（8.9 mmol, 収率57 ％）を得た。
融点 136-139℃。
参考例１０ 1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル)エタノン
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルピリジン（17 g, 82 mmol）の無水テトラヒドロフラン（250 mL）溶液を -78℃に冷却し、かき混ぜながら1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液（120 mL，0.19 mol）を滴下した。滴下終了後0℃で30分間かき混ぜた後、-78℃に冷却した。N-(3,5-ジメチルベンゾイル)プロピレンイミン（21 g, 0.11 mol）の無水テトラヒドロフラン（50 mL）溶液を滴下した。滴下終了後室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に水（100 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さをテトラヒドロフラン-ヘキサンから再結晶することにより表題化合物13 g（37 mmol, 収率46 ％）を得た。
融点 133-136℃。
【０１３５】
参考例１１ 2-(2-アミノ-4-ピリジル)-1-（3,5-ジメチルフェニル）エタノン
1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル)エタノン（12 g， 36 mmol）に2N-塩酸（50 mL）を加え、混合物を100℃で1時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、8N-水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さを酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物6.8 g（28 mmol， 収率77 ％）を得た。
融点 123-126℃。
参考例１２ 2-(2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル)-1-(3,5-ジメチルフェニル)エタノン
2-(2-アミノ-4-ピリジル)-1-(3,5-ジメチルフェニル)エタノン（6.4 g，27 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（100 mL）溶液に、ベンゾイルクロリド（7.5 g, 53 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン(1.0 g, 8.3 mmol)を加え、混合物を70℃で12時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、水（50 mL）を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さをテトラヒドロフラン（150 mL）とメタノール（40 mL）の混合溶媒に溶かし、1N-水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）を加えた。混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、水（100 mL）を加え、2N-塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さをシリガゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル、2:1）で精製し、表題化合物6.4 g（19 mmol, 収率70 ％）を得た。
油状物。
¹H-NMR(CDCI₃)δ：2.39（6H，s），4.33(2H，s)，6.98-7.01（1H，m），7.23(1H，s)，7.45-7.58(3H，m)，7.63(2H，s)，7.89-7-94(2H，m)，8.21(1H，d，J=5.2 Hz)，8.36(1H，s)，8.71（1H，br）.
【０１３６】
参考例１３
参考例５に準じ、4-メトキシベンゾイルクロリドの代わりに、3-メチルベンゾイルクロリドおよび3-メトキシベンゾイルクロリドをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物１３−１および１３−２を合成した。
参考例化合物１３−１：N-（3-メチルベンゾイル）プロピレンイミン
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.14 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.41 (3H, s), 2.51-2.66 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.79-7.87 (2H, m).
参考例化合物１３−２：N-（3-メトキシベンゾイル）プロピレンイミン
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.40 (3H, d, J= 5.9 Hz), 2.14 (1H, d, J= 2.9 Hz), 2.52-2.65 (2H, m), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, ddd, J= 8.4, 2.6, 1.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J= 8.4, 7.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J= 2.6, 1.5 Hz), 7.63 (1H, ddd, J= 7.3, 1.5, 1.1 Hz).
参考例１４
参考例６に準じ、N-（4-メトキシベンゾイル）プロピレンイミンの代わりに、N-（3-メチルベンゾイル）プロピレンイミンを用いて、下記の参考例化合物１４を合成した。
参考例化合物１４：2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン
融点 144-146℃。
参考例１５ 4-（メチルチオ）チオベンズアミド
4-メチルチオベンゾニトリル（12 g）を4N 塩化水素の酢酸エチル溶液（130 mL）に溶かした。この溶液にジチオリン酸 O,O-ジエチル（15 mL）を加え、混合物を室温で22時間かき混ぜた。反応混合物に水（100 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾過した後、濾液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残さを酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物 10 g（収率 67 %）を得た。
融点 176-178℃。
【０１３７】
参考例１６
参考例１５に準じ、4-メチルチオベンゾニトリルの代わりに、4-フルオロベンゾニトリル、2-クロロベンゾニトリル、ブチロニトリルおよびバレロニトリルをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物１６―１〜１６−４を合成した。
参考例化合物１６−１：4-フルオロチオベンズアミド
融点 156-157℃。
参考例化合物１６−２：2-クロロチオベンズアミド
融点 58-59℃。
参考例化合物１６−３：チオブチルアミド
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.99 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.72-1.93 (2H, m), 2.64 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.02 (1H, br s), 7.77 (1H, br s).
参考例化合物１６−４：チオバレルアミド
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.94 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.68-1.83 (2H, m), 2.67 (2H, t, J= 7.7 Hz), 6.92 (1H, br s), 7.73 (1H, br s).
参考例１７ 4-［2-メチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン（6.0 g, 18 mmol）の酢酸（50 mL）溶液に臭素（1.0 mL, 18 mmol）を加え、混合物を室温で30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残さをN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）に溶かし、その溶液にチオアセトアミド（1.4 g, 19 mmol）を加え、混合物を室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去した。得られた固体に2N-塩酸（30 mL）を加え、混合物を100℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、2N-水酸化ナトリウム水溶液（200 mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗いした。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して表題化合物 2.8 g（収率 54 %）を得た。
融点 152-153℃。
【０１３８】
参考例１８
参考例１７に準じ、チオアセトアミドの代わりに、チオプロピオンアミドおよび4-（メチルチオ）チオベンズアミドをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物１８−１および１８−２を合成した。
参考例化合物１８−１：4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
融点 144-146℃。
参考例化合物１８−２：4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
融点 181-183℃。
参考例１９
参考例１７に準じ、2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノンの代わりに、1-（4-メトキシフェニル）-2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）エタノンを用いて、下記の参考例化合物１９を合成した。
参考例化合物１９：4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
融点 140-141℃。
参考例２０
参考例８に準じ、1-（4-メトキシフェニル）-2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）エタノンの代わりに、2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノンを用いて、下記の参考例化合物２０を合成した。
参考例化合物２０：2-（2-アミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン
融点 119-120℃。
参考例２１ 2-（2-アミノ-4-ピリジル）-2-ブロモ-1-（3-メチルフェニル）エタノン臭化水素酸塩
2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン（20 g, 61 mmol）の酢酸（60 mL）溶液に臭素（3.2 mL, 62 mol）を加え、混合物を80℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、得られた固体をろ取して表題化合物 19 g（収率 81 %）を得た。
融点 182-185℃。
【０１３９】
参考例２２
参考例９に準じ、2-（2-アミノ-4-ピリジル）-1-（4-メトキシフェニル）エタノンの代わりに、2-（2-アミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノンを用いて、下記の参考例化合物２２を合成した。
参考例化合物２２：N-［4-［2-（3-メチルフェニル）-2-オキソエチル］-2-ピリジル］ベンズアミド
融点 67-69℃。
参考例２３ 4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
2-（2-アミノ-4-ピリジル）-2-ブロモ-1-（3-メチルフェニル）エタノン臭化水素酸塩（5.0 g, 13 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（40 mL）に溶かし、その溶液に4-フルオロチオベンズアミド（2.1 g, 13 mmol）を加え、混合物を室温で16時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去した。残さをエタノールから再結晶することにより表題化合物 3.9 g（11 mmol, 収率 83 %）を得た。
融点 160-162℃。
参考例２４
参考例２３に準じ、4-フルオロチオベンズアミドの代わりに、2-クロロチオベンズアミド、チオブチルアミドおよびチオバレルアミドをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物２４−１〜２４−３を合成した。
参考例化合物２４−１：4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
融点 175-177℃。
参考例化合物２４−２：4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
融点 113-115℃。
参考例化合物２４−３：4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.98 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.39-1.59 (2H, m), 1.74-1.92 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t, J= 7.4 Hz), 4.14 (2H, br s), 6.44 (1H,s), 6.56 (1H, dd, J= 5.1, 1.5 Hz), 7.09-7.26 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.96 (1H, d, J= 5.4 Hz).
【０１４０】
参考例２５ 2-フルオロ-4-メチルピリジン
ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），３３巻，１６６７−１６７５頁，１９９０年に記載の方法に準じて合成した。
沸点 82-86℃（10kPa）。
参考例２６ 2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（44 mL, 0.31 mol）の無水テトラヒドロフラン（300 mL）溶液を-78℃に冷却し、かき混ぜながら1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液（190 mL, 0.31 mol）を滴下した。滴下終了後10分間かき混ぜ、続いて2-フルオロ-4-メチルピリジン（34.5 g, 0.31 mol）の無水テトラヒドロフラン（30 mL）溶液を加えた。反応混合物を-10℃で30分間かき混ぜた。反応溶液を-78℃に冷却しN-（3-メチルベンゾイル）プロピレンイミン（52 g, 0.30 mol）の無水テトラヒドロフラン（30 mL）溶液を滴下した。滴下終了後室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に水（100 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残さをイソプロピルエーテルから再結晶することにより表題化合物 35 g（収率 52 %）を得た。
融点 66-67℃。
参考例２７
参考例２６に準じ、N-（3-メチルベンゾイル）プロピレンイミンの代わりに、N-（3-メトキシベンゾイル）プロピレンイミンを用いて、下記の参考例化合物２７を合成した。
参考例化合物２７：2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メトキシフェニル）エタノン
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 3.86 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.03-7.19 (2H, m), 7.31-7.59 (3H, m), 8.18 (1H, d, J= 5.6 Hz).
【０１４１】
参考例２８ [5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミン
2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン（8.5 g, 37 mmol）の酢酸（50 mL）溶液に臭素（1.9 mL, 37 mmol）を加え、1時間室温でかき混ぜた。反応混合物を濃縮した。この残さとチオ尿素（3.0 g, 40 mmol）のアセトニトリル（50 mL）混合物にトリエチルアミン（5.2 mL, 37 mmol）を加え、80℃で2時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥した。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 3.7 g（収率 35 %）を得た。
融点 214-218℃。
参考例２９
参考例２８に準じ、2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノンの代わりに、2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メトキシフェニル）エタノンを用いて、下記の参考例化合物２９を合成した。
参考例化合物２９：[5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミン
融点 190-191℃。
【０１４２】
参考例３０ 5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール
2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン（12 g, 53 mmol）の酢酸（90 mL）溶液に臭素（2.7 mL, 52 mmol）を加え、2時間室温でかき混ぜた。反応混合物を濃縮した。この残さをN,N-ジメチルホルムアミド（60 mL）に溶かし、4-（メチルチオ）チオベンズアミド（9.6 g, 52 mmol）を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、4：1）で精製して表題化合物 4.7 g（収率 23 %）を得た。
融点 97-100℃。
参考例３１ 5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール
5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール（2.7 g, 6.9 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（60 mL）溶液にm-クロロ過安息香酸（3.3 g, 14 mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に8N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた固体をろ取した。この固体をエタノールから再結晶することにより表題化合物 2.5 g（収率 85 %）を得た。
融点 196-199℃。
【０１４３】
実施例１ [4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミン
2-ブロモ-1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 (4.8 g, 9.8 mmol) とチオ尿素 (0.77 g, 11 mmol) のアセトニトリル (40 mL) 溶液に、トリエチルアミン (1.4 mL, 10 mmol) を滴下し、室温で3時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチルより再結晶して表題化合物 2.0 g (5.2 mmol, 収率 53％) を得た。
融点 141-143℃。
実施例２ N-［4-[2-ベンゾイルアミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル]ベンズアミド
4-［2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン（0.42 g, 1.4 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（10 mL）溶液に、ベンゾイルクロリド（0.59 g, 4.2 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.05 g, 0.4 mmol）を加え、混合物を70℃で19時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を加えた。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物 0.26 g(0.51 mmol, 収率 37 %)を得た。
融点 230-233℃。
実施例３ N-［4-（4-メトキシフェニル）-5-［2-[（3-ピリジルカルボニルアミノ）]-4-ピリジル］-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド
4-［2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン（0.41 g, 1.4 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（10 mL）溶液に、ニコチン酸クロリド塩酸塩（0.72 g, 4.1 mmmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.05 g, 0.4 mmol）を加え、混合物を70℃で19時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を加えた。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物 0.23 g(0.44 mmol, 収率 33 %)を得た。
融点 229-232℃。
【０１４４】
実施例４ N-［4-［2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
2-(2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(0.72 g，2.1 mmol)の酢酸（20 mL）溶液に臭素（0.11 mL, 2.1 mmol）を０℃で加え、混合物を室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残さをアセトニトリル（20 mL）に溶かし、その溶液にチオ尿素（0.17 g, 2.2 mmol）、トリエチルアミン（0.35 mL, 2.5 mmol）を加え、混合物を80℃で5時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、得られた固体を濾取し、水洗した。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物0.17 g（0.43 mmol, 収率21 ％）を得た。
融点 221-224℃。
実施例５ N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
2-(2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル)-1-（3,5-ジメチルフェニル）エタノン（6.4 g, 19 mmol）の酢酸（80 mL）溶液に臭素（1.0 mL, 19 mmol）を0℃で加え、混合物を室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残さをアセトニトリル（100 mL）に溶かし、その溶液にチオ尿素（1.5 g, 19 mmol）、トリエチルアミン（2.8 mL, 20 mmol）を加え、混合物を80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、得られた固体を濾取し、水洗した。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物5.0 g（13 mmol, 収率68 ％）を得た。
融点 120-123℃。
実施例６ N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンジルアミン
塩化アルミニウム（0.55g，4.1mmol）の無水テトラヒドフラン（30mL）の懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム（0.16 g， 4.1 mmol）を加え、15分間室温でかき混ぜた。その溶液にN-［4-［2-アミノ-4-（3，5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（0.40 g, 1.0 mmol）の無水テトラヒドロフラン（10 mL）溶液を加え、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さを酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することにより表題化合物0.20 g（0.51 mmol, 収率51 ％）を得た。
融点 99-102℃。
【０１４５】
実施例７ N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド塩酸塩
N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（0.45 g, 1.1 mmol）のメタノール（30 mL）懸濁液に、10％塩化水素のメタノール溶液（10 mL）を加え、混合物を室温で30分間かき混ぜた。溶媒を留去して残さをメタノールから再結晶することにより表題化合物0.36 g（0.83 mmol, 収率73 ％）を得た。
融点 202-207℃。
実施例８ N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンジルアミン二塩酸塩
N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1，3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンジルアミン（0.80 g, 2.1 mmol）のメタノール（50 mL）懸濁液に、10％塩化水素のメタノール溶液（10 mL）を加え、混合物を室温で5時間かき混ぜた。溶媒を留去して残さをメタノール-酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物0.73 g（1.6 mmol, 収率76 ％）を得た。
融点 161-163℃。
【０１４６】
実施例１ないし６で得られた化合物の構造式を以下に示す。
実施例１
【０１４７】
【化４７】

【０１４８】
実施例２
【０１４９】
【化４８】

【０１５０】
実施例３
【０１５１】
【化４９】

【０１５２】
実施例４
【０１５３】
【化５０】

【０１５４】
実施例５
【０１５５】
【化５１】

【０１５６】
実施例６
【０１５７】
【化５２】

【０１５８】
実施例９ N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド
N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（0.96 g, 2.4 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（20 mL）溶液に、塩化アセチル（0.26 mL, 3.7 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.09 g, 0.76 mmol）を加え、混合物を70℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を加えた。得られた粗結晶をろ取し、水洗した。この粗結晶を酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物 0.32 g（収率 30 %）を得た。
融点 238-241℃。
実施例１０
実施例９に準じ、N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミドの代わりに、N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-ベンジルアミンを用いて、下記の実施例化合物１０を合成した。
実施例化合物１０：N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド
融点 217-219℃。
実施例１１
実施例４に準じ、チオ尿素の代わりに、N-メチルチオ尿素を用いて、下記の実施例化合物１１を合成した。
実施例化合物１１：N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチルアミノ-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
融点 237-241℃。
【０１５９】
実施例１２
実施例４に準じ、2-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-1-（4-メトキシフェニル）エタノンの代わりに、N-［4-［2-（3-メチルフェニル）-2-オキソエチル］-2-ピリジル］ベンズアミドを用いて、下記の実施例化合物１２を合成した。
実施例化合物１２：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
融点 216-217℃。
実施例１３ N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
2-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-1-（4-メトキシフェニル）エタノン（1.2 g, 3.4 mmol）の酢酸（10 mL）溶液に臭素（0.18 mL, 3.5 mmol）を加え、混合物を室温で30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残さをN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶かし、その溶液にチオアセトアミド（0.30 g, 19 mmol）を加え、混合物を室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗いした。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、1：1）で精製して表題化合物 0.68 g（収率 50 %）を得た。
融点 134-135℃。
実施例１４ N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン（0.81 g, 2.2 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に塩化フェニルアセチル（0.33 mL, 2.5 mmol）とトリエチルアミン（0.31 mL, 2.2 mmol）を加え、混合物を室温で13時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗いした。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、2：1）で精製して表題化合物 0.86 g（収率 80 %）を得た。
融点 187-190℃。
【０１６０】
実施例１５
実施例１４に準じ、4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミンの代わりに、4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミンおよび4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミンをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物１５−１〜１５−６を合成した。
実施例化合物１５−１：N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
融点 118-120℃。
実施例化合物１５−２：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
融点 107-108℃。
実施例化合物１５−３：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
融点 109-111℃。
実施例化合物１５−４：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
融点 92-93℃。
実施例化合物１５−５：N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
融点 141-142℃。
実施例化合物１５−６：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
融点 205-206℃。
【０１６１】
実施例１６
実施例１４および１５に準じ、塩化フェニルアセチルの代わりに、ベンゾイルクロリド、塩化3-フェニルプロピオニル、塩化3-（4-メトキシフェニル）プロピオニル、塩化3-（4-フルオロフェニル）プロピオニル、塩化4-フェニルブチリル、塩化5-フェニルバレリル、2-チオフェンカルボニルクロリドおよび2-ナフトイルクロリドをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物１６−１〜１６−１８を合成した。
実施例化合物１６−１：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
融点 113-114℃。
実施例化合物１６−２：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド
融点 126-127℃。
実施例化合物１６−３：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-（4-メトキシフェニル）プロピオンアミド
融点 137-138℃。
実施例化合物１６−４：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-（4-フルオロフェニル）プロピオンアミド
融点 116-117℃。
実施例化合物１６−５：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-4-フェニルブチルアミド
融点 92-93℃。
実施例化合物１６−６：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-5-フェニルバレルアミド
融点 86-87℃。
実施例化合物１６−７：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
非晶状粉末。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.08 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.80-1.99 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t, J= 7.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J= 5.2, 1.7 Hz), 7.15-7.63 (7H, m), 7.90-7.95 (2H, m), 8.11 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.51 (1H, s), 8.61 (1H, br s).
実施例化合物１６−８：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド
融点 103-104℃。
実施例化合物１６−９：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
非晶状粉末。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.99 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.06 (2H, t, J= 7.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J= 5.0, 1.7 Hz), 7.10-7.26 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.46-7.61 (3H, m), 7.94 (2H, dd, J= 8.1, 1.5 Hz), 8.10 (1H, d, J= 5.0 Hz), 8.52 (1H, s), 8.71 (1H, br s).
実施例化合物１６−１０：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド
融点 77-78℃。
実施例化合物１６−１１：N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
融点 126-128℃。
実施例化合物１６−１２：N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド
融点 169-171℃。
実施例化合物１６−１３：N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
融点 138-140℃。
実施例化合物１６−１４：N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド
融点 156-158℃。
実施例化合物１６−１５：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
融点 180-182℃。
実施例化合物１６−１６：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド
融点 174-175℃。
実施例化合物１６−１７：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-チオフェンカルボキサミド
融点 145-147℃。
実施例化合物１６−１８：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-ナフトアミド
融点 184-186℃。
【０１６２】
実施例１７ N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-メチルフェニルアセトアミド
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（0.50 g, 1.2 mmol）のジメチルスルホキシド（5 mL）溶液に水素化ナトリウム（60％パラフィン分散物、58 mg, 1.5 mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。この反応液にヨウ化メチル（0.09 mL, 1.5 mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に10％塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、7：1→4：1）で精製し、ヘキサンで洗浄して表題化合物 0.18 g（収率 35 %）を得た。
融点 75-76℃。
実施例１８
実施例１７に準じ、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミドの代わりに、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミドを用いて、下記の実施例化合物１８を合成した。
実施例化合物１８：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-メチル-3-フェニルプロピオンアミド
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.46 (3H, t, J= 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.51 (2H, t, J= 7.9 Hz), 2.93 (2H, t, J= 7.9 Hz), 3.10 (2H, q, J= 7.5 Hz), 3.22 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.03-7.29 (9H, m), 7.37 (1H, s), 8.37 (1H, d, J= 3.6 Hz).
【０１６３】
実施例１９
実施例６に準じ、N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミドの代わりにN-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミドおよびN-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-ナフトアミドをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物１９−１〜１９−２０を合成した。
【０１６４】
実施例化合物１９−１：N-ベンジル-N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点 132-133℃。
実施例化合物１９−２：N-ベンジル-N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点 106-107℃。
実施例化合物１９−３：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
融点 97-98℃。
実施例化合物１９−４：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
融点 52-53℃
実施例化合物１９−５：N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.06 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.77-1.96 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.00 (2H, t, J= 7.7 Hz), 4.38 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.83 (1H, br t), 6.32 (1H,s), 6.53 (1H, dd, J= 5.4, 1.6 Hz), 7.10-7.40 (9H, m), 8.01 (1H, d, J= 5.4 Hz).
実施例化合物１９−６：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.08 (3H, t, J= 7.5 Hz), 1.78-1.93 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (2H, t, J= 7.0 Hz), 3.01 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.42 (2H, dt, J= 6.2, 7.0 Hz), 4.52 (1H, br t), 6.30 (1H,s), 6.51 (1H, dd, J= 5.2, 1.5 Hz), 7.11-7.34 (8H, m), 7.43 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 5.2 Hz).
実施例化合物１９−７：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.08 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.78-1.93 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.66 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.16 (2H, dt, J= 6.2, 7.2 Hz), 4.52 (1H, br s), 6.26 (1H,s), 6.49 (1H, dd, J= 5.2, 1.5 Hz), 7.07-7.32 (8H, m), 7.42 (1H, s), 7.98 (1H, d, J= 5.2 Hz）.
実施例化合物１９−８：N-ベンジル-N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.97 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.38-1.59 (2H, m), 1.73-1.90 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.02 (2H, t, J= 7.7 Hz), 4.37 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.83 (1H, t, J= 7.3 Hz), 6.31 (1H,s), 6.52 (1H, d, J= 5.5 Hz), 7.09-7.43 (9H, m), 8.00 (1H, d, J= 5.5 Hz).
実施例化合物１９−９：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.98 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.39-1.59 (2H, m), 1.74-1.92 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (2H, t, J= 7.0 Hz), 3.04 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.41 (2H, dt, J= 6.1, 7.0 Hz), 4.55 (1H, t, J= 6.1 Hz), 6.30 (1H,s), 6.51 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.06-7.19 (3H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 7.43 (1H, s), 7.99 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例化合物１９−１０：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.98 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.39-1.57 (2H, m), 1.75-1.98 (4H, m), 2.32 (3H,s), 2.67 (2H, t, J= 7.8 Hz), 3.04 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.16 (2H, dt, J= 5.9, 6.2 Hz), 4.52 (1H, t, J= 5.9 Hz), 6.26 (1H,s), 6.49 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.06-7.38 (8H, m), 7.42 (1H, s), 7.97 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例化合物１９−１１：N-ベンジル-N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点 143-146℃。
実施例化合物１９−１２：N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
融点 97-98℃。
実施例化合物１９−１３：N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
融点 110-112℃。
実施例化合物１９−１４：N-ベンジル-N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点 84-86℃。
実施例化合物１９−１５：N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
融点 113-114℃。
実施例化合物１９−１６：N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
融点 101-102℃。
実施例化合物１９−１７：N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点 134-136℃。
実施例化合物１９−１８：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
融点 137-139℃。
実施例化合物１９−１９：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
融点 106-107℃。
実施例化合物１９−２０：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-ナフチルメチル）アミン
融点 144-145℃。
【０１６５】
実施例２０
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（0.50 g, 1.0 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液にm-クロロ過安息香酸（0.55 g, 2.2 mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に8N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた固体をろ取した。この固体をエタノールから再結晶することにより表題化合物 0.29 g（収率 54％）を得た。
融点 212-214℃。
【０１６６】
実施例２１
実施例２０に準じ、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミドの代わりにN-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-チオフェンカルボキサミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-ナフトアミド、N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミンおよびN-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-ナフチルメチル）アミンをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物２１−１〜２１−７を合成した。
【０１６７】
実施例化合物２１−１：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
融点 244-245℃。
実施例化合物２１−２：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド
融点 236-237℃。
実施例化合物２１−３：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-チオフェンカルボキサミド
融点 199-201℃。
実施例化合物２１−４：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-ナフトアミド
融点 231-233℃。
実施例化合物２１−５：N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点 148-150℃。
実施例化合物２１−６：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
融点 167-168℃。
実施例化合物２１−７：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-ナフチルメチル）アミン
融点 167-168℃。
【０１６８】
実施例２２ N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-ベンジルアミン
[5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミン（0.29 g, 1.0 mmol）とベンジルアミン（1.2 mL, 11 mmol）の混合物を150℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗いした。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、1：1）で精製して表題化合物 0.16 g（収率 41 %）を得た。
融点 178-179℃。
【０１６９】
実施例２３
実施例２２に準じ、ベンジルアミンの代わりに、4-メトキシベンジルアミン、3-メトキシベンジルアミン、2-メトキシベンジルアミン、4-クロロベンジルアミン、3-クロロベンジルアミン、（R）-1-フェニルエチルアミン、（S）-1-フェニルエチルアミンおよびN-ベンジル-N-メチルアミンをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物２３―１〜２３−８を合成した。
実施例化合物２３−１：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（4-メトキシベンジル）アミン
融点 183-184℃。
実施例化合物２３−２：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-メトキシベンジル）アミン
融点 152-154℃。
実施例化合物２３−３：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-メトキシベンジル）アミン
融点 158-159℃。
実施例化合物２３−４：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（4-クロロベンジル）アミン
融点 182-183℃。
実施例化合物２３−５：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-クロロベンジル）アミン
融点 180-181℃。
実施例化合物２３−６：（R）-N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（1-フェニルエチル）アミン
融点 94-98℃。
実施例化合物２３−７：（S）-N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（1-フェニルエチル）アミン
融点 93-96℃。
実施例化合物２３−８：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-ベンジル-N-メチルアミン
融点 138-140℃。
【０１７０】
実施例２４
実施例２２に準じ、[5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミンの代わりに、[5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミンを用いて、下記の実施例化合物２４を合成した。
実施例化合物２４：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-ベンジルアミン
融点 217-218℃。
実施例２５
実施例２２に準じ、[5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミンの代わりに、5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾールを、ベンジルアミンの代わりに、2-フェニルエチルアミン、4-フルオロベンジルアミン、N-ベンジル-N-メチルアミン、N-メチル-2-フェニルエチルアミンおよび2-チエニルメチルアミンをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物２５−１〜２５−５を合成した。
実施例化合物２５−１：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
融点 174-176℃。
実施例化合物２５−２：N-（4-フルオロベンジル）-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点 155-158℃。
実施例化合物２５−３：N-ベンジル-N-メチル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点 165-166℃。
実施例化合物２５−４：N-メチル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
融点 116-117℃。
実施例化合物２５−５：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-チエニルメチル）アミン
融点 107-109℃。
【０１７１】
実施例２６
4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-5-（2-フェニルチオ-4-ピリジル）-1,3-チアゾール
5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール（0.40 g, 0.94 mmol）とチオフェノール（1.0 mL, 9.7 mmol）の混合物を150℃で10時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗いした。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、1：1）で精製して、エタノールから再結晶することにより表題化合物 0.34 g（収率 70 %）を得た。
融点 116-118℃。
実施例２７ 5-（2-ベンジルチオ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール
水素化ナトリウム（60％パラフィン分散物、0.13 g, 3.2 mmol）をヘキサンで2回洗浄した後、N,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）に懸濁した。この懸濁液にフェニルメタンチオール（0.35 mL, 3.0 mmol）を加え、10分間かき混ぜた。この混合物に5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール（0.49 g, 1.2 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液を加え、さらに1時間かき混ぜた。反応混合物に8N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗いした。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、2：1）で精製して表題化合物 0.48 g（収率 79 %）を得た。
融点 182-185℃。
【０１７２】
実施例２８ 4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-5-（2-フェニルスルホニル-4-ピリジル）-1,3-チアゾール
4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-5-（2-フェニルチオ-4-ピリジル）-1,3-チアゾール（0.48 g, 0.93 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液にm-クロロ過安息香酸（0.51 g, 2.4 mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に8N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた固体をろ取した。この固体をエタノールから再結晶することにより表題化合物 0.42g（収率 82 %）を得た。
融点 126-128℃。
上記の実施例９〜２８で製造された化合物を表１〜表６に示す。
【０１７３】
【表１】

【０１７４】
【表２】

【０１７５】
【表３】

【０１７６】
【表４】

【０１７７】
【表５】

【０１７８】
【表６】

【０１７９】
製剤例１

常法に従い上記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
【０１８０】
製剤例２
(1)実施例化合物１６−１ １０.０mg
(2)乳糖 ６０.０mg
(3)コーンスターチ ３５.０mg
(4)ゼラチン ３.０mg
(5)ステアリン酸マグネシウム ２.０mg
実施例化合物１６−１ １０.０mgと乳糖６０.０mgおよびコーンスターチ３５.０mgの混合物を１０％ゼラチン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３.０mg）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０mgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【０１８１】
製剤例３
(1)実施例化合物１６−１ １０.０mg
(2)乳糖 ７０.０mg
(3)コーンスターチ ５０.０mg
(4)可溶性デンプン ７.０mg
(5)ステアリン酸マグネシウム ３.０mg
実施例化合物１６−１ １０.０mgとステアリン酸マグネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０.０mgおよびコーンスターチ５０.０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０１８２】
製剤例４
(1)実施例化合物１８ ５.０mg
(2)食塩 ２０.０mg
(3)蒸留水 全量２mlとする
実施例化合物１８ ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０１８３】
実験例１
遺伝子操作法は、モレキュラー・クローニング（Cold Spring Harbor Laboratory 刊、1989年）に記載の方法又は試薬の添付プロトコールに記載の方法に従った。
１）ヒトアデノシンＡ₃受容体のクローニング
ヒト脳ｃＤＮＡからＰＣＲ法でアデノシンＡ₃受容体遺伝子のクローニングを行った。１ｎｇの脳ｃＤＮＡ（東洋紡，QUICK-Clone cDNA）を鋳型とし、Salvatore らが報告（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,90:10365-10369,1993）しているアデノシンＡ₃受容体遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット 5'-CGCCTCTAGACAAGATGCCCAACAACAGCACTGC-3' 〔配列番号１〕と5'-CGGGGTCGACACTACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3' 〔配列番号２〕を、それぞれ５０ｐｍｏｌずつ添加し、TaKaRa LA PCR Kit Ver.2（宝酒造）を使用して、ＰＣＲ反応をＤＮＡ サーマルサイクラー４８０（パーキンエルマー）にて行った（反応条件：９５℃で１分間、６６℃で１分間、７５℃で２分間を３５サイクル）。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動し、１．０ｋｂのＤＮＡ断片を回収した後、Original TA Cloning Kit（フナコシ）を用いて、アデノシンＡ₃受容体遺伝子をクローニングした。
次に、得られたプラスミドを、制限酵素ＸｂａＩ（宝酒造）で消化した後、Ｔ４ ＤＮＡ ポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化し、更に、ＳａｌＩ（宝酒造）で消化し、アデノシンＡ₃受容体遺伝子の断片を得た。
【０１８４】
２）ヒトアデノシンＡ₃受容体発現用プラスミドの作製
特開平５−０７６３８５号公報に記載のｐＴＢ１４１１に由来するＳＲαプロモーターをＢｇｌＩＩ（宝酒造）で消化して平滑化して、ＥｃｏＲＩ（宝酒造）で消化したｐＣＩベクター（プロメガ）に DNA Ligation kit（宝酒造）で連結して、ｐＣＩ−ＳＲαを作製した。次に、このｐＣＩ−ＳＲαをＣｌａＩ（宝酒造）で消化後、Ｔ４ ＤＮＡ ポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化した。その一方で、ｐＧＦＰ−Ｃ１（東洋紡）をＢｓｕ３６Ｉ（第一化学薬品）で消化した後、Ｔ４ ＤＮＡ ポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化し、１．６３ｋｂのＤＮＡ断片を得、両者を DNA Ligation kit（宝酒造）で連結し、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミドｐＭＳＲαｎｅｏを得た。
次に、ｐＭＳＲαｎｅｏをＥｃｏＲＩ（宝酒造）で消化した後、Ｔ４ ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化し、更に、ＳａｌＩ（宝酒造）で消化して得られた５．４ｋｂ ＤＮＡ断片と上記１）で得られたアデノシンＡ₃受容体遺伝子の断片を混合し、DNA Ligation kit（宝酒造）で連結して、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミドｐＡ₃ＳＲαを得た。
【０１８５】
３）ヒトアデノシンＡ₃受容体発現用プラスミドのＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞への導入と発現
１０％ ウシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を含むハムＦ１２培地（日本製薬）でティッシュカルチャーフラスコ７５０ｍＬ（ベクトンディキンソン）で生育させたＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞を０．５ｇ／Ｌトリプシン−０．２ｇ／Ｌ ＥＤＴＡ（ライフテックオリエンタル）で剥がした後、細胞をＰＢＳ（ライフテックオリエンタル）で洗浄して遠心（１０００ｒｐｍ，５分）し、ＰＢＳで懸濁した。
次に、ジーンパルサー（バイオラッド社）を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。即ち、０．４ｃｍギャップのキュベットに、８×１０⁶個の細胞と１０μｇのヒトアデノシンＡ₃受容体発現用プラスミドｐＡ₃ＳＲαを加え、０．８ｍＬ容量で、電圧０．２５ｋＶ、キャパシタンス９６０μＦ下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地に移し、２４時間培養し、再び細胞を剥がして遠心し、次に、ジェネティシン（ライフテックオリエンタル）を５００μｇ／ｍＬになるように加えた１０％ ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地で懸濁し、１０⁴細胞／ｍＬとなるように希釈して９６ウェルプレート（ベクトンディキンソン）に播種して、ジェネティシン耐性株を得た。
次に、得られたジェネティシン耐性株を２４ウェルプレート（ベクトンディキンソン）で培養した後、耐性株の中からアデノシンＡ₃受容体発現細胞を選択した。即ち、５０ｐＭの¹²⁵Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ（アマーシャム）をリガンドとして添加したアッセイバッファーＩ（０．１％ ＢＳＡ，０．２５ｍＭ ＰＭＳＦ，１μｇ／ｍＬ ペプスタチンと２０μｇ／ｍＬロイペプチンを含有したＨＢＳＳ（和光純薬））中で１時間反応を行い、アッセイバッファーＩで洗浄後、γカウンターで放射活性を測定することで、リガンドが特異的に結合した細胞、Ａ₃ＡＲ／ＣＨＯ株を選択した。
【０１８６】
４）アデノシンＡ₃受容体発現細胞の細胞膜画分の調製
上記３）で得られたＡ₃ＡＲ／ＣＨＯ株を、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地で２日間培養した後、０．０２％ＥＤＴＡ含有ＰＢＳで剥がし、遠心分離で細胞を回収し、アッセイバッファーＩＩ（５０ｍＭ トリス−塩酸（ｐＨ７．５），１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ 塩化マグネシウム，０．２５ｍＭ ＰＭＳＦ，１μｇ／ｍＬ ペプスタチン，２０μｇ／ｍＬ ロイペプチン）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（モデルＰＴ−３０００，ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ ＡＧ）にて２０，０００ｒｐｍで２０秒間を３回、処理することにより細胞を破砕した。細胞破砕後、２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、膜画分を含む上清を得た。この上清を超遠心機（モデルＬ８−７０Ｍ，ローター７０Ｔｉ，ベックマン）３０，０００ｒｐｍで１時間遠心分離して、膜画分を含む沈殿物を得た。
次に、沈殿物を２ｕｎｉｔ／ｍＬ アデノシンデアミナーゼ（ベーリンガーマンハイム）を含むアッセイバッファーＩＩに懸濁して、３０℃で３０分間処理した後、再度、上記と同様にして遠心分離し膜画分を含む沈殿物を得た。
５）アデノシンＡ₃受容体結合実験
９６ウェルマイクロプレートに、上記４）で得られた１００μｇ／ｍＬの膜画分と各濃度の被検化合物とを含んだアッセイバッファーＩＩに、リガンドである［³Ｈ］−ＮＥＣＡ（アマーシャム）を１０ｎＭになるように添加し、室温で１時間反応した。次に、セルハーベスター（パッカード）を使用して反応液を濾過することで膜画分をユニフィルターＧＦ／Ｃ（パッカード）に移し、冷却した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ バッファー（ｐＨ７．５）で３回洗浄した。フィルターを乾燥後、マイクロシンチ０(パッカード)をフィルターに加え、トップカウンター（パッカード）で放射活性を計測し、［³Ｈ］−ＮＥＣＡの膜画分への結合量を５０％に減少させるのに必要な被検化合物の濃度（ＩＣ５０）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッド ソフトウェア）にて算出した。
その結果、実施例１の化合物のＩＣ₅₀値は１１．６ｎＭであった。化合物（Ｉ）は優れたアデノシンＡ₃受容体に対する親和性を有することがわかる。
【０１８７】
実験例２
以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年）に記載されている方法又は試薬の添付プロトコールに記載の方法に従った。
（１）ヒトｐ３８ＭＡＰキナーゼ遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトｐ３８ＭＡＰキナーゼ遺伝子のクローニングは、腎臓ｃＤＮＡ（東洋紡,QUICK-Clone cDNA)を 鋳型とし、Hanらの報告（Science 265 (5173), 808-811 (1994)）のｐ３８ＭＡＰキナーゼ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット Ｐ３８−Ｕ：５'−ＡＣＣＡＣＴＣＧＡＧＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＣＴＣＡＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡＣＧＴＴＣＴＡＣＣ−３'〔配列番号３〕及びＰＡＧ−Ｌ：５'−ＡＣＣＣＧＧＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴ−３'〔配列番号４〕を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応はＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を用いたＨｏｔ Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０ｘＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ２μＬ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ溶液３μＬ、１２．５μＭプライマー溶液各２．５μＬ、滅菌蒸留水１０μＬを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト心臓ｃＤＮＡ（１ｎｇ／ｍＬ）を１μＬ、１０ｘＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ３μＬ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ溶液１μＬ、ＴａＫａＲａ ＬＡ Ｔａｑ ＤＮＡ ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）０．５μＬ、滅菌蒸留水２４．５μＬを混合した。調製した下層混液にＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を１個添加し、７０℃ で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ遺伝子を含む１．１ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７Ｂｌｕｅ−Ｔ ｖｅｃｔｏｒ（宝酒造）に挿入することによりプラスミドｐＨＰ３８を作製した。
プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）の４．８ｋｂ ＸｈｏＩ−ＫｐｎＩ断片と上記プラスミドｐＨＰ３８の１．１ｋｂ ＸｈｏＩ−Ｋｐｎ断片とを連結し、プラスミドｐＦＢＨＰ３８を作製した。
プラスミドｐＦＢＨＰ３８及びＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＰ３８を調製した。
【０１８８】
（２）ヒトＭＫＫ３遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＭＫＫ３遺伝子のクローニングは、腎臓ｃＤＮＡ（東洋紡,QUICK-Clone cDNA)を鋳型とし、Derijard, B.らの報告（Science 267 (5198), 682-685 (1995)）のＭＫＫ３遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット ＭＫＫ−Ｕ：５'−ＡＣＡＡＧＡＡＴＴＣＡＴＡＡＣＡＴＡＴＧＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＴＣＣＡＡＧＣＣＡＣＣＣＧＣＡＣＣＣＡＡ−３' 〔配列番号５〕及び ＭＫＫ−Ｌ：５'−ＴＣＣＣＧＴＣＴＡＧＡＣＴＡＴＧＡＧＴＣＴＴＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴ−３' 〔配列番号６〕を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応はＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を用いたＨｏｔ Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０ｘＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ２μｌ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ溶液３μＬ、１２．５μＭプライマー溶液各２．５μＬ、滅菌蒸留水１０μＬを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト腎臓ｃＤＮＡ（１ｎｇ／ｍＬ）を１μＬ、１０ｘＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ３μＬ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ溶液１μＬ、ＴａＫａＲａ ＬＡ Ｔａｑ ＤＮＡ ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）０．５μＬ、滅菌蒸留水２４．５μＬを混合した。調製した下層混液にＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＭＫＫ３遺伝子を含む１．０ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７Ｂｌｕｅ−Ｔ ｖｅｃｔｏｒ（宝酒造）に挿入し、プラスミドｐＨＭＫＫ３を得た。
ＭＫＫ３を構成的活性型（１８９番目のＳｅｒをＧｌｕ、１９３番目のＴｈｒをＧｌｕ）に変異させるためにプライマーセット ＳＥＲ−Ｕ：５'−ＧＧＣＴＡＣＴＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＧＡＧＡＴＧＧＡＴＧＣＣＧＧＣＴＧＣ−３' 〔配列番号７〕及び ＳＥＲ−Ｌ：５'−ＧＣＡＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＴＧＧＣＣＡＣＣＴＣＧＴＣＣＡＣＣＡＡＧＴＡＧＣＣ−３' 〔配列番号８〕を用いて、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）により変異を導入し、ｐｃａＭＫＫ３を得た。
プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）の４．８ｋｂ ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片と上記プラスミドｐｃａＭＫＫ３の１．０ｋｂ ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片を連結し、プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ３を作製した。
プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ３とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ｃａＭＫＫ３を調製した。
【０１８９】
（３）活性型ｐ３８ＭＡＰキナーゼの調製
Ｓｆ−２１細胞を１ｘ１０⁶ ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように１００ｍｌ Ｓｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）に播種した後、２７℃で２４時間培養した。組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＰ３８とＢＡＣ−ｃａＭＫＫ３をそれぞれ０．２ｍＬ添加した後、さらに４８時間培養した。培養液から遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）により、細胞を分離した後、ＰＢＳで細胞を２回洗浄した。細胞を１０ｍＬ Ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），１％ ＴｒｉｔｏｎＸ，１３０ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＤＴＴ，２５ｍＭ β−ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，２０ｍＭ ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ，１ｍＭ ＡＰＭＳＦ，１ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）に懸濁した後、ホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）で２００００ｒｐｍ、２分間処理を２回行うことで細胞を破砕した。遠心分離（４００００ｒｐｍ、４５分間）して得た上清からＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ Ｍ２ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｇｅｌ（イーストマン・ケミカル社）を用いて、活性型ｐ３８ＭＡＰキナーゼを精製した。
（４）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性の測定
２６０ｎｇの活性型ｐ３８ＭＡＰキナーゼ及び１μｇのＭｙｅｌｉｎ Ｂａｓｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎを含む３７．５μＬ反応溶液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），１０ｍＭ Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ Ａｃｅｔａｔｅ）にＤＭＳＯに溶解した供試化合物を２．５μＬ添加した後、３０℃で５分間保温した。ＡＴＰ溶液（２．５μＭ ＡＴＰ，０．１μＣｉ［ｇ−³²Ｐ］ＡＴＰ）を１０μＬ添加することにより反応を開始した。３０℃で６０分間反応させた後、２０％ＴＣＡ溶液を５０μＬ添加することで反応を停止した。反応溶液を０℃、２０分間放置した後、セルハーベスター（パッカードジャパン）を用いて、ＧＦ／Ｃ ｆｉｌｔｅｒ（パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファーし、２５０ｍＭ Ｈ₃ＰＯ₄で洗浄した。４５℃で６０分間乾燥させた後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０（パッカードジャパン）を４０μＬ添加し、トップカウント（パッカードジャパン）で放射活性を測定した。³²Ｐの酸不溶画分への取り込みを５０％阻害するのに必要な供試化合物の濃度（ＩＣ₅₀値）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッド ソフトウェア社）にて算出した。
結果を表７に示す。
【０１９０】
【表７】

【０１９１】
これより、化合物（Ｉ）は優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有することがわかる。
【０１９２】
実験例３
ＴＮＦ−α産生阻害活性の測定
１％非働化ウシ胎児血清（ライフテクノロジー社（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）製、国名：アメリカ）及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含むＰＲＭＩ１６４０培地（ライフテクノロジー社（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）製）で培養したＴＨＰ−１細胞を９６ウェルプレートへ１ｘ１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種した後、ＤＭＳＯに溶解した供試化合物を１μＬ添加した。３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、ＬＰＳ（和光純薬）を最終濃度５μｇ／ｍＬとなるように添加した。３７℃で４時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、遠心分離により上清を得た。上清中のＴＮＦ−α濃度をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ Ｋｉｔ）により測定した。ＴＮＦ−α産生を５０％阻害するのに必要な供試化合物の濃度（ＩＣ₅₀値）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッド ソフトウェア社）にて算出した。
結果を表８に示す。
【０１９３】
【表８】

【０１９４】
これより、化合物（Ｉ）は優れたＴＮＦ−α産生阻害活性を有することがわかる。
【０１９５】
【発明の効果】
化合物（Ｉ）又はその塩は、優れたアデノシンＡ₃受容体拮抗作用を有し、アデノシンＡ₃受容体関連疾患の予防治療剤として用いることができる。さらに、化合物（Ｉ）又はその塩は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用、ＴＮＦ−α阻害作用を示し、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ関連疾患やＴＮＦ−α関連疾患の予防治療剤としても用いることができる。
【０１９６】
【配列表】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention provides excellent pharmaceutical action, particularly adenosine A._ThreeThe present invention relates to a novel 5-pyridyl-1,3-azole compound having a receptor antagonistic action, a p38 MAP kinase inhibitory action, a TNF-α production inhibitory action and the like, a production method thereof, a pharmaceutical composition and the like.
[0002]
[Prior art]
Adenosine receptor subtypes include A₁, A_2a, A_2bAnd A_ThreeIt has been known. Adenosine exhibits an airway stenosis response in patients with asthma, while theophylline, a therapeutic agent for asthma, exhibits adenosine antagonism. In rats, A_ThreeReceptor activation causes degranulation from mast cell [Journal of Biological Chemistry, 268, 16888-17890, 1993], and eosinophils in peripheral blood have A_ThreeRecently, it has been shown that a receptor exists and its stimulation activates phospholipase C (PLC) to increase intracellular calcium concentration [Blood, 88, 3569-3574, 1996]. ing.
Cytokines such as TNF-α (tumor necrosis factor-α) and IL-1 (interleukin-1) are produced by various cells such as monocytes or macrophages in response to infection and other cellular stresses. (Koj, A., Biochim. Biophys. Acta, 1317, 84-94 (1996)). Although these cytokines play an important role in the immune response when present in appropriate amounts, excessive production is thought to be involved in many inflammatory diseases (Dinarello, CA, Curr. Opin. Immunol., 3, 941-948 (1991)). P38 MAP kinase cloned as a homologue of MAP kinase is involved in the regulation of the production of these cytokines and a signal transduction system coupled to the receptor, and inhibition of p38 MAP kinase may be a therapeutic agent for inflammatory diseases. (Stein, B., Anderson, D., Annual Report in Medicinal Chemistry, Bristol, JA (edited), Academic Press, 31, 289-298, 1996).
Conventionally, adenosine A_ThreeXanthine derivatives have been reported in GB-A-2288733 and WO 95/11681 as compounds having selective antagonism at receptors, and further, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, 2596. The following compounds have been reported on page 2608, 1997.
[0003]
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[0004]
WO 97/33879 also includes a formula
[0005]
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[0006]
[Wherein R is hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, iodine, hydroxy, C_1-4Alkyl, C_1-4Alkoxy or C_1-4Indicates alkylcarboxy. Adenosine A containing a compound represented by the formula:_ThreeReceptor antagonists, and specifically
[0007]
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[0008]
Is described.
Further, as compounds having an inhibitory action on p38 MAP kinase, imidazole derivatives are disclosed in JP-T-7-50317 (WO 93/14081), and oxazole derivatives are described in JP-T 9-505055 (WO 95/13067). Are listed.
On the other hand, the following compounds are known as thiazole compounds.
1) Analgesia, antipyretic, anti-inflammatory, anti-ulcer, thromboxane A₂(TXA₂) Synthetic enzyme inhibition, platelet aggregation inhibitory action, formula
[0009]
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[0010]
[In the formula, R¹Has a cycloalkyl group, a cyclic amino group, an amino group optionally having 1 or 2 lower alkyl, phenyl, acetyl or lower alkoxycarbonylacetyl as a substituent, and a hydroxyl, carboxyl or lower alkoxycarbonyl as a substituent An optionally substituted alkyl group or a phenyl group optionally having carboxyl, 2-carboxyethenyl or 2-carboxy-1-propenyl as a substituent, R²Is a pyridyl group optionally having lower alkyl as a substituent, R^ThreeRepresents a phenyl group which may have lower alkoxy, lower alkyl, hydroxyl, halogen or methylenedioxy as a substituent. ] A 1,3-thiazole derivative represented by the formula (1) or a salt thereof (JP-A-60-58981).
2) Analgesia, antipyretic, anti-inflammatory, anti-ulcer, TXA₂Synthetic enzyme inhibition, platelet aggregation inhibitory action, formula
[0011]
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[0012]
[In the formula, R¹Represents an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, a cycloalkyl group, a hetero ring group having a carbon as a bond, or an amino group, which may have a substituent, R²Represents a pyridyl group optionally substituted with an alkyl group, R^ThreeRepresents a phenyl group which may have a substituent. ] A 1,3-thiazole derivative represented by the formula (1) or a salt thereof (JP-A-61-1580).
3) Analgesia, antipyretic, anti-inflammatory, anti-ulcer, TXA₂Synthetic enzyme inhibition, platelet aggregation inhibitory action, formula
[0013]
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[0014]
[In the formula, R¹Represents an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, a cycloalkyl group, a hetero ring group having a carbon as a bond, or an amino group, which may have a substituent, R²Represents a pyridyl group optionally substituted with an alkyl group, R^ThreeRepresents an aryl group which may have a substituent. ] The 1,3-thiazole derivative represented by this, or its salt (USP 4,612,321).
4) As an anti-cancer activity and cytokine inhibitory activity,
[0015]
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[0016]
In particular, the following compounds are described (WO97 / 12876).
[0017]
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[0018]
[Problems to be solved by the invention]
Adenosine A_ThreeSince no antagonists, p38 MAP kinase inhibitors, TNF-α production inhibitors have been found to be satisfactory in terms of effects, safety, (oral) absorbability, (metabolic) stability, etc., adenosine A_ThreeExcellent adenosine A as an effective drug for the prevention and treatment of receptor-related diseases and cytokine-mediated diseases_ThreeDevelopment of receptor antagonists, p38 MAP kinase inhibitors, and TNF-α production inhibitors is eagerly desired.
[0019]
[Means for Solving the Problems]
As a result of various studies, the present inventors have
[0020]
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[0021]
[In formula, X shows the oxygen atom or the sulfur atom which may be oxidized. N-oxide having a chemical structural feature in that the 5-position of the ring represented by formula (2) is substituted with 4-pyridyl and further has a side chain containing an aromatic group at the 2-position of the pyridyl group Formula (I)
[0022]
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[0023]
[In the formula, R¹Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,
R²Is an aromatic group optionally having a substituent,
R^ThreeIs a hydrogen atom, an optionally substituted pyridyl group or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group,
X represents an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom,
Y is a bond, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or the formula NR^Four(Wherein R^FourRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent, and Z represents a divalent chain carbonization which may have a bond or a substituent. Indicates a hydrogen group. A novel compound represented by the following formula or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)), and the resulting compound (I) is unexpectedly superior based on its unique chemical structure. Adenosine A_ThreeSelective affinity for receptors and adenosine A_ThreeIt has been found that it has a pharmaceutical action such as a receptor antagonistic action and a p38 MAP kinase inhibitory action, and also has excellent properties as a pharmaceutical such as stability, and is sufficiently satisfactory as a medicine. Based on these findings, the present invention has been completed.
[0024]
That is, the present invention
(1) Formula which may be N-oxidized
[0025]
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[0026]
[In the formula, R¹Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,
R²Is an aromatic group optionally having a substituent,
R^ThreeIs a hydrogen atom, an optionally substituted pyridyl group or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group,
X represents an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom,
Y is a bond, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or the formula NR^Four(Wherein R^FourRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent, and Z represents a divalent chain carbonization which may have a bond or a substituent. Indicates a hydrogen group. Or a salt thereof,
(2) The compound according to item (1), wherein Z is a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent,
(3) Formula
[0027]
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[0028]
[Wherein n represents 0 or 1 and the other symbols have the same meaning as described in item (1)] or a salt thereof described in item (1),
(4) R¹Is (i) a hydrogen atom,
(Ii) C_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-6A cycloalkyl group, C_6-14Aryl group or C_7-16Aralkyl group
[These groups include oxo, halogen atom, C_1-3Alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally halogenated C_2-6Alkenyl, carboxy C_2-6Alkenyl, optionally halogenated C_2-6Alkynyl, optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl, C_6-14Aryl, optionally halogenated C_1-8Alkoxy, C_1-6Alkoxy-carbonyl-C_1-6Alkoxy, hydroxy, C_6-14Aryloxy, C_7-16Aralkyloxy, mercapto, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, C_6-14Arylthio, C_7-16Aralkylthio, amino, mono-C_1-6Alkylamino, mono-C_6-14Arylamino, di-C_1-6Alkylamino, di-C_6-14Arylamino, formyl, carboxy, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_3-6Cycloalkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-14Aryl-carbonyl, C_7-16Aralkyl-carbonyl, C_6-14Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-14Aryl-carbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14Arylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl, C_6-14Arylsulfinyl, formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_1-6Alkoxy-carbonylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino, C_6-14Arylsulfonylamino, C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-14Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-14Aryl-carbamoyloxy, nicotinoyloxy, in addition to one nitrogen atom and carbon atom, 5 to 1 which may contain 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom 7-membered saturated cyclic amino (this cyclic amino is C_1-6Alkyl, C_6-14Aryl, C_1-61 or 2 selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, which may have a substituent selected from the group consisting of alkyl-carbonyl, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group and oxo) A 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 species of heteroatoms, and optionally having a substituent selected from the group consisting of sulfo, sulfamoyl, sulfinamoyl and sulfenamoyl (substituent group A);
(Iii) 5 to 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom, which may have a substituent selected from the substituent group A A 14-membered heterocyclic group,
(Iv) Formula:-(C = O) -R^Five,-(C = O) -OR^Five,-(C = O) -NR^FiveR⁶,-(C = S) -NHR^Five Or -SO₂-R⁷
(Wherein R^FiveMay have a substituent selected from (1) hydrogen atom, (2) substituent group A._1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-6A cycloalkyl group, C_6-14Aryl group or C_7-161 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, which may have a substituent selected from an aralkyl group or (3) substituent group A Including 5- to 14-membered heterocyclic groups R⁶Is a hydrogen atom or C_1-6An alkyl group R⁷May have a substituent selected from (1) substituent group A_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-6A cycloalkyl group, C_6-14Aryl group or C_7-161 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, which may have a substituent selected from an aralkyl group or (2) substituent group A An acyl group represented by the formula:
(v) an amino group (this amino group may have a substituent selected from (1) substituent group A)_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-6A cycloalkyl group, C_6-14Aryl group or C_7-16Aralkyl group, (2) Substituent group 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, which may have a substituent selected from group A A 5- to 14-membered heterocyclic group containing, (3) an acyl group shown in (iv) above, and (4) a C substituent optionally selected from the substituent A group_1-6Optionally having a substituent selected from the group consisting of alkylidene groups), or
(vi) a 5- to 7-membered non-aromatic ring which may contain 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to one nitrogen atom and carbon atom An amino group (this cyclic amino group is C_1-6Alkyl, C_6-14Aryl, C_1-6Optionally having a substituent selected from the group consisting of alkyl-carbonyl, 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group and oxo);
R²May have a substituent selected from (1) substituent group A_6-141 selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom optionally having a substituent selected from a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group or (2) substituent group A Or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms;
R^ThreeIs (1) a hydrogen atom, (2) a pyridyl group optionally having a substituent selected from the substituent group A, or (3) a C optionally having a substituent selected from the substituent group A._6-14A monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group;
X is O, S, SO or SO₂;
Y is a bond, O, S, SO, SO₂Or the formula NR^Four(Wherein R^FourMay have a substituent selected from (1) hydrogen atom, (2) substituent group A._1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-6A cycloalkyl group, C_6-14Aryl group or C_7-16An aralkyl group or (3) an acyl group shown in (iv) above)
Z may have a substituent selected from a bond or a substituent group A._1-15Alkylene group, C_2-16Alkenylene group or C_2-16The compound according to item (1) or (3), which represents an alkynylene group;
(5) R¹The compound according to item (1), wherein is an amino group which may have a substituent;
(6) R¹(I) C_1-6An alkyl group, (ii) C_1-6Alkylthio, C_1-6C which may be substituted with a substituent selected from alkylsulfonyl and a halogen atom_6-14An aryl group or (iii) formula-(C = O) -R^Five'(Wherein R^Five'Is ▲ 1 ▼ C_1-6Alkyl group, (2) C_6-14An aryl group or an acyl group represented by (3) a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom) The compound according to item (1), which is an amino group optionally having 1 or 2 thereof,
(7) R¹Is-(C = O) -R^Five''(Wherein R^Five''Is ▲ 1 ▼ C_6-14An aryl group or an acyl represented by (2) a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom) The compound according to item (1), which is an amino group optionally having 1 or 2 thereof,
(8) R²C may have a substituent_6-14The compound according to item (1), which is an aryl group;
(9) R²Is a halogen atom or C_1-6C optionally substituted with alkoxy_6-14Item (1) is an aryl group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom A compound of
(10) R²Is C_6-14The compound according to item (1), which is a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to an aryl group or a carbon atom;
(11) R^ThreeC may have a substituent_6-14The compound according to item (1), which is an aryl group;
(12) R^ThreeIs 1 or 2 C_1-6Alkyl or C_1-6C optionally substituted with alkoxy_6-14The compound according to item (1), which is an aryl group;
(13) The compound according to item (1), wherein X is a sulfur atom which may be oxidized,
(14) The compound according to item (1), wherein X is a sulfur atom,
(15) Y is an oxygen atom or formula NR^Four(Wherein R^FourIs a group represented by the same meaning as described in item (1)), a compound described in item (1),
(16) Y is an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom or formula NR^Four'(R^Four'Is C_1-6A compound represented by (1), which is a group represented by:
(17) The compound according to item (1), wherein Y is O, NH or S;
(18) The compound according to item (1), wherein Z is a lower alkylene group which may have a substituent,
(19) Z may have a bond or oxo_1-6The compound according to item (1), which is an alkylene group;
(20) R¹(I) C_1-6An alkyl group, (ii) C_1-6Alkylthio, C_1-6C which may be substituted with a substituent selected from sulfonyl and halogen atoms_6-14An aryl group or (iii) formula-(C = O) -R^Five'(Wherein R^Five'Is ▲ 1 ▼ C_1-6Alkyl group, (2) C_6-14An aryl group or an acyl group represented by (3) a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom) An amino group optionally having one or two of them;
R²Is a halogen atom or C_1-6C optionally substituted with alkoxy_6-14An aryl group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom; R^ThreeIs 1 or 2 C_1-6Alkyl or C_1-6C optionally substituted with alkoxy_6-14An aryl group;
X is a sulfur atom;
Y is an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom or the formula NR^Four'(R^Four'Is C_1-6A group represented by an alkyl group);
Z is oxo or C_1-6C optionally having alkyl_1-6The compound according to item (1), which is an alkylene group or a bond;
(21) R¹Is-(C = O) -R^Five''(Wherein R^Five''Is ▲ 1 ▼ C_6-14An aryl group or an acyl represented by (2) a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom) An amino group optionally having one or two of them;
R²Is C_6-14A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to an aryl group or a carbon atom;
R^ThreeIs 1 or 2 C_1-6Alkyl or C_1-6C optionally substituted with alkoxy_6-14An aryl group;
X is a sulfur atom; Y is O, NH or S; Z may have a bond or oxo_1-6The compound according to item (1), which is an alkylene group;
(22) N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide (Example Compound 9),
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide (Example Compound 10),
N- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 13),
N- [4- [2- (4-Fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example Compound 14),
N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example Compound 15-2),
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example Compound 15-3),
N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example Compound 15-4),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example Compound 15-6),
N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 16-1),
N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example Compound 16-2),
N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3- (4-methoxyphenyl) propionamide (Example Compound 16) -3),
N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -4-phenylbutyramide (Example Compound 16-5),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 16-7),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example Compound 16-8),
N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 16-9),
N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example Compound 16-10),
N- [4- [2- (4-Fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 16-11),
N- [4- [2- (4-Fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example Compound 16 -12),
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 16-15),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example Compound 16) -16),
N-benzyl-N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example Compound 19-2),
N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine (Example Compound 19- 3),
N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine (Example Compound 19- 4),
N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example Compound 19-5),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine (Example Compound 19- 6),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine (Example Compound 19- 7),
N-benzyl-N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example Compound 19-8),
N- [4- [2-Butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine (Example Compound 19- 9),
N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine (Example Compound 19- 10),
N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example Compound 19- 17),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine ( Example compound 19-18),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine ( Example compounds 19-19),
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 20),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example Compound 21-1) ,
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example compound) 21-2),
N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example Compound 21 -5), N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3- Phenylpropyl) amine (Example Compound 21-6),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine (Example compound 25-1),
N- (4-Fluorobenzyl) -N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example compound 25-2),
(S) -N- [4- (3-methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide,
(R) -N- [4- (3-methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide,
(S) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methylnicotinamide ,
(R) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methylnicotinamide ,
(S) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-chloronicotinamide ,
(R) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-chloronicotinamide ,
(S) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methoxynicotinamide ,
(R) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methoxynicotinamide ,
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide,
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methoxynicotinamide,
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-chloronicotinamide,
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methylnicotinamide,
N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide,
N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methylnicotinamide,
N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-chloronicotinamide,
N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methoxynicotinamide,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine ,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine ,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine or Its salt,
(23) A prodrug of the compound according to item (1),
(24) Formula (i)
[0029]
Embedded image

[0030]
[Wherein Hal represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described in item (1)], or a salt thereof, and a formula
R¹-CSNH₂    (VIII)
[In the formula, R¹Represents the same meaning as described in item (1)], or a salt thereof is reacted with
[0031]
Embedded image

[0032]
[Wherein each symbol has the same meaning as described in item (1)] or a salt thereof,
(Ii) Formula
[0033]
Embedded image

[0034]
[Wherein Hal represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described in item (1)], or a salt thereof, and a formula
R²-Z-YH (XI)
[Wherein each symbol has the same meaning as described in item (1)], or a salt thereof is reacted with
[0035]
Embedded image

[0036]
[Wherein each symbol has the same meaning as described in item (1)] or a salt thereof,
(Iii) Formula
[0037]
Embedded image

[0038]
[Wherein each symbol is as defined in item (1)] or a salt thereof and a formula
R²-ZL (XVIII)
[Wherein L represents a leaving group, and other symbols have the same meaning as described in item (1)], or a salt thereof is reacted with
[0039]
Embedded image

[0040]
[Wherein each symbol has the same meaning as described in item (1)] or a salt thereof,
(Iv) Formula
[0041]
Embedded image

[0042]
[Wherein each symbol has the same meaning as described in item (1)] or a salt thereof is reacted with peracid, hydrogen peroxide or alkyl hydroperoxide to give a formula
[0043]
Embedded image

[0044]
[Wherein each symbol has the same meaning as described in item (1)], or a salt thereof, and a method for producing the compound described in item (1),
(25) A pharmaceutical composition comprising the compound according to item (1) or a prodrug thereof,
(26) Adenosine A_ThreeThe composition according to item (25), which is a receptor antagonist,
(27) Adenosine A_ThreeThe composition according to item (25), which is a prophylactic / therapeutic agent for receptor-related diseases,
(28) The composition according to item (25), which is a prophylactic / therapeutic agent for asthma or allergic diseases,
(29) The composition according to item (25), which is a prophylactic / therapeutic agent for cerebral edema, cerebrovascular disorder or head injury,
(30) The composition according to item (25), which is a p38 MAP kinase inhibitor,
(31) The composition according to item (25), which is a TNF-α production inhibitor,
(32) The composition according to item (25), which is a preventive or therapeutic agent for cytokine-mediated diseases, and
(33) Inflammation, Addison's disease, autoimmune hemolytic anemia, Crohn's disease, psoriasis, rheumatism, spinal cord injury, brain edema, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, diabetes, arthritis , Toxemia, ulcerative colitis, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, cachexia, arteriosclerosis, Creutzfeldt-Jakob disease, viral infection, atopic dermatitis, systemic lupus erythematosus, AIDS encephalopathy The composition according to (25), which is a prophylactic / therapeutic agent for meningitis, angina pectoris, myocardial infarction, congestive heart failure, hepatitis, transplantation, dialysis hypotension or generalized intravascular coagulation syndrome.
[0045]
Furthermore, the present invention provides
(34) R¹Is the formula:-(C = O) -R^Five,-(C = O) -OR^Five,-(C = O) -NR^FiveR⁶,-(C = S) -NHR^Five Or -SO₂-R⁷[Wherein each symbol has the same meaning as in the item (4)], the compound according to the item (1), which is an amino group optionally having one or two acyls,
(35) R¹C may have a substituent_1-6The compound according to item (1), which is an alkyl group;
(36) R¹Is C_1-6C optionally having an alkylsulfonyl group_6-14The compound according to item (1), which is an aryl group;
(37) R^Five''The compound according to item (7), wherein is a phenyl group or a pyridyl group.
(38) R²C may have a substituent_6-145- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to an aryl group or an optionally substituted carbon atom The compound according to item (1),
(39) R²The compound according to item (1), wherein is a phenyl group or a pyridyl group;
(40) R^ThreeIs 1 or 2 C_1-6Alkyl or C_1-6The compound according to item (1), which is a phenyl group optionally substituted with alkoxy;
(41) Formula that may be N-oxidized for mammals
[0046]
Embedded image

[0047]
[In the formula, R¹Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,
R²Is an aromatic group optionally having a substituent,
R^ThreeIs a hydrogen atom, an optionally substituted pyridyl group or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group,
X represents an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom,
Y is a bond, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or the formula NR^Four(Wherein R^FourRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent, and Z represents a divalent chain carbonization which may have a bond or a substituent. Indicates a hydrogen group. Or a salt thereof or a prodrug thereof is administered in an effective amount._ThreeReceptor antagonist method,
(42) Formula that may be N-oxidized for mammals
[0048]
Embedded image

[0049]
[In the formula, R¹Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,
R²Is an aromatic group optionally having a substituent,
R^ThreeIs a hydrogen atom, an optionally substituted pyridyl group or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group,
X represents an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom,
Y is a bond, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or the formula NR^Four(Wherein R^FourRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent, and Z represents a divalent chain carbonization which may have a bond or a substituent. Indicates a hydrogen group. A method for inhibiting p38 MAP kinase, which comprises administering an effective amount of a compound represented by the formula:
(43) Formula that may be N-oxidized for mammals
[0050]
Embedded image

[0051]
[In the formula, R¹Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,
R²Is an aromatic group optionally having a substituent,
R^ThreeIs a hydrogen atom, an optionally substituted pyridyl group or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group,
X represents an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom,
Y is a bond, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or the formula NR^Four(Wherein R^FourRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent, and Z represents a divalent chain carbonization which may have a bond or a substituent. Indicates a hydrogen group. A method for inhibiting TNF-α production, comprising administering an effective amount of a compound represented by the formula:
(44) Formula that may be N-oxidized for mammals
[0052]
Embedded image

[0053]
[In the formula, R¹Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,
R²Is an aromatic group optionally having a substituent,
R^ThreeIs a hydrogen atom, an optionally substituted pyridyl group or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group,
X represents an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom,
Y is a bond, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or the formula NR^Four(Wherein R^FourRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent, and Z represents a divalent chain carbonization which may have a bond or a substituent. Indicates a hydrogen group. Or a salt thereof or a prodrug thereof is administered in an effective amount, asthma, allergic disease, inflammation, Addison's disease, autoimmune hemolytic anemia, Crohn's disease, psoriasis, rheumatism, cerebral hemorrhage, brain Infarction, head injury, spinal cord injury, brain edema, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, diabetes, arthritis, venomemia, ulcerative colitis, chronic pneumonia, silicosis, lung Sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, cachexia, arteriosclerosis, Creutzfeldt-Jakob disease, viral infection, atopic dermatitis, systemic lupus erythematosus, AIDS encephalopathy, meningitis, angina, myocardial infarction, congestive heart failure, Prevention and treatment of hepatitis, transplantation, dialysis hypotension or generalized intravascular coagulation syndrome,
(45) Adenosine A_ThreeFormulas that may be N-oxidized to produce receptor antagonists
[0054]
Embedded image

[0055]
[In the formula, R¹Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,
R²Is an aromatic group optionally having a substituent,
R^ThreeIs a hydrogen atom, an optionally substituted pyridyl group or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group,
X represents an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom,
Y is a bond, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or the formula NR^Four(Wherein R^FourRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent, and Z represents a divalent chain carbonization which may have a bond or a substituent. Indicates a hydrogen group. Or a salt thereof or a prodrug thereof,
(46) An optionally N-oxidized formula for producing a p38 MAP kinase inhibitor
[0056]
Embedded image

[0057]
[In the formula, R¹Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,
R²Is an aromatic group optionally having a substituent,
R^ThreeIs a hydrogen atom, an optionally substituted pyridyl group or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group,
X represents an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom,
Y is a bond, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or the formula NR^Four(Wherein R^FourRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent, and Z represents a divalent chain carbonization which may have a bond or a substituent. Indicates a hydrogen group. Or a salt thereof or a prodrug thereof,
(47) An optionally N-oxidized formula for producing a TNF-α production inhibitor
[0058]
Embedded image

[0059]
[In the formula, R¹Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,
R²Is an aromatic group optionally having a substituent,
R^ThreeIs a hydrogen atom, an optionally substituted pyridyl group or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group,
X represents an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom,
Y is a bond, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or the formula NR^Four(Wherein R^FourRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent, and Z represents a divalent chain carbonization which may have a bond or a substituent. Indicates a hydrogen group. Or a salt thereof or a prodrug thereof, and
(48) Asthma, allergic disease, inflammation, Addison's disease, autoimmune hemolytic anemia, Crohn's disease, psoriasis, rheumatism, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, head injury, spinal cord injury, brain edema, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, diabetes, arthritis, toxemia, ulcerative colitis, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, cachexia, arteriosclerosis, Creutzfeldt-Jakob disease, viral infection , Atopic dermatitis, systemic lupus erythematosus, AIDS encephalopathy, meningitis, angina pectoris, myocardial infarction, congestive heart failure, hepatitis, transplantation, dialysis hypotension or generalized intravascular coagulation syndrome N-oxidized formula for preparing
[0060]
Embedded image

[0061]
[In the formula, R¹Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,
R²Is an aromatic group optionally having a substituent,
R^ThreeIs a hydrogen atom, an optionally substituted pyridyl group or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group,
X represents an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom,
Y is a bond, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or the formula NR^Four(Wherein R^FourRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent, and Z represents a divalent chain carbonization which may have a bond or a substituent. Indicates a hydrogen group. ] Or a salt thereof or a prodrug thereof.
[0062]
In the above formula, R¹Represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
R¹Examples of the “acyl group” represented by the formula: — (C═O) —R^Five,
-(C = O) -OR^Five,-(C = O) -NR^FiveR⁶,-(C = S) -NHR^Five Or
-SO₂-R⁷[In the formula, R^FiveIs a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, R⁶Is a hydrogen atom or C_1-6Alkyl group, R⁷Represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and the like.
In the above formula, R^FiveAs the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, for example, a chain or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl) Etc.). Of these, a linear or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferable.
Examples of “alkyl” include C_1-6Alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) is preferred, especially C_1-3Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl) is preferred.
Examples of “alkenyl” include C_2-6Alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, etc.) preferable.
Examples of “alkynyl” include C_2-6Alkynyl (for example, ethynyl, propargyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-hexynyl and the like) and the like are preferable.
Examples of “cycloalkyl” include C_3-6Cycloalkyl (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like are preferable. Examples of “aryl” include C_6-14Aryl (for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl and the like) and the like are preferable.
As "aralkyl", for example, C_7-16Aralkyl (for example, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, etc.) is preferred.
[0063]
R^FiveAs the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by, for example, oxo, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-3Alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally halogenated C_2-6Alkenyl, carboxy C_2-6Alkenyl (eg, 2-carboxyethenyl, 2-carboxy-2-methylethenyl, etc.), optionally halogenated C_2-6Alkynyl, optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl, C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl, etc.), optionally halogenated C_1-8Alkoxy, C_1-6Alkoxy-carbonyl-C_1-6Alkoxy (eg, ethoxycarbonylmethyloxy, etc.), hydroxy, C_6-14Aryloxy (eg, phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, etc.), C_7-16Aralkyloxy (for example, benzyloxy, phenethyloxy, etc.), mercapto, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, C_6-14Arylthio (eg, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.), C_7-16Aralkylthio (eg, benzylthio, phenethylthio, etc.), amino, mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), mono-C_6-14Arylamino (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, etc.), di-C_6-14Arylamino (eg, diphenylamino, etc.), formyl, carboxy, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C_3-6Cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C_6-14Aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), C_7-16Aralkyl-carbonyl (eg, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, etc.), C_6-14Aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), C_7-16Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl, furoyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, piperazin-1-ylcarbonyl, pyrrolidine -1-ylcarbonyl, etc.), carbamoyl, thiocarbamoyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl) , 3-thienylcarbamoyl etc.), C_1-6Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C_6-14Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), C_1-6Alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), C_6-14Arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc.), formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, etc.), C_6-14Aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino, naphthoylamino, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, etc.), C_1-6Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), C_6-14Arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.), C_6-14Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.), nicotinoyloxy, optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino, 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4- Isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [ b] furanyl, etc.), sulfo, sulfamoyl, sulfinamoyl, sulfenamoyl and the like.
[0064]
The “hydrocarbon group” may have, for example, the above-mentioned substituents at 1 to 5, preferably 1 to 3, substituents. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is They may be the same or different.
Said “optionally halogenated C”_1-6“Alkyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Examples include alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.). Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro Propyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- And trifluorohexyl.
Said “optionally halogenated C”_2-6“Alkenyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._2-6And alkenyl (eg, vinyl, propenyl, isopropenyl, 2-buten-1-yl, 4-penten-1-yl, 5-hexen-1-yl) and the like.
Said “optionally halogenated C”_2-6“Alkynyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._2-6Alkynyl (eg, 2-butyn-1-yl, 4-pentyn-1-yl, 5-hexyn-1-yl, etc.) and the like can be mentioned.
Said “optionally halogenated C”_3-6“Cycloalkyl” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._3-6And cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl and the like.
Said “optionally halogenated C”_1-8“Alkoxy” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-8Examples include alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.). Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, Examples include pentyloxy and hexyloxy.
Said “optionally halogenated C”_1-6“Alkylthio” is, for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Examples include alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.). Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
[0065]
As the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino”, for example, in addition to one nitrogen atom and carbon atom, a nitrogen atom, a sulfur atom And 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms and oxygen atoms, and specific examples include pyrrolidin-1-yl, piperidino, piperazine-1 -Yl, morpholino, thiomorpholino, hexahydroazepin-1-yl and the like.
As the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino”, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl), C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3- Quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [ b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl, etc.), oxo and the like.
[0066]
R^FiveThe “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” is, for example, one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom 5- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocyclic ring, preferably (i) 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered, particularly preferably 5- to 6-membered) aromatic A monovalent ring formed by removing any one hydrogen atom from an aromatic heterocyclic ring, (ii) a 5- to 10-membered (preferably 5- to 6-membered) non-aromatic heterocyclic ring, or (iii) a 7- to 10-membered heterocyclic bridged ring Groups and the like.
Examples of the “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered aromatic heterocycle)” include, for example, thiophene, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benziso Thiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine , Quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, β-carboline, phenanthridine, acridine, phenazine, thiazole, isothiazole, phenothiazine, isoxazole, furazane, phenoxazine, etc. Heterocycle, or any of these rings (preferably monocyclic) and the like with one or more (preferably 1 or 2) aromatic rings (e.g., benzene ring) condensed ring or the like formed by the.
Examples of the “5- to 10-membered non-aromatic heterocycle” include pyrrolidine, imidazoline, pyrazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, dioxazole, oxadiazoline, thiadiazoline, triazoline, thiadiazole, dithiazole and the like. Can be mentioned.
Examples of the “7 to 10-membered hetero-bridged ring” include quinuclidine, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, and the like.
[0067]
The “heterocyclic group” is preferably a 5- to 14-membered (preferably 5- to 5-membered) containing preferably 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. 10-membered) (monocyclic or bicyclic) heterocyclic group. Specifically, for example, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl, Fragrances such as 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl Group heterocyclic groups such as 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, -Non-aromatic heterocyclic groups such as imidazolinyl, 2-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, etc. It is.
Among these, for example, a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom is more preferable. Specifically, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl 3-isoxazolyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 2-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, morpholino, thiomorpholino and the like.
Examples of the “substituent” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include the R^FiveThe same as the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by the above.
The “heterocyclic group” may have, for example, the above-described substituents at 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at positions where substitution is possible. When the number of substituents is 2 or more, They may be the same or different.
[0068]
R⁶"C"_1-6Examples of “alkyl” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
R⁷Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” are, for example, R^FiveAnd “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” and “heterocyclic group optionally having substituent (s)”.
R¹Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” are, for example, R^FiveAnd “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” and “heterocyclic group optionally having substituent (s)”.
R¹Examples of the “amino group optionally having substituent (s)” shown in (1) include (1) an amino group optionally having 1 or 2 substituents and (2) having an substituent. Good cyclic amino groups and the like can be mentioned.
The “substituent” of the “amino group optionally having 1 or 2 substituents” in the above (1) includes, for example, a hydrocarbon group which may have a substituent and a substituent. Examples thereof include an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and an optionally substituted alkylidene group. As these “hydrocarbon groups optionally having substituents” and “heterocyclic groups optionally having substituents”, the R^FiveAnd the same as the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” and “heterocyclic group optionally having substituent (s)”. As the “acyl group”, R¹The same as the “acyl group” represented by
As the “alkylidene group” of the “alkylidene group optionally having substituent (s)”, for example, C_1-6Examples include alkylidene groups (for example, methylidene, ethylidene, propylidene, etc.). As the “substituent” of the “alkylidene group optionally having substituent (s)”, the above R^Five1 to 5, preferably 1 to 3 of the same as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
When the number of “substituents” in the “amino group optionally having 1 or 2 substituents” is 2, each substituent may be the same or different.
[0069]
The “cyclic amino group” of the “cyclic amino group which may have a substituent” in the above (2) is selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to one nitrogen atom and carbon atom. Examples thereof include 5- to 7-membered non-aromatic cyclic amino group which may contain 1 to 4 heteroatoms of 1 or 2 kinds, and specific examples include pyrrolidin-1-yl, piperidino, piperazin-1-yl, Morpholino, thiomorpholino, hexahydroazepin-1-yl, imidazolidin-1-yl, 2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl, tetrahydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 3,6-dihydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 3,4-dihydro-1 (2H) -pyrimidinyl and the like. As the “substituent” of “cyclic amino optionally having substituent (s)”, for example, R^FiveThe “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino group” described in detail as the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent” 1 to 3 of the same are mentioned.
Specific examples of the 5- to 7-membered non-aromatic cyclic amino group having one oxo include 2-oxoimidazolidin-1-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl, 2-oxotetrahydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 2-oxo-3,6-dihydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 2-oxo-3,4-dihydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 2-oxopyrrolidine -1-yl, 2-oxopiperidino, 2-oxopiperazin-1-yl, 3-oxopiperazin-1-yl, 2-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydroazepin-1-yl Etc.
[0070]
R¹As these, an amino group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, and the like are preferable.
The “amino group optionally having substituent (s)” is more preferably the formula: — (C═O) —R^Five,-(C = O) -OR^Five,-(C = O) -NR^FiveR⁶,-(C = S) -NHR^FiveOr -SO₂-R⁷[Wherein each symbol is as defined above] is an amino group optionally having 1 or 2 acyls. Particularly preferably, the formula:-(C = O) -R^Five Or-(C = O) -NR^FiveR⁶[Wherein each symbol is as defined above] is an amino group optionally having 1 or 2 acyls.
The “aryl group optionally having substituent (s)” is preferably, for example, C_1-6Alkylthio, C_6-14Arylthio, C_1-6Alkylsulfinyl, C_6-14Arylsulfinyl, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-14C optionally having 1 to 5 substituents selected from arylsulfonyl and carboxy_6-14An aryl group (preferably phenyl etc.) and the like.
The “optionally substituted alkyl group” is preferably, for example, a halogen atom, C_1-6Alkoxy, hydroxy, carboxy and C_1-6C which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from alkoxy-carbonyl and the like_1-6Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) are preferred, especially C such as methyl and ethyl._1-3Alkyl groups are preferred.
Above all, R¹(I) C_1-6Alkyl groups (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, butyl)_1-4Alkyl group), (ii) C_1-6Alkylthio (eg, methylthio), C_1-6C which may be substituted with a substituent selected from alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl) and halogen atom (eg, chlorine atom, fluorine atom)_6-14An aryl group (eg, a phenyl group) or (iii) a formula — (C═O) —R^Five'[In the formula, R^Five'Is ▲ 1 ▼ C_1-6Alkyl groups (eg, C such as methyl)_1-3Alkyl group), (2) C_6-14An aryl group (eg, phenyl group) or (3) a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms (eg, And a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom such as a pyridyl group) An amino group which may have one is preferable. R^Five'And R^Five''Is preferably a phenyl group or a pyridyl group.
[0071]
In the above formula, R²Represents an aromatic group which may have a substituent.
R²Examples of the “aromatic group” of the “aromatic group optionally having substituent (s)” include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
Examples of the “aromatic hydrocarbon group” include monocyclic or condensed polycyclic (2 or tricyclic) aromatic hydrocarbon groups having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples thereof include C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl and the like._6-14Aryl, etc., preferably C_6-10Aryl and the like (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc., preferably phenyl).
The “aromatic heterocyclic group” is a 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. ) A monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from an aromatic heterocyclic ring.
Examples of the “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered aromatic heterocycle)” include, for example, thiophene, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benziso Thiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine , Quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, β-carboline, phenanthridine, acridine, phenazine, thiazole, isothiazole, phenothiazine, isoxazole, furazane, phenoxazine, etc. Heterocycle, or any of these rings (preferably monocyclic) and the like with one or more (preferably 1 or 2) aromatic rings (e.g., benzene ring) condensed ring or the like formed by the.
The “aromatic heterocyclic group” is preferably a 5- to 14-membered member (preferably containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom). 5- to 10-membered) (monocyclic or bicyclic) aromatic heterocyclic groups, such as 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] aromatic heterocyclic group such as furanyl and the like.
As the “substituent” of the “aromatic group optionally having substituent (s)”, for example, R^Five1 to 5, preferably 1 to 3 of the same as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0072]
R²(1) C which may have a substituent_6-145- to 14-membered aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to an aryl group or (2) an optionally substituted carbon atom Heterocyclic groups are preferred, among which (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms, fluorine atoms) or C_1-6C optionally substituted with alkoxy (eg, methoxy)_6-14Aryl group (eg, phenyl group, naphthyl group), (2) 5- to 14-membered aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms Heterocyclic groups (eg, 5- to 6-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms such as pyridyl and thienyl groups) Particularly preferred are a phenyl group, a pyridyl group, and the like.
[0073]
In the above formula, R^ThreeRepresents a hydrogen atom, an optionally substituted pyridyl group or an optionally substituted aromatic hydrocarbon group.
R^ThreeAs the “substituent” of the “optionally substituted pyridyl group” represented by the above, for example, R^FiveThe same as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
The “pyridyl group” may have, for example, 1 to 5 substituents, preferably 1 to 3 substituents at the substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same. Or they may be different. The nitrogen atom in the ring of the “pyridyl group” may be N-oxidized.
R^ThreeAs the “aromatic hydrocarbon group” of the “aromatic hydrocarbon group optionally having substituents” represented by the above-mentioned R²The same as the “aromatic hydrocarbon group” in the “aromatic group optionally having substituent (s)” shown above, preferably phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl C such as 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl_6-14Aryl and the like, more preferably C_6-10Aryl and the like (for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc., preferably phenyl). R^ThreeAs the “substituent” of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by²And the like of the substituent of “the aromatic group which may have a substituent” represented by the above.
R^ThreeAs, C which may have a substituent_6-14Aryl groups are preferred, especially 1 or 2 C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.) or C_1-6C optionally substituted with alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.)_6-14Aryl groups and the like are preferred, especially 1 or 2 C_1-6Alkyl or C_1-6A phenyl group which may be substituted with alkoxy (eg, 3-methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, etc.) and the like are preferable.
[0074]
In the above formula, X represents an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom.
Examples of the “optionally oxidized sulfur atom” represented by X include S, SO, SO₂Is mentioned.
X is preferably a sulfur atom which may be oxidized. S is more preferable.
[0075]
In the above formula, Y is a bond, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or the formula NR^Four(Wherein R^FourRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group).
Examples of the “optionally oxidized sulfur atom” represented by Y include S, SO, SO₂Is mentioned.
R^FourAs the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by, for example, R^FiveAnd the same as the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, and C, such as methyl, ethyl, etc._1-6Alkyl groups, especially C such as methyl_1-3Alkyl groups are preferred.
R^FourAs the “acyl group” represented by, for example, R¹The same as the “acyl group” represented by
Y may be an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or the formula NR^Four(Wherein R^FourIs a group represented by the same meaning as defined above, among which an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, and the formula NR^Four'(R^Four'Is a hydrogen atom or C_1-6Group represented by an alkyl group) is preferable, and further, an oxygen atom, S, SO₂, NH, N (CH_Three) And the like are preferable, and O or NH is particularly preferable.
[0076]
In the above formula, Z represents a divalent chain hydrocarbon group which may have a bond or a substituent.
As the “divalent chain hydrocarbon group” of the “divalent chain hydrocarbon group optionally having substituents” represented by Z, for example, C_1-15Alkylene groups (eg methylene, ethylene, propylene, butylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, etc., preferably C_1-6Alkylene), C_2-16Alkenylene group (for example, vinylene, propylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 1-pentenylene, 2-pentenylene, 3-pentenylene, etc.), C_2-16Alkynylene groups (ethynylene, propynylene, 1-butynylene, 2-butynylene, 1-pentynylene, 2-pentynylene, 3-pentynylene, etc.) and the like, preferably C_1-15Alkylene groups, particularly preferably C_1-6An alkylene group and the like; As the “substituent” of the “divalent chain hydrocarbon group optionally having substituents” represented by Z, for example, R^FiveThe same as the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by the above.
Z is C_1-3Lower alkylene group (eg, methylene, ethylene, propylene, etc.) optionally having a substituent such as alkyl (eg, methyl) and oxo_1-6Alkylene groups, especially C_1-3Alkylene group) is preferred, and among them, C optionally having oxo_1-6Alkylene groups (eg, C such as methylene, ethylene, propylene)_1-3Alkylene groups, especially methylene) are preferred.
More specifically, Z is —CH₂-,-(CH₂)₂-,-(CH₂)_Three-, -CO-, -CH₂CO-,-(CH₂)₂CO-, -CH (CH_Three)-Etc. are used, and in particular -CH₂-, -CO-, etc. are preferred.
[0077]
The nitrogen atom in compound (I) may be N-oxidized. For example, the formula
[0078]
Embedded image

[0079]
[The symbols in the formula are as defined above. The nitrogen atom as a constituent atom of the 4-pyridyl group substituted at the 5-position of the ring represented by the formula (I) may be N-oxidized.
[0080]
Embedded image

[0081]
[Wherein n represents 0 or 1, and other symbols are as defined above. Or a salt thereof is preferred.
[0082]
As the compound (I), for example, compounds shown in the following (A) to (F) are preferably used.
(A) R¹Is an amino group which may have a substituent, R²C may have a substituent_6-14Aryl group, R^ThreeC may have a substituent_6-14An aryl group, X is a sulfur atom, Y is an oxygen atom or the formula NR^Four(Wherein R^FourIs the same as defined above, or (and) compound (I) wherein Z is a lower alkylene group which may have a substituent.
(B) R¹(I) C_1-6Alkyl groups (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, butyl)_1-4Alkyl group),
(Ii) C_1-6Alkylthio (eg, methylthio), C_1-6C which may be substituted with a substituent selected from alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl) and halogen atom (eg, chlorine atom, fluorine atom)_6-14An aryl group (eg, a phenyl group) or (iii) a formula — (C═O) —R^Five'[In the formula, R^Five'Is ▲ 1 ▼ C_1-6Alkyl groups (eg, C such as methyl)_1-3Alkyl group), (2) C_6-14An aryl group (eg, phenyl group) or (3) a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms (eg, And a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom such as a pyridyl group) An amino group which may have one;
R²Is a halogen atom (eg, chlorine atom, fluorine atom) or C_1-6C optionally substituted with alkoxy (eg, methoxy)_6-14An aryl group (eg, phenyl group, naphthyl group), or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom A group (eg, a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms such as pyridyl group and thienyl group);
R^ThreeIs 1 or 2 C_1-6Alkyl (eg, methyl) or C_1-6C optionally substituted with alkoxy (eg, methoxy)_6-14An aryl group (particularly a phenyl group);
X is a sulfur atom;
Y is an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom or the formula NR^Four'(R^Four'Is a hydrogen atom or C_1-6Alkyl groups) (especially oxygen atoms, S, SO₂, NH, N (CH_Three)Such);
Z is oxo or C_1-6Alkyl (eg, C such as methyl)_1-3C) which may have an alkyl)_1-6Alkylene groups (especially C_1-3Compound (I) which is an alkylene group) or a bond.
[0083]
(C) R¹Is the formula-(C = O) -R^Five''[In the formula, R^Five''Is ▲ 1 ▼ C_6-14An aryl group (eg, a phenyl group) or (2) a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom (eg, And a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom such as a pyridyl group) An amino group which may have one;
R²Is C_6-14An aryl group (eg, phenyl group) or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg, 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms) A 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom such as a pyridyl group);
R^ThreeIs 1 or 2 C_1-6Alkyl (eg, methyl) or C_1-6C optionally substituted with alkoxy (eg, methoxy)_6-14An aryl group (particularly a phenyl group);
X is a sulfur atom;
Y is O, NH or S;
C in which Z may have a bond or oxo_1-6An alkylene group (especially C such as methylene and ethylene which may have oxo)_1-3Compound (I) which is an alkylene group).
[0084]
(D) Compound (I) produced in Examples 1 to 79.
(E) [4- (3,5-Dimethylphenyl) -5- (2-phenylmethyloxy-4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine (Example Compound 1),
N- [4- [2-benzoylamino-4- (4-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 2),
N- [4- (4-Methoxyphenyl) -5- [2-[(3-pyridylcarbonylamino)]-4-pyridyl] -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide (Example Compound 3) ,
N- [4- [2-amino-4- (4-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 4),
N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 5),
N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzylamine (Example Compound 6),
N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide hydrochloride (Example Compound 7),
N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzylamine dihydrochloride (Example Compound 8).
(F) N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide (Example Compound 9),
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide (Example Compound 10),
N- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 13),
N- [4- [2- (4-Fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example Compound 14),
N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example Compound 15-2),
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example Compound 15-3),
N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example Compound 15-4),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example Compound 15-6),
N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 16-1),
N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example Compound 16-2),
N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3- (4-methoxyphenyl) propionamide (Example Compound 16) -3),
N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -4-phenylbutyramide (Example Compound 16-5),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 16-7),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example Compound 16-8),
N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 16-9),
N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example Compound 16-10),
N- [4- [2- (4-Fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 16-11),
N- [4- [2- (4-Fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example Compound 16 -12),
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 16-15),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example Compound 16) -16),
N-benzyl-N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example Compound 19-2),
N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine (Example Compound 19- 3),
N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine (Example Compound 19- 4),
N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example Compound 19-5),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine (Example Compound 19- 6),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine (Example Compound 19- 7),
N-benzyl-N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example Compound 19-8),
N- [4- [2-Butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine (Example Compound 19- 9),
N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine (Example Compound 19- 10),
N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example Compound 19- 17),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine ( Example compound 19-18),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine ( Example compounds 19-19),
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example Compound 20),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example Compound 21-1) ,
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example compound) 21-2),
N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example Compound 21 -5), N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3- Phenylpropyl) amine (Example Compound 21-6),
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine (Example compound 25-1),
N- (4-Fluorobenzyl) -N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example compound 25-2),
(S) -N- [4- (3-methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide,
(R) -N- [4- (3-methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide,
(S) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methylnicotinamide ,
(R) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methylnicotinamide ,
(S) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-chloronicotinamide ,
(R) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-chloronicotinamide ,
(S) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methoxynicotinamide ,
(R) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methoxynicotinamide ,
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide,
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methoxynicotinamide,
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-chloronicotinamide,
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methylnicotinamide,
N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide,
N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methylnicotinamide,
N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-chloronicotinamide,
N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methoxynicotinamide,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine ,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine ,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine.
[0085]
Examples of the salt of compound (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done.
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt), When the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, Examples thereof include salts with organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
[0086]
The production method of compound (I) is described below. Compound (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) is a compound included in compound (I).
Compound (I) is obtained by the method shown in the following reaction schemes 1, 2, 4, and 5, or a method analogous thereto.
Each symbol of the compounds in the following reaction schemes 1, 2, 4 and 5 has the same meaning as described above. The compound in the reaction formula includes a case where a salt is formed, and examples of the salt include those similar to the salt of compound (I).
[0087]
Reaction formula 1
[0088]
Embedded image

[0089]
Compounds (II), (III), (V), (VIII), (XI), (XII), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), ( In the case where XXVI) and (XXVII) are commercially available, they can be used as they are, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
Compound (IV) can be obtained by condensing compound (II) and compound (III) in the presence of a base.
The amount of compound (III) to be used is about 0.5 to about 3 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (II).
The amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (II).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, Tertiary amines such as tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride, Alkali metal hydrides such as potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc. Be .
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, water, or a mixture of two or more of these Etc. are used.
The reaction temperature is generally about −5 to about 200 ° C., preferably about 5 to about 150 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 20 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0090]
Compound (VI) can be obtained by treating compound (IV) with a base and then condensing compound (V).
In compound (V), L represents a leaving group. Examples of the “leaving group” represented by L include (1) C_1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.), (2) di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), (3) NC_6-10Aryl-N-C_1-6Alkylamino (eg, N-phenyl-N-methylamino, etc.), (4) C_6-10Aryl and / or C_1-63- to 7-membered cyclic amino optionally substituted with alkyl (eg, pyrrolidino, morpholino, methylaziridin-1-yl, etc.) (5) N—C_1-6Alkyl-N-C_1-6Alkoxyamino (N-methoxy-N-methylamino etc.) etc. are mentioned. Furthermore, examples of the “leaving group” represented by L include hydroxy, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and optionally halogenated C._1-5Alkylsulfonyloxy (for example, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s)_6-10And arylsulfonyloxy. “C which may have a substituent_6-10As the “arylsulfonyloxy”, for example, C_1-6Alkyl, C_1-6C which may have 1 to 3 substituents selected from alkoxy and nitro_6-10Examples include arylsulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 3 mol, preferably about 1 to about 1.2 mol, per 1 mol of compound (IV).
Examples of the “base” include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyldisilazide.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers or a mixture of two or more of these may be used. The reaction temperature is generally about −78 to about 60 ° C., preferably about −78 to about 20 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 3 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0091]
Compound (VII) can be obtained by treating compound (VI) with a halogen or a metal halide. This reaction is carried out in the presence of a base or a basic salt, if desired.
The amount of halogen or metal halide to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (VI).
Examples of the “halogens” include bromine, chlorine, iodine and the like.
Examples of the “metal halide” include copper halides such as copper (II) bromide and copper (II) chloride.
The amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (VI).
Examples of the “base” include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium bicarbonate, and aromatics such as pyridine and lutidine. Tertiary amines such as amines, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine Etc.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers, esters, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, organic Acids, aromatic amines or a mixture of two or more of these are used.
The reaction temperature is about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0092]
Compound (Ia) can be obtained by condensing compound (VII) and compound (VIII). This reaction is carried out in the presence of a base if desired.
In compound (VII), Hal represents a halogen.
When the compound (VIII) is commercially available, the commercially available product may be used as it is, or it may be obtained by a method known per se or a method analogous thereto, and further by a method represented by the following reaction scheme 3. It is done.
The amount of compound (VIII) to be used is about 0.5 to about 3 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (VII).
The amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (VII).
Examples of the “base” include alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium bicarbonate, and aromatics such as pyridine and lutidine. Tertiary amines such as amines, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine Etc.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, or two or more of these Or the like.
The reaction temperature is about −5 to about 200 ° C., preferably about 5 to about 150 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0093]
Compound (IX) can be obtained by treating compound (Ia) with an acid.
The amount of the acid to be used is about 1 to about 100 mol, preferably about 1 to about 30 mol, per 1 mol of compound (Ia).
Examples of the “acid” include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid.
This reaction is performed in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, water, a mixture of water and amides, a mixture of water and alcohols, or the like is used.
The reaction temperature is usually about 20 to about 200 ° C., preferably about 60 to about 150 ° C. The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 1 to about 30 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
Compound (X) can be obtained by treating compound (IX) with a halogenating agent.
The amount of the halogenating agent to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (IX).
Examples of the “halogenating agent” include thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride and the like.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, organic acids, aromatics Group amines or a mixture of two or more of these are used.
The reaction temperature is about −20 to 150 ° C., preferably about 0 to 100 ° C. The reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0094]
Compound (Ib) is obtained by condensing compound (X) and compound (XI). This reaction is carried out in the presence of a base if desired.
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (X).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine and tripropyl Tertiary amines such as amine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride, hydrogenation Alkali metal hydrides such as potassium, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like can be mentioned.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers or a mixture of two or more of these may be used. The reaction temperature is generally about −78 to about 200 ° C., preferably about room temperature to about 170 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0095]
Reaction formula 2
[0096]
Embedded image

[0097]
Compound (XIII) can be obtained from compound (XII) by the method described in Synthesis, 877-882, 1996 or Journal of Organic Chemistry, 61, 4810-4811, 1996. can get.
Compound (XIV) is obtained by treating compound (XIII) with a base and then condensing compound (V).
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 5 mol, preferably about 2 to about 2.5 mol, per 1 mol of compound (XIII).
Examples of the “base” include alkyllithiums such as n-butyllithium, and metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyldisilazide.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers or a mixture of two or more of these may be used. The reaction temperature is generally about −78 to about 60 ° C., preferably about −78 to about 20 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 3 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0098]
Compound (XV) can be obtained by treating compound (XIV) with a halogen or a metal halide. This reaction is carried out in the presence of a base or a basic salt, if desired.
The amount of the halogen or metal halide to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XIV).
Examples of the “halogens” include bromine, chlorine, iodine and the like.
Examples of the “metal halide” include copper halides such as copper (II) bromide and copper (II) chloride.
The amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XIV).
Examples of the “base” include alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate and sodium acetate, pyridine, lutidine and the like Aromatic amines such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, etc. Secondary amines and the like.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers, esters, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, organic Acids, aromatic amines or a mixture of two or more of these are used.
The reaction temperature is about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
Compound (XVI) can be obtained by condensing compound (XV) and compound (VIII). This reaction is carried out in the presence of a base if desired.
In the compound (XV), Hal represents a halogen.
When the compound (VIII) is commercially available, the commercially available product may be used as it is, or it may be obtained by a method known per se or a method analogous thereto, and further by a method represented by the following reaction scheme 3. It is done.
[0099]
The amount of compound (VIII) to be used is about 0.5 to about 3 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XV).
The amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XV).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine and cyclohexyldimethyl. And tertiary amines such as amine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, or two or more of these Or the like.
The reaction temperature is about −5 to about 200 ° C., preferably about 5 to about 150 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0100]
Compound (XVII) can be obtained by deprotecting compound (XVI) with an acid or a base.
The amount of the acid and base to be used is about 0.1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 20 mol, per 1 mol of compound (XVI).
Examples of the “acid” include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide, a combination of Lewis acid and thiols or sulfides, trifluoroacetic acid, Organic acids such as p-toluenesulfonic acid are used. Examples of the “base” include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide And metal base alkoxides, organic bases such as triethylamine, imidazole, and formamidine are used.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, sulfoxides, water, or two or more of these A mixture or the like is used.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is generally about 0 to about 200 ° C., preferably about 20 to about 120 ° C.
[0101]
Compound (Ic) can be obtained by condensing compound (XVII) and compound (XVIII) in the presence of a base, if desired.
The amount of compound (XVIII) to be used is about 0.8 to about 5 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XVII).
The amount of the base to be used is about 0.1 to about 3 mol, preferably about 0.3 to about 1.2 mol, per 1 mol of compound (XVII).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, Tertiary amines such as tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride, Alkali metal hydrides such as potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc. Be .
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers or a mixture of two or more of these may be used. The reaction temperature is generally about −78 to about 100 ° C., preferably about −78 to about 70 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 20 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do. Thereafter, if desired, alkylation, acylation, etc. are performed to obtain R^FourHowever, compounds other than hydrogen atoms can also be synthesized.
[0102]
Reaction formula 3
[0103]
Embedded image

[0104]
Compound (XX) is compound (XIX) with formula R⁶It is obtained by condensing with an amine represented by H.
R⁶R¹"Amino optionally having substituent (s)" represented by
In compound (XIX), R^FiveRepresents alkoxy. Examples of the “alkoxy” include C, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy_1-6An alkoxy etc. are mentioned.
The amount of the “amines” to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XIX).
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, ketones or these A mixture of two or more types is used.
The reaction temperature is about −5 to about 200 ° C., preferably about 5 to about 120 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0105]
Compound (VIII) can be obtained by hydrolyzing compound (XX) with an acid or a base.
The amount of the acid and base to be used is about 0.1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 20 mol, per 1 mol of compound (XX).
Examples of the “acid” include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide, a combination of Lewis acid and thiols or sulfides, trifluoroacetic acid, Organic acids such as p-toluenesulfonic acid are used. Examples of the “base” include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium acetate, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium Metal alkoxides such as tert-butoxide, organic bases such as triethylamine, imidazole and formamidine are used.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, sulfoxides, water, or two or more of these A mixture or the like is used.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is generally about 0 to about 200 ° C., preferably about 20 to about 120 ° C.
[0106]
Compound (VIII) can also be obtained by treating compound (XXI) with hydrogen sulfide in the presence of a base.
The amount of hydrogen sulfide to be used is about 1 mol to about 30 mol per 1 mol of compound (XXI).
The amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XXI).
Examples of the “base” include aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N -Tertiary amines such as methylpyrrolidine and N-methylmorpholine, ammonia and the like.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, aromatic amines, or a mixture of two or more of these. Used.
This reaction is carried out at normal pressure or under pressure. The reaction temperature is generally about −20 to about 80 ° C., preferably about −10 to about 30 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0107]
Compound (VIII) can also be obtained by treating compound (XXII) with phosphorus pentasulfide or Lawesson reagent.
The amount of phosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XXII).
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, or a mixture of two or more of these may be used.
The reaction time is usually 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is generally about 0 to about 150 ° C., preferably about 20 to about 120 ° C.
The product (VIII) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method and can be isolated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, It can be easily purified.
[0108]
When compound (I) (including compounds (Ia), (Ib), and (Ic)) is an acylamino compound, the target compound can be obtained by subjecting the corresponding amine compound to a known acylation reaction per se. .
For example, R in compound (I)¹The compound which is acylamino which may have a substituent is obtained by making a corresponding 2-thiazoleamine and an acylating agent react in presence of a base or an acid, if desired.
The amount of the acylating agent to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of the corresponding 2-thiazolamine.
Examples of the “acylating agent” include carboxylic acids corresponding to the target acyl group or reactive derivatives thereof (eg, acid halides, acid anhydrides, esters, etc.).
The amount of the base or acid to be used is about 0.8 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of the corresponding 2-thiazolamine.
Examples of the “base” include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
Examples of the “acid” include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, aromatic amines Alternatively, a mixture of two or more of these is used.
The reaction temperature is about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0109]
Compound (Id) can also be obtained by the method shown in Reaction Scheme 4 or a method analogous thereto.
Reaction formula 4
[0110]
Embedded image

[0111]
Compound (Id) can be obtained by treating compound (I) with an organic peracid.
The amount of the organic peracid to be used is about 0.8 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (I).
Examples of the “organic peracid” include peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, metachloroperbenzoic acid and the like.
This reaction is advantageously carried out without solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, organic acids, ethers, amides, sulfoxides, alcohols, nitriles , Ketones, or a mixture of two or more of these.
The reaction temperature is about −20 ° C. to about 130 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 12 hours.
Compound (Id) can also be obtained by treating Compound (I) with hydrogen peroxide or alkyl hydroperoxide, optionally in the presence of a base, acid or metal oxide.
The amount of hydrogen peroxide or alkyl hydroperoxide to be used is about 0.8 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (I).
Examples of the “alkyl hydroperoxide” include tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide and the like.
The amount of the base, acid or metal oxide to be used is about 0.1 to about 30 mol, preferably about 0.8 to about 5 mol, per 1 mol of compound (I).
Examples of the “base” include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium acetate.
Examples of the “acid” include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and perchloric acid, Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum chloride and titanium tetrachloride, and organic acids such as formic acid and acetic acid.
Examples of the “metal oxide” include vanadium oxide (V₂O_Five), Osmium tetroxide (OsO)_Four), Tungsten oxide (WO_Three), Molybdenum oxide (MoO)_Three), Selenium dioxide (SeO)₂), Chromium oxide (CrO_Three) And the like.
This reaction is advantageously carried out without solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, organic acids, ethers, amides, sulfoxides, alcohols, nitriles , Ketones, or a mixture of two or more of these.
The reaction temperature is about −20 ° C. to about 130 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 12 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like. it can.
[0112]
Compound (Ic) can also be obtained by the method shown in Reaction Scheme 5 below.
Reaction formula 5
[0113]
Embedded image

[0114]
Compound (XXIII) can be obtained by deprotecting compound (XIV) with an acid or a base.
The amount of the acid and base to be used is about 0.1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 20 mol, per 1 mol of compound (XIV).
Examples of the “acid” include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide, a combination of Lewis acid and thiols or sulfides, trifluoroacetic acid, Organic acids such as p-toluenesulfonic acid are used. Examples of the “base” include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide And metal base alkoxides, organic bases such as triethylamine, imidazole, and formamidine are used.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, sulfoxides, water, or two or more of these A mixture or the like is used.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is generally about 0 to about 200 ° C., preferably about 20 to about 120 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0115]
Compound (XXIV) can be obtained by condensing compound (XXIII) and compound (XVIII) in the presence of a base, if desired.
The amount of compound (XVIII) to be used is about 0.8 to about 5 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XXIII).
The amount of the base to be used is about 0.1 to about 3 mol, preferably about 0.3 to about 1.2 mol, per 1 mol of compound (XXIII).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, Tertiary amines such as tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride, Alkali metal hydrides such as potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc. Be .
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, water, or a mixture of two or more of these may be used.
The reaction temperature is generally about −78 to about 100 ° C., preferably about −78 to about 70 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 20 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0116]
Compound (XXV) can be obtained by treating compound (XXIV) with halogens or metal halides. This reaction is carried out in the presence of a base or a basic salt, if desired.
The amount of the halogen or metal halide to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XXIV).
Examples of the “halogens” include bromine, chlorine, iodine and the like.
Examples of the “metal halide” include copper halides such as copper (II) bromide and copper (II) chloride.
The amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XXIV).
Examples of the “base” include alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and sodium acetate, pyridine, lutidine and the like. Aromatic amines such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, etc. Secondary amines and the like.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers, esters, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, organic Acids, aromatic amines or a mixture of two or more of these are used.
The reaction temperature is about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0117]
Compound (Ic) can be obtained by condensing compound (XXV) and compound (VIII). This reaction is carried out in the presence of a base if desired.
In the compound (XXV), Hal represents a halogen.
The amount of compound (VIII) to be used is about 0.5 to about 3.0 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XXV).
The amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XXV).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine and cyclohexyldimethyl. And tertiary amines such as amine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, or two or more of these Or the like.
The reaction temperature is about −5 to about 200 ° C., preferably about 5 to about 150 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do. Thereafter, if desired, alkylation, acylation, etc. are performed to obtain R^FourCan also synthesize compounds other than hydrogen atoms.
[0118]
Reaction formula 6
[0119]
Embedded image

[0120]
Compound (XXVII) is obtained by treating compound (XXVI) with a base and then condensing compound (V).
In the compound (XXVI), Hal ′ represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 5 mol, preferably about 1 to about 1.2 mol, per 1 mol of compound (XXVI).
Examples of the “base” include alkyllithiums such as n-butyllithium, and metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyldisilazide.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers or a mixture of two or more of these may be used.
The reaction temperature is generally about −78 to about 60 ° C., preferably about −78 to about 20 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 3 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0121]
Compound (XXVIII) can be obtained by treating compound (XXVII) with a halogen or a metal halide. This reaction is carried out in the presence of a base or a basic salt, if desired.
In the compound (XXVII), Hal ′ represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
The amount of the halogen or metal halide to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XXVII).
Examples of the “halogens” include bromine, chlorine, iodine and the like.
Examples of the “metal halide” include copper halides such as copper (II) bromide and copper (II) chloride.
The amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XXVII).
Examples of the “base” include alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate and sodium acetate, pyridine, lutidine and the like Aromatic amines such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, etc. Secondary amines and the like.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers, esters, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, organic Acids, aromatic amines or a mixture of two or more of these are used.
The reaction temperature is about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0122]
Compound (X) can also be obtained by condensing compound (XXVIII) and compound (VIII). This reaction is carried out in the presence of a base if desired.
In compound (XXVIII), Hal and Hal ′ represent halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine.
The amount of compound (VIII) to be used is about 0.5 to about 3 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XXVIII).
The amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XXVIII).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine and cyclohexyldimethyl. And tertiary amines such as amine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, or two or more of these Or the like.
The reaction temperature is about −5 to about 200 ° C., preferably about 5 to about 150 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0123]
In each of the above reactions, when the raw material compound has amino, carboxy, or hydroxy as a substituent, a protective group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
As an amino protecting group, for example, formyl or C each optionally having a substituent._1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-10Aralkyloxy-carbonyl (for example, benzyloxycarbonyl etc.), trityl, phthaloyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, valeryl and the like), nitro and the like are used, and the number of substituents is 1 to 3.
Examples of the protecting group for carboxy include, for example, C each optionally having a substituent._1-6Alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, butylcarbonyl, etc.), nitro, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C_6-10Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.) is used, and the number of substituents is 1 to 3.
Examples of the hydroxy protecting group include, for example, C each optionally having a substituent._1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C_7-11Aralkyl (eg benzyl etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-11Aralkyloxy-carbonyl (for example, benzyloxycarbonyl etc.), tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C_7-11Aralkyl (eg benzyl etc.), C_6-10Aryl (for example, phenyl, naphthyl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is 1 to 4.
[0124]
In addition, as a method for removing the protecting group, a method known per se or a method equivalent thereto is used. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate and the like. A processing method or a reduction reaction is used.
In any case, a known deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, or substituent exchange reaction may be performed alone or in combination, as desired. Compound (I) can be synthesized by combining two or more. For these reactions, for example, a method described in New Experimental Chemistry Course 14, Vol. 15, 1977 (Maruzen Publishing) is adopted.
Examples of the “alcohols” include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol and the like.
Examples of the “ethers” include diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like.
Examples of the “halogenated hydrocarbons” include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and the like.
Examples of the “aliphatic hydrocarbons” include hexane, pentane, cyclohexane and the like.
Examples of the “aromatic hydrocarbons” include benzene, toluene, xylene, chlorobenzene and the like.
Examples of the “aromatic amines” include pyridine, lutidine, quinoline and the like.
Examples of the “amides” include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide and the like.
Examples of the “ketones” include acetone, methyl ethyl ketone, and the like.
Examples of the “sulfoxides” include dimethyl sulfoxide and the like.
Examples of the “nitriles” include acetonitrile, propionitrile and the like.
Examples of the “organic acids” include acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid and the like.
[0125]
When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also. Compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
When compound (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) is present as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer, etc., Each can be isolated by separation and purification means. In addition, when the compound (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) is a racemate, it can be separated into an S form and an R form by an ordinary optical resolution means.
When a stereoisomer exists in the compound (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id), the case where this isomer is a single isomer or a mixture thereof is also included in the present invention. .
Further, the compound (I), (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) may be a hydrate or non-hydrate.
Compound (I) is an isotope (eg,^ThreeH,¹⁴C,³⁵It may be labeled with S) or the like.
[0126]
A prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, it is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like. Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl , Dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.); the carboxyl group of compound (I) is esterified, Mido compound (e.g., carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, and the like). These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
In addition, prodrugs of compound (I) are compounds (I), (Ia), and the like under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be changed to (Ib), (Ic) or (Id).
[0127]
The compound (I) of the present invention contains an adenosine receptor, particularly A_ThreeSince it shows high affinity for the receptor, has low toxicity, and has few side effects, it is useful as a safe pharmaceutical product.
The pharmaceutical composition of the present invention comprising compound (I) is excellent in adenosine A against mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human etc.)._ThreeAdenosine A has a receptor antagonistic action and is excellent in (oral) absorption, (metabolism) stability, etc._ThreeReceptor related diseases such as asthma, allergic diseases, inflammation, Addison's disease, autoimmune hemolytic anemia, Crohn's disease, psoriasis, rheumatism, central nervous disease (eg cerebral hemorrhage and cerebral infarction, etc.) Cerebrovascular disorder, head injury, spinal cord injury, cerebral edema, multiple sclerosis, etc.), neurodegenerative diseases (eg Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS)), preventive treatment for diabetes, etc. It can be used as an agent. Preferably, it is a preventive / therapeutic agent for central nervous disease, asthma, allergic disease and the like.
The compound (I) of the present invention also exhibits excellent p38 MAP kinase inhibitory action and TNF-α inhibitory action (TNF-α production inhibitory action, TNF-α action inhibitory action) and is also useful as a safe pharmaceutical based on this action. is there.
For example, the pharmaceutical composition of the present invention comprising compound (I) is used for p38 MAP kinase against mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human etc.). Related diseases and TNF-α related diseases such as arthritis (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, gouty arthritis, synovitis), venomemia (eg, sepsis, septic shock, internal Toxic shock, gram-negative sepsis, toxic shock syndrome), inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease, ulcerative colitis), inflammatory lung disease (eg, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis), or cachexia Quality (eg, cachexia due to infection, cancer cachexia, cachexia due to acquired immune deficiency syndrome (AIDS)), arteriosclerosis, Creutzfeldt-Jakob disease, viral infection (eg, Viral infections such as itomegalovirus, influenza virus, herpes virus), atopic dermatitis, systemic lupus erythematosus, AIDS encephalopathy, meningitis, angina, myocardial infarction, congestive heart failure, hepatitis, transplantation, low dialysis It can also be used as a prophylactic and therapeutic agent for blood pressure, generalized intravascular coagulation syndrome, and the like. Preferably, it is used as a preventive or therapeutic agent for rheumatism and the like.
[0128]
The preparation of the present invention comprising Compound (I) has low toxicity, and Compound (I) can be used as it is or pharmacologically in accordance with a method known per se generally used in the preparation of pharmaceutical preparations. As a pharmaceutical preparation such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc. It can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.). The content of the compound (I) in the preparation of the present invention is about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation. The dose varies depending on the administration subject, administration route, disease, etc., but adenosine A_ThreeAs a receptor antagonist, for example, for an asthmatic patient (body weight of about 60 kg), as an oral agent, about 0.1 to about 30 mg / kg body weight as an active ingredient (compound (I)) per day, preferably about 1 to 20 mg / kg body weight may be administered once or several times a day.
[0129]
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the preparation of the preparation of the present invention include various organic or inorganic carrier substances that are conventionally used as preparation materials. For example, excipients, lubricants, Examples include binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, and soothing agents. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxy Examples include hydrophilic polymers such as sodium methylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
[0130]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is further described in detail by the following reference examples, examples, formulation examples and experimental examples, but these examples are merely examples and do not limit the present invention, and the scope of the present invention is not limited. You may change in the range which does not deviate.
“Room temperature” in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. “%” Indicates weight percent unless otherwise specified. However, the yield indicates mol / mol%.
Other abbreviations used in the text have the following meanings.
s: singlet
d: Doublet
t: triplet
q: Quartet
dd: double doublet
ddd: double double doublet
dt: double triplet
br: broad
J: coupling constant
Hz: Hertz
CDCl_Three: Deuterated chloroform
¹H-NMR: Proton nuclear magnetic resonance
Me: methyl
[0131]
【Example】
Reference Example 1 2-Phenylmethyloxy-4-methylpyridine
Sodium hydride (60% paraffin dispersion, 5.0 g, 120 mmol) was washed twice with hexane (5 mL) and suspended in tetrahydrofuran (200 mL). A solution of benzyl alcohol (14 g, 120 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added dropwise to this suspension at 0 ° C., and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 15 minutes. To this solution was added a solution of 2-bromo-4-methylpyridine (19.5 mL, 110 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL), and the mixture was heated to reflux for 14 hours. Water (200 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried and the solvent was distilled off. The crude product was distilled under reduced pressure to obtain the title compound 13 g (67 mmol, yield 67%).
Boiling point 116-118 ° C (400 Pa).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.30 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 5.1Hz), 7.29-7.50 (5H, m), 8.03 (1H, d , J = 5.1 Hz).
Reference Example 2 N- (3,5-Dimethylbenzoyl) propyleneimine
3,5-Dimethylbenzoic acid (25 g, 0.17 mol) and N, N-dimethylformamide (0.1 mL) were added to thionyl chloride (50 mL) at 0 ° C. The mixture was heated to reflux for 2 hours. Excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure, and toluene (50 mL) was added to the residue. Toluene was distilled off under reduced pressure to obtain oily 3,5-dimethylbenzoyl chloride. A solution of propyleneimine (14 mL, 0.18 mol) in tetrahydrofuran (160 mL) was added to 1N aqueous sodium hydroxide solution (180 mL). To this mixture, 3,5-dimethylbenzoyl chloride was added dropwise at 0 ° C. After completion of dropping, the mixture was further stirred for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried and the solvent was distilled off to obtain 31 g (0.16 mol, yield 99%) of the title compound.
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.39 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.13 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.37 (6H, s), 2.47-2.62 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.64 (2H, s).
[0132]
Reference Example 3 1- (3,5-Dimethylphenyl) -2- (2-phenylmethyloxy-4-pyridyl) ethanone
A solution of diisopropylamine (9.6 mL, 69 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (60 mL) was cooled to −50 ° C., and 1.6 M n-butyllithium hexane solution (43 mL, 69 mmol) was added dropwise with stirring. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 10 minutes, and then a solution of 2-phenylmethyloxy-4-methylpyridine (12 g, 62 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (12 mL) was added dropwise at -30 ° C. After stirring for 1 hour, a solution of N- (3,5-dimethylbenzoyl) propylenimine (12 g, 62 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (12 mL) was added dropwise at -30 ° C. After completion of dropping, the temperature was gradually raised to room temperature and stirred for 2 hours. Water (60 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 5: 1) to obtain 9.1 g (27 mmol, yield 44%) of the title compound.
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.37 (6H, s), 4.20 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 5.1Hz), 7.22 (1H, s), 7.30-7.49 (5H, m), 7.59 (2H, s), 8.12 (1H, d, J = 5.1Hz).
Reference Example 4 2-Bromo-1- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-phenylmethyloxy-4-pyridyl) ethanone hydrobromide
1- (3,5-Dimethylphenyl) -2- (2-phenylmethyloxy-4-pyridyl) ethanone (3.3 g, 10 mmol) was dissolved in acetic acid (10 mL), and bromine (0.51 mL, 10 mmol) was dissolved. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated crude crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain the title compound (4.8 g, 9.8 mmol, yield 98%).
Melting point 88-90 ° C.
Reference Example 5 N- (4-Methoxybenzoyl) propyleneimine
A solution of propyleneimine (25 mL, 0.36 mol) in tetrahydrofuran (200 mL) was added to 2N aqueous sodium hydroxide solution (180 mL). To this mixture was added dropwise a solution of 4-methoxybenzoyl chloride (51 g, 0.30 mol) in tetrahydrofuran (100 mL) at 0 ° C. After completion of dropping, the mixture was further stirred for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried and the solvent was distilled off to obtain 49 g (0.26 mol, yield 86%) of the title compound.
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.39 (3H, d, J = 5.6 Hz), 2.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 2.51-2.57 (2H, m), 3.87 (3H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0133]
Reference Example 6 1- (4-Methoxyphenyl) -2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) ethanone
A solution of 2-tert-butoxycarbonylamino-4-methylpyridine (20 g, 97 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (300 mL) is cooled to −78 ° C., and stirred with 1.6 M n-butyllithium hexane solution (140 mL, 0.22 mol) was added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then cooled to -78 ° C. A solution of N- (4-methoxybenzoyl) propyleneimine (25 g, 0.13 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) was added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (100 mL) and diisopropyl ether (300 mL) were added to the reaction mixture, and the resulting crude crystals were collected by filtration. The crude crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-hexane to obtain 23 g (67 mmol, yield 69%) of the title compound.
Melting point 187-190 ° C.
Reference Example 7 4- [2-amino-4- (4-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine
Bromine (0.68 mL, 13 mmol) was added to a solution of 1- (4-methoxyphenyl) -2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) ethanone (4.5 g, 13 mmol) in acetic acid (100 mL). The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in acetonitrile (40 mL), thiourea (1.1 g, 14 mmol) and triethylamine (1.9 mL, 14 mmol) were added to the solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL) was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration and washed with water. To this solid was added 2N hydrochloric acid (35 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 45 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, and 8N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) were added. The resulting crude crystals were collected by filtration and washed with water. The crude crystals were recrystallized from ethanol to obtain 2.7 g (9.1 mmol, yield 69%) of the title compound.
Melting point 251-254 ° C.
[0134]
Reference Example 8 2- (2-amino-4-pyridyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethanone
To 1- (4-methoxyphenyl) -2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) ethanone (6.1 g, 18 mmol) was added 2N-hydrochloric acid (30 mL) and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. Stir. The reaction mixture was cooled to room temperature, and 8N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added. The resulting crude crystals were collected by filtration and washed with water. The crude crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-hexane to obtain 4.0 g (16 mmol, yield 92%) of the title compound.
Melting point 170-174 ° C.
Reference Example 9 2- (2-Benzoylamino-4-pyridyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethanone
To a solution of 2- (2-amino-4-pyridyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethanone (3.8 g, 16 mmol) in N, N-dimethylacetamide (80 mL) was added benzoyl chloride (4.4 g, 31 mmol). ), 4-dimethylaminopyridine (0.57 g, 4.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 12 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water (50 mL) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. Dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (80 mL) and methanol (20 mL), and 1N-aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and water (100 mL) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. Dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 3.1 g (8.9 mmol, yield 57%) of the title compound.
Melting point 136-139 ° C.
Reference Example 10 1- (3,5-Dimethylphenyl) -2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) ethanone
A solution of 2-tert-butoxycarbonylamino-4-methylpyridine (17 g, 82 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (250 mL) is cooled to −78 ° C. and stirred with 1.6 M n-butyllithium hexane solution (120 mL, 0.19). mol) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and then cooled to -78 ° C. A solution of N- (3,5-dimethylbenzoyl) propyleneimine (21 g, 0.11 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) was added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was recrystallized from tetrahydrofuran-hexane to obtain 13 g (37 mmol, yield 46%) of the title compound.
Melting point 133-136 ° C.
[0135]
Reference Example 11 2- (2-Amino-4-pyridyl) -1- (3,5-dimethylphenyl) ethanone
To 1- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) ethanone (12 g, 36 mmol) was added 2N-hydrochloric acid (50 mL), and the mixture was heated at 100 ° C. Stir for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, 8N-aqueous sodium hydroxide solution (15 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 6.8 g (28 mmol, yield 77%) of the title compound.
Melting point 123-126 ° C.
Reference Example 12 2- (2-Benzoylamino-4-pyridyl) -1- (3,5-dimethylphenyl) ethanone
To a solution of 2- (2-amino-4-pyridyl) -1- (3,5-dimethylphenyl) ethanone (6.4 g, 27 mmol) in N, N-dimethylacetamide (100 mL) was added benzoyl chloride (7.5 g, 53 mmol), 4-dimethylaminopyridine (1.0 g, 8.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 12 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water (50 mL) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. Dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (150 mL) and methanol (40 mL), and 1N-aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, water (100 mL) was added, and the mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. Dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 2: 1) to obtain 6.4 g (19 mmol, yield 70%) of the title compound.
Oily substance.
¹H-NMR (CDCI_Three) δ: 2.39 (6H, s), 4.33 (2H, s), 6.98-7.01 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.45-7.58 (3H, m), 7.63 (2H, s), 7.89 -7-94 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.36 (1H, s), 8.71 (1H, br).
[0136]
Reference Example 13
According to Reference Example 5, the following Reference Example compounds 13-1 and 13-2 were synthesized using 3-methylbenzoyl chloride and 3-methoxybenzoyl chloride, respectively, instead of 4-methoxybenzoyl chloride.
Reference Example Compound 13-1: N- (3-methylbenzoyl) propyleneimine
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.39 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.14 (1H, d, J = 3.3 Hz), 2.41 (3H, s), 2.51-2.66 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m ), 7.79-7.87 (2H, m).
Reference Example Compound 13-2: N- (3-methoxybenzoyl) propyleneimine
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.40 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.14 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.52-2.65 (2H, m), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, ddd, J = 8.4, 2.6, 1.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 7.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.6, 1.5 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.1 Hz).
Reference Example 14
In accordance with Reference Example 6, the following Reference Example Compound 14 was synthesized using N- (3-methylbenzoyl) propyleneimine instead of N- (4-methoxybenzoyl) propyleneimine.
Reference Example Compound 14: 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) ethanone
Melting point 144-146 ° C.
Reference Example 15 4- (Methylthio) thiobenzamide
4-Methylthiobenzonitrile (12 g) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (130 mL). To this solution was added dithiophosphoric acid O, O-diethyl (15 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. Water (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 10 g (yield 67%) of the title compound.
Melting point 176-178 ° C.
[0137]
Reference Example 16
According to Reference Example 15, the following Reference Example compounds 16-1 to 16-4 were synthesized using 4-fluorobenzonitrile, 2-chlorobenzonitrile, butyronitrile and valeronitrile, respectively, instead of 4-methylthiobenzonitrile. did.
Reference Example Compound 16-1: 4-Fluorothiobenzamide
Melting point 156-157 ° C.
Reference Example Compound 16-2: 2-Chlorothiobenzamide
Melting point 58-59 ° C.
Reference Example Compound 16-3: Thiobutyramide
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.72-1.93 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, br s), 7.77 (1H, br s ).
Reference Example Compound 16-4: Thiovaleramide
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.68-1.83 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.92 (1H, br s), 7.73 (1H, br s).
Reference Example 17 4- [2-Methyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine
Bromine (1.0 mL, 18 mmol) was added to a solution of 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) ethanone (6.0 g, 18 mmol) in acetic acid (50 mL). The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (50 mL), thioacetamide (1.4 g, 19 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried and the solvent was distilled off. 2N-hydrochloric acid (30 mL) was added to the obtained solid, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, and basified with 2N-aqueous sodium hydroxide solution (200 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water. This extract was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 2.8 g (yield 54%) of the title compound.
Melting point 152-153 ° C.
[0138]
Reference Example 18
According to Reference Example 17, the following Reference Example compounds 18-1 and 18-2 were synthesized using thiopropionamide and 4- (methylthio) thiobenzamide, respectively, instead of thioacetamide.
Reference Example Compound 18-1: 4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine
Melting point 144-146 ° C.
Reference Example Compound 18-2: 4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine
Melting point 181-183 ° C.
Reference Example 19
According to Reference Example 17, instead of 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) ethanone, 1- (4-methoxyphenyl) -2- (2-tert The following Reference Example Compound 19 was synthesized using -butoxycarbonylamino-4-pyridyl) ethanone.
Reference Example Compound 19: 4- [4- (4-Methoxyphenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine
Melting point 140-141 ° C.
Reference Example 20
According to Reference Example 8, instead of 1- (4-methoxyphenyl) -2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) ethanone, 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) The following Reference Example Compound 20 was synthesized using -1- (3-methylphenyl) ethanone.
Reference Example Compound 20: 2- (2-amino-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) ethanone
Melting point 119-120 ° C.
Reference Example 21 2- (2-Amino-4-pyridyl) -2-bromo-1- (3-methylphenyl) ethanone hydrobromide
Bromine (3.2 mL, 62 mol) was added to a solution of 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) ethanone (20 g, 61 mmol) in acetic acid (60 mL). The mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the obtained solid was collected by filtration to give the title compound (19 g, yield 81%).
Melting point 182-185 ° C.
[0139]
Reference Example 22
According to Reference Example 9, instead of 2- (2-amino-4-pyridyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethanone, 2- (2-amino-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) The following Reference Example compound 22 was synthesized using ethanone.
Reference Example Compound 22: N- [4- [2- (3-methylphenyl) -2-oxoethyl] -2-pyridyl] benzamide
Melting point 67-69 ° C.
Reference Example 23 4- [2- (4-Fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine
2- (2-amino-4-pyridyl) -2-bromo-1- (3-methylphenyl) ethanone hydrobromide (5.0 g, 13 mmol) dissolved in N, N-dimethylformamide (40 mL) 4-Fluorothiobenzamide (2.1 g, 13 mmol) was added to the solution and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethanol to obtain 3.9 g (11 mmol, yield 83%) of the title compound.
Melting point 160-162 ° C.
Reference Example 24
In accordance with Reference Example 23, the following Reference Example compounds 24-1 to 24-3 were synthesized using 2-chlorothiobenzamide, thiobutyramide, and thiovaleramide, respectively, instead of 4-fluorothiobenzamide.
Reference Example Compound 24-1: 4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine
Melting point 175-177 ° C.
Reference Example Compound 24-2: 4- [4- (3-Methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine
Melting point 113-115 ° C.
Reference Example Compound 24-3: 4- [2-Butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39-1.59 (2H, m), 1.74-1.92 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 7.4 Hz) ), 4.14 (2H, br s), 6.44 (1H, s), 6.56 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.09-7.26 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.96 (1H , d, J = 5.4 Hz).
[0140]
Reference Example 25 2-Fluoro-4-methylpyridine
The compound was synthesized according to the method described in Journal of Medicinal Chemistry, 33, 1667-1675, 1990.
Boiling point 82-86 ° C (10kPa).
Reference Example 26 2- (2-Fluoro-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) ethanone
Under an argon atmosphere, a solution of diisopropylamine (44 mL, 0.31 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (300 mL) was cooled to −78 ° C., and 1.6 M n-butyllithium hexane solution (190 mL, 0.31 mol) was added dropwise with stirring. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 10 minutes, and then a solution of 2-fluoro-4-methylpyridine (34.5 g, 0.31 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) was added. The reaction mixture was stirred at −10 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was cooled to −78 ° C., and a solution of N- (3-methylbenzoyl) propyleneimine (52 g, 0.30 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and then the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from isopropyl ether to obtain 35 g (yield 52%) of the title compound.
Melting point 66-67 ° C.
Reference Example 27
According to Reference Example 26, the following Reference Example Compound 27 was synthesized using N- (3-methoxybenzoyl) propyleneimine instead of N- (3-methylbenzoyl) propyleneimine.
Reference Example Compound 27: 2- (2-Fluoro-4-pyridyl) -1- (3-methoxyphenyl) ethanone
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.86 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.03-7.19 (2H, m), 7.31-7.59 (3H, m), 8.18 (1H, d, J = (5.6 Hz).
[0141]
Reference Example 28 [5- (2-Fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine
To a solution of 2- (2-fluoro-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) ethanone (8.5 g, 37 mmol) in acetic acid (50 mL) was added bromine (1.9 mL, 37 mmol), and the room temperature was 1 hour. Stir in. The reaction mixture was concentrated. Triethylamine (5.2 mL, 37 mmol) was added to a mixture of this residue and thiourea (3.0 g, 40 mmol) in acetonitrile (50 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was poured into the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and dried. The crude crystals were recrystallized from ethanol to obtain 3.7 g (yield 35%) of the title compound.
Melting point 214-218 ° C.
Reference Example 29
According to Reference Example 28, instead of 2- (2-fluoro-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) ethanone, 2- (2-fluoro-4-pyridyl) -1- (3-methoxyphenyl) ) The following Reference Example compound 29 was synthesized using ethanone.
Reference Example Compound 29: [5- (2-Fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine
Melting point 190-191 ° C.
[0142]
Reference Example 30 5- (2-Fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazole
Bromine (2.7 mL, 52 mmol) was added to a solution of 2- (2-fluoro-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) ethanone (12 g, 53 mmol) in acetic acid (90 mL), and the mixture was stirred for 2 hours. Stir in. The reaction mixture was concentrated. This residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (60 mL), 4- (methylthio) thiobenzamide (9.6 g, 52 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 4: 1) to obtain 4.7 g (yield 23%) of the title compound.
Melting point 97-100 ° C.
Reference Example 31 5- (2-Fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazole
5- (2-Fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazole (2.7 g, 6.9 mmol) in N, N-dimethylformamide ( 60 mL) m-chloroperbenzoic acid (3.3 g, 14 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 8N-aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the resulting solid was collected by filtration. The solid was recrystallized from ethanol to obtain 2.5 g (yield 85%) of the title compound.
Melting point 196-199 ° C.
[0143]
Example 1 [4- (3,5-Dimethylphenyl) -5- (2-phenylmethyloxy-4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine
2-Bromo-1- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-phenylmethyloxy-4-pyridyl) ethanone hydrobromide (4.8 g, 9.8 mmol) and thiourea (0.77 g, 11 mmol) ) In acetonitrile (40 mL) was added dropwise triethylamine (1.4 mL, 10 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and the solvent was distilled off. The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 2.0 g (5.2 mmol, yield 53%) of the title compound.
Melting point 141-143 ° C.
Example 2 N- [4- [2-Benzoylamino-4- (4-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
4- [2-Amino-4- (4-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine (0.42 g, 1.4 mmol) in N, N-dimethylacetamide (10 mL) To the mixture, benzoyl chloride (0.59 g, 4.2 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.05 g, 0.4 mmol) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 19 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added. The resulting crude crystals were collected by filtration and washed with water. The crude crystal was recrystallized from ethanol to obtain 0.26 g (0.51 mmol, yield 37%) of the title compound.
Melting point 230-233 ° C.
Example 3 N- [4- (4-Methoxyphenyl) -5- [2-[(3-pyridylcarbonylamino)]-4-pyridyl] -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide
4- [2-Amino-4- (4-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine (0.41 g, 1.4 mmol) in N, N-dimethylacetamide (10 mL) Were added nicotinic acid chloride hydrochloride (0.72 g, 4.1 mmmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.05 g, 0.4 mmol), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 19 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added. The resulting crude crystals were collected by filtration and washed with water. The crude crystal was recrystallized from ethanol to obtain 0.23 g (0.44 mmol, yield 33%) of the title compound.
Melting point 229-232 ° C.
[0144]
Example 4 N- [4- [2-Amino-4- (4-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
To a solution of 2- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethanone (0.72 g, 2.1 mmol) in acetic acid (20 mL) was added bromine (0.11 mL, 2.1 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in acetonitrile (20 mL), thiourea (0.17 g, 2.2 mmol) and triethylamine (0.35 mL, 2.5 mmol) were added to the solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL) was added, and the resulting solid was collected by filtration and washed with water. The resulting crude crystals were collected by filtration and washed with water. The crude crystal was recrystallized from ethanol to obtain 0.17 g (0.43 mmol, yield 21%) of the title compound.
Melting point 221-224 ° C.
Example 5 N- [4- [2-Amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
To a solution of 2- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -1- (3,5-dimethylphenyl) ethanone (6.4 g, 19 mmol) in acetic acid (80 mL) was added bromine (1.0 mL, 19 mmol) at 0 ° C. And the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in acetonitrile (100 mL), thiourea (1.5 g, 19 mmol) and triethylamine (2.8 mL, 20 mmol) were added to the solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL) was added, and the resulting solid was collected by filtration and washed with water. The resulting crude crystals were collected by filtration and washed with water. The crude crystals were recrystallized from ethanol to obtain 5.0 g (13 mmol, yield 68%) of the title compound.
Melting point 120-123 ° C.
Example 6 N- [4- [2-Amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzylamine
To a suspension of aluminum chloride (0.55 g, 4.1 mmol) in anhydrous tetrahydrane (30 mL) was added lithium aluminum hydride (0.16 g, 4.1 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (0.40 g, 1.0 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran was added to the solution. (10 mL) solution was added and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 0.20 g (0.51 mmol, yield 51%) of the title compound.
Melting point 99-102 ° C.
[0145]
Example 7 N- [4- [2-Amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide hydrochloride
N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (0.45 g, 1.1 mmol) in methanol (30 mL) To the suspension was added 10% hydrogen chloride in methanol (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from methanol to obtain 0.36 g (0.83 mmol, yield 73%) of the title compound.
Melting point 202-207 ° C.
Example 8 N- [4- [2-Amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzylamine dihydrochloride
N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzylamine (0.80 g, 2.1 mmol) in methanol (50 mL ) To the suspension was added 10% hydrogen chloride in methanol (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from methanol-ethyl acetate to obtain 0.73 g (1.6 mmol, yield 76%) of the title compound.
Melting point 161-163 ° C.
[0146]
Structural formulas of the compounds obtained in Examples 1 to 6 are shown below.
Example 1
[0147]
Embedded image

[0148]
Example 2
[0149]
Embedded image

[0150]
Example 3
[0151]
Embedded image

[0152]
Example 4
[0153]
Embedded image

[0154]
Example 5
[0155]
Embedded image

[0156]
Example 6
[0157]
Embedded image

[0158]
Example 9 N- [5- (2-Benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide
N, N-dimethyl of N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (0.96 g, 2.4 mmol) To the acetamide (20 mL) solution, acetyl chloride (0.26 mL, 3.7 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.09 g, 0.76 mmol) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added. The obtained crude crystals were collected by filtration and washed with water. The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.32 g (yield 30%) of the title compound.
Melting point 238-241 ° C.
Example 10
According to Example 9, instead of N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide, N- [ The following Example Compound 10 was synthesized using 4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N-benzylamine. did.
Example compound 10: N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide
Melting point 217-219 ° C.
Example 11
According to Example 4, the following Example compound 11 was synthesized using N-methylthiourea instead of thiourea.
Example compound 11: N- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methylamino-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
Melting point 237-241 ° C.
[0159]
Example 12
According to Example 4, instead of 2- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethanone, N- [4- [2- (3-methylphenyl) -2-oxoethyl The following Example Compound 12 was synthesized using] -2-pyridyl] benzamide.
Example compound 12: N- [4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
Melting point 216-217 ° C.
Example 13 N- [4- [4- (4-Methoxyphenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
To a solution of 2- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethanone (1.2 g, 3.4 mmol) in acetic acid (10 mL) was added bromine (0.18 mL, 3.5 mmol), and the mixture was Stir at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (20 mL), thioacetamide (0.30 g, 19 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) was added to the reaction mixture, the resulting mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water. This extract was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 1: 1) to obtain 0.68 g (yield 50%) of the title compound.
Melting point 134-135 ° C.
Example 14 N- [4- [2- (4-Fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide
4- [2- (4-Fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine (0.81 g, 2.2 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) Were added phenylacetyl chloride (0.33 mL, 2.5 mmol) and triethylamine (0.31 mL, 2.2 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) was added to the reaction mixture, the resulting mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water. This extract was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 2: 1) to obtain 0.86 g (yield 80%) of the title compound.
Melting point 187-190 ° C.
[0160]
Example 15
According to Example 14, instead of 4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [4 -(4-Methoxyphenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazole- 5-yl] -2-pyridylamine, 4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [2-butyl-4 -(3-Methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazole- With 5-yl] -2-pyridylamine and 4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine respectively The following Example compounds 15-1 to 15-6 were synthesized.
Example compound 15-1: N- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide
Melting point 118-120 ° C.
Example compound 15-2: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide
Melting point 107-108 ° C.
Example compound 15-3: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide
Melting point 109-111 ° C.
Example compound 15-4: N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide
Melting point 92-93 ° C.
Example compound 15-5: N- [4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide
Melting point 141-142 ° C.
Example compound 15-6: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide
Melting point 205-206 ° C.
[0161]
Example 16
According to Examples 14 and 15, instead of phenylacetyl chloride, benzoyl chloride, 3-phenylpropionyl chloride, 3- (4-methoxyphenyl) propionyl chloride, 3- (4-fluorophenyl) propionyl chloride, 4-phenyl chloride The following Example compounds 16-1 to 16-18 were synthesized using butyryl, 5-phenylvaleryl chloride, 2-thiophenecarbonyl chloride and 2-naphthoyl chloride, respectively.
Example compound 16-1: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
Melting point 113-114 ° C.
Example compound 16-2: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide
Melting point 126-127 ° C.
Example compound 16-3: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3- (4-methoxyphenyl) Propionamide
Melting point 137-138 ° C.
Example compound 16-4: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3- (4-fluorophenyl) Propionamide
Melting point 116-117 ° C.
Example compound 16-5: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -4-phenylbutyramide
Melting point 92-93 ° C.
Example compound 16-6: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -5-phenylvaleramide
Melting point 86-87 ° C.
Example compound 16-7: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
Amorphous powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.80-1.99 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 5.2, 1.7 Hz), 7.15-7.63 (7H, m), 7.90-7.95 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.51 (1H, s), 8.61 (1H, br s ).
Example compound 16-8: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide
Melting point 103-104 ° C.
Example compound 16-9: N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
Amorphous powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.7 Hz) ), 6.88 (1H, dd, J = 5.0, 1.7 Hz), 7.10-7.26 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.46-7.61 (3H, m), 7.94 (2H, dd, J = 8.1 , 1.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.52 (1H, s), 8.71 (1H, br s).
Example compound 16-10: N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide
Melting point 77-78 ° C.
Example compound 16-11: N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
Melting point 126-128 ° C.
Example compound 16-12: N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropi Onamide
Melting point 169-171 ° C.
Example compound 16-13: N- [4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
Melting point 138-140 ° C.
Example compound 16-14: N- [4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropion Amide
Melting point 156-158 ° C.
Example compound 16-15: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
Melting point 180-182 ° C.
Example compound 16-16: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropi Onamide
Melting point 174-175 ° C.
Example compound 16-17: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -2-thiophene Carboxamide
Melting point 145-147 ° C.
Example compound 16-18: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -2-naphthamide
Melting point 184-186 ° C.
[0162]
Example 17 N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N-methylphenylacetamide
N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (0.50 g, 1.2 mmol) in dimethyl sulfoxide (5 mL) Sodium hydride (60% paraffin dispersion, 58 mg, 1.5 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Methyl iodide (0.09 mL, 1.5 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A 10% aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 7: 1 → 4: 1) and washed with hexane to obtain 0.18 g (yield 35%) of the title compound.
Melting point 75-76 ° C.
Example 18
According to Example 17, instead of N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide, N- [4 The following Example compound 18 was synthesized using-[2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide.
Example compound 18: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N-methyl-3-phenylpropionamide
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.22 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.03-7.29 (9H, m), 7.37 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 3.6 Hz).
[0163]
Example 19
According to Example 6, instead of N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide, N- [4 -[4- (4-Methoxyphenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide, N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide, N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2- Pyridyl] phenylacetamide, N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide, N- [4 -[4- (3-Methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide, N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide, N- [4- [4- (3-methylpheny ) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide, N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3 -Thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide, N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide, N- [4- [2- (4-Fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide, N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide, N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1 , 3-Thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide, N- [4- [ 2- (2-chlorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide, N- [4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-Methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide, N- [4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide, N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazole- 5-yl] -2-pyridyl] benzamide, N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] Phenylacetamide, N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide and N -[4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methyl Thiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -2-naphthamide using each were synthesized example compounds 19-1～19-20 below.
[0164]
Example compound 19-1: N-benzyl-N- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine
Melting point 132-133 ° C.
Example compound 19-2: N-benzyl-N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine
Melting point 106-107 ° C.
Example compound 19-3: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) Amine
Melting point 97-98 ° C.
Example compound 19-4: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) Amine
Melting point 52-53 ℃
Example compound 19-5: N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.77-1.96 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.38 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.83 (1H, br t), 6.32 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J = 5.4, 1.6 Hz), 7.10-7.40 (9H, m), 8.01 (1H, d, J = 5.4 Hz).
Example compound 19-6: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) Amine
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.78-1.93 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.42 (2H, dt, J = 6.2, 7.0 Hz), 4.52 (1H, br t), 6.30 (1H, s), 6.51 (1H, dd, J = 5.2, 1.5 Hz), 7.11- 7.34 (8H, m), 7.43 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Example compound 19-7: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) Amine
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.78-1.93 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.16 (2H, dt, J = 6.2, 7.2 Hz), 4.52 (1H, br s), 6.26 (1H, s), 6.49 (1H, dd, J = 5.2, 1.5 Hz), 7.07- 7.32 (8H, m), 7.42 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Example compound 19-8: N-benzyl-N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.59 (2H, m), 1.73-1.90 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz) ), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.83 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.31 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.09-7.43 (9H , m), 8.00 (1H, d, J = 5.5 Hz).
Example compound 19-9: N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) Amine
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39-1.59 (2H, m), 1.74-1.92 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 7.0 Hz) ), 3.04 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.41 (2H, dt, J = 6.1, 7.0 Hz), 4.55 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.30 (1H, s), 6.51 (1H , d, J = 5.1 Hz), 7.06-7.19 (3H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 7.43 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 5.1 Hz).
Example compound 19-10: N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) Amine
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.57 (2H, m), 1.75-1.98 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.8 Hz) ), 3.04 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.16 (2H, dt, J = 5.9, 6.2 Hz), 4.52 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.26 (1H, s), 6.49 (1H , d, J = 5.1 Hz), 7.06-7.38 (8H, m), 7.42 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 5.1 Hz).
Example compound 19-11: N-benzyl-N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] Amine
Melting point: 143-146 ° C.
Example compound 19-12: N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- ( 2-Phenylethyl) amine
Melting point 97-98 ° C.
Example compound 19-13: N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- ( 3-Phenylpropyl) amine
Melting point 110-112 ° C.
Example compound 19-14: N-benzyl-N- [4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine
Melting point 84-86 ° C.
Example compound 19-15: N- [4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2 -Phenylethyl) amine
Melting point 113-114 ° C.
Example compound 19-16: N- [4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3 -Phenylpropyl) amine
Melting point 101-102 ° C.
Example compound 19-17: N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] Amine
Melting point 134-136 ° C.
Example compound 19-18: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- ( 2-Phenylethyl) amine
Melting point 137-139 ° C.
Example compound 19-19: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- ( 3-Phenylpropyl) amine
Melting point 106-107 ° C.
Example compound 19-20: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- ( 2-Naphthylmethyl) amine
Melting point 144-145 ° C.
[0165]
Example 20
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (0.50 g, 1.0 mmol) N, M-Chloroperbenzoic acid (0.55 g, 2.2 mmol) was added to an N-dimethylformamide (5 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 8N-aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the resulting solid was collected by filtration. The solid was recrystallized from ethanol to obtain 0.29 g (yield 54%) of the title compound.
Melting point 212-214 ° C.
[0166]
Example 21
According to Example 20, N instead of N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide -[4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide, N- [4- [4- ( 3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide, N- [4- [4- (3-methylphenyl) ) -2- (4-Methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -2-thiophenecarboxamide, N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- ( 4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -2-naphthamide, N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4- Methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine and N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-naphthylmethyl) amine Using the respective compounds, the following Example compounds 21-1 to 21-7 were synthesized.
[0167]
Example compound 21-1: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide
Melting point: 244-245 ° C.
Example compound 21-2: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3- Phenylpropionamide
Melting point 236-237 ° C.
Example compound 21-3: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -2- Thiophenecarboxamide
Melting point 199-201 ° C.
Example compound 21-4: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -2- Naphthamide
Melting point: 231-233 ° C.
Example compound 21-5: N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl Amine
Melting point 148-150 ° C.
Example compound 21-6: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N— (3-Phenylpropyl) amine
Melting point 167-168 ° C.
Example compound 21-7: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N— (2-Naphthylmethyl) amine
Melting point 167-168 ° C.
[0168]
Example 22 N- [4- [2-Amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N-benzylamine
[5- (2-Fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine (0.29 g, 1.0 mmol) and benzylamine (1.2 mL, 11 mmol) The mixture was stirred at 150 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) was added, the resulting mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water. This extract was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 1: 1) to obtain the title compound (0.16 g, yield 41%).
Melting point 178-179 ° C.
[0169]
Example 23
According to Example 22, instead of benzylamine, 4-methoxybenzylamine, 3-methoxybenzylamine, 2-methoxybenzylamine, 4-chlorobenzylamine, 3-chlorobenzylamine, (R) -1-phenylethylamine , (S) -1-phenylethylamine and N-benzyl-N-methylamine were used to synthesize the following Example compounds 23-1 to 23-8.
Example compound 23-1: N- [4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (4-methoxybenzyl) Amine
Melting point 183-184 ° C.
Example compound 23-2: N- [4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-methoxybenzyl) Amine
Melting point 152-154 ° C.
Example compound 23-3: N- [4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-methoxybenzyl) Amine
Melting point 158-159 ° C.
Example compound 23-4: N- [4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (4-chlorobenzyl) Amine
Melting point 182-183 ° C.
Example compound 23-5: N- [4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-chlorobenzyl) Amine
Melting point 180-181 ° C.
Example compound 23-6: (R) -N- [4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (1 -Phenylethyl) amine
Melting point 94-98 ° C.
Example compound 23-7: (S) -N- [4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (1 -Phenylethyl) amine
Melting point 93-96 ° C.
Example compound 23-8: N- [4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N-benzyl-N-methylamine
Melting point 138-140 ° C.
[0170]
Example 24
According to Example 22, instead of [5- (2-fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine, [5- (2-fluoro The following Example Compound 24 was synthesized using -4-pyridyl) -4- (3-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine.
Example compound 24: N- [4- [2-amino-4- (3-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N-benzylamine
Melting point 217-218 ° C.
Example 25
According to Example 22, instead of [5- (2-fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine, 5- (2-fluoro- 4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazole is replaced with 2-phenylethylamine, 4-fluorobenzylamine, N- The following Example compounds 25-1 to 25-5 were synthesized using benzyl-N-methylamine, N-methyl-2-phenylethylamine and 2-thienylmethylamine, respectively.
Example compound 25-1: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N— (2-Phenylethyl) amine
Melting point 174-176 ° C.
Example compound 25-2: N- (4-fluorobenzyl) -N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl ] -2-Pyridyl] amine
Melting point 155-158 ° C.
Example compound 25-3: N-benzyl-N-methyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-Pyridyl] amine
Melting point 165-166 ° C.
Example compound 25-4: N-methyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl ] -N- (2-Phenylethyl) amine
Melting point 116-117 ° C.
Example compound 25-5: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N— (2-Thienylmethyl) amine
Melting point 107-109 ° C.
[0171]
Example 26
4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -5- (2-phenylthio-4-pyridyl) -1,3-thiazole
5- (2-Fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazole (0.40 g, 0.94 mmol) and thiophenol (1.0 mL, 9.7 mmol) was stirred at 150 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, the resulting mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water. This extract was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 1: 1) and recrystallized from ethanol to give the title compound (0.34 g, yield 70%).
Melting point 116-118 ° C.
Example 27 5- (2-Benzylthio-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazole
Sodium hydride (60% paraffin dispersion, 0.13 g, 3.2 mmol) was washed twice with hexane and then suspended in N, N-dimethylformamide (15 mL). Phenylmethanethiol (0.35 mL, 3.0 mmol) was added to this suspension and stirred for 10 minutes. To this mixture, N, N of 5- (2-fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazole (0.49 g, 1.2 mmol) -A solution of dimethylformamide (5 mL) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. An 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, the resulting mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water. This extract was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 2: 1) to obtain 0.48 g (yield 79%) of the title compound.
Melting point 182-185 ° C.
[0172]
Example 28 4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -5- (2-phenylsulfonyl-4-pyridyl) -1,3-thiazole
4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -5- (2-phenylthio-4-pyridyl) -1,3-thiazole (0.48 g, 0.93 mmol) N, N-dimethylformamide M-Chloroperbenzoic acid (0.51 g, 2.4 mmol) was added to the (10 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 8N-aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the resulting solid was collected by filtration. The solid was recrystallized from ethanol to obtain 0.42 g (yield 82%) of the title compound.
Melting point 126-128 ° C.
The compounds produced in Examples 9 to 28 are shown in Tables 1 to 6.
[0173]
[Table 1]

[0174]
[Table 2]

[0175]
[Table 3]

[0176]
[Table 4]

[0177]
[Table 5]

[0178]
[Table 6]

[0179]
Formulation Example 1

According to a conventional method, the above (1) to (6) were mixed and tableted with a tableting machine to obtain tablets.
[0180]
Formulation Example 2
(1) Example Compound 16-1 10.0 mg
(2) Lactose 60.0mg
(3) Corn starch 35.0mg
(4) Gelatin 3.0mg
(5) Magnesium stearate 2.0mg
Example Compound 16-1 A mixture of 10.0 mg, lactose 60.0 mg and corn starch 35.0 mg was granulated through a 1 mm mesh sieve using 0.03 ml of 10% aqueous gelatin solution (3.0 mg as gelatin). Dry at ℃ and sieve again. The granules thus obtained are mixed with 2.0 mg of magnesium stearate and compressed. The resulting central tablet is coated with a sugar coating with a water suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablet is polished with beeswax to obtain a coated tablet.
[0181]
Formulation Example 3
(1) Example Compound 16-1 10.0 mg
(2) Lactose 70.0mg
(3) Corn starch 50.0mg
(4) Soluble starch 7.0mg
(5) Magnesium stearate 3.0mg
Example Compound 16-1 10.0 mg and magnesium stearate 3.0 mg were granulated with 0.07 ml of an aqueous solution of soluble starch (7.0 mg as soluble starch), then dried, 70.0 mg of lactose and 50.0 mg of corn starch Mix with. The mixture is compressed to obtain tablets.
[0182]
Formulation Example 4
(1) Example compound 18 5.0 mg
(2) Salt 20.0mg
(3) Make distilled water total 2ml
Example compound 18 5.0 mg and sodium chloride 20.0 mg are dissolved in distilled water, and water is added to a total volume of 2.0 ml. The solution is filtered and filled into 2 ml ampoules under aseptic conditions. The ampoule is sterilized and then sealed to obtain an injection solution.
[0183]
Experimental example 1
The gene manipulation method was in accordance with the method described in Molecular Cloning (Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) or the method described in the attached protocol of reagents.
1) Human adenosine A_ThreeCloning of receptors
Adenosine A by PCR from human brain cDNA_ThreeThe receptor gene was cloned. Adenosine A reported by Salvatore et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 90: 10365-10369, 1993) using 1 ng of brain cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) as a template._ThreePrimer set 5'-CGCCTCTAGACAAGATGCCCAACAACAGCACTGC-3 '[SEQ ID NO: 1] and 5'-CGGGGTCGACACTACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3' [SEQ ID NO: 2] were added in 50 pmol each, and TaKaRa LA PCR Kit Ver .2 (Takara Shuzo Co., Ltd.) was used for PCR reaction with DNA thermal cycler 480 (Perkin Elmer) (reaction conditions: 35 cycles of 95 ° C for 1 minute, 66 ° C for 1 minute, 75 ° C for 2 minutes) . The obtained PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis to recover a 1.0 kb DNA fragment, and then adenosine A using Original TA Cloning Kit (Funakoshi)._ThreeThe receptor gene was cloned.
Next, the obtained plasmid was digested with restriction enzyme XbaI (Takara Shuzo), then blunted with T4 DNA polymerase (Takara Shuzo), further digested with SalI (Takara Shuzo), and adenosine A_ThreeA fragment of the receptor gene was obtained.
[0184]
2) Human adenosine A_ThreePreparation of plasmid for receptor expression
The SRα promoter derived from pTB1411 described in JP-A-5-076385 is digested with BglII (Takara Shuzo), blunted, and ligated to a pCI vector (Promega) digested with EcoRI (Takara Shuzo) with a DNA Ligation kit (Takara Shuzo). Thus, pCI-SRα was produced. Next, this pCI-SRα was digested with ClaI (Takara Shuzo) and then blunt-ended by T4 DNA polymerase (Takara Shuzo) treatment. On the other hand, after digesting pGFP-C1 (Toyobo) with Bsu36I (Daiichi Kagaku), the ends were blunted by T4 DNA polymerase (Takara Shuzo) treatment to obtain a 1.63 kb DNA fragment. The plasmid pMSRαneo was obtained by transforming competent cells of E. coli JM109 (Takara Shuzo).
Next, after digesting pMSRαneo with EcoRI (Takara Shuzo), the ends are blunted by T4 DNA polymerase (Takara Shuzo) treatment, and further digested with SalI (Takara Shuzo) and obtained in the above 1). Adenosine A_ThreePlasmid pA is prepared by mixing fragments of the receptor gene, ligating them with a DNA Ligation kit (Takara Shuzo), and transforming competent cells (Takara Shuzo) of E. coli JM109._ThreeSRα was obtained.
[0185]
3) Human adenosine A_ThreeIntroduction and expression of receptor expression plasmid into CHO (dhfr-) cells
CHO (dhfr-) cells grown in 750 mL of tissue culture flask (Becton Dickinson) in Ham's F12 medium (Nippon Pharmaceutical) containing 10% fetal bovine serum (Lifetech Oriental) 0.5 g / L trypsin-0.2 g / After peeling off with L EDTA (Lifetech Oriental), the cells were washed with PBS (Lifetech Oriental), centrifuged (1000 rpm, 5 minutes), and suspended in PBS.
Next, DNA was introduced into the cells using Gene Pulser (Bio-Rad) according to the following conditions. That is, 8 x 10 in a 0.4 cm gap cuvette.⁶Cells and 10 μg human adenosine A_ThreePlasmid pA for receptor expression_ThreeSRα was added and electroporated in a 0.8 mL volume under a voltage of 0.25 kV and a capacitance of 960 μF. Thereafter, the cells were transferred to Ham's F12 medium containing 10% fetal bovine serum, cultured for 24 hours, detached again and centrifuged, and then geneticin (Lifetech Oriental) was added to 500 μg / mL. % Suspended in Ham F12 medium containing fetal bovine serum, 10^FourIt diluted so that it might become a cell / mL, and it seed | inoculated to 96 well plate (Becton Dickinson), and obtained the geneticin resistant strain.
Next, after culturing the obtained geneticin resistant strain in a 24-well plate (Becton Dickinson), adenosine A was selected from the resistant strains._ThreeReceptor expressing cells were selected. That is, 50 pM¹²⁵1 in assay buffer I (HBSS (Wako Pure Chemicals) containing 0.1% BSA, 0.25 mM PMSF, 1 μg / mL pepstatin and 20 μg / mL leupeptin) supplemented with I-AB-MECA (Amersham) as a ligand A reaction with time, washing with assay buffer I, and measuring radioactivity with a γ counter, thereby allowing cells specifically bound to the ligand, A_ThreeThe AR / CHO strain was selected.
[0186]
4) Adenosine A_ThreePreparation of cell membrane fraction of receptor-expressing cells
A obtained in 3) above_ThreeThe AR / CHO strain was cultured in Ham's F12 medium containing 10% fetal bovine serum for 2 days, then peeled off with PBS containing 0.02% EDTA, the cells were collected by centrifugation, and assay buffer II (50 mM Tris-HCl ( pH 7.5), 1 mM EDTA, 10 mM magnesium chloride, 0.25 mM PMSF, 1 μg / mL pepstatin, 20 μg / mL leupeptin), suspended in a polytron homogenizer (model PT-3000, KINEMATICA AG) at 20,000 rpm for 20 seconds. The cells were disrupted by treating 3 times. After cell disruption, the mixture was centrifuged at 2,000 rpm for 10 minutes to obtain a supernatant containing a membrane fraction. The supernatant was centrifuged at 30,000 rpm for 1 hour at an ultracentrifuge (model L8-70M, rotor 70Ti, Beckman) to obtain a precipitate containing a membrane fraction.
Next, the precipitate is suspended in assay buffer II containing 2 units / mL adenosine deaminase (Boehringer Mannheim), treated at 30 ° C. for 30 minutes, and then centrifuged again in the same manner as above to precipitate containing the membrane fraction. I got a thing.
5) Adenosine A_ThreeReceptor binding experiments
The ligand is added to the assay buffer II containing the 100 μg / mL membrane fraction obtained in 4) above and the test compound at each concentration in a 96-well microplate.^ThreeH] -NECA (Amersham) was added to 10 nM and reacted at room temperature for 1 hour. Next, the membrane fraction was transferred to a unifilter GF / C (Packard) by filtering the reaction solution using a cell harvester (Packard), and washed three times with a cooled 50 mM Tris buffer (pH 7.5). After drying the filter, add Microcinch 0 (Packard) to the filter and measure the radioactivity with the top counter (Packard).^ThreeThe concentration of the test compound (IC50) required to reduce the amount of H] -NECA bound to the membrane fraction to 50% was calculated using PRISM 2.01 (GraphPad Software).
As a result, the IC of the compound of Example 1₅₀The value was 11.6 nM. Compound (I) is an excellent adenosine A_ThreeIt can be seen that it has an affinity for the receptor.
[0187]
Experimental example 2
The gene manipulation method described below was in accordance with the method described in the book (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) or the method described in the attached protocol of reagents.
(1) Cloning of human p38 MAP kinase gene and preparation of recombinant baculovirus
The cloning of the human p38 MAP kinase gene was performed using kidney cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) as a template and the base sequence of the p38 MAP kinase gene reported by Han et al. (Science 265 (5173), 808-811 (1994)). The prepared primer sets P38-U: 5′-ACCACTCGGAGATGGATACCAAGGACGGACGATGACAAGTCTCAGGAGAGGGCCCACGTTCTACACC-3 ′ [SEQ ID NO: 3] and PAG-L: 5′-ACCCGGGTACCACAGGGTCCTCAGGACTCCATCTCT-3 ′ [SEQ ID NO: 4] were used.
The PCR reaction was carried out by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). As a lower layer mixed solution, 2 μL of 10 × LA PCR Buffer, 3 μL of 2.5 mM dNTP solution, 2.5 μL of 12.5 μM primer solution, and 10 μL of sterilized distilled water were mixed. As an upper layer mixture, 1 μL of human heart cDNA (1 ng / mL) as a template, 3 μL of 10 × LA PCR Buffer, 1 μL of 2.5 mM dNTP solution, 0.5 μL of TaKaRa LA Taq DNA po1yerase (Takara Shuzo), and 24.5 μL of sterile distilled water are mixed. did. One AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) was added to the prepared lower layer mixture, treated at 70 ° C. for 5 minutes and in ice for 5 minutes, and then the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set on a thermal cycler (Perkin Elmer) and then treated at 95 ° C. for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes. The obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, a 1.1 kb DNA fragment containing the p38 MAP kinase gene was recovered from the gel, and then inserted into pT7Blue-T vector (Takara Shuzo) to produce plasmid pHP38. did.
The 4.8 kb XhoI-KpnI fragment of the plasmid pFASTBAC1 (GIBCOBRL) and the 1.1 kb XhoI-Kpn fragment of the plasmid pHP38 were ligated to prepare the plasmid pFBHP38.
Recombinant baculovirus virus stock BAC-HP38 was prepared using plasmids pFBHP38 and BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (GIBCOBRL).
[0188]
(2) Cloning of human MKK3 gene and preparation of recombinant baculovirus
For cloning of human MKK3 gene, kidney cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) was used as a template, and reference was made to the base sequence of MKK3 gene reported by Derijard, B. et al. (Science 267 (5198), 682-685 (1995)). The primer sets MKK-U: 5′-ACAAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATCCAAGCCCACCGCACCACCA-3 ′ [SEQ ID NO: 5] and MKK-L: 5′-TCCCGTCTTAGACTATGAGTCTTCTCCCCAGGAT-3 ′ were used.
The PCR reaction was carried out by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). As a lower layer mixed solution, 2 μl of 10 × LA PCR Buffer, 3 μL of 2.5 mM dNTP solution, 2.5 μL each of 12.5 μM primer solution, and 10 μL of sterile distilled water were mixed. As an upper layer mixture, 1 μL of human kidney cDNA (1 ng / mL) as a template, 3 μL of 10 × LA PCR Buffer, 1 μL of 2.5 mM dNTP solution, 0.5 μL of TaKaRa LA Taq DNA po1yerase (Takara Shuzo), 24.5 μL of sterile distilled water did. One AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) was added to the prepared lower layer mixture, treated at 70 ° C. for 5 minutes and in ice for 5 minutes, and then the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set on a thermal cycler (Perkin Elmer) and then treated at 95 ° C. for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes. The obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 1.0 kb DNA fragment containing the MKK3 gene was recovered from the gel and then inserted into pT7Blue-T vector (Takara Shuzo) to obtain plasmid pHMKK3.
Primer set for mutating MKK3 to a constitutively active form (Ser at 189th Glu and Thr at 193th Glu) SER-U: 5′-GGCTACTTGGTGGACGAGGTGCCAAGGGATAGGGATGCCGCGTCGC-3 ′ [SEQ ID NO: 7] and SER-L: 5 Using '-GCAGCCGGCATCCATCTCTCTGGCCACCCTCGTCCCCACAAGTAGCC-3' [SEQ ID NO: 8], mutation was introduced by QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene) to obtain pcaMKK3.
The 4.8 kb EcoRI-XbaI fragment of the plasmid pFASTBAC1 (GIBCOBRL) and the 1.0 kb EcoRI-XbaI fragment of the plasmid pcaMKK3 were ligated to prepare a plasmid pFBcaMKK3.
Recombinant baculovirus virus stock BAC-caMKK3 was prepared using plasmid pFBcaMKK3 and BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (GIBCOBRL).
[0189]
(3) Preparation of active p38 MAP kinase
1x10 Sf-21 cells⁶After seeding in 100 ml Sf-900II SFM medium (GIBCOBRL) so as to be cells / mL, the cells were cultured at 27 ° C. for 24 hours. Recombinant baculovirus virus stocks BAC-HP38 and BAC-caMKK3 were each added in an amount of 0.2 mL, and further cultured for 48 hours. The cells were separated from the culture solution by centrifugation (3000 rpm, 10 min), and then washed twice with PBS. The cells were suspended in 10 mL Lysis buffer (25 mM HEPES (pH 7.5), 1% Triton X, 130 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 25 mM β-glycophosphate, 20 mM leupeptin, 1 mM APMSF, 1 mM sodium dihydrate). The cells were disrupted by performing treatment twice at 20,000 rpm for 2 minutes with POLYTRON). Active p38MAP kinase was purified from the supernatant obtained by centrifugation (40000 rpm, 45 minutes) using Anti-FLAG M2 Affinity Gel (Eastman Chemical).
(4) Measurement of p38 MAP kinase inhibitory activity
After adding 2.5 μL of a test compound dissolved in DMSO to a 37.5 μL reaction solution (25 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM Magnesium Acetate) containing 260 ng of active p38 MAP kinase and 1 μg of Myelin Basic Protein, 30 ° C. And kept warm for 5 minutes. ATP solution (2.5 μM ATP, 0.1 μCi [g-³²The reaction was started by adding 10 μL of [P] ATP). After reacting at 30 ° C. for 60 minutes, the reaction was stopped by adding 50 μL of 20% TCA solution. The reaction solution was allowed to stand at 0 ° C. for 20 minutes, and then the acid-insoluble fraction was transferred to GF / C filter (Packard Japan) using a cell harvester (Packard Japan), and 250 mM H_ThreePO_FourWashed with. After drying at 45 ° C. for 60 minutes, 40 μL of Microscint 0 (Packard Japan) was added, and the radioactivity was measured with a top count (Packard Japan).³²The concentration of the test compound required to inhibit the incorporation of P into the acid-insoluble fraction by 50% (IC₅₀Value) was calculated with PRISM 2.01 (GraphPad Software).
The results are shown in Table 7.
[0190]
[Table 7]

[0191]
This shows that compound (I) has excellent p38 MAP kinase inhibitory activity.
[0192]
Experimental example 3
Measurement of TNF-α production inhibitory activity
1% inactivated fetal calf serum (Life Technologies, Inc., country: USA) and 10% HEPES (pH 7.5) in PRMI1640 medium (Life Technologies, Inc.) 1x10 cultured THP-1 cells to 96 well plate^FiveAfter seeding cells / well, 1 μL of a test compound dissolved in DMSO was added. After culturing in a carbon dioxide incubator at 37 ° C. for 1 hour, LPS (Wako Pure Chemical Industries) was added to a final concentration of 5 μg / mL. After culturing in a carbon dioxide incubator at 37 ° C. for 4 hours, a supernatant was obtained by centrifugation. The TNF-α concentration in the supernatant was measured by ELISA (R & D Systems, Quantikine Kit). Concentration of test compound required to inhibit TNF-α production by 50% (IC₅₀Value) was calculated with PRISM 2.01 (GraphPad Software).
The results are shown in Table 8.
[0193]
[Table 8]

[0194]
This shows that compound (I) has an excellent TNF-α production inhibitory activity.
[0195]
【The invention's effect】
Compound (I) or a salt thereof is excellent adenosine A_ThreeAdenosine A having receptor antagonism_ThreeIt can be used as a prophylactic / therapeutic agent for receptor-related diseases. Furthermore, compound (I) or a salt thereof exhibits excellent p38 MAP kinase inhibitory action and TNF-α inhibitory action, and can also be used as a prophylactic / therapeutic agent for p38 MAP kinase-related diseases and TNF-α-related diseases.
[0196]
[Sequence Listing]

Claims (20)

N-oxidated formula

Wherein, R ¹ is (i) C _1-6 alkyl group, optionally substituted with a substituent selected from (ii) C _1-6 alkylthio, C _1-6 alkylsulfonyl and halogen atom C _{6- 14} aryl group or (iii) formula — (C═O) —R ^{5 ′} (where R ^{5 ′} is (1) a C _1-6 alkyl group, (2) a C _6-14 aryl group or (3) carbon. 1 or 2 acyls represented by a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to atoms. An amino group which may have
R ² represents 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, a C _6-14 aryl group optionally substituted by a halogen atom or C _1-6 alkoxy, 5 to 14-membered aromatic heterocyclic group containing from 4 to 4
R ³ represents a phenyl group substituted with 1 or 2 C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy ;
The X is a sulfur atom,
Y is oxygen radicals, ^'(wherein, R ^4' is hydrogen indicates an atom or C _1-6 alkyl group) optionally oxidized sulfur atom or the formula NR ⁴ the group represented by, and Z is oxo or C _1-6 shows a C _1-6 alkylene group or a bond may have an alkyl. Embedded image (where N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide, N-benzyl-N -[4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine, and N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine) or a salt thereof. Z is A compound of claim 1 wherein the oxo or C _1-6 C _1-6 alkylene group which may have an alkyl. formula

[Wherein n represents 0 or 1 and other symbols are as defined in claim 1] or a salt thereof. R ¹ is represented by the formula — (C═O) —R ^{5 ′} (where R ^{5 ′} represents (1) a C _1-6 alkyl group, (2) a C _6-14 aryl group, or (3) a nitrogen atom other than a carbon atom). 1 or 2 acyls represented by a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an atom, a sulfur atom and an oxygen atom. The compound according to claim 1, which is an amino group. R ¹ is — (C═O) —R ^{5 ″} (wherein R ^{5 ″} is selected from (1) a C _6-14 aryl group or (2) a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom ). The amino group optionally having one or two acyls represented by the formula (1) represents a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms of 1 or 2 types: Compound. The compound according to claim 1, wherein R ² is a halogen atom or a C _6-14 aryl group optionally substituted with C _1-6 alkoxy . R ² is a C _6-14 aryl group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. The compound of claim 1. The compound according to claim 1, wherein Y is an oxygen atom or a group represented by the formula NR ^{4 '} (wherein R ^{4 '} is as defined in claim 1).   The compound according to claim 1, wherein Y is O, NH or S. The compound according to claim 1, wherein Z is a C _1-6 alkylene group which may have a bond or oxo. R ¹ is — (C═O) —R ^{5 ″} (wherein R ^{5 ″} is selected from (1) a C _6-14 aryl group or (2) a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom ). An amino group which may have 1 or 2 acyls represented by the formula (1) or (2) represents a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms;
R ² is a C _6-14 aryl group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom;
A phenyl group wherein R ³ is substituted with 1 or 2 C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy;
The compound according to claim 1, wherein X is a sulfur atom; Y is O, NH or S; Z is a C _1-6 alkylene group which may have a bond or oxo. N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide,
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide,
N- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide,
N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide,
N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide,
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide,
N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide,
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide ,
N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide,
N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3- (4-methoxyphenyl) propionamide,
N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -4-phenylbutyramide,
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide,
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide,
N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide,
N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide,
N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide,
N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide,
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide,
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide ,
N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine,
N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine,
N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine,
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine,
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine,
N-benzyl-N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine,
N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine,
N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine,
N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine,
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine,
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine,
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide,
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide,
N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide,
N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine,
N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine ,
N- (4-Fluorobenzyl) -N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine ,
(S) -N- [4- (3-methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide,
(R) -N- [4- (3-methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide,
(S) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methylnicotinamide ,
(R) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methylnicotinamide ,
(S) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-chloronicotinamide ,
(R) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-chloronicotinamide ,
(S) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methoxynicotinamide ,
(R) -N- [4- (3-Methylphenyl) -5- (2- (1-phenylethylamino) -4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methoxynicotinamide ,
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide,
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methoxynicotinamide,
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-chloronicotinamide,
N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methylnicotinamide,
N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide,
N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methylnicotinamide,
N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-chloronicotinamide,
N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-methoxynicotinamide,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine ,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine ,
(S) -N- (1-phenylethyl) -4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine,
(R) -N- (1-phenylethyl) -4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine or Its salt. formula

[In the formula, Hal represents a halogen atom,
R ² represents 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, a C _6-14 aryl group optionally substituted by a halogen atom or C _1-6 alkoxy, 5 to 14-membered aromatic heterocyclic group containing from 4 to 4
R ³ represents a phenyl group substituted with 1 or 2 C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy;
Z represents a C _1-6 alkylene group optionally having oxo or C _1-6 alkyl or a bond , or a salt thereof, and a compound of the formula R ¹ —CSNH ₂ (VIII)
Wherein, R ¹ is (i) C _1-6 alkyl group, optionally substituted with a substituent selected from (ii) C _1-6 alkylthio, C _1-6 alkylsulfonyl and halogen atom C _{6- 14} aryl group or (iii) formula — (C═O) —R ^{5 ′} (where R ^{5 ′} is (1) a C _1-6 alkyl group, (2) a C _6-14 aryl group or (3) carbon. 1 or 2 acyls represented by a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to atoms even if expressed by indicating the amino group the compound or a salt thereof is reacted with the formula

[ Wherein each symbol is as defined above ] or a salt thereof, wherein a method for producing a compound represented by formula (Ia) or a salt thereof is obtained. formula

Wherein Hal is a halogen atom, and other symbols are as defined in claim 13, or a salt thereof and a formula
R ² -Z-YH (XI)
[Wherein Y represents an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom or the formula NR ^Four' (Wherein R ^Four' Is a hydrogen atom or C _1-6 A group represented by formula (6), wherein the other symbols have the same meanings as defined in claim 13, or a salt thereof.

[Wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof, wherein a method for producing a compound represented by formula (Ib) or a salt thereof is obtained. formula

Wherein each symbol is as defined in claim 13, or a salt thereof and a formula
R ² -ZL (XVIII)
[Wherein L is a leaving group, and other symbols are as defined in claim 13]

[In the formula, R ^Four' Is a hydrogen atom or C _1-6 A method for producing a compound represented by the formula (Ic) or a salt thereof, characterized by obtaining a compound represented by formula (Ic) or a salt thereof. formula

[Wherein X represents a sulfur atom, Y represents an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or the formula NR ^Four' (Wherein R ^Four' Is a hydrogen atom or C _1-6 A group represented by the following formula: or a salt thereof is reacted with peracid, hydrogen peroxide or alkyl hydroperoxide to form a compound represented by the formula:

[Wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof, characterized in that a method for producing a compound represented by formula (Id) or a salt thereof is obtained. N-oxidated formula

[Wherein R ¹ is a formula — (C═O) —R ^{5 ′} (where R ^{5 ′} is a (1) C _1-6 alkyl group, (2) a C _6-14 aryl group or (3) carbon 1 or 2 acyls represented by a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to atoms An amino group which may have
R ² represents 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, a C _6-14 aryl group optionally substituted by a halogen atom or C _1-6 alkoxy, 5 to 14-membered aromatic heterocyclic group containing from 4 to 4
R ³ represents a phenyl group substituted with 1 or 2 C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy;
X is a sulfur atom,
Y represents an oxygen atom or a group represented by the formula NR ^{4 ′} ( wherein R ^{4 ′} represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group), and
Z represents a C _1-6 alkylene group which may have oxo or C _1-6 alkyl or a bond. ] The pharmaceutical composition characterized by including the compound or its salt represented by these. 18. The composition of claim 17 , which is a p38 MAP kinase inhibitor. The composition according to claim 17 , which is a TNF-α production inhibitor. Inflammation, Addison's disease, autoimmune hemolytic anemia, Crohn's disease, psoriasis, rheumatism, spinal cord injury, brain edema, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, diabetes, arthritis, venom Disease, ulcerative colitis, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, cachexia, arteriosclerosis, Creutzfeldt-Jakob disease, viral infection, atopic dermatitis, systemic lupus erythematosus, AIDS encephalopathy, meninges flame, angina pectoris, myocardial infarction, congestive heart failure, hepatitis, Toru析低blood pressure or 18. the composition of claim 17 which is an agent for preventing or treating disseminated intravascular coagulation.