JP4305878B2 - 医薬分子の副作用の推定方法及び創薬ターゲットの推定方法 - Google Patents
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一方、遺伝情報の担い手は核酸であるが、エネルギー代謝、物質変換、シグナル伝達など生命機能の殆どは、核酸以外の分子が担っている。蛋白質は遺伝子という設計図に基づいて直接生産される点で他のカテゴリーの分子と異なり、その種類も多い。酵素も、低分子性の生体内生理活性化合物の標的生体分子も、蛋白性の生体内生理活性化合物の標的生体分子も(糖で修飾されていることも多いが)、すべて蛋白質である。疾患の根本原因はともかくとして、多くの疾患や症状が蛋白質や低分子化合物の量やバランス、場合によっては質(機能)の異常の結果であると考えられている。既存医薬の殆どが、蛋白質を標的としてその機能を制御する化合物である。蛋白質と違い、核酸の立体構造が低分子医薬の標的として特異性を発揮しにくいという理由もあるが、抗生物質や抗菌剤、或いは農薬の殺虫剤や抗カビ剤に至るまで、標的は蛋白質である。
分子のつながりに注目した分子ネットワーク型データベースのうち、代謝経路に関するものとしては、 KEGG(金久ら、京都大学)、Biochemical Pathways (Boehringer Mannheim), WIT (Russian Academy of Sciences), Biofrontier (呉羽化学)、Protein Pathway (AxCell), bioSCOUT ( LION), EcoCyc (DoubleTwist), UM-BBD (Minnesota Univ.) がある。
KEGGのPATHWAYデータベースにはメタボリックパスウェイとシグナルトランスダクションパスウェイがあり、前者は物質代謝、エネルギー代謝に関わる一般低分子化合物の代謝経路を、後者はシグナル伝達系の蛋白質を扱っている。いずれも予め定義された分子ネットワークを静的なGifファイルで提供している。前者では、酵素とリガンドの情報を別のテキスト形式の分子データベースLIGAND(金久ら、京都大学)及びENZYME (IUPAC-IUBMB)から取り込むようになっている。生理活性ペプチドの生成に関わる酵素や標的生体分子は含まれない。
蛋白−蛋白相互作用のデータベースとしては、DIP (UCLA), PathCalling (CuraGen), ProNet (Myriad) がある。
生体反応シミュレーション型の分子ネットワークとしてはE-Cell(冨田ら、慶応大学), e E.coli (B. Palsson), Cell (D. Lauffenburger, MIT), Virtual Cell (L. Leow, Conneticut Univ.), Virtual Patient (Entelos, Inc.) がある。
1.生体イベントの情報と生体分子を関係付ける方法。
2.生体イベントの情報と関係付けた分子機能ネットワークの生成方法。
3.生体イベントの情報と関係付けた医薬分子を含む分子機能ネットワークの生成方法。
4.任意の生体分子が直接又は間接に関わる生体イベントを推定する方法。
5.生体イベントの情報をもつ生体分子連鎖データベースを用いて、任意の生体分子が直接又は間接に関わる生体イベントを推定する方法。
7.直接結合する生体分子対の情報に、生体イベントの発現に直接関わるキイ分子とその標的生体分子の対及び該生体イベントの情報を加えた生体分子連鎖データベース。
8.キイ分子に由来する生体イベントの情報を含む生体分子連鎖データベース。
9.生体イベントの情報をもつキイ分子を含む生体分子連鎖データベース。
10.生体分子連鎖データベースのコネクト検索で得られる分子機能ネットワーク。
12.上記7から9の生体分子連鎖データベースのいずれか一つと医薬分子連鎖データベースを用いて、任意の生体分子又は医薬分子が関わる分子機能ネットワークと生体イベントを推定する方法。
13.生体イベントの情報にキイ分子の量的又は質的な変動に対応したアップオアダウンの情報を含む、上記1から12に記載の方法又は生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
14.生体イベントの情報にキイ分子の生成臓器と生体イベントの発現臓器の情報を含む、上記1から12に記載の方法又は生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
15.生体イベントの情報にキイ分子の量的又は質的な変動に対応したアップオアダウンの情報ならびにキイ分子の生成臓器と生体イベントの発現臓器の情報を含む、上記1から12に記載の方法又は生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
17.直接結合する生体分子対の情報の集合を用いて、任意の生体分子と機能上又は生合成上、直接又は間接に関わるキイ分子を探す方法。
18.請求項17に記載の方法に基づき、任意の生体分子が直接又は間接に関わる生体イベントを推定する方法。
19.直接結合する生体分子対と該結合の関係を表わす情報を保存することにより、生体分子間の機能上又は生合成上の関わりを示す分子機能ネットワークを作成する方法。
20.直接結合する生体分子対と該結合の関係を表わす情報をパーツとして保存し、コネクト検索することにより、任意の1以上の生体分子に関わる分子機能ネットワークを作成する方法。
22.疾患に関連する生体イベント群に基づき、該疾患が関連する分子機能ネットワークを推定する方法。
23.疾患に関連する生体イベント群に基づき、該疾患が関連する分子機能ネットワークを推定し、可能な創薬ターゲットを推定する方法。
24.疾患に関連する生体イベント群に基づき、該疾患が関連する分子機能ネットワーク上の生体分子を創薬ターゲットとした場合の副作用リスクを推定する方法。
25.ある疾患に関連した分子機能ネットワーク上の任意の生体分子の機能の制御による生体イベントのアップオアダウンを予測する方法。
26.キイ分子の量的変動と生体イベントのアップオアダウンの情報を利用して、創薬ターゲットの選定を支援する方法。
27.上記26に記載の方法で用いる生体分子連鎖データベース。
28.医薬分子と標的生体分子の対の情報を含む生体分子連鎖データベース。
29.医薬分子と標的生体分子の対及び作用と副作用の情報を付加した生体分子連鎖データベース。
30.医薬分子と標的生体分子の対及び作用と副作用の情報を付加した生体分子連鎖データベースを用いて、医薬化合物の副作用リスク又は薬剤間相互作用を推定又は回避する方法。
32.生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク中の蛋白質が遺伝子データベースとリンクされていることを特徴とする、上記1から31に記載の方法又は生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
33.生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワークが、ゲノム配列に対応付けられた遺伝子の情報とリンクされていることを特徴とする、上記1から31の方法又は生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
34.生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワークが、臓器毎の蛋白発現情報と対応付けられた遺伝子の情報とリンクされていることを特徴とする、上記1から31の方法又は生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
35.生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワークが、遺伝子多型に関わる遺伝子の情報とリンクされていることを特徴とする、上記1から31の方法又は生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
37.医薬分子の投与による特定の臓器における蛋白発現の変動の情報を用いて疾患メカニズムを推定するための、上記1から31の方法又は生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
38.特定疾患に頻度高く見られる遺伝子多型群の情報を解析するために用いる上記1から31の方法又は生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
39.生体分子対の関係がパターン化されたものであることを特徴とする、上記16から21の方法又は生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
40.生体イベントがパターン化されて表現されることを特徴とする、上記1から31の方法又は生体分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
42.必要に応じて2以上の生体分子を1つの仮想生体分子として扱うことを特徴とする、上記1から41に記載の方法又は分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
43.分散して配置された1以上の生体分子連鎖データベースを通信を介して利用することを特徴とする、上記1から41に記載の方法又は分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
44.生体イベントの発現に直接関わる生体分子の情報を含むデータベースを作成し、生体イベントの情報を必ずしも含まない分子機能ネットワークのデータベースと併用することを特徴とする、上記1から41に記載の方法又は分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
45.生体イベントの情報を必ずしも含まない分子機能ネットワークのデータベースから、任意の分子に関わる部分的な分子機能ネットワークを抽出し、該ネットワークを構成する分子に基づいて、生体イベントの発現に直接関わる生体分子の方法を含むデータベースを検索することを特徴とする、上記1から41に記載の方法又は分子連鎖データベース又は分子機能ネットワーク。
47.生体分子機能データベースをコネクト検索していったん生成した分子機能ネットワークを、各ネットワークに含まれる生体分子や生体イベントの情報その他により、さらに絞り込む方法又は絞り込んで作成した分子機能ネットワーク
48.生成臓器又は作用臓器その他の情報により対象とする生体分子又は生体分子対を絞り込んだ生体分子連鎖データベースを用いて、作成した分子機能ネットワークを、各ネットワークに含まれる生体分子や生体イベントの情報その他により、さらに絞り込む方法又は絞り込んで作成した分子機能ネットワーク
49.上記1から48に記載の方法を実施するためのプログラムとデータベースからなるコンピュータシステム。
50.上記1から48に記載のデータベースを記録したコンピュータ読み取り可能な媒体。
52.上記1から48に記載のデータベースと、上記1から48に記載の方法を実施するためのプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な媒体。
53.階層化された生体イベントの情報と生体分子を関連付ける方法
54.階層化された生体イベントの情報と関連付けた分子機能ネットワークの生成方法。
55.生体分子対の情報を階層化して保存することを特徴とする分子機能ネットワークの生成方法。
56.生体分子の集合状態を階層化して保存することを特徴とする分子機能ネットワークの生成方法。
57.階層化して保存された生体分子対の情報に対して生体イベントを関連付ける方法。
58.階層化して保存された生体分子の集合状態の情報に対して生体イベントを関連付ける方法。
59.遺伝子群の転写の情報を階層化して保存することを特徴とする分子機能ネットワークの生成方法。
60.蛋白発現の情報を階層化して保存することを特徴とする分子機能ネットワークの生成方法。
62.作成した分子機能ネットワークについて、そこに含まれる生体分子、生体分子対、生体イベントのデータに対して、キーワード・数値パラメタ・分子構造・アミノ酸配列・塩基配列などに基づく検索を行なうことにより、該ネットワークの部分集合を得る方法。
63.作成した分子機能ネットワークについて、そこに含まれる生体分子、生体分子対、生体イベントのデータに対して、キーワード・数値パラメタ・分子構造・アミノ酸配列・塩基配列などに基づく検索を行なうことにより、該生体分子、生体分子対、生体イベントを強調して表示する方法。
「生体」とは、例えばオルガネラ、細胞、組織、臓器、生物個体、又は集合体など、生物に寄生する生命体を含む概念とする。
「生体イベント」とは、生体において内因的に又は外因的に現れるすべての現象、応答、反応、症状を含む概念とする。具体的な例として、転写、細胞の遊走、細胞の接着、細胞分裂、神経回路興奮、血管収縮、血圧上昇、血糖低下、発熱、痙攣、異種生物及びウイルスなど寄生体による感染その他を挙げることができる。また、光や熱などの生体外部からの物理的な刺激に対する応答も生体イベントの概念に含めることができる。
「生体分子」とは、生体中に存在する核酸、蛋白質、脂質、糖質、一般低分子化合物その他のあらゆる構造の有機分子及びその集合体を指し、金属イオン、水、プロトンを含んでいてもよい。
「キイ分子」とは、生体分子のうち、主としてメディエーター、ホルモン、神経伝達物質、オータコイド等の分子群を指す。多くの場合、体内に特定の標的生体分子が存在して、その分子への直接結合が上記の「生体イベント」の引き金となることが知られている。これらの分子は生体内で生成されて作用を発現しているが、一般には生体系の外部から与えた場合にもその量に対応した生体イベントを発現する。具体的例として、アドレナリン、アンジオテンシンII、インシュリン、エストロゲンその他を挙げることができる。
「生体イベントのアップオアダウンの情報」とは、キイ分子又は標的生体分子の量的又は質的な変動に対応して生体イベントが亢進・上昇又は低下・減少する等の情報をいう。キイ分子の量が一定の閾値を超えた場合にはじめてその生体イベントが起きる場合も含む。
「分子略号」とは、分子名称の代わりに分子を識別又は指定する目的に付するもので、各分子にユニークに対応している必要がある。分子名を短縮した略号でも、分子名と無関係な英数字列でもよいが、短い文字列であることが望ましい。既に世界的に使用されている分子略号がある分子の場合には、それを用いるのが望ましい。1ヶの分子に対して異なる方式で付けられた複数の分子略号を与え、構造グループや機能などにより階層化することも可能である。
「生体分子対」とは、生体中で直接結合できるか直接結合することが推定される生体分子の対をいう。具体的な例として、エストラジオールとエストロゲン受容体、アンジオテンシン変換酵素とアンジオテンシンIなどを挙げることができる。酵素反応における酵素と生成物の分子対の場合には、その複合体はあまり安定とは言えないが、生体分子対に含めるものとする。また、例えばtwo-hybrid実験法で相互作用があるとされた2ヶの蛋白分子のように両者の相互の役割が明確でない場合を含めてもよい。光、音、温度変化、磁気、重力、圧力、振動などの生体外部からの物理的化学的刺激についても、これらの刺激を仮想的な生体分子として扱い、対応する標的生体分子との生体分子対を定義してもよい。
「機能コード」とは、生体分子の分子レベルでの機能を表わす分類コードであり、例えば、「構造コード」が「蛋白質」である生体分子の場合は、膜受容体・核内受容体・トランスポーター・メディエーター・加水分解酵素・リン酸化酵素・脱リン酸化酵素等の分類を表わし、「構造コード」が低分子である生体分子の場合は、基質・生成物・前駆体・活性ペプチド・代謝産物等の分類を表わす。
「関係コード」とは、生体分子対をなす2分子間の関係を表わす分類コードである。例えば、アゴニストと受容体であれば10,酵素と基質であれば21,基質と生成物であれば22というように類型化することができる。例えばtwo-hybrid実験法で相互作用があるとされた2ヶの蛋白分子のように2分子の相互の役割が明確でない場合は、その旨を区別したコードを用いることが望ましい。
「信頼性コード」とは、生体分子対毎に直接結合の信頼性のレベルや直接結合の根拠となった実験法などを示すためのコードである。
「コネクト検索」とは、1以上の任意の生体分子又は生体イベントを指定して、それらを含む機能上又は生合成上関連した分子のつながりを自動的に探すことをいう。
「分子機能ネットワーク」とは、生体分子連鎖データベースを用い、1以上の任意の生体分子又は生体イベントを指定してコネクト検索した結果得られる、機能上又は生合成上関連した分子のつながりをいう。
「生体イベントの情報と関係付ける」とは、ある生体イベントの発現に、ある生体分子又は医薬分子又は遺伝子情報又は分子機能ネットワークが関わっていることを示すか又は見つけることをいう。
「パターン化」とは、生体分子、生体分子対、生体イベント等に関する情報をデータベースに記録する際に、与えられた情報をそのまま記録するのではなく、予め決められたカテゴリーに該情報を分類し、該当するカテゴリーを表わす記号により該情報を表現することをいう。上記の「構造コード」、「機能コード」、「関係コード」、「関係機能コード」について挙げられた例が、「パターン化」の例である。
「存在臓器」とは、生体分子が生成された後に蓄えられる臓器、組織、臓器又は組織内の部位、臓器又は組織内の特定の細胞、細胞内の部位などをいう。
「作用臓器」とは、生体分子又はキイ分子が生体イベントを発現する臓器、組織、臓器又は組織内の部位、臓器又は組織内の特定の細胞、細胞内の部位などをいう。
(a, c) (a, g) (b, f) (b, k) (c, j) (c, r) (d, v) (d, y) (e, k) (e, s)
(g, u) (j, p) (k, t) (k, y) (p, q) (p, y) (x, z)
コネクト検索で、例えばcとeを含む分子機能ネットワークを生成するよう指定したとすると、対のうちの一方の分子を共通にもつ生体分子対 (c, j) (j, p) (p, y) (y, k) (k, e) を次々に探し、分子機能ネットワークとして、分子c, j, p, y, k, e のつながりであるc - j - p - y - k - e を得る。
QE = f ( S1, R1, V1, ... SN, RN, VN )
「生体分子情報データベース」に遺伝子転写・蛋白発現等の数値パラメタが保存されている場合には、これらの数値パラメタに基づく検索を行なうことで、遺伝子の転写量・蛋白発現量等に応じた分子機能ネットワークの生成が可能となる。
・生体イベントの情報を含み、直接結合する生体分子対の情報を蓄積することにより、生体内の分子間の関わりのデータベースを作成する。
・パーツの集合である上記データベースからコネクト検索で、任意の生体分子又は生体イベントに関わる分子機能ネットワークを作成する。
・分子機能ネットワークに基づいて、任意の分子が直接間接に関わる生体イベントを推定する。
・生体分子の量的又は質的な変動から生体イベントのアップオアダウンを推定する。
・生体分子の生成臓器、存在臓器及び作用臓器の情報をもつ分子機能ネットワーク
・医薬分子情報と分子機能ネットワークを用いた副作用、薬剤間相互作用の推定
・医薬分子の投与による蛋白発現の変化を分子機能ネットワーク上で解釈
・遺伝情報とのリンクによって分子機能ネットワークへの遺伝子多型の影響、疾患背景遺伝子等の解析を行う。
実施例1
レニン−アンジオテンシン系について分子機能ネットワークの生成を試みた例を示す。レニン−アンジオテンシン系は、生体で血圧を調整する主要な機構の一つであり、関与する生体分子の多くが明らかにされている(第4図)。これまでに知られているレニン−アンジオテンシン系に関与する生体分子について、生体分子情報データベース(第5図)と生体分子連鎖データベース(第6図)を作成し、生体分子と生体イベントを質問として与えることにより、分子機能ネットワークの生成を試みた。
さらに、血圧降下作用をもつ医薬分子に関する医薬分子情報データベース(第8図)と医薬分子連鎖データベース(第9図)を作成し、生体分子情報データベース(第5図)と生体分子連鎖データベース(第6図)と併せて用いることにより、医薬分子が関わる分子機能ネットワークの生成を試みた。
本発明を分子機能ネットワークの検索及び表示のためのプログラムとして実現した例を示す。第11図に本実施例の検索及び表示の流れ図を示すが、これらの工程は本発明をプログラムとして実現する一つの例を示したものに過ぎず、本発明の範囲はこの例に限定されないことは言うまでもない。
Claims (6)
- 生体分子の量的又は質的な変動の情報を解析する方法であって、
量的又は質的な変動が認められた複数の生体分子のうち少なくとも2以上の生体分子を含む1又は2以上の分子ネットワーク情報をコンピュータが生成する工程と、
コンピュータが、量的又は質的な変動が認められた2以上の生体分子を含む1又は2以上の分子ネットワークを表示する工程と、
コンピュータが、前記分子ネットワーク又は該分子ネットワークに含まれる生体分子若しくは生体分子対に関係付けられた生体イベント情報を検索し、表示する工程と、
を含むことを特徴とする方法。 - 前記生体イベント情報が、前記生体イベントの引き金となる生体分子の量的又は質的な変動に対応した生体イベントの亢進・上昇又は低下・減少の情報を示す生体イベントのアップオアダウンの情報を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記分子ネットワークに含まれる生体分子対の作用方向を示す情報を前記分子ネットワークとともに表示することを特徴とする請求項1又は2に記載の方法。
- 2以上の分子ネットワークに含まれる共通の生体分子の情報に基づいて1の分子ネットワークを生成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の方法を実施するためのプログラム。
- 請求項5に記載のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
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