JP4304364B2 - Angiogenesis inhibitor - Google Patents

Description

［式中、Ａは−（ＮＲ⁴）−または−（ＣＲ⁵Ｒ⁶）−を示し；
Ｂは鎖中に、−Ｏ−または−Ｓ−を含有してもよいアルキレン基を示し；
Ｒ¹ はアルキル基を示し、該アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アダマンチル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく；上記された各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、ハロゲノアルキルオキシカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環が置換したアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ ² は、アダマンチルアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を示し；
Ｒ³はピリジン環を示し；
Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し；
ＸはＯを示す。以下同じ。］
【０００９】
本化合物は、優れた血管新生阻害作用を有するので、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス、角膜新生血管症、固形腫瘍、血管腫、腫瘍の増殖・転移などの血管新生を伴う疾患の治療剤の有効成分として作用する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
一般式［１］で規定された各基について詳しく説明する。
【００１１】
アルキレン基とはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基、デカメチレン基、ドデカメチレン基、メチルメチレン基、エチルエチレン基、ジメチルエチレン基、プロピルエチレン基、イソプロピルエチレン基、メチルトリメチレン基等の１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基を示す。
【００１２】
アルケニレン基とは、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基、オクテニレン基、ブタンジイリデン基、メチルプロペニレン基等の1個以上の二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニレン基を示す。
【００１３】
アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、イソオクチル基、t-ブチル基、３，３−ジメチルブチル基等の１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を示す。
【００１４】
アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、t-ブトキシ基等の１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を示す。
【００１５】
アルケニル基とはビニル基、アリル基、３−ブテニル基、５−ヘキセニル基、イソプロペニル基等の２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基を示す。
【００１６】
アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等の２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニル基を示す。
【００１７】
シクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基等の３〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
【００１８】
シクロアルケニル基とはシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基等の５〜２０個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を示す。
【００１９】
アリール基とはフェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素環を示し、それらは１個以上の置換基を有してもよく、置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アルキルオキシ基などが挙げられる。
【００２０】
シロキシ基とは、トリアルキルシリルオキシ基、ジアルキル（アリール）シリルオキシ基、アルキル（ジアリール）オキシ基、トリアリールシリルオキシ基などの珪素含有有機基を示す。
【００２１】
ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
【００２２】
複素環とは、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子を１〜４個を含む５〜２０員環の飽和若しくは不飽和の単環式複素環または２環式複素環を示し、これらの複素環は、１個以上の置換基を有してもよく、その置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アルキルオキシ基、アリール基、アリールアルキル基、飽和若しくは不飽和の複素環などが挙げられる。また上記の複素環が環内に窒素原子または硫黄原子を有するとき、それらの原子が酸化され、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドなどの形になっていてもよい。
【００２３】
飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリンなどの単環式複素環が挙げられ、それらはベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどの２環式複素環を形成してもよい。
【００２４】
不飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどの単環式複素環またはインドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ナフチリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジンなどの２環式複素環、酸素原子を環内に有するフランなどの単環式複素環またはベンゾフランなどの２環式複素環、硫黄原子を環内に有するチオフェンなどの単環式複素環またはベンゾチオフェンなどの２環式複素環、窒素原子と酸素原子若しくは硫黄原子を環内に有するオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾールなどの単環式複素環またはベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、チエノピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、フロピリジンなどの２環式複素環などが挙げられる。さらに、上記の不飽和複素環は部分的に飽和結合を含む形であってもよい。
【００２５】
本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本化合物の第四級アンモニウム塩も本発明における塩類に包含される。さらに、本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。なお、本化合物は水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００２６】
本発明の好ましい例としては、下記（１）〜（３）のものが挙げられる。
【００２７】
（１）一般式［１］で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩類
１） Ｒ³：ピリジン環。
【００２８】
２） Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶のうちの少なくとも１つ：アダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基。
【００２９】
３） Ｒ¹およびＲ²のうちの少なくとも１つ：アダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基。
【００３０】
４） Ｒ¹およびＲ²のうちの少なくとも１つ：アダマンチルアルキル基。
【００３１】
（２）一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類Ａ：−（ＮＲ⁴）−、−（ＣＲ⁵Ｒ⁶）−または−Ｏ−、
Ｂ：鎖中に、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＮＲ^７）−、−ＣＯ−、−Ｎ＝
若しくは
【化８】

を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基であって、該アルキレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよい、
Ｒ¹：水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基またはアミノ基であって、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アダマンチル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ｒ¹中の各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、ハロゲノアルキルオキシカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい、
Ｒ²：アダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基またはアダマンチルアミノカルボニルアルキル基、
Ｒ³：不飽和の複素環、
Ｒ⁴：水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基、
Ｒ⁵およびＲ⁶：同一または異なって水素原子、アルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基、
Ｒ^７：水素原子またはアルキル基、
Ｘ：＝Ｏまたは＝Ｓ、
ｎ：１〜５の整数。
【００３２】
これらのうち、Ｒ²がアダマンチルアルキル基であって、Ｒ³がピリジン環であるものがより好ましい。
【００３３】
さらに、一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類が特に好ましい。
【００３４】
Ａ：−（ＮＲ⁴）−、−（ＣＲ⁵Ｒ⁶）−または−Ｏ−、
Ｂ：鎖中に−Ｓ−若しくは
【化９】

を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基、
Ｒ¹：アルキル基またはアルケニル基であって、該アルキル基はハロゲン原子またはアミノ基で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルキル基、アシル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、
Ｒ²：アダマンチルアルキル基、
Ｒ³：ピリジン環、
Ｒ⁴：水素原子、
Ｒ⁵およびＲ⁶：水素原子、
Ｘ：＝Ｏ、
ｎ：１〜５の整数。
【００３５】
（３）一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類Ａ：−（ＮＲ⁴）−、−（ＣＲ⁵Ｒ⁶）−または−Ｏ−、
Ｂ：鎖中に、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＮＲ^７）−、−Ｎ＝若しくは
【化１０】

を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基であって、該アルキレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよい、
Ｒ¹：水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基またはアミノ基であって、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、シアノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ｒ¹の各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい、
Ｒ²：アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基またはアリールアルキル基、
Ｒ³：ピリジン環、
Ｒ⁴：水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基、
Ｒ⁵およびＲ⁶：同一または異なって水素原子またはアルキル基、
Ｒ^７：水素原子またはアルキル基、
Ｘ：＝Ｏまたは＝Ｓ、
ｎ：１〜５の整数。
【００３６】
これらのうち、一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類がより好ましい。
【００３７】
Ａ：−（ＮＲ⁴）−または−（ＣＲ⁵Ｒ⁶）−、
Ｂ：アルキレン基またはアルケニレン基、
Ｒ¹：アルキル基、アルケニル基であって、該アルキル基はハロゲン原子、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基またはアリールアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、
Ｒ²：アルキル基、アルケニル基またはアリールアルキル基、
Ｒ³：ピリジン環、
Ｒ⁴：水素原子、
Ｒ⁵およびＲ⁶：水素原子、
Ｘ：＝Ｏ。
【００３８】
さらに、これらのうち、Ｒ¹が炭素数３以上のアルキル基であって、Ｒ²がアルキル基またはアリールアルキル基であるものが特に好ましい。
【００３９】
また、一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類がより好ましい。
【００４０】
Ａ：−（ＮＲ⁴）−または−（ＣＲ⁵Ｒ⁶）−、
Ｂ：アルキレン基またはアルケニレン基、
Ｒ¹：アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基であって、該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ピリジン環またはチオフェン環で置換されていてもよく、さらにＲ¹中の各アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、
Ｒ²：シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基、
Ｒ³：ピリジン環、
Ｒ⁴：水素原子、
Ｒ⁵およびＲ⁶：水素原子、
Ｘ：＝Ｏ。
【００４１】
本化合物の最も好ましい具体例として、下記化合物およびその塩類が挙げられる。
【００４２】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【化１１】

【００４３】
○、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア
【化１２】

【００４４】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ブテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【化１３】

【００４５】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【化１４】

【００４６】
○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【化１５】

【００４７】
○（Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア
【化１６】

【００４８】
○（−）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
【化１７】

【００４９】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
【化１８】

【００５０】
○（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【化１９】

【００５１】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド
【化２０】

【００５２】
○３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド
【化２１】

【００５３】
○２−［２−（４−ピリジル）エチルチオ］酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド
【化２２】

【００５４】
○６−（４−ピリジル）カプロン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド
【化２３】

【００５５】
○ｃｉｓ−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）シクロプロピルメチル］ウレア
【化２４】

【００５６】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
【化２５】

【００５７】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【化２６】

【００５８】
○（Ｅ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア
【化２７】

【００５９】
○（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
【化２８】

【００６０】
○１，１−ジブチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【化２９】

【００６１】
○３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチル−１−フェネチルウレア
【化３０】

【００６２】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチルアミド
【化３１】

【００６３】
○１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
【化３２】

【００６４】
つぎに、本化合物は例えば下記反応経路１〜３に従って製造できるが、これらの反応経路に限らず種々の反応経路によっても製造できる。なお、詳細な合成方法は後述の実施例で説明する。
【００６５】
反応経路１
【化３３】

【００６６】
アミド体（Ａ）を還元することにより、また第１アミン（Ｂ）と脱離基を有する化合物（Ｃ）を反応させることにより、第２アミン（Ｄ）を得ることができる（なお、上記化学反応式においてＲ¹とＲ²を入れ替えて合成することができる。）。同様に脱離基を有する化合物（Ｅ）と第１アミン（Ｆ）を反応させることにより第２アミン（Ｇ）を得ることができる。第１アミン（Ｂ）あるいは第２アミン（Ｄ）と、第１アミン（Ｆ）あるいは第２アミン（Ｇ）を縮合剤（Ｈ）［例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール］の存在下で反応させれば、本化合物［２］が得られる。
【００６７】
反応経路２
【化３４】

【００６８】
第１アミン（Ｂ）あるいは反応経路１で合成した第２アミン（Ｄ）とカルボン酸（Ｉ）を縮合剤［例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩］の存在下で反応させれば、本化合物［３］が得られる。
【００６９】
反応経路３
【化３５】

【００７０】
第１アミン（Ｂ）あるいは反応経路１で合成した第２アミン（Ｄ）とアルコール体（Ｊ）を縮合剤（Ｋ）［例えば炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルエステル］の存在下で反応させれば、本化合物［４］が得られる。
【００７１】
上記合成方法において、反応物質が分子内にチオール基、ヒドロキシ基またはアミノ基を有する場合、それらの基は必要に応じて適当な保護基で保護しておいてもよく、またそれらの保護基は反応後常法により除去することもできる。また、反応物質が分子内にカルボキシル基を有する場合、カルボキシル基は必要に応じてエステル化してもよく、またエステルは加水分解その他の一般的な方法でカルボン酸にすることもできる。
【００７２】
上記の合成方法によって得られた化合物は、常法により前述の様な塩類とすることができる。
【００７３】
上記合成方法によって得られた本化合物の有用性を調べるべく、血管新生阻害試験を実施した。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、本化合物は、血管新生評価モデルであるin vitroのヒト血管内皮細胞を用いた血管新生およびin vivo の高酸素負荷誘発の網膜血管新生のいずれに対しても強い阻害作用を示すことを見出した。本化合物は、血管新生阻害剤および血管新生が関与する疾患、特に、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス、角膜新生血管症、固形腫瘍、血管腫、腫瘍の増殖・転移などの予防剤、治療剤および抑制剤として有用である。
【００７４】
本化合物の投与は非経口でも経口でも行うことができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、結膜下注射剤等の眼組織注射剤、結膜デポ型製剤、埋め込み型製剤、結膜嚢内挿入剤、静脈注射剤、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、経皮吸収剤等が挙げられ、これらはＤＤＳ製剤を含めて公知の技術を用いて調製することができる。例えば、点眼剤は、添加物として、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、保存剤、無痛化剤等を適宜配合することにより調製することができる。また、ｐＨ調節剤、増粘剤、分散剤などを添加し、薬物を懸濁化させることによって、安定な点眼液を得ることもできる。点眼剤のｐＨは４．０〜８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。
【００７５】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００７６】
緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸、トロメタモール等を挙げることができる。
【００７７】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００７８】
可溶化剤、分散剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等を挙げることができる。
【００７９】
増粘剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００８０】
保存剤（防腐剤）としては、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
【００８１】
無痛化剤としてはクロロブタノール、ベンジルアルコール、リドカインなどを挙げることができる。
【００８２】
本化合物の投与量は症状、年齢、剤型等によって適宜選択できるが、例えば点眼剤であれば通常０．００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１日１回乃至数回投与すればよい。
【００８３】
以下に、中間体の製造例、本化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８４】
【実施例】
［Ａ］中間体の製造例
中間体製造例１
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−１）
メタンスルホン酸 ２−（１−アダマンチル）エチルエステル（２．０７ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（４５．８ｍｌ）溶液に、ペンチルアミン（２．６９ｍｌ，２３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１４ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウム（２．３０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、クロロホルム（１００ｍｌ）で希釈した。これを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた標的化合物のフリー体（１．５２ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（３．１ｍｌ）を加えた。析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、濾取すると、標的化合物１．３３ｇ（６０％）が得られた。
【００８５】
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４，２８５０，２５１９，１４５６ｃｍ^-1
ｍｐ：２６３．０−２６４．５℃
【００８６】
中間体製造例１と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。なお、標的化合物を塩酸塩として単離しないこともある。
【００８７】
○Ｎ’−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルエチレンジアミン（中間体１−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，２８４４，１７０４ｃｍ^-1
【００８８】
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミン 塩酸塩（中間体１−３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０７，２８４７，１４５２ｃｍ^-1
ｍｐ：３００．０−３１０．０℃
【００８９】
○Ｎ’−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルエチレンジアミン（中間体１−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０７，２９０２，２８４６，１６９８ｃｍ^-1
【００９０】
○２，２’−ジ（１−アダマンチル）ジエチルアミン 塩酸塩（中間体１−５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９００，２８４５，２７３５，２４５３ｃｍ^-1
ｍｐ：３２５℃
【００９１】
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−プロピルエチルアミン（中間体１−６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２７６，２９０３，２８４６，１４５０ｃｍ^-1
【００９２】
○Ｎ’−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン 二塩酸塩（中間体１−７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２４，２９０１，２８４６，２４４５ｃｍ^-1
ｍｐ：２５４．５−２５９．０℃
【００９３】
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−シクロペンチルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９１０，２８４６，２７７１，２４５０ｃｍ^-1
ｍｐ：３００−３１２℃
【００９４】
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−シクロプロピルエチルアミン（中間体１−９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２７２，２９０１，２８４５ｃｍ^-1
【００９５】
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）エチルアミン 塩酸塩（中間体１−１０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０９，２８４６，２７９２，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：２７８．５−２８１．５℃
【００９６】
○（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−プロピニル）エチルアミン（中間体１−１１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９００，２８４５，１４５０ｃｍ^-1
【００９７】
○Ｎ−ペンチル−２−（２−ピリジル）エチルアミン（中間体１−１２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０５，２９２７，２８５７，１５９１ｃｍ^-1
【００９８】
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ベンジルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−１３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９００，２８４６，２７５０，２５２８，２４６８，２３７２，１５８５ｃｍ^-1
ｍｐ：２６４．０−２６５．０℃
【００９９】
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−フルフリルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−１４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５６，２９０３，２８４６，２７４１，２４２６ｃｍ^-1
ｍｐ：２２５．０−２３３．０℃
【０１００】
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルエチルアミン（中間体１−１５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，１６８３，１４５０ｃｍ^-1
【０１０１】
○２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−チエニル）メチルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−１６）
【０１０２】
○Ｎ−ペンチルフェネチルアミン 塩酸塩（中間体１−１７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２８，２９５７，２７８６，１４５６ｃｍ^-1
ｍｐ：２６０．０−２８５．０℃
【０１０３】
○２−シクロヘキシル−Ｎ−ブチルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−１８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２１，２８５３，２７９４，２７３９，２４４２，１５９０，１４８４，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：２５０℃以上
【０１０４】
○２−シクロヘキシル−Ｎ−ペンチルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−１９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４，２７９３，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：２５０℃以上
【０１０５】
○Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルエチレンジアミン（中間体１−２０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９２３，２８５０，１６９７，１４８１，１４４９ｃｍ^-1
【０１０６】
○Ｎ’−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（中間体１−２１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１０，２９２１，２８５０，２８１５，１４４８ｃｍ^-1
【０１０７】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１−２２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９１，２９０２，２８４５，１６０２，１４５０ｃｍ^-1
【０１０８】
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−イソプロピルエチルアミン 塩酸塩（中間体１−２３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０９，２８４６，２７５４，２４６４，１５８８，１４７６，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：２６６．０−２６９．５℃
【０１０９】
○Ｎ−（２−ピペリジノエチル）ペンチルアミン（中間体１−２４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３２，２８５４，１４６６ｃｍ^-1
【０１１０】
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］エチルアミン（中間体１−２５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，２８４４，１４４９ｃｍ^-1
【０１１１】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］シンナミルアミン（中間体１−２６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，２８４５，１４４９ｃｍ^-1
【０１１２】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−２−メチル−２−プロペニルアミン（中間体１−２７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４５，１４５０ｃｍ^-1
【０１１３】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−メチル−２−ブテニルアミン（中間体１−２８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４６，１４５０ｃｍ^-1
【０１１４】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］デシルアミン 塩酸塩（中間体１−２９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２６，２８４９，２７７８，２４６９ｃｍ^-1
ｍｐ：２０４．０−２０８．５℃
【０１１５】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］ヘキシルアミン 塩酸塩（中間体１−３０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０９，２８４８，２７６６，２４４６ｃｍ^-1
ｍｐ：２３０．０−２４３．０℃
【０１１６】
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）エチルアミン（中間体１−３１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，２８４６，１４５２ｃｍ^-1
【０１１７】
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［（２−チエニル）メチル］エチルアミン 塩酸塩（中間体１−３２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０８，２８４６，２７５７，２４２６ｃｍ^-1
ｍｐ：２５７．０−２６０．０℃
【０１１８】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−２−ブテニルアミン（中間体１−３３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，１４５０ｃｍ^-1
【０１１９】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］アリルアミン（中間体１−３４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，１４５０ｃｍ^-1
【０１２０】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］シクロプロピルメチルアミン（中間体１−３５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，１４５０ｃｍ^-1
【０１２１】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３，３，３−トリフルオロプロピルアミン 塩酸塩（中間体１−３６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９１０，２８４９，２７６７，２５９８，２４５７ｃｍ^-1
ｍｐ：３００．０−３１０．０℃
【０１２２】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジン（中間体１−３７）
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３２８８，２８９９，１７０５ｃｍ^-1
ｍｐ：７３．５−８１．０℃
【０１２３】
○Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェネチルエチレンジアミン（中間体１−３８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３２６，３０２５，２９７５，２９３０，１６９４，１４５４ｃｍ^-1
【０１２４】
○Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−ペンチルエチレンジアミン（中間体１−３９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５８，２９２９，１６９４，１４５７ｃｍ^-1
【０１２５】
○Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェネチルエチレンジアミン（中間体１−４０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０９，３０２７，２９３６，２８２４，１６９８，１４５４ｃｍ^-1
【０１２６】
○Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−ペンチルエチレンジアミン（中間体１−４１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２８，２８５８，１７０３，１４５５ｃｍ^-1
【０１２７】
○２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエチル）エチルアミン 塩酸塩（中間体１−４２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２３，２８５５，２７８４，２４７８，２４４４ｃｍ^-1
ｍｐ：２０５．０−２０８．０℃
【０１２８】
○Ｎ−エチル−３，４，５−トリメトキシフェネチルアミン（中間体１−４３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３００，２９３６，２８２８，１５８８，１５０８，１４５７，１４１９，１３３１，１２３６，１１２６，１００８ｃｍ^-1
【０１２９】
○５−［２−（イソペンチルアミノ）エチル］イミダゾール 二塩酸塩（中間体１−４４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８０６，２４６７，１６１９，１６０４，１４４６，１３４７，１０８９，９１４，８２７，７３５，６２７，６２２ｃｍ^-1
ｍｐ：２３５．２−２３８．０℃
【０１３０】
○Ｎ−シクロヘキシル−３，４−ジメトキシフェネチルアミン（中間体１−４５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２８，２８５２，１５９１，１５１５，１４６３，１４４９，１４１６，１２６１，１２３６，１１５５，１１３９，１０２９，８０２，７６１ｃｍ^-1
ｂｐ：１７０℃／２１０Ｐａ
【０１３１】
○Ｎ−シクロプロピル−３，４，５−トリメトキシフェネチルアミン（中間体１−４６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０４，２９３２，２８３２，１５８８，１５０５，１４５９，１４１８，１３３２，１２３６，１１２６，１００９ｃｍ^-1
【０１３２】
○Ｎ’−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン（中間体１−４７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０８，２９０２，２８４５，１６９８，１４８０ｃｍ^-1
【０１３３】
○Ｎ−シクロヘキシル（フェニル）メチル−３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミン 塩酸塩（中間体１−４８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２８，２８５７，２７６５，１５９２，１５１０，１４５５，１２３０，１０６４，１０３３，８１７ｃｍ^-1
ｍｐ：１８７．５−１８９．５℃
【０１３４】
○Ｎ−ジフェニルメチル−３−フェニルプロピルアミン（中間体１−４９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０２４，２９３１，１６０１，１４９３，１４５２ｃｍ^-1
【０１３５】
○Ｎ−ペンチル−３−フェニルプロピルアミン 塩酸塩（中間体１−５０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２７，２９５５，２８７０，２７８０，２４９２，２４１３ｃｍ^-1
ｍｐ：２３０．０−２３８．０℃
【０１３６】
○Ｎ−アセチル−Ｎ’−［２−（１−アダマンチル）エチル］エチレンジアミン
塩酸塩（中間体１−５１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２８９７，２８４５，２３６１，１８２６，１７０７，１５６７ｍ^-1
ｍｐ：２４５．０−２４７．０℃
【０１３７】
○Ｎ−イソペンチル−３，３，３−トリフルオロプロピルアミン 塩酸塩（中間体１−５２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６１，２８００，１２５３，１１７３ｍ^-1
ｍｐ：２８８℃以上
【０１３８】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン 塩酸塩（中間体１−５３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０４，２８４９，１２７３，１２３３，１１７６，１１４５ｍ^-1
ｍｐ：２６３．０−２６５．０℃
【０１３９】
○３−シクロヘキシル−Ｎ− プロピルプロピルアミン 塩酸塩（中間体１−５４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４，２８５４，２７７９ｍ^-1
ｍｐ：２３４．６−２３５．４℃
【０１４０】
○Ｎ’−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルエチレンジアミン（中間体１−５５）
^１Ｈ-ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３) δ ０.９９-１.１０ (ｍ, ２Ｈ), １.３２-１.５２ (ｍ, １７Ｈ), １.５５-１.６５ (ｍ, ４Ｈ), １.７０ (ｄ, Ｊ = １１.８ Ｈｚ, ３Ｈ), １.９３ (ｓ, ３Ｈ), ２.５８ (ｔ, Ｊ = ７.２ Ｈｚ， ２Ｈ), ２.７７ (ｂｒ, ２Ｈ), ２.９１ (ｓ, ３Ｈ), ３.３３ (ｂｒ, ２Ｈ)
【０１４１】
中間体製造例２
○４−（３−アミノプロピル）ピリジン（中間体２−１）
Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］フタルイミド（６７．１ｇ、２５２ｍｍｏｌ）とメタノール（５０４ｍｌ）とヒドラジン一水和物（１８．３ｍｌ、３７８ｍｍｏｌ）を混ぜ、３時間加熱環流した。放冷後不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にクロロホルム（１Ｌ）と４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加え、分液後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後減圧蒸留すると、標的化合物２０．５ｇ（６０％）が無色油状物として得られた。
【０１４２】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６２，２９３３，１６０３ｃｍ^-1
ｂｐ：７６．０−７９．０℃／４０Ｐａ
【０１４３】
中間体製造例２と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０１４４】
○３−（４−ピリジル）−２−プロペニルアミン（中間体２−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２８０，３０２４，１５９９ｃｍ^-1
【０１４５】
○２−（４−ピリジルオキシ）エチルアミン（中間体２−３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９８，３１０２，１６１０，１２１６，１０４９ｃｍ^-1
ｍｐ：１０８．０−１１１．５℃
【０１４６】
○３−（４−キノリル）−２−プロペニルアミン（中間体２−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２７０，２９４４，１５８５，１５６８，１５０８ｃｍ^-1
【０１４７】
中間体製造例３
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルエチルアミン（中間体３−１）
水素化リチウムアルミニウム（５６９ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３４．０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−アダマンタン酢酸Ｎ−メチルアミド（１．５４ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５．０ｍｌ）溶液を５分間で滴下した。６時間加熱還流した後、再び氷冷下で撹拌し、酢酸エチルを加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを処理した後、反応溶液を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加で塩基性にし、ジエチルエーテル（８０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標的化合物８９０ｍｇ（６６％）を得た。
【０１４８】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４５，１４４９ｃｍ^-1
【０１４９】
中間体製造例３と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０１５０】
なお、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液により、該化合物を塩酸塩にすることもできた。
【０１５１】
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチルエチルアミン 塩酸塩（中間体３−２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８９６，２８４７，２７５３，２４６８，１６１０ｃｍ^-1
ｍｐ：２３０−２４５℃
【０１５２】
○Ｎ−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体３−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９２，２９３４，１６０２ｃｍ^-1
【０１５３】
○１−アダマンチル−Ｎ−プロピルメチルアミン 塩酸塩（中間体３−４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０５，１５８４，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：３４０℃
【０１５４】
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルエチルアミン 塩酸塩（中間体３−５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２，２９００，２８４６，２６７６，２４５０，１６３０ｃｍ^-1
ｍｐ：２００−２２０℃
【０１５５】
○３−（１−アダマンチル）−Ｎ−プロピルプロピルアミン 塩酸塩（中間体３−６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８９９，２４６７，１４４９ｃｍ^-1
ｍｐ：１５９．５−１６２．０℃
【０１５６】
○１−アダマンチル−Ｎ−ペンチルメチルアミン 塩酸塩（中間体３−７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９１６，２６０３，２５０９，２４１８，１４７７ｃｍ^-1
ｍｐ：１７０−２３５℃
【０１５７】
○Ｎ−［３−（１−アダマンチル）プロピル］ペンチルアミン 塩酸塩（中間体３−８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０１，２８４７，１４６６，１４５３ｃｍ^-1
ｍｐ：１９９−２２４℃
【０１５８】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−４，４，４−トリフルオロブチルアミン 塩酸塩（中間体３−９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２，２９０８，２８５２，２７７０，２５１８，１４５２，１２５５，１１４８ｃｍ^-1
ｍｐ：２４３−２７４℃
【０１５９】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−５，５，５−トリフルオロペンチルアミン（中間体３−１０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４６，１４５０，１２５５，１１４２ｃｍ^-1
【０１６０】
○Ｎ−［３−（１−アダマンチル）プロピル］ブチルアミン 塩酸塩（中間体３−１１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０４，２８４７，２７５６，１４５３ｃｍ^-1
ｍｐ：２７５．０−２７６．８℃
【０１６１】
○３−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロピルアミン 塩酸塩（中間体３−１２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０２，２８５０，２７３９，１２７４，１２５８，１１７６，１１３９ｃｍ^-1
ｍｐ：２６２．０−２６８．０℃
【０１６２】
○４−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチルブチルアミン 塩酸塩（中間体３−１３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０１，２８４７，２４５７，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：２２４−２３０℃
【０１６３】
○４−（１−アダマンチル）−Ｎ−プロピルブチルアミン 塩酸塩（中間体３−１４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８９９，２８４８，２７５１，２４１０，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：２３４−２４９℃
【０１６４】
○Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ’−プロピルエチレンジアミン 二塩酸塩（中間体３−１５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２７，２７１９，２５０８，２４２９，１４７１ｃｍ^-1
ｍｐ：２８８．５−２８９．５℃
【０１６５】
中間体製造例４
○３−［Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］アミノ］プロピオン酸ｔ−ブチルエステル 塩酸塩（中間体４−１）
２−（１−アダマンチル）エチルアミン塩酸塩（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（０．６５ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）及びアクリル酸ｔ−ブチルエステル（０．７５ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温に戻し一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、分液した。酢酸エチル層を水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行った。得られた油状物（０．５０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（１．０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出した。これをジエチルエーテルで濾取すると標的化合物０．３３ｇ（２３％）が得られた。
【０１６６】
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０２，２８４６，１７３３，１１６６ｃｍ^-1
ｍｐ：２１０℃
【０１６７】
中間体製造例４と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。なお、標的化合物を塩酸塩として単離しないこともある。
【０１６８】
○３−［Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸メチルエステル 塩酸塩（中間体４−２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４，２８５３，２７９２，１７３６，１４５５，１４３９ｃｍ^-1
ｍｐ：１８５．０−１８７．５℃
【０１６９】
○３−［Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（中間体４−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９７７，２９２２，２８５０，１７２８，１４４９ｃｍ^-1
【０１７０】
○３−［Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］アミノ］プロピオン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩（中間体４−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３２２，２９７７，２９３３，１７２４，１６０２，１３６７，１１５３ｃｍ^-1
【０１７１】
中間体製造例５
○５−（４−ピリジル）吉草酸（中間体５−１）
臭化（ベンジルオキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウム（４．６０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、β−（４−ピリジル）アクロレインしゅう酸塩（１．９０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌した。炭酸カリウム（４．７０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温とした。これを一夜攪拌後酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）２回、飽和食塩水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、５−（４−ピリジル）吉草酸−２，４−ジエンベンジルエステル２．２９ｇ（定量的）が淡黄色油状物として得られた。
【０１７２】
つぎに、５−（４−ピリジル）吉草酸−２，４−ジエンベンジルエステル（２．２５ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）にメタノール（４２ｍｌ）、酢酸（１．０ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスを１０分間通気した。触媒量の水酸化パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下室温で一夜攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。固化した残留物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。結晶を濾取すると、標的化合物１．００ｇ（６６％）が淡黄色結晶として得られた。
【０１７３】
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４３，１７１９，１６３６，１６０５ｃｍ^-1
ｍｐ：１５５．０−１８０．０℃
【０１７４】
中間体製造例６
○３−［ Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸アミド 塩酸塩（中間体６−１）
氷冷下、中間体４−３の３−［Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加えた。一夜攪拌後、減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮後、生じた結晶をジエチルエーテルで濾取すると、３−［Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸塩酸塩１．５ｇ（９６％）が得られた。
【０１７５】
つぎに、３−［Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸塩酸塩（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。炭酸ジ−ｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）を加え一夜攪拌後、５％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）を加えた。クロロホルム（６０ｍｌ）で抽出後、有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸０．７９ｇ（６２％）が無色油状物として得られた。
【０１７６】
つぎに、３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸（０．５９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（７ｍｌ）を加え、−７８℃で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリン（０．２２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）次いでクロロ蟻酸イソブチルエステル（０．３８ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加えた。１時間後２８％アンモニア水溶液（６．０ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。クロロホルム（５０ｍｌ）を加え室温とし、飽和重曹水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸アミド０．３４ｇ（５８％）が無色結晶として得られた。
【０１７７】
つぎに、３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロピオン酸アミド（０．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（３．１ｍｌ）を加え室温で一夜攪拌した。減圧濃縮後、生じた固体にジイソプロピルエーテルを加え濾取すると、標的化合物０．３０ｇ（定量的）が無色結晶として得られた。
【０１７８】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８６，３１９６，２９２１，２８５２，２８０８，１７０５，１６５６，１４５２ｃｍ^-1
ｍｐ：１６５．０℃
【０１７９】
中間体製造例７
○ジ−５−ヘキセニルアミン（中間体７−１）
３−アミノプロピオニトリル（０．９８ｇ、１４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。６−ブロモ−１−ヘキセン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１ｇ、７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、一夜攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ、２回）、飽和食塩水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、３−（ジ−５−ヘキセニル）アミノプロピオニトリル２．２ｇ（６６％）が無色油状物として得られた。
【０１８０】
つぎに、３−（ジ−５−ヘキセニル）アミノプロピオニトリル（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）にエタノール（８．６ｍｌ）と水酸化カリウム（０．８５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え７．５時間加熱環流した。放冷後水（１５０ｍｌ）、クロロホルム（１５０ｍｌ）を加え分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物０．３２ｇ（２１％）が淡黄色油状物として得られた。
【０１８１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０７６，２９７６，２９２８，２８５６，１６７９，１６４０ｃｍ^-1
【０１８２】
中間体製造例７と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０１８３】
○ジ−７−オクテニルアミン（中間体７−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０７５，２９７６，２９２６，２８５４，１６４０ｃｍ^-1
【０１８４】
中間体製造例８
○Ｎ−［２−（１−アダマンチルオキシ）エチル］プロピルアミン 塩酸塩（中間体８−１）
２−（プロピルアミノ）エタノール（２．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）、１−ブロモアダマンタン（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を混ぜ、外温１００℃で２時間、１３０℃で５時間、１５０℃で３時間撹拌した。放冷後酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、水（５０ｍｌ）２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離後、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え減圧濃縮し、生じた結晶を酢酸エチルで濾取すると、標的化合物０．１６ｇ（２５％）が無色結晶として得られた。
【０１８５】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５４４，２９０７，２５０２，１５８４ｃｍ^-1
ｍｐ：２３２．０−２３２．７℃
【０１８６】
中間体製造例９
○２−プロピルアミノ酢酸 Ｎ−（１−アダマンチル）アミド（中間体９−１）ブロモ酢酸（５．００ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）にエタノール（３６ｍｌ）を加え、氷水冷下撹拌した。プロピルアミン（１４．８ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）を１分間で加えた後、外温８０℃で２．５時間撹拌した。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２７ｍｌ）を加え減圧濃縮後、水（２７ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加え室温で撹拌した。炭酸ジ−ｔ−ブチルエステル（９．４３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を加え、１５分後クエン酸一水和物を加え弱酸性にした。酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出後、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離すると、２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−プロピルアミノ］酢酸５．０６ｇ（６５％）が無色固体として得られた。
【０１８７】
つぎに、２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−プロピルアミノ］酢酸（４．５２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、１−アダマンタンアミン（３．４６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（２０８ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２５ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ）次いでＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム六フッ化燐酸塩（８．７１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加え、一夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離すると、２−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−プロピルアミノ］酢酸 Ｎ−（１−アダマンチル）アミド７．８８ｇ（定量的）が無色油状物として得られた。得られた油状物は室温で固化した。
【０１８８】
つぎに、２−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−プロピルアミノ］酢酸 Ｎ−（１−アダマンチル）アミド（７．６８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（５５ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。生じた結晶に酢酸エチルを濾取後酢酸エチルで洗浄すると、標的化合物５．９７ｇ（９５％）が無色結晶として得られた。
【０１８９】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７２，２９０６，２８４８，２５８９，１６７６，１５６２ｃｍ^-1
ｍｐ：２７８．０−２７９．２℃
【０１９０】
中間体製造例１０
○Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−ピリジルオキシ）エチルアミン（中間体１０−１）
氷冷下、中間体２−４（２００ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３８０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２４０μｌ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温にして２５分攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で分配した。水層をさらにクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると標的化合物７０ｍｇ（２０．２％）が得られた。
【０１９１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２３０，２９７６，１７０６，１５９６ｃｍ^-1
【０１９２】
中間体製造例１１
○（ＲＳ）−２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１１-１）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（５．３６ｇ、１３４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４３ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌した。メチルマロン酸ジエチルエステル（１１．７ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を５分間で滴下し、１０分後４−塩化ピコリル塩酸塩（１０．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ５分間かけて加え室温とした。１時間後飽和重曹水（５００ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮すると、２−メチル−２−（４−ピリジルメチル）マロン酸ジエチルエステル１７．２ｇ（定量的、水素化ナトリウムオイルを含む）が茶色油状物として得られた。
【０１９３】
つぎに、２−メチル−２−（４−ピリジルメチル）マロン酸ジエチルエステル（１７．２ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）に６Ｎ塩酸（９６．８ｍｌ、５８１ｍｍｏｌ）を加え一夜加熱環流した。放冷後ヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄することにより２−メチル−２−（４−ピリジルメチル）マロン酸ジエチルエステルに含まれていた水素化ナトリウムオイルを除去し減圧濃縮した。生じた結晶を酢酸エチルで濾取すると、２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸１０．７ｇ（８２％）が薄ピンク色結晶として得られた。
【０１９４】
つぎに、２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸（１．６９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）にクロロホルム（８ｍｌ）、塩化チオニル（２．２ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、攪拌しながら１時間加熱環流した。減圧濃縮後クロロホルム（８ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌している２８％アンモニア水溶液にゆっくり加えた。１０分後室温とし、一夜攪拌した。減圧濃縮後酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、生じた不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、生じた結晶をジエチルエーテルで濾取すると、２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸アミド０．７２ｇ（４３％）が淡黄色結晶として得られた。
【０１９５】
つぎに、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（０．４５ｇ、１２ｍｍｏｌ）に無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え氷冷下攪拌した。２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸アミド（０．６８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を５分間で滴下し、室温として一夜攪拌した。再び氷冷下とし、酢酸エチル（５ｍｌ）をゆっくり加え、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を初めはゆっくり加え、全量１００ｍｌ加えた。クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮すると、標的化合物０．５６ｇ（９０％）が淡黄色油状物として得られた。
【０１９６】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９３，２９５７，２９２５，１６０２ｃｍ^-1
【０１９７】
中間体製造例１１と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。また、光学活性な酸を用いて光学分割することにより、光学活性体を得ることができた。
【０１９８】
○ ２−（４−ピリジルメチル）ブチルアミン（中間体１１−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９６，３０２５，２９６０，２８７４，１６０２ｃｍ^-1
【０１９９】
○ ２−ベンジル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１１−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９６，３０６２，３０２５，１６０２ｃｍ^-1
【０２００】
○２，２−ビス（４−ピリジルメチル）エチルアミン（中間体１１−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９０，３０２６，２９２４，１６０２，１５５７ｃｍ^-1
【０２０１】
○（−）−２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１１−５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６２，３３０１，２９５８，１６０３ｃｍ^-1
［α］²⁰ _D：−１０．６°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）
【０２０２】
○（＋）−２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１１−６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６２，３２９４，２９５８，１６０３ｃｍ^-1
［α］²⁰ _D：＋９．９°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）
【０２０３】
中間体製造例１２
○３−（４−キノリル）プロピルアミン（中間体１２−１）
室温窒素雰囲気下、 中間体製造例２で得られた３−（４−キノリル）−２−プロペニルアミン（中間体２−４）（１８８ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に触媒量の１０％パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下一晩撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。水層に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去することにより、標的化合物１４５ｍｇ（７６．３％）が得られた。
【０２０４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９３８，１５９１，１５１０ｃｍ^-1
【０２０５】
中間体製造例１３
○３−（４−ピリジル）ブチルアミン（中間体１３−１）
４−アセチルピリジン（２．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、臭化（ベンジルオキシカルボニル）トリフェニルホスホニウム（８．９４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌した。炭酸カリウム（９．１２ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を加え外温７０℃とし、一夜攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈後、水（１００ｍｌ、２回）、飽和食塩水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、３−（４−ピリジル）−２−ブテン酸ベンジルエステル１．７７ｇ（４２％：Ｅ体とＺ体の混合物）が淡黄色油状物として得られた。
【０２０６】
つぎに３−（４−ピリジル）−２−ブテン酸ベンジルエステル（１．７５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）にメタノール（３１ｍｌ）、酢酸（０．７１ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間窒素ガスを通気した。触媒量の１０％−パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下室温で一夜攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。生じた結晶をアセトンで濾取すると、３−（４−ピリジル）酪酸０．６１ｇ（６０％）が淡黄色結晶として得られた。
【０２０７】
つぎに、３−（４−ピリジル）酪酸（０．６０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）にクロロホルム（５ｍｌ）、塩化チオニル（０．８０ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、攪拌しながら１時間加熱環流した。減圧濃縮後クロロホルム（５ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌している飽和アンモニア／テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にゆっくり加えた。２．５時間後不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、３−（４−ピリジル）酪酸アミドとその酸化オレフィン体の混合物０．３４ｇが淡黄色結晶として得られた。
【０２０８】
つぎに、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（０．１６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に無水エーテル（８ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌した。３−（４−ピリジル）酪酸アミド（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（８ｍｌ）溶液を２分間で滴下後室温とし、一夜攪拌した。酢酸エチル（１ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた後クロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物０．１５ｇ（７５％）が淡黄色油状物として得られた。
【０２０９】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９６３，２８７３，１６０１ｃｍ^-1
【０２１０】
中間体製造例１４
○Ｎ−（４−ピリジル）エチレンジアミン（中間体１４−１）
窒素雰囲気下、４−ブロモピリジン塩酸塩（３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）にエチレンジアミン（１０．４ｍｌ、１５５ｍｍｏｌ）を加え１．５時間加熱還流した。室温とし、炭酸カリウム（８．５７ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌後固体を濾別し、固体をトルエン、２−プロパノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、生じた固体をジイソプロピルエーテルで濾取すると、標的化合物１．６３ｇ（７７％）が淡黄色固体として得られた。
【０２１１】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２０，３２４０，３０２８，２９３０，１６１５ｃｍ^-1
ｍｐ：１１４．０−１１６．５℃
【０２１２】
中間体製造例１５
○４−（３−アミノブチル）ピリジン（中間体１５−１）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（２．８１ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１ｍｌ）を加え、氷水冷下撹拌した。アセト酢酸ｔ−ブチルエステル（６．３３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を１０分間で滴下し、更に１０分後窒素気流下として４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ３分間で加えて室温とした。２時間後飽和重曹水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、２−アセチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸エチルエステル１．３４ｇ（１８％）が淡黄色油状物として得られた。
【０２１３】
つぎに、２−アセチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸エチルエステル（１．２０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）に６Ｎ塩酸（８ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。減圧濃縮後２−プロパノール（１０ｍｌ）を加え、再度減圧濃縮した。生じた固体に酢酸エチルを加え濾取すると、４−（４−ピリジル）−２−ブタノン０．７９ｇ（８９％）が淡黄色固体として得られた。
【０２１４】
つぎに、４−（４−ピリジル）−２−ブタノン（７３６ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）に水（１２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム（４８３ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（３５８ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌後酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて希釈した。炭酸水素ナトリウムを加え分液後飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。生じた結晶にシクロヘキサンを加え濾取すると、４−（４−ピリジル）−２−ブタノンオキシム５８４ｍｇ（９０％）が淡黄色結晶として得られた。
【０２１５】
つぎに、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２５７ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）に無水エーテル（１９ｍｌ）を加え、氷冷下撹拌した。４−（４−ピリジル）−２−ブタノンオキシム（５５６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍｌ）溶液を７分間で滴下後室温とし一夜撹拌した。更に二日間加熱還流後氷冷下撹拌した。酢酸エチルをゆっくり加えた後１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（最初はゆっくり、全２０ｍｌ）を加えた。クロロホルム（８０ｍｌ）を加え不溶物をセライトで濾去し、分液後クロロホルムを減圧濃縮した。残留物と水層を合わせ、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。炭酸ジ−ｔ−ブチルエステル（１．４８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加え一夜撹拌した。クロロホルム（５０ｍｌ）を加え抽出後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した。残留物に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（３ｍｌ）とエタノール（１ｍｌ）を加え室温で撹拌した。３時間後減圧濃縮し、残留物にクロロホルム（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）を加え減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物１６１ｍｇ（３２％）が茶色油状物として得られた。
【０２１６】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５４，３２８０，２９５８，２９２５，２８６６，１６０２ｃｍ^-1
【０２１７】
中間体製造例１５と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０２１８】
○１,２−ジメチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１５−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６０，３２８７，２９６３，２９３０，２８７６，１６０２ｃｍ^-1
【０２１９】
○１−エチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１５−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５７，２９６３，２９３４，２８７５，１６０５ｃｍ^-1
【０２２０】
中間体製造例１６
○２，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１６−１）窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１０．０ｍｌ、７１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｎ）を１０分間かけて滴下した。氷冷水で２０分間冷却後、再度−７８℃に冷却し、イソブチロニトリル（３．０３ｍｌ，３３．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。更に４−ピリジンカルボキシアルデヒド（３．１８ｍｌ，３３．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、１時間２０分攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え、反応混合物を３日間連続抽出装置にかけ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで濾取することにより３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）プロピオニトリル４．２０ｇ（７１．６％）が無色固体として得られた。
【０２２１】
室温下、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）プロピオニトリル（１．００ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．５７ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。更に塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．３０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３日間過熱攪拌した。放冷後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると２，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピオニトリル６９９ｍｇ（３７．４％）が淡黄色固体として得られた。
【０２２２】
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３４５ｍｇ，９．１０ｍｍｏｌ）を加え、氷水冷下、無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を滴下した。続いて２，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピオニトリル（６００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。室温下、一夜攪拌し、氷水冷下、反応混合物を激しく攪拌しながら、水（３２４μｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３２４μｌ）、水（９７２μｌ）を順次加えた。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると標的化合物（８３．０ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ，２８％）が淡黄色油状物として得られた。
【０２２３】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９０，３０７４，２９６０，１６５２，１６０２，１４１７ｃｍ^-1
【０２２４】
中間体製造例１７
○（ＲＳ）−２−メチル−３−（４−ピリジル）プロパノール（中間体１７−１）
中間体製造例１１の合成過程で得られた２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸（１３６ｇ，０．６７６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５００ｍｌ）に溶解し、氷水冷下、水素化ホウ素ナトリウム（５６．２ｇ，１．４９ｍｏｌ）を加えた。３０分後、ヨウ素（８５．８ｇ，０．３３８ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）の混合液を氷水冷却下滴下し、室温とした。２時間後氷水冷下とし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を滴下した。飽和塩化ナトリウム水溶液（９００ｍｌ）、水（４００ｍｌ）を加え、クロロホルム（１Ｌ×２）で抽出した。有機層を０．０１％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、標的化合物１２７．１ｇ（定量的）が黄色油状物として得られた。
【０２２５】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９２，２９２８，１６０６，１５５８，１４１９ｃｍ^-1
【０２２６】
中間体製造例１８
○３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１８−１）
−８０℃下，ブチルリチウムヘキサン溶液（１０．５ｍｌ，１６．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にジイソプロピルアミン（１．９８ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し，０℃に昇温して３０分間攪拌した。再び−８０℃に冷却後，アセトニトリル（５７３ｍｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を７分かけて滴下し，さらに２０分後，４-ピリジンカルボキシアルデヒド（７５８ｍｇ，７．０８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。５０分後，飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて室温に戻した。反応液を４日間連続抽出（酢酸エチル，水）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると，３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピオニトリル（６６６ｍｇ，無色結晶，６３．５％）が得られた。
【０２２７】
つぎに、得られた３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピオニトリル（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）にイミダゾール（４．６０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（２．２３ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加え一日撹拌後、外温５０℃で更に３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）エーテル（５０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ）３回、飽和食塩水（３０ｍｌ）の順で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−３−（４−ピリジル）プロピオニトリル２．５８ｇ（９８．９％）が無色油状物として得られた。
【０２２８】
窒素雰囲気下，水素化リチウムアルミニウム（２９９ｍｇ，７．８７ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下攪拌しながら、得られた３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−３−（４−ピリジル）プロピオニトリル（１．００ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５ｍｌ）溶液を８分かけて滴下し，室温に戻して７５分間攪拌した。氷冷にして酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えてから，水（０．２８ｍｌ），１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍｌ），水（０．８５ｍｌ）を順番に加え，室温に戻して１０分間攪拌した。反応液に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後，溶媒を減圧留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると，標的化合物（１８０．０ｍｇ，黄色油状物，１７．８％）が得られた。
【０２２９】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２８６，３０７１，２９３２，２８５８，１６０１，１４２８ｃｍ^-1
【０２３０】
中間体製造例１８と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０２３１】
○３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体１８−２）
【０２３２】
中間体製造例１９
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−２−ブチニルアミン（中間体１９−１）
２−ブチン−１−オール（３．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）とトリエチルアミン（８．４ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加え、氷水冷下撹拌した。三酸化硫黄ピリジン錯体（４．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え１５分後、更に三酸化硫黄ピリジン錯体（５．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えて１.５時間撹拌した。反応溶液に水（４０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（４０ｍｌ）で２回抽出し、１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）２回、水（４０ｍｌ）２回の順で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると、２−ブチナール１．０ｇ（３７％）が褐色油状物として得られた。
【０２３３】
ついで、２−（１−アダマンチル）エチルアミン塩酸塩（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより得られた２−（１−アダマンチル）エチルアミンにメタノール（１５ｍｌ）、トリエチルアミン（２．６ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。次に前反応で得られた２−ブチナール（０．８０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を加え、３時間後氷水冷下水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後水（４０ｍｌ）を加え、クロロホルム（６０ｍｌ）で抽出後飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物０．４８ｇ（２２％）が褐色油状物として得られた。
【０２３４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０２，２９０２，２８４６，２２７９，２２４４ｃｍ^-1
【０２３５】
［Ｂ］本化合物の製造例
本化合物製造例１
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１）
中間体２−１の４−（３−アミノプロピル）ピリジン(２８５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（４２７ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。中間体１−１の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン塩酸塩（５７１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後濾取すると、標的化合物６０６ｍｇ（７３％)が得られた。
【０２３６】
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９００，２８４５，１６１８，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：１２４．０−１２４．７℃
【０２３７】
本化合物製造例１と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０２３８】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア（化合物１−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３９，２９０２，２８４６，１６２６，１５３０ｃｍ^-1
【０２３９】
○Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ピペリジンカルボキサミド（化合物１−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３９，２９３４，２８５４，１６２１，１５３８ｃｍ^-1
【０２４０】
○Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキサミド（化合物１−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３７，２９２２，２８５８，１６２４，１５３７，１４１４ｃｍ^-1
【０２４１】
○Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド（化合物１−５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４２，２９２５，１６１４，１５４３，１４８９ｃｍ^-1
ｍｐ：７６．０−７９．０℃
【０２４２】
○Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］−４−モルホリンカルボキサミド（化合物１−６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４７，２９６８，１６２６，１５４６，１１１５ｃｍ^-1
ｍｐ：９４．０−９８．０℃
【０２４３】
○Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ホモピペリジンカルボキサミド（化合物１−７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４３，２９２７，１６２５，１５３７ｃｍ^-1
【０２４４】
○１，１−ジアリル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９２８，１６２８，１６０３，１５３５ｃｍ^-1
【０２４５】
○Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］−２−デカヒドロイソキノリンカルボキサミド（化合物１−９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４３，２８５５，２６２２，１６２１，１５３９ｃｍ^-1
【０２４６】
○１，１−ジブチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４７，２９５７，２８７２，１６２６，１５３７ｃｍ^-1
【０２４７】
○１，１−ジヘキシル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４８，２９２８，２８５７，１６２６，１５３２ｃｍ^-1
【０２４８】
○１，１−ジイソペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４４，２９５５，２８６９，１６２６，１５３３ｃｍ^-1
【０２４９】
○１，１−ジデシル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４６，２９２５，２８５４，１６２６，１５３７ｃｍ^-1
【０２５０】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６０，２９０２，２８４６，１７７２，１６９９，１６３４，１５３２ｃｍ^-1
【０２５１】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２２，２９００，２８４５，１６２１，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：１０４．０−１０６．５℃
【０２５２】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３１，２９０１，２８４６，１６２２，１６０２，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：９９．０−１０３．０℃
【０２５３】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−プロピニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２２，３２０４，２８９９，２８４５，２１１２，１６２６，１６０５，１５４３，１４４４ｃｍ^-1
ｍｐ：１５２．０−１５４．０℃
【０２５４】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−メトキシエチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２１，２９００，２８４６，１６２５，１６０２，１５３４，１４５１ｃｍ^-1
ｍｐ：１０１．５−１０４．５℃
【０２５５】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−シクロプロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６５，２９００，１６３３ｃｍ^-1
ｍｐ：１０８．０−１１５．５℃
【０２５６】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−シアノメチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０３，２２４７，１６４４ｃｍ^-1
【０２５７】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−シクロペンチルメチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２８，２９０６，２８４５，１６１５，１４５０ｃｍ^-1
ｍｐ：１５５．０−１５８．０℃
【０２５８】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−シクロプロピルメチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２８，２９００，２８４５，１６１８，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：１２３．０−１２５．０℃
【０２５９】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−アリル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２９，２９００，１６２５，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：９９．０−１０２．０℃
【０２６０】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア（化合物１−２４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０，２９００，２８４７，１６２２，１５４３ｃｍ^-1
ｍｐ：１０７．５−１０９．０℃
【０２６１】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ブテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２８，２９００，１６１９ｃｍ^-1
ｍｐ：８９．５−９３．５℃
【０２６２】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０３，２８４６，１６９４，１６３３，１５３７ｃｍ^-1
【０２６３】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（２−チエニル）メチルウレア（化合物１−２７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２８，２９００，２８４５，１６２６，１５４４ｃｍ^-1
ｍｐ：１４２．５−１４４．５℃
【０２６４】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ベンジルオキシ−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４４，３３５０，２９０２，２８４６，１６６６，１５１７ｃｍ^-1
【０２６５】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ヘキシル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５４，２９０１，２８４５，１６１９，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：１１９．５−１２１．５℃
【０２６６】
○１−（１−アダマンチル）メチル−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０２，１６２６ｃｍ^-1
【０２６７】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（３−メチル−２−ブテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５８，２９００，２８４５，１６２２，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：９３．０−９６．０℃
【０２６８】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−デシル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，２９２４，２８４６，１６２６，１６０２，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：７５．０−７６．０℃
【０２６９】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−メチル−２−プロペニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６，２９０５，２８４６，１６２４，１５４４ｃｍ^-1
ｍｐ：１０８．０−１０９．０℃
【０２７０】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−シンナミル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７４，２８９９，２８４４，１６１９，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：１３０．０−１３４．５℃
【０２７１】
○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４９，２９０１，１６２６，１５３６ｃｍ^-1
【０２７２】
○１−（１−アダマンチル）メチル−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４９，２９０３，１６２５，１５３１ｃｍ^-1
【０２７３】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３７，２９０１，１６３２，１５３６ｃｍ^-1
【０２７４】
○１，１−ジペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４７，２９２９，２８５９，１６２６，１５３７ｃｍ^-1
【０２７５】
○１−ペンチル−１−（２−ピペリジノエチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９３３，２８５６，１６４０，１５３３ｃｍ^-1
【０２７６】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−メチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−４０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３４，２９０１，２８４６，１６２６，１６０４，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：９９．０−１０９．０℃
【０２７７】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−エチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−４１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２４，２９０１，２８４５，１６２２，１５４０ｃｍ^-1
ｍｐ：１０６．０−１１５．０℃
【０２７８】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−フルフリル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−４２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３１，２９００，２８４６，１６１８，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：１２８．０−１３０．０℃
【０２７９】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ベンジル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−４３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３５，２９０１，２８４７，１６１９，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：１３０．５−１３５．０℃
【０２８０】
○１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−４４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４５，２９２３，１６２５，１６０３，１５３１ｃｍ^-1
【０２８１】
○１−ペンチル−１−フェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−４５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４５，３０６３，２９２９，１６２５，１５３３ｃｍ^-1
【０２８２】
○１−ブチル−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−４６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４２，２９２２，２８５１，１６２９，１６０２，１５６３，１５３０，１４４８ｃｍ^-1
【０２８３】
○１−（２−シクロヘキシルエチル）−１，３−ビス［（４−ピリジル）メチル］ウレア（化合物１−４７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３７，３０２９，２９２２，２８５０，１６３３，１６０２，１５３４，１４４５ｃｍ^-1
【０２８４】
○１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジル）メチル−１−（２−チエニル）メチルウレア（化合物１−４８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４２，２９２１，２８５０，１６３１，１６０２，１５６２，１５３６，１４１５，１２６７，１２２７ｃｍ^-1
【０２８５】
○１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−４９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４７，２９７７，２９２３，２８５１，１７２７，１６３３，１６０２，１５６３，１５３１，１４４９ｃｍ^-1
【０２８６】
○１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−５０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４８，２９２３，２８５０，１７３７，１６３３，１６０３，１５６３，１５３２，１４３７ｃｍ^-1
【０２８７】
○１−（２−カルバモイルエチル）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−５１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３２４，２９２２，２８５０，１６７３，１６３２，１６０６，１５６３，１５３０，１４４８ｃｍ^-1
【０２８８】
○１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−ペンチル−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−５２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１３，２９２５，１６２７，１６０２，１５２７，１４１０ｃｍ^-1
ｍｐ：６４．７−６５．８℃
【０２８９】
○１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−５３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，２９２２，２８５０，２７７８，１６３５，１５６２，１５３３，１４４８ｃｍ^-1
【０２９０】
○１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−５４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３８，２９７６，２９２４，２８５１，１６９４，１６３３，１６０２，１５６３，１５３１，１４８４，１４５０ｃｍ^-1
【０２９１】
○１−ペンチル−１−［２−（２−ピリジル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−５５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９２９，２８５９，１６３３，１６０２，１５３７ｃｍ^-1
【０２９２】
○１，１−ビス［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−５６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５８，２９０１，２８４５，１６２５，１５３０ｃｍ^-1ｍｐ：８０℃
【０２９３】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ブチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−５７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１５，２９０１，１６１８，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：１０９．５−１１８．０℃
【０２９４】
○１，１−ビス（２−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 塩酸塩（化合物１−５８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１６８８，１６３８，１５３８ｃｍ^-1
【０２９５】
○１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）］メチル−１−イソペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−５９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３２６，２９６０，１６９８，１６３１，１５２５ｃｍ^-1
【０２９６】
○１−シクロヘキシル（フェニル）メチル−１−（３−フェニルプロピル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２，２９３１，１６１９，１５２２ｃｍ^-1
ｍｐ：１０７．０−１１２．０℃
【０２９７】
○１，１−ジシクロヘキシル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０４，２９３０，２８４８，１６３８，１６０２，１５３３ｃｍ^-1
ｍｐ：１４３．０−１４５．５℃
【０２９８】
○１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−１−フェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１６９４，１６３３，１５３２，１１６６ｃｍ^-1
【０２９９】
○１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１６９４，１６３２，１５３７，１１６７ｃｍ^-1
【０３００】
○１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−１−フェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１６９８，１６３２，１５３１ｃｍ^-1
【０３０１】
○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３３，２９０１，２８４４，１６２３，１６０２，１５４３ｃｍ^-1
【０３０２】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−ペンチル−１−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７０，３３２２，２９０３，２８４６，１６１８，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：４７．０−５０．０℃
【０３０３】
○３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−１−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４８，２９０２，２８４６，１７２６，１６２７，１５３８，１３６７，１１５２ｃｍ^-1
【０３０４】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−イソプロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０，２９０３，２８４５，１６１４，１５３３ｃｍ^-1
ｍｐ：１３２．０−１３４．０℃
【０３０５】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−６９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５６，２９０３，１７２０，１６２２，１５３８，１１５６ｃｍ^-1
ｍｐ：１２４．５−１２７．０℃
【０３０６】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−シクロペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−７０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９７，２９０６，２８４４，１６１８，１５４４ｃｍ^-1
ｍｐ：１３５．５−１３７．５℃
【０３０７】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−７１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２３１，２９０３，１７３２，１６５０ｃｍ^-1
【０３０８】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−（２−ピリジル）メチルウレア（化合物１−７２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３３，２９００，２８４４，１６２５，１５３５ｃｍ^-1
ｍｐ：８７．５−９２．０℃
【０３０９】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−（３−ピリジル）メチルウレア（化合物１−７３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２８，２９０１，２８４６，１６２２，１５３０ｃｍ^-1
ｍｐ：８８．５−１０１．５℃
【０３１０】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−７４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３１，２９００，２８４５，１６２６，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：９６．５−１０８．０℃
【０３１１】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（２−ピリジル）エチル］ウレア（化合物１−７５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，２９０４，２８４５，１６２２，１５３９ｃｍ^-1
ｍｐ：８０．０−１００．０℃
【０３１２】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（３−ピリジル）エチル］ウレア（化合物１−７６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３４，２９００，２８４５，１６１８，１５４１ｃｍ^-1
ｍｐ：１１２．５−１１４．５℃
【０３１３】
○１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−７７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９２２，２８５０，１６３３，１６０３，１５３４ｃｍ^-1
【０３１４】
○１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−７８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５８，２９３０，１７０１，１６３３，１５３４ｃｍ^-1
【０３１５】
○１−エチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェネチル）ウレア（化合物１−７９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９３６，１６２６，１５９０，１５３０，１２３９ｃｍ^-1
【０３１６】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）エチル］ウレア（化合物１−８０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，２９０１，２８４４，１６２２，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：１０７−１１８℃
【０３１７】
○１−［２−（１Ｈ−５−イミダゾリル）エチル］−１−イソペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−８１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１１７，２９５４，１６０６，１５３７ｃｍ^-1
【０３１８】
○１−シクロヘキシル−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−８２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５３，２９３１，１６２１，１５１５，１２３６，１０２９ｃｍ^-1
【０３１９】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（２−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−８３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２４，２９００，２８４５，１６２２，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：８４．４−８５．７℃
【０３２０】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（３−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−８４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５５，２９０２，２８４５，１６１５，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：９９．９−１０５．２℃
【０３２１】
○１−シクロプロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェネチル）ウレア（化合物１−８５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，２９３８，１６４４，１５９０，１５１０，１２３９，１１２８ｃｍ^-1
【０３２２】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−（４−ジメチルアミノ）フェネチル−１−ペンチルウレア（化合物１−８６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４１，２９００，２８４５，１６１９，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：１１５．８−１１８．１℃
【０３２３】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［４−（４−ピリジル）ブチル］ウレア（化合物１−８７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５４，２９００，２８４４，１６１８，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：７４．１−７８．１℃
【０３２４】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）オキシエチル］ウレア（化合物１−８８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１７０４，１５９０ｃｍ^-1
【０３２５】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−８９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０３，２８４７，１６９４，１６３２，１５３１ｃｍ^-1
【０３２６】
○１−シクロヘキシル（フェニル）メチル−１−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−９０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６９，２９３０，１６２６，１５１０，１２３１ｃｍ^-1
【０３２７】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−キノリル）プロピル］ウレア（化合物１−９１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５４，２９０２，２８４５，１６２２，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：８０．２−１０２．０℃
【０３２８】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（１−イミダゾリルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−９２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６６，２９０２，２８４６，１６９５，１６３５，１６０４，１５３１ｃｍ^-1
【０３２９】
○１−ジフェニルメチル−１−（３−フェニルプロピル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−９３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３４，３０２６，２９２７，１６２１，１５２２ｃｍ^-1
ｍｐ：１２３．０−１２４．８℃
【０３３０】
○１，１−ジ−（５−ヘキセニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−９４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，３０７４，２９３０，２８５９，１６２１，１５３８ｃｍ^-1
【０３３１】
○１，１−ジ−（７−オクテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−９５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４９，３０７４，２９２７，２８５６，１６２５，１５３７ｃｍ^-1
【０３３２】
○４−［２−［３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−ペンチル］ウレイドエチル］ベンゼンスルホン酸アミド（化合物１−９６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３，２９０６，２８４７，１５９８，１５４０，１１６１ｃｍ^-1
ｍｐ：８５．０−１２０．７℃
【０３３３】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−（１−イミダゾリル）プロピル−１−ペンチルウレア（化合物１−９７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，２９０２，２８４５，１６１８，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：９７．０−１００．０℃
【０３３４】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−（４−ヒドロキシフェネチル）−１−ペンチルウレア（化合物１−９８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９２，２９０２，２８４５，１６１４，１５３５，１５１５ｃｍ^-1
ｍｐ：９６．３−９９．４℃
【０３３５】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（３−ｔ−ブチル−１−メチルウレイド）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−９９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１０，２９０３，１６３２，１５３７ｃｍ^-1
【０３３６】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１００）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４７，２９５７，２９０２，２８４６，１６２１，１６０４，１５３９ｃｍ^-1
ｍｐ：１０５．３−１１２．３℃
【０３３７】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（１−メチル−３−プロピルウレイド）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１０１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１６，２９０２，１６３１，１５３７ｃｍ^-1
【０３３８】
○１−ペンチル−１−（３−フェニルプロピル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１０２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４８，２９２９，１６２５，１５３７ｃｍ^-1
【０３３９】
○１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１０３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９１，２９０２，２８４６，１６３２，１５５６，７５３ｃｍ^-1
【０３４０】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）ブチル］ウレア（化合物１−１０４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，２９０１，２８４５，１６１８，１６０１，１５３９ｃｍ^-1
ｍｐ：９３．０−９８．０℃
【０３４１】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ウレア（化合物１−１０５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１７，２９０１，２８４６，１６１８，１５３８，１２５５，１１２３ｃｍ^-1
ｍｐ：１４２．６−１４５．０℃
【０３４２】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（５，５，５−トリフルオロペンチル）ウレア（化合物１−１０６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３３，２９００，２８４６，１６１８，１５３４，１２５９，１１４０ｃｍ^-1
ｍｐ：１１６．９−１１８．９℃
【０３４３】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１０７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０２，２８４６，１６９４，１６７２，１６３３，１６０３，１５３７ｃｍ^-1
【０３４４】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジルメチル）ブチル］ウレア（化合物１−１０８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４７，２９００，２８４５，１６２２，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：７２．０−７７．０℃
【０３４５】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−ベンジル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１０９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２９，２９０２，２８４６，１６２２，１５４４ｃｍ^-1
ｍｐ：１１１．０−１１６．０℃
【０３４６】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２，２−ビス（４−ピリジルメチル）エチル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１１０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０，２９０５，２８４５，１６１９，１６０２，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：１２４．０−１３６．０℃
【０３４７】
○（Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア（化合物１−１１１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３８，２９０１，２８４６，１６２５，１５９６，１５３０ｃｍ^-1
【０３４８】
○（Ｅ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア（化合物１−１１２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１５，２９００，２８４５，１６２３，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：９０−１１８℃
【０３４９】
○１−イソペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア（化合物１−１１３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４２，２９５６，１６２８，１６０４，１５３９ｃｍ^-1
【０３５０】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレア（化合物１−１１４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，２９０１，２８４７，１６３０，１６０４，１５４４，１１４５，１１０８ｃｍ^-1
ｍｐ：１０６．２−１０７．３℃
【０３５１】
○３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチル−１−フェネチルウレア（化合物１−１１５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２，２９２７，２８５８，１６２２，１５３０，１４９６，１４５３，１４１６，１２７６ｃｍ^-1
ｍｐ：４９．０−５０．０℃
【０３５２】
○１，１−ジブチル−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１１６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４７，２９５７，２９２９，１６２４，１５３４ｃｍ^-1
【０３５３】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア（化合物１−１１７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５４，２９０１，２８４７，１６２６，１５４０ｃｍ^-1
ｍｐ：８１．１−８４．１℃
【０３５４】
○１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１１８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４６，２９２３，２８５２，１６２５，１５３３ｃｍ^-1
【０３５５】
○１−（３−シクロヘキシルプロピル）−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１１９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４６，２９２２，１６２６，１５３７ｃｍ^-1
【０３５６】
○（−）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１２０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３７，２９００，１６１６，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：１０３．０−１０４．０℃
［α］²⁰ _D：−４．６°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）
【０３５７】
○（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１２１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６，２９００，１６１６，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：１０２．９−１０３．５℃
［α］²⁰ _D：＋４．２°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）
【０３５８】
○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−ブチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１２２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２３，２９５４，２９０４，２８４６，１６２４，１６０３，１５４８ｃｍ^-1
ｍｐ：７９．８−８０．４℃
【０３５９】
○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレア（化合物１−１２３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５５，２９０２，２８４８，１６２７，１６０５，１５４５，１１４５，１１１２ｃｍ^-1
ｍｐ：８８．９−９０．０℃
【０３６０】
○１−［４−（１−アダマンチル）ブチル］−１−エチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１２４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２，２８９７，２８４７，１６２６，１６０４，１５３９ｃｍ^-1
ｍｐ：９２．７−９３．７℃
【０３６１】
○１−［４−（１−アダマンチル）ブチル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１２５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４３，２９００，２８４７，１６２５，１６０４，１５４４ｃｍ^-1
ｍｐ：１１０．０−１１０．５℃
【０３６２】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジルアミノ）エチル］ウレア（化合物１−１２６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０１，２９０４，２８４８，１６２８，１６０２，１５２７ｃｍ^-1
ｍｐ：１３３．９−１３４．５℃
【０３６３】
○（＋）−１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−プロピルウレア（化合物１−１２７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０２，２８４６，１６２５，１５３４ｃｍ^-1［α］²⁰ _D：＋４．２°（ＭｅＯＨ，Ｃ０．５１）
【０３６４】
○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−（４−ピリジル）メチルウレア（化合物１−１２８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１９，２９０２，１６３０，１６０４，１５３７ｃｍ^-1
ｍｐ：９６．０−９８．０℃
【０３６５】
○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［２−（４−ピリジル）エチル］ウレア（化合物１−１２９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４５，２９０１，１６３４，１５３８ｃｍ^-1
【０３６６】
○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−エチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１３０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４５，２９６９，２９０５，２８４５，１６２２，１６０５，１５３５ｃｍ^-1
ｍｐ：９７．５−９８．２℃
【０３６７】
○１−［２−（１−アダマンチルオキシ）エチル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１３１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４４，２９１１，２８５３，１６４２，１６０３，１５３４ｃｍ^-1
【０３６８】
○１−（１−アダマンチル）アミノカルボニルメチル−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１３２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３５，３２６１，２９１０，２８５３，１６６２，１６２２，１５４３ｃｍ^-1
ｍｐ：１３２．０−１３２．５℃
【０３６９】
○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［４−（４−ピリジル）ブチル］ウレア（化合物１−１３３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０１，１６２３，１５３２ｃｍ^-1
【０３７０】
○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１３４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４７，２９０２，２８４６，１６９６，１６３２，１６０３，１５３４，１１６７ｃｍ^-1
【０３７１】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１３５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８，２９０５，１６２０，１６００，１５４１ｃｍ^-1
ｍｐ：８２．５−８４．９℃
【０３７２】
○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア（化合物１−１３６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４９，２９０２，１６２８，１５３８ｃｍ^-1
【０３７３】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１３７）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８，２９０２，２８４７，１６１５，１５３３ｃｍ^-1
ｍｐ：１２８．５−１２９．０℃
【０３７４】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１３８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５５，２９０４，２８４９，１６２８，１６００，１５３２，１０９９ｃｍ-1
【０３７５】
○（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１３９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４５，２９１０，２８４８，１６９３，１６２２，１６０２，１５３８，１２４８ｃｍ-1
ｍｐ：１２２．７−１２３．７℃
［α］²⁰ _D：＋２．８°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）
【０３７６】
○１−［２−（１−アダマンチル）アミノエチル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１４０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２７５，２９０８，２８４９，１６３６，１５３６ｃｍ-1
【０３７７】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ブチニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１４１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５１，２９０３，２８４７，２２９０，２２２１，１６３０，１６０５，１５３８ｃｍ-1
【０３７８】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１，２−ジメチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１４２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５４，２９０４，２８４７，１６２３，１６０４，１５２５ｃｍ-1
【０３７９】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−エチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１４３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５２，２９０４，２８４７，１６２２，１６０５，１５２９ｃｍ-1
【０３８０】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１４４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６０，３０７２，３０５０，２９０３，２８４９，１６３４，１６０２，１５３２，１４２８ｃｍ-1
【０３８１】
本化合物製造例２
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−プロピルアミド（化合物２−１）
中間体１−６の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−プロピルエチルアミン（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、 中間体５−１の５−（４−ピリジル）吉草酸（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．４ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリン（０．２７ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）、次いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えて一夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、飽和重曹水（２０ｍｌ）飽和食塩水（５ｍｌ）の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後酢酸エチルを減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物０．２１ｇ（３３％）が無色油状物として得られた。
【０３８２】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２０９２，２８４６，１６４４，１６０２ｃｍ^-1
本化合物製造例２と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０３８３】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−（１−アダマンチル）メチル−Ｎ−プロピルアミド（化合物２−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０６７，２９０３，２８４７，１６４４，１６０２ｃｍ^-1
【０３８４】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−（１−アダマンチル）メチル−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１６４４，１６０１，１４５４ｃｍ^-1
【０３８５】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ，Ｎ−ジブチルアミド（化合物２−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５８，２９３２，１６４１，１６０２ｃｍ^-1
【０３８６】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ，Ｎ−ジイソペンチルアミド（化合物２−５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５６，２８７０，１６３９，１６０３ｃｍ^-1
【０３８７】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（２−ブテニル）アミド（化合物２−６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１６４２，１６０２ｃｍ^-1
【０３８８】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−［２−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−メチルアミノ］エチル］アミド（化合物２−７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０４，２８４７，１６９５，１６４４，１６０２ｃｍ^-1
【０３８９】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−Ｎ−プロピルアミド（化合物２−８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４６，１６４３，１６０２ｃｍ^-1
【０３９０】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチルアミド（化合物２−９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３０，２８６０，１６４２，１６０２ｃｍ^-1
【０３９１】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミド（化合物２−１０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１６３９，１６０５ｃｍ^-1
【０３９２】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−１１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２４，２８５３，１６４４，１６０１ｃｍ^-1
【０３９３】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ，Ｎ−ビス［２−（１−アダマンチル）エチル］アミド（化合物２−１２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，２８４６，１６４３，１６０２ｃｍ^-1
【０３９４】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミド（化合物２−１３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０４，２８４８，１６４７，１６０２ｃｍ^-1
【０３９５】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−１４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１７３６，１６４３，１６０２ｃｍ^-1
【０３９６】
○３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−１５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，１６４３，１５９９ｃｍ^-1
【０３９７】
○２−メチル−３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−１６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，１６３９，１６００ｃｍ^-1
【０３９８】
○２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−１７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２８４，２９０３，１７０５，１６４４ｃｍ^-1
【０３９９】
○２−［２−（４−ピリジル）エチルチオ］酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−１８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，１６３５，１６０２ｃｍ^-1
【０４００】
○（２Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［２−（４−ピリジル）エチルチオ］プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−１９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２８７，２９０３，１７０５，１６４４，１６０２ｃｍ^-1［α］²⁰ _D：−１９．０°（ＭｅＯＨ，Ｃ０．４３）
【０４０１】
○ ６−（４−ピリジル）カプロン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−２０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，１６４４，１６０２ｃｍ^-1
【０４０２】
○４−（４−ピリジル）酪酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−２１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，１６４４，１６０２ｃｍ^-1
【０４０３】
本化合物製造例３
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−メチルアミノエチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 二塩酸塩（化合物３−１）
化合物１−２６の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）にメタノール（４．４ｍｌ）を加え、塩化カルシウム管を付けて室温で攪拌した。１０％塩化水素メタノール溶液（４．４ｍｌ）を加え一日攪拌後減圧濃縮すると、標的化合物０．３０ｇ（定量的）が淡黄色非結晶性粉末として得られた。
【０４０４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５１，２９０４，２８４６，１６３４，１５３８ｃｍ^-1
【０４０５】
本化合物製造例３と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０４０６】
○１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−メチルアミノエチル）−３−（４−ピリジル）メチルウレア 二塩酸塩（化合物３−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３２３，２９２３，２８５０，１６３８，１５２９，１４４９ｃｍ^-1
【０４０７】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−アミノ−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 二塩酸塩（化合物３−３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０，２９０２，１６３７ｃｍ^-1
ｍｐ：約１００℃
【０４０８】
○２−アミノ−３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 二塩酸塩（化合物３−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０２，２９０１，１６３８，１６０８，１５０３ｃｍ^-1
【０４０９】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）アミド （化合物３−５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１２，２９０２，２８４６，１６４３，１６０２，１４５０，１４１６ｃｍ^-1
【０４１０】
○（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（４−ピリジル）エチルチオ］プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 二塩酸塩（化合物３−６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３，２９０２，１６３８，１６０９ｃｍ^-1
［α］²⁰ _D：−４．９°（Ｈ_２Ｏ，Ｃ０．５２）
【０４１１】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）オキシエチル］ウレア（化合物３−７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２４６，２９０３，２８４６，１６９８，１６０４ｃｍ^-1
【０４１２】
本化合物製造例４
○４−［３−［３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−ペンチルウレイド］プロピル］−１−メチルピリジニウム ヨード塩（化合物４−１）
室温下、化合物１−１の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（０．３０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のアセトン（１．５ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（９０μｌ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、酢酸エチルで析出した結晶を濾取すると標的化合物３８９ｍｇ（９６％）が得られた。
【０４１３】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７４，２９２６，２９００，１６１６，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：１６８．０−１７１．０℃
【０４１４】
本化合物製造例４と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０４１５】
○４−［３−［３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］ウレイド］プロピル］−１−メチルピリジニウム ヨード塩（化合物４−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４２，２９０３，２８４６，１６８２，１６４４，１５２０，１２３５，１１６６ｃｍ^-1
【０４１６】
○４−［３−［３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］ウレイド］プロピル］−１−ベンジルピリジニウム 臭素塩（化合物４−３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１２，２９０７，２８４６，１７１４，１６９４，１６２５，１５３４，１２４６，１１７１ｃｍ^-1
ｍｐ：９７℃
【０４１７】
本化合物製造例５
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルカルバミン酸 ３−（４−ピリジル）プロピルエステル（化合物５−１）
室温下、４−ピリジンプロパノール（５２８ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、次にトリエチルアミン（１．６１ｍｌ，１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルエステル（１．４８ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて分液後、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥後、無水塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解した。次に中間体１−１の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン塩酸塩（１．３２ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８０ｍｌ，５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液を加え、１．５時間攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物１．５４ｇ（９７％）が油状物として得られた。
【０４１８】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１７４２，１６９８ｃｍ^-1
【０４１９】
本化合物製造例５と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０４２０】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（Ｎ−シクロヘキシルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物５−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０４，２８４７，１６８２，１６３３，１６０４，１５３１ｃｍ^-1
【０４２１】
○Ｎ−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−Ｎ−プロピルカルバミン酸 ３−（４−ピリジル）プロピルエステル（化合物５−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，２８４６，１７４０，１６９５，１６４５，１６０２，１４５１，１４２３ｃｍ^-1
【０４２２】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバミン酸 ３−（４−ピリジル）プロピルエステル（化合物５−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１７０５，１６０３，１４８２，１４５１，１４２５ｃｍ^-1
【０４２３】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−［２−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−メチルアミノ］エチル］カルバミン酸 ３−（４−ピリジル）プロピルエステル（化合物５−５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１６９９，１６０３，１４８０，１４２４ｃｍ^-1
【０４２４】
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルカルバミン酸 ２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルエステル（化合物５−６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０４，２８４７，１７０１，１６０２，１４５０，１４２４，１３８１ｃｍ^-1
【０４２５】
本化合物製造例６
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ヘキサヒドロ−２，４−ピリミジンジオン 塩酸塩（化合物６−１）
化合物１−６９の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（０．２３ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応後減圧濃縮し、残査に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え分液した。酢酸エチル層を水（２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後得られた油状物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．５０ｍｌ，２．００ｍｏｌ）を氷冷下加えた後減圧濃縮し、析出した固体を酢酸エチルで濾取すると、標的化合物０．１７ｇ（７９％）が得られた。
【０４２６】
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０２，２４３７，１７１０，１６６６ｃｍ^-1
ｍｐ：１７７．０−１７８．５℃
【０４２７】
本化合物製造例６と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０４２８】
○１−［２−（シクロヘキシル）エチル］−３−（４−ピリジル）メチルヘキサヒドロ−２，４−ピリミジンジオン 塩酸塩（化合物６−２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２５，２８５０，１７１８，１６７１，１６００，１４９３，１４５０ｃｍ^-1
ｍｐ：６４．０−７４．５℃
【０４２９】
○３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［３−（４−ピリジル）プロピル］ヘキサヒドロ−２，４−ピリミジンジオン 塩酸塩（化合物６−３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９０６，２８４５，１７１６，１６９６，１６５８，１４８６ｃｍ^-1
ｍｐ：１７０℃
【０４３０】
本化合物製造例７
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］チオウレア（化合物７−１）
窒素雰囲気下１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）に中間体２−１の４−（３−アミノプロピル）ピリジン（０．２４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え室温で攪拌した。１時間後、中間体１−１の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン塩酸塩（０．５０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え２．５時間加熱還流した。放冷後反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え分液した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物０．１８ｇ（２４％）が得られた。
【０４３１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０４，２９０２，２８４６，１６０３，１５３０，１３４５ｃｍ^-1
【０４３２】
本化合物製造例７と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０４３３】
○１−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］チオウレア（化合物７−２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２２，２９２０，２８７６，１６０６，１５８５ｃｍ^-1
ｍｐ：１０５．６−１０７．１℃
【０４３４】
本化合物製造例８
○１−フェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−２−イミダゾリジンチオン（化合物８−１）
化合物７−２の１−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］チオウレア（６０１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９１３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）を加え、氷／メタノール下攪拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（７１０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、１０分後酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。飽和重曹水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（４０ｍｌ）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をヘキサンで濾取すると、標的化合物１０７ｍｇ（１９％）が結晶として得られた。
【０４３５】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６４，３０１８，２９２６，２８５８，１６０１，１５６０，１４９８，１４５６ｃｍ^-1
ｍｐ：９９．５−１０４．０℃
【０４３６】
本化合物製造例９
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ヘキサヒドロピリミジン−２−オン（化合物９−１）
１−アダマンタン酢酸（１．５０ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３０．０ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１５ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１．３０ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．６３ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ −メチルモルホリン（２．０５ｍｌ，１８．７ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後、室温で一夜攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮すると、３−［１−（アダマンチル）メチルカルボキサミド］プロピオン酸エチルエステル２．４８ｇ（定量的）が白色個体として得られた。
【０４３７】
ついで、３−［（１−アダマンチル）メチルカルボキサミド］プロピオン酸エチルエステル（２．４０ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．５０ｍｌ，９．００ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後室温で２時間攪拌した。反応溶液に氷冷下２Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加え弱酸性とした後、酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後析出する固体をジエチルエーテルを用いて濾取すると、３−［（１−アダマンチル）メチルカルボキサミド］プロピオン酸１．４３ｇ（７０．１％）が得られた。
【０４３８】
ついで、３−［（１−アダマンチル）メチルカルボキサミド］プロピオン酸（１．４ｇ，５．６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８３ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、中間体２−１の４−（３−アミノプロピル）ピリジン（０．８０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、Ｎ −メチルモルホリン（０．６８ｍｌ，６．２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後、室温で一夜攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し析出した固体をジエチルエーテルを用いて濾取すると、３−［（１−アダマンチル）メチルカルボキサミド］プロピオン酸
３−（４−ピリジル）プロピルアミド１．９ｇ（８８％）が得られた。
【０４３９】
水素化リチウムアルミニウム（０．４５ｇ，１２ｍｍｏｌ）に氷冷下無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。次いで得られた３−［（１−アダマンチル）メチルカルボキサミド］プロピオン酸 ３−（４−ピリジル）プロピルアミド（０．５０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を１５分間で滴下後、室温で一夜攪拌し、さらに４．５時間加熱環流後、反応溶液に氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を注意深く加えたのち分液した。酢酸エチル層を水（３０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ’ −［３−（４−ピリジル）プロピル］−１，３−プロパンジアミン０．０５ｇ（１０％）が得られた。
【０４４０】
得られたＮ −［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ ’−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１，３−プロパンジアミン（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液と１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を無水塩化メチレン（５０ｍｌ）に２０分間かけて室温で攪拌しながら同時に滴下した。一夜攪拌した後減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標的化合物８．０ｍｇ（９．４％）を得た。
【０４４１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，２９０２，２８４６，１６２５，１５３１，１４５１ｃｍ^-1
【０４４２】
本化合物製造例１０
○１−アセチルアミノ−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−１）
室温下、化合物３−３の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−アミノ−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア二塩酸塩（０．２０ｇ， ０．４７ｍｍｏｌ）にピリジン（２．０ｍｌ）と無水酢酸（１．０ｍｌ）を加え、１５分攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和重曹水（１０ｍｌ）と飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的化合物０．１１ｇ（５８％）を得た。
【０４４３】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７４，３１６３，２９０７，１６９４，１６３８ｃｍ^-1
ｍｐ：１４０．０−１４６．０℃
【０４４４】
本化合物製造例１０と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。なお、必要に応じて酸塩化物を用いた。
【０４４５】
○１−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３７，２９０２，１６３２，１５３５，１４９２ｃｍ^-1
【０４４６】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（ Ｎ−イソニコチノイル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０２，２８４６，１６３３，１５３１，１４５０，１４０８ｃｍ^-1
【０４４７】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［ Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１９，２９０２，２８４５，１６１６，１５４０，１３２６，１１４２ｃｍ^-1
ｍｐ：１６４．９−１６７．２℃
【０４４８】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［ Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）アミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５８，２９０２，２８４６，１６３３，１６０３，１５３１，１３４３，１１６１ｃｍ^-1
【０４４９】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２５，２９０６，２８４５，１６５２，１６１６，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：１０１．４−１０２．４℃
【０４５０】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３５０，２９０２，２８４６，１６９８，１６３３，１５３２ｃｍ^-1
【０４５１】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−８）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１２，２９０５，２８４５，１７１０，１６３７，１６０６，１５３４，１２６９，１２４９，１１７４ｃｍ^-1
ｍｐ：１５８．０−１６０．５℃
【０４５２】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−エチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−９）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３４９，２９０２，２８４６，１６９３，１６６７，１６３３，１６０３，１５３１，１４５２，１４１６ｃｍ^-1
【０４５３】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−１０）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３５９，２９０３，２８４６，１７０７，１６３６，１６０３，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：４７．０−５２．０℃
【０４５４】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルプロポキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−１１）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３４９，２９７２，２９０２，２８４６，１６９５，１６３１，１６０３，１５３４，１２２６，１１５９ｃｍ^-1
【０４５５】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−１２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３５０，２９０３，２８４６，１６９６，１６３２，１６０３，１５３０ｃｍ^-1
【０４５６】
○（−）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（Ｎ−メントキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−１３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３５０，２９０４，２８４７，１６９４，１６３３，１６０３，１５３０ｃｍ^-1
［α］²⁰ _D：−２７．５°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）
【０４５７】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１０−１４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３２４，２９０２，２８４６，１６３３，１５３７ｃｍ^-1
【０４５８】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−［２−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニル−Ｎ’−メチルアミノ）エチル］アミド（化合物１０−１５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３５５３，２９７８，２９０３，２８４７，１６９７，１６４６ｃｍ^-1
【０４５９】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−［２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−メチルアミノ）エチル］アミド（化合物１０−１６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３８７，３０３０，２９０３，２８４７，１７０１，１６４６，１６０２，１４５３，１４２２ｃｍ^-1
【０４６０】
○５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−［２−［Ｎ’−（３，３−ジメチルブチリル）−Ｎ’−メチルアミノ］エチル］アミド（化合物１０−１７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３５０１，２９０３，２８４７，１６４５，１６０３，１４５５，１４１７ｃｍ^-1
【０４６１】
本化合物製造例１１
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１，３−ジメチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１１−１）
窒素雰囲気下、トリホスゲン（１９０ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍｌ）溶液を室温で撹拌した。中間体３−１の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルエチルアミン（３３０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３５７ｍｌ，２．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍｌ）溶液を、１７分間で滴下した。８分後、中間体３−３のＮ−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（２６４ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３５７ｍｌ，２．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．１ｍｌ）溶液を一度に加え、２０時間撹拌した。ジエチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物３３５ｍｇ（５４％）が得られた。
【０４６２】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ２９０３，２８４６，１６３８，１６０２，１４９２ｃｍ^{- １}
【０４６３】
本化合物製造例１２
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ヒドロキシ−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１２−１）
化合物１−２８の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ベンジルオキシ−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（４３８ｍｇ，０．９７８ｍｍｏｌ）のメタノール（９．７８ｍｌ）溶液に２Ｎ塩酸（４．０ｍｌ）を加え、窒素ガスを通気した。１０％パラジウムオンカーボン（４３ｍｇ）を加え、１気圧水素下３日間撹拌した。パラジウムオンカーボンを濾去し、濾液を減圧濃縮後、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物１１９ｍｇ（３４％）が得られた。
【０４６４】
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４３８，３１５２，２９０３，２８４７，１６５０ｃｍ^-1ｍｐ：１０１．０−１０２．５℃
【０４６５】
本化合物製造例１３
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 塩酸塩（化合物１３−１）
化合物１−１の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（２００ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．３ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．４００ｍｌ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧留去し、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し濾取した。得られた粗結晶を２−ブタノン（５．０ｍｌ）から再結晶すると、標的化合物９４ｍｇ（４３％）が得られた。
【０４６６】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２２，３０５０，２９０２，２４９６，１６２１，１５３４，１４５０ｃｍ^-1
ｍｐ：１５７．０−１５８．０℃
【０４６７】
本化合物製造例１３と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０４６８】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 塩酸塩（化合物１３−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３８，２９０１，２８４５，１６２０，１４５０ｃｍ^-1
【０４６９】
○１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジル）メチル−１−（２−チエニル）メチルウレア 塩酸塩（化合物１３−３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９６，２９２３，１６３５，１５９９，１５１８ｃｍ^-1
ｍｐ：１６１．８−１６４．４℃
【０４７０】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ブチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 塩酸塩（化合物１３−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３１，２９０１，２８４５，１７５４，１６３６，１５３７ｃｍ^-1
【０４７１】
○１，１−ビス［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 塩酸塩（化合物１３−５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８９，２９００，２８４４，１６３７，１５６０ｃｍ^-1
ｍｐ：１２０．０−１２２．５℃
【０４７２】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−アミノエチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 二塩酸塩（化合物１３−６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５８，２９０２，２８４６，１６３４，１５３８，７５６ｃｍ^-1
【０４７３】
○２−［２−（４−ピリジル）エチルアミノ］酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 二塩酸塩（化合物１３−７）
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４２４，２９０２，１６５１ｃｍ^-1
ｍｐ：１３３．７−１３７．０℃
【０４７４】
○３−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−ピリジルメチル）アミノ］プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 二塩酸塩（化合物１３−８）
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４２４，２９０１，２８４６，１６４１ｃｍ^-1
【０４７５】
○１，１−ジイソペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア 塩酸塩（化合物１３−９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０８２，２９５６，２８６９，２６１４，１６２６，１５２６ｃｍ^-1
ｍｐ：１２０．５−１３１．７℃
【０４７６】
○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア リン酸塩（化合物１３−１０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５１７，３４２３，１６４２，１５９４，１５３９，１５０８ｃｍ^-1
ｍｐ：１４８．０−１４９．０℃
【０４７７】
本化合物製造例１４
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１４−１）
化合物１−１３８の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（１３６ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の１０％塩化水素-メタノール溶液（２．３ｍｌ）を室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧留去後，酢酸エチル（５０ｍｌ），水（３０ｍｌ），１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配し，有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧留去してその残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると，標的化合物（５９．２ｍｇ，無色非結晶性粉末，５５．３％）が得られた。
【０４７８】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３９，２９０４，２８４７，１６２２，１６０５，１５３２ｃｍ^-1
【０４７９】
本化合物製造例１５
○ｃｉｓ−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）シクロプロピルメチル］ウレア（化合物１５−１）
窒素雰囲気氷冷下、化合物１−１１１の（Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）溶液に、ジエチル亜鉛１．０Ｍ ヘキサン溶液（３．１ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）とクロロヨードメタン（０．４４ｍｌ、６．１ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、２０分間室温で攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標的化合物９．０ｍｇ（３．５％）が無色結晶として得られた。
【０４８０】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，３０２５，２９０３，２８４７，１６１７，１６０３，１５２５ｃｍ^-1
ｍｐ：１２８．０−１３０．０℃
【０４８１】
本化合物製造例１６
○４−［３−［３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−ペンチルウレイド］プロピル］ピリジン Ｎ−オキシド（化合物１６−１）
室温窒素雰囲気下、化合物１−１の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（３．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２４ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（２．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応液をクロロホルム（２０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標的化合物２．９２ｇ（９４．２％）が得られた。
【０４８２】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，２９０２，２８４５，１６２２，１５３８，１２１７，１１７８ｃｍ^-1
ｍｐ：９７．８−１２７．０℃
【０４８３】
本化合物製造例１７
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［ Ｎ−（２−メトキシエチル）− Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１７−１）
室温下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に化合物３−１のフリー塩基体である１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−メチルアミノエチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（１．５０ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．６９ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−クロロエチルメチルエーテル（４１２μｌ，４．５１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃に加熱した。一夜攪拌の後、反応混合物にジエチルエーテル（５０ｍｌ） 、水 （１００ｍｌ）を加えて抽出し、得られた有機層を水 （１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液 （５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物５５２ｍｇ（３２．１％）が淡黄色油状物として得られた。
【０４８４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０１，１６４３，１６０２，１５３１ｃｍ^-1
【０４８５】
本化合物製造例１８
○２−［２−（４−ピリジル）エチルアミノ］酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物１８−１）
ブロモ酢酸（０．５０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下−１５℃にて攪拌した。これにＮ−メチルモルホリン（０．４０ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸イソブチル（０．４５ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで中間体１−１である２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン塩酸塩（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のフリー塩基体の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。０℃で１．５時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）と酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え分配した。酢酸エチル層を水（７０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮すると２−ブロモ酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド１．３ｇ（定量的）が油状物として得られた。
【０４８６】
つぎに、２−ブロモ酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（１．３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）、４-（２-アミノエチル）ピリジン（０．４３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、外温７５℃で一晩撹拌した。反応液に水（１００ｍｌ）、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え分配し、ジエチルエーテル層を水（７０ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物０．６ｇ（４０％）が油状物として得られた。
【０４８７】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１２，２９０２，２８４６，１６５１，１６０２，１４５４ｃｍ^-1
【０４８８】
本化合物製造例１８と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０４８９】
○３−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−ピリジルメチル）］アミノプロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物１８−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４６，１６４３ｃｍ^-1
【０４９０】
○２−［２−（４−ピリジル）エトキシ］酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物１８−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４６，１６５０，１６０２，１４５１，１１１３ｃｍ^-1
【０４９１】
本化合物製造例１９
○（Ｒ）−１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピロリジンカルボン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 塩酸塩（化合物１９−１）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン（１．７ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下−１５℃にて攪拌した。これにＮ−メチルモルホリン（０．９０ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸イソブチル（１．０ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後中間体１−１のフリー塩基体（２．０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。０℃で４５分間攪拌した後、室温に戻し一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え分配した。酢酸エチル層を１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物の（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド１．９ｇ（５２％）が油状物として得られた。
【０４９２】
つぎに、（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（１．８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）に氷冷下４Ｎ塩化水素／ジオキサン（２０ｍｌ，８１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻し１．５時間撹拌した。減圧濃縮すると（Ｒ）−２−ピロリジンカルボン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 塩酸塩１．５ｇ（定量的）が無晶形として得られた。
【０４９３】
つぎに、（Ｒ）−２−ピロリジンカルボン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 塩酸塩（１．４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．６ｇ，１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．７ｇ，１1ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）ピリジン塩酸塩（０．７０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加えた後外温８０℃で一晩撹拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）、ジエチルエーテル（７０ｍｌ）を加え分配し、ジエチルエーテル層を水（７０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物０．８０ｇ（４７％）が油状物として得られた。
【０４９４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４６，１６４４ｃｍ^-1
［α］²⁰ _D：−４８．１°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）
【０４９５】
本化合物製造例１９と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【０４９６】
○（Ｓ）−１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピロリジンカルボン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド 塩酸塩（化合物１９−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４６，１６４４，１６０１ｃｍ^-1
［α］²⁰ _D：＋４１．６°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）
【０４９７】
本化合物製造例２０
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−（Ｎ−エチルアミノ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物２０−１）
窒素雰囲気下，水素化リチウムアルミニウム（８９０ｍｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下、攪拌しながら化合物１−１０３の１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（４．８６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下し，室温に戻して７０時間攪拌した。氷冷にして酢酸エチル（２５ｍｌ）を加えてから１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え，セライト濾過で不溶物を除去した。ろ液を酢酸エチル（２５ｍｌ），水（２５ｍｌ）で分配し，その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると，標的化合物（２．３３ｇ，無色結晶，４９．８％）が得られた。
【０４９８】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０９，２９０１，２８４５，１６１５，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：９６．８−１０４．９℃
【０４９９】
本化合物製造例２１
○３−（４−ピリジルメチリデンアミノ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２３−１）
３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解しＮ−メチルモルホリン（０．６ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）を加え−１５℃で攪拌し、クロロ炭酸イソブチル（０．７ｍｌ，５．４ｍｍｏｌ）を加えた。つぎに中間体１−１の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン塩酸塩（１．５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のフリー塩基体の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を−１８℃で加えた。０℃で１．５時間撹拌後、酢酸エチル（１００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え分配した。１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順に洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド１．９ｇ（８５％）が油状物質として得られた。
【０５００】
３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（１．９ｇ，４．４ｍｍｏｌ）に氷冷下４．０Ｎ塩化水素／1，４-ジオキサン溶液（２２ｍｌ，８８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻し1時間15分撹拌した。減圧濃縮すると目的物の塩酸塩１．４ｇ（８９％）が得られた。これに1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加えクロロホルム（８０ｍｌ）で抽出した。クロロホルム層を飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用い乾燥した。減圧濃縮すると３−アミノプロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミドが油状物で得られた。
【０５０１】
３−アミノプロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（１．３ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下攪拌した。これに４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．４２ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた後室温で３時間攪拌した。減圧濃縮すると標的化合物１．７ｇ（定量的）が油状物として得られた。
【０５０２】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，１７１３，１６４４，１４５４ｃｍ^-1
【０５０３】
本化合物製造例２２
○３−（４−ピリジルメチルアミノ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２２−１）
化合物２１−１の３−（４−ピリジルメチリデンアミノ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（１．６ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、触媒量の１０％パラジウムオンカーボンを加えて１気圧水素下７時間室温で攪拌した。１０％パラジウムオンカーボンを濾去した後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物０．５８ｇ（３６％）が油状物として得られた。
【０５０４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１３，２９０２，２８４６，１６３６，１４５１ｃｍ^-1
【０５０５】
本化合物製造例２３
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−シアノ）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物２３−１）
室温窒素雰囲気下、化合物１６−１の４−［３−［３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−ペンチルウレイド］プロピル］ピリジン Ｎ−オキシド（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１．５ｍｌ）溶液にシアン化トリメチルシリル（１．２ｍｌ，９．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６５ｍｌ，４．７ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液をクロロホルム（４０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をジイソプロピルエーテルで結晶を濾取することにより、標的化合物７３０ｍｇ（７３．０％）が得られた。
【０５０６】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３４，２９００，２８４５，２２３４，１６２１，１５３４ｃｍ^-1
ｍｐ：１１２．０−１２３．０℃
【０５０７】
本化合物製造例２４
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−アミノメチル）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物２４−１）
室温窒素雰囲気下、化合物２３−１の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−シアノ）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（０．２０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液に触媒量の１０％パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後減圧下溶媒留去し、得られた残留物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で分配した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、さらにジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。あわせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をジイソプロピルエーテルで結晶濾取することにより、標的化合物１５１ｍｇ（７４．４％）が得られた。
【０５０８】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，２９０１，２８４５，１６２１，１５３８ｃｍ^-1
ｍｐ：８８．０−９５．０℃
【０５０９】
本化合物製造例２５
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−カルボキシ）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物２５−１）
室温下、化合物２３−１の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−シアノ）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（０．２０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）に６Ｎ塩酸（１．５ｍｌ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、アセトンで結晶を濾取した。クロロホルム（４０ｍｌ）に溶解させ、水（４０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去することにより、標的化合物１３２ｍｇ（６３．０％）が得られた。
【０５１０】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２６，２９０５，２８４８，１７０４，１６２１，１５３９ｃｍ^-1
ｍｐ：１３０℃
【０５１１】
本化合物製造例２６
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−ヒドロキシメチル）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物２６−１）
窒素雰囲気氷冷下、 化合物２５−１の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−カルボキシ）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６６ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温下４．５時間攪拌した。反応液に氷冷下、水（３ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１５ｍｌ）と０．１％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標的化合物のボラン錯塩５３ｍｇが油状物として得られた。
【０５１２】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４２，２９０４，１６３０，１５３１ｃｍ^-1
【０５１３】
本化合物製造例２７
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−メチル）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物２７−１）
室温下、 化合物２６−１の１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−［４−（２−ヒドロキシメチル）ピリジル］プロピル］−１−ペンチルウレア（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液をクロロホルム（９ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたｐ−トルエンスルホニル体のメタノール（１ｍｌ）溶液に触媒量の１０％パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下７日攪拌することにより標的化合物１８ｍｇ（３８％）が油状物として得られた。
【０５１４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４５，２９０３，２８４７，１６２４，１５３４ｃｍ^-1
【０５１５】
本化合物製造例２８
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−アミノエチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物２８−１）
氷冷下、化合物１−１０３の１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（１．０２ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に６Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加えてから９０℃で３日間加熱、攪拌した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で中和し、クロロホルム（５０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標的化合物２００ｍｇ（２１．７％）が油状物で得られた。
【０５１６】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０６，２９０２，２８４６，１６２９，１６０５，１５３７，７５３ｃｍ^-1
【０５１７】
本化合物製造例２９
○ ４−［２−［Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルカルボニルメトキシ］エトキシ］ピリジン Ｎ−オキシド（化合物２９−１）
氷冷下、ジグリコリルクロライド（０．３１ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７０ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、中間体１−１の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン塩酸塩（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液にメタノール（５ｍｌ）を加え３時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、酢酸エチルと水（各１５ｍｌ）で分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより２−メトキシカルボニルメトキシ酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチルアミド０．３９ｇ（６０％）が油状物として得られた。
【０５１８】
つぎに、氷冷下、Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチルアミド（０．３７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加えて１０分攪拌した後、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより２−（２−ヒドロキシエトキシ）酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチルアミド７４ｍｇ（２２％）が油状物として得られた。
【０５１９】
つぎに、室温下、２−（２−ヒドロキシエトキシ）酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチルアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）溶液に、４−ニトロピリジン Ｎ−オキシド（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で2日攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより標的化合物３９ｍｇが油状物として得られた。
【０５２０】
^１Ｈ-ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３) δ０.８７-０.９３ (ｍ, ３Ｈ), １.２０-１.４０ (ｍ, ６Ｈ), １.４７-１.６０ (ｍ, ８Ｈ), １.６１-１.６７ (ｍ, ３Ｈ), １.６８-１.７６ (ｍ, ３Ｈ), １.９７ (ｂｒｓ, ３Ｈ), ３.１０-３.１９ (ｍ, ２Ｈ), ３.２５-３.３６ (ｍ, ２Ｈ), ３.９４-３.９８ (ｍ, ２Ｈ),４.２０-４.２７ (ｍ, ４Ｈ), ６.８１-６.８６ (ｍ, ２Ｈ), ８.１０-８.１５ (ｍ, ２Ｈ)
【０５２１】
本化合物製造例３０
○ ２−［２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ］酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物３０−１）
窒素雰囲気室温下、化合物２９−１の４−［２−［Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルカルボニルメトキシ］エトキシ］ピリジン Ｎ−オキシド（３９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２０μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍｌ）と酢酸（０．１ｍｌ）の混合溶液に、触媒量の１０％パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下４日攪拌した。セライト濾過の後、反応液を減圧下溶媒留去し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去により得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより標的化合物１６ｍｇ（４２％）が油状物として得られた。
【０５２２】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，１６５１，１５９２ｃｍ^-1
【０５２３】
本化合物製造例３１
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物３１−１）
氷冷下、化合物１４−１１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（１００ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（２２１ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温に戻して１時間撹拌した。再び氷冷下とし、酢酸エチル（１０ｍｌ）、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて１５分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で分配し、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留去すると，標的化合物が８７．３ｍｇ（８７．８％）無色結晶で得られた。
【０５２４】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２８，２９０１，２８４７，１７１０，１６１９，１５４０ｃｍ^−１
ｍｐ：１０３．５−１０４．０℃
【０５２５】
［Ｃ］製剤例
本化合物の点眼剤処方の一例を以下に示す。
【０５２６】
処方１（１００ｍｌ中）
本化合物 １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ 適量
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
【０５２７】
本化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
【０５２８】
［Ｄ］薬理試験
（１）ヒト血管内皮細胞を用いた血管新生阻害試験
in vitroにおける血管新生評価モデルとして、正常ヒトさい帯静脈血管由来血管内皮細胞 (human umbilical vein endotherial cell, HUVEC)に血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor, VEGF） を処置することにより誘導される細胞増殖反応に対する薬物の阻害効果を測定するVEGF誘発HUVEC増殖反応評価系がCancer Res., 59, 99-106 (1999)に報告されている。そこで、上記文献記載の方法に準じた方法で、本化合物の血管新生評価系における効果を検討した。
【０５２９】
（被験化合物の調製）
本化合物をDMSOに溶解後、培地にて希釈して４０μMの各被験化合物溶液を得た。
【０５３０】
（実験方法）
４×１０^４ cells /mL に調製したHUVECをI型コラーゲンでコートした９６穴プレートに５０μLずつ播種して、２×１０^３ cells/wellとした。１日後、被験化合物の０．８％DMSO溶液およびコントロールとして０．８％DMSO溶液を各wellに２５μLずつ添加した (最終濃度として、１０μMの各被験化合物および０．２％のDMSOを含有)。薬物を添加してから1時間後に、４０ ng/mLのVEGF溶液を各wellに２５μLずつ添加した (最終濃度として、１０ng/mLのVEGFを含有)。VEGF添加３日後に、WST-8アッセイ試薬 (同仁化学)を各wellに１０μL添加し、４５０nmによる吸光度を測定した。
【０５３１】
（血管新生の評価結果）
コントロールに対する細胞増殖阻害率（％）を算出したところ、多くの被験化合物の血管新生阻害率は８０％以上であった。これらの結果を表1に示す。
【０５３２】
【表１】

【０５３３】
（２）高酸素負荷誘発網膜血管新生法による血管新生阻害試験
in vivo における網膜血管新生評価モデルとして新生児ラットに高酸素を負荷することにより誘発される薬物の血管新生阻害効果を測定する高酸素負荷誘発網膜血管新生評価モデルがArch Ophthalmol,114,1210-1217 (1996)に報告されている。そこで、上記文献に記載された方法に従って、本化合物の血管新生評価モデルにおける効果を検討した。
【０５３４】
（被験化合物の調製）
本化合物を０．４％Tween ８０を含有するリン酸緩衝液（ＰＢＳ）に懸濁して１０ｍｇ／ｍｌの被験化合物懸濁液を得た。
【０５３５】
（実験方法）
生後０日齢の新生児ラットを親ラットとともに８０％酸素条件に保たれた高酸素負荷用飼育箱内にて１１日間飼育し、生後１１日目に通常の飼育条件に戻した（なお、高酸素負荷期間中は一日一回、３０分間、通常の飼育条件に戻した。）。
【０５３６】
生後１１日目より７日間、被験化合物（２００μｇ／２０μｌ／eye）をアベルチン麻酔下にて結膜下に投与した。生後１８日（Ｐ１８）にラットをネンブタール投与により安楽死させ、眼球を摘出した。摘出した眼球を４％パラホルムアルデヒドで固定した後、網膜を分離した。分離した網膜をＡＤＰａｓｅで染色し、下記の血管新生評価法により、血管新生の程度を評価した。なお、モデルラットのコントロールとして、被験化合物の代わりに０．４％Tween ８０を含有するＰＢＳ（２μｌ／eye）を結膜下に投与し、上記と同様の操作を行った。
【０５３７】
ＡＤＰａｓｅで染色した網膜を４象限に分割し、光学顕微鏡下で観察し評価した。評価はつぎの評価基準に従って各象限を採点することにより行った。
【０５３８】
（評価基準）
０：新生血管芽および連続した血管隆起がなかった
１：５個以下の新生血管芽があった
２：６個以上の新生血管芽、または短い血管隆起があった
３：１象限の半分に満たない血管隆起があった
４：１象限の半分を超える血管隆起があった
【０５３９】
（血管新生の評価結果）
各象限の点数を加算した合計点から血管新生阻害率［％］を算出したところ（なお、血管新生阻害率は各９−１２例の平均値とした）、多くの被験化合物の血管新生阻害率は４０％以上であった。
【０５４０】
【発明の効果】
上記の薬理試験の結果から明らかなように、本化合物は、in vitroおよびin vivoのいずれの試験においても優れた血管新生阻害作用を有するので、血管新生が関与する疾患、特に、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス、角膜新生血管症、固形腫瘍、血管腫、腫瘍の増殖・転移などの予防剤および治療剤として適用できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an angiogenesis inhibitor comprising a novel urea compound as an active ingredient, and particularly to a drug useful for ocular diseases and cancer diseases.
[0002]
[Prior art]
Vascular homeostasis is maintained by various functions of endothelial cells. Vascular endothelial cells 1) mediate the transport of necessary components such as nutrients in the blood to the tissue and prevent unnecessary large amounts of components from passing through. 2) Smooth circulation without clotting of blood. 3) an action to prevent bleeding when the blood vessel is disconnected, and 4) a regulating action to keep the blood vessel tension constant.
[0003]
Angiogenesis occurs at the stage of degradation of the basement membrane by proteases produced by vascular endothelial cells, migration / proliferation of vascular endothelial cells, formation of lumens of vascular endothelial cells, formation of basement membranes and pericytes. Angiogenesis is various diseases, especially diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, macular degeneration, neovascular glaucoma, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, pterygium, rubeosis, corneal neovascular disease, solid tumor, blood vessel It is closely related to tumors, tumor growth and metastasis. Angiogenesis is thought to be caused by various growth factors, cytokines, arachidonic acid metabolites, monobutyrin, and the like. Among these, growth factors are considered to be the most important angiogenic factors (see Non-Patent Document 1).
[0004]
[Non-Patent Document 1]
History of medicine,170, 536-539 (1994).
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Thus, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, macular degeneration, neovascular glaucoma, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, pterygium, lebeosis, corneal neovascularization, solid tumor, hemangioma, tumor It is significant to search for a compound having an angiogenesis inhibitory effect that is useful as a therapeutic agent for proliferation and metastasis.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have created compounds having various chemical structures and conducted an angiogenesis inhibition test using human vascular endothelial cells and an angiogenesis inhibition test using a retinal angiogenesis method induced by high oxygen load. The novel urea compound having the structure represented by the formula [1] has an excellent angiogenesis inhibitory action in both the in vitro and in vivo tests described above, and is a disease involving angiogenesis, particularly a diabetic retina. Disease, retinopathy of prematurity, macular degeneration, neovascular glaucoma, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, pterygium, rubeosis, corneal neovascular disease, etc. and solid tumors, hemangiomas, tumor growth / metastasis The present invention has been found out as being useful as a therapeutic agent for cancer diseases such as these.
[0007]
The present invention relates to an angiogenesis inhibitor comprising a compound represented by the following general formula [1] or a salt thereof (hereinafter referred to as “the present compound” unless otherwise specified) as an active ingredient.
[0008]
[Chemical 6]

[Wherein A is-(NR^Four) −Or-(CR^FiveR⁶)−Show;
B is -O- in the chain.Or-S−Alkylene group which may be containedIndicate;
R¹ Represents an alkyl group,The group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an adamantyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aminocarbonyl group, a cyano group, or a saturated or unsaturated heterocyclic ring. May be;The hydrogen atom of each amino group, hydroxy group and aminocarbonyl group is an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a cycloalkyloxycarbonyl group, an arylalkoxycarbonyl group, a halogeno group. An alkyloxycarbonyl group, an imidazolylcarbonyl group, an unsaturated heterocycle or an unsaturated heterocycle may be substituted with a substituted alkyl group;
R ² Represents an adamantylalkyl group or a cycloalkylalkyl group;
R^ThreeIsPyridine ringIndicates;
R ^Four , R ^Five And R ⁶ Are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group;
X isIndicates O. same as below. ]
[0009]
Since this compound has an excellent angiogenesis inhibitory action, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, macular degeneration, neovascular glaucoma, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, pterygium, rubeosis, corneal neovascularization It acts as an active ingredient of a therapeutic agent for diseases associated with angiogenesis such as disease, solid tumor, hemangioma, tumor growth / metastasis.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Each group defined by the general formula [1] will be described in detail.
[0011]
An alkylene group is a methylene group, ethylene group, trimethylene group, propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, octamethylene group, decamethylene group, dodecamethylene group, methylmethylene group, ethylethylene group, dimethylethylene group. , A straight chain or branched alkylene group having 1 to 12 carbon atoms, such as a propylethylene group, an isopropylethylene group, and a methyltrimethylene group.
[0012]
Alkenylene group has one or more double bonds such as vinylene group, propenylene group, butenylene group, pentenylene group, hexenylene group, octenylene group, butanediylidene group, methylpropenylene group, and 2 to 12 carbon atoms. A straight-chain or branched alkenylene group having the following formula:
[0013]
Alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, isohexyl, isooctyl, t-butyl, 3, A linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms such as a 3-dimethylbutyl group is shown.
[0014]
The alkoxy group has 1 to 12 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, hexyloxy group, octyloxy group, decyloxy group, dodecyloxy group, isopropoxy group, t-butoxy group and the like. A linear or branched alkoxy group is shown.
[0015]
The alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms such as vinyl group, allyl group, 3-butenyl group, 5-hexenyl group, isopropenyl group and the like.
[0016]
The alkynyl group refers to a straight or branched alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms such as ethynyl group, propynyl group, butynyl group and the like.
[0017]
A cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclodecyl group, and a cyclododecyl group.
[0018]
The cycloalkenyl group refers to a cycloalkenyl group having 5 to 20 carbon atoms such as a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, and a cycloheptenyl group.
[0019]
The aryl group represents an aromatic hydrocarbon ring such as a phenyl group or a naphthyl group, which may have one or more substituents. Examples of the substituent include an alkyl group, a cycloalkyl group, a carboxy group, Amino group, hydroxy group, aminoalkyl group, hydroxyalkyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, alkyloxy group and the like can be mentioned.
[0020]
A siloxy group refers to a silicon-containing organic group such as a trialkylsilyloxy group, a dialkyl (aryl) silyloxy group, an alkyl (diaryl) oxy group, or a triarylsilyloxy group.
[0021]
The halogen atom is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
[0022]
The heterocyclic ring is, for example, a 5- to 20-membered saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic ring or bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms. May have one or more substituents, such as an alkyl group, a cycloalkyl group, a carboxy group, an amino group, a hydroxy group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a nitro group, and a cyano group. A group, a halogen atom, an alkyloxy group, an aryl group, an arylalkyl group, a saturated or unsaturated heterocyclic ring, and the like. Moreover, when said heterocyclic ring has a nitrogen atom or a sulfur atom in a ring, those atoms may be oxidized and may be in forms, such as N-oxide and S-oxide.
[0023]
Specific examples of the saturated heterocyclic ring include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine having a nitrogen atom in the ring, morpholine having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring, and thiomorpholine having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring. And may be condensed with a benzene ring or the like to form a bicyclic heterocycle such as tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline.
[0024]
Specific examples of the unsaturated heterocycle include monocyclic heterocycles or indoles such as pyrrole, pyridine, pyrazole, imidazole, pyrazine, pyridazine, and pyrimidine having a nitrogen atom in the ring, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, naphthyridine, Bicyclic heterocycles such as pyrrolopyridine and imidazopyridine, monocyclic heterocycles such as furan having an oxygen atom in the ring, bicyclic heterocycles such as benzofuran, and monocycles such as thiophene having a sulfur atom in the ring A bicyclic heterocycle such as a formula heterocycle or benzothiophene, a monocyclic heterocycle such as oxazole, isoxazole, thiazole, and isothiazole having a nitrogen atom and an oxygen atom or a sulfur atom in the ring, or benzoxazole, benzothiazole, Thienopyridine, Oxazolopyridine, Thiazolo Lysine, and the like bicyclic heterocyclic ring such as furopyridine. Furthermore, the unsaturated heterocyclic ring may partially include a saturated bond.
[0025]
The salts in the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, such as salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid and the like. Examples thereof include salts with organic acids and salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium and calcium. Moreover, the quaternary ammonium salt of this compound is also included by the salts in this invention. Furthermore, when geometric isomers or optical isomers exist in the present compound, these isomers are also included in the scope of the present invention. In addition, this compound may take the form of the hydrate and the solvate.
[0026]
Preferred examples of the present invention include the following (1) to (3).
[0027]
(1) A compound or a salt thereof in which each group defined by the general formula [1] is selected from the following groups or a combination thereof:
1) R^Three: A pyridine ring.
[0028]
2) R¹, R², R^Four, R^FiveAnd R⁶At least one of: an adamantylalkyl group, an adamantyloxyalkyl group, an adamantylaminoalkyl group or an adamantylaminocarbonylalkyl group.
[0029]
3) R¹And R²At least one of: an adamantylalkyl group, an adamantyloxyalkyl group, an adamantylaminoalkyl group or an adamantylaminocarbonylalkyl group.
[0030]
4) R¹And R²At least one of: an adamantylalkyl group.
[0031]
(2) A compound in which each group defined by the general formula [1] consists of the following groups or a salt thereof:-(NR^Four)-、-(CR^FiveR⁶)-Or -O-,
B: -O-, -S-,-(NR in the chain⁷)-, -CO-, -N =
Or
[Chemical 8]

An alkylene group or an alkenylene group, which may be substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group, a siloxy group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring, and is bonded to A. May form a saturated heterocyclic ring,
R¹: A hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a hydroxy group or an amino group, wherein the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group or cycloalkenyl group is a halogen atom Substituted with atoms, hydroxy groups, amino groups, cycloalkyl groups, aryl groups, carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkylaminocarbonyl groups, adamantyl groups, aryloxycarbonyl groups, cyano groups or saturated or unsaturated heterocycles Well, R¹The hydrogen atom of each amino group, hydroxy group and aminocarbonyl group in the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, arylalkyl group, acyl group, alkoxycarbonyl group, cycloalkyloxycarbonyl group, arylalkoxycarbonyl group, halogenoalkyl May be substituted with an oxycarbonyl group, an imidazolylcarbonyl group, an unsaturated heterocycle or an alkyl group substituted with an unsaturated heterocycle,
R²: Adamantylalkyl group, adamantyloxyalkyl group, adamantylaminoalkyl group or adamantylaminocarbonylalkyl group,
R^Three: Unsaturated heterocycle,
R^Four: Hydrogen atom, alkyl group, adamantylalkyl group, carboxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, amino group, alkylamino group, acylamino group or alkoxycarbonylamino group,
R^FiveAnd R⁶: The same or different hydrogen atom, alkyl group, amino group or alkoxycarbonylamino group,
R⁷: Hydrogen atom or alkyl group,
X: = O or = S,
n: An integer of 1 to 5.
[0032]
Of these, R²Is an adamantylalkyl group and R^ThreeMore preferably, is a pyridine ring.
[0033]
Furthermore, a compound or a salt thereof in which each group defined by the general formula [1] is composed of the following groups is particularly preferable.
[0034]
A:-(NR^Four)-、-(CR^FiveR⁶)-Or -O-,
B: -S- in the chain or
[Chemical 9]

An alkylene group or alkenylene group, which may contain
R¹: An alkyl group or an alkenyl group, wherein the alkyl group may be substituted with a halogen atom or an amino group, and the amino group is an alkyl group, an acyl group, an arylalkyloxycarbonyl group, a cycloalkyloxycarbonyl group or Optionally substituted with an alkoxycarbonyl group,
R²: Adamantylalkyl group,
R^Three: Pyridine ring,
R^Four: Hydrogen atom,
R^FiveAnd R⁶: Hydrogen atom,
X: = O,
n: An integer of 1 to 5.
[0035]
(3) A compound or a salt thereof in which each group defined by the general formula [1] consists of the following groups:-(NR^Four)-、-(CR^FiveR⁶)-Or -O-,
B: -O-, -S-,-(NR in the chain⁷)-, -N = or
[Chemical Formula 10]

An alkylene group or an alkenylene group, which may be substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring, A heterocyclic ring may be formed,
R¹: A hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a hydroxy group or an amino group, wherein the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group or cycloalkenyl group is a halogen atom May be substituted with an atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aminocarbonyl group, a cyano group, or a saturated or unsaturated heterocyclic ring;¹The hydrogen atom of each amino group, hydroxy group and aminocarbonyl group is an alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, arylalkyl group, acyl group, alkoxycarbonyl group, cycloalkyloxycarbonyl group, arylalkoxycarbonyl group, unsaturated Optionally substituted with an alkyl group substituted with a heterocycle or an unsaturated heterocycle,
R²: Alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group or arylalkyl group,
R^Three: Pyridine ring,
R^Four: Hydrogen atom, alkyl group, adamantylalkyl group, carboxyalkyl group, alkoxycarbonylalkyl group, amino group, alkylamino group, acylamino group or alkoxycarbonylamino group,
R^FiveAnd R⁶: The same or different hydrogen atom or alkyl group,
R⁷: Hydrogen atom or alkyl group,
X: = O or = S,
n: An integer of 1 to 5.
[0036]
Of these, compounds in which each group defined by the general formula [1] consists of the following groups or salts thereof are more preferable.
[0037]
A:-(NR^Four)-Or-(CR^FiveR⁶-,
B: an alkylene group or an alkenylene group,
R¹: An alkyl group or an alkenyl group, wherein the alkyl group may be substituted with a halogen atom, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, an imidazole group or a pyridine ring, and the amino group is an alkyl group or an acyl group , May be substituted with an alkoxycarbonyl group, a cycloalkyloxycarbonyl group or an arylalkoxycarbonyl group,
R²: Alkyl group, alkenyl group or arylalkyl group,
R^Three: Pyridine ring,
R^Four: Hydrogen atom,
R^FiveAnd R⁶: Hydrogen atom,
X: = O.
[0038]
Furthermore, of these, R¹Is an alkyl group having 3 or more carbon atoms, and R²Particularly preferably, is an alkyl group or an arylalkyl group.
[0039]
Moreover, the compound or its salts in which each group prescribed | regulated by General formula [1] consists of the following groups is more preferable.
[0040]
A:-(NR^Four)-Or-(CR^FiveR⁶-,
B: an alkylene group or an alkenylene group,
R¹: An alkyl group, an alkenyl group or a cycloalkyl group, wherein the alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aminocarbonyl group, It may be substituted with a pyridine ring or a thiophene ring, and further R¹The hydrogen atom of each amino group, hydroxy group and aminocarbonyl group therein may be substituted with an alkyl group, aryl group, arylalkyl group, acyl group, alkoxycarbonyl group, cycloalkyloxycarbonyl group or arylalkoxycarbonyl group. ,
R²: Cycloalkyl group or cycloalkylalkyl group,
R^Three: Pyridine ring,
R^Four: Hydrogen atom,
R^FiveAnd R⁶: Hydrogen atom,
X: = O.
[0041]
The most preferred specific examples of the present compound include the following compounds and salts thereof.
[0042]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea
Embedded image

[0043]
○, 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] -1- (3,3,3-trifluoropropyl) urea
Embedded image

[0044]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- (2-butenyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea
Embedded image

[0045]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-methylamino] ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea
Embedded image

[0046]
1- [3- (1-adamantyl) propyl] -1-propyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea
Embedded image

[0047]
(Z) -1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) -2-propenyl] urea
Embedded image

[0048]
○ (−)-1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [2-methyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea
Embedded image

[0049]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [1-methyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea
Embedded image

[0050]
○ (+)-1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-methylamino] ethyl] -3- [2-methyl-3- (4-Pyridyl) propyl] urea
Embedded image

[0051]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide
Embedded image

[0052]
○ 3- (4-Pyridylmethylthio) propionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide
Embedded image

[0053]
○ 2- [2- (4-Pyridyl) ethylthio] acetic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide
Embedded image

[0054]
6- (4-Pyridyl) caproic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide
Embedded image

[0055]
Cis-1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [2- (4-pyridyl) cyclopropylmethyl] urea
Embedded image

[0056]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [2-methyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea
Embedded image

[0057]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-methylamino] ethyl] -3- [2-methyl-3- (4-pyridyl) ) Propyl] urea
Embedded image

[0058]
(E) -1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) -2-propenyl] urea
Embedded image

[0059]
(+)-1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [2-methyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea
Embedded image

[0060]
○ 1,1-dibutyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea
Embedded image

[0061]
○ 3- [2-Methyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentyl-1-phenethylurea
Embedded image

[0062]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N-pentyl-N-phenethylamide
Embedded image

[0063]
1- (2-cyclohexylethyl) -3- [2-methyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea
Embedded image

[0064]
Next, although this compound can be manufactured according to the following reaction pathways 1-3, for example, it can manufacture not only these reaction pathways but by various reaction pathways. A detailed synthesis method will be described in the examples described later.
[0065]
Reaction path 1
Embedded image

[0066]
The secondary amine (D) can be obtained by reducing the amide (A) and reacting the primary amine (B) with the compound (C) having a leaving group (the above chemistry). R in the reaction formula¹And R²Can be combined. ). Similarly, the secondary amine (G) can be obtained by reacting the compound (E) having a leaving group with the primary amine (F). Reaction of primary amine (B) or secondary amine (D) with primary amine (F) or secondary amine (G) in the presence of condensing agent (H) [eg, 1,1′-carbonyldiimidazole] Then, the present compound [2] is obtained.
[0067]
Reaction path 2
Embedded image

[0068]
The primary amine (B) or the secondary amine (D) synthesized in the reaction route 1 and the carboxylic acid (I) are present in the presence of a condensing agent [for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride]. To give this compound [3].
[0069]
Reaction path 3
Embedded image

[0070]
The first amine (B) or the second amine (D) synthesized in the reaction route 1 is reacted with the alcohol (J) in the presence of a condensing agent (K) [for example, N, N′-disuccinimidyl carbonate]. Then, the present compound [4] is obtained.
[0071]
In the above synthesis method, when the reactant has a thiol group, a hydroxy group or an amino group in the molecule, these groups may be protected with an appropriate protecting group as necessary, and these protecting groups are It can also be removed by a conventional method after the reaction. When the reactant has a carboxyl group in the molecule, the carboxyl group may be esterified as necessary, and the ester can be converted to a carboxylic acid by hydrolysis or other general methods.
[0072]
The compound obtained by the above synthesis method can be converted to the salts as described above by a conventional method.
[0073]
In order to examine the usefulness of the present compound obtained by the above synthesis method, an angiogenesis inhibition test was performed. The details will be described in the pharmacological test section below, but this compound can be used for both angiogenesis using an in vitro human vascular endothelial cell, which is an angiogenesis evaluation model, and in vivo retinal angiogenesis induced by high oxygen load. It was also found that it exhibits a strong inhibitory action. This compound is an angiogenesis inhibitor and diseases involving angiogenesis, particularly diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, macular degeneration, neovascular glaucoma, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, pterygium, rubeosis It is useful as a preventive agent, therapeutic agent and inhibitor for corneal neovascularization, solid tumor, hemangioma, tumor growth / metastasis, etc.
[0074]
This compound can be administered parenterally or orally. The dosage forms include eye drops such as eye drops, eye ointments, subconjunctival injections, conjunctival depot preparations, implantable preparations, conjunctival sac insertion agents, intravenous injections, tablets, capsules, powders, granules. And percutaneous absorption agents, and the like, and these can be prepared using known techniques including DDS preparations. For example, eye drops are prepared by appropriately adding an isotonic agent, buffer, pH adjuster, solubilizer, thickener, stabilizer, preservative, soothing agent, etc. as an additive. Can do. In addition, a stable ophthalmic solution can be obtained by adding a pH adjuster, a thickener, a dispersant, etc., and suspending the drug. The pH of the eye drop is desirably set to 4.0 to 8.0, and the osmotic pressure ratio is desirably set to around 1.0.
[0075]
Examples of isotonic agents include glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, sorbitol, mannitol and the like.
[0076]
Examples of the buffer include phosphoric acid, phosphate, citric acid, acetic acid, ε-aminocaproic acid, trometamol, and the like.
[0077]
Examples of the pH regulator include hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
[0078]
Examples of the solubilizer and dispersant include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, macrogol 4000, purified soybean lecithin, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, and the like.
[0079]
Examples of the thickener include cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and the like, and examples of the stabilizer include edetic acid and sodium edetate. .
[0080]
Examples of preservatives (preservatives) include general-purpose sorbic acid, potassium sorbate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and chlorobutanol. It can also be used.
[0081]
Examples of soothing agents include chlorobutanol, benzyl alcohol, lidocaine and the like.
[0082]
The dose of this compound can be appropriately selected depending on symptoms, age, dosage form, etc. For example, in the case of eye drops, it is usually 0.001% to 10% (w / v), preferably 0.01 to 5% (w / v). The concentration of v) may be administered once to several times a day.
[0083]
The production examples of intermediates, production examples of the present compound, formulation examples and pharmacological test results are shown below, but these examples are for better understanding of the present invention and limit the scope of the present invention. It is not a thing.
[0084]
【Example】
[A] Example of production of intermediate
Intermediate production example 1
○ 2- (1-adamantyl) -N-pentylethylamine hydrochloride (intermediate 1-1)
To a solution of methanesulfonic acid 2- (1-adamantyl) ethyl ester (2.07 g, 8.01 mmol) in ethanol (45.8 ml), pentylamine (2.69 ml, 23.2 mmol), potassium carbonate (2.14 g, 15.5 mmol) and sodium iodide (2.30 g, 15.3 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 17 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and diluted with chloroform (100 ml). This was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution (100 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml), and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography. To a solution of the obtained target compound free form (1.52 g, 6.10 mmol) in ethyl acetate (0.50 ml) was added 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution (3.1 ml). The precipitated solid was washed with ethyl acetate and collected by filtration to obtain 1.33 g (60%) of the target compound.
[0085]
IR (KBr): 2924, 2850, 2519, 1456 cm^-1
mp: 263.0-264.5 ° C
[0086]
By performing the same operations as in Intermediate Production Example 1, the following compounds were obtained. Note that the target compound may not be isolated as a hydrochloride salt.
[0087]
○ N '-[2- (1-adamantyl) ethyl] -N- (benzyloxycarbonyl) -N-methylethylenediamine (intermediate 1-2)
IR (neat): 2901, 2844, 1704 cm^-1
[0088]
○ 2- (1-adamantyl) -N- (cyclopentylmethyl) ethylamine hydrochloride (intermediate 1-3)
IR (KBr): 2907, 2847, 1452 cm^-1
mp: 300.0-310.0 ° C
[0089]
N '-[2- (1-adamantyl) ethyl] -N- (t-butoxycarbonyl) -N-methylethylenediamine (intermediate 1-4)
IR (neat): 3307, 2902, 2846, 1698 cm^-1
[0090]
○ 2,2'-di (1-adamantyl) diethylamine hydrochloride (intermediate 1-5)
IR (KBr): 2900, 2845, 2735, 2453 cm^-1
mp: 325 ° C
[0091]
○ 2- (1-adamantyl) -N-propylethylamine (intermediate 1-6)
IR (neat): 3276, 2903, 2846, 1450 cm^-1
[0092]
○ N '-[2- (1-adamantyl) ethyl] -N, N-dimethylethylenediamine dihydrochloride (intermediate 1-7)
IR (KBr): 3424, 2901, 2446, 2445 cm^-1
mp: 254.5-259.0 ° C
[0093]
○ 2- (1-adamantyl) -N-cyclopentylethylamine hydrochloride (intermediate 1-8)
IR (KBr): 2910, 2846, 2771, 2450 cm^-1
mp: 300-312 ° C
[0094]
○ 2- (1-adamantyl) -N-cyclopropylethylamine (intermediate 1-9)
IR (neat): 3272, 2901, 2845 cm^-1
[0095]
○ 2- (1-adamantyl) -N- (2-methoxyethyl) ethylamine hydrochloride (intermediate 1-10)
IR (KBr): 2909, 2846, 2792, 1451 cm^-1
mp: 278.5-281.5 ° C
[0096]
○ (1-adamantyl) -N- (2-propynyl) ethylamine (intermediate 1-11)
IR (neat): 2900, 2845, 1450 cm^-1
[0097]
○ N-pentyl-2- (2-pyridyl) ethylamine (intermediate 1-12)
IR (neat): 3305, 2927, 2857, 1591 cm^-1
[0098]
○ 2- (1-adamantyl) -N-benzylethylamine hydrochloride (intermediate 1-13)
IR (KBr): 2900, 2846, 2750, 2528, 2468, 2372, 1585 cm^-1
mp: 264.0-265.0 ° C
[0099]
○ 2- (1-adamantyl) -N-furfurylethylamine hydrochloride (intermediate 1-14)
IR (KBr): 3456, 2903, 2846, 2741, 2426 cm^-1
mp: 225.0-233.0 ° C
[0100]
○ 2- (1-adamantyl) -N-butylethylamine (intermediate 1-15)
IR (neat): 2903, 1683, 1450 cm^-1
[0101]
○ 2-cyclohexyl-N- (2-thienyl) methylethylamine hydrochloride (intermediate 1-16)
[0102]
○ N-pentylphenethylamine hydrochloride (intermediate 1-17)
IR (KBr): 3028, 2957, 2786, 1456 cm^-1
mp: 260.0-285.0 ° C
[0103]
○ 2-cyclohexyl-N-butylethylamine hydrochloride (intermediate 1-18)
IR (KBr): 2921, 2853, 2794, 2739, 2442, 1590, 1484, 1451 cm^-1
mp: 250 ° C or higher
[0104]
○ 2-cyclohexyl-N-pentylethylamine hydrochloride (intermediate 1-19)
IR (KBr): 2924, 2793, 1451 cm^-1
mp: 250 ° C or higher
[0105]
○ N- (t-butoxycarbonyl) -N '-(2-cyclohexylethyl) -N-methylethylenediamine (intermediate 1-20)
IR (neat): 3350, 2923, 2850, 1697, 1481, 1449 cm^-1
[0106]
○ N '-(2-cyclohexylethyl) -N, N-dimethylethylenediamine (intermediate 1-21)
IR (neat): 3310, 2921, 2850, 2815, 1448 cm^-1
[0107]
○ N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- (4-pyridyl) propylamine (intermediate 1-22)
IR (neat): 3291, 2902, 2845, 1602, 1450 cm^-1
[0108]
○ 2- (1-adamantyl) -N-isopropylethylamine hydrochloride (intermediate 1-23)
IR (KBr): 2909, 2846, 2754, 2464, 1588, 1476, 1451 cm^-1
mp: 266.0-269.5 ° C
[0109]
○ N- (2-Piperidinoethyl) pentylamine (Intermediate 1-24)
IR (neat): 2932, 2854, 1466 cm^-1
[0110]
○ 2- (1-adamantyl) -N-[(2-methylthiazol-4-yl) methyl] ethylamine (intermediate 1-25)
IR (neat): 2901, 2844, 1449 cm^-1
[0111]
O N- [2- (1-adamantyl) ethyl] cinnamylamine (Intermediate 1-26)
IR (neat): 2901, 2845, 1449 cm^-1
[0112]
○ N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -2-methyl-2-propenylamine (Intermediate 1-27)
IR (neat): 2902, 2845, 1450 cm^-1
[0113]
N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3-methyl-2-butenylamine (Intermediate 1-28)
IR (neat): 2903, 2846, 1450 cm^-1
[0114]
○ N- [2- (1-adamantyl) ethyl] decylamine hydrochloride (intermediate 1-29)
IR (KBr): 2926, 2849, 2778, 2469 cm^-1
mp: 204.0-208.5 ° C
[0115]
○ N- [2- (1-adamantyl) ethyl] hexylamine hydrochloride (intermediate 1-30)
IR (KBr): 2909, 2848, 2766, 2446 cm^-1
mp: 230.0-243.0 ° C
[0116]
○ 2- (1-adamantyl) -N- (benzyloxy) ethylamine (intermediate 1-31)
IR (neat): 2901, 2446, 1452 cm^-1
[0117]
○ 2- (1-adamantyl) -N-[(2-thienyl) methyl] ethylamine hydrochloride (intermediate 1-32)
IR (KBr): 2908, 2846, 2757, 2426 cm^-1
mp: 257.0-260.0 ° C
[0118]
N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -2-butenylamine (Intermediate 1-33)
IR (neat): 2901, 1450 cm^-1
[0119]
○ N- [2- (1-adamantyl) ethyl] allylamine (Intermediate 1-34)
IR (neat): 2902, 1450 cm^-1
[0120]
○ N- [2- (1-adamantyl) ethyl] cyclopropylmethylamine (Intermediate 1-35)
IR (neat): 2901, 1450 cm^-1
[0121]
○ N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3,3,3-trifluoropropylamine hydrochloride (intermediate 1-36)
IR (KBr): 2910, 2849, 2767, 2598, 2457 cm^-1
mp: 300.0-310.0 ° C
[0122]
○ 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -2- (t-butoxycarbonyl) hydrazine (Intermediate 1-37)
IR (KBr): 3288, 2899, 1705 cm^-1
mp: 73.5-81.0 ° C
[0123]
○ N- (t-butoxycarbonyl) -N-methyl-N'-phenethylethylenediamine (intermediate 1-38)
IR (neat): 3326, 3025, 2975, 2930, 1694, 1454 cm^-1
[0124]
○ N- (t-butoxycarbonyl) -N-methyl-N'-pentylethylenediamine (intermediate 1-39)
IR (neat): 2958, 2929, 1694, 1457 cm^-1
[0125]
O N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl-N'-phenethylethylenediamine (intermediate 1-40)
IR (neat): 3309, 3027, 2936, 2824, 1698, 1454 cm^-1
[0126]
○ N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl-N'-pentylethylenediamine (intermediate 1-41)
IR (neat): 2928, 2858, 1703, 1455 cm^-1
[0127]
○ 2-cyclohexyl-N- (2-methoxyethyl) ethylamine hydrochloride (intermediate 1-42)
IR (KBr): 2923, 2855, 2784, 2478, 2444 cm^-1
mp: 205.0-208.0 ° C
[0128]
○ N-ethyl-3,4,5-trimethoxyphenethylamine (intermediate 1-43)
IR (neat): 3300, 2936, 2828, 1588, 1508, 1457, 1419, 1331, 1326, 1126, 1008 cm^-1
[0129]
○ 5- [2- (Isopentylamino) ethyl] imidazole dihydrochloride (Intermediate 1-44)
IR (KBr): 2806, 2467, 1619, 1604, 1446, 1347, 1089, 914, 827, 735, 627, 622 cm^-1
mp: 235.2-238.0 ° C
[0130]
○ N-cyclohexyl-3,4-dimethoxyphenethylamine (intermediate 1-45)
IR (neat): 2928, 2852, 1591, 1515, 1463, 1449, 1416, 1261, 1326, 1155, 1139, 1029, 802, 761 cm^-1
bp: 170 ° C./210 Pa
[0131]
○ N-cyclopropyl-3,4,5-trimethoxyphenethylamine (Intermediate 1-46)
IR (neat): 3304, 2932, 2832, 1588, 1505, 1459, 1418, 1332, 1326, 1126, 1009 cm^-1
[0132]
O N '-[2- (1-adamantyl) ethyl] -N- (t-butoxycarbonyl) -N-methyl-1,3-propanediamine (intermediate 1-47)
IR (neat): 3308, 2902, 2845, 1698, 1480 cm^-1
[0133]
○ N-cyclohexyl (phenyl) methyl-3- (4-methoxyphenyl) propylamine hydrochloride (intermediate 1-48)
IR (KBr): 2928, 2857, 2765, 1592, 1510, 1455, 1230, 1064, 1033, 817 cm^-1
mp: 187.5-189.5 ° C.
[0134]
○ N-diphenylmethyl-3-phenylpropylamine (Intermediate 1-49)
IR (neat): 3024, 2931, 1601, 1493, 1452 cm^-1
[0135]
○ N-pentyl-3-phenylpropylamine hydrochloride (intermediate 1-50)
IR (KBr): 3027, 2955, 2870, 2780, 2492, 2413 cm^-1
mp: 230.0-238.0 ° C
[0136]
O N-acetyl-N '-[2- (1-adamantyl) ethyl] ethylenediamine
Hydrochloride (Intermediate 1-51)
IR (neat): 2897, 2845, 2361, 1826, 1707, 1567m^-1
mp: 245.0-247.0 ° C
[0137]
○ N-isopentyl-3,3,3-trifluoropropylamine hydrochloride (intermediate 1-52)
IR (KBr): 2961, 2800, 1253, 1173m^-1
mp: 288 ° C or higher
[0138]
○ N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride (intermediate 1-53)
IR (KBr): 2904, 2849, 1273, 1233, 1176, 1145m^-1
mp: 263.0-265.0 ° C
[0139]
○ 3-cyclohexyl-N-propylpropylamine hydrochloride (intermediate 1-54)
IR (KBr): 2924, 2854, 2779m^-1
mp: 234.6-235.4 ° C
[0140]
○ N '-[3- (1-adamantyl) propyl] -N- (t-butoxycarbonyl) -N-methylethylenediamine (intermediate 1-55)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.99-1.10 (m, 2H), 1.32-1.52 (m, 17H), 1.55-1.65 (m, 4H), 1.70 (d, J = 11) .8 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.33 (br, 2H)
[0141]
Intermediate production example 2
○ 4- (3-Aminopropyl) pyridine (Intermediate 2-1)
N- [3- (4-pyridyl) propyl] phthalimide (67.1 g, 252 mmol), methanol (504 ml) and hydrazine monohydrate (18.3 ml, 378 mmol) were mixed and heated to reflux for 3 hours. After standing to cool, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Chloroform (1 L) and 4N aqueous sodium hydroxide solution (500 ml) were added to the residue, and after liquid separation, the organic layer was dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure and distillation under reduced pressure, 20.5 g (60%) of the target compound was obtained as a colorless oil.
[0142]
IR (neat): 3362, 2933, 1603 cm^-1
bp: 76.0-79.0 ° C / 40Pa
[0143]
By performing the same operations as in Intermediate Production Example 2, the following compounds were obtained.
[0144]
○ 3- (4-Pyridyl) -2-propenylamine (Intermediate 2-2)
IR (neat): 3280, 3024, 1599 cm^-1
[0145]
○ 2- (4-Pyridyloxy) ethylamine (Intermediate 2-3)
IR (KBr): 3298, 3102, 1610, 1216, 1049 cm^-1
mp: 108.0-111.5 ° C
[0146]
○ 3- (4-Quinolyl) -2-propenylamine (Intermediate 2-4)
IR (neat): 3270, 2944, 1585, 1568, 1508 cm^-1
[0147]
Intermediate production example 3
○ 2- (1-adamantyl) -N-methylethylamine (intermediate 3-1)
To a solution of lithium aluminum hydride (569 mg, 15.0 mmol) in diethyl ether (34.0 ml) under ice-cooling, a solution of 1-adamantaneacetic acid N-methylamide (1.54 g, 7.45 mmol) in tetrahydrofuran (15.0 ml) Was added dropwise over 5 minutes. After heating under reflux for 6 hours, the mixture was again stirred under ice-cooling, ethyl acetate was added to treat excess lithium aluminum hydride, and the reaction solution was extracted twice with 1N hydrochloric acid (50 ml). The extract was made basic by the addition of 4N aqueous sodium hydroxide and extracted with diethyl ether (80 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (60 ml) and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 890 mg (66%) of the target compound.
[0148]
IR (neat): 2902, 2845, 1449 cm^-1
[0149]
By performing the same operations as in Intermediate Production Example 3, the following compounds were obtained.
[0150]
The compound could be converted into a hydrochloride with 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution.
[0151]
○ 2- (1-adamantyl) -N-ethylethylamine hydrochloride (intermediate 3-2)
IR (KBr): 2896, 2847, 2753, 2468, 1610 cm^-1
mp: 230-245 ° C
[0152]
○ N-methyl-3- (4-pyridyl) propylamine (intermediate 3-3)
IR (neat): 3292, 2934, 1602 cm^-1
[0153]
○ 1-adamantyl-N-propylmethylamine hydrochloride (intermediate 3-4)
IR (KBr): 2905, 1584, 1451 cm^-1
mp: 340 ° C
[0154]
○ 2- (1-adamantyl) -N-methylethylamine hydrochloride (intermediate 3-5)
IR (KBr): 3422, 2900, 2846, 2676, 2450, 1630 cm^-1
mp: 200-220 ° C
[0155]
○ 3- (1-adamantyl) -N-propylpropylamine hydrochloride (intermediate 3-6)
IR (KBr): 2899, 2467, 1449 cm^-1
mp: 159.5-162.0 ° C
[0156]
○ 1-adamantyl-N-pentylmethylamine hydrochloride (intermediate 3-7)
IR (KBr): 2916, 2603, 2509, 2418, 1477 cm^-1
mp: 170-235 ° C
[0157]
○ N- [3- (1-adamantyl) propyl] pentylamine hydrochloride (intermediate 3-8)
IR (KBr): 2901, 2847, 1466, 1453 cm^-1
mp: 199-224 ° C
[0158]
○ N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -4,4,4-trifluorobutylamine hydrochloride (intermediate 3-9)
IR (KBr): 3422, 2908, 2852, 2770, 2518, 1452, 1255, 1148 cm^-1
mp: 243-274 ° C
[0159]
○ N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -5,5,5-trifluoropentylamine (Intermediate 3-10)
IR (neat): 2903, 2846, 1450, 1255, 1142 cm^-1
[0160]
○ N- [3- (1-adamantyl) propyl] butylamine hydrochloride (intermediate 3-11)
IR (KBr): 2904, 2847, 2756, 1453 cm^-1
mp: 275.0-276.8 ° C
[0161]
○ 3- (1-adamantyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) propylamine hydrochloride (intermediate 3-12)
IR (KBr): 2902, 2850, 2739, 1274, 1258, 1176, 1139 cm^-1
mp: 262.0-268.0 ° C
[0162]
○ 4- (1-adamantyl) -N-ethylbutylamine hydrochloride (intermediate 3-13)
IR (KBr): 2901, 2847, 2457, 1451 cm^-1
mp: 224-230 ° C
[0163]
○ 4- (1-adamantyl) -N-propylbutylamine hydrochloride (intermediate 3-14)
IR (KBr): 2899, 2848, 2751, 2410, 1451 cm^-1
mp: 234-249 ° C.
[0164]
○ N- (1-adamantyl) -N'-propylethylenediamine dihydrochloride (intermediate 3-15)
IR (KBr): 2927, 2719, 2508, 2429, 1471 cm^-1
mp: 288.5-289.5 ° C
[0165]
Intermediate production example 4
○ 3- [N- [2- (1-adamantyl) ethyl] amino] propionic acid t-butyl ester hydrochloride (intermediate 4-1)
2- (1-adamantyl) ethylamine hydrochloride (1.0 g, 4.6 mmol) was dissolved in ethanol (10 ml), and triethylamine (0.65 ml, 4.6 mmol) and acrylic acid t-butyl ester (0 .75 ml, 5.1 mmol) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml) and ethyl acetate (50 ml) were added to the residue, and the phases were separated. The ethyl acetate layer was washed with water (50 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, purification was performed by silica gel column chromatography. The obtained oil (0.50 g, 1.6 mmol) was dissolved in diethyl ether (20 ml), and a 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution (1.0 ml, 4.0 mmol) was added under ice cooling to precipitate a solid. This was filtered with diethyl ether to obtain 0.33 g (23%) of the target compound.
[0166]
IR (KBr): 2902, 2846, 1733, 1166 cm^-1
mp: 210 ° C
[0167]
By performing the same operations as in Intermediate Production Example 4, the following compounds were obtained. Note that the target compound may not be isolated as a hydrochloride salt.
[0168]
○ 3- [N- (2-cyclohexylethyl) amino] propionic acid methyl ester hydrochloride (intermediate 4-2)
IR (KBr): 2924, 2853, 2792, 1736, 1455, 1439 cm^-1
mp: 185.0-187.5 ° C
[0169]
○ 3- [N- (2-cyclohexylethyl) amino] propionic acid t-butyl ester (intermediate 4-3)
IR (neat): 2777, 2922, 2850, 1728, 1449 cm^-1
[0170]
○ 3- [N- [3- (4-Pyridyl) propyl] amino] propionic acid t-butyl ester hydrochloride (intermediate 4-4)
IR (neat): 3322, 2777, 2933, 1724, 1602, 1367, 1153 cm^-1
[0171]
Intermediate production example 5
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid (intermediate 5-1)
(Benzyloxycarbonylmethyl) triphenylphosphonium bromide (4.60 g, 9.36 mmol), β- (4-pyridyl) acrolein oxalate (1.90 g, 8.51 mmol) and N, N-dimethylformamide (17 ml) ) And stirred under ice cooling. Potassium carbonate (4.70 g, 34.0 mmol) was added and the reaction solution was brought to room temperature. The mixture was stirred overnight, diluted with ethyl acetate (100 ml), and washed twice with water (100 ml) and saturated brine (50 ml) in this order. After drying over sodium sulfate, ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 2.29 g (quantitative) of 5- (4-pyridyl) valeric acid-2,4-dienebenzyl ester as a pale yellow oil.
[0172]
Next, methanol (42 ml) and acetic acid (1.0 ml, 18 mmol) were added to 5- (4-pyridyl) valeric acid-2,4-dienebenzyl ester (2.25 g, 8.48 mmol), and nitrogen gas was added to 10%. Aerated for a minute. A catalytic amount of palladium hydroxide on carbon was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. Insoluble material was removed by filtration through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (50 ml) was added to the solidified residue, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The crystals were collected by filtration to obtain 1.00 g (66%) of the target compound as pale yellow crystals.
[0173]
IR (KBr): 2943, 1719, 1636, 1605 cm^-1
mp: 155.0-180.0 ° C
[0174]
Intermediate production example 6
○ 3- [N- (2-cyclohexylethyl) amino] propionic acid amide hydrochloride (intermediate 6-1)
Under ice-cooling, trifluoroacetic acid (6 ml) was added to 3- [N- (2-cyclohexylethyl) amino] propionic acid t-butyl ester (2.0 g, 7.8 mmol) of Intermediate 4-3. After stirring overnight, the mixture was concentrated under reduced pressure. A 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution was added to the residue, and after concentration under reduced pressure, the resulting crystals were collected by filtration with diethyl ether to give 1.5 g (96% of 96% of 3- [N- (2-cyclohexylethyl) amino] propionate hydrochloride). )was gotten.
[0175]
Next, tetrahydrofuran (8 ml) was added to 3- [N- (2-cyclohexylethyl) amino] propionate hydrochloride (1.0 g, 4.2 mmol), and the mixture was stirred at room temperature. Carbonic acid di-t-butyl ester (1.1 g, 5.1 mmol) and triethylamine (1.3 ml, 9.3 mmol) were added and stirred overnight, and then 5% aqueous citric acid solution (10 ml) was added. After extraction with chloroform (60 ml), the organic layer was washed with saturated brine (20 ml). The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.79 g (62%) of 3- [N- (t-butoxycarbonyl) -N- (2-cyclohexylethyl) amino] propionic acid as a colorless oil. .
[0176]
Next, anhydrous tetrahydrofuran (7 ml) was added to 3- [N- (t-butoxycarbonyl) -N- (2-cyclohexylethyl) amino] propionic acid (0.59 g, 2.0 mmol), and the mixture was stirred at -78 ° C. did. N-methylmorpholine (0.22 ml, 2.0 mmol) followed by a solution of isobutyl chloroformate (0.38 ml, 2.9 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml) was added. After 1 hour, 28% aqueous ammonia solution (6.0 ml, 9.8 mmol) was added and stirred for 1.5 hours. Chloroform (50 ml) was added to room temperature, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 ml) and saturated brine (20 ml). After drying over magnesium sulfate and concentrating under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to give 0.34 g of 3- [N- (t-butoxycarbonyl) -N- (2-cyclohexylethyl) amino] propionic acid amide (58 %) Was obtained as colorless crystals.
[0177]
Next, 3- [N- (t-butoxycarbonyl) -N- (2-cyclohexylethyl) amino] propionic acid amide (0.37 g, 1.2 mmol) was added to a 4N hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (3. 1 ml) was added and stirred overnight at room temperature. After concentration under reduced pressure, diisopropyl ether was added to the resulting solid and collected by filtration to obtain 0.30 g (quantitative) of the target compound as colorless crystals.
[0178]
IR (KBr): 3386, 3196, 2921, 2852, 2808, 1705, 1656, 1452 cm^-1
mp: 165.0 ° C
[0179]
Intermediate production example 7
○ Di-5-hexenylamine (intermediate 7-1)
N, N-dimethylformamide (28 ml) was added to 3-aminopropionitrile (0.98 g, 14 mmol), and the mixture was stirred at room temperature. 6-Bromo-1-hexene (5.0 g, 31 mmol), sodium iodide (11 g, 73 mmol) and potassium carbonate (5.8 g, 42 mmol) were added and stirred overnight. The mixture was diluted with diethyl ether (100 ml) and washed with water (100 ml, twice) and saturated brine (50 ml) in this order. After drying with sodium sulfate, the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 2.2 g (66%) of 3- (di-5-hexenyl) aminopropionitrile as a colorless oil.
[0180]
Next, ethanol (8.6 ml) and potassium hydroxide (0.85 g, 13 mmol) were added to 3- (di-5-hexenyl) aminopropionitrile (2.0 g, 8.6 mmol) and heated for 7.5 hours. Circulated. After cooling, water (150 ml) and chloroform (150 ml) were added and partitioned, and the organic layer was dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by basic silica gel column chromatography to obtain 0.32 g (21%) of the target compound as a pale yellow oil.
[0181]
IR (neat): 3076, 2976, 2928, 2856, 1679, 1640 cm^-1
[0182]
By performing the same operations as in Intermediate Production Example 7, the following compounds were obtained.
[0183]
○ Di-7-octenylamine (intermediate 7-2)
IR (neat): 3075, 2976, 2926, 2854, 1640 cm^-1
[0184]
Intermediate production example 8
○ N- [2- (1-adamantyloxy) ethyl] propylamine hydrochloride (intermediate 8-1)
2- (propylamino) ethanol (2.4 g, 23 mmol), 1-bromoadamantane (0.50 g, 2.3 mmol), triethylamine (0.32 ml, 2.3 mmol) were mixed, and the external temperature was 100 ° C. for 2 hours. The mixture was stirred at 130 ° C. for 5 hours and at 150 ° C. for 3 hours. After allowing to cool, ethyl acetate (50 ml) was added, and the mixture was washed with water (50 ml) twice and saturated brine (30 ml) in this order. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by silica gel column chromatography, 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution (2 ml) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting crystals were collected by filtration with ethyl acetate to give 0.16 g (25%) of the target compound as colorless crystals. Obtained.
[0185]
IR (KBr): 3544, 2907, 2502, 1584 cm^-1
mp: 232.0-232.7 ° C
[0186]
Intermediate production example 9
○ 2-Propylaminoacetic acid N- (1-adamantyl) amide (intermediate 9-1) Ethanol (36 ml) was added to bromoacetic acid (5.00 g, 36.0 mmol), and the mixture was stirred under ice-water cooling. Propylamine (14.8 ml, 180 mmol) was added over 1 minute, followed by stirring at an external temperature of 80 ° C. for 2.5 hours. 4N Aqueous sodium hydroxide solution (27 ml) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water (27 ml) and tetrahydrofuran (30 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature. A solution of carbonic acid di-t-butyl ester (9.43 g, 43.2 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml) was added, and after 15 minutes, citric acid monohydrate was added to make it weakly acidic. After extraction with ethyl acetate (150 ml), the mixture was washed with water (100 ml) and saturated brine (50 ml) in this order. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by silica gel column chromatography to obtain 5.06 g (65%) of 2- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-propylamino] acetic acid as a colorless solid.
[0187]
Next, 2- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-propylamino] acetic acid (4.52 g, 20.8 mmol), 1-adamantanamine (3.46 g, 22.9 mmol) to methylene chloride (208 ml) And stirred at room temperature. N, N-diisopropylethylamine (7.25 ml, 41.6 mmol) and then O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate ( 8.71 g, 22.9 mmol) was added and stirred overnight. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was separated by silica gel column chromatography to give 7.88 g of 2- [N ′-(t-butoxycarbonyl) -N′-propylamino] acetic acid N- (1-adamantyl) amide ( (Quantitative) was obtained as a colorless oil. The resulting oil solidified at room temperature.
[0188]
Next, 2- [N ′-(t-butoxycarbonyl) -N′-propylamino] acetic acid N- (1-adamantyl) amide (7.68 g, 21.9 mmol) in 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution (55 ml, 0.22 mol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The resulting crystals were filtered off with ethyl acetate and washed with ethyl acetate to obtain 5.97 g (95%) of the target compound as colorless crystals.
[0189]
IR (KBr): 3272, 2906, 2848, 2589, 1676, 1562 cm^-1
mp: 278.0-279.2 ° C
[0190]
Intermediate production example 10
○ N- (t-butoxycarbonyl) -2- (4-pyridyloxy) ethylamine (intermediate 10-1)
Under ice cooling, di-t-butyl dicarbonate (380 mg, 1.74 mmol) and triethylamine (240 μl, 1.74 mmol) were added to a solution of intermediate 2-4 (200 g, 1.45 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 25 minutes. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and partitioned with ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml). The aqueous layer was further extracted with chloroform (50 ml), and the combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain 70 mg (20.2%) of the target compound.
[0191]
IR (neat): 3230, 2976, 1706, 1596 cm^-1
[0192]
Intermediate production example 11
○ (RS) -2-Methyl-3- (4-pyridyl) propylamine (Intermediate 11-1)
Under a nitrogen atmosphere, N, N-dimethylformamide (143 ml) was added to sodium hydride (5.36 g, 134 mmol), and the mixture was stirred under ice cooling. A solution of methylmalonic acid diethyl ester (11.7 g, 67.1 mmol) in N, N-dimethylformamide (40 ml) was added dropwise over 5 minutes, and after 10 minutes 4-picolyl chloride hydrochloride (10.0 g, 61.0 mmol) Was gradually added over 5 minutes to room temperature. After 1 hour, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (500 ml) was added, and the mixture was extracted with diethyl ether (400 ml). The organic layer was washed with water (100 ml) and saturated brine (50 ml), and dried over magnesium sulfate. Concentration in vacuo gave 17.2 g (quantitative, including sodium hydride oil) of 2-methyl-2- (4-pyridylmethyl) malonic acid diethyl ester as a brown oil.
[0193]
Next, 6N hydrochloric acid (96.8 ml, 581 mmol) was added to 2-methyl-2- (4-pyridylmethyl) malonic acid diethyl ester (17.2 g, 64.6 mmol), and the mixture was heated to reflux overnight. The mixture was allowed to cool and then washed with hexane (100 ml) to remove sodium hydride oil contained in 2-methyl-2- (4-pyridylmethyl) malonic acid diethyl ester and concentrated under reduced pressure. The resulting crystals were collected by filtration with ethyl acetate to obtain 10.7 g (82%) of 2-methyl-3- (4-pyridyl) propionic acid as light pink crystals.
[0194]
Next, 2-methyl-3- (4-pyridyl) propionic acid (1.69 g, 10.2 mmol) was mixed with chloroform (8 ml), thionyl chloride (2.2 ml, 30.6 mmol), N, N-dimethylformamide ( 1 drop) was added and heated to reflux with stirring for 1 hour. After concentration under reduced pressure, chloroform (8 ml) was added and slowly added to a 28% aqueous ammonia solution stirred under ice-cooling. After 10 minutes, the mixture was brought to room temperature and stirred overnight. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate (100 ml) was added, and the resulting insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography, and the resulting crystals were collected by filtration with diethyl ether to give 0.72 g (43%) of 2-methyl-3- (4-pyridyl) propionic acid amide. Was obtained as pale yellow crystals.
[0195]
Next, anhydrous diethyl ether (20 ml) was added to lithium aluminum hydride (0.45 g, 12 mmol) in a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred under ice cooling. A solution of 2-methyl-3- (4-pyridyl) propionic acid amide (0.68 g, 4.1 mmol) in anhydrous methylene chloride (20 ml) was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was again cooled on ice, ethyl acetate (5 ml) was slowly added, then 1N aqueous sodium hydroxide solution was slowly added first, and a total amount of 100 ml was added. After extraction with chloroform (100 ml), the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 0.56 g (90%) of the target compound as a pale yellow oil.
[0196]
IR (neat): 3293, 2957, 2925, 1602 cm^-1
[0197]
By performing the same operations as in Intermediate Production Example 11, the following compounds were obtained. Moreover, an optically active substance could be obtained by optical resolution using an optically active acid.
[0198]
○ 2- (4-Pyridylmethyl) butylamine (Intermediate 11-2)
IR (neat): 3296, 3025, 2960, 2874, 1602 cm^-1
[0199]
○ 2-Benzyl-3- (4-pyridyl) propylamine (Intermediate 11-3)
IR (neat): 3296, 3062, 3025, 1602 cm^-1
[0200]
○ 2,2-bis (4-pyridylmethyl) ethylamine (intermediate 11-4)
IR (neat): 3290, 3026, 2924, 1602, 1557 cm^-1
[0201]
○ (-)-2-Methyl-3- (4-pyridyl) propylamine (intermediate 11-5)
IR (neat): 3362, 3301, 2958, 1603 cm^-1
[Α]²⁰ _D: -10.6 ° (MeOH, C1.0)
[0202]
○ (+)-2-Methyl-3- (4-pyridyl) propylamine (intermediate 11-6)
IR (neat): 3362, 3294, 2958, 1603 cm^-1
[Α]²⁰ _D: + 9.9 ° (MeOH, C1.0)
[0203]
Intermediate production example 12
○ 3- (4-Quinolyl) propylamine (Intermediate 12-1)
A catalytic amount of 3- (4-quinolyl) -2-propenylamine (intermediate 2-4) (188 mg, 1.02 mmol) obtained in Intermediate Production Example 2 was added to a methanol (3 ml) solution at room temperature under a nitrogen atmosphere. 10% palladium on carbon was added and stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite, and the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was partitioned between ethyl acetate (30 ml) and saturated aqueous ammonium chloride solution (30 ml). A 4N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml) was added to the aqueous layer, followed by extraction with chloroform (100 ml), and the resulting organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 145 mg (76.3%) of the target compound.
[0204]
IR (neat): 3350, 2938, 1591, 1510 cm^-1
[0205]
Intermediate production example 13
○ 3- (4-Pyridyl) butylamine (Intermediate 13-1)
N, N-dimethylformamide (33 ml) was added to 4-acetylpyridine (2.00 g, 16.5 mmol) and (benzyloxycarbonyl) triphenylphosphonium bromide (8.94 g, 18.2 mmol), followed by stirring under ice cooling. did. Potassium carbonate (9.12 g, 66.0 mmol) was added to an external temperature of 70 ° C., and the mixture was stirred overnight. After dilution with diethyl ether (100 ml), the mixture was washed with water (100 ml, twice) and saturated brine (50 ml) in this order. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography to give 1.77 g of 3- (4-pyridyl) -2-butenoic acid benzyl ester (42%: mixture of E and Z forms) as a pale yellow oil. .
[0206]
Next, methanol (31 ml) and acetic acid (0.71 ml, 12.4 mmol) are added to 3- (4-pyridyl) -2-butenoic acid benzyl ester (1.75 g, 6.20 mmol), and nitrogen gas is added at room temperature for 10 minutes. Aerated. A catalytic amount of 10% -palladium on carbon was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting crystals were filtered with acetone to obtain 0.61 g (60%) of 3- (4-pyridyl) butyric acid as pale yellow crystals.
[0207]
Next, chloroform (5 ml), thionyl chloride (0.80 ml, 11 mmol), N, N-dimethylformamide (1 drop) were added to 3- (4-pyridyl) butyric acid (0.60 g, 3.6 mmol), and the mixture was stirred. The mixture was refluxed with heating for 1 hour. After concentration under reduced pressure, chloroform (5 ml) was added, and the mixture was slowly added to a saturated ammonia / tetrahydrofuran (5 ml) solution stirred under ice-cooling. After 2.5 hours, the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 0.34 g of a mixture of 3- (4-pyridyl) butyric acid amide and its olefin oxide as pale yellow crystals.
[0208]
Next, anhydrous ether (8 ml) was added to lithium aluminum hydride (0.16 g, 4.2 mmol) in a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred under ice cooling. A solution of 3- (4-pyridyl) butyric acid amide (0.22 g, 1.4 mmol) in anhydrous methylene chloride (8 ml) was added dropwise over 2 minutes, then brought to room temperature and stirred overnight. Ethyl acetate (1 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) were added, followed by extraction with chloroform (50 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 0.15 g (75%) of the target compound as a pale yellow oil.
[0209]
IR (neat): 3350, 2963, 2873, 1601 cm^-1
[0210]
Intermediate production example 14
○ N- (4-pyridyl) ethylenediamine (intermediate 14-1)
Under a nitrogen atmosphere, ethylenediamine (10.4 ml, 155 mmol) was added to 4-bromopyridine hydrochloride (3.00 g, 15.5 mmol), and the mixture was heated to reflux for 1.5 hours. The mixture was brought to room temperature, potassium carbonate (8.57 g, 62.0 mmol) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The solid was filtered off, and the solid was washed with toluene and 2-propanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by basic silica gel column chromatography. The resulting solid was collected by filtration with diisopropyl ether to obtain 1.63 g (77%) of the target compound as a pale yellow solid.
[0211]
IR (KBr): 3320, 3240, 3028, 2930, 1615 cm^-1
mp: 114.0-116.5 ° C.
[0212]
Intermediate production example 15
○ 4- (3-Aminobutyl) pyridine (Intermediate 15-1)
Under a nitrogen atmosphere, anhydrous N, N-dimethylformamide (41 ml) was added to sodium hydride (2.81 g, 70.3 mmol), and the mixture was stirred under ice-water cooling. A solution of acetoacetic acid t-butyl ester (6.33 g, 40.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml) was added dropwise over 10 minutes, and further 10 minutes later under nitrogen flow, 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride (5.00 g, 30.5 mmol) was added in portions over 3 minutes to room temperature. Two hours later, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (150 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with water (100 ml) and saturated brine (50 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 1.34 g (18%) of 2-acetyl-3- (4-pyridyl) propionic acid ethyl ester as a pale yellow oil.
[0213]
Next, 6N hydrochloric acid (8 ml) was added to 2-acetyl-3- (4-pyridyl) propionic acid ethyl ester (1.20 g, 4.81 mmol), and the mixture was heated to reflux for 1.5 hours. After concentration under reduced pressure, 2-propanol (10 ml) was added, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the resulting solid and collected by filtration to obtain 0.79 g (89%) of 4- (4-pyridyl) -2-butanone as a pale yellow solid.
[0214]
Next, water (12 ml) and tetrahydrofuran (1.2 ml) were added to 4- (4-pyridyl) -2-butanone (736 mg, 3.96 mmol), and the mixture was stirred at room temperature. Sodium carbonate (483 mg, 4.56 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (358 mg, 5.15 mmol) were added, and the mixture was stirred for 1.5 hours, and diluted with ethyl acetate (50 ml). Sodium bicarbonate was added and the mixture was separated and washed with saturated brine (10 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. When cyclohexane was added to the resulting crystals and collected by filtration, 584 mg (90%) of 4- (4-pyridyl) -2-butanone oxime was obtained as pale yellow crystals.
[0215]
Next, anhydrous ether (19 ml) was added to lithium aluminum hydride (257 mg, 6.77 mmol) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred under ice cooling. A solution of 4- (4-pyridyl) -2-butanone oxime (556 mg, 3.38 mmol) in ether (15 ml) was added dropwise over 7 minutes and then allowed to reach room temperature and stirred overnight. The mixture was further heated under reflux for 2 days and stirred under ice cooling. Ethyl acetate was slowly added followed by 1N aqueous sodium hydroxide solution (slowly initially, 20 ml total). Chloroform (80 ml) was added and the insoluble material was filtered off through celite. After liquid separation, chloroform was concentrated under reduced pressure. The residue and the aqueous layer were combined, tetrahydrofuran (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature. Carbonic acid di-t-butyl ester (1.48 g, 6.78 mmol) was added and stirred overnight. Chloroform (50 ml) was added and extracted, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography. To the residue were added 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution (3 ml) and ethanol (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature. After 3 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, chloroform (5 ml), methanol (5 ml) and triethylamine (1 ml) were added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by basic silica gel column chromatography to obtain 161 mg (32%) of the target compound. ) Was obtained as a brown oil.
[0216]
IR (neat): 3354, 3280, 2958, 2925, 2866, 1602 cm^-1
[0217]
By performing the same operations as in Intermediate Production Example 15, the following compounds were obtained.
[0218]
○ 1,2-Dimethyl-3- (4-pyridyl) propylamine (intermediate 15-2)
IR (neat): 3360, 3287, 2963, 2930, 2876, 1602 cm^-1
[0219]
○ 1-ethyl-3- (4-pyridyl) propylamine (intermediate 15-3)
IR (neat): 3357, 2963, 2934, 2875, 1605 cm^-1
[0220]
Intermediate Production Example 16
○ 2,2-Dimethyl-3- (4-pyridyl) propylamine (Intermediate 16-1) Under nitrogen atmosphere, a solution of diisopropylamine (10.0 ml, 71.5 mmol) in tetrahydrofuran (150 ml) was cooled to -78 ° C. Then, a hexane solution of butyllithium (1.6N) was added dropwise over 10 minutes. After cooling with ice-cold water for 20 minutes, it was again cooled to -78 ° C., and isobutyronitrile (3.03 ml, 33.3 mmol) was added dropwise over 5 minutes. Further, 4-pyridinecarboxaldehyde (3.18 ml, 33.3 mmol) was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was stirred for 1 hour and 20 minutes. Water (100 ml) was added and the reaction mixture was subjected to a continuous extractor for 3 days and extracted with ethyl acetate (200 ml). The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was collected by filtration with diethyl ether to give 3-hydroxy-2,2-dimethyl-3- (4-pyridyl) propionitrile. 4.20 g (71.6%) was obtained as a colorless solid.
[0221]
At room temperature, triethylamine (1.57 ml, 11.3 mmol) was added to a solution of 3-hydroxy-2,2-dimethyl-3- (4-pyridyl) propionitrile (1.00 g, 5.67 mmol) in dichloromethane (20 ml). added. Further, p-toluenesulfonyl chloride (1.30 g, 6.80 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating at 50 ° C. for 3 days. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain 699 mg (37.4%) of 2,2-dimethyl-3- (4-pyridyl) -3- (p-tolylsulfonyloxy) propionitrile. ) Was obtained as a pale yellow solid.
[0222]
Under a nitrogen atmosphere, lithium aluminum hydride (345 mg, 9.10 mmol) was added, and anhydrous diethyl ether (10 ml) was added dropwise under ice water cooling. Subsequently, a solution of 2,2-dimethyl-3- (4-pyridyl) -3- (p-tolylsulfonyloxy) propionitrile (600 mg, 1.82 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise. The mixture was stirred overnight at room temperature, and water (324 μl), a 15% aqueous sodium hydroxide solution (324 μl), and water (972 μl) were sequentially added while vigorously stirring the reaction mixture under cooling with ice water. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography to obtain the target compound (83.0 mg, 0.505 mmol, 28%) as a pale yellow oil.
[0223]
IR (neat): 3290, 3074, 2960, 1652, 1602, 1417 cm^-1
[0224]
Intermediate Production Example 17
○ (RS) -2-methyl-3- (4-pyridyl) propanol (intermediate 17-1)
2-Methyl-3- (4-pyridyl) propionic acid (136 g, 0.676 mol) obtained in the synthesis process of Intermediate Production Example 11 was dissolved in tetrahydrofuran (1500 ml), and sodium borohydride ( 56.2 g, 1.49 mol) was added. After 30 minutes, a mixed solution of iodine (85.8 g, 0.338 mol) and tetrahydrofuran (500 ml) was added dropwise under ice water cooling to room temperature. After 2 hours, the mixture was cooled with ice water, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml) was added dropwise. A saturated aqueous sodium chloride solution (900 ml) and water (400 ml) were added, and the mixture was extracted with chloroform (1 L × 2). The organic layer was washed sequentially with 0.01% aqueous sodium thiosulfate solution (1 L) and saturated aqueous sodium chloride solution (500 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to yield 127.1 g (quantitative) of the target compound as yellow. Obtained as an oil.
[0225]
IR (neat): 3292, 2928, 1606, 1558, 1419 cm^-1
[0226]
Intermediate Production Example 18
○ 3- (t-butyldiphenylsilyloxy) -3- (4-pyridyl) propylamine (intermediate 18-1)
Diisopropylamine (1.98 g, 19.6 mmol) was added dropwise over 5 minutes to a solution of butyllithium hexane (10.5 ml, 16.8 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) at −80 ° C., and the temperature was raised to 0 ° C. And stirred for 30 minutes. After cooling again to −80 ° C., acetonitrile (573 mg, 14.0 mmol) was added dropwise over 7 minutes, and further 20 minutes later, 4-pyridinecarboxaldehyde (758 mg, 7.08 mmol) was added dropwise over 10 minutes. After 50 minutes, a saturated aqueous ammonium chloride solution (20 ml) was added and the temperature was returned to room temperature. The reaction solution was extracted continuously for 4 days (ethyl acetate, water). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. 3-hydroxy-3- (4-pyridyl) propionitrile (666 mg, colorless crystals, 63.5%) was gotten.
[0227]
Next, the resulting 3-hydroxy-3- (4-pyridyl) propionitrile (1.00 g, 6.75 mmol) was added to imidazole (4.60 g, 67.5 mmol), N, N-dimethylformamide (30 ml). And stirred at room temperature. t-Butyldiphenylchlorosilane (2.23 g, 8.10 mmol) was added and stirred for one day, and further stirred at an external temperature of 50 ° C. for 3 hours. Ethyl acetate (50 ml) ether (50 ml) was added, washed with water (20 ml) three times and saturated brine (30 ml) in this order, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 2.58 g (98.9%) of 3- (t-butyldiphenylsiloxy) -3- (4-pyridyl) propionitrile as a colorless oil. Obtained.
[0228]
Under a nitrogen atmosphere, lithium aluminum hydride (299 mg, 7.87 mmol) was suspended in anhydrous diethyl ether (10 ml), and the resulting 3- (t-butyldiphenylsiloxy) -3- ( A solution of 4-pyridyl) propionitrile (1.00 g, 2.59 mmol) in anhydrous diethyl ether (15 ml) was added dropwise over 8 minutes, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 75 minutes. After cooling with ice and adding ethyl acetate (15 ml), water (0.28 ml), 15% aqueous sodium hydroxide solution (0.28 ml) and water (0.85 ml) were added in this order, and the mixture was warmed to room temperature for 10 minutes. Stir. After adding anhydrous magnesium sulfate to the reaction solution and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the target compound (180.0 mg, yellow oil, 17.8%).
[0229]
IR (neat): 3286, 3071, 9322, 2858, 1601, 1428 cm^-1
[0230]
The following compounds were obtained by performing the same operation as in Intermediate Production Example 18.
[0231]
○ 3- (t-butyldimethylsilyloxy) -3- (4-pyridyl) propylamine (intermediate 18-2)
[0232]
Intermediate Production Example 19
○ N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -2-butynylamine (Intermediate 19-1)
Dimethyl sulfoxide (60 ml) and triethylamine (8.4 ml, 60 mmol) were added to 2-butyn-1-ol (3.0 ml, 40 mmol), and the mixture was stirred under ice-water cooling. Sulfur trioxide pyridine complex (4.2 g, 26 mmol) was added and 15 minutes later, further sulfur trioxide pyridine complex (5.1 g, 32 mmol) was added and stirred for 1.5 hours. Water (40 ml) was added to the reaction solution, extracted twice with methylene chloride (40 ml), washed twice with 1N hydrochloric acid (30 ml) and twice with water (40 ml), and then the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. . The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.0 g (37%) of 2-butynal as a brown oil.
[0233]
Then, 2- (1-adamantyl) ethylamine hydrochloride (2.0 g, 9.3 mmol) was partitioned between chloroform (30 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (40 ml), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Methanol (15 ml) and triethylamine (2.6 ml, 19 mmol) were added to 2- (1-adamantyl) ethylamine thus obtained, and the mixture was stirred at room temperature. Next, a solution of 2-butynal (0.80 g, 12 mmol) obtained in the previous reaction in methanol (10 ml) was added, and after 3 hours, sodium borohydride (1.9 g, 50 mmol) was added under ice water cooling. After 1 hour, water (40 ml) was added, extracted with chloroform (60 ml), washed with saturated brine (40 ml), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 0.48 g (22%) of the target compound as a brown oil.
[0234]
IR (neat): 3302, 2902, 2846, 2279, 2244 cm^-1
[0235]
[B] Production example of this compound
This compound production example 1
○ 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-1)
1,1′-carbonyldiimidazole (427 mg, 2.63 mmol) was added to a solution of intermediate 2-1 in 4- (3-aminopropyl) pyridine (285 mg, 2.09 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Stir for minutes. Intermediate 1-1 (2- (1-adamantyl) -N-pentylethylamine hydrochloride (571 mg, 2.00 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated solid was washed with diisopropyl ether and collected by filtration to obtain 606 mg (73%) of the target compound.
[0236]
IR (KBr): 2900, 2845, 1618, 1534 cm^-1
mp: 124.0-124.7 ° C
[0237]
The following compounds were obtained by carrying out the same operations as in Production Example 1 of this compound.
[0238]
○ 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) -2-propenyl] urea (Compound 1-2)
IR (neat): 3339, 2902, 2846, 1626, 1530 cm^-1
[0239]
○ N- [3- (4-Pyridyl) propyl] -1-piperidinecarboxamide (Compound 1-3)
IR (neat): 3339, 2934, 2854, 1621, 1538 cm^-1
[0240]
O N- [3- (4-Pyridyl) propyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-carboxamide (Compound 1-4)
IR (neat): 3337, 2922, 2858, 1624, 1537, 1414 cm^-1
[0241]
○ N- [3- (4-Pyridyl) propyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxamide (Compound 1-5)
IR (KBr): 3342, 2925, 1614, 1543, 1489 cm^-1
mp: 76.0-79.0 ° C
[0242]
○ N- [3- (4-Pyridyl) propyl] -4-morpholinecarboxamide (Compound 1-6)
IR (KBr): 3347, 2968, 1626, 1546, 1115 cm^-1
mp: 94.0-98.0 ° C
[0243]
O N- [3- (4-Pyridyl) propyl] -1-homopiperidinecarboxamide (Compound 1-7)
IR (neat): 3343, 2927, 1625, 1537 cm^-1
[0244]
○ 1,1-diallyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (compound 1-8)
IR (neat): 3350, 2928, 1628, 1603, 1535 cm^-1
[0245]
O N- [3- (4-Pyridyl) propyl] -2-decahydroisoquinolinecarboxamide (Compound 1-9)
IR (neat): 3343, 2855, 2622, 1621, 1539 cm^-1
[0246]
○ 1,1-Dibutyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-10)
IR (neat): 3347, 2957, 2872, 1626, 1537 cm^-1
[0247]
○ 1,1-Dihexyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-11)
IR (neat): 3348, 2928, 2857, 1626, 1532 cm^-1
[0248]
○ 1,1-Diisopentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-12)
IR (neat): 3344, 2955, 2869, 1626, 1533 cm^-1
[0249]
○ 1,1-didecyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (compound 1-13)
IR (neat): 3346, 2925, 2854, 1626, 1537 cm^-1
[0250]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1 -14)
IR (neat): 3360, 2902, 2846, 1772, 1699, 1634, 1532 cm^-1
[0251]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-15)
IR (KBr): 3322, 2900, 2845, 1621, 1526 cm^-1
mp: 104.0-106.5 ° C
[0252]
○ 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-propyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-16)
IR (KBr): 3331, 2901, 2846, 1622, 1602, 1534 cm^-1
mp: 99.0-103.0 ° C
[0253]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- (2-propynyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-17)
IR (KBr): 3322, 3204, 2899, 2845, 2112, 1626, 1605, 1543, 1444 cm^-1
mp: 152.0-154.0 ° C
[0254]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- (2-methoxyethyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-18)
IR (KBr): 3321, 2900, 2846, 1625, 1602, 1534, 1451 cm^-1
mp: 101.5-104.5 ° C
[0255]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-cyclopropyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-19)
IR (KBr): 3365, 2900, 1633 cm^-1
mp: 108.0-115.5 ° C.
[0256]
1- [2- (1-Adamantyl) ethyl] -1-cyanomethyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-20)
IR (neat): 3350, 2903, 2247, 1644 cm^-1
[0257]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-cyclopentylmethyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-21)
IR (KBr): 3328, 2906, 2845, 1615, 1450 cm^-1
mp: 155.0-158.0 ° C
[0258]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-cyclopropylmethyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-22)
IR (KBr): 3328, 2900, 2845, 1618, 1534 cm^-1
mp: 123.0-125.0 ° C
[0259]
○ 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-allyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-23)
IR (KBr): 3329, 2900, 1625, 1538 cm^-1
mp: 99.0-102.0 ° C
[0260]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] -1- (3,3,3-trifluoropropyl) urea (Compound 1-24)
IR (KBr): 3310, 2900, 2847, 1622, 1543 cm^-1
mp: 107.5-109.0 ° C
[0261]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- (2-butenyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-25)
IR (KBr): 3328, 2900, 1619 cm^-1
mp: 89.5-93.5 ° C
[0262]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-methylamino] ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-26)
IR (neat): 3350, 2903, 2846, 1694, 1633, 1537 cm^-1
[0263]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] -1- (2-thienyl) methylurea (Compound 1-27)
IR (KBr): 3328, 2900, 2845, 1626, 1544 cm^-1
mp: 142.5-144.5 ° C
[0264]
1- [2- (1-Adamantyl) ethyl] -1-benzyloxy-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-28)
IR (neat): 3444, 3350, 2902, 2846, 1666, 1517 cm^-1
[0265]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-hexyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-29)
IR (KBr): 3354, 2901, 2845, 1619, 1538 cm^-1
mp: 119.5-121.5 ° C
[0266]
1- (1-adamantyl) methyl-1-propyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-30)
IR (neat): 3350, 2902, 1626 cm^-1
[0267]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- (3-methyl-2-butenyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-31)
IR (KBr): 3358, 2900, 2845, 1622, 1526 cm^-1
mp: 93.0-96.0 ° C
[0268]
○ 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-decyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-32)
IR (KBr): 3340, 2924, 2846, 1626, 1602, 1534 cm^-1
mp: 75.0-76.0 ° C
[0269]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- (2-methyl-2-propenyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-33)
IR (KBr): 3336, 2905, 2846, 1624, 1544 cm^-1
mp: 108.0-109.0 ° C
[0270]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-cinnamyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-34)
IR (KBr): 3374, 2899, 2844, 1619, 1534 cm^-1
mp: 130.0-134.5 ° C
[0271]
○ 1- [3- (1-adamantyl) propyl] -1-propyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-35)
IR (neat): 3349, 2901, 1626, 1536 cm^-1
[0272]
1- (1-adamantyl) methyl-1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-36)
IR (neat): 3349, 2903, 1625, 1531 cm^-1
[0273]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- (2-methylthiazol-4-yl) methyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-37)
IR (neat): 3337, 2901, 1632, 1536 cm^-1
[0274]
○ 1,1-dipentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-38)
IR (neat): 3347, 2929, 2859, 1626, 1537 cm^-1
[0275]
1-pentyl-1- (2-piperidinoethyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-39)
IR (neat): 3350, 2933, 2856, 1640, 1533 cm^-1
[0276]
1- [2- (1-Adamantyl) ethyl] -1-methyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-40)
IR (KBr): 3334, 2901, 2446, 1626, 1604, 1534 cm^-1
mp: 99.0-109.0 ° C
[0277]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-ethyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-41)
IR (KBr): 3324, 2901, 2845, 1622, 1540 cm^-1
mp: 106.0-115.0 ° C
[0278]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-furfuryl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-42)
IR (KBr): 3331, 2900, 2846, 1618, 1538 cm^-1
mp: 128.0-130.0 ° C
[0279]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-benzyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-43)
IR (KBr): 3335, 2901, 2847, 1619, 1538 cm^-1
mp: 130.5-135.0 ° C
[0280]
○ 1- (2-Cyclohexylethyl) -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-44)
IR (neat): 3345, 2923, 1625, 1603, 1531 cm^-1
[0281]
1-pentyl-1-phenethyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (compound 1-45)
IR (neat): 3345, 3063, 2929, 1625, 1533 cm^-1
[0282]
○ 1-Butyl-1- (2-cyclohexylethyl) -3- (4-pyridyl) methylurea (Compound 1-46)
IR (neat): 3342, 2922, 2851, 1629, 1602, 1563, 1530, 1448 cm^-1
[0283]
○ 1- (2-Cyclohexylethyl) -1,3-bis [(4-pyridyl) methyl] urea (Compound 1-47)
IR (neat): 3337, 3029, 2922, 2850, 1633, 1602, 1534, 1445 cm^-1
[0284]
1- (2-cyclohexylethyl) -3- (4-pyridyl) methyl-1- (2-thienyl) methylurea (Compound 1-48)
IR (neat): 3342, 2921, 2850, 1631, 1602, 1562, 1536, 1415, 1267, 1227 cm^-1
[0285]
1- [2- (t-Butoxycarbonyl) ethyl] -1- (2-cyclohexylethyl) -3- (4-pyridyl) methylurea (Compound 1-49)
IR (neat): 3347, 2977, 2923, 2851, 1727, 1633, 1602, 1563, 1531, 1449 cm^-1
[0286]
1- (2-Cyclohexylethyl) -1- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -3- (4-pyridyl) methylurea (Compound 1-50)
IR (neat): 3348, 2923, 2850, 1737, 1633, 1603, 1563, 1532, 1437 cm^-1
[0287]
○ 1- (2-carbamoylethyl) -1- (2-cyclohexylethyl) -3- (4-pyridyl) methylurea (Compound 1-51)
IR (neat): 3324, 2922, 2850, 1673, 1632, 1606, 1563, 1530, 1448 cm^-1
[0288]
1- (2-Cyclohexylethyl) -1-pentyl-3- (4-pyridyl) methylurea (Compound 1-52)
IR (KBr): 3313, 2925, 1627, 1602, 1527, 1410 cm^-1
mp: 64.7-65.8 ° C
[0289]
○ 1- (2-cyclohexylethyl) -1- (2-dimethylaminoethyl) -3- (4-pyridyl) methylurea (Compound 1-53)
IR (KBr): 3346, 2922, 2850, 2778, 1635, 1562, 1533, 1448 cm^-1
[0290]
1- [2- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-methylamino] ethyl] -1- (2-cyclohexylethyl) -3- (4-pyridyl) methylurea (Compound 1-54)
IR (neat): 3338, 2976, 2924, 2851, 1694, 1633, 1602, 1563, 1531, 1484, 1450 cm^-1
[0291]
1-pentyl-1- [2- (2-pyridyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-55)
IR (neat): 3350, 2929, 2859, 1633, 1602, 1537 cm^-1
[0292]
○ 1,1-bis [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-56)
IR (neat): 3358, 2901, 2845, 1625, 1530 cm^-1mp: 80 ° C
[0293]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-butyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-57)
IR (KBr): 3315, 2901, 1618, 1534 cm^-1
mp: 109.5-118.0 ° C.
[0294]
○ 1,1-bis (2-hydroxypropyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea hydrochloride (Compound 1-58)
IR (neat): 3350, 1688, 1638, 1538 cm^-1
[0295]
1- [Bis (t-butoxycarbonylaminomethyl)] methyl-1-isopentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-59)
IR (neat): 3326, 2960, 1698, 1631, 1525 cm^-1
[0296]
1-Cyclohexyl (phenyl) methyl-1- (3-phenylpropyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-60)
IR (KBr): 3352, 2931, 1619, 1522 cm^-1
mp: 107.0-112.0 ° C
[0297]
○ 1,1-Dicyclohexyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-61)
IR (KBr): 3304, 2930, 2848, 1638, 1602, 1533 cm^-1
mp: 143.0-145.5 ° C.
[0298]
1- [2- [N- (t-Butoxycarbonyl) -N-methylamino] ethyl] -1-phenethyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-62)
IR (neat): 3350, 1694, 1633, 1532, 1166 cm^-1
[0299]
1- [2- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-methylamino] ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-63)
IR (neat): 3350, 1694, 1632, 1537, 1167 cm^-1
[0300]
1- [2- (N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino) ethyl] -1-phenethyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-64)
IR (neat): 3350, 1698, 1632, 1531 cm^-1
[0301]
1- [3- (1-adamantyl) propyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-65)
IR (KBr): 3333, 2901, 2844, 1623, 1602, 1543 cm^-1
[0302]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3-pentyl-1- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-66)
IR (KBr): 3370, 3322, 2903, 2846, 1618, 1534 cm^-1
mp: 47.0-50.0 ° C
[0303]
○ 3- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- (t-butoxycarbonyl) ethyl] -1- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-67)
IR (neat): 3348, 2902, 2846, 1726, 1627, 1538, 1367, 1152 cm^-1
[0304]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-isopropyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-68)
IR (KBr): 3330, 2903, 2845, 1614, 1533 cm^-1
mp: 132.0-134.0 ° C
[0305]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- (t-butoxycarbonyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-69)
IR (KBr): 3356, 2903, 1720, 1622, 1538, 1156 cm^-1
mp: 124.5-127.0 ° C
[0306]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-cyclopentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-70)
IR (KBr): 3297, 2906, 2844, 1618, 1544 cm^-1
mp: 135.5-137.5 ° C
[0307]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- (t-butoxycarbonylamino) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-71)
IR (neat): 3231, 2903, 1732, 1650 cm^-1
[0308]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- (2-pyridyl) methylurea (Compound 1-72)
IR (KBr): 3333, 2900, 2844, 1625, 1535 cm^-1
mp: 87.5-92.0 ° C
[0309]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- (3-pyridyl) methylurea (Compound 1-73)
IR (KBr): 3328, 2901, 846, 1622, 1530 cm^-1
mp: 88.5-101.5 ° C.
[0310]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- (4-pyridyl) methylurea (Compound 1-74)
IR (KBr): 3331, 2900, 2845, 1626, 1538 cm^-1
mp: 96.5-108.0 ° C
[0311]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [2- (2-pyridyl) ethyl] urea (Compound 1-75)
IR (KBr): 3346, 2904, 2845, 1622, 1539 cm^-1
mp: 80.0-100.0 ° C
[0312]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [2- (3-pyridyl) ethyl] urea (Compound 1-76)
IR (KBr): 3334, 2900, 2845, 1618, 1541 cm^-1
mp: 112.5-114.5 ° C.
[0313]
○ 1- (2-cyclohexylethyl) -1- (2-methoxyethyl) -3- (4-pyridyl) methylurea (Compound 1-77)
IR (neat): 3350, 2922, 2850, 1633, 1603, 1534 cm^-1
[0314]
1- [2- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-78)
IR (neat): 3358, 2930, 1701, 1633, 1534 cm^-1
[0315]
1-ethyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] -1- (3,4,5-trimethoxyphenethyl) urea (Compound 1-79)
IR (neat): 3350, 2936, 1626, 1590, 1530, 1239 cm^-1
[0316]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [2- (4-pyridyl) ethyl] urea (Compound 1-80)
IR (KBr): 3346, 2901, 2844, 1622, 1538 cm^-1
mp: 107-118 ° C
[0317]
1- [2- (1H-5-imidazolyl) ethyl] -1-isopentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-81)
IR (neat): 3117, 2954, 1606, 1537 cm^-1
[0318]
1-Cyclohexyl-1- (3,4-dimethoxyphenethyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-82)
IR (neat): 3353, 2931, 1621, 1515, 1236, 1029 cm^-1
[0319]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (2-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-83)
IR (KBr): 3324, 2900, 2845, 1622, 1538 cm^-1
mp: 84.4-85.7 ° C
[0320]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (3-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-84)
IR (KBr): 3355, 2902, 2845, 1615, 1526 cm^-1
mp: 99.9-105.2 ° C
[0321]
1-cyclopropyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] -1- (3,4,5-trimethoxyphenethyl) urea (Compound 1-85)
IR (neat): 3400, 2938, 1644, 1590, 1510, 1239, 1128 cm^-1
[0322]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- (4-dimethylamino) phenethyl-1-pentylurea (Compound 1-86)
IR (KBr): 3341, 2900, 2845, 1619, 1526 cm^-1
mp: 115.8-118.1 ° C.
[0323]
1- [2- (1-Adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [4- (4-pyridyl) butyl] urea (Compound 1-87)
IR (KBr): 3354, 2900, 2844, 1618, 1538 cm^-1
mp: 74.1-78.1 ° C.
[0324]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- (t-butoxycarbonyl) -1-pentyl-3- [2- (4-pyridyl) oxyethyl] urea (Compound 1-88)
IR (neat): 2903, 2847, 1704, 1590 cm^-1
[0325]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [3- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-methylamino] propyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-89)
IR (neat): 3350, 2903, 2847, 1694, 1632, 1531 cm^-1
[0326]
1-Cyclohexyl (phenyl) methyl-1- [3- (4-methoxyphenoxy) propyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-90)
IR (neat): 3369, 2930, 1626, 1510, 1231 cm^-1
[0327]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-quinolyl) propyl] urea (Compound 1-91)
IR (KBr): 3354, 2902, 2845, 1622, 1534 cm^-1
mp: 80.2-102.0 ° C
[0328]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (1-imidazolylcarbonyl) -N-methylamino] ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-92)
IR (neat): 3366, 2902, 2846, 1695, 1635, 1604, 1531 cm^-1
[0329]
1-Diphenylmethyl-1- (3-phenylpropyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-93)
IR (KBr): 3334, 3026, 2927, 1621, 1522 cm^-1
mp: 123.0-124.8 ° C
[0330]
○ 1,1-Di- (5-hexenyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-94)
IR (neat): 3350, 3074, 2930, 2859, 1621, 1538 cm^-1
[0331]
O 1,1-Di- (7-octenyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-95)
IR (neat): 3349, 3074, 2927, 2856, 1625, 1537 cm^-1
[0332]
○ 4- [2- [3- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3-pentyl] ureidoethyl] benzenesulfonic acid amide (Compound 1-96)
IR (KBr): 3423, 2906, 2847, 1598, 1540, 1161 cm^-1
mp: 85.0-120.7 ° C
[0333]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- (1-imidazolyl) propyl-1-pentylurea (Compound 1-97)
IR (KBr): 3340, 2902, 2845, 1618, 1534 cm^-1
mp: 97.0-100.0 ° C
[0334]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- (4-hydroxyphenethyl) -1-pentylurea (Compound 1-98)
IR (KBr): 3392, 2902, 2845, 1614, 1535, 1515 cm^-1
mp: 96.3-99.4 ° C
[0335]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- (3-tert-butyl-1-methylureido) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1 -99)
IR (neat): 3310, 2903, 1632, 1537 cm^-1
[0336]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [2-methyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (Compound 1-100)
IR (KBr): 3347, 2957, 2902, 2846, 1621, 1604, 1539 cm^-1
mp: 105.3-112.3 ° C
[0337]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- (1-methyl-3-propylureido) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-101 )
IR (neat): 3316, 2902, 1631, 1537 cm^-1
[0338]
1-pentyl-1- (3-phenylpropyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (compound 1-102)
IR (neat): 3348, 2929, 1625, 1537 cm^-1
[0339]
1- [2- (acetylamino) ethyl] -1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-103)
IR (neat): 3291, 2902, 2846, 1632, 1556, 753 cm^-1
[0340]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) butyl] urea (Compound 1-104)
IR (KBr): 3346, 2901, 2845, 1618, 1601, 1539 cm^-1
mp: 93.0-98.0 ° C
[0341]
○ 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] -1- (4,4,4-trifluorobutyl) urea (Compound 1-105)
IR (KBr): 3317, 2901, 2446, 1618, 1538, 1255, 1123 cm^-1
mp: 142.6-145.0 ° C
[0342]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] -1- (5,5,5-trifluoropentyl) urea (Compound 1-106)
IR (KBr): 3333, 2900, 2846, 1618, 1534, 1259, 1140 cm^-1
mp: 116.9-118.9 ° C.
[0343]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-methylamino] ethyl] -3- [2-methyl-3- (4-pyridyl) ) Propyl] urea (compound 1-107)
IR (neat): 3350, 2902, 2846, 1694, 1672, 1633, 1603, 1537 cm^-1
[0344]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [2- (4-pyridylmethyl) butyl] urea (Compound 1-108)
IR (KBr): 3347, 2900, 2845, 1622, 1538 cm^-1
mp: 72.0-77.0 ° C
[0345]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [2-benzyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (Compound 1-109)
IR (KBr): 3329, 2902, 2846, 1622, 1544 cm^-1
mp: 111.0-116.0 ° C
[0346]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [2,2-bis (4-pyridylmethyl) ethyl] -1-pentylurea (Compound 1-110)
IR (KBr): 3330, 2905, 2845, 1619, 1602, 1534 cm^-1
mp: 124.0-136.0 ° C
[0347]
○ (Z) -1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) -2-propenyl] urea (Compound 1-111)
IR (neat): 3338, 2901, 846, 1625, 1596, 1530 cm^-1
[0348]
○ (E) -1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) -2-propenyl] urea (Compound 1-112)
IR (KBr): 3315, 2900, 2845, 1623, 1526 cm^-1
mp: 90-118 ° C
[0349]
1-Isopentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] -1- (3,3,3-trifluoropropyl) urea (Compound 1-113)
IR (neat): 3342, 2956, 1628, 1604, 1539 cm^-1
[0350]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] -1- (2,2,2-trifluoroethyl) urea (Compound 1-114)
IR (KBr): 3346, 2901, 2847, 1630, 1604, 1544, 1145, 1108 cm^-1
mp: 106.2-107.3 ° C
[0351]
○ 3- [2-Methyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentyl-1-phenethylurea (Compound 1-115)
IR (KBr): 3352, 2927, 2858, 1622, 1530, 1496, 1453, 1416, 1276 cm^-1
mp: 49.0-50.0 ° C
[0352]
○ 1,1-Dibutyl-3- [2-methyl-3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-116)
IR (neat): 3347, 2957, 2929, 1624, 1534 cm^-1
[0353]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [2-methyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1- (3,3,3-trifluoropropyl) urea (Compound 1-117) )
IR (KBr): 3354, 2901, 2847, 1626, 1540 cm^-1
mp: 81.1-84.1 ° C
[0354]
1- (2-Cyclohexylethyl) -3- [2-methyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (Compound 1-118)
IR (neat): 3346, 2923, 2852, 1625, 1533 cm^-1
[0355]
1- (3-Cyclohexylpropyl) -1-propyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-119)
IR (neat): 3346, 2922, 1626, 1537 cm^-1
[0356]
○ (−)-1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [2-methyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (Compound 1-120)
IR (KBr): 3337, 2900, 1616, 1526 cm^-1
mp: 103.0-104.0 ° C
[Α]²⁰ _D: -4.6 ° (MeOH, C1.0)
[0357]
○ (+)-1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [2-methyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (Compound 1-121)
IR (KBr): 3336, 2900, 1616, 1526 cm^-1
mp: 102.9-103.5 ° C
[Α]²⁰ _D: + 4.2 ° (MeOH, C1.0)
[0358]
1- [3- (1-Adamantyl) propyl] -1-butyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-122)
IR (KBr): 3323, 2954, 2904, 2846, 1624, 1603, 1548 cm^-1
mp: 79.8-80.4 ° C
[0359]
1- [3- (1-adamantyl) propyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] -1- (2,2,2-trifluoroethyl) urea (Compound 1-123)
IR (KBr): 3355, 2902, 2848, 1627, 1605, 1545, 1145, 1112 cm^-1
mp: 88.9-90.0 ° C
[0360]
1- [4- (1-adamantyl) butyl] -1-ethyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-124)
IR (KBr): 3352, 2897, 2847, 1626, 1604, 1539 cm^-1
mp: 92.7-93.7 ° C
[0361]
1- [4- (1-adamantyl) butyl] -1-propyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-125)
IR (KBr): 3343, 2900, 2847, 1625, 1604, 1544 cm^-1
mp: 110.0-110.5 ° C
[0362]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [2- (4-pyridylamino) ethyl] urea (Compound 1-126)
IR (KBr): 3301, 2904, 2848, 1628, 1602, 1527 cm^-1
mp: 133.9-134.5 ° C
[0363]
○ (+)-1- [3- (1-adamantyl) propyl] -3- [2-methyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-propylurea (Compound 1-127)
IR (neat): 3350, 2902, 2846, 1625, 1534 cm^-1[Α]²⁰ _D: + 4.2 ° (MeOH, C0.51)
[0364]
1- [3- (1-adamantyl) propyl] -1-propyl-3- (4-pyridyl) methylurea (Compound 1-128)
IR (KBr): 3319, 2902, 1630, 1604, 1537 cm^-1
mp: 96.0-98.0 ° C
[0365]
○ 1- [3- (1-adamantyl) propyl] -1-propyl-3- [2- (4-pyridyl) ethyl] urea (Compound 1-129)
IR (neat): 3345, 2901, 1634, 1538 cm^-1
[0366]
○ 1- [3- (1-adamantyl) propyl] -1-ethyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-130)
IR (KBr): 3345, 2969, 2905, 2845, 1622, 1605, 1535 cm^-1
mp: 97.5-98.2 ° C
[0367]
1- [2- (1-adamantyloxy) ethyl] -1-propyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-131)
IR (neat): 3344, 2911, 2853, 1642, 1603, 1534 cm^-1
[0368]
○ 1- (1-adamantyl) aminocarbonylmethyl-1-propyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-132)
IR (KBr): 3335, 3261, 2910, 2853, 1662, 1622, 1543 cm^-1
mp: 132.0-132.5 ° C
[0369]
1- [3- (1-adamantyl) propyl] -1-propyl-3- [4- (4-pyridyl) butyl] urea (Compound 1-133)
IR (neat): 3350, 2901, 1623, 1532 cm^-1
[0370]
1- [3- (1-adamantyl) propyl] -1- [2- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-methylamino] ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-134)
IR (neat): 3347, 2902, 2846, 1696, 1632, 1603, 1534, 1167 cm^-1
[0371]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [2,2-dimethyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (Compound 1-135)
IR (KBr): 3338, 2905, 1620, 1600, 1541 cm^-1
mp: 82.5-84.9 ° C.
[0372]
○ 1- [3- (1-adamantyl) propyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] -1- (3,3,3-trifluoropropyl) urea (Compound 1-136)
IR (neat): 3349, 2902, 1628, 1538 cm^-1
[0373]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [1-methyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (Compound 1-137)
IR (KBr): 3338, 2902, 2847, 1615, 1533 cm^-1
mp: 128.5-129.0 ° C.
[0374]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (t-butyldimethylsilyloxy) -3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (Compound 1-138)
IR (neat): 3355, 2904, 2849, 1628, 1600, 1532, 1099 cm @ -1
[0375]
○ (+)-1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-methylamino] ethyl] -3- [2-methyl-3- (4-Pyridyl) propyl] urea (Compound 1-139)
IR (KBr): 3345, 2910, 2848, 1693, 1622, 1602, 1538, 1248 cm @ -1.
mp: 122.7-123.7 ° C
[Α]²⁰ _D: + 2.8 ° (MeOH, C1.0)
[0376]
○ 1- [2- (1-adamantyl) aminoethyl] -1-propyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-140)
IR (neat): 3275, 2908, 2849, 1636, 1536 cm @ -1.
[0377]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- (2-butynyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 1-141)
IR (neat): 3351, 2903, 2847, 2290, 2221, 1630, 1605, 1538 cm <-1>
[0378]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [1,2-dimethyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (Compound 1-142)
IR (neat): 3354, 2904, 2847, 1623, 1604, 1525 cm @ -1.
[0379]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [1-ethyl-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (Compound 1-143)
IR (neat): 3352, 2904, 2847, 1622, 1605, 1529 cm @ -1
[0380]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (t-butyldiphenylsilyloxy) -3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (Compound 1-144)
IR (neat): 3360, 3072, 3050, 2903, 2849, 1634, 1602, 1532, 1428 cm @ -1.
[0381]
This compound production example 2
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-propylamide (Compound 2-1)
Intermediate 1-6 2- (1-adamantyl) -N-propylethylamine (0.37 g, 1.7 mmol), Intermediate 5-1 5- (4-pyridyl) valeric acid (0.30 g, 1. 7 mmol) was added N, N-dimethylformamide (8.4 ml) and stirred at room temperature. N-methylmorpholine (0.27 ml, 2.5 mmol) was added followed by 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.38 g, 2.0 mmol) and stirred overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (20 ml) was added to the residue, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 ml) and saturated brine (5 ml). After drying over sodium sulfate, ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. The residue was separated and purified by basic silica gel column chromatography to obtain 0.21 g (33%) of the target compound as a colorless oil.
[0382]
IR (neat): 2092, 2846, 1644, 1602 cm^-1
The following compounds were obtained by carrying out the same operations as in Production Example 2 of this compound.
[0383]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- (1-adamantyl) methyl-N-propylamide (Compound 2-2)
IR (neat): 3067, 2903, 2847, 1644, 1602 cm^-1
[0384]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- (1-adamantyl) methyl-N-pentylamide (Compound 2-3)
IR (neat): 2903, 2847, 1644, 1601, 1454 cm^-1
[0385]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N, N-dibutyramide (Compound 2-4)
IR (neat): 2958, 2932, 1641, 1602 cm^-1
[0386]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N, N-diisopentylamide (Compound 2-5)
IR (neat): 2956, 2870, 1639, 1603 cm^-1
[0387]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N- (2-butenyl) amide (Compound 2-6)
IR (neat): 2903, 2847, 1642, 1602 cm^-1
[0388]
O 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N- [2- [N '-(t-butoxycarbonyl) -N'-methylamino] ethyl] amide (compound 2-7)
IR (neat): 2904, 2847, 1695, 1644, 1602 cm^-1
[0389]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- [3- (1-adamantyl) propyl] -N-propylamide (Compound 2-8)
IR (neat): 2902, 2846, 1643, 1602 cm^-1
[0390]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N-pentyl-N-phenethylamide (Compound 2-9)
IR (neat): 2930, 2860, 1642, 1602 cm^-1
[0390]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N- (2-dimethylaminoethyl) amide (Compound 2-10)
IR (neat): 2903, 2847, 1639, 1605 cm^-1
[0392]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- (2-cyclohexylethyl) -N-pentylamide (Compound 2-11)
IR (neat): 2924, 2853, 1644, 1601 cm^-1
[0393]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N, N-bis [2- (1-adamantyl) ethyl] amide (Compound 2-12)
IR (neat): 2901, 846, 1643, 1602 cm^-1
[0394]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N- (3,3,3-trifluoropropyl) amide (Compound 2-13)
IR (neat): 2904, 2848, 1647, 1602 cm^-1
[0395]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (Compound 2-14)
IR (neat): 2903, 2847, 1736, 1643, 1602 cm^-1
[0396]
○ 3- (4-Pyridylmethylthio) propionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (Compound 2-15)
IR (neat): 2903, 1643, 1599 cm^-1
[0397]
○ 2-methyl-3- (4-pyridylmethylthio) propionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (Compound 2-16)
IR (neat): 2903, 1639, 1600 cm^-1
[0398]
○ 2- (t-Butoxycarbonyl) amino-3- (4-pyridylmethylthio) propionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (Compound 2-17)
IR (neat): 3284, 2903, 1705, 1644 cm^-1
[0399]
○ 2- [2- (4-Pyridyl) ethylthio] acetic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (Compound 2-18)
IR (neat): 2902, 1635, 1602 cm^-1
[0400]
(2R) -2- (t-butoxycarbonyl) amino-3- [2- (4-pyridyl) ethylthio] propionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (Compound 2- 19)
IR (neat): 3287, 2903, 1705, 1644, 1602 cm^-1[Α]²⁰ _D: -19.0 ° (MeOH, C0.43)
[0401]
○ 6- (4-Pyridyl) caproic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (Compound 2-20)
IR (neat): 2903, 1644, 1602 cm^-1
[0402]
○ 4- (4-Pyridyl) butyric acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (Compound 2-21)
IR (neat): 2903, 1644, 1602 cm^-1
[0403]
This compound production example 3
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- (2-methylaminoethyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea dihydrochloride (Compound 3-1)
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-methylamino] ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) of compound 1-26 ) Propyl] urea (0.30 g, 0.60 mmol) was added with methanol (4.4 ml), and a calcium chloride tube was attached and stirred at room temperature. A 10% hydrogen chloride methanol solution (4.4 ml) was added, and the mixture was stirred for one day and concentrated under reduced pressure to obtain 0.30 g (quantitative) of the target compound as a pale yellow amorphous powder.
[0404]
IR (neat): 3351, 2904, 2846, 1634, 1538 cm^-1
[0405]
The following compounds were obtained by carrying out the same operations as in Production Example 3 of this compound.
[0406]
1- (2-Cyclohexylethyl) -1- (2-methylaminoethyl) -3- (4-pyridyl) methylurea dihydrochloride (Compound 3-2)
IR (neat): 3323, 2923, 2850, 1638, 1529, 1449 cm^-1
[0407]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-amino-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea dihydrochloride (Compound 3-3)
IR (KBr): 3410, 2902, 1637 cm^-1
mp: about 100 ° C
[0408]
○ 2-amino-3- (4-pyridylmethylthio) propionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide dihydrochloride (compound 3-4)
IR (neat): 3402, 2901, 1638, 1608, 1503 cm^-1
[0409]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N- (2-methylaminoethyl) amide (Compound 3-5)
IR (neat): 3312, 2902, 2846, 1643, 1602, 1450, 1416 cm^-1
[0410]
(2R) -2-amino-3- [2- (4-pyridyl) ethylthio] propionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide dihydrochloride (compound 3-6)
IR (KBr): 3423, 2902, 1638, 1609 cm^-1
[Α]²⁰ _D: -4.9 ° (H₂O, C0.52)
[0411]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [2- (4-pyridyl) oxyethyl] urea (Compound 3-7)
IR (neat): 3246, 2903, 2846, 1698, 1604 cm^-1
[0412]
This compound manufacture example 4
○ 4- [3- [3- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3-pentylureido] propyl] -1-methylpyridinium iodo salt (Compound 4-1)
At room temperature, 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (0.30 g, 0.73 mmol) of acetone (0.31 g) of compound 1-1 was used. 1.5 ml) solution was added methyl iodide (90 μl, 1.5 mmol) and stirred overnight. After the solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the crystals precipitated with ethyl acetate were collected by filtration to obtain 389 mg (96%) of the target compound.
[0413]
IR (KBr): 3374, 2926, 2900, 1616, 1526 cm^-1
mp: 168.0-171.0 ° C
[0414]
The following compounds were obtained by carrying out the same operations as in Production Example 4 of this compound.
[0415]
4- [3- [3- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [2- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-methylamino] ethyl] ureido] propyl] -1-methyl Pyridinium iodo salt (Compound 4-2)
IR (neat): 3342, 2903, 2846, 1682, 1644, 1520, 1235, 1166 cm^-1
[0416]
O 4- [3- [3- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [2- [N- (t-butoxycarbonyl) amino] ethyl] ureido] propyl] -1-benzylpyridinium bromine salt ( Compound 4-3)
IR (KBr): 3312, 2907, 2846, 1714, 1694, 1625, 1534, 1246, 1171 cm^-1
mp: 97 ° C
[0417]
This compound manufacture example 5
○ N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylcarbamic acid 3- (4-pyridyl) propyl ester (Compound 5-1)
At room temperature, 4-pyridinepropanol (528 mg, 3.85 mmol) was dissolved in acetonitrile (20 ml), and then triethylamine (1.61 ml, 11.6 mmol) was added. Further, carbonic acid N, N′-disuccinimidyl ester (1.48 g, 5.87 mmol) was added and stirred for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (100 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) were added to the residue, and the mixture was partitioned. The resulting organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml). It dried with the anhydrous sodium sulfate and the solvent was depressurizingly distilled. The residue was dried under reduced pressure and then dissolved in anhydrous methylene chloride (10 ml). Next, a solution of intermediate 1-1 in 2- (1-adamantyl) -N-pentylethylamine hydrochloride (1.32 g, 4.62 mmol) and triethylamine (0.80 ml, 5.7 mmol) in methylene chloride (90 ml) was added. The mixture was further stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.54 g (97%) of the target compound as an oil.
[0418]
IR (neat): 2903, 2847, 1742, 1698 cm^-1
[0419]
The following compounds were obtained by carrying out the same operations as in Production Example 5 of this compound.
[0420]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- (N-cyclohexyloxycarbonyl-N-methylamino) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 5 -2)
IR (neat): 3350, 2904, 2847, 1682, 1633, 1604, 1531 cm^-1
[0421]
N- [3- (1-adamantyl) propyl] -N-propylcarbamic acid 3- (4-pyridyl) propyl ester (Compound 5-3)
IR (neat): 2901, 2846, 1740, 1695, 1645, 1602, 1451, 1423 cm^-1
[0422]
O N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N- (3,3,3-trifluoropropyl) carbamic acid 3- (4-pyridyl) propyl ester (Compound 5-4)
IR (neat): 2903, 2847, 1705, 1603, 1482, 1451, 1425 cm^-1
[0423]
O N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N- [2- [N ′-(t-butoxycarbonyl) -N′-methylamino] ethyl] carbamic acid 3- (4-pyridyl) propyl ester ( Compound 5-5)
IR (neat): 2903, 2847, 1699, 1603, 1480, 1424 cm^-1
[0424]
O N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylcarbamic acid 2-methyl-3- (4-pyridyl) propyl ester (Compound 5-6)
IR (neat): 2904, 2847, 1701, 1602, 1450, 1424, 1381 cm^-1
[0425]
This compound manufacture example 6
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] hexahydro-2,4-pyrimidinedione hydrochloride (Compound 6-1)
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- (t-butoxycarbonyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea of compound 1-69 (0.23 g, 0.49 mmol) was added 4N hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (2.5 ml) and stirred at room temperature overnight. After the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, and 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) and ethyl acetate (30 ml) were added to the residue to separate the layers. The ethyl acetate layer was washed with water (20 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The oily substance obtained after concentration under reduced pressure was dissolved in diethyl ether (20 ml), a 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution (0.50 ml, 2.00 mol) was added under ice-cooling, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Filtration yielded 0.17 g (79%) of the target compound.
[0426]
IR (KBr): 2902, 2437, 1710, 1666 cm^-1
mp: 177.0-178.5 ° C
[0427]
The following compounds were obtained by carrying out the same operations as in Production Example 6 of this compound.
[0428]
○ 1- [2- (Cyclohexyl) ethyl] -3- (4-pyridyl) methylhexahydro-2,4-pyrimidinedione hydrochloride (Compound 6-2)
IR (KBr): 2925, 2850, 1718, 1671, 1600, 1493, 1450 cm^-1
mp: 64.0-74.5 ° C
[0429]
○ 3- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [3- (4-pyridyl) propyl] hexahydro-2,4-pyrimidinedione hydrochloride (Compound 6-3)
IR (KBr): 2906, 2845, 1716, 1696, 1658, 1486cm^-1
mp: 170 ° C
[0430]
This compound manufacture example 7
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] thiourea (Compound 7-1)
In a nitrogen atmosphere, 1,1′-thiocarbonyldiimidazole (0.31 g, 1.8 mmol) was added to intermediate 2-1 4- (3-aminopropyl) pyridine (0.24 g, 1.8 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (0.24 g, 1.8 mmol). 10 ml) solution was added and stirred at room temperature. After 1 hour, a solution of intermediate 1-1 in 2- (1-adamantyl) -N-pentylethylamine hydrochloride (0.50 g, 1.8 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) was added and heated to reflux for 2.5 hours. After allowing to cool, ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) were added to the reaction solution, and the phases were separated. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml) and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, purification by silica gel column chromatography gave 0.18 g (24%) of the target compound.
[0431]
IR (neat): 3304, 2902, 2846, 1603, 1530, 1345 cm^-1
[0432]
The following compounds were obtained by carrying out the same operations as in Production Example 7 of this compound.
[0433]
1- (2-hydroxyethyl) -1-phenethyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] thiourea (Compound 7-2)
IR (KBr): 3022, 2920, 2876, 1606, 1585 cm^-1
mp: 105.6-107.1 ° C
[0434]
This compound manufacture example 8
1-phenethyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] -2-imidazolidinethione (Compound 8-1)
To compound 7-2 1- (2-hydroxyethyl) -1-phenethyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] thiourea (601 mg, 1.75 mmol), triphenylphosphine (913 mg, 3.49 mmol). Anhydrous tetrahydrofuran (2.5 ml) was added, and the mixture was stirred under ice / methanol. An anhydrous tetrahydrofuran solution of azodicarboxylic acid diisopropyl ester (710 mg, 3.49 mmol) was added dropwise, and after 10 minutes, ethyl acetate (100 ml) was added. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (40 ml) and saturated brine (40 ml) were washed in this order, dried over sodium sulfate, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the obtained solid was collected by filtration with hexane to obtain 107 mg (19%) of the target compound as crystals.
[0435]
IR (KBr): 3064, 3018, 2926, 2858, 1601, 1560, 1498, 1456 cm^-1
mp: 99.5-104.0 ° C
[0436]
This compound manufacture example 9
1- [2- (1-Adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] hexahydropyrimidin-2-one (Compound 9-1)
To a solution of 1-adamantaneacetic acid (1.50 g, 7.72 mmol) in anhydrous methylene chloride (30.0 ml) was added 1-hydroxybenzotriazole (1.15 g, 8.49 mmol), β-alanine ethyl ester hydrochloride (1.30 g). , 8.49 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.63 g, 8.49 mmol) and N-methylmorpholine (2.05 ml, 18.7 mmol) were added under ice cooling. Then, the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (50 ml) was added to the residue. 10% aqueous citric acid solution (50 ml), water (50 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml), water (50 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml) were washed in this order and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave 2.48 g (quantitative) of 3- [1- (adamantyl) methylcarboxamide] propionic acid ethyl ester as a white solid.
[0437]
Subsequently, 3-[(1-adamantyl) methylcarboxamide] propionic acid ethyl ester (2.40 g, 8.18 mmol) was dissolved in ethanol (5 ml), and 2N aqueous sodium hydroxide solution (4.50 ml, 9.00 mmol) was dissolved. After adding under ice cooling, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was made weakly acidic by adding 2N hydrochloric acid (15 ml) under ice cooling, followed by extraction with ethyl acetate (70 ml). The organic layer was washed with water (50 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solid precipitated after concentration under reduced pressure was collected by filtration using diethyl ether to obtain 1.43 g (70.1%) of 3-[(1-adamantyl) methylcarboxamide] propionic acid.
[0438]
Subsequently, 1-hydroxybenzotriazole (0.83 g, 6.2 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.83 g, 6.2 mmol), 3-[(1-adamantyl) methylcarboxamide] propionic acid (1.4 g, 5.6 mmol) in anhydrous methylene chloride (10 ml), 1- Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.2 g, 6.2 mmol), intermediate 2-1 4- (3-aminopropyl) pyridine (0.80 g, 5.9 mmol), N -Methylmorpholine (0.68 ml, 6.2 mmol) was added under ice cooling, followed by stirring overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (50 ml) was added to the residue, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml), water (30 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (30 ml) in that order. Dried. The solid precipitated after concentration under reduced pressure was collected by filtration using diethyl ether to give 3-[(1-adamantyl) methylcarboxamide] propionic acid.
1.9 g (88%) of 3- (4-pyridyl) propylamide was obtained.
[0439]
Anhydrous diethyl ether (20 ml) was added to lithium aluminum hydride (0.45 g, 12 mmol) under ice cooling. Subsequently, a solution of 3-[(1-adamantyl) methylcarboxamide] propionic acid 3- (4-pyridyl) propylamide (0.50 g, 1.3 mmol) obtained in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise over 15 minutes, followed by room temperature. The mixture was stirred at rt overnight, heated under reflux for 4.5 hours, and then carefully added with 2N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml) and ethyl acetate (30 ml) under ice-cooling, followed by liquid separation. The ethyl acetate layer was washed with water (30 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (30 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography. N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N ′-[3- (4-pyridyl) propyl] -1,3-propanediamine 0 .05 g (10%) was obtained.
[0440]
Obtained N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N ′-[3- (4-pyridyl) propyl] -1,3-propanediamine (80 mg, 0.23 mmol) in anhydrous methylene chloride (10 ml) A solution and a solution of 1,1′-carbonyldiimidazole (40 mg, 0.26 mmol) in anhydrous methylene chloride (10 ml) were simultaneously added dropwise to anhydrous methylene chloride (50 ml) with stirring at room temperature over 20 minutes. After stirring overnight, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 8.0 mg (9.4%) of the target compound.
[0441]
IR (neat): 3400, 2902, 2846, 1625, 1531, 1451 cm^-1
[0442]
This compound manufacture example 10
1-acetylamino-1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 10-1)
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-amino-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea dihydrochloride of Compound 3-3 (0.20 g, 0.47 mmol) at room temperature To the solution were added pyridine (2.0 ml) and acetic anhydride (1.0 ml), and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and partitioned with ethyl acetate (10 ml) and water (10 ml). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 ml) and saturated brine (10 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.11 g (58%) of the target compound.
[0443]
IR (KBr): 3374, 3163, 2907, 1694, 1638 cm^-1
mp: 140.0-146.0 ° C
[0444]
The following compounds were obtained by carrying out the same operations as in Production Example 10 of this compound. In addition, acid chloride was used as needed.
[0445]
1- [2- (N-acetyl-N-methylamino) ethyl] -1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 10-2 )
IR (neat): 3337, 2902, 1632, 1535, 1492 cm^-1
[0446]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- (N-isonicotinoyl-N-methylamino) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 10-3 )
IR (neat): 3350, 2902, 2846, 1633, 1531, 1450, 1408 cm^-1
[0447]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N-methyl-N- (methylsulfonyl) amino] ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (compound 10-4)
IR (KBr): 3319, 2902, 2845, 1616, 1540, 1326, 1142 cm^-1
mp: 164.9-167.2 ° C
[0448]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N-methyl-N- (p-tolylsulfonyl) amino] ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 10-5)
IR (neat): 3358, 2902, 2846, 1633, 1603, 1531, 1343, 1161 cm^-1
[0449]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (3,3-dimethylbutyryl) -N-methylamino] ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) Propyl] urea (Compound 10-6)
IR (KBr): 3325, 2906, 2845, 1652, 1616, 1534 cm^-1
mp: 101.4-102.4 ° C
[0450]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- (N-ethoxycarbonyl-N-methylamino) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 10- 7)
IR (neat): 3350, 2902, 2846, 1698, 1633, 1532 cm^-1
[0451]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (t-butoxycarbonyl) amino] ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 10- 8)
IR (KBr): 3312, 2905, 2845, 1710, 1637, 1606, 1534, 1269, 1249, 1174 cm^-1
mp: 158.0-160.5 ° C
[0452]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (t-butoxycarbonyl) -N-ethylamino] ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 10-9)
IR (neat): 3349, 2902, 2846, 1693, 1667, 1633, 1603, 1531, 1452, 1416 cm^-1
[0453]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (1,1-dimethyl-2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -N-methylamino] ethyl] -3- [3- (4-Pyridyl) propyl] urea (Compound 10-10)
IR (neat): 3359, 2903, 2846, 1707, 1636, 1603, 1534 cm^-1
mp: 47.0-52.0 ° C
[0454]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (1,1-dimethylpropoxycarbonyl) -N-methylamino] ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) Propyl] urea (Compound 10-11)
IR (neat): 3349, 2972, 2902, 2846, 1695, 1631, 1603, 1534, 1226, 1159 cm^-1
[0455]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- (N-isopropoxycarbonyl-N-methylamino) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 10 -12)
IR (neat): 3350, 2903, 2846, 1696, 1632, 1603, 1530 cm^-1
[0456]
○ (−)-1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- (N-menthoxycarbonyl-N-methylamino) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] Urea (Compound 10-13)
IR (neat): 3350, 2904, 2847, 1694, 1633, 1603, 1530 cm^-1
[Α]²⁰ _D: -27.5 ° (MeOH, C1.0)
[0457]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (3,3-dimethylbutyryl) -N-methylamino] ethyl] -3- [2-methyl-3- ( 4-pyridyl) propyl] urea (compound 10-14)
IR (neat): 3324, 2902, 2846, 1633, 1537 cm^-1
[0458]
O 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N- [2- (N′-isopropoxycarbonyl-N′-methylamino) ethyl] amide (Compound 10-15 )
IR (neat): 3553, 2978, 2903, 2847, 1697, 1646 cm^-1
[0459]
O 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N- [2- (N'-benzyloxycarbonyl-N'-methylamino) ethyl] amide (Compound 10-16 )
IR (neat): 3387, 3030, 2903, 2847, 1701, 1646, 1602, 1453, 1422 cm^-1
[0460]
○ 5- (4-Pyridyl) valeric acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N- [2- [N ′-(3,3-dimethylbutyryl) -N′-methylamino] ethyl] Amide (Compound 10-17)
IR (neat): 3501, 2903, 2847, 1645, 1603, 1455, 1417 cm^-1
[0461]
This compound manufacture example 11
○ 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1,3-dimethyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 11-1)
Under a nitrogen atmosphere, a solution of triphosgene (190 mg, 0.640 mmol) in dichloromethane (6.0 ml) was stirred at room temperature. A solution of intermediate 3-1 in 2- (1-adamantyl) -N-methylethylamine (330 mg, 1.71 mmol) and diisopropylethylamine (0.357 ml, 2.05 mmol) in dichloromethane (6.0 ml) was added over 17 minutes. It was dripped. After 8 minutes, Intermediate 3-3 in N-methyl-3- (4-pyridyl) propylamine (264 mg, 1.78 mmol) and diisopropylethylamine (0.357 ml, 2.05 mmol) in dichloromethane (5.1 ml) Were added in one portion and stirred for 20 hours. The mixture was diluted with diethyl ether (40 ml), washed twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (40 ml), then with a saturated aqueous sodium chloride solution (40 ml), and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 335 mg (54%) of the target compound.
[0462]
IR (neat): 2903, 2846, 1638, 1602, 1492 cm^{- 1}
[0463]
This compound manufacture example 12
○ 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-hydroxy-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 12-1)
Compound 1-28 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-benzyloxy-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (438 mg, 0.978 mmol) in methanol (9.78 ml) To the solution was added 2N hydrochloric acid (4.0 ml), and nitrogen gas was bubbled through. 10% Palladium on carbon (43 mg) was added, and the mixture was stirred under 1 atmosphere of hydrogen for 3 days. Palladium on carbon was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and diluted with diethyl ether (30 ml). The extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (30 ml) and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 119 mg (34%) of the target compound.
[0464]
IR (KBr): 3438, 3152, 2903, 2847, 1650 cm^-1mp: 101.0-102.5 ° C
[0465]
This compound manufacture example 13
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea hydrochloride (Compound 13-1)
A solution of compound 1-1 in 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (200 mg, 0.486 mmol) in chloroform (0.3 ml). To the solution was added 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution (0.400 ml, 1.60 mmol). The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated solid was washed with ethyl acetate and collected by filtration. The obtained crude crystals were recrystallized from 2-butanone (5.0 ml) to obtain 94 mg (43%) of the target compound.
[0466]
IR (KBr): 3322, 3050, 2902, 2496, 1621, 1534, 1450 cm^-1
mp: 157.0-158.0 ° C
[0467]
The following compounds were obtained by carrying out the same operations as in Production Example 13 of this compound.
[0468]
○ 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-propyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea hydrochloride (Compound 13-2)
IR (neat): 3338, 2901, 2845, 1620, 1450 cm^-1
[0469]
○ 1- (2-cyclohexylethyl) -3- (4-pyridyl) methyl-1- (2-thienyl) methylurea hydrochloride (Compound 13-3)
IR (KBr): 3296, 2923, 1635, 1599, 1518 cm^-1
mp: 161.8-164.4 ° C
[0470]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-butyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea hydrochloride (Compound 13-4)
IR (neat): 3331, 2901, 2845, 1754, 1636, 1537 cm^-1
[0471]
○ 1,1-bis [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea hydrochloride (Compound 13-5)
IR (KBr): 3289, 2900, 2844, 1637, 1560 cm^-1
mp: 120.0-122.5 ° C
[0472]
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- (2-aminoethyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea dihydrochloride (Compound 13-6)
IR (neat): 3358, 2902, 2846, 1634, 1538, 756 cm^-1
[0473]
○ 2- [2- (4-Pyridyl) ethylamino] acetic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide dihydrochloride (Compound 13-7)
IR (KBr): 3424, 2902, 1651 cm^-1
mp: 133.7-137.0 ° C
[0474]
O 3- [N'-methyl-N '-(4-pyridylmethyl) amino] propionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide dihydrochloride (compound 13-8)
IR (KBr): 3424, 2901, 2446, 1641 cm^-1
[0475]
○ 1,1-Diisopentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea hydrochloride (Compound 13-9)
IR (KBr): 3082, 2956, 2869, 2614, 1626, 1526 cm^-1
mp: 120.5-131.7 ° C
[0476]
○ 1- [3- (1-adamantyl) propyl] -1-propyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea phosphate (Compound 13-10)
IR (KBr): 3517, 3423, 1642, 1594, 1539, 1508 cm^-1
mp: 148.0-149.0 ° C
[0477]
This compound manufacture example 14
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3-hydroxy-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (Compound 14-1)
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (t-butyldimethylsilyloxy) -3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (136 mg, 0) of compound 1-138 .250 mmol) in 10% hydrogen chloride-methanol (2.3 ml) was stirred at room temperature for 3 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned with ethyl acetate (50 ml), water (30 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml), and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution (40 ml). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the target compound (59.2 mg, colorless amorphous powder, 55.3%).
[0478]
IR (neat): 3339, 2904, 2847, 1622, 1605, 1532 cm^-1
[0479]
This compound manufacture example 15
Cis-1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [2- (4-pyridyl) cyclopropylmethyl] urea (Compound 15-1)
Under cooling with nitrogen under ice cooling, (Z) -1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) -2-propenyl] urea of compound 1-111 (0 .25 g, 0.61 mmol) in anhydrous 1,2-dichloroethane (3 ml) with diethylzinc 1.0M hexane solution (3.1 ml, 3.1 mmol) and chloroiodomethane (0.44 ml, 6.1 mol). Added and stirred for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution (10 ml) was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, and then partitioned between ethyl acetate (20 ml) and saturated aqueous ammonium chloride solution (10 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 9.0 mg (3.5%) of the target compound as colorless crystals.
[0480]
IR (KBr): 3340, 3025, 2903, 2847, 1617, 1603, 1525 cm^-1
mp: 128.0-130.0 ° C
[0481]
This compound manufacture example 16
○ 4- [3- [3- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3-pentylureido] propyl] pyridine N-oxide (Compound 16-1)
Of 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (3.0 g, 7.3 mmol) of Compound 1-1 under a nitrogen atmosphere at room temperature. M-Chloroperbenzoic acid (2.5 g, 15 mmol) was added to an anhydrous dichloromethane (24 ml) solution and stirred overnight. The reaction mixture was partitioned between chloroform (20 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (60 ml). The organic layer was washed with water (10 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.92 g (94.2%) of the target compound.
[0482]
IR (KBr): 3346, 2902, 2845, 1622, 1538, 1217, 1178 cm^-1
mp: 97.8-127.0 ° C
[0483]
This compound manufacture example 17
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- [N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino] ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 17-1)
At room temperature, 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- (2-methylaminoethyl) -3- [3 which is the free base of compound 3-1 was added to N, N-dimethylformamide (20 ml). -(4-pyridyl) propyl] urea (1.50 g, 3.76 mmol), potassium carbonate (1.56 g, 11.3 mmol), sodium iodide (1.69 g, 11.3 mmol) were added, followed by 2- Chloroethyl methyl ether (412 μl, 4.51 mmol) was added and heated to 80 ° C. After stirring overnight, diethyl ether (50 ml) and water (100 ml) were added to the reaction mixture for extraction, and the resulting organic layer was washed with water (100 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), and anhydrous magnesium sulfate. After drying, it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 552 mg (32.1%) of the target compound as a pale yellow oil.
[0484]
IR (neat): 3350, 2901, 1643, 1602, 1531 cm^-1
[0485]
This compound manufacture example 18
○ 2- [2- (4-Pyridyl) ethylamino] acetic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (Compound 18-1)
Bromoacetic acid (0.50 g, 3.6 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) and stirred at −15 ° C. under a nitrogen atmosphere. To this, N-methylmorpholine (0.40 ml, 3.6 mmol) and isobutyl chlorocarbonate (0.45 ml, 3.5 mmol) were added. Next, a solution of 2- (1-adamantyl) -N-pentylethylamine hydrochloride (1.0 g, 3.5 mmol) as an intermediate 1-1 in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise. After stirring at 0 ° C. for 1.5 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (70 ml) and ethyl acetate (70 ml) were added to the reaction solution and partitioned. The ethyl acetate layer was washed with water (70 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (70 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration in vacuo gave 1.3 g (quantitative) of 2-bromoacetic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide as an oil.
[0486]
Next, 2-bromoacetic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (1.3 g, 3.5 mmol) was dissolved in anhydrous N, N-dimethylformamide (30 ml) to obtain potassium carbonate. (1.5 g, 11 mmol), methyl iodide (1.6 g, 11 mmol), 4- (2-aminoethyl) pyridine (0.43 g, 3.5 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at an external temperature of 75 ° C. Water (100 ml) and diethyl ether (100 ml) were added to the reaction solution for partitioning, and the diethyl ether layer was washed twice with water (70 ml) and once with a saturated aqueous sodium chloride solution (120 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure and purification by silica gel column chromatography, 0.6 g (40%) of the target compound was obtained as an oil.
[0487]
IR (neat): 3312, 2902, 2846, 1651, 1602, 1454 cm^-1
[0488]
The following compounds were obtained by carrying out the same operations as in Production Example 18 of this compound.
[0489]
○ 3- [N'-methyl-N '-(4-pyridylmethyl)] aminopropionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (Compound 18-2)
IR (neat): 2902, 2846, 1643 cm^-1
[0490]
○ 2- [2- (4-Pyridyl) ethoxy] acetic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (Compound 18-3)
IR (neat): 2902, 2846, 1650, 1602, 1451, 1113 cm^-1
[0491]
This compound manufacture example 19
○ (R) -1- [2- (4-Pyridyl) ethyl] -2-pyrrolidinecarboxylic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide hydrochloride (Compound 19-1)
Nt-butoxycarbonyl-L-proline (1.7 g, 8.0 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) and stirred at −15 ° C. under a nitrogen atmosphere. N-methylmorpholine (0.90 ml, 8.0 mmol) and isobutyl chlorocarbonate (1.0 ml, 8.0 mmol) were added thereto. After 10 minutes, a solution of the intermediate 1-1 free base (2.0 g, 8.0 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise over 5 minutes. After stirring at 0 ° C. for 45 minutes, the mixture was returned to room temperature and stirred overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) and ethyl acetate (50 ml) were added to the reaction solution and partitioned. The ethyl acetate layer was washed with 10% aqueous citric acid solution (50 ml), water (50 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure and purification by silica gel column chromatography, the target compound (R) -1- (t-butoxycarbonyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N— 1.9 g (52%) of pentylamide was obtained as an oil.
[0492]
Next, (R) -1- (t-butoxycarbonyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (1.8 g, 4.0 mmol) was ice-cooled. After 4N hydrogen chloride / dioxane (20 ml, 81 mmol) was added, the mixture was returned to room temperature and stirred for 1.5 hours. Concentration under reduced pressure gave 1.5 g (quantitative) of (R) -2-pyrrolidinecarboxylic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide hydrochloride as an amorphous form.
[0493]
Next, (R) -2-pyrrolidinecarboxylic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide hydrochloride (1.4 g, 3.7 mmol) was added to anhydrous N, N-dimethylformamide (40 ml). ), Potassium carbonate (2.6 g, 19 mmol), methyl iodide (1.7 g, 11 mmol), 4- (2-chloroethyl) pyridine hydrochloride (0.70 g, 3.7 mmol) was added to the outside. Stir overnight at a temperature of 80 ° C. A 2N aqueous sodium hydroxide solution (70 ml) and diethyl ether (70 ml) were added to the reaction solution for partitioning, and the diethyl ether layer was washed with water (70 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (70 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure and purification by silica gel column chromatography gave 0.80 g (47%) of the target compound as an oil.
[0494]
IR (neat): 2902, 2846, 1644 cm^-1
[Α]²⁰ _D: -48.1 ° (MeOH, C1.0)
[0495]
The following compounds were obtained by carrying out the same operations as in Production Example 19 of this compound.
[0496]
○ (S) -1- [2- (4-Pyridyl) ethyl] -2-pyrrolidinecarboxylic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide hydrochloride (Compound 19-2)
IR (neat): 2902, 2846, 1644, 1601 cm^-1
[Α]²⁰ _D: + 41.6 ° (MeOH, C1.0)
[0497]
This compound manufacture example 20
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- [2- (N-ethylamino) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 20-1)
Under a nitrogen atmosphere, lithium aluminum hydride (890 mg, 23.5 mmol) was suspended in anhydrous diethyl ether (10 ml), and 1- [2- (acetylamino) ethyl of compound 1-103 was stirred with ice-cooling while stirring. A solution of -1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (4.86 g, 11.4 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (60 ml) was added dropwise over 2 hours. The mixture was returned to room temperature and stirred for 70 hours. The mixture was ice-cooled, ethyl acetate (25 ml) was added, 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml) was added, and the insoluble material was removed by Celite filtration. The filtrate was partitioned with ethyl acetate (25 ml) and water (25 ml), and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the target compound (2.33 g, colorless crystals, 49.8%).
[0498]
IR (KBr): 3309, 2901, 2845, 1615, 1534 cm^-1
mp: 96.8-104.9 ° C
[0499]
This compound manufacture example 21
○ 3- (4-Pyridylmethylideneamino) propionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (Compound 23-1)
3- (t-Butoxycarbonylamino) propionic acid (1.0 g, 5.3 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (15 ml), N-methylmorpholine (0.6 ml, 5.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at -15 ° C. , Isobutyl chlorocarbonate (0.7 ml, 5.4 mmol) was added. Next, a solution of intermediate 1-1 in 2- (1-adamantyl) -N-pentylethylamine hydrochloride (1.5 g, 5.3 mmol) in free tetrahydrofuran (15 ml) was added at -18 ° C. After stirring at 0 ° C. for 1.5 hours, ethyl acetate (100 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml) were added and partitioned. The extract was washed successively with a 10% aqueous citric acid solution (100 ml), water (100 ml), and a saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure and purification by silica gel column chromatography, 1.9 g (85%) of 3- (t-butoxycarbonylamino) propionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide was obtained as an oil. Obtained as material.
[0500]
3- (t-Butoxycarbonylamino) propionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (1.9 g, 4.4 mmol) was added with 4.0 N hydrogen chloride / 1,4 under ice cooling. -After adding a dioxane solution (22 ml, 88 mmol), the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour and 15 minutes. Concentration under reduced pressure yielded 1.4 g (89%) of the desired hydrochloride salt. To this was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (80 ml), and the mixture was extracted with chloroform (80 ml). The chloroform layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (80 ml) and dried using anhydrous magnesium sulfate. Upon concentration under reduced pressure, 3-aminopropionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide was obtained as an oil.
[0501]
3-Aminopropionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (1.3 g, 3.9 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) and stirred under ice cooling. 4-Pyridinecarboxaldehyde (0.42 ml, 4.3 mmol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 3 hours. Concentration under reduced pressure gave 1.7 g (quantitative) of the target compound as an oil.
[0502]
IR (neat): 2901, 1713, 1644, 1454 cm^-1
[0503]
This compound manufacture example 22
○ 3- (4-Pyridylmethylamino) propionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (Compound 22-1)
3- (4-Pyridylmethylideneamino) propionic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (1.6 g, 3.9 mmol) of Compound 21-1 was dissolved in methanol to obtain a catalyst. An amount of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours under 1 atmosphere of hydrogen. 10% Palladium on carbon was filtered off, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography to obtain 0.58 g (36%) of the target compound as an oil.
[0504]
IR (neat): 3313, 2902, 2846, 1636, 1451 cm^-1
[0505]
This compound manufacture example 23
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- [4- (2-cyano) pyridyl] propyl] -1-pentylurea (Compound 23-1)
Of 4- [3- [3- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3-pentylureido] propyl] pyridine N-oxide (1.0 g, 2.3 mmol) of Compound 16-1 under nitrogen atmosphere at room temperature. Trimethylsilyl cyanide (1.2 ml, 9.4 mmol) and triethylamine (0.65 ml, 4.7 mmol) were added to an anhydrous acetonitrile (1.5 ml) solution, and the mixture was heated to reflux overnight. The reaction solution was partitioned between chloroform (40 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (40 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was collected by filtration of the crystals with diisopropyl ether to obtain 730 mg (73.0%) of the target compound.
[0506]
IR (KBr): 3334, 2900, 2845, 2234, 1621, 1534 cm^-1
mp: 112.0-123.0 ° C
[0507]
This compound manufacture example 24
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- [4- (2-aminomethyl) pyridyl] propyl] -1-pentylurea (Compound 24-1)
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- [4- (2-cyano) pyridyl] propyl] -1-pentylurea of compound 23-1 (0.20 g, A catalytic amount of 10% palladium on carbon was added to a methanol (2.0 ml) solution of 0.46 mmol) and stirred overnight in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was partitioned between diethyl ether (50 ml) and water (50 ml). A 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added to the aqueous layer, and the mixture was further extracted with diethyl ether (50 ml). The combined organic layers were washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was crystallized with diisopropyl ether to obtain 151 mg (74.4%) of the target compound.
[0508]
IR (KBr): 3346, 2901, 2845, 1621, 1538 cm^-1
mp: 88.0-95.0 ° C
[0509]
This compound manufacture example 25
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- [4- (2-carboxy) pyridyl] propyl] -1-pentylurea (Compound 25-1)
At room temperature, 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- [4- (2-cyano) pyridyl] propyl] -1-pentylurea (0.20 g,. 46 mmol) was added 6N hydrochloric acid (1.5 ml, 9.2 mmol), and the mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the crystals were collected by filtration with acetone. It was dissolved in chloroform (40 ml) and washed with water (40 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 132 mg (63.0%) of the target compound.
[0510]
IR (KBr): 3326, 2905, 2848, 1704, 1621, 1539 cm^-1
mp: 130 ° C
[0511]
This compound manufacture example 26
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- [4- (2-hydroxymethyl) pyridyl] propyl] -1-pentylurea (Compound 26-1)
Under ice-cooling in a nitrogen atmosphere, 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- [4- (2-carboxy) pyridyl] propyl] -1-pentylurea of compound 25-1 (0.10 g) Borane-tetrahydrofuran complex 1.0 M tetrahydrofuran solution (0.66 ml, 0.66 mmol) was added to a solution of anhydrous tetrahydrofuran (0.7 ml) in 0.22 mmol) and stirred at room temperature for 4.5 hours. Water (3 ml) was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was partitioned between ethyl acetate (15 ml) and 0.1% aqueous sodium hydroxide solution (10 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 53 mg of a borane complex salt of the target compound as an oil.
[0512]
IR (neat): 3342, 2904, 1630, 1531 cm^-1
[0513]
This compound production example 27
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- [4- (2-methyl) pyridyl] propyl] -1-pentylurea (Compound 27-1)
At room temperature, 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- [4- (2-hydroxymethyl) pyridyl] propyl] -1-pentylurea (50 mg, 0.11 mmol) of compound 26-1. ) And triethylamine (20 μl, 0.13 mmol) in anhydrous dichloromethane (1.0 ml) were added p-toluenesulfonyl chloride (23 mg, 0.12 mmol) and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was partitioned between chloroform (9 ml) and water (10 ml), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography. A catalytic amount of 10% palladium-on-carbon was added to a solution of the obtained p-toluenesulfonyl compound in methanol (1 ml), and the mixture was stirred for 7 days in a hydrogen atmosphere to obtain 18 mg (38%) of the target compound as an oil.
[0514]
IR (neat): 3345, 2903, 2847, 1624, 1534 cm^-1
[0515]
This compound production example 28
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1- (2-aminoethyl) -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea (Compound 28-1)
Under ice cooling, 1- [2- (acetylamino) ethyl] -1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea of compound 1-103 (1. (02 g, 2.39 mmol) in methanol (10 ml) was added 6N hydrochloric acid (15 ml), and the mixture was heated and stirred at 90 ° C. for 3 days. The reaction solution was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml), and partitioned by adding chloroform (50 ml) and water (10 ml). The organic layer is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 200 mg (21.7%) of the target compound as an oil.
[0516]
IR (neat): 3306, 2902, 2846, 1629, 1605, 1537, 753 cm^-1
[0517]
This compound production example 29
O 4- [2- [N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylcarbonylmethoxy] ethoxy] pyridine N-oxide (Compound 29-1)
Under ice cooling, a solution of diglycolyl chloride (0.31 ml, 2.6 mmol) and triethylamine (0.70 ml, 5.1 mmol) in anhydrous dichloromethane (6 ml) was added 2- (1-adamantyl)-of intermediate 1-1. N-pentylethylamine hydrochloride (0.50 g, 1.7 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Methanol (5 ml) was added to the reaction solution and stirred for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is partitioned with ethyl acetate and water (15 ml each), and the organic layer is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (5 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give 0.39 g of 2-methoxycarbonylmethoxyacetic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentylamide (60 %) Was obtained as an oil.
[0518]
Next, to a solution of N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentylamide (0.37 g, 0.96 mmol) in methanol (3 ml) under ice cooling, sodium borohydride (0.18 g, (4.8 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water (10 ml) was added to the reaction mixture and stirred for 10 minutes, and then water (20 ml) and ethyl acetate (30 ml) were added and partitioned. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give 74 mg of 2- (2-hydroxyethoxy) acetic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentylamide ( 22%) was obtained as an oil.
[0519]
Then, 2- (2-hydroxyethoxy) acetic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentylamide (60 mg, 0.17 mmol) N, N-dimethylformamide (0.4 ml) at room temperature. ) 4-Nitropyridine N-oxide (24 mg, 0.17 mmol) and potassium carbonate (28 mg, 0.20 mmol) were added to the solution and stirred at 60 ° C. for 2 days. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 39 mg of the target compound as an oil.
[0520]
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 0.87-0.93 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 6H), 1.47-1.60 (m, 8H), 1.61-1.67 (m, 3H), 1.68-1.76 (m, 3H), 1.97 (brs, 3H), 3.10-3.19 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 2H) , 3.94-3.98 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 4H), 6.81-6.86 (m, 2H), 8.10-8.15 (m, 2H)
[0521]
Compound Preparation Example 30
○ 2- [2- (4-Pyridyloxy) ethoxy] acetic acid N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylamide (Compound 30-1)
Under nitrogen atmosphere at room temperature, Compound 29-1 4- [2- [N- [2- (1-adamantyl) ethyl] -N-pentylcarbonylmethoxy] ethoxy] pyridine N-oxide (39 mg, 0.088 mmol) and anhydrous To a mixed solution of acetic acid (20 μl, 0.18 mmol) in methanol (0.4 ml) and acetic acid (0.1 ml), a catalytic amount of 10% palladium-on-carbon was added and stirred for 4 days in a hydrogen atmosphere. After celite filtration, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and partitioned with ethyl acetate (20 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography to obtain 16 mg (42%) of the target compound as an oil.
[0522]
IR (neat): 2903, 1651, 1592 cm^-1
[0523]
This compound manufacture example 31
1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3-oxo-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (Compound 31-1)
Under ice cooling, anhydrous compound 14-11- [2- (1-adamantyl) ethyl] -3- [3-hydroxy-3- (4-pyridyl) propyl] -1-pentylurea (100 mg, 0.234 mmol) Add 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one (221 mg, 0.520 mmol) to a dichloromethane (2 ml) solution, and return to room temperature. And stirred for 1 hour. The mixture was again cooled on ice, ethyl acetate (10 ml), saturated aqueous sodium sulfite solution (5 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 ml) were added, and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction solution was partitioned with ethyl acetate (50 ml) and water (10 ml), and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium sulfite solution (5 ml), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (25 ml) in this order. After drying the organic layer over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 87.3 mg (87.8%) of the target compound as colorless crystals.
[0524]
IR (KBr): 3328, 2901, 2847, 1710, 1619, 1540 cm^-1
mp: 103.5-104.0 ° C
[0525]
[C] Formulation example
An example of an eye drop formulation of this compound is shown below.
[0526]
Formula 1 (in 100ml)
100 mg of this compound
Sodium chloride 900mg
Polysorbate 80 appropriate amount
Sodium hydroxide
Hydrochloric acid
Sterilized purified water
[0527]
Desired eye drops can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the present compound and additives.
[0528]
[D] Pharmacological test
(1) Angiogenesis inhibition test using human vascular endothelial cells
Cell growth induced by treatment of normal human umbilical vein endotherial cells (HUVEC) with vascular endothelial growth factor (VEGF) as an in vitro angiogenesis evaluation model Cancer Res., 59, 99-106 (1999) has reported a VEGF-induced HUVEC proliferation response evaluation system that measures the inhibitory effect of drugs on response. Therefore, the effect of the present compound in the angiogenesis evaluation system was examined by a method according to the method described in the above literature.
[0529]
(Preparation of test compound)
This compound was dissolved in DMSO and then diluted with a medium to obtain 40 μM of each test compound solution.
[0530]
(experimental method)
4x10⁴ 50μL each of HUVEC prepared to cells / mL is seeded in 96-well plate coated with type I collagen, 2 × 10³ Cells / well. One day later, 25 μL of 0.8% DMSO solution of the test compound and 0.8% DMSO solution as a control were added to each well (containing 10 μM of each test compound and 0.2% DMSO as the final concentration). One hour after the drug was added, 25 μL of a 40 ng / mL VEGF solution was added to each well (containing 10 ng / mL VEGF as the final concentration). Three days after the addition of VEGF, 10 μL of WST-8 assay reagent (Dojin Chemical) was added to each well, and the absorbance at 450 nm was measured.
[0531]
(Angiogenesis evaluation results)
When the cell growth inhibition rate (%) relative to the control was calculated, the angiogenesis inhibition rate of many test compounds was 80% or more. These results are shown in Table 1.
[0532]
[Table 1]

[0533]
(2) Angiogenesis inhibition test by high oxygen load induced retinal neovascularization
As a model for evaluating retinal neovascularization in vivo, Arch Ophthalmol, a model for evaluating retinal neovascularization induced by hyperoxia, which measures the angiogenesis inhibitory effect of drugs induced by hyperoxia on neonatal rats,1141210-1217 (1996). Therefore, the effect of this compound in an angiogenesis evaluation model was examined according to the method described in the above literature.
[0534]
(Preparation of test compound)
This compound was suspended in a phosphate buffer (PBS) containing 0.4% Tween 80 to obtain a 10 mg / ml test compound suspension.
[0535]
(experimental method)
A 0-day-old newborn rat was reared together with the parent rat for 11 days in a high oxygen load breeding box maintained at 80% oxygen, and returned to normal breeding conditions on the 11th day after birth (high oxygen During the loading period, the animals were returned to normal breeding conditions once a day for 30 minutes.)
[0536]
The test compound (200 μg / 20 μl / eye) was administered subconjunctivally under avertin anesthesia for 7 days from the 11th day after birth. On the 18th day after birth (P18), the rats were euthanized by administration of Nembutal, and the eyeballs were removed. The removed eyeball was fixed with 4% paraformaldehyde, and then the retina was separated. The separated retina was stained with ADPase, and the degree of angiogenesis was evaluated by the following angiogenesis evaluation method. As a model rat control, PBS (2 μl / eye) containing 0.4% Tween 80 was administered subconjunctivally instead of the test compound, and the same operation as described above was performed.
[0537]
The retina stained with ADPase was divided into four quadrants and observed and evaluated under an optical microscope. Evaluation was performed by scoring each quadrant according to the following evaluation criteria.
[0538]
(Evaluation criteria)
0: There was no neovascular bud and no continuous vascular protuberance
1: There were less than 5 neovascular buds
2: There were 6 or more neovascular buds or short vascular protuberances
There was less than half of the 3: 1 quadrant
There was a vascular protuberance that exceeded half of the 4: 1 quadrant
[0539]
(Angiogenesis evaluation results)
When the angiogenesis inhibition rate [%] was calculated from the total points obtained by adding the scores of each quadrant (the angiogenesis inhibition rate was the average value of 9 to 12 cases each), the angiogenesis inhibition rate of many test compounds Was 40% or more.
[0540]
【The invention's effect】
As is apparent from the results of the above pharmacological tests, since this compound has an excellent angiogenesis inhibitory effect in both in vitro and in vivo tests, diseases involving angiogenesis, particularly diabetic retinopathy. Retinopathy of prematurity, macular degeneration, neovascular glaucoma, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, pterygium, rubeosis, corneal neovascular disease, solid tumor, hemangioma, tumor growth / metastasis and It can be applied as a therapeutic agent.

Claims (4)

An angiogenesis inhibitor comprising a compound represented by the following general formula [1] or a salt thereof as an active ingredient.

[Wherein, A represents — (NR ⁴ ) — or — (CR ⁵ R ⁶ ) — ;
B is in the chain, -O- or -S - indicates alkylene group which may contain;
R ¹ represents an alkyl group, and the alkyl group is a halogen atom, hydroxy group, amino group, cycloalkyl group, adamantyl group, aryl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, aminocarbonyl group, cyano group. Or may be substituted with a saturated or unsaturated heterocyclic ring; the hydrogen atom of each amino group, hydroxy group and aminocarbonyl group described above is an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an acyl group, An alkoxycarbonyl group, a cycloalkyloxycarbonyl group, an arylalkoxycarbonyl group, a halogenoalkyloxycarbonyl group, an imidazolylcarbonyl group, an unsaturated heterocycle or an unsaturated heterocycle may be substituted with a substituted alkyl group;
R ² represents an adamantylalkyl group or a cycloalkylalkyl group;
R ³ represents a pyridine ring ;
R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group;
X represents O. ] The angiogenesis according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula [1] is 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] -1-pentyl-3- [3- (4-pyridyl) propyl] urea. Inhibitor . The therapeutic agent of the ophthalmic disease accompanying angiogenesis which uses the compound or its salt of Claim 1 or 2 as an active ingredient. The therapeutic agent according to claim 3 , wherein the ophthalmic disease is diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, macular degeneration, neovascular glaucoma, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, pterygium, rubeosis or corneal neovascular disease.