JP4296635B2

JP4296635B2 - Process for producing polymer containing phosphorylcholine-like group

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Publication number: JP4296635B2
Application number: JP16787899A
Authority: JP
Inventors: 健志郎首藤; 憲鈴木; 浩治亀之園
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1999-06-15
Filing date: 1999-06-15
Publication date: 2009-07-15
Anticipated expiration: 2019-06-15
Also published as: JP2000355609A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、化粧品及び医薬品等において使用可能な、純度の高いホスホリルコリン類似基含有重合体を効率良く得ることができる製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホスホリルコリン類似基含有重合体は、生体膜に由来するリン脂質類似構造に起因して、血液適合性、補体非活性化、生体物質非吸着性等の生体適合性に優れること、また、防汚性、保湿性等に優れることが知られている。そして、それぞれの機能を生かした生体関連材料の開発を目的としたホスホリルコリン類似基含有重合体の合成及びその用途に関する研究開発が活発に行われている。
ホスホリルコリン類似基含有重合体の製造方法としては、ホスホリルコリン類似基含有モノマーをエタノール等の溶媒中でラジカル重合させ、その重合溶液をエーテル等の貧溶媒中に滴下して再沈澱を行い、精製された重合体を取り出す方法が一般的に知られている(Y.Iwasaki,K.Kurita,K.Ishihara and N.Nakabayashi, J.Biomater.Sci.Polymer Edn.,Vol.6,pp.447,(1994))。
ところが、ホスホリルコリン類似基含有重合体は、ホスホリルコリン類似基という特異な極性基を有するため製造の過程で混入する溶媒、残留モノマー、開始剤分解物等の不純物を取り込みやすく、再沈澱法等では容易に不純物を取り除くことができないことが知られている。そのため、残留モノマー等を高度に取り除くためには何度も再沈澱法を繰り返す方法等の煩雑なプロセスをとらざるを得ず、収率を大幅に犠牲にしなければならない。
そこで、ホスホリルコリン類似基含有重合体を高度に精製する方法として水系媒体での膜分離法が提案されている(特開平８−３３３４２１号公報)。この水系媒体の膜分離法では、不純物を取り除き高純度のホスホリルコリン類似基含有重合体の水性溶液を得ることができるが、水系媒体に不溶な不純物を取り除くことはできないという問題点がある。また、水系媒体の膜分離法では、水性溶液として取り扱う必要があるため、溶媒を取り除きホスホリルコリン類似基含有重合体のみを取り出すには凍結乾燥等の別の工程が必要である。このため、水系媒体の膜分離法では、工業的に複雑なプロセスが必要で、更には、水系媒体の残留が起こり易いという問題点がある。
【０００３】
一方、超臨界流体を利用した抽出分離法が、食品分野を中心として様々な検討がなされ、実用化されている。しかし、超臨界流体を用いれば全ての物質が抽出や精製できるというものではなく、特殊な極性基であるホスホリルコリン類似基を有する重合体から不純物が除去しうるかについては知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、溶媒、残留モノマー、開始剤分解物等の不純物を効率的に除去でき、高純度のホスホリルコリン類似基含有重合体を高収率で得ることができるホスホリルコリン類似基含有重合体の製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、２−((メタ)アクリロイルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェートを含む重合性組成物を重合させた後、二酸化炭素の超臨界流体、若しくは二酸化炭素と、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３−ブタンジオールからなる群より選択される１種又は２種以上の水酸基を有する化合物との混合物の超臨界流体によりホスホリルコリン類似基含有重合体を精製し、相対湿度４５％以下で取り出すことを特徴とするホスホリルコリン類似基含有重合体の製造方法が提供される。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明の製造方法では、まず、２−((メタ)アクリロイルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェートを含む重合性組成物を重合させる。
【０００９】
２−((メタ)アクリロイルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェートは、例えば、特開昭５４−６３０２５号公報、特開昭５８−１５４５９１号公報に示された公知の方法等によって製造することができる。
【００１０】
本発明に用いる重合性組成物は、２−((メタ)アクリロイルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェートの他に、重合可能な他の重合性単量体等を含んでいてもよい。
他の重合性単量体は、ビニル基を有する重合性単量体が望ましい。例えば、(メタ)アクリル酸；(メタ)アクリル酸アミド、メチル(メタ)アクリレート、エチル(メタ)アクリレート、ブチル(メタ)アクリレート、２−ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート、２−ヒドロキシブチル(メタ)アクリレート、２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート、ラウリル(メタ)アクリレート、ステアリル(メタ)アクリレート、ベンジル(メタ)アクリレート、フェノキシエチル(メタ)アクリレート、ポリエチレングリコールモノ(メタ)アクリレート、ポリプロピレングリコール(メタ)アクリレート、アミノエチル(メタ)アクリレート、ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレート、グリシジル(メタ)アクリレート、(メタ)アクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン等の各種(メタ)アクリレート；スチレン、メチルスチレン、クロロメチルスチレン等のスチレン誘導体；メチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、Ｎ−ビニルピロリドン、塩化ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、プロピレン、イソブチレン、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニル単量体等が好ましく挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
本発明において、重合性組成物を重合させる方法は、例えば、特開平９−３１３２号公報、特開平８−３３３４２１号公報、特開平１１−３５６０５号公報等に記載された公知の重合方法等により行なうことができる。また、各種ブロック重合体、グラフト重合体又は架橋体の製造に基づいて重合させることができる。
【００１２】
ラジカル重合させる場合に使用する重合開始剤としては、通常のラジカル重合開始剤が使用できる。例えば、ベンゾイルパーオキサイド、ｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、サクシニルパーオキサイド、グルタルパーオキサイド、サクシニルパーオキシグルタノエート、ｔ−ブチルパーオキシマレート、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート、ジ−２−エトキシエチルパーオキシカーボネート等の有機過酸化物；アゾビスイソブチロニトリル、ジメチル−２，２−アゾビスイソブチレート、１−((１−シアノ−１−メチルエチル)アゾ)ホルムアミド、２，２−アゾビス(２−メチル−Ｎ−フェニルプロピオンアミヂン)ジハイドロクロライド、２，２−アゾビス(２−メチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−プロピオンアミド)、２，２−アゾビス(２−メチルプロピオンアミド)ジハイドレート、４，４−アゾビス(４−シアノペンタン酸)、２，２−アゾビス(２−(ヒドロキシメチル)プロピオニトリル)等のアゾ化合物等が挙げられる。
【００１３】
中でも超臨界流体による除去のし易さから、例えば、ベンゾイルパーオキサイド、ｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルパーオキシマレート、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート、ジ−２−エトキシエチルパーオキシカーボネート、アゾビスイソブチロニトリル、ジメチル−２，２−アゾビスイソブチレート、１−((１−シアノ−１−メチルエチル)アゾ)ホルムアミド、２，２−アゾビス(２−メチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−プロピオンアミド)、２，２−アゾビス(２−(ヒドロキシメチル)プロピオニトリル)等が特に好ましく挙げられる。
【００１４】
ラジカル重合開始剤の使用量は、目的の共重合体の分子量を制御する等の理由から適宜設定できるが、超臨界流体での除去のし易さを考えた場合、重合開始剤の濃度は、前記組成物を含む重合溶液全重量に対して０．００１〜１０重量％が望ましく、０．００５〜５重量％が特に好ましい。
【００１５】
重合反応における温度と時間の条件は、残留した２−((メタ)アクリロイルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート量を超臨界流体で除去し易い濃度とするために、重合性組成物中の２−((メタ)アクリロイルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェートの量を、得られるホスホリルコリン類似基含有重合体重量に対する濃度が、２０％以下、特に１０％以下となるような条件に設定するのが望ましい。例えば、反応温度は、特に限定されないが、通常、２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃であり、反応時間は、通常、１０分〜７２時間程度、好ましくは３０分〜１０時間程度である。重合に際しては、水、有機溶媒等の各種溶媒を使用することができる。
【００１６】
また、重合は、ホスホリルコリン類似基含有重合体がブロック共重合体やグラフト共重合体となるように重合させても良い。このような重合方法としては、例えば、特開平９−２９６０１９号公報、M.Kojima,et al,Biomaterials,Vol 12,121,1991.,K.Ishihara,et al,J.Biomedical Materials Research, Vol. 28, 225, 1994等に記載される方法等が挙げられる。
ホスホリルコリン類似基含有重合体が、ブロック共重合体やグラフト共重合体である場合、２−((メタ)アクリロイルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェートに基づく構成単位及びそれ以外の単量体の構成単位がそれぞれ凝集し、不純物を取り込み易い状態となる。しかし、本発明の製造方法では、このような不純物も効率良く除去することができる。
更に、重合は、ホスホリルコリン類似基含有重合体が、ラテックス等の微粒子となるように重合することもできる。このような重合方法としては、例えば、K.Sugiyana,et al,Polymer J.,Vol 26,561,1994等に記載される方法により重合させることができる。
更にまた、重合は、２−((メタ)アクリロイルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェートが、架橋体となるように重合させても良い。このような重合方法としては、コンタクトレンズ用のハイドロゲル等に代表され、特開平９−２０８１４号公報、特開平５−１０７５１１号公報等に記載される方法等により重合させることができる。架橋体としては、公知のハイドロゲルに限らず、有機溶媒を含有するオルガノゲルや乾燥したゲルの形態であっても良い。架橋体としての形状は、コンタクトレンズやその成型前のボタンのような数ｃｍの大きさの塊状に限らず、板状、薄膜状、棒状、微粒子状と様々な形状のものであっても良い。
【００１７】
本発明の製造方法では、上記重合の後、超臨界流体によりホスホリルコリン類似基含有重合体を精製する。この超臨界流体による精製の前後、特に前に、再沈澱法や膜分離法等の公知の処理を行なうことも可能である。
本発明の製造方法に使用する超臨界流体は、超臨界流体であれば良く、例えば、二酸化炭素、アンモニア、水、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、エタン、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、１，２−ジクロロテトラフルオロメタン、クロロトリフルオロメタン、ジエチルエーテル、エチルメチルエーテル、亜酸化窒素等の超臨界流体が挙げられる。中でも最も好ましいのは二酸化炭素の超臨界流体である。
【００１８】
本発明においては、上記重合により得られた重合生成物中に、２−((メタ)アクリロイルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート等の超臨界流体に対する溶解度が小さい極性不純物が残存若しくは副生しているので、超臨界流体に対する溶解度を上げ、精製処理を効率良く行なうために、助剤を添加した混合物の超臨界流体の使用が好ましい。
このような混合物の超臨界流体としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、プロパンまたはこれらの混合物等が助剤として添加された混合物の超臨界流体が挙げられる。特に好ましくは、二酸化炭素に、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３−ブタンジオール等からなる群より選択される１種又は２種以上の水酸基を有する化合物が添加された混合物の超臨界流体の使用が望ましい。
上記助剤としての水酸基を有する化合物等の混合割合は、混合物の超臨界流体全量に対して、０．０１〜２５重量％が好ましい。０．０１重量％未満では、助剤添加による所望の効果が得られ難く、２５重量％を超える場合には、本発明における本来の目的である高純度のホスホリルコリン類似基含有共重合体が得られ難くなるので好ましくない。
【００１９】
本発明において、超臨界流体によりホスホリルコリン類似基含有重合体を精製する方法としては、例えば、抽出槽に、溶液状或いは固体状のホスホリルコリン類似基含有重合体を含む重合生成物、若しくは該重合生成物を公知の再沈澱法や膜分離法等により粗精製した後の重合生成物を仕込み、加圧ポンプで加圧された二酸化炭素等の超臨界流体を導入する。導入された超臨界流体により不純物や溶媒を溶解抽出又は脱溶媒し、続いて、圧力を減じることのできる分離槽に超臨界流体を移行することによって不純物とホスホリルコリン類似基含有重合体とを分離する。得られたホスホリルコリン類似基含有重合体は、抽出槽に残留し、これを取出すことにより高純度のホスホリルコリン類似基含有重合体を得ることができる。
得られるホスホリルコリン類似基含有重合体の純度は、高純度であることが好ましく、本発明の方法によれば、９５重量％以上のホスホリルコリン類似基含有重合体を得ることができる。
【００２０】
本発明において用いる超臨界流体の圧力は、使用する超臨界流体の臨界圧力以上であれば良い。例えば、二酸化炭素を使用した超臨界流体の場合(二酸化炭素の混合物の超臨界流体を含む)、７２．９〜３５０ａｔｍの範囲が望ましく、残存したホスホリルコリン類似基含有単量体の溶解性を考慮した場合、特に、８０〜２００ａｔｍが望ましい。
【００２１】
超臨界流体による不純物の抽出温度は、使用する超臨界流体の臨界温度以上であればよい。例えば、二酸化炭素を使用した超臨界流体の場合(二酸化炭素の混合物の超臨界流体を含む)、３１．０〜２００℃の範囲が望ましいが、ホスホリルコリン類似基含有共重合体の熱安定性の観点から、特に、３１．０〜１３０℃が望ましい。
【００２２】
ホスホリルコリン類似基含有共重合体を抽出槽から取り出す際には、吸湿性の観点から、抽出槽の周囲の環境を相対湿度４５％以下とする。
【００２３】
【発明の効果】
本発明のホスホリルコリン類似基含有重合体の製造方法では、超臨界流体を用いるので、高純度のホスホリルコリン類似基含有重合体を効率良く、高収率で得ることができる。特に、超臨界流体として、二酸化炭素の超臨界流体又は二酸化炭素と特定の助剤とを混合した混合物の超臨界流体を用い、ホスホリルコリン類似基に起因する特定の極性基の溶解度を上げる条件を選択することにより、更に効率良く高純度のホスホリルコリン類似基含有重合体を得ることができる。このような高純度のホスホリルコリン類似基含有重合体は、特に、化粧料や医薬品等に有用である。
【００２４】
【実施例】
以下に実施例及び比較例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。なお、例中の各測定は以下の方法に従って行なった。
(１)ポリマーの分子量
実施例１及び３、比較例１及び３における分子量は、リン酸バッファー(ｐＨ７．４、２０ｍＭ)を溶離液としたゲルパーミエーションクロマトグラフィー(ＧＰＣ)を用い、ポリエチレングリコールを標準とし、ＵＶ(２１０ｎｍ)及び屈折率によって検出した。
実施例２、比較例２における分子量は、メタノール／クロロホルム(４／６；重量比)を溶離液としたＧＰＣを用い、ポリエチレングリコール標準とし、ＵＶ(２６０ｎｍ)及び屈折率によって検出した。
実施例４、比較例４における分子量は、テトラヒドロフランを溶離液としたＧＰＣを用い、ポリメチルメタクリレート標準とし、ＵＶ(２６０ｎｍ)及び屈折率によって検出した。
(２)ポリマー中の不純物量
実施例１及び３、比較例１及び３における不純物量は、水／アセトニトリル／リン酸(９５／５／０．１；容量比)を溶離液とした液体クロマトグラフイー(ＬＣ)及びＵＶ(２１０ｎｍ)によって検出した。
実施例２及び４〜６、比較例２及び４〜６における不純物量は、エタノール／水(容量比；９５／５)を溶離液としたＬＣ及びＵＶ(２１０ｎｍ)によって検出した。
【００２５】
超臨界流体抽出装置としては、二酸化炭素タンク(二酸化炭素ボンベ)、二酸化炭素用加圧ポンプ(プランジャーポンプ、日本分光製)、添加剤用加圧ポンプ(プランジャーポンプ、日本分光製)、抽出槽(１０ｍＬ、日本分光製)及び背圧制御装置(１０ｍＬ分離槽付、日本分光製)を備えた装置を使用した。
【００２６】
実施例１ポリ ( ＭＰＣ ) の超臨界流体による抽出
ＭＰＣ４０．０ｇをエタノール２１０ｇに溶解し４つ口フラスコに入れ、３０分間窒素を吹込んだ。次いで、６０℃でアゾビスイソブチロニトリル０．８１ｇを加えて８時間重合反応させた。ＧＰＣにより重合反応率及び分子量を測定した。その結果、重合反応率は９８．５％、分子量は重量平均分子量１２１０００であった。
得られた重合液のうち５．０ｇを１０ｍＬの抽出槽に入れ４０℃に保温し、プランジャーポンプで加圧した二酸化炭素を１０ｍＬ／ｍｉｎで導入し、圧力を１７５Ｋｇｆ／ｃｍ²まで上昇させて、抽出槽内を二酸化炭素の超臨界流体により充填した。二酸化炭素を５ｍＬ／ｍｉｎで抽出槽に導入しながら、背圧制御装置により抽出槽内の圧力を１７５Ｋｇｆ／ｃｍ²に保ちつつ二酸化炭素を圧力開放しながら分離槽に取り出した。２０分後に重合液中のエタノールが二酸化炭素の超臨界流体に溶解抽出されて分離槽に取り出された。その後、二酸化炭素導入口に取り付けておいた技管に接続した添加剤用のプランジャーポンプを使用して、水を０．１ｍＬ／ｍｉｎで二酸化炭素と混合しながら抽出槽に導入した。２時間後に水の導入を止め、更に３０分間二酸化炭素のみ導入し、抽出槽内の水を分離槽に取り出した。二酸化炭素の導入を止め、抽出槽内を大気圧に戻し、相対湿度３８％の室内で粉末となったポリ(ＭＰＣ)７６０ｍｇを取り出した。超臨界流体による精製時の収率は９６．４％であった。
ポリマー中に残留した不純物量を測定した。その結果、ポリ(ＭＰＣ)重量に対する残留ＭＰＣ量は０．７ｐｐｍであり、残留エタノール量、開始剤及び開始剤分解物量等はいずれも検出限界(エタノール１０ｐｐｍ、開始剤及び開始剤分解物０．１ｐｐｍ)以下であった。
【００２７】
比較例１ポリ ( ＭＰＣ ) の再沈澱法による処理
実施例１で重合した重合液を２０．０ｇ取り、５００ｍＬのジエチルエーテル中に撹拌しながら滴下し、損失しないように注意しながら析出した沈澱物を濾過した。４８時間室温で真空乾燥を行って、ポリマー粉末１．９１ｇを得た。再沈澱処理による精製時の収率は６０．６％であった。
ポリマー中に残留する不純物量を測定した結果、ポリ(ＭＰＣ)重量に対する残留ＭＰＣ量は１２１３ｐｐｍであり、エタノール量は１６０ｐｐｍ、ジエチルエーテル量は１．８６％、開始剤及び開始剤分解物量等は合計で６１１ｐｐｍであった。
【００２８】
実施例２ ( ＭＰＣ _0.7 −ベンジルメタクリレート _0.3 ) 共重合体の超臨界流体による抽出
ＭＰＣ３９．８ｇとベンジルメタクリレート１０．２ｇとをエタノール２００ｇに溶解し４つ口フラスコに入れ、３０分間窒素を吹込んだ。次いで、５０℃でｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート２．０ｇを加えて８時間重合反応させた。ＧＰＣにより重合反応率及び分子量を測定した。その結果、重合反応率は９８．２％、分子量は重量平均分子量２１３０００であった。
得られた重合液のうち５．０ｇを１０ｍＬの抽出槽に入れ、４０℃に保温し、プランジャーポンプで加圧した二酸化炭素を１０ｍＬ／ｍｉｎで導入し、圧力を１１０Ｋｇｆ／ｃｍ²まで上昇させ、抽出槽内を二酸化炭素の超臨界流体で充填した。二酸化炭素を５ｍＬ／ｍｉｎで抽出槽に導入しながら、背圧制御装置により抽出槽内の圧力を１１０Ｋｇｆ／ｃｍ²に保ちつつ二酸化炭素を圧力開放しながら分離槽に取り出した。３０分後に重合液中のエタノールが二酸化炭素の超臨界流体に溶解抽出されて分離槽に取り出された。その後、二酸化炭素導入口に取り付けておいた枝管に接続した添加剤用のプランジャーポンプを使用してメタノールを０．５ｍＬ／ｍｉｎで二酸化炭素と混合しながら抽出槽に導入した。２時間後にメタノールの導入を止め、さらに３０分間二酸化炭素のみ導入し、抽出槽内のメタノールを分離槽に取り出した。二酸化炭素の導入を止め、抽出槽内を大気圧に戻し、相対湿度３８％の室内で粉末となった(ＭＰＣ_0.7−ベンジルメタクリレート_0.3)共重合体９２３ｍｇを取り出した。超臨界流体による精製時の収率は９４．０％であった。
ポリマー中に残留した不純物量を測定した。その結果、ポリマー重量に対する残留ＭＰＣ量は０．５ｐｐｍであり、残留ベンジルメタクリレート、エタノール、開始剤及び開始剤分解物量等はいずれも検出限界(ベンジルメタクリレート０．１ｐｐｍ、エタノール１０ｐｐｍ、開始剤及び開始剤分解物０．１ｐｐｍ)以下であった。
【００２９】
比較例２ ( ＭＰＣ _0.7 −ベンジルメタクリレート _0.3 ) 共重合体の膜分離法による処理
実施例２で重合した重合液を４０．０ｇ取り、１２０ｇの純水を加えて、分画分子量３５００の透析膜(スペクトラポア社製)に仕込み、２Ｌの純水(透析液)中に浸漬した。透析液を２４時間毎に３回交換し、計９６時間膜分離処理を行った。その後、透析膜からポリマー液を取り出して、約１００ｇづつ２Ｌのなす型フラスコヘ入れ、液体窒素で凍結し、凍結乾燥を行った。４８時間凍結乾燥を行ってポリマー粉末５．８３ｇを得た。透析処理による精製時の収率は７４．２％であった。
ポリマー中に残留する不純物量を測定した。その結果、ポリマー重量に対する残留ＭＰＣ量は０．８ｐｐｍであり、ベンジルメタクリレート量は１２９ｐｐｍ、エタノール量は検出限界(１０ｐｐｍ)以下、開始剤及び開始剤分解物量等は合計で８８ｐｐｍであった。
【００３０】
実施例３ ( ＭＰＣ _0.8 −ブチルメタクリレート _0.2 ) 共重合体エマルジョン液の超臨界流体による抽出
ＭＰＣ４４．６ｇとブチルメタクリレート５．３７ｇとを、エタノール１４０ｇ及び水６０ｇに溶解し４つ口フラスコに入れ、３０分間窒素を吹込んだ。次いで、５０℃でｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート０．４ｇを加えて８時間重合反応させ、強く白濁したエマルジョン液を得た。ＧＰＣにより重合反応率及び分子量を測定した。その結果、重合反応率は９３．４％、分子量は重量平均分子量５６２０００であった。
得られた重合液のうち５．０ｇを１０ｍＬの抽出槽に入れ、４０℃に保温し、プランジャーポンプで加圧した二酸化炭素を１０ｍＬ／ｍｉｎで導入し、圧力を１５０Ｋｇｆ／ｃｍ²まで上昇させ、抽出槽内を二酸化炭素の超臨界流体で充填した。二酸化炭素を５ｍＬ／ｍｉｎで抽出槽に導入しながら、背圧制御装置により抽出槽内の圧力を１５０Ｋｇｆ／ｃｍ²に保ちつつ二酸化炭素を圧力開放しながら分離槽に取り出した。３０分後に重合液中のエタノール及び水が、二酸化炭素の超臨界流体に溶解抽出されて分離槽に取り出された。その後、二酸化炭素導入口に取り付けておいた枝管に接続した添加剤用のプランジャーポンプを使用してエタノールを０．５ｍＬ／ｍｉｎで二酸化炭素と混合しながら抽出槽に導入した。２時間後にエタノールの導入を止め、さらに３０分間二酸化炭素のみ導入し、抽出槽内のエタノールを分離槽に取り出した。二酸化炭素の導入を止め、抽出槽内を大気圧に戻し、相対湿度３８％の室内で粉末となった(ＭＦＣ_0.8−ブチルメタクリレート_0.2)共重合体９１０ｍｇを取り出した。超臨界流体による精製時の収率は９７．４％であった。
ポリマー中に残留する不純物量を測定した。その結果、ポリマー重量に対する残留ＭＰＣ、ブチルメタクリレート、エタノール、開始剤及び開始剤分解物量等はいずれも検出限界(ＭＰＣ０．１ｐｐｍ、ベンジルメタクリレート０．１ｐｐｍ、エタノール１０ｐｐｍ、開始剤及び開始剤分解物０．１ｐｐｍ)以下であった。
【００３１】
比較例３ ( ＭＰＣ _0.8 −ブチルメタクリレート _0.2 ) 共重合体エマルジョン液の再沈澱法による処理
実施例３で重合した重合液(エマルジョン液)を２０．０ｇ取り、５００ｍＬのジエチルエーテル中に撹拌しながら滴下し、損失しないように注意しながら析出した沈澱物を濾過し、４８時間室温で真空乾燥を行ってポリマー粉末２．５３ｇを得た。再沈澱処理による精製時の収率は、６７．７％であった。
ポリマー中に残留する不純物量を測定した。その結果、ポリマー重量に対する残留ＭＰＣ量は８６９ｐｐｍ、ブチルメタクリレート量は６３ｐｐｍ、エタノール量は９０ｐｐｍ、ジエチルエーテル量は１．６１％、開始剤及び開始剤分解物量等は合計で１１０ｐｐｍであった。
【００３２】
実施例４ ( ＭＰＣマクロモノマー _0.5 −ラウリルメタクリレート _0.5 ) 共重合体 ( ＭＰＣグラフト共重合 ) の膜分離処理と超臨界流体による抽出
ＭＰＣ１２０．０ｇと３−メルカプトプロピオン酸０．８ｇとをエタノール６８０ｇに溶解し、４つ口フラスコに入れ、３０分間窒素を吹込んだ。次いで、５０℃でｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート８．０ｇを加えて８時間重合反応させて末端カルボン酸のＭＰＣオリゴマーを調製した。この重合液を２０倍量のメチルエチルケトン中に滴下し、再沈澱を行い、濾別した後、エタノールに溶解しオリゴマーの１０重量％エタノール液とした。このエタノール液８００ｇにグリシジルメタクリレート１６．０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−ドデシルアミン０．４ｇ及び４−メトキシフェノール５０ｍｇを加えて、オリゴマー末端のカルボン酸にグリシジルメタクリレートを反応させＭＰＣマクロモノマーの粗液を得た。この反応粗液を８Ｌのメチルエチルケトンに滴下し再沈澱を行い、得られた沈澱物をエタノール４００ｇに溶解し、ジエチルエーテル４Ｌに滴下し再度再沈澱を行った。得られた沈澱を室温で７２時間真空乾燥し、ＭＰＣマクロモノマー４５．３ｇを得た。ＧＰＣにより分子量を測定した結果、重量平均分子量４５００であった。
ＭＰＣマクロモノマー１８．９ｇ及びラウリルメタクリレート１．０７ｇをエタノール８０ｇに溶解し４つ口のフラスコに入れ、３０分間窒素を吹き込んだ。次いで、昇温し、ｔ−プチルパーオキシネオデカノエート０．４６ｇを５０℃で添加し１２時間重合反応させた。ＧＰＣにより重合反応率及び分子量を測定した結果、重合反応率は８６．０％、分子量は重量平均分子量２８２０００であった。
重合液に純水２００ｇを加えて撹拌し、得られた白濁ポリマー液を分画分子量１２０００〜１４０００の透析膜(スペクトラポア社製)に仕込み、４Ｌの純水(透析液)中に浸漬した。透析液を２４時間毎に２回交換し、計７２時間膜分離処理を行った。透析後、白濁したポリマー水溶液が得られた。その後、透析膜からポリマー液を取り出して、約１００ｇづつ２Ｌのなす型フラスコに入れ、液体窒素で凍結し、凍結乾燥を行った。４８時間凍結乾燥を行って、透析処理後のポリマー粉末１０．３ｇを得た。
得られたポリマー粉末のうち１．０ｇを１０ｍＬの抽出槽に入れ、４０℃に保温し、プランジャーポンプで加圧した二酸化炭素を１０ｍＬ／ｍｉｎで導入し、圧力を１５０Ｋｇｆ／ｃｍ²まで上昇させ、抽出槽内を二酸化炭素の超臨界流体で充填した。二酸化炭素を５ｍＬ／ｍｉｎで抽出槽に導入しながら、背圧制御装置により抽出槽内の圧力を１５０Ｋｇｆ／ｃｍ²に保ちつつ二酸化炭素を圧力開放しながら分離槽に取り出した。３０分後、二酸化炭素導入口に取り付けておいた枝管に接続した添加剤用のプランジャーポンプを使用してエチレングリコールを０．２ｍＬ／ｍｉｎで二酸化炭素と混合しながら抽出槽に導入した。２時間後にエチレングリコールの導入を止め、さらに３０分間二酸化炭素のみ導入し、抽出槽内のエチレングリコールを分離槽に取り出した。二酸化炭素の導入を止め、抽出槽内を大気圧に戻し、相対湿度３８％の室内で粉末となった(ＭＦＣマクロモノマー_0.5−ラウリルメタクリレート_0.5)共重合体９８０ｍｇを取り出した。超臨界流体による精製時の収率は９８．０％であった。
ポリマー中に残留する不純物量を測定した。その結果、ポリマー重量に対する残留ＭＰＣ、ＭＰＣマクロモノマー、ラウリルメタクリレート、エタノール、開始剤及び開始剤分解物量等はいずれも検出限界(ＭＰＣ０．１ｐｐｍ、ＭＰＣマクロモノマー１０ｐｐｍ、ラウリルメタクリレート０．１ｐｐｍ、エタノール１０ｐｐｍ、開始剤及び開始剤分解物０．１ｐｐｍ)以下であった。
得られた共重合体は水に溶解させると、透明な均一水溶液となった。
【００３３】
比較例４ ( ＭＰＣマクロモノマー _0.5 −ラウリルメタクリレート _0.5 ) 共重体 ( ＭＰＣグラフト共重合体 ) の膜分離処理と再沈澱処理
実施例３で得られた透析処理後のポリマー粉末のうち４．００ｇをエタノール１６．０ｇに溶解し、５００ｍＬのジエチルエーテル中に撹拌しながら滴下した。次いで、損失しないように注意しながら析出した沈澱物を濾過し、４８時間室温で真空乾燥を行って、ポリマー粉末２．８１ｇを得た。再沈澱処理による精製時の収率は７０．３％であった。
ポリマー中に残留する不純物量を測定した。その結果、ポリマー重量に対する残留ＭＰＣ及びＭＰＣマクロモノマー量は検出限界(ＭＰＣ０．１ｐｐｍ、ＭＰＣマクロモノマー１０ｐｐｍ)以下であったが、ラウリルメタクリレート量は１３６９ｐｐｍ、エタノール量は３６０ｐｐｍ、ジエチルエーテル量は６５３０ｐｐｍ、開始剤及び開始剤分解物量等は合計で５６ｐｐｍであった。
得られた共重合体は水に溶解させると、白濁した水溶液となった。実施例４では透明の水溶液が得られたのに対して、比較例４で白濁したのはラウリルメタクリレートの残留によるものと考えられる。
【００３４】
実施例５ＭＰＣラテックスの超臨界流体による抽出
ＭＰＣ１．５ｇとブチルメタクリレート４５ｇとを水３００ｇに分散させ４つ口フラスコに入れ、３０分間窒素を吹込んだ。次いで、昇温し、７０℃で過硫酸カリウム８１ｍｇを加えて８時間乳化重合させてラテックス分散液を調製した。続いて、孔径１．６μｍのガラス繊維フィルターでラテックス分散液を濾過し、凝集した沈澱物を取り除いた。濾過後のラテックス分散液を５．００ｇとり、１２０℃で６時間乾燥したところ、残存物重量は０．５６ｇであった。このことから、得られたラテックス分散液のラテックス濃度は１１．２重量％であることが判る。
ラテックス分散液のうち５．００ｇを１０ｍＬの抽出槽に入れ、４０℃に保温し、プランジャーポンプで加圧した二酸化炭素を１０ｍＬ／ｍｉｎで導入し、圧力を１９０Ｋｇｆ／ｃｍ²まで上昇させ、抽出槽内を二酸化炭素の超臨界流体で充填した。二酸化炭素を５ｍＬ／ｍｉｎで抽出槽に導入しながら、背圧制御装置により抽出槽内の圧力を１９０Ｋｇｆ／ｃｍ²に保ちつつ二酸化炭素を圧力開放しながら分離槽に取り出した。１８０分後に重合液中の水が二酸化炭素の超臨界流体に溶解抽出されて分離槽に取り出された。その後、二酸化炭素導入口に取り付けておいた枝管に接続した添加剤用のプランジャーポンプを使用してメタノールを０．５ｍＬ／ｍｉｎで二酸化炭素と混合しながら抽出槽に導入した。２時間後にメタノールの導入を止め、さらに３０分間二酸化炭素のみ導入し、抽出槽内のメタノールを分離槽に取り出した。その後、二酸化炭素の導入を止め、抽出槽内を大気圧に戻し、相対湿度３８％の室内で粉末となったさらさらしたラテックス微粒子粉末５１２ｍｇを取り出した。超臨界流体による精製時の収率は９１．４％であった。
ラテックス微粒子粉末を水１０ｇに再分散させたところ、凝集もなく良好に再分散した。この液にエタノール１０ｇを加えた後、超遠心分離器でラテックス粒子を沈降させ、上澄み液中の残留の不純物量を測定した。その結果、ラテックス微粒子粉末重量に対する残留ＭＰＣ、ブチルメタクリレート量はいずれも検出限界(ＭＰＣ０．１ｐｐｍ、ブチルメタクリレート０．１ｐｐｍ)以下であった。
【００３５】
比較例５ＭＰＣラテックス分散液の超遠心分離法による処理
実施例５で得られた濾過後のラテックス分散液を２０．０ｇ取り、超遠心分離器で沈降させ、上澄み液を捨て、純水を加えて２０ｇとし再分散させた。２４時間後の再分散液は、容器下部に沈澱物が生じていた。その沈澱物を濾過し、その液から５．００ｇを取り１２０℃で６時間乾燥した際の残留物重量は０．４４ｇであった。これより、ラテックス濃度は８．８重量％であり、遠心分離による精製での収率は７８．６％であることが判った。
再分散液１０ｇにエタノール１０ｇを加えた後、超遠心分離器でラテックス粒子を沈降させ、上澄み液中の残留の不純物量を測定した。その結果、ラテックス微粒子粉末重量に対する残留ＭＰＣ量は１６．５ｐｐｍ、ブチルメタクリレート量は９６．２ｐｐｍであった。
超遠心処理後の沈降したウェットな微粒子を室温での真空乾燥したところフィルム状に凝集・乾燥した微粒子粉末は得られなかった。また、超遠心処理後の沈降したウェットな微粒子を液体窒素で急速凍結し真空乾燥したところ、乾燥した粉末は得られたが、比較的大きな凝集体であり、水に再分散しても沈降物が多く発生し再分散できなかった。
【００３６】
実施例６ＭＰＣ架橋体の超臨界流体による抽出
ＭＦＣ２５ｇ、ヒドロキシエチルメタクリレート４０ｇ、ブチルメタクリレート１０ｇ、エチレングリコールジメタクリレート０．５ｇ及びアゾビスイソブチロニトリル０．２ｇを、メトキシエタノール４０ｇに混合し、氷冷しながら３０分間窒素を吹込んだ。次いで、この液を２枚のガラス板を２ｍｍのシリコンゴムのスペーサーに挟んだ部分に流し込んで密閉した。続いて、オーブンで７０℃まで昇温し２４時間重合させ架橋フィルムを得た。
架橋フィルムを約５ｍｍ×５ｍｍに切り出し(５１ｍｇ)、１０ｍＬの抽出槽に入れ、４０℃に保温し、プランジャーポンプで加圧した二酸化炭素を１０ｎＬ／ｍｉｎで導入し、圧力を１５０Ｋｇｆ／ｃｍ²まで上昇させ、抽出槽内を二酸化炭素の超臨界流体で充填した。二酸化炭素を５ｍＬ／ｍｉｎで抽出槽に導入しながら、背圧制御装置により抽出槽内の圧力を１５０Ｋｇｆ／ｃｍ²に保ちつつ二酸化炭素を圧力開放しながら分離槽に取り出した。１２０分後に架橋体中のメトキシエタノールが二酸化炭素の超臨界流体に溶解抽出されて分離槽に取り出された。その後、二酸化炭素導入口に取り付けておいた枝管に接続した添加剤用のプランジャーポンプを使用して純水を０．１ｍＬ／ｍｉｎで二酸化炭素と混合しながら抽出槽に導入した。２時間後に水の導入を止め、さらに３０分間二酸化炭素のみ導入し、抽出槽内の水を分離槽に取り出した。その後、二酸化炭素の導入を止め、抽出槽内を大気圧に戻し、相対混度３８％の室内で乾燥し凝集した架橋体３１ｍｇを取り出した。
得られた乾燥架橋体を乳鉢ですりつぶし細かい粉体状にし、エタノール０．５ｇに入れ、２４時間静置して不純物を溶出させた。エタノール中に残留する不純物量を測定した。その結果、架橋体乾燥重量に対する残留ＭＰＣ、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メトキシエタノール、開始剤及び開始剤分解物量はいずれも検出限界(ＭＰＣ０．１ｐｐｍ、２−ヒドロキシエチルメタクリレート０．１ｐｐｍ、ブチルメタクリレート０．１ｐｐｍ、メトキシエタノール０．１ｐｐｍ、開始剤及び開始剤分解物０．１ｐｐｍ)以下であった。
【００３７】
比較例６ＭＰＣ架橋体の純水洗浄による処理
実施例６で得られた架橋フィルムを約５ｍｍ×５ｍｍに切り出し(４８ｍｇ)、これを１００ｇの純水にゆっくりと撹拌しながら２４時間浸漬し、不純物を洗浄除去した。その後、真空乾燥を行って乾燥架橋体を調製した。乾燥架橋体の重量は３０ｍｇであった。
得られた乾燥架橋体を乳鉢ですりつぶし細かい粉体状にし、エタノール０．５ｇに入れ、２４時間静置して不純物を溶出させた。エタノール中に残留する不純物量を測定した。その結果、架橋体乾燥重量に対して残留のＭＰＣ、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、メトキシエタノール量はいずれも検出限界(ＭＰＣ０．１ｐｐｍ、２−ヒドロキシエチルメタクリレート０．１ｐｐｍ、メトキシエタノール０．１ｐｐｍ)以下であったが、ブチルメタクリレート量は１１５ｐｍ、開始剤及び開始剤分解物量は６１ｐｐｍ残留していた。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a production method capable of efficiently obtaining a high-purity phosphorylcholine-like group-containing polymer that can be used in cosmetics and pharmaceuticals.
[0002]
[Prior art]
Phosphorylcholine-like group-containing polymers are excellent in biocompatibility such as blood compatibility, complement inactivation, and non-adsorption of biological substances due to phospholipid-like structures derived from biological membranes. It is known that it has excellent properties and moisture retention. In addition, research and development on the synthesis of phosphorylcholine-like group-containing polymers and their uses for the purpose of developing bio-related materials that make use of their respective functions are being actively conducted.
As a method for producing a phosphorylcholine-like group-containing polymer, a phosphorylcholine-like group-containing monomer was radically polymerized in a solvent such as ethanol, and the polymer solution was dropped into a poor solvent such as ether, followed by reprecipitation and purification. Methods for removing polymers are generally known (Y. Iwasaki, K. Kurita, K. Ishihara and N. Nakabayashi, J. Biomater. Sci. Polymer Edn., Vol. 6, pp. 447, (1994 )).
However, since the phosphorylcholine-like group-containing polymer has a unique polar group called a phosphorylcholine-like group, it easily incorporates impurities such as solvents, residual monomers, and initiator decomposition products mixed in the production process. It is known that impurities cannot be removed. For this reason, in order to remove residual monomers and the like to a high degree, a complicated process such as a method of repeating the reprecipitation method must be taken, and the yield must be greatly sacrificed.
Accordingly, a membrane separation method using an aqueous medium has been proposed as a method for highly purifying a phosphorylcholine-like group-containing polymer (Japanese Patent Laid-Open No. 8-333421). Although this aqueous medium membrane separation method can remove impurities and obtain an aqueous solution of a high-purity phosphorylcholine-like group-containing polymer, there is a problem that impurities insoluble in an aqueous medium cannot be removed. In addition, in the aqueous medium membrane separation method, it is necessary to handle it as an aqueous solution. Therefore, another process such as freeze-drying is required to remove the solvent and extract only the phosphorylcholine-like group-containing polymer. For this reason, the membrane separation method of an aqueous medium has a problem that an industrially complicated process is required and the aqueous medium is likely to remain.
[0003]
On the other hand, extraction and separation methods using supercritical fluids have been put into practical use after various studies, mainly in the food field. However, not all substances can be extracted and purified by using a supercritical fluid, and it is not known whether impurities can be removed from a polymer having a phosphorylcholine-like group that is a special polar group.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a phosphorylcholine analog-containing polymer that can efficiently remove impurities such as a solvent, residual monomer, and initiator decomposition product, and can obtain a high-purity phosphorylcholine analog-containing polymer in high yield. It is to provide a manufacturing method.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
  According to the present invention,2-((Meth) acryloyloxy) ethyl-2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphateAfter polymerizing the polymerizable composition containing,A supercritical fluid of carbon dioxide, or one selected from the group consisting of carbon dioxide and water, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, butanol, ethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butanediol, or Of a mixture with a compound having two or more hydroxyl groupsPurification of polymers containing phosphorylcholine-like groups by supercritical fluidAnd take out at a relative humidity of 45% or lessA method for producing a phosphorylcholine-like group-containing polymer is provided.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
  Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
  In the production method of the present invention, first,2-((Meth) acryloyloxy) ethyl-2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphatePolymerizing a polymerizable composition comprisingThe
[0009]
  2-((Meth) acryloyloxy) ethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphateCan be produced by, for example, known methods disclosed in JP-A-54-63025 and JP-A-58-154591.
[0010]
  The polymerizable composition used in the present invention is:2-((Meth) acryloyloxy) ethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphateIn addition, other polymerizable monomers that can be polymerized may be included.
  The other polymerizable monomer is preferably a polymerizable monomer having a vinyl group. For example, (meth) acrylic acid; (meth) acrylic acid amide, methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, 2-hydroxybutyl (meth) acrylate 2-ethylhexyl (meth) acrylate, lauryl (meth) acrylate, stearyl (meth) acrylate, benzyl (meth) acrylate, phenoxyethyl (meth) acrylate, polyethylene glycol mono (meth) acrylate, polypropylene glycol (meth) acrylate, amino Various (meth) acrylates such as ethyl (meth) acrylate, dimethylaminoethyl (meth) acrylate, glycidyl (meth) acrylate, (meth) acryloyloxypropyltrimethoxysilane; styrene, methylstyrene, chloromethyls Preferred examples include styrene derivatives such as len; vinyl monomers such as methyl vinyl ether, butyl vinyl ether, N-vinyl pyrrolidone, vinyl chloride, vinylidene chloride, ethylene, propylene, isobutylene, acrylonitrile, vinyl acetate, and vinyl propionate. It is not limited to these.
[0011]
In the present invention, a method for polymerizing the polymerizable composition is, for example, a known polymerization method described in JP-A-9-3132, JP-A-8-333421, JP-A-11-35605, or the like. Can be done. Moreover, it can superpose | polymerize based on manufacture of various block polymers, a graft polymer, or a crosslinked body.
[0012]
As the polymerization initiator used for radical polymerization, a normal radical polymerization initiator can be used. For example, benzoyl peroxide, t-butyl peroxy-2-ethylhexanoate, succinyl peroxide, glutar peroxide, succinyl peroxyglutanoate, t-butyl peroxymalate, t-butyl peroxypivalate, organic peroxides such as t-butylperoxyneodecanoate and di-2-ethoxyethylperoxycarbonate; azobisisobutyronitrile, dimethyl-2,2-azobisisobutyrate, 1-((1 -Cyano-1-methylethyl) azo) formamide, 2,2-azobis (2-methyl-N-phenylpropionamidin) dihydrochloride, 2,2-azobis (2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) ) -Propionamide), 2,2-azobis (2-methylpropionamide) dihydrate 4,4-azobis (4-cyano pentanoic acid), 2,2-azobis (2- (hydroxymethyl) propionitrile) azo compounds such like.
[0013]
Among them, for example, benzoyl peroxide, t-butylperoxy-2-ethylhexanoate, t-butylperoxymaleate, t-butylperoxypivalate, t-butyl are easily removed by supercritical fluid. Peroxyneodecanoate, di-2-ethoxyethyl peroxycarbonate, azobisisobutyronitrile, dimethyl-2,2-azobisisobutyrate, 1-((1-cyano-1-methylethyl) azo ) Formamide, 2,2-azobis (2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -propionamide), 2,2-azobis (2- (hydroxymethyl) propionitrile) and the like are particularly preferred.
[0014]
The amount of radical polymerization initiator used can be set as appropriate for reasons such as controlling the molecular weight of the target copolymer, but considering the ease of removal with a supercritical fluid, the concentration of the polymerization initiator is 0.001 to 10% by weight is desirable with respect to the total weight of the polymerization solution containing the composition, and 0.005 to 5% by weight is particularly preferable.
[0015]
  Temperature and time conditions in the polymerization reaction remained2-((Meth) acryloyloxy) ethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphateIn order to make the amount easy to remove with a supercritical fluid,2-((Meth) acryloyloxy) ethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphateIt is desirable to set the amount of such a condition that the concentration with respect to the weight of the obtained phosphorylcholine-like group-containing polymer is 20% or less, particularly 10% or less. For example, the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 20 to 100 ° C., preferably 40 to 80 ° C., and the reaction time is usually about 10 minutes to 72 hours, preferably about 30 minutes to 10 hours. . In the polymerization, various solvents such as water and organic solvents can be used.
[0016]
  The polymerization may be carried out so that the phosphorylcholine-like group-containing polymer becomes a block copolymer or a graft copolymer. Examples of such a polymerization method include, for example, JP-A-9-296019, M. Kojima, et al, Biomaterials, Vol 12, 121, 1991., K. Ishihara, et al, J. Biomedical Materials Research, Vol. 28, 225, 1994 and the like.
  When the phosphorylcholine-like group-containing polymer is a block copolymer or a graft copolymer,2-((Meth) acryloyloxy) ethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphateThe structural units based on the above and the structural units of the other monomers are aggregated, so that impurities are easily taken up. However, in the manufacturing method of the present invention, such impurities can be removed efficiently.
  Furthermore, the polymerization can be performed so that the phosphorylcholine-like group-containing polymer becomes fine particles such as latex. As such a polymerization method, it can superpose | polymerize by the method described in K.Sugiyana, etal, Polymer J., Vol 26,561,1994 etc., for example.
  Furthermore, the polymerization is2-((Meth) acryloyloxy) ethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphateHowever, it may be polymerized so as to form a crosslinked product. Examples of such polymerization methods include hydrogels for contact lenses and the like, and polymerization can be performed by the methods described in JP-A-9-20814, JP-A-5-107511 and the like. The crosslinked body is not limited to a known hydrogel, but may be an organogel containing an organic solvent or a dried gel. The shape of the crosslinked body is not limited to a lump shape of several centimeters such as a contact lens or a button before molding, but may be various shapes such as a plate shape, a thin film shape, a rod shape, and a fine particle shape. .
[0017]
In the production method of the present invention, after the polymerization, the phosphorylcholine-like group-containing polymer is purified with a supercritical fluid. It is also possible to carry out known treatments such as a reprecipitation method and a membrane separation method before and after the purification with this supercritical fluid, in particular before.
The supercritical fluid used in the production method of the present invention may be a supercritical fluid such as carbon dioxide, ammonia, water, methanol, ethanol, i-propanol, ethane, n-propane, n-butane, n- Examples include supercritical fluids such as pentane, n-hexane, dichlorodifluoromethane, dichlorofluoromethane, trichlorofluoromethane, 1,2-dichlorotetrafluoromethane, chlorotrifluoromethane, diethyl ether, ethyl methyl ether, and nitrous oxide. Of these, the most preferred is a supercritical fluid of carbon dioxide.
[0018]
  In the present invention, in the polymerization product obtained by the above polymerization,2-((Meth) acryloyloxy) ethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphatePolar impurities with low solubility in supercritical fluid such as residual or by-product remain, so the use of supercritical fluid in the mixture with added auxiliary agent in order to increase the solubility in supercritical fluid and efficiently perform purification treatment Is preferred.
  Examples of the supercritical fluid of such a mixture include water, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butanediol, acetone, ethyl acetate, methylene chloride, hexane, Examples thereof include supercritical fluids of a mixture in which propane or a mixture thereof is added as an auxiliary agent. Particularly preferably, carbon dioxide is one or more hydroxyl groups selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butanediol, and the like. It is desirable to use a supercritical fluid in a mixture to which a compound having the formula:
  The mixing ratio of the compound having a hydroxyl group as the auxiliary agent is preferably 0.01 to 25% by weight based on the total amount of the supercritical fluid in the mixture. If it is less than 0.01% by weight, it is difficult to obtain the desired effect by adding an auxiliary agent, and if it exceeds 25% by weight, a highly pure phosphorylcholine-like group-containing copolymer, which is the original purpose of the present invention, is obtained. Since it becomes difficult, it is not preferable.
[0019]
In the present invention, as a method for purifying a phosphorylcholine analog-containing polymer with a supercritical fluid, for example, a polymerization product containing a solution-like or solid phosphorylcholine analog-containing polymer in an extraction tank, or the polymerization product Is charged with a polymerization product after being roughly purified by a known reprecipitation method or membrane separation method, and a supercritical fluid such as carbon dioxide pressurized by a pressure pump is introduced. The impurities and the solvent are dissolved and extracted or desolvated by the introduced supercritical fluid, and then the impurities and the phosphorylcholine analog-containing polymer are separated by transferring the supercritical fluid to a separation tank where the pressure can be reduced. . The obtained phosphorylcholine-like group-containing polymer remains in the extraction tank, and a high-purity phosphorylcholine-like group-containing polymer can be obtained by taking it out.
The purity of the obtained phosphorylcholine-like group-containing polymer is preferably high purity, and according to the method of the present invention, 95% by weight or more of the phosphorylcholine-like group-containing polymer can be obtained.
[0020]
The pressure of the supercritical fluid used in the present invention may be equal to or higher than the critical pressure of the supercritical fluid to be used. For example, in the case of a supercritical fluid using carbon dioxide (including a supercritical fluid of a mixture of carbon dioxide), the range of 72.9 to 350 atm is desirable, considering the solubility of the remaining phosphorylcholine analog-containing monomer. In particular, 80 to 200 atm is particularly desirable.
[0021]
The extraction temperature of impurities by the supercritical fluid may be higher than the critical temperature of the supercritical fluid to be used. For example, in the case of a supercritical fluid using carbon dioxide (including a supercritical fluid of a mixture of carbon dioxide), the range of 31.0 to 200 ° C. is desirable, but from the viewpoint of thermal stability of the phosphorylcholine-like group-containing copolymer Therefore, 31.0 to 130 ° C. is particularly desirable.
[0022]
  When taking out the phosphorylcholine-like group-containing copolymer from the extraction tank, from the viewpoint of hygroscopicity,The relative humidity is 45% or less.
[0023]
【The invention's effect】
In the method for producing a phosphorylcholine-like group-containing polymer of the present invention, since a supercritical fluid is used, a high-purity phosphorylcholine-like group-containing polymer can be obtained efficiently and in high yield. In particular, use a supercritical fluid of carbon dioxide or a supercritical fluid of a mixture of carbon dioxide and specific auxiliaries as the supercritical fluid, and select conditions that increase the solubility of specific polar groups due to phosphorylcholine-like groups By doing so, a highly pure phosphorylcholine-like group-containing polymer can be obtained more efficiently. Such a high-purity phosphorylcholine-like group-containing polymer is particularly useful for cosmetics and pharmaceuticals.
[0024]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited thereto. In addition, each measurement in an example was performed in accordance with the following method.
(1) Molecular weight of polymer
The molecular weights in Examples 1 and 3 and Comparative Examples 1 and 3 were determined by gel permeation chromatography (GPC) using phosphate buffer (pH 7.4, 20 mM) as an eluent, polyethylene glycol as a standard, and UV (210 nm ) And refractive index.
The molecular weights in Example 2 and Comparative Example 2 were detected by UV (260 nm) and refractive index using GPC using methanol / chloroform (4/6; weight ratio) as an eluent and using polyethylene glycol as a standard.
The molecular weights in Example 4 and Comparative Example 4 were detected by UV (260 nm) and refractive index using GPC using tetrahydrofuran as an eluent, using polymethyl methacrylate as a standard.
(2) Amount of impurities in polymer
The amounts of impurities in Examples 1 and 3 and Comparative Examples 1 and 3 were liquid chromatography (LC) and UV (210 nm) using water / acetonitrile / phosphoric acid (95/5 / 0.1; volume ratio) as an eluent. ).
The amount of impurities in Examples 2 and 4 to 6 and Comparative Examples 2 and 4 to 6 was detected by LC and UV (210 nm) using ethanol / water (volume ratio; 95/5) as an eluent.
[0025]
As supercritical fluid extraction equipment, carbon dioxide tank (carbon dioxide cylinder), carbon dioxide pressure pump (plunger pump, manufactured by JASCO), additive pressure pump (plunger pump, manufactured by JASCO), extraction An apparatus equipped with a tank (10 mL, manufactured by JASCO) and a back pressure control device (with a 10 mL separation tank, manufactured by JASCO) was used.
[0026]
Example 1 Poly ( MPC ) Extraction with Supercritical Fluid
40.0 g of MPC was dissolved in 210 g of ethanol, placed in a four-necked flask, and nitrogen was blown for 30 minutes. Subsequently, 0.81 g of azobisisobutyronitrile was added at 60 ° C., and the polymerization reaction was carried out for 8 hours. The polymerization reaction rate and molecular weight were measured by GPC. As a result, the polymerization reaction rate was 98.5%, and the molecular weight was 121,000 in weight average molecular weight.
5.0 g of the obtained polymerization solution was placed in a 10 mL extraction tank and kept at 40 ° C., carbon dioxide pressurized with a plunger pump was introduced at 10 mL / min, and the pressure was 175 kgf / cm.²And the inside of the extraction tank was filled with a supercritical fluid of carbon dioxide. While introducing carbon dioxide into the extraction tank at 5 mL / min, the pressure in the extraction tank was adjusted to 175 kgf / cm by the back pressure control device.²The carbon dioxide was taken out into the separation tank while releasing the pressure. After 20 minutes, ethanol in the polymerization solution was dissolved and extracted in a supercritical fluid of carbon dioxide and taken out to a separation tank. Thereafter, water was introduced into the extraction tank while being mixed with carbon dioxide at 0.1 mL / min using a plunger pump for additives connected to a technical pipe attached to the carbon dioxide inlet. After 2 hours, the introduction of water was stopped, and only carbon dioxide was introduced for another 30 minutes, and the water in the extraction tank was taken out into the separation tank. The introduction of carbon dioxide was stopped, the inside of the extraction tank was returned to atmospheric pressure, and 760 mg of poly (MPC) powdered in a room with a relative humidity of 38% was taken out. The yield upon purification with supercritical fluid was 96.4%.
The amount of impurities remaining in the polymer was measured. As a result, the amount of residual MPC relative to the weight of poly (MPC) is 0.7 ppm, and the amount of residual ethanol, the amount of initiator and decomposition product of initiator are all detection limits (ethanol 10 ppm, initiator and initiator decomposition product 0.1 ppm It was the following.
[0027]
Comparative Example 1 Poly ( MPC ) Treatment by reprecipitation
20.0 g of the polymerization solution polymerized in Example 1 was taken and dropped into 500 mL of diethyl ether while stirring, and the deposited precipitate was filtered while being careful not to lose it. Vacuum drying was performed at room temperature for 48 hours to obtain 1.91 g of polymer powder. The yield upon purification by reprecipitation treatment was 60.6%.
As a result of measuring the amount of impurities remaining in the polymer, the amount of residual MPC relative to the weight of poly (MPC) is 1213 ppm, the amount of ethanol is 160 ppm, the amount of diethyl ether is 1.86%, and the amounts of initiator and initiator decomposition products are the total It was 611 ppm.
[0028]
Example 2 ( MPC _0.7 -Benzyl methacrylate _0.3 ) Extraction of copolymers with supercritical fluids.
39.8 g of MPC and 10.2 g of benzyl methacrylate were dissolved in 200 g of ethanol, placed in a four-necked flask, and nitrogen was blown for 30 minutes. Next, 2.0 g of t-butylperoxyneodecanoate was added at 50 ° C., and a polymerization reaction was carried out for 8 hours. The polymerization reaction rate and molecular weight were measured by GPC. As a result, the polymerization reaction rate was 98.2%, and the molecular weight was a weight average molecular weight 213000.
5.0 g of the obtained polymerization liquid was put into a 10 mL extraction tank, kept at 40 ° C., carbon dioxide pressurized with a plunger pump was introduced at 10 mL / min, and the pressure was 110 kgf / cm.²And the inside of the extraction tank was filled with a supercritical fluid of carbon dioxide. While introducing carbon dioxide into the extraction tank at 5 mL / min, the pressure in the extraction tank was set to 110 kgf / cm by the back pressure control device.²The carbon dioxide was taken out into the separation tank while releasing the pressure. After 30 minutes, ethanol in the polymerization solution was dissolved and extracted in a supercritical fluid of carbon dioxide and taken out to a separation tank. Then, methanol was introduced into the extraction tank while mixing with carbon dioxide at 0.5 mL / min using a plunger pump for additives connected to a branch pipe attached to the carbon dioxide inlet. After 2 hours, the introduction of methanol was stopped, and only carbon dioxide was introduced for another 30 minutes, and the methanol in the extraction tank was taken out into the separation tank. The introduction of carbon dioxide was stopped, the inside of the extraction tank was returned to atmospheric pressure, and powdered in a room with a relative humidity of 38% (MPC_0.7-Benzyl methacrylate_0.3) 923 mg of copolymer was taken out. The yield upon purification with a supercritical fluid was 94.0%.
The amount of impurities remaining in the polymer was measured. As a result, the amount of residual MPC relative to the polymer weight was 0.5 ppm, and the amounts of residual benzyl methacrylate, ethanol, initiator, initiator decomposition products, etc. were all detection limits (benzyl methacrylate 0.1 ppm, ethanol 10 ppm, initiator and initiator). The decomposition product was 0.1 ppm or less.
[0029]
Comparative Example 2 ( MPC _0.7 -Benzyl methacrylate _0.3 ) Treatment of copolymer by membrane separation method.
40.0 g of the polymer solution polymerized in Example 2 was taken, 120 g of pure water was added, charged into a dialysis membrane having a molecular weight cut off of 3500 (manufactured by Spectrapore), and immersed in 2 L of pure water (dialysis solution). . The dialysate was exchanged three times every 24 hours, and membrane separation treatment was performed for a total of 96 hours. Thereafter, the polymer solution was taken out from the dialysis membrane, put into a 2 L-shaped flask made of about 100 g, frozen with liquid nitrogen, and lyophilized. It was freeze-dried for 48 hours to obtain 5.83 g of polymer powder. The yield upon purification by dialysis was 74.2%.
The amount of impurities remaining in the polymer was measured. As a result, the amount of residual MPC relative to the polymer weight was 0.8 ppm, the amount of benzyl methacrylate was 129 ppm, the amount of ethanol was below the detection limit (10 ppm), and the total amount of initiator and initiator decomposition products was 88 ppm.
[0030]
Example 3 ( MPC _0.8 -Butyl methacrylate _0.2 ) Extraction of copolymer emulsion with supercritical fluid.
44.6 g of MPC and 5.37 g of butyl methacrylate were dissolved in 140 g of ethanol and 60 g of water, put into a four-necked flask, and nitrogen was blown for 30 minutes. Next, 0.4 g of t-butylperoxyneodecanoate was added at 50 ° C., and a polymerization reaction was carried out for 8 hours to obtain a strongly cloudy emulsion. The polymerization reaction rate and molecular weight were measured by GPC. As a result, the polymerization reaction rate was 93.4%, and the molecular weight was weight average molecular weight 562000.
5.0 g of the obtained polymerization solution was put into a 10 mL extraction tank, kept at 40 ° C., carbon dioxide pressurized with a plunger pump was introduced at 10 mL / min, and the pressure was 150 kgf / cm.²And the inside of the extraction tank was filled with a supercritical fluid of carbon dioxide. While introducing carbon dioxide into the extraction tank at 5 mL / min, the pressure in the extraction tank is 150 kgf / cm by the back pressure control device.²The carbon dioxide was taken out into the separation tank while releasing the pressure. After 30 minutes, ethanol and water in the polymerization solution were dissolved and extracted in a supercritical fluid of carbon dioxide and taken out to a separation tank. Then, ethanol was introduced into the extraction tank while mixing with carbon dioxide at 0.5 mL / min using a plunger pump for additives connected to a branch pipe attached to the carbon dioxide inlet. After 2 hours, the introduction of ethanol was stopped, and only carbon dioxide was introduced for another 30 minutes, and the ethanol in the extraction tank was taken out into the separation tank. The introduction of carbon dioxide was stopped, the inside of the extraction tank was returned to atmospheric pressure, and powdered in a room with a relative humidity of 38% (MFC_0.8-Butyl methacrylate_0.2) 910 mg of copolymer was taken out. The yield upon purification with supercritical fluid was 97.4%.
The amount of impurities remaining in the polymer was measured. As a result, the amount of residual MPC, butyl methacrylate, ethanol, initiator and initiator decomposition product relative to the polymer weight were all detected (MPC 0.1 ppm, benzyl methacrylate 0.1 ppm, ethanol 10 ppm, initiator and initiator decomposition product 0. 1 ppm) or less.
[0031]
Comparative Example 3 ( MPC _0.8 -Butyl methacrylate _0.2 ) Treatment of copolymer emulsion liquid by reprecipitation method.
20.0 g of the polymerization solution (emulsion solution) polymerized in Example 3 was taken and dropped into 500 mL of diethyl ether while stirring, and the deposited precipitate was filtered with care so as not to lose, and vacuumed at room temperature for 48 hours. Drying gave 2.53 g of polymer powder. The yield upon purification by reprecipitation was 67.7%.
The amount of impurities remaining in the polymer was measured. As a result, the amount of residual MPC relative to the polymer weight was 869 ppm, the amount of butyl methacrylate was 63 ppm, the amount of ethanol was 90 ppm, the amount of diethyl ether was 1.61%, and the amounts of initiator and initiator decomposition products were 110 ppm in total.
[0032]
Example 4 ( MPC macromonomer _0.5 -Lauryl methacrylate _0.5 ) Copolymer ( MPC graft copolymerization ) Membrane separation and extraction with supercritical fluid
MPC (120.0 g) and 3-mercaptopropionic acid (0.8 g) were dissolved in ethanol (680 g), placed in a four-necked flask, and nitrogen was blown for 30 minutes. Next, 8.0 g of t-butylperoxyneodecanoate was added at 50 ° C. and a polymerization reaction was performed for 8 hours to prepare an MPC oligomer of a terminal carboxylic acid. This polymerization solution was dropped into 20 times the amount of methyl ethyl ketone, re-precipitated, filtered, and then dissolved in ethanol to obtain a 10% by weight ethanol solution of the oligomer. To 800 g of this ethanol solution, 16.0 g of glycidyl methacrylate, 0.4 g of N, N-dimethyl-n-dodecylamine and 50 mg of 4-methoxyphenol were added, and the carboxylic acid at the end of the oligomer was reacted with glycidyl methacrylate to roughen the MPC macromonomer. A liquid was obtained. The reaction crude liquid was added dropwise to 8 L of methyl ethyl ketone for reprecipitation, and the resulting precipitate was dissolved in 400 g of ethanol and added dropwise to 4 L of diethyl ether for reprecipitation. The obtained precipitate was vacuum-dried at room temperature for 72 hours to obtain 45.3 g of MPC macromonomer. As a result of measuring the molecular weight by GPC, the weight average molecular weight was 4,500.
18.9 g of MPC macromonomer and 1.07 g of lauryl methacrylate were dissolved in 80 g of ethanol, placed in a four-necked flask, and nitrogen was blown for 30 minutes. Next, the temperature was raised, 0.46 g of t-butylperoxyneodecanoate was added at 50 ° C., and a polymerization reaction was carried out for 12 hours. As a result of measuring the polymerization reaction rate and the molecular weight by GPC, the polymerization reaction rate was 86.0% and the molecular weight was a weight average molecular weight of 282,000.
200 g of pure water was added to the polymerization solution and stirred, and the resulting cloudy polymer solution was charged into a dialysis membrane (manufactured by Spectrapore) having a molecular weight cut off of 12,000 to 14000 and immersed in 4 L of pure water (dialysis solution). The dialysate was replaced twice every 24 hours, and membrane separation treatment was performed for a total of 72 hours. After dialysis, a cloudy polymer aqueous solution was obtained. Thereafter, the polymer solution was taken out from the dialysis membrane, put into a 2 L-shaped flask made of about 100 g, frozen with liquid nitrogen, and freeze-dried. Freeze-drying was performed for 48 hours to obtain 10.3 g of polymer powder after dialysis treatment.
1.0 g of the obtained polymer powder is put into a 10 mL extraction tank, kept at 40 ° C., carbon dioxide pressurized with a plunger pump is introduced at 10 mL / min, and the pressure is 150 kgf / cm.²And the inside of the extraction tank was filled with a supercritical fluid of carbon dioxide. While introducing carbon dioxide into the extraction tank at 5 mL / min, the pressure in the extraction tank is 150 kgf / cm by the back pressure control device.²The carbon dioxide was taken out into the separation tank while releasing the pressure. After 30 minutes, ethylene glycol was introduced into the extraction tank while being mixed with carbon dioxide at 0.2 mL / min using a plunger pump for additives connected to a branch pipe attached to the carbon dioxide inlet. After 2 hours, the introduction of ethylene glycol was stopped, and only carbon dioxide was introduced for another 30 minutes, and the ethylene glycol in the extraction tank was taken out into the separation tank. The introduction of carbon dioxide was stopped, the inside of the extraction tank was returned to atmospheric pressure, and powdered in a room with a relative humidity of 38% (MFC macromonomer_0.5-Lauryl methacrylate_0.5980 mg of copolymer was taken out. The yield upon purification with supercritical fluid was 98.0%.
The amount of impurities remaining in the polymer was measured. As a result, the amount of residual MPC, MPC macromonomer, lauryl methacrylate, ethanol, initiator and initiator decomposition product relative to the polymer weight are all detection limits (MPC 0.1 ppm, MPC macromonomer 10 ppm, lauryl methacrylate 0.1 ppm, ethanol 10 ppm, Initiator and initiator decomposition product 0.1 ppm) or less.
When the obtained copolymer was dissolved in water, it became a transparent uniform aqueous solution.
[0033]
Comparative Example 4 ( MPC macromonomer _0.5 -Lauryl methacrylate _0.5 ) Common body ( M PC graft copolymer ) Membrane separation treatment and reprecipitation treatment
4.00 g of the polymer powder after the dialysis treatment obtained in Example 3 was dissolved in 16.0 g of ethanol and added dropwise to 500 mL of diethyl ether with stirring. Next, the deposited precipitate was filtered while being careful not to lose it, and vacuum-dried at room temperature for 48 hours to obtain 2.81 g of polymer powder. The yield upon purification by reprecipitation was 70.3%.
The amount of impurities remaining in the polymer was measured. As a result, the amount of residual MPC and MPC macromonomer relative to the polymer weight was below the detection limit (MPC 0.1 ppm, MPC macromonomer 10 ppm), but lauryl methacrylate amount 1369 ppm, ethanol amount 360 ppm, diethyl ether amount 6530 ppm, start The total amount of agent and initiator decomposition products was 56 ppm.
When the obtained copolymer was dissolved in water, it became a cloudy aqueous solution. In Example 4, a clear aqueous solution was obtained, whereas the white turbidity in Comparative Example 4 is considered to be due to residual lauryl methacrylate.
[0034]
Example 5 Extraction of MPC Latex with Supercritical Fluid
1.5 g of MPC and 45 g of butyl methacrylate were dispersed in 300 g of water, placed in a four-necked flask, and nitrogen was blown for 30 minutes. Next, the temperature was raised, 81 mg of potassium persulfate was added at 70 ° C., and emulsion polymerization was performed for 8 hours to prepare a latex dispersion. Subsequently, the latex dispersion was filtered through a glass fiber filter having a pore size of 1.6 μm to remove aggregated precipitates. When 5.00 g of the latex dispersion after filtration was taken and dried at 120 ° C. for 6 hours, the weight of the residue was 0.56 g. From this, it can be seen that the latex concentration of the obtained latex dispersion is 11.2% by weight.
5.00 g of the latex dispersion is put into a 10 mL extraction tank, kept at 40 ° C., carbon dioxide pressurized with a plunger pump is introduced at 10 mL / min, and the pressure is 190 kgf / cm.²And the inside of the extraction tank was filled with a supercritical fluid of carbon dioxide. While introducing carbon dioxide into the extraction tank at 5 mL / min, the pressure in the extraction tank was set to 190 kgf / cm by the back pressure control device.²The carbon dioxide was taken out into the separation tank while releasing the pressure. After 180 minutes, the water in the polymerization solution was dissolved and extracted in a supercritical fluid of carbon dioxide and taken out to a separation tank. Then, methanol was introduced into the extraction tank while mixing with carbon dioxide at 0.5 mL / min using a plunger pump for additives connected to a branch pipe attached to the carbon dioxide inlet. After 2 hours, the introduction of methanol was stopped, and only carbon dioxide was introduced for another 30 minutes, and the methanol in the extraction tank was taken out into the separation tank. Thereafter, the introduction of carbon dioxide was stopped, the inside of the extraction tank was returned to atmospheric pressure, and 512 mg of a free-flowing latex fine particle powder that became a powder in a room with a relative humidity of 38% was taken out. The yield upon purification with a supercritical fluid was 91.4%.
When the latex fine particle powder was redispersed in 10 g of water, it was redispersed well without aggregation. After 10 g of ethanol was added to this solution, latex particles were precipitated using an ultracentrifuge, and the amount of impurities remaining in the supernatant was measured. As a result, the amounts of residual MPC and butyl methacrylate relative to the latex fine particle powder weight were both below the detection limit (MPC 0.1 ppm, butyl methacrylate 0.1 ppm).
[0035]
Comparative Example 5 Treatment of MPC latex dispersion by ultracentrifugation
20.0 g of the latex dispersion liquid after filtration obtained in Example 5 was taken and settled with an ultracentrifuge, the supernatant liquid was discarded, and pure water was added to redisperse to 20 g. In the redispersed liquid after 24 hours, a precipitate was formed at the bottom of the container. The precipitate was filtered, 5.00 g was taken from the liquid, and the residue weight when dried at 120 ° C. for 6 hours was 0.44 g. From this, it was found that the latex concentration was 8.8% by weight, and the yield by purification by centrifugation was 78.6%.
After 10 g of ethanol was added to 10 g of the redispersed liquid, latex particles were precipitated using an ultracentrifuge, and the amount of impurities remaining in the supernatant was measured. As a result, the amount of residual MPC relative to the weight of the latex fine particle powder was 16.5 ppm, and the amount of butyl methacrylate was 96.2 ppm.
When the wet fine particles that settled after the ultracentrifugation treatment were vacuum-dried at room temperature, a fine particle powder that was agglomerated and dried into a film was not obtained. In addition, when wet microparticles that settled after ultracentrifugation were rapidly frozen with liquid nitrogen and vacuum dried, a dried powder was obtained, but it was a relatively large agglomerate, and even when redispersed in water, Occurred and could not be redispersed.
[0036]
Example 6 Extraction of MPC crosslinked body with supercritical fluid
25 g of MFC, 40 g of hydroxyethyl methacrylate, 10 g of butyl methacrylate, 0.5 g of ethylene glycol dimethacrylate and 0.2 g of azobisisobutyronitrile were mixed with 40 g of methoxyethanol, and nitrogen was blown for 30 minutes while cooling with ice. Next, this liquid was poured into a portion where two glass plates were sandwiched between 2 mm silicon rubber spacers and sealed. Subsequently, the temperature was raised to 70 ° C. in an oven and polymerized for 24 hours to obtain a crosslinked film.
The crosslinked film was cut out to about 5 mm × 5 mm (51 mg), placed in a 10 mL extraction tank, kept at 40 ° C., and carbon dioxide pressurized with a plunger pump was introduced at 10 nL / min, and the pressure was 150 kgf / cm.²And the inside of the extraction tank was filled with a supercritical fluid of carbon dioxide. While introducing carbon dioxide into the extraction tank at 5 mL / min, the pressure in the extraction tank is 150 kgf / cm by the back pressure control device.²The carbon dioxide was taken out into the separation tank while releasing the pressure. After 120 minutes, methoxyethanol in the crosslinked product was dissolved and extracted in a supercritical fluid of carbon dioxide and taken out to a separation tank. Thereafter, pure water was introduced into the extraction tank while being mixed with carbon dioxide at 0.1 mL / min using a plunger pump for additives connected to a branch pipe attached to the carbon dioxide inlet. After 2 hours, the introduction of water was stopped, and only carbon dioxide was introduced for another 30 minutes, and the water in the extraction tank was taken out into the separation tank. Thereafter, the introduction of carbon dioxide was stopped, the inside of the extraction tank was returned to atmospheric pressure, and 31 mg of a crosslinked product that had been dried and aggregated in a room with a relative mixture of 38% was taken out.
The obtained dried crosslinked product was ground with a mortar to form a fine powder, placed in 0.5 g of ethanol, and allowed to stand for 24 hours to elute impurities. The amount of impurities remaining in ethanol was measured. As a result, the amount of residual MPC, 2-hydroxyethyl methacrylate, butyl methacrylate, methoxyethanol, initiator and initiator decomposition product relative to the dry weight of the crosslinked product was all detected (MPC 0.1 ppm, 2-hydroxyethyl methacrylate 0.1 ppm, butyl Methacrylate 0.1 ppm, methoxyethanol 0.1 ppm, initiator and initiator decomposition product 0.1 ppm) or less.
[0037]
Comparative Example 6 Treatment of MPC crosslinked body with pure water washing
The crosslinked film obtained in Example 6 was cut into about 5 mm × 5 mm (48 mg), and immersed in 100 g of pure water for 24 hours with slow stirring to remove impurities by washing. Thereafter, vacuum drying was performed to prepare a dried crosslinked product. The weight of the dried crosslinked product was 30 mg.
The obtained dried crosslinked product was ground with a mortar to form a fine powder, placed in 0.5 g of ethanol, and allowed to stand for 24 hours to elute impurities. The amount of impurities remaining in ethanol was measured. As a result, the amounts of residual MPC, 2-hydroxyethyl methacrylate, and methoxyethanol are all below the detection limit (MPC 0.1 ppm, 2-hydroxyethyl methacrylate 0.1 ppm, methoxyethanol 0.1 ppm) relative to the dry weight of the crosslinked product. However, the amount of butyl methacrylate was 115 pm, and the amount of initiator and initiator decomposition product was 61 ppm.

Claims

After polymerizing a polymerizable composition containing 2-((meth) acryloyloxy) ethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate , carbon dioxide supercritical fluid, or carbon dioxide and water, methanol, ethanol , N-propanol, i-propanol, butanol, ethylene glycol, propylene glycol and phosphorylcholine by a supercritical fluid of a mixture with a compound having one or more hydroxyl groups selected from the group consisting of 1,3-butanediol A method for producing a phosphorylcholine-similar group-containing polymer, wherein the similar-group-containing polymer is purified and taken out at a relative humidity of 45% or less .

The production method according to claim 1 , wherein the mixing ratio of the compound having a hydroxyl group is 0.01 to 25% by weight with respect to the total amount of the supercritical fluid in the mixture.

Phosphorylcholine-like group-containing polymer, random polymer, block polymer, the production method according to claim 1 or 2 according to any one characterized in that it is a graft polymer or crosslinked polymer.