JP4290319B2

JP4290319B2 - Method for producing hydroxyalkylamine compound

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Publication number: JP4290319B2
Application number: JP2000179467A
Authority: JP
Inventors: 仁徳安; 宏一郎磯上; 孝志大西
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 2000-06-15
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2009-07-01
Anticipated expiration: 2020-06-15
Also published as: JP2001354632A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒドロキシアルキルアミン化合物の製造方法に関する。より詳細には、本発明は、入手または製造が容易な化合物を出発原料として使用して、４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール、５−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ペンタノール等の、水酸基と窒素原子との間に炭素原子数が４以上の比較的長い炭素主鎖が介在するヒドロキシアルキルアミン化合物を、好収率で製造することが可能な方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
水酸基と窒素原子との間に炭素原子数が４以上の比較的長い炭素主鎖が介在している１級もしくは２級アミンに属するヒドロキシアルキルアミン化合物は、工業的規模では製造されていない。ただし、該ヒドロキシアルキルアミン化合物の製造法に関して、実験室的な方法は報告されており、例えば、J.Am.Chem.Soc.,81,4946(1959)には、２−メチル−４−アミノブチル酸をテトラヒドロフラン溶媒中でリチウムアルミニウムヒドリドと還流条件下に６時間反応させることにより、４−アミノ−２−メチル−１−ブタノールを得たことが記載されている。
また、水酸基と窒素原子との間に炭素原子数が４以上の比較的長い炭素主鎖が介在している３級アミンに属するヒドロキシアルキルアミン化合物は、４−ジメチルアミノ−１−ブタノール、６−ジメチルアミノ−１−ヘキサノールなどが工業的に製造されている。例えば６−ジメチルアミノ−１−ヘキサノールは、例えば西ドイツ特許出願公開第2824908号明細書に示されるように、１，６−ヘキサンジオールを、銅−クロム触媒の存在下に、例えば２１０℃程度の加熱条件下でジメチルアミンと反応させることにより得られることが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記のようなヒドロキシアルキルアミン化合物の公知の製造方法は、工業的規模での適用には不向きである。例えば、上記文献に示されている４−アミノ−２−メチル−１−ブタノールの製造方法では、取り扱いが煩雑であり、かつ高価であるリチウムアルミニウムヒドリドを用いなければならず、工業的に有利な製造方法にはなり難い。すなわち、ヒドロキシアルキルアミン化合物を工業的に有利に製造するためには、反応収率が良好であることはもちろんのこと、反応原料、反応後の処理、反応設備などの点においても工業的実施に支障を生じないことも要求される。
また、上記の６−ジメチルアミノ−１−ヘキサノールの製造方法によれば、例えば２１０℃のように高温の反応条件が必要であり、しかも１，６−ビス（ジメチルアミノ）ヘキサンの副生を避けることができない。そのため、上記の６−ジメチルアミノ−１−ヘキサノールの製造方法は、工業的に有利な効率のよい方法であるとは言い難い。
【０００４】
以上のように、水酸基と窒素原子との間に比較的長い炭素主鎖が介在しているヒドロキシアルキルアミン化合物を工業的に有利に製造し得る方法は確立されていない。
しかして、本発明の課題は、４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール等の、水酸基と窒素原子との間に炭素原子数が４以上の比較的長い炭素主鎖が介在するヒドロキシアルキルアミン化合物を、工業的に有利に、かつ好収率で製造することが可能な方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記の課題は、下記の製造方法（Ｉ）および（II）をそれぞれ提供することによって解決される。
【０００６】
〔製造方法（Ｉ）〕
【０００７】
（Ａ）下記式（１）：
【０００８】
【化１５】
Ｘ^１−Ｏ−Ｒ^１−Ｃ（Ｒ^２）＝ＣＨ_２（１）
【０００９】
（式中、Ｒ^１はアルキレン基を表し、Ｒ^２は水素原子またはメチル基を表し、Ｘ^１は水酸基の保護基を表す）
【００１０】
で示されるオレフィン性化合物を、第３級有機リン化合物およびロジウム化合物の存在下に、水素および一酸化炭素と反応させることにより、下記式（２）：
【００１１】
【化１６】
Ｘ^１−Ｏ−Ｒ^１−ＣＨ（Ｒ^２）−ＣＨ_２ＣＨ＝Ｏ（２）
【００１２】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸ^１は前記定義のとおりである）
【００１３】
で示されるアルデヒド化合物を得、
【００１４】
（Ｂ）該アルデヒド化合物を、水素添加触媒の存在下に、下記式（３）：
【００１５】
【化１７】
Ｈ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^４（３）
【００１６】
（式中、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい１価の飽和炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい１価の芳香族基を表すか、またはＲ^３およびＲ^４が互いに結合して置換基を有していてもよい２価の飽和脂肪族基を表す）
【００１７】
で示される含窒素化合物および水素と反応させることにより、下記式（４）：
【００１８】
【化１８】
Ｘ^２−Ｏ−Ｒ^１−ＣＨ（Ｒ^２）−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^４（４）
【００１９】
（式中、Ｘ^２は水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである）
【００２０】
で示されるアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物を得、
【００２１】
（Ｃ）次いで、必要に応じ、上記（Ｂ）で得られた反応生成物に対して脱保護反応を行う、
【００２２】
ことを特徴とする、下記式（５）：
【００２３】
【化１９】
ＨＯ−Ｒ^１−ＣＨ（Ｒ^２）−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^４（５）
【００２４】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである）
【００２５】
で示されるヒドロキシアルキルアミン化合物の製造方法。
【００２６】
〔製造方法（II）〕
【００２７】
（Ａ）上記式（１）で示されるオレフィン性化合物を、第３級有機リン化合物およびロジウム化合物の存在下に、水素および一酸化炭素と反応させることにより、上記式（２）で示されるアルデヒド化合物を得、
【００２８】
（Ｂ’−１）該アルデヒド化合物を上記式（３）で示される含窒素化合物と反応させ、
【００２９】
（Ｂ’−２）上記（Ｂ’−１）で得られた反応生成物を水素添加触媒の存在下に水素と反応させることにより、上記式（４）で示されるアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物を得、
【００３０】
（Ｃ）次いで、必要に応じ、上記（Ｂ’−２）で得られた反応生成物に対して脱保護反応を行う、
【００３１】
ことを特徴とする、上記式（５）で示されるヒドロキシアルキルアミン化合物の製造方法。
【００３２】
【発明の実施の形態】
本発明に包含される上記製造方法（Ｉ）および上記製造方法（II）は、いずれも、上記式（１）で示されるオレフィン性化合物を出発物質とする上記式（５）で示されるヒドロキシアルキルアミン化合物の製造方法である点において共通し、さらには、上記式（１）で示されるオレフィン性化合物から上記式（２）で示されるアルデヒド化合物を得る工程（上記工程（Ａ））、該アルデヒド化合物から上記式（４）で示されるアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物を得る工程（上記工程（Ｂ）の単独工程または上記工程（Ｂ’−１）および（Ｂ’−２）の一連の工程）、および、必要に応じて該反応生成物に対して脱保護反応を行う工程（上記工程（Ｃ））からなる点において共通する。
【００３３】
以下に、本発明の製造方法について、各工程ごとに説明する。
【００３４】
本発明の製造方法を構成する工程（Ａ）に従う反応、すなわち、第３級有機リン化合物およびロジウム化合物の存在下での上記式（１）で示されるオレフィン性化合物と水素および一酸化炭素との反応は、ヒドロホルミル化反応として知られている反応を利用するものである。工程（Ａ）によって、該オレフィン性化合物から上記式（２）で示されるアルデヒド化合物を、工業的規模で容易に製造することができる。
【００３５】
原料化合物であるオレフィン性化合物を表す上記式（１）において、Ｒ^１はアルキレン基を表し、Ｒ^２は水素原子またはメチル基を表し、Ｘ^１は水酸基の保護基を表す。ここで、Ｒ^１が表すアルキレン基としては、必ずしも限られるものではないが、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、エチリデン基、メチルエチリデン基等の炭素数１〜１０のアルキレン基が好ましい。また、Ｘ^１が表す水酸基の保護基は、上記工程（Ａ）の操作ならびに上記工程（Ｂ）の操作または上記工程（Ｂ’−１）および（Ｂ’−２）の一連の操作において所定の生成物を得るうえで支障を来さないものであれば特に限定されない。なお、所定の反応に悪影響がない限り、上記工程（Ｂ）の操作中または上記工程（Ｂ’−１）および（Ｂ’−２）の一連の操作中に、少なくとも部分的に脱保護反応が生じても差し支えない。必ずしも限られるものではないが、Ｘ^１が表す水酸基の保護基の好ましい例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のアルキル基、アリール基等で置換された三置換シリル基；アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、２−テトラヒドロフラニル基、２−テトラヒドロピラニル基、４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル基、４−メチルテトラヒドロピラン−２−イル基等のアルコキシメチル型の保護基；ｔ−ブチル基；ベンジル基などが挙げられる。なお、上記例示の保護基は、本来の機能を妨げない限りにおいて、さらにハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基等で置換されていてもよい。
【００３６】
上記式（１）で示されるオレフィン性化合物の代表的な形態としては、２−メチル−２−プロペン−１−オールの水酸基が保護された化合物（式（１）においてＲ^１がメチレン基であり、Ｒ^２がメチル基である場合）、２−メチル−１−ブテン−４−オールの水酸基が保護された化合物（式（１）においてＲ^１がエチレン基であり、Ｒ^２がメチル基である場合）、２−プロペン−１−オールの水酸基が保護された化合物（式（１）においてＲ^１がメチレン基であり、Ｒ^２が水素原子である場合）、７−オクテン−１−オールの水酸基が保護された化合物（式（１）においてＲ^１がヘキサメチレン基であり、Ｒ^２が水素原子である場合）、２−メチル−３−ブテン−２−オール（式（１）においてＲ^１がメチルエチリデン基であり、Ｒ^２が水素原子である場合）などが挙げられる。
【００３７】
上記の２−メチル−２−プロペン−１−オールの水酸基が保護された化合物の代表例としては、１−アセトキシ−２−メチル−２−プロペンなどが挙げられる。上記の２−メチル−１−ブテン−４−オールの水酸基が保護された化合物の代表例としては、１−アセトキシ−３−メチル−３−ブテンなどが挙げられる。上記の２−プロペン−１−オールの水酸基が保護された化合物の代表例としては、１−アセトキシ−２−プロペンなどが挙げられる。上記の７−オクテン−１−オールの水酸基が保護された化合物の代表例としては、１−アセトキシ−７−オクテン、上記の２−メチル−３−ブテン−２−オールの水酸基が保護された化合物の代表例としては、２−アセトキシ−２−メチル−３−ブテンなどが挙げられる。
【００３８】
上記のオレフィン性化合物は、公知の方法に従って、工業的規模で容易かつ安価に製造することができる。例えば、保護された水酸基の代わりに保護されていない水酸基を有する点以外は同じ化学構造を有する化合物（不飽和アルコール）に対し、周知の方法に従って水酸基の保護を行うことにより、上記のオレフィン性化合物を得ることができる。さらに特定的には、例えば、２−メチル−２−プロペン−１−オールの水酸基が保護された化合物は、特開昭６１−３３号公報などに開示された方法に従って２−メチル−２−プロペン−１−オールを製造し、次いで、該２−メチル−２−プロペン−１−オールに対し、周知の方法に従って水酸基の保護を行うことにより製造することができる。また、２−メチル−１−ブテン−４−オールの水酸基が保護された化合物は、特開平７−３０９７９４号公報などに開示された方法に従って２−メチル−１−ブテン−４−オールを製造し、次いで、該２−メチル−１−ブテン−４−オールに対し、周知の方法に従って水酸基の保護を行うことによって製造することができる。
【００３９】
工程（Ａ）における反応で用いるロジウム化合物は、それ自体でヒドロホルミル化触媒能を有するロジウム化合物、または、ヒドロホルミル化反応条件下でヒドロホルミル化触媒能を発現するように変化するロジウム化合物であれば、いずれも使用できる。本発明で使用可能なロジウム化合物の具体例としては、ＨＲｈ（ＣＯ）（ＰＰｈ₃）₃（式中、Ｐｈはフェニル基を表す；以下同じ）、ＨＲｈ（ＣＯ）〔Ｐ（ＯＰｈ）₃〕₃、Ｒｈ₄（ＣＯ）₁₂、Ｒｈ₆（ＣＯ）₁₆、Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＯ）₂（式中、ａｃａｃはアセチルアセトナートを表す）、酸化ロジウム、塩化ロジウム、ロジウムアセチルアセトナート、酢酸ロジウムなどが挙げられる。これらのロジウム化合物は単独で用いてもよく、また２種類以上を併用してもよい。
ロジウム化合物は、式（２）で示されるアルデヒド化合物が効率的に得られるようにするために、ヒドロホルミル化反応での反応混合液１リットルあたりにおけるロジウム原子換算での濃度が０．００１〜５ミリグラム原子の範囲内となるような割合で用いることが好ましく、０．００２〜２ミリグラム原子の範囲内となるような割合で用いることがより好ましい。
【００４０】
また、工程（Ａ）において用いられる第３級有機リン化合物は、通常のヒドロホルミル化反応において使用されるような単座配位性の第３級有機リン化合物であれば特に限定されない。第３級有機リン化合物の具体例としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（ｐ−クロロフェニル）ホスフィン、トリス（ｐ−メトキシフェニル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノベンゼン−ｍ−スルホン酸リチウム、ジフェニルホスフィノベンゼン−ｍ−スルホン酸ナトリウム、ジフェニルホスフィノベンゼン−ｍ−スルホン酸カリウム、Ｐｈ−Ｐ（−Ｃ₆Ｈ₄−ｍ−ＳＯ₃Ｌｉ）₂（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、−Ｃ₆Ｈ₄−ｍ−はｍ−フェニレン基を表す；以下同じ）、Ｐｈ−Ｐ（−Ｃ₆Ｈ₄−ｍ−ＳＯ₃Ｎａ）₂、Ｐｈ−Ｐ（−Ｃ₆Ｈ₄−ｍ−ＳＯ₃Ｋ）₂、Ｐ（−Ｃ₆Ｈ₄−ｍ−ＳＯ₃Ｌｉ）₃、Ｐ（−Ｃ₆Ｈ₄−ｍ−ＳＯ₃Ｎａ）₃、Ｐ（−Ｃ₆Ｈ₄−ｍ−ＳＯ₃Ｋ）₃、トリベンジルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｎ−オクチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ｎ−ブチルジフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン等のホスフィン類；トリフェニルホスファイト、トリス（２−メチルフェニル）ホスファイト、トリス（２−エチルフェニル）ホスファイト、トリス（２−イソプロピルフェニル）ホスファイト、トリス（２−フェニルフェニル）ホスファイト、トリス（２−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリス（２−ｔ−ブチル−５−メチルフェニル）ホスファイト、トリス（２−ｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ホスファイト、トリス（２，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリス（２，４−ジメチルフェニル）ホスファイト、トリベンジルホスファイト、トリイソプロピルホスファイト、トリ−ｔ−ブチルホスファイト、トリ−ｎ−ブチルホスファイト、トリ−ｎ−オクチルホスファイト等のホスファイト類などが挙げられる。これらの中でも、トリス（２−メチルフェニル）ホスファイト、トリス（２−イソプロピルフェニル）ホスファイト、トリス（２−フェニルフェニル）ホスファイト、トリス（２−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリス（２−ｔ−ブチル−５−メチルフェニル）ホスファイト、トリス（２−ｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ホスファイト、トリス（２，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイトなどが好ましい。第３級有機リン化合物は、１種類のみを使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。
第３級有機リン化合物の使用量は、工程（Ａ）での反応における反応混合液１リットルあたり、通常１〜３００ミリモルの範囲内、好ましくは１〜５０ミリモルの範囲内の濃度となる量である。また、第３級有機リン化合物は、反応混合液中に存在するロジウム化合物中のロジウム原子１モルに対して３モル以上となる割合で使用することが好ましい。
【００４１】
また、本発明における工程（Ａ）に従うヒドロホルミル化反応においては、必要に応じて、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン等のジホスフィノアルカン類などの２座配位性有機リン化合物を、ロジウム化合物中のロジウム原子１モルに対して０．１〜３モルの範囲内となる割合で反応系中に存在させてもよい。
【００４２】
本発明における工程（Ａ）に従うヒドロホルミル化反応は、反応に不活性な溶媒の存在下で実施してもよいし、溶媒の不存在下に実施してもよい。
使用可能な溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、フタル酸ジオクチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどを挙げることができる。溶媒は１種類のものを使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
溶媒を使用する場合、その使用量は、反応の容積効率、溶媒のコストなどの観点から、反応混合液中、通常９０容積％以下、好ましくは５０容積％以下、より好ましくは１０容積％以下である。
【００４３】
本発明における工程（Ａ）に従うヒドロホルミル化反応においては、一酸化炭素と水素を使用する。一酸化炭素と水素は、通常、両者の混合ガスの形態で使用される。混合ガスを使用する場合、反応系に導入する混合ガスにおける水素／一酸化炭素のモル比は、通常１／５〜５／１の範囲内であり、好ましくは１／２〜２／１の範囲内である。
なお、ヒドロホルミル化反応における反応系の気相中には、例えば、窒素、ヘリウム、アルゴン等のヒドロホルミル化反応に対して不活性なガスが少量存在していても差し支えない。
【００４４】
また、ヒドロホルミル化反応における反応系の圧力は、通常、常圧以上であり、好ましくは、ゲージ圧において０．１ＭＰａ（１気圧）〜９．８ＭＰａ（１００気圧）の範囲内である。
【００４５】
本発明における工程（Ａ）に従うヒドロホルミル化反応は、通常４０〜１５０℃の範囲内、好ましくは５０〜１３０℃の範囲内の温度で行われる。
ヒドロホルミル化反応における所要時間は、必ずしも限られるものではなく、使用したオレフィン性化合物の転化率、目的とする式（２）で示されるアルデヒド化合物への選択率等の反応成績に基づいて適宜、実験的に好適な時間を設定することができるが、反応時間（連続式反応操作の場合には滞留時間）は通常０．５〜２０時間の範囲内から選択することができる。
【００４６】
ヒドロホルミル化反応は、例えば、攪拌型反応槽、気泡塔型反応槽等の公知の反応槽中、回分方式、連続方式等の方式で実施することができる。
【００４７】
工程（Ａ）におけるヒドロホルミル化反応によって、上記式（２）で示されるアルデヒド化合物が生成する。例えば、原料である式（１）で示されるオレフィン性化合物として２−メチル−２−プロペン−１−オールの水酸基が保護された化合物を使用した場合にはアルデヒド化合物として４−ヒドロキシ−３−メチルブタナールの水酸基が保護された化合物（式（２）においてＲ^１がメチレン基であり、Ｒ^２がメチル基である場合）が生成し、２−メチル−１−ブテン−４−オールの水酸基が保護された化合物を使用した場合には５−ヒドロキシ−３−メチルペンタナール（式（２）においてＲ^１がエチレン基であり、Ｒ^２がメチル基である場合）が生成し、２−プロペン−１−オールの水酸基が保護された化合物を使用した場合には４−ヒドロキシブタナールの水酸基が保護された化合物（式（２）においてＲ^１がメチレン基であり、Ｒ^２が水素原子である場合）が生成し、７−オクテン−１−オールの水酸基が保護された化合物を使用した場合には９−ヒドロキシノナナールの水酸基が保護された化合物（式（２）においてＲ^１がヘキサメチレン基であり、Ｒ^２が水素原子である場合）が生成し、２−メチル−３−ブテン−２−オールの水酸基が保護された化合物を使用した場合には４−ヒドロキシ−４−メチルペンタナールの水酸基が保護された化合物（式（１）においてＲ^１がメチルエチリデン基であり、Ｒ^２が水素原子である場合）が生成する。
【００４８】
ヒドロホルミル化反応終了後、必要に応じて、得られた反応混合液に対して蒸留、抽出、カラムクロマトグラフィー、晶析などの公知の分離手法を適用することによって、目的とする式（２）で示されるアルデヒド化合物を高純度で分離取得することができる。ただし、本発明における工程（Ｂ）または工程（Ｂ’−１）に係る反応では、高純度のアルデヒド化合物を使用することは必ずしも必要ではなく、上記のヒドロホルミル化反応で得られた反応混合液をそのまま用いることもできるし、例えば該反応混合液からロジウム化合物、第３級有機リン化合物などを除去して得られた粗アルデヒド化合物またはその溶液を用いることもできる。
【００４９】
次に、本発明に従う工程（Ｂ）、すなわち上記式（１）で示されるアルデヒド化合物を水素添加触媒の存在下に上記式（３）で示される含窒素化合物および水素と反応させることにより上記式（４）で示されるアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物を得る工程について説明する。
【００５０】
工程（Ｂ）で使用する含窒素化合物を表す上記式（３）において、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい１価の飽和炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい１価の芳香族基を表すか、またはＲ^３およびＲ^４が互いに結合して置換基を有していてもよい２価の飽和脂肪族基を表す。
【００５１】
Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すことのある置換基を有していてもよい１価の飽和炭化水素基としては、必ずしも限られるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基などの置換基を有しないアルキル基；シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、シクロオクチル基などの置換基を有しないシクロアルキル基；上記例示のアルキル基またはシクロアルキル基の少なくとも一部の水素原子がアルコキシル基、アセタール型に保護されたホルミル基、水酸基等で置換された形の化学構造を有する、置換基を有するアルキル基（例：２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基など）または置換基を有するシクロアルキル基などが挙げられる。また、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すことのある置換基を有してもよい１価の芳香族基としては、必ずしも限られるものではないが、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基などの置換基を有しないアリール基；ベンジル基などの置換基を有しないアラルキル基；上記例示のアリール基またはアラルキル基の少なくとも一部の水素原子がアルコキシル基、アセタール型に保護されたホルミル基、水酸基等で置換された形の化学構造を有する、置換基を有するアリール基または置換基を有するアラルキル基などが挙げられる。なお、該芳香族基に含有される炭素数は６〜１４の範囲内であることが好ましい。
【００５２】
また、上記式（３）においてＲ^３とＲ^４が互いに結合した形で表されることのある置換基を有してもよい２価の飽和脂肪族基としては、例えば、エチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルペンタメチレン基、１，５−ヘキサンジイル基等の置換基を有しないアルキレン基；３−オキサペンタメチレン基（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）、３−アザ−３−メチルペンタメチレン基（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−）等の置換基を有しないヘテロ原子含有アルキレン基；該アルキレン基または該ヘテロ原子含有アルキレン基の少なくとも一部の水素原子がアルコキシル基、アセタール型に保護されたホルミル基、水酸基、ピリミジニル基等で置換された形の化学構造を有する、置換基を有するアルキレン基または置換基を有するヘテロ原子含有アルキレン基などが挙げられる。なお、置換基を有してもよい２価の飽和脂肪族基における二つの結合手間に介在する主鎖中の原子（主鎖上の原子、側鎖中の原子等は除く）の数は２〜１１の範囲内であることが好ましい。
【００５３】
上記式（３）で示される含窒素化合物には、アンモニア（式（３）においてＲ^３およびＲ^４がそれぞれ水素原子である場合）、第１級アミン（式（３）においてＲ^３が置換基を有していてもよい１価の飽和炭化水素基または置換基を有していてもよい１価の芳香族基であり、Ｒ^４が水素原子である場合）および第２級アミン（式（３）においてＲ^３およびＲ^４がそれぞれ置換基を有していてもよい１価の飽和炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい１価の芳香族基であるか、または、Ｒ^３およびＲ^４が互いに結合して置換基を有していてもよい２価の飽和脂肪族基である場合）が包含される。
【００５４】
上記の含窒素化合物に包含される第１級アミンの具体例としては、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、プロピルアミン、イソブチルアミン、ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、オクチルアミン、（２−エチルヘキシル）アミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン、アニリン、ｏ−トルイジン、ｍ−トルイジン、ｐ−トルイジン、ｐ−フェネチジン、メシチジン、４−アミノ−３−メチル−Ｎ，Ｎ，−ジエチルアニリン、２−アミノピリジン、３−アミノピリジン、４−アミノピリジン、α−ナフチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、エタノールアミン、イソプロパノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン、３−メトキシプロピルアミンなどが挙げられる。また、上記の含窒素化合物に包含される第２級アミンの具体例としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソブチルアミン、ジブチルアミン、ジオクチルアミン、ジ（２−エチルヘキシル）アミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、ジフェニルアミン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−メチル−ｏ−トルイジン、Ｎ−メチル−ｍ−トルイジン、Ｎ−メチル−ｐ−トルイジン、Ｎ−メチル−α−ナフチルアミン、Ｎ−フェニル−α−ナフチルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、Ｎ−メチルイソプロパノールアミン等の非環状アミン；アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、２−ピペコリン、３−ピペコリン、４−ピペコリン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−（１−ピペラジニル）ピリミジン等の環状アミンなどが挙げられる。
【００５５】
含窒素化合物としてアンモニアを使用する場合、アンモニアの使用形態は限定されるものではなく、液体アンモニア、アンモニア水等の形態で使用することができる。また、第１級アミンまたは第２級アミンを使用する場合においてもその使用形態は限定されるものではなく、塩の形態で使用することも可能である。使用可能な塩としては、例えば、アミンと塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸等のプロトン酸とから形成される塩などが挙げられる。該塩の代表例としては、塩化ジメチルアンモニウム、塩化メチルアンモニウム、硫酸ジ（メチルアンモニウム）、硝酸ジ（メチルアンモニウム）、酢酸メチルアンモニウム、プロピオン酸メチルアンモニウムなどが挙げられる。
【００５６】
含窒素化合物の使用割合は必ずしも限定されないが、目的とする生成物の収率および反応器の容積効率の観点から、含窒素化合物は、反応に使用する式（２）で示されるアルデヒド化合物に対して、通常０．９〜５０倍モルの範囲内、好ましくは１〜２０倍モルの範囲内、より好ましくは１〜１０倍モルの範囲内で使用される。
【００５７】
含窒素化合物を反応系に仕込む際、含窒素化合物またはその塩をそのまま仕込んでもよく、溶媒で希釈した状態で仕込んでも構わない。溶媒の具体例としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、これらの溶媒を単独でまたは２種類以上混合して用いることができる。
【００５８】
工程（Ｂ）における反応は、上記式（２）で示されるアルデヒド化合物、上記式（３）で示される含窒素化合物および水素を、水素添加触媒の存在下に反応させるものである。水素添加触媒としては、一般に接触水素添加反応に用いられるような触媒を使用することができ、例えば、パラジウム、ロジウム、ニッケル、白金等の金属を活性成分とする触媒を挙げることができる。これらの水素添加触媒の形態としては、活性成分となる金属そのもの；その金属酸化物；その金属と他の金属との合金；活性成分となる金属（酸化物、合金でもよい）を活性炭、アルミナ、シリカゲル、ケイソウ土などの担体上に担持させてなる担体付き触媒等のいずれであってもよい。水素添加触媒の使用量は、必ずしも限られるものではないが、通常は式（２）で示されるアルデヒド化合物１重量部に対して０．０００１〜０．２重量部の範囲内であり、反応速度および目的とする式（４）で示されるアミン化合物の製造コストの観点からは、反応に使用する式（２）で示されるアルデヒド化合物１重量部に対して０．００５〜０．１重量部の範囲内であることが好ましい。
【００５９】
工程（Ｂ）における反応については、溶媒の使用は必ずしも必要ではないが、所定の反応に悪影響を及ぼさない限り溶媒を使用しても差し支えない。使用可能な溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒などが挙げられ、１種の溶媒を単独でまたは２種以上の溶媒を混合して使用することができる。溶媒を使用する場合、その使用量は、通常、反応に使用する式（２）で示されるアルデヒド化合物１重量部に対して０．１〜１０重量部の範囲内である。
【００６０】
水素を、式（２）で示されるアルデヒド化合物、式（３）で示される含窒素化合物および水素添加触媒を含有する混合物と接触させる形態としては、例えば、該混合物を存在させた反応系の雰囲気中に水素ガスを存在させることからなる形態、該混合物中に水素ガスを導入（バブリング）することからなる形態などが挙げられる。反応系中における水素の分圧は、必ずしも限られるものではないが、通常は、ゲージ圧において０．０５ＭＰａ〜１４．７ＭＰａ（０．５気圧〜１５０気圧）の範囲内である。なお、所定の反応に悪影響を及ぼさない限りにおいて、反応系の気相部に水素以外の気体（例えば、窒素、アルゴン等）が含有されていてもよい。
【００６１】
工程（Ｂ）における反応では、反応温度は必ずしも限定されるものではないが、通常２０〜１８０℃の範囲内の温度が採用され、反応速度の高さおよび目的とする式（４）で示されるアミン化合物への選択率の高さの観点からは、４０〜１４０℃の範囲内の温度を採用するのが好ましい。
工程（Ｂ）における反応の所要時間は必ずしも限定されるものではなく、例えば、ガスクロマトグラフィー等の定量分析手段で求められた式（２）で示されるアルデヒド化合物の転化率などに基づき、反応時間（連続式反応操作の場合には滞留時間）を適宜設定することができる。ただし、通常は、０．５〜２０時間の範囲内である。
【００６２】
工程（Ｂ）における反応の操作は、所望に応じて各種の方法を採用することができる。該反応は特殊な装置（例えば高温高圧釜）を使用しなくても行うことができ、例えば、汎用的な装置を使用して、式（２）で示されるアルデヒド化合物、式（３）で示される含窒素化合物および水素添加触媒を、水素ガス雰囲気下、かつ所定の温度および所定の水素圧力の条件下で、攪拌等の手段により混合することによって、回分式、半回分式または連続式で反応を行うことができる。反応に際して、各成分の混合順序や混合速度についての制限は特になく、反応に供する液体または固体の成分のすべて（即ち、式（２）で示されるアルデヒド化合物、式（３）で示される含窒素化合物および水素添加触媒）を一度に混合したうえで反応を開始させてもよく、あるいはアルデヒド化合物および含窒素化合物のうち一方の成分と水素添加触媒を反応器に仕込み、かつ他の成分を反応器内に添加しながら反応させてもよい。後者の場合、反応中に一方の成分を添加する形態としては、連続的添加、複数回に分けての断続的添加等の種々の形態を採用することができる。
【００６３】
工程（Ｂ）における反応では、反応中のほとんどの期間にわたって、反応系中に存在する式（３）で示される含窒素化合物が、反応系中に存在する式（２）で示されるアルデヒド化合物に対して大過剰となる状態を維持する場合には、式（２）で示されるアルデヒド化合物同士の縮合などによる副反応を抑制でき、目的とする式（４）で示されるアミン化合物またはその等価物の収率および選択率を高めることができる。その観点においては、式（３）で示される含窒素化合物と水素添加触媒との混合物中に式（２）で示されるアルデヒド化合物を添加しながら反応を行うことからなる半回分式での反応操作、式（２）で示されるアルデヒド化合物、式（３）で示される含窒素化合物および水素添加触媒を反応系に連続的に供給するとともに、反応混合物の一部を反応系から連続的に抜き取りながら反応を行うことからなる連続式での反応操作などが好ましい。
【００６４】
工程（Ｂ）における反応では、式（４）で示されるアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物が得られる。該反応では、使用した式（２）で示されるアルデヒド化合物が有する保護基の種類、使用した式（３）で示される含窒素化合物の種類および採用した反応条件に応じては、少なくとも部分的に脱保護反応を伴うことがあり、また、脱離した保護基が式（４）で示されるアミン化合物とその窒素原子部分で結合した形態の化合物が形成される場合もある。上記の「式（４）で示されるアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物」はこのような反応生成物の１種または２種以上を包含する総称である。したがって、得られた反応生成物の少なくとも一部が式（５）で示されるヒドロキシアルキルアミン化合物に相当することがある。工程（Ｂ）での反応中において、該脱保護反応が実質的に完全に生起し、かつ脱離した保護基が式（４）で示されるアミン化合物と結合した形態の化合物の実質的な生成を伴わない場合、得られる反応生成物の実質的に全量が本発明の製造方法における最終目的物である式（５）で示されるヒドロキシアルキルアミン化合物に相当することになるので、その後に独立の脱保護反応工程（工程（Ｃ））を設けることは不要である。
【００６５】
工程（Ｂ）での反応が少なくとも部分的な脱保護反応を伴う可能性のある場合としては、例えば、アルデヒド化合物を表す式（２）中においてＸ^１で表される保護基がアセチル基、プロピオニル基などのアシル基またはアルコキシカルボニル基や、ベンジル基である場合などが挙げられる。さらに、脱離した保護基が式（４）で示されるアミン化合物と結合した形態の化合物の生成を伴う可能性のある場合としては、例えば、使用したアルデヒド化合物を表す式（２）中におけるＸ^１で表される保護基がアセチル基、プロピオニル基などのアシル基またはアルコキシカルボニル基であって、かつ、使用した含窒素化合物を表す式（３）中におけるＲ^３が水素原子、置換基を有していてもよい１価の飽和炭化水素基または置換基を有していてもよい１価の芳香族基であり、Ｒ^４が水素原子である場合が挙げられる。
【００６６】
工程（Ｂ）における反応によって生成し得る上記式（４）で示されるアミン化合物の代表例としては、以下のものが挙げられる。例えば、工程（Ｂ）において式（２）で示されるアルデヒド化合物として４−ヒドロキシ−３−メチルブタナールの水酸基が保護された化合物を使用した場合には式（４）で示されるアミン化合物としてＮ−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）基を有する第１級、第２級もしくは第３級のアミン化合物またはその水酸基が保護された化合物（式（４）においてＲ^１がメチレン基であり、Ｒ^２がメチル基である場合）が生成し得、５−ヒドロキシ−３−メチルペンタナールの水酸基が保護された化合物を使用した場合にはＮ−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンチル）基を有する第１級、第２級もしくは第３級のアミン化合物またはその水酸基が保護された化合物（式（４）においてＲ^１がエチレン基であり、Ｒ^２がメチル基である場合）が生成し得、４−ヒドロキシブタナールの水酸基が保護された化合物を使用した場合にはＮ−（４−ヒドロキシブチル）基を有する第１級、第２級もしくは第３級のアミン化合物またはその水酸基が保護された化合物（式（４）においてＲ^１がメチレン基であり、Ｒ^２が水素原子である場合）が生成し得、９−ヒドロキシノナナールの水酸基が保護された化合物を使用した場合にはＮ−（９−ヒドロキシノニル）基を有する第１級、第２級もしくは第３級のアミン化合物またはその水酸基が保護された化合物（式（４）においてＲ^１がヘキサメチレン基であり、Ｒ^２が水素原子である場合）が生成し得、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタナールの水酸基が保護された化合物を使用した場合にはＮ−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）基を有する第１級、第２級もしくは第３級のアミン化合物またはその水酸基が保護された化合物（式（４）においてＲ^１がメチルエチリデン基であり、Ｒ^２が水素原子である場合）が生成し得る。
【００６７】
工程（Ｂ）における反応によって生成し得る上記式（４）で示されるアミン化合物の等価物の代表例としては、以下のものが挙げられる。例えば、工程（Ｂ）において式（２）で示されるアルデヒド化合物および式（３）で示される含窒素化合物としてそれぞれ４−アセトキシ−３−メチルブタナール（式（２）においてＲ^１がメチレン基であり、Ｒ^２がメチル基であり、Ｘ^１がアセチル基である化合物）およびアンモニア（式（３）においてＲ^３およびＲ^４がいずれも水素原子である化合物）を使用した場合には、式（４）で示されるアミン化合物の等価物として、４−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−メチル−１−ブタノールが生成することがある。
【００６８】
工程（Ｂ）における反応終了後、得られた反応混合物に対し、必要に応じて濾過、遠心分離などの方法で水素添加触媒除去操作を施した後、蒸留、抽出、カラムクロマトグラフィー、晶析などの公知の分離手法を適用することによって、目的とする式（４）で示されるアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物を高純度で分離取得することができる。ただし、次に独立の脱保護反応工程（工程（Ｃ））を設ける場合、該脱保護反応工程に係る反応に供するアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物は高純度であることは必ずしも必要でなく、工程（Ｂ）で得られた反応混合物をそのまま工程（Ｃ）に供することもできるし、該反応混合物から例えば単蒸発操作などにより微量に混入する触媒残渣、無機化合物等を分離除去して得られた粗精製物またはその溶液を用いることもできる。
特に、式（２）中においてＸ^１がアシル基またはアルコキシカルボニル基であるアルデヒド化合物、および式（３）中においてＲ^３が水素原子、置換基を有していてもよい１価の飽和炭化水素基または置換基を有していてもよい１価の芳香族基であり、Ｒ^４が水素原子である含窒素化合物を使用して工程（Ｂ）における反応を行った場合、式（４）で示されるアミン化合物（ただし、Ｘ^２が水酸基の保護基である場合、該Ｘ^２は上記アシル基またはアルコキシカルボニル基である）およびその等価物（例えば、Ｎ−アシル化物、Ｎ−アルコキシカルボニル化物など）を含む複数種の反応生成物からなる反応混合物が得られることが多いため、このような場合には、得られた式（４）で示されるアミン化合物を含む反応混合物（工程（Ｂ）に従う反応で得られた反応混合物そのもの、または、それを上記の簡単な分離操作に付して得られた粗精製物）を、次の工程（Ｃ）で加溶媒分解反応に供することによって、脱保護反応と等価物における脱Ｎ−アシル反応（または脱Ｎ−アルコキシカルボニル反応）の両方が生起し、所望の式（５）で示されるヒドロキシアルキルアミン化合物を簡便に取得することができる。
【００６９】
本発明に包含される製造方法（Ｉ）では、式（２）で示されるアルデヒド化合物を用いて式（４）で示されるアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物を得るために上記のとおりの工程（Ｂ）を経るが、製造方法（II）では該工程（Ｂ）の代わりに上記の工程（Ｂ’−１）および（Ｂ’−２）を順次経由する。工程（Ｂ’−１）は該アルデヒド化合物を式（３）で示される含窒素化合物と反応させる工程であり、工程（Ｂ’−２）は工程（Ｂ’−１）で得られた反応生成物を水素と反応させる工程である。
【００７０】
工程（Ｂ’−１）における式（２）で示されるアルデヒド化合物と式（３）で示される含窒素化合物との反応においては、水素および水素添加触媒が不必要である点を除き、上記工程（Ｂ）に従う該アルデヒド化合物、該含窒素化合物および水素の水素添加触媒存在下における反応とほぼ同様にして行うことができる。すなわち、両反応は、アルデヒド化合物と含窒素化合物（その塩でもよい）との使用割合、含窒素化合物（その塩でもよい）の使用形態（そのままの形態か溶液の形態かの点）、任意に使用可能な溶媒の種類（ただし水は使用しない方が望ましい）および量、反応温度、反応時間（すなわち、反応時間はアルデヒド化合物の転化率などに基づいて設定可能）、反応用装置、アルデヒド化合物と含窒素化合物（その塩でもよい）の添加順序（一括添加か、連続的または断続的添加かの点）、反応様式（回分式か半回分式か連続式かの点）などについての条件は重複している。
【００７１】
ただし、工程（Ｂ’−１）におけるアルデヒド化合物と含窒素化合物との反応は、生成する水を反応系外に除去しながら行うことが、反応が促進される点で好ましい場合がある。生成する水を反応中に除去するための方法としては、水を系外に留出させる方法、水を乾燥剤に物理的または化学的に吸収させる方法などを採用することができる。水を系外に留出させる方法を採用する場合、ベンゼン、トルエン、ペンタン、シクロヘキサン、石油エーテル等の水と共沸混合物を形成し得る有機溶媒を反応系に存在させ、該有機溶媒との共沸混合物の形態で水を留出させることが好ましい。また、水を乾燥剤に吸収させる方法を採用する場合、乾燥剤としては、モレキュラーシーブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム等の物理的乾燥剤；水素化カルシウム、水素化アルミニウムリチウム等の化学的乾燥剤などを使用することができる。なお、水を有機溶媒との共沸混合物の形態で反応系から除去する場合、取得された共沸混合物を相分離、乾燥剤との接触などの処理に付した後、回収された有機溶媒を反応系に供給し再使用することができる。
【００７２】
必ずしも明らかではないが、工程（Ｂ’−１）に従うアルデヒド化合物と含窒素化合物との反応によって、下記式（６）：
【００７３】
【化２０】
Ｘ^２−Ｏ−Ｒ^１−ＣＨ（Ｒ^２）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^４（６）
【００７４】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸ^２は前記定義のとおりである）
【００７５】
で示されるエナミン化合物またはその等価物が生成するものと推定される。該反応の終了後、例えば、得られた反応混合物を蒸留、晶析、カラムクロマトグラフィーなどの分離・精製操作に供することにより、反応生成物を分離取得することができる。しかしながら、得られた反応混合物を、そのまま、または単蒸発等の簡便な分離操作により未反応原料、生成した水、溶媒等の少なくとも一部を除去した後に、次の工程（Ｂ’−２）に供するのが効率的である。
【００７６】
工程（Ｂ’−２）における反応操作としては、通常のエナミンの水素添加において使用し得る水素添加反応操作を採用することができるが、上記工程（Ｂ’−１）で得られた反応生成物（工程（Ｂ’−１）で得られた反応混合物の形態でもよい）を水素添加触媒の存在下において水素と反応させることからなる方法が工業的に有利である。使用可能な水素添加触媒としては、例えば、パラジウム、ロジウム、ニッケル、白金等の金属を活性成分とする触媒を挙げることができる。これらの水素添加触媒の形態としては、活性成分となる金属そのもの；その金属酸化物；その金属と他の金属との合金；活性成分となる金属（酸化物、合金でもよい）を活性炭、アルミナ、シリカゲル、ケイソウ土などの担体上に担持させてなる担体付き触媒等のいずれであってもよい。水素添加触媒の使用量は、必ずしも限られるものではないが、通常は、前工程である工程（Ｂ’−１）において使用した式（２）で示されるアルデヒド化合物の１重量部に対して０．０００１〜０．２重量部の範囲内に相当する量であり、反応速度および目的とする式（４）で示されるアミン化合物またはその等価物を含む所定の反応生成物の製造コストの観点からは、使用した式（２）で示されるアルデヒド化合物１重量部に対して０．００５〜０．１重量部の範囲内に相当する量であることが好ましい。
【００７７】
工程（Ｂ’−２）における反応では、溶媒の使用は必ずしも必要ではないが、所定の反応に悪影響を及ぼさない限り溶媒を使用しても差し支えない。使用可能な溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒などが挙げられ、１種を単独でまたは２種以上を混合して使用することができる。溶媒を使用する場合、その使用量は、通常、前工程である工程（Ｂ’−１）において使用した式（２）で示されるアルデヒド化合物の１重量部に対して０．１〜１０重量部の範囲内に相当する量である。
【００７８】
工程（Ｂ’−２）での反応においては、水素を、工程（Ｂ’−２）における反応生成物および水素添加触媒を含有する混合物と接触させる。その接触の形態としては、例えば、該混合物を存在させた反応系の雰囲気中に水素ガスを存在させることからなる形態、該混合物中に水素ガスを導入（バブリング）することからなる形態などが挙げられる。反応系中における水素の分圧は、必ずしも限られるものではないが、通常は、ゲージ圧において０．０５ＭＰａ〜１４．７ＭＰａ（０．５気圧〜１５０気圧）の範囲内である。なお、所定の反応に悪影響を及ぼさない限りにおいて、反応系の気相部に水素以外の気体（例えば、窒素、アルゴン等）が含有されていてもよい。
【００７９】
工程（Ｂ’−２）での反応において、反応温度は必ずしも限られるものではないが、通常は２０〜１８０℃の範囲内の温度が採用され、反応速度の高さおよび目的とするアミン化合物への選択率の高さの観点からは、４０〜１４０℃の範囲内の温度を採用することが好ましい。
工程（Ｂ’−２）での反応の所要時間は必ずしも限定されるものではなく、例えば、ガスクロマトグラフィー等の定量分析手段で求められた転化率などに基づき、反応時間（連続式反応操作の場合には滞留時間）を適宜設定することができる。ただし、通常は、０．５〜２０時間の範囲内である。
【００８０】
工程（Ｂ’−２）での反応の操作としては、所望に応じて各種の方法を採用することができる。該反応は特殊な装置（例えば高温高圧釜）を使用しなくても行うことができ、例えば、汎用的な装置を使用して、工程（Ｂ’−１）で得られた反応生成物および水素添加触媒を、水素ガス雰囲気下、かつ所定の温度および所定の水素圧力の条件下で、攪拌等の手段により混合することによって、回分式、半回分式または連続式で反応を行うことができる。
【００８１】
工程（Ｂ’−１）での反応および工程（Ｂ’−２）での反応を経て、式（４）で示されるアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物が得られる。これらの一連の工程中では、使用した式（２）で示されるアルデヒド化合物が有する保護基の種類、使用した式（３）で示される含窒素化合物の種類および反応条件に応じては、少なくとも部分的に脱保護反応を伴うことがあり、また、脱離した保護基が式（４）で示されるアミン化合物とその窒素原子部分で結合した形態の化合物が形成される場合もある。上記の「式（４）で示されるアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物」はこのような反応生成物の１種または２種以上を包含する総称である。したがって、得られた反応生成物の少なくとも一部が式（５）で示されるヒドロキシアルキルアミン化合物に相当することがある。工程（Ｂ’−１）および（Ｂ’−２）の間で、該脱保護反応が実質的に完全に生起し、かつ脱離した保護基が式（４）で示されるアミン化合物と結合した形態の化合物の実質的な生成を伴わない場合、得られる反応生成物の実質的に全量が本発明の製造方法における最終目的物である式（５）で示されるヒドロキシアルキルアミン化合物に相当することになるので、その後に独立の脱保護反応工程（工程（Ｃ））を設けることは不要である。
【００８２】
工程（Ｂ’−２）での反応が少なくとも部分的な脱保護反応を伴う可能性のある場合としては、例えば、アルデヒド化合物を表す式（２）中においてＸ^１で表される保護基がアセチル基、プロピオニル基などのアシル基またはアルコキシカルボニル基や、ベンジル基である場合などが挙げられる。さらに、脱離した保護基が式（４）で示されるアミン化合物と結合した形態の化合物の生成を伴う可能性のある場合としては、例えば、使用したアルデヒド化合物を表す式（２）中におけるＸ^１で表される保護基がアセチル基、プロピオニル基などのアシル基またはアルコキシカルボニル基であって、かつ、使用した含窒素化合物を表す式（３）中におけるＲ^３が水素原子、置換基を有していてもよい１価の飽和炭化水素基または置換基を有していてもよい１価の芳香族基であり、Ｒ^４が水素原子である場合が挙げられる。
【００８３】
工程（Ｂ’−１）における反応およびそれに引続く工程（Ｂ’−２）における反応によって生成し得る上記式（４）で示されるアミン化合物の代表例としては、以下のものが挙げられる。例えば、工程（Ｂ’−１）において式（２）で示されるアルデヒド化合物として４−ヒドロキシ−３−メチルブタナールの水酸基が保護された化合物を使用した場合には、工程（Ｂ’−２）では式（４）で示されるアミン化合物としてＮ−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）基を有する第１級、第２級もしくは第３級のアミン化合物またはその水酸基が保護された化合物（式（４）においてＲ^１がメチレン基であり、Ｒ^２がメチル基である場合）が生成し得る。工程（Ｂ’−１）において５−ヒドロキシ−３−メチルペンタナールの水酸基が保護された化合物を使用した場合には、工程（Ｂ’−２）においてＮ−（５−ヒドロキシ−３−メチルペンチル）基を有する第１級、第２級もしくは第３級のアミン化合物またはその水酸基が保護された化合物（式（４）においてＲ^１がエチレン基であり、Ｒ^２がメチル基である場合）が生成し得る。工程（Ｂ’−１）において４−ヒドロキシブタナールの水酸基が保護された化合物を使用した場合には、工程（Ｂ’−２）においてＮ−（４−ヒドロキシブチル）基を有する第１級、第２級もしくは第３級のアミン化合物またはその水酸基が保護された化合物（式（４）においてＲ^１がメチレン基であり、Ｒ^２が水素原子である場合）が生成し得る。工程（Ｂ’−１）において９−ヒドロキシノナナールの水酸基が保護された化合物を使用した場合には、工程（Ｂ’−２）においてＮ−（９−ヒドロキシノニル）基を有する第１級、第２級もしくは第３級のアミン化合物またはその水酸基が保護された化合物（式（４）においてＲ^１がヘキサメチレン基であり、Ｒ^２が水素原子である場合）が生成し得る。また、工程（Ｂ’−１）において４−ヒドロキシ−４−メチルペンタナールの水酸基が保護された化合物を使用した場合には、工程（Ｂ’−２）においてＮ−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）基を有する第１級、第２級もしくは第３級のアミン化合物またはその水酸基が保護された化合物（式（４）においてＲ^１がメチルエチリデン基であり、Ｒ^２が水素原子である場合）が生成し得る。
【００８４】
工程（Ｂ’−２）における反応によって生成し得る上記式（４）で示されるアミン化合物の等価物の代表例としては、以下のものが挙げられる。例えば、工程（Ｂ’−１）において式（２）で示されるアルデヒド化合物および式（３）で示される含窒素化合物としてそれぞれ４−アセトキシ−３−メチルブタナール（式（２）においてＲ^１がメチレン基であり、Ｒ^２がメチル基であり、Ｘ^１がアセチル基である化合物）およびアンモニア（式（３）においてＲ^３およびＲ^４がいずれも水素原子である化合物）を使用した場合には、工程（Ｂ’−２）において式（４）で示されるアミン化合物の等価物として、４−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−メチル−１−ブタノールが生成することがある。
【００８５】
工程（Ｂ’−２）での反応の終了後、目的物である上記式（４）で示されるアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物は、例えば、得られた反応混合物から水素添加触媒を濾過あるいは遠心分離などによって除き、次いで得られた混合液を蒸留、晶析、カラムクロマトグラフィーなどの分離・精製操作に供することにより、高純度で得ることができる。ただし、次に独立の脱保護反応工程（工程（Ｃ））を設ける場合、該脱保護反応工程に係る反応に供するアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物は高純度であることは必ずしも必要でなく、工程（Ｂ’−２）で得られた反応混合物をそのまま工程（Ｃ）に供することもできるし、該反応混合物から例えば単蒸発操作などにより微量に混入する触媒残渣、無機化合物等を分離除去して得られた粗精製物またはその溶液を用いることもできる。
特に、式（２）中においてＸ^１がアシル基またはアルコキシカルボニル基であるアルデヒド化合物、および式（３）中においてＲ^３が水素原子、置換基を有していてもよい１価の飽和炭化水素基または置換基を有していてもよい１価の芳香族基であり、Ｒ^４が水素原子である含窒素化合物を使用して工程（Ｂ’−１）および（Ｂ’−２）における各反応を行った場合、式（４）で示されるアミン化合物（ただし、Ｘ^２が水酸基の保護基である場合、該Ｘ^２は上記アシル基またはアルコキシカルボニル基である）およびその等価物（例えば、Ｎ−アシル化物、Ｎ−アルコキシカルボニル化物など）を含む複数種の反応生成物からなる反応混合物が得られることが多いため、このような場合には、得られた式（４）で示されるアミン化合物を含む反応混合物（工程（Ｂ’−２）に従う反応で得られた反応混合物そのもの、または、それを上記の簡単な分離操作に付して得られた粗精製物）を、次の工程（Ｃ）で加溶媒分解反応に供することによって、脱保護反応と等価物における脱Ｎ−アシル反応（または脱Ｎ−アルコキシカルボニル反応）の両方が生起し、所望の式（５）で示されるヒドロキシアルキルアミン化合物を簡便に取得することができる。
【００８６】
本発明においては、上記のように、上記の工程（Ｂ）を経るか、または、上記の工程（Ｂ’−１）および（Ｂ’−２）からなる一連の工程を経ることによって、式（２）で示されるアルデヒド化合物を用いて式（４）で示されるアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物を得る。これらのうちでは、工程（Ｂ）を経る場合の方が、操作の簡便化、装置の簡略化等の観点において工業的により好適である。
【００８７】
上記のように本発明においては、工程（Ｂ）または工程（Ｂ’−２）を経て得られた式（４）で示されるアミン化合物またはその等価物を含む反応生成物中に脱保護されていない化合物が少なからず含まれている場合、必要に応じて、工程（Ｃ）において水酸基の脱保護反応を行うことによって、保護された水酸基を遊離の水酸基に変換する。
【００８８】
この脱保護反応は、保護基の種類に応じて周知の方法に従って行うことができる。たとえば、保護基が三置換シリル基である場合における脱保護方法としては、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウム、フッ化水素、３フッ化ホウ素エチルエーテル錯体等のフッ素アニオンを含む化合物を作用させることからなる方法；酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸などの酸性物質を作用させることからなる方法などが挙げられる。保護基がアルコキシメチル型の保護基である場合の脱保護方法としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジン塩、塩酸、酸性イオン交換樹脂などの酸性物質を作用させることからなる方法などが挙げられる。保護基がアシル基またはアルコキシカルボニル基である場合の脱保護方法としては、加溶媒分解法（例えば、水および／またはアルコールからなる溶媒中において、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基性物質または塩化水素、臭化水素などの酸性物質を作用させることからなる方法）などが挙げられる。保護基がｔ−ブチル基である場合の脱保護方法としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルシリルなどを作用させることからなる方法などが挙げられる。また、保護基がベンジル基である場合の脱保護方法としては、水素雰囲気下に、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｐｔ等の金属触媒などと接触させることからなる方法などが挙げられる。
なお、保護基がアシル基またはアルコキシカルボニル基である場合、上記のように、使用した式（３）で示される含窒素化合物の種類に応じては複数種の反応生成物からなる反応混合物が得られることが多いが、該反応混合物を上記の加溶媒分解反応に付すれば、保護された水酸基の脱保護反応と同時に脱Ｎ−アシル反応（または脱Ｎ−アルコキシカルボニル反応）も生起するため、式（５）で示されるヒドロキシアルキルアミン化合物を簡便に取得することができる。
【００８９】
工程（Ｃ）においては脱保護反応後、得られた反応混合物から目的とする式（５）で示されるヒドロキシアルキルアミン化合物を、適宜、公知の方法に従って分離取得することができる。分離取得方法としては、必ずしも限られるものではないが、例えば、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析などが挙げられる。
【００９０】
本発明の製造方法によって得られる式（５）で示されるヒドロキシアルキルアミン化合物（例えば、４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール、５−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ペンタノール等）は、その水酸基とアミノ基との化学構造に由来して、界面活性剤、農医薬中間体などの有機合成原料や、各種重合原料、重合触媒などとして幅広い用途に使用可能である。
【００９１】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はかかる実施例により何ら制限されるものではない。
【００９２】
実施例１
（ａ）［１−アセトキシ−２−メチル−２−プロペンのヒドロホルミル化反応］
ガス導入口およびサンプリング口を備えた内容積３００ｍｌの電磁攪拌式オートクレーブにＲｈ（ａｃａｃ）（ＣＯ）₂の９．８ｍｇ（０．０３８ミリモル）、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト４３５ｍｇ（０．７２６ミリモル）、１−アセトキシ−２−メチル−２−プロペン１３５ｇ（１．１８モル）およびトルエン１８ｇを空気に触れないようにして仕込み、オートクレーブ内の圧力を水素／一酸化炭素＝１／１（モル比）の混合ガスでゲージ圧で７．８ＭＰａ（８０気圧）に保った。オートクレーブからの出ガス流量を１時間あたり１０リットルに設定し、毎分９００回転の速度で攪拌しながら、オートクレーブ内の混合液の温度を３０分間かけて９０℃に昇温させ、この状態で２時間反応させた。さらにオートクレーブの内温を１１０℃に上昇させて４時間反応を行った。なお、この間、水素／一酸化炭素＝１／１（モル比）の混合ガスを常時供給してオートクレーブ内の圧力をゲージ圧で７．８ＭＰａ（８０気圧）に維持した。
得られた反応混合液の一部をガスクロマトグラフィー〔カラム：化学品検査協会製Ｇ−３００（商品名）、検出器：ＦＩＤ検出器〕で分析したところ、反応混合液中に残存する原料の１−アセトキシ−２−メチル−２−プロペンは痕跡量であり（転化率：約１００％）、４−アセトキシ−３−メチルブタナールが１５８．６ｇ（収率：９３％）含まれていることが確認された。
【００９３】
（ｂ）［４−アセトキシ−３−メチルブタナールとアンモニアおよび水素との反応］
ガス導入口、サンプリング口および電磁攪拌装置を備えた内容積１０００ｍｌのオートクレーブに、上記（ａ）により得られた反応混合液のうちの１００ｇ（４−アセトキシ−３−メチルブタナールの含有量：８４ｇ（５８０ミリモル））、イソプロパノール２００ミリリットル、２５重量％アンモニア水溶液７９ｇ（アンモニアの含有量：１９．８ｇ（１１６０ミリモル；４−アセトキシ−３−メチルブタナールに対して２倍モル量））およびラネーニッケル（デグッサ社製、ＢＫ１１３Ｗ（商品名））４．０ｇを空気に触れないようにして仕込んだ。オートクレーブに水素を供給してオートクレーブ内の圧力を水素圧をゲージ圧で０．７ＭＰａ（７Ｋｇ／ｃｍ²）に設定した。毎分９００回転で攪拌を開始し、オートクレーブ内の混合液の温度を３０分間かけて８０℃に昇温した。次いで、水素を常時供給してオートクレーブ内の圧力をゲージ圧で０．７ＭＰａ（７Ｋｇ／ｃｍ²）に維持しながら、８０℃で８時間反応させた。
得られた反応混合液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、原料である４−アセトキシ−３−メチルブタナールは確認されず（転化率：１００％）、反応生成物の中に４−アミノ−２−メチル−１−ブタノールが８．５ｇ（収率：１４％）含まれていることが確認された。
【００９４】
（ｃ）［脱保護反応］
上記（ｂ）で得られた反応混合液を抜き取り、これから溶媒をエバポレーターにより除去したところ、濃縮液が９２．７ｇ得られた。濃縮液のうちの５．０ｇ、水４０ｍｌおよび水酸化ナトリウム３．０ｇを１００ｍｌガラス容器に入れ、還流条件下１０時間攪拌した。得られた反応混合液を分析したところ、４−アミノ−２−メチル−１−ブタノールが２．３ｇ含まれていた。これは、上記（ｂ）で使用した４−アセトキシ−３−メチルブタナールから換算すると収率７１％に相当する。
【００９５】
実施例２
（ａ）［１−アセトキシ−３−メチル−３−ブテンのヒドロホルミル化反応］
ガス導入口およびサンプリング口を備えた内容積３００ｍｌの電磁攪拌式オートクレーブにＲｈ（ａｃａｃ）（ＣＯ）₂の１５．５ｍｇ（０．０．０６ミリモル）、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト５１８ｍｇ（０．８ミリモル）、１−アセトキシ−３−メチル−３−ブテン１６２ｇ（１．２６モル）およびトルエン１８ｇを空気に触れないようにして仕込み、オートクレーブ内の圧力を水素／一酸化炭素＝１／１（モル比）の混合ガスでゲージ圧で７．８ＭＰａ（８０気圧）に保った。オートクレーブからの出ガス流量を１時間あたり１０リットルに設定し、毎分９００回転の速度で攪拌しながら、オートクレーブ内の混合液の温度を３０分間かけて１００℃に昇温させ、この状態で６時間反応させた。なお、水素／一酸化炭素＝１／１（モル比）の混合ガスを常時供給してオートクレーブ内の圧力をゲージ圧で７．８ＭＰａ（８０気圧）に維持した。得られた反応混合液の一部をガスクロマトグラフィー〔カラム：化学品検査協会製、Ｇ−３００（商品名）、検出器：ＦＩＤ検出器〕で分析したところ、反応混合液中に残存する原料の１−アセトキシ−３−メチル−３−ブテンは６．５ｇであり（転化率：９６％）、５−アセトキシ−３−メチルペンタナールが１７２．４ｇ（収率：８８％）含まれていることが確認された。
得られた反応混合液から溶媒をエバポレーターにより除去し、濃縮液を蒸留することにより０．０７ｋＰａ（５．０ｍｍＨｇ）、１４５℃〜１４７℃の留分として５−アセトキシ−３−メチルペンタナール（純度：９６％）を１５８．０ｇ得た。
【００９６】
（ｂ）［５−アセトキシ−３−メチルペンタナールとジメチルアミンおよび水素との反応（脱保護反応を伴う）］
ガス導入口、サンプリング口および電磁攪拌装置を備えた内容積１０００ｍｌのオートクレーブに、上記（ａ）により得られた留出液のうちの６０ｇ（５−アセトキシ−３−メチルペンタナールの含有量：５７．６ｇ、３６４ｍｍｏｌ）、５０重量％ジメチルアミン水溶液１３１ｇ（ジメチルアミンの含有量：６５．７ｇ、１４５７ｍｍｏｌ；５−アセトキシ−３−メチルペンタナールに対して４倍モル量））、イソプロパノール２８０ｍｌおよびラネーニッケル（デグッサ社製、ＢＫ１１３Ｗ（商品名））１０ｇを空気に触れないようにして仕込んだ。オートクレーブに水素を供給してオートクレーブ内の圧力を水素圧をゲージ圧で０．７ＭＰａ（７Ｋｇ／ｃｍ²）に設定した。毎分９００回転で攪拌を開始し、オートクレーブ内の混合液の温度を３０分間かけて８０℃に昇温した。次いで、水素を常時供給してオートクレーブ内の圧力をゲージ圧で０．７ＭＰａ（７Ｋｇ／ｃｍ²）に維持しながら、８０℃で８時間反応させた。
得られた反応混合液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、原料である５−アセトキシ−３−メチルペンタナールは確認されず（転化率：１００％）、５−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ペンタノールが３２．７ｇ（２２５ｍｍｏｌ、収率６１％）含まれていることが確認された。
【００９７】
実施例３
（ａ）［５−アセトキシ−３−メチルペンタナールとジメチルアミンとの反応］
窒素雰囲気下に保った３００ミリリットル三つ口フラスコにモレキュラーシーブ２０グラムおよび乾燥させたテトラヒドロフラン８０ミリリットル入れ、この混合物を０℃まで冷却した。そこへガス状のジメチルアミンを液相中に吸収させる形で１１．２ｇ（２４８ｍｍｏｌ）導入した。０℃に維持したまま、この混合物に実施例２（ａ）で得られた留出液４０．４ｇ（５−アセトキシ−３−メチルペンタナールの含有量：３８．８ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を徐々に２５℃まで昇温し、３時間反応させた。得られた反応混合物から、モレキュラーシーブを濾過により除去し、濾液から溶媒をエバポレーターにより除去したところ、濃縮液が４８．３ｇ得られた。
【００９８】
（ｂ）［上記（ａ）で得られた反応生成物と水素との反応］
上記（ａ）で得られた濃縮液の４８．３ｇ（全量）、イソプロピルエーテル１００ミリリットルおよびパラジウムカーボン２．０グラムを窒素雰囲気下に維持した３００ｍｌ耐圧反応器に仕込み、０．８ＭＰａの圧力の水素ガス雰囲気の下で、７０℃で２時間、次いで１００℃で６時間攪拌した。なお、この反応期間中、反応により消費された量の水素ガスを常時反応器内に供給することで、系内の水素圧をゲージ圧で０．８ＭＰａに維持した。
反応終了後、得られた反応混合物を抜き取り、触媒を濾別した後、濾液から溶媒をエバポレーターにより除去したところ、濃縮液が４７．１ｇ得られた。この濃縮液を分析した結果、該濃縮液中に５−ジメチルアミノ−３−メチルペンチルアセテートが４１．２ｇ（２２２ｍｍｏｌ、５−アセトキシ−３−メチルペンタナールからの収率：９０％）含まれていることが判明した。
【００９９】
（ｃ）［脱保護反応］
上記（ｂ）で得られた濃縮液のうちの５．０ｇ（５−ジメチルアミノ−３−メチルペンチルアセテートの含有量：４．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）、メタノール４０ｍｌおよび水酸化カリウム３．０ｇを１００ｍｌガラス容器に入れ、４０℃にて１０時間攪拌した。得られた反応混合液を分析したところ、５−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ペンタノールが３．４ｇ（２３ｍｍｏｌ、加水分解工程の収率９９％）含まれていた。
【０１００】
【発明の効果】
本発明によれば、４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール、５−ジメチルアミノ−３−メチル−１−ペンタノール等の、水酸基と窒素原子との間に炭素原子数が４以上の比較的長い炭素主鎖が介在するヒドロキシアルキルアミン化合物を、工業的に有利に、かつ好収率で製造することが可能である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a hydroxyalkylamine compound. More specifically, the present invention uses 4-amino-2-methyl-1-butanol, 5-dimethylamino-3-methyl-1-pentanol and the like using a readily available or manufactured compound as a starting material. The present invention relates to a method capable of producing a hydroxyalkylamine compound having a relatively long carbon main chain having 4 or more carbon atoms between a hydroxyl group and a nitrogen atom in good yield.
[0002]
[Prior art]
A hydroxyalkylamine compound belonging to a primary or secondary amine in which a relatively long carbon main chain having 4 or more carbon atoms is interposed between a hydroxyl group and a nitrogen atom has not been produced on an industrial scale. However, a laboratory method has been reported for the production method of the hydroxyalkylamine compound. For example, J. Am. Chem. Soc., 81, 4946 (1959) includes 2-methyl-4-amino. It is described that 4-amino-2-methyl-1-butanol was obtained by reacting butyric acid with lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran solvent for 6 hours under reflux conditions.
A hydroxyalkylamine compound belonging to a tertiary amine in which a relatively long carbon main chain having 4 or more carbon atoms is interposed between a hydroxyl group and a nitrogen atom is 4-dimethylamino-1-butanol, 6- Dimethylamino-1-hexanol and the like are produced industrially. For example, 6-dimethylamino-1-hexanol is heated to about 210 ° C. in the presence of a copper-chromium catalyst, for example, as shown in West German Patent Publication No. 2824908. It is known to be obtained by reacting with dimethylamine under conditions.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The known production methods for hydroxyalkylamine compounds as described above are unsuitable for application on an industrial scale. For example, in the method for producing 4-amino-2-methyl-1-butanol shown in the above document, handling is complicated and expensive lithium aluminum hydride must be used, which is industrially advantageous. It is difficult to be a manufacturing method. That is, in order to produce a hydroxyalkylamine compound industrially advantageously, not only the reaction yield is good, but also the industrial implementation in terms of reaction raw materials, treatment after reaction, reaction equipment, etc. It is also required not to cause any trouble.
In addition, according to the method for producing 6-dimethylamino-1-hexanol, a high temperature reaction condition such as 210 ° C. is necessary, and the by-product of 1,6-bis (dimethylamino) hexane is avoided. I can't. Therefore, it is difficult to say that the above 6-dimethylamino-1-hexanol production method is an industrially advantageous and efficient method.
[0004]
As described above, there is no established method for industrially advantageously producing a hydroxyalkylamine compound in which a relatively long carbon main chain is interposed between a hydroxyl group and a nitrogen atom.
Thus, an object of the present invention is to provide a hydroxyalkylamine in which a relatively long carbon main chain having 4 or more carbon atoms is interposed between a hydroxyl group and a nitrogen atom, such as 4-amino-2-methyl-1-butanol. The object is to provide a method capable of producing the compound industrially advantageously and in good yield.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
Said subject is solved by providing the following manufacturing methods (I) and (II), respectively.
[0006]
[Production Method (I)]
[0007]
(A) The following formula (1):
[0008]
Embedded image
X ¹ -O-R ¹ -C (R ² ) = CH ₂ (1)
[0009]
(Wherein R ¹ Represents an alkylene group, R ² Represents a hydrogen atom or a methyl group, and X ¹ Represents a protecting group for a hydroxyl group)
[0010]
Is reacted with hydrogen and carbon monoxide in the presence of a tertiary organophosphorus compound and a rhodium compound to give the following formula (2):
[0011]
Embedded image
X ¹ -O-R ¹ -CH (R ² ) -CH ₂ CH = O (2)
[0012]
(Wherein R ¹ , R ² And X ¹ Is as defined above)
[0013]
An aldehyde compound represented by
[0014]
(B) In the presence of a hydrogenation catalyst, the aldehyde compound is represented by the following formula (3):
[0015]
Embedded image
H-N (R ³ -R ⁴ (3)
[0016]
(Wherein R ³ And R ⁴ Each represents a hydrogen atom, a monovalent saturated hydrocarbon group which may have a substituent or a monovalent aromatic group which may have a substituent, or R ³ And R ⁴ Represents a divalent saturated aliphatic group which may be bonded to each other and have a substituent)
[0017]
By reacting with a nitrogen-containing compound represented by formula (II) and hydrogen, the following formula (4):
[0018]
Embedded image
X ² -O-R ¹ -CH (R ² ) -CH ₂ CH ₂ -N (R ³ -R ⁴ (4)
[0019]
(Where X ² Represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R ¹ , R ² , R ³ And R ⁴ Is as defined above)
[0020]
To obtain a reaction product containing an amine compound represented by
[0021]
(C) Next, if necessary, a deprotection reaction is performed on the reaction product obtained in (B) above.
[0022]
The following formula (5):
[0023]
Embedded image
HO-R ¹ -CH (R ² ) -CH ₂ CH ₂ -N (R ³ -R ⁴ (5)
[0024]
(Wherein R ¹ , R ² , R ³ And R ⁴ Is as defined above)
[0025]
The manufacturing method of the hydroxyalkylamine compound shown by these.
[0026]
[Production Method (II)]
[0027]
(A) By reacting an olefinic compound represented by the above formula (1) with hydrogen and carbon monoxide in the presence of a tertiary organophosphorus compound and a rhodium compound, an aldehyde represented by the above formula (2) Get the compound
[0028]
(B′-1) reacting the aldehyde compound with the nitrogen-containing compound represented by the above formula (3),
[0029]
(B′-2) By reacting the reaction product obtained in (B′-1) with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, the amine compound represented by the above formula (4) or an equivalent thereof is obtained. A reaction product containing,
[0030]
(C) Next, if necessary, a deprotection reaction is performed on the reaction product obtained in (B′-2) above.
[0031]
A method for producing a hydroxyalkylamine compound represented by the above formula (5), wherein:
[0032]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The production method (I) and the production method (II) included in the present invention are both hydroxyalkyl represented by the above formula (5) starting from an olefinic compound represented by the above formula (1). In common with respect to the method for producing an amine compound, and further, a step of obtaining an aldehyde compound represented by the above formula (2) from an olefinic compound represented by the above formula (1) (the above step (A)), the aldehyde A step of obtaining a reaction product containing an amine compound represented by the above formula (4) or an equivalent thereof from the compound (single step of the above step (B) or the above steps (B′-1) and (B′-2)) A series of steps) and a step of performing a deprotection reaction on the reaction product as necessary (the above step (C)) are common.
[0033]
Below, the manufacturing method of this invention is demonstrated for every process.
[0034]
The reaction according to the step (A) constituting the production method of the present invention, that is, the reaction of the olefinic compound represented by the above formula (1) with hydrogen and carbon monoxide in the presence of a tertiary organophosphorus compound and a rhodium compound. The reaction utilizes a reaction known as a hydroformylation reaction. By the step (A), the aldehyde compound represented by the above formula (2) can be easily produced from the olefinic compound on an industrial scale.
[0035]
In the above formula (1) representing the olefinic compound that is the raw material compound, R ¹ Represents an alkylene group, R ² Represents a hydrogen atom or a methyl group, and X ¹ Represents a protecting group for a hydroxyl group. Where R ¹ The alkylene group represented by is not necessarily limited, for example, methylene group, ethylene group, propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, heptamethylene group, octamethylene group, nonamethylene group, decamethylene. C1-C10 alkylene groups, such as a group, an ethylidene group, a methyl ethylidene group, are preferable. X ¹ The hydroxyl-protecting group represented by ## STR4 ## obtains a predetermined product in the operation of the step (A) and the operation of the step (B) or the series of operations of the steps (B′-1) and (B′-2). There is no particular limitation as long as it does not interfere with the above. As long as the predetermined reaction is not adversely affected, the deprotection reaction is performed at least partially during the operation of the step (B) or during the series of operations of the steps (B′-1) and (B′-2). It can be generated. X is not necessarily limited, but X ¹ Preferred examples of the hydroxyl-protecting group represented by are trisubstituted silyl groups substituted with alkyl groups such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, aryl groups, etc .; acetyl group, propionyl group, benzoyl group An acyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, etc .; methoxymethyl group, ethoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, 2-tetrahydropyranyl group, 4 -Alkoxymethyl-type protecting groups such as methyltetrahydrofuran-2-yl group and 4-methyltetrahydropyran-2-yl group; t-butyl group; benzyl group and the like. The protecting groups exemplified above may be further substituted with a halogen atom, a nitro group, an alkyl group, an alkoxy group or the like as long as the original function is not hindered.
[0036]
A typical form of the olefinic compound represented by the above formula (1) is a compound in which the hydroxyl group of 2-methyl-2-propen-1-ol is protected (in the formula (1), R ¹ Is a methylene group and R ² Is a methyl group), a compound in which the hydroxyl group of 2-methyl-1-buten-4-ol is protected (in the formula (1), R ¹ Is an ethylene group and R ² Is a methyl group), a compound in which the hydroxyl group of 2-propen-1-ol is protected (in formula (1), R ¹ Is a methylene group and R ² Is a hydrogen atom), a compound in which the hydroxyl group of 7-octen-1-ol is protected (in formula (1), R ¹ Is a hexamethylene group and R ² Is a hydrogen atom), 2-methyl-3-buten-2-ol (in the formula (1), R ¹ Is a methyl ethylidene group and R ² Is a hydrogen atom).
[0037]
A representative example of the compound in which the hydroxyl group of 2-methyl-2-propen-1-ol is protected includes 1-acetoxy-2-methyl-2-propene. A representative example of the compound in which the hydroxyl group of 2-methyl-1-buten-4-ol is protected includes 1-acetoxy-3-methyl-3-butene. A representative example of the compound in which the hydroxyl group of 2-propen-1-ol is protected includes 1-acetoxy-2-propene. Representative examples of the compound in which the hydroxyl group of 7-octen-1-ol is protected include 1-acetoxy-7-octene and the compound in which the hydroxyl group of 2-methyl-3-buten-2-ol is protected. As a representative example, 2-acetoxy-2-methyl-3-butene and the like can be mentioned.
[0038]
The above olefinic compounds can be easily and inexpensively produced on an industrial scale according to known methods. For example, the compound having the same chemical structure except that it has an unprotected hydroxyl group instead of a protected hydroxyl group (unsaturated alcohol) is protected by the hydroxyl group according to a well-known method, and thus the above olefinic compound Can be obtained. More specifically, for example, a compound in which the hydroxyl group of 2-methyl-2-propen-1-ol is protected is 2-methyl-2-propene according to the method disclosed in JP-A-61-33. It can be produced by producing -1-ol and then protecting the 2-methyl-2-propen-1-ol according to a known method. In addition, a compound in which the hydroxyl group of 2-methyl-1-buten-4-ol is protected is obtained by producing 2-methyl-1-buten-4-ol according to the method disclosed in JP-A-7-309794. Subsequently, the 2-methyl-1-buten-4-ol can be produced by protecting the hydroxyl group according to a known method.
[0039]
As long as the rhodium compound used in the reaction in the step (A) is a rhodium compound having hydroformylation catalytic ability by itself or a rhodium compound that changes so as to exhibit hydroformylation catalytic ability under hydroformylation reaction conditions, Can also be used. Specific examples of rhodium compounds that can be used in the present invention include HRh (CO) (PPh _Three ) _Three (Wherein Ph represents a phenyl group; the same shall apply hereinafter), HRh (CO) [P (OPh) _Three ] _Three , Rh _Four (CO) ₁₂ , Rh ₆ (CO) ₁₆ , Rh (acac) (CO) ₂ (Wherein acac represents acetylacetonate), rhodium oxide, rhodium chloride, rhodium acetylacetonate, rhodium acetate and the like. These rhodium compounds may be used alone or in combination of two or more.
The rhodium compound has a concentration of 0.001 to 5 milligrams in terms of rhodium atom per liter of the reaction mixture in the hydroformylation reaction so that the aldehyde compound represented by the formula (2) can be efficiently obtained. It is preferably used in such a proportion that it is in the range of atoms, more preferably in a proportion that is in the range of 0.002 to 2 milligram atoms.
[0040]
The tertiary organophosphorus compound used in the step (A) is not particularly limited as long as it is a monodentate tertiary organophosphorus compound used in a normal hydroformylation reaction. Specific examples of the tertiary organophosphorus compound include triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-m-tolylphosphine, tri-p-tolylphosphine, tris (p-chlorophenyl) phosphine, tris (p-methoxy). Phenyl) phosphine, lithium diphenylphosphinobenzene-m-sulfonate, sodium diphenylphosphinobenzene-m-sulfonate, potassium diphenylphosphinobenzene-m-sulfonate, Ph-P (-C ₆ H _Four -M-SO _Three Li) ₂ (In the formula, Ph represents a phenyl group, -C ₆ H _Four -M- represents an m-phenylene group; the same shall apply hereinafter), Ph-P (-C ₆ H _Four -M-SO _Three Na) ₂ , Ph-P (-C ₆ H _Four -M-SO _Three K) ₂ , P (-C ₆ H _Four -M-SO _Three Li) _Three , P (-C ₆ H _Four -M-SO _Three Na) _Three , P (-C ₆ H _Four -M-SO _Three K) _Three Phosphines such as tribenzylphosphine, triisopropylphosphine, tri-t-butylphosphine, tri-n-butylphosphine, tri-n-octylphosphine, tricyclohexylphosphine, n-butyldiphenylphosphine, diphenylmethylphosphine; Phosphite, tris (2-methylphenyl) phosphite, tris (2-ethylphenyl) phosphite, tris (2-isopropylphenyl) phosphite, tris (2-phenylphenyl) phosphite, tris (2-t-butyl) Phenyl) phosphite, Tris (2-t-butyl-5-methylphenyl) phosphite, Tris (2-t-butyl-4-methylphenyl) phosphite, Tris (2,5-di-t-butylphenyl) Phosphite (2,4-di-t-butylphenyl) phosphite, tris (2,4-dimethylphenyl) phosphite, tribenzyl phosphite, triisopropyl phosphite, tri-t-butyl phosphite, tri-n- Examples thereof include phosphites such as butyl phosphite and tri-n-octyl phosphite. Among these, tris (2-methylphenyl) phosphite, tris (2-isopropylphenyl) phosphite, tris (2-phenylphenyl) phosphite, tris (2-t-butylphenyl) phosphite, tris (2- t-butyl-5-methylphenyl) phosphite, tris (2-t-butyl-4-methylphenyl) phosphite, tris (2,5-di-t-butylphenyl) phosphite, tris (2,4- Di-t-butylphenyl) phosphite is preferred. Only one type of tertiary organic phosphorus compound may be used, or two or more types may be used in combination.
The amount of the tertiary organophosphorus compound used is usually such that the concentration in the range of 1 to 300 mmol, preferably in the range of 1 to 50 mmol, per liter of the reaction mixture in the reaction in step (A). is there. Moreover, it is preferable to use a tertiary organophosphorus compound in the ratio used as 3 mol or more with respect to 1 mol of rhodium atoms in the rhodium compound which exists in a reaction liquid mixture.
[0041]
In the hydroformylation reaction according to the step (A) in the present invention, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis is optionally performed. A bidentate organophosphorus compound such as diphosphinoalkanes such as (diphenylphosphino) butane and 1,5-bis (diphenylphosphino) pentane is added in an amount of 0. 1 mole relative to 1 mole of rhodium atom in the rhodium compound. You may make it exist in a reaction system in the ratio used as the range which is 1-3 mol.
[0042]
The hydroformylation reaction according to step (A) in the present invention may be carried out in the presence of a solvent inert to the reaction, or may be carried out in the absence of a solvent.
Usable solvents include, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol Ethers such as diethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate and dioctyl phthalate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; and acetonitrile. . One type of solvent may be used, or two or more types may be used in combination.
When a solvent is used, the amount used is usually 90% by volume or less, preferably 50% by volume or less, more preferably 10% by volume or less in the reaction mixture from the viewpoint of the volumetric efficiency of the reaction, the cost of the solvent, and the like. is there.
[0043]
In the hydroformylation reaction according to the step (A) in the present invention, carbon monoxide and hydrogen are used. Carbon monoxide and hydrogen are usually used in the form of a mixed gas of both. When using a mixed gas, the molar ratio of hydrogen / carbon monoxide in the mixed gas introduced into the reaction system is usually in the range of 1/5 to 5/1, preferably in the range of 1/2 to 2/1. Is within.
In the gas phase of the reaction system in the hydroformylation reaction, there may be a small amount of a gas inert to the hydroformylation reaction, such as nitrogen, helium, or argon.
[0044]
In addition, the pressure of the reaction system in the hydroformylation reaction is usually equal to or higher than normal pressure, and preferably within a range of 0.1 MPa (1 atm) to 9.8 MPa (100 atm) in gauge pressure.
[0045]
The hydroformylation reaction according to the step (A) in the present invention is usually performed at a temperature in the range of 40 to 150 ° C, preferably in the range of 50 to 130 ° C.
The time required for the hydroformylation reaction is not necessarily limited, and an appropriate experiment is performed based on the reaction results such as the conversion rate of the olefinic compound used and the selectivity to the target aldehyde compound represented by the formula (2). In general, the reaction time (retention time in the case of continuous reaction operation) can be selected from the range of 0.5 to 20 hours.
[0046]
The hydroformylation reaction can be carried out by a batch system, a continuous system, or the like in a known reaction tank such as a stirring reaction tank or a bubble column reaction tank.
[0047]
The aldehyde compound represented by the above formula (2) is generated by the hydroformylation reaction in the step (A). For example, when a compound in which the hydroxyl group of 2-methyl-2-propen-1-ol is protected is used as the olefinic compound represented by the formula (1) as a raw material, 4-hydroxy-3-methyl is used as the aldehyde compound. A compound in which the hydroxyl group of butanal is protected (in formula (2), R ¹ Is a methylene group and R ² When a compound in which the hydroxyl group of 2-methyl-1-buten-4-ol is protected is used, 5-hydroxy-3-methylpentanal (in the formula (2)) is used. R ¹ Is an ethylene group and R ² When a compound in which the hydroxyl group of 2-propen-1-ol is protected is used, a compound in which the hydroxyl group of 4-hydroxybutanal is protected (in formula (2), R ¹ Is a methylene group and R ² When a compound in which the hydroxyl group of 7-octen-1-ol is protected is used, a compound in which the hydroxyl group of 9-hydroxynonanal is protected (in formula (2), R ¹ Is a hexamethylene group and R ² When a compound in which the hydroxyl group of 2-methyl-3-buten-2-ol is protected is used, the hydroxyl group of 4-hydroxy-4-methylpentanal is protected. Compound (R in formula (1) ¹ Is a methyl ethylidene group and R ² Is a hydrogen atom).
[0048]
After completion of the hydroformylation reaction, if necessary, by applying a known separation method such as distillation, extraction, column chromatography, crystallization, etc. to the obtained reaction mixture, the target formula (2) The indicated aldehyde compound can be separated and obtained with high purity. However, in the reaction according to the step (B) or the step (B′-1) in the present invention, it is not always necessary to use a high-purity aldehyde compound, and the reaction mixture obtained by the hydroformylation reaction is used. It can be used as it is, for example, a crude aldehyde compound obtained by removing a rhodium compound, a tertiary organic phosphorus compound or the like from the reaction mixture, or a solution thereof.
[0049]
Next, the step (B) according to the present invention, that is, the aldehyde compound represented by the above formula (1) is reacted with the nitrogen-containing compound represented by the above formula (3) and hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst. A process for obtaining a reaction product containing the amine compound represented by (4) or an equivalent thereof will be described.
[0050]
In the above formula (3) representing the nitrogen-containing compound used in the step (B), R ³ And R ⁴ Each represents a hydrogen atom, a monovalent saturated hydrocarbon group which may have a substituent or a monovalent aromatic group which may have a substituent, or R ³ And R ⁴ Represents a divalent saturated aliphatic group which may be bonded to each other and may have a substituent.
[0051]
R ³ And R ⁴ The monovalent saturated hydrocarbon group which may have a substituent which may be represented by each is not necessarily limited, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, an isobutyl group, An alkyl group having no substituent such as an octyl group or 2-ethylhexyl group; a cycloalkyl group having no substituent such as a cyclohexyl group, a 2-methylcyclohexyl group or a cyclooctyl group; an alkyl group or a cycloalkyl group exemplified above An alkyl group having a substituent having a chemical structure in which at least a part of hydrogen atoms are substituted with an alkoxyl group, a formyl group protected with an acetal type, a hydroxyl group, etc. (eg, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxy Propyl group) or a cycloalkyl group having a substituent. R ³ And R ⁴ The monovalent aromatic group that may have a substituent that may be represented by each is not necessarily limited, for example, an aryl group having no substituent such as a phenyl group, a tolyl group, and a naphthyl group An aralkyl group having no substituent such as a benzyl group; a chemistry in which at least a part of hydrogen atoms of the aryl group or aralkyl group exemplified above is substituted with an alkoxyl group, a formyl group protected with an acetal type, a hydroxyl group, etc. Examples thereof include an aryl group having a substituent and an aralkyl group having a substituent. In addition, it is preferable that the carbon number contained in this aromatic group exists in the range of 6-14.
[0052]
In the above formula (3), R ³ And R ⁴ Examples of the divalent saturated aliphatic group which may have a substituent which may be represented by being bonded to each other include, for example, ethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, methylpentamethylene group, 1, An alkylene group having no substituent such as a 5-hexanediyl group; a 3-oxapentamethylene group (—CH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ -), 3-aza-3-methylpentamethylene group (-CH ₂ CH ₂ N (CH ₃ ) CH ₂ CH ₂ A hetero atom-containing alkylene group having no substituent such as-); at least a part of the hydrogen atom of the alkylene group or the hetero atom-containing alkylene group is an alkoxyl group, an acetal-protected formyl group, a hydroxyl group, a pyrimidinyl group, etc. And an alkylene group having a substituent or a heteroatom-containing alkylene group having a substituent, which has a chemical structure substituted with The number of atoms in the main chain (excluding atoms on the main chain and atoms in the side chain) interposed between two bonds in the divalent saturated aliphatic group which may have a substituent is 2 It is preferable to be within the range of ˜11.
[0053]
The nitrogen-containing compound represented by the above formula (3) includes ammonia (in formula (3), R ³ And R ⁴ Each of which is a hydrogen atom), a primary amine (in formula (3), R ³ Is a monovalent saturated hydrocarbon group which may have a substituent or a monovalent aromatic group which may have a substituent, and R ⁴ And a secondary amine (in formula (3) R ³ And R ⁴ Are each a monovalent saturated hydrocarbon group which may have a substituent or a monovalent aromatic group which may have a substituent, or R ³ And R ⁴ Are divalent saturated aliphatic groups optionally bonded to each other).
[0054]
Specific examples of primary amines included in the above nitrogen-containing compounds include methylamine, ethylamine, isopropylamine, propylamine, isobutylamine, butylamine, t-butylamine, octylamine, (2-ethylhexyl) amine, cyclohexyl Amine, N- (3-aminopropyl) morpholine, aniline, o-toluidine, m-toluidine, p-toluidine, p-phenetidine, mesitidine, 4-amino-3-methyl-N, N, -diethylaniline, 2- Aminopyridine, 3-aminopyridine, 4-aminopyridine, α-naphthylamine, benzylamine, phenethylamine, ethanolamine, isopropanolamine, N, N-dimethylethylenediamine, 3- (dimethylamino) propylamine, 3-methoxypropiyl Amine and the like. Specific examples of the secondary amine included in the nitrogen-containing compound include dimethylamine, diethylamine, diisopropylamine, dipropylamine, diisobutylamine, dibutylamine, dioctylamine, di (2-ethylhexyl) amine, Dicyclohexylamine, N-methylcyclohexylamine, diphenylamine, N-methylaniline, N-methyl-o-toluidine, N-methyl-m-toluidine, N-methyl-p-toluidine, N-methyl-α-naphthylamine, N- Acyclic amines such as phenyl-α-naphthylamine, N-methylbenzylamine, dibenzylamine, diethanolamine, N-methylethanolamine, diisopropanolamine, N-methylisopropanolamine; aziridine, pyrrolidine, piperidy And cyclic amines such as 2-pipecoline, 3-pipecoline, 4-pipecoline, morpholine, N-methylpiperazine, 1- (2-hydroxyethyl) piperazine, 2- (1-piperazinyl) pyrimidine, and the like.
[0055]
When ammonia is used as the nitrogen-containing compound, the usage form of ammonia is not limited, and it can be used in the form of liquid ammonia, aqueous ammonia, or the like. Moreover, when using a primary amine or a secondary amine, the use form is not limited, It is also possible to use it in the form of a salt. Examples of usable salts include salts formed from amines and protonic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid and propionic acid. Representative examples of the salt include dimethylammonium chloride, methylammonium chloride, di (methylammonium sulfate), di (methylammonium nitrate), methylammonium acetate, and methylammonium propionate.
[0056]
The use ratio of the nitrogen-containing compound is not necessarily limited, but from the viewpoint of the yield of the target product and the volumetric efficiency of the reactor, the nitrogen-containing compound is based on the aldehyde compound represented by the formula (2) used in the reaction. Usually, it is used in the range of 0.9 to 50 times mol, preferably in the range of 1 to 20 times mol, more preferably in the range of 1 to 10 times mol.
[0057]
When the nitrogen-containing compound is charged into the reaction system, the nitrogen-containing compound or a salt thereof may be charged as it is, or may be charged in a state diluted with a solvent. Specific examples of the solvent include water, methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more. Can be used.
[0058]
The reaction in the step (B) is a reaction of the aldehyde compound represented by the above formula (2), the nitrogen-containing compound represented by the above formula (3) and hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst. As the hydrogenation catalyst, a catalyst generally used in a catalytic hydrogenation reaction can be used, and examples thereof include a catalyst having a metal such as palladium, rhodium, nickel, or platinum as an active component. The form of these hydrogenation catalysts is as follows: a metal itself as an active component; its metal oxide; an alloy of the metal with another metal; a metal as an active component (which may be an oxide or an alloy) is activated carbon, alumina, Any of a catalyst with a carrier supported on a carrier such as silica gel or diatomaceous earth may be used. The amount of the hydrogenation catalyst used is not necessarily limited, but is usually within the range of 0.0001 to 0.2 parts by weight with respect to 1 part by weight of the aldehyde compound represented by the formula (2), and the reaction rate. From the viewpoint of the production cost of the target amine compound represented by the formula (4), 0.005 to 0.1 parts by weight with respect to 1 part by weight of the aldehyde compound represented by the formula (2) used in the reaction. It is preferable to be within the range.
[0059]
For the reaction in the step (B), it is not always necessary to use a solvent, but a solvent may be used as long as it does not adversely affect a predetermined reaction. Usable solvents include, for example, water; alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene and xylene A solvent etc. are mentioned, One type of solvent can be used individually or in mixture of 2 or more types. When using a solvent, the amount of use is usually in the range of 0.1 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the aldehyde compound represented by the formula (2) used in the reaction.
[0060]
Examples of the form in which hydrogen is brought into contact with the mixture containing the aldehyde compound represented by the formula (2), the nitrogen-containing compound represented by the formula (3) and the hydrogenation catalyst include, for example, the atmosphere of the reaction system in which the mixture was present. The form which consists of hydrogen gas existing in the inside, the form which consists of introducing hydrogen gas into this mixture (bubble), etc. are mentioned. The partial pressure of hydrogen in the reaction system is not necessarily limited, but is usually in the range of 0.05 MPa to 14.7 MPa (0.5 atm to 150 atm) in gauge pressure. As long as the predetermined reaction is not adversely affected, a gas other than hydrogen (for example, nitrogen, argon, etc.) may be contained in the gas phase portion of the reaction system.
[0061]
In the reaction in the step (B), the reaction temperature is not necessarily limited, but usually a temperature in the range of 20 to 180 ° C. is adopted, and the reaction rate is high and the target is expressed by the formula (4). From the viewpoint of high selectivity to an amine compound, it is preferable to employ a temperature within the range of 40 to 140 ° C.
The time required for the reaction in the step (B) is not necessarily limited. For example, the reaction time is based on the conversion rate of the aldehyde compound represented by the formula (2) obtained by quantitative analysis means such as gas chromatography. (Residence time in the case of continuous reaction operation) can be appropriately set. However, it is usually in the range of 0.5 to 20 hours.
[0062]
Various methods can be adopted as the operation of the reaction in the step (B) as desired. The reaction can be performed without using a special apparatus (for example, a high-temperature high-pressure kettle). For example, using a general-purpose apparatus, an aldehyde compound represented by the formula (2), represented by the formula (3) The nitrogen-containing compound and the hydrogenation catalyst to be reacted in a batch, semi-batch or continuous mode by mixing with a means such as stirring under a hydrogen gas atmosphere and at a predetermined temperature and a predetermined hydrogen pressure. It can be performed. During the reaction, there are no particular restrictions on the mixing order or mixing speed of each component, and all of the liquid or solid components to be subjected to the reaction (that is, the aldehyde compound represented by the formula (2) and the nitrogen-containing compound represented by the formula (3) The compound and the hydrogenation catalyst) may be mixed at the same time to start the reaction, or one component of the aldehyde compound and the nitrogen-containing compound and the hydrogenation catalyst are charged into the reactor, and the other component is charged into the reactor. You may make it react, adding inside. In the latter case, various forms such as continuous addition or intermittent addition divided into a plurality of times can be adopted as a form in which one component is added during the reaction.
[0063]
In the reaction in the step (B), the nitrogen-containing compound represented by the formula (3) present in the reaction system is converted into the aldehyde compound represented by the formula (2) present in the reaction system over most of the reaction period. On the other hand, when maintaining a state of being excessively large, side reactions due to condensation of aldehyde compounds represented by formula (2) can be suppressed, and the target amine compound represented by formula (4) or an equivalent thereof Yield and selectivity can be increased. In that aspect, a semi-batch reaction operation comprising carrying out the reaction while adding the aldehyde compound represented by formula (2) to the mixture of the nitrogen-containing compound represented by formula (3) and the hydrogenation catalyst. The aldehyde compound represented by the formula (2), the nitrogen-containing compound represented by the formula (3) and the hydrogenation catalyst are continuously supplied to the reaction system, and a part of the reaction mixture is continuously withdrawn from the reaction system. A continuous reaction operation consisting of carrying out the reaction is preferred.
[0064]
In the reaction in the step (B), a reaction product containing an amine compound represented by the formula (4) or an equivalent thereof is obtained. In the reaction, the aldehyde compound represented by the formula (2) used has a type of protecting group, a type of nitrogen-containing compound represented by the formula (3) used and the reaction conditions employed, at least partially. In some cases, a deprotection reaction may be accompanied, and a compound in a form in which the removed protecting group is bonded to the amine compound represented by the formula (4) at the nitrogen atom portion may be formed. The above “reaction product containing an amine compound represented by the formula (4) or an equivalent thereof” is a generic term including one or more of such reaction products. Therefore, at least a part of the obtained reaction product may correspond to the hydroxyalkylamine compound represented by the formula (5). During the reaction in the step (B), the deprotection reaction occurs substantially completely, and substantial formation of the compound in a form in which the removed protecting group is bonded to the amine compound represented by the formula (4) In the absence of, substantially all of the resulting reaction product corresponds to the hydroxyalkylamine compound represented by formula (5), which is the final object in the production method of the present invention. It is not necessary to provide a deprotection reaction step (step (C)).
[0065]
As a case where the reaction in the step (B) may involve at least a partial deprotection reaction, for example, in formula (2) representing an aldehyde compound, X ¹ And a protecting group represented by the above is an acyl group such as an acetyl group or a propionyl group, an alkoxycarbonyl group, or a benzyl group. Furthermore, as a case where there is a possibility that the eliminated protecting group may be accompanied by the formation of a compound in a form bonded to the amine compound represented by the formula (4), for example, X in the formula (2) representing the aldehyde compound used is used. ¹ In the formula (3), the protecting group represented by is an acyl group such as an acetyl group or a propionyl group or an alkoxycarbonyl group, and represents the nitrogen-containing compound used. ³ Is a hydrogen atom, a monovalent saturated hydrocarbon group which may have a substituent or a monovalent aromatic group which may have a substituent, and R ⁴ Is a hydrogen atom.
[0066]
The following are mentioned as a typical example of the amine compound shown by the said Formula (4) which can be produced | generated by reaction in a process (B). For example, when a compound in which the hydroxyl group of 4-hydroxy-3-methylbutanal is protected is used as the aldehyde compound represented by formula (2) in step (B), N as the amine compound represented by formula (4) A primary, secondary or tertiary amine compound having a-(4-hydroxy-3-methylbutyl) group or a compound in which the hydroxyl group is protected (in formula (4), R ¹ Is a methylene group and R ² When a compound in which the hydroxyl group of 5-hydroxy-3-methylpentanal is protected is used, the compound having an N- (5-hydroxy-3-methylpentyl) group is formed. Primary, secondary or tertiary amine compound or a compound in which the hydroxyl group is protected (in formula (4), R ¹ Is an ethylene group and R ² When a compound in which the hydroxyl group of 4-hydroxybutanal is protected is used, a primary, secondary or primary group having an N- (4-hydroxybutyl) group is used. A tertiary amine compound or a compound in which the hydroxyl group is protected (in formula (4), R ¹ Is a methylene group and R ² When a compound in which the hydroxyl group of 9-hydroxynonanal is protected is used, a primary, secondary or primary group having an N- (9-hydroxynonyl) group is used. A tertiary amine compound or a compound in which the hydroxyl group is protected (in formula (4), R ¹ Is a hexamethylene group and R ² When a compound in which the hydroxyl group of 4-hydroxy-4-methylpentanal is protected is used, a compound having an N- (4-hydroxy-4-methylpentyl) group is formed. Primary, secondary or tertiary amine compound or a compound in which the hydroxyl group is protected (in formula (4), R ¹ Is a methyl ethylidene group and R ² Can be produced).
[0067]
Typical examples of the equivalent of the amine compound represented by the above formula (4) that can be generated by the reaction in the step (B) include the following. For example, in the step (B), 4-acetoxy-3-methylbutanal (R in formula (2) is used as the aldehyde compound represented by formula (2) and the nitrogen-containing compound represented by formula (3), respectively. ¹ Is a methylene group and R ² Is a methyl group and X ¹ In which R is an acetyl group) and ammonia (in formula (3), R ³ And R ⁴ Is a hydrogen atom), 4- (N-acetylamino) -2-methyl-1-butanol is produced as an equivalent of the amine compound represented by formula (4). There is.
[0068]
After completion of the reaction in the step (B), the resulting reaction mixture is subjected to a hydrogenation catalyst removal operation by a method such as filtration and centrifugation as necessary, followed by distillation, extraction, column chromatography, crystallization, etc. By applying this known separation method, the target reaction product containing the amine compound represented by the formula (4) or an equivalent thereof can be separated and obtained with high purity. However, when an independent deprotection reaction step (step (C)) is provided next, it is not necessarily required that the reaction product containing an amine compound or an equivalent thereof used for the reaction related to the deprotection reaction step has high purity. In addition, the reaction mixture obtained in step (B) can be directly used for step (C), and catalyst residues, inorganic compounds and the like mixed in a trace amount can be separated and removed from the reaction mixture by, for example, simple evaporation. The crude product obtained or the solution thereof can also be used.
In particular, in formula (2), X ¹ An aldehyde compound in which is an acyl group or an alkoxycarbonyl group, and R in the formula (3) ³ Is a hydrogen atom, a monovalent saturated hydrocarbon group which may have a substituent or a monovalent aromatic group which may have a substituent, and R ⁴ When the reaction in the step (B) is performed using a nitrogen-containing compound in which is a hydrogen atom, an amine compound represented by the formula (4) (provided that X ² When X is a hydroxyl-protecting group, ² Is an acyl group or an alkoxycarbonyl group) and an equivalent thereof (for example, N-acylated product, N-alkoxycarbonylated product, etc.), in many cases, a reaction mixture comprising a plurality of reaction products is obtained. In such a case, the obtained reaction mixture containing the amine compound represented by the formula (4) (the reaction mixture obtained by the reaction according to the step (B) itself or the above-described simple separation operation). The crude purified product obtained in the above step is subjected to a solvolysis reaction in the next step (C), whereby both the deprotection reaction and the de-N-acyl reaction (or de-N-alkoxycarbonyl reaction) in the equivalent are performed. Occurs, and the desired hydroxyalkylamine compound represented by the formula (5) can be easily obtained.
[0069]
In the production method (I) included in the present invention, the aldehyde compound represented by the formula (2) is used to obtain the reaction product containing the amine compound represented by the formula (4) or an equivalent thereof as described above. However, in the production method (II), the steps (B′-1) and (B′-2) are sequentially carried out instead of the step (B). Step (B′-1) is a step of reacting the aldehyde compound with the nitrogen-containing compound represented by Formula (3), and Step (B′-2) is a reaction product obtained in Step (B′-1). This is a step of reacting a product with hydrogen.
[0070]
In the reaction of the aldehyde compound represented by the formula (2) and the nitrogen-containing compound represented by the formula (3) in the step (B′-1), except for the point that hydrogen and a hydrogenation catalyst are unnecessary, the above steps The reaction can be carried out in substantially the same manner as in the reaction of the aldehyde compound, the nitrogen-containing compound and hydrogen according to (B) in the presence of a hydrogenation catalyst. That is, both reactions can be carried out by using a ratio of the aldehyde compound and the nitrogen-containing compound (or a salt thereof), a usage form of the nitrogen-containing compound (or a salt thereof) (whether the form is as it is or in the form of a solution), and arbitrarily Type of solvent that can be used (however, it is desirable not to use water) and amount, reaction temperature, reaction time (that is, reaction time can be set based on the conversion rate of aldehyde compound, etc.), reaction apparatus, aldehyde compound and Overlapping conditions regarding the order of addition of nitrogen-containing compounds (or their salts) (batch addition, continuous or intermittent addition), reaction mode (batch, semi-batch or continuous) is doing.
[0071]
However, the reaction between the aldehyde compound and the nitrogen-containing compound in the step (B′-1) may be preferably performed while removing generated water from the reaction system in terms of promoting the reaction. As a method for removing generated water during the reaction, a method of distilling water out of the system, a method of physically or chemically absorbing water by a desiccant, and the like can be employed. When adopting a method of distilling water out of the system, an organic solvent that can form an azeotrope with water such as benzene, toluene, pentane, cyclohexane, petroleum ether, etc. is present in the reaction system and coexistent with the organic solvent. It is preferred to distill water in the form of a boiling mixture. In addition, when adopting a method in which water is absorbed into the desiccant, the desiccant may be a molecular desiccant, a physical desiccant such as calcium chloride, magnesium sulfate or sodium sulfate; a chemical such as calcium hydride or lithium aluminum hydride. A desiccant or the like can be used. When removing water from the reaction system in the form of an azeotrope with an organic solvent, the recovered organic solvent is used after subjecting the obtained azeotrope to a treatment such as phase separation or contact with a desiccant. It can be supplied to the reaction system and reused.
[0072]
Although not necessarily clear, the following formula (6) is obtained by the reaction of the aldehyde compound and the nitrogen-containing compound according to the step (B′-1):
[0073]
Embedded image
X ² -O-R ¹ -CH (R ² ) -CH = CH-N (R ³ -R ⁴ (6)
[0074]
(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ And X ² Is as defined above)
[0075]
It is estimated that an enamine compound represented by the formula (1) or an equivalent thereof is produced. After completion of the reaction, for example, the obtained reaction mixture is subjected to separation / purification operations such as distillation, crystallization, and column chromatography, whereby the reaction product can be separated and obtained. However, after removing at least a part of the unreacted raw material, generated water, solvent, etc. as it is or by simple separation operation such as simple evaporation, the obtained reaction mixture is subjected to the next step (B′-2). It is efficient to provide.
[0076]
As the reaction operation in the step (B′-2), a hydrogenation reaction operation that can be used in the usual hydrogenation of enamine can be adopted, but the reaction product obtained in the above step (B′-1). A process comprising reacting hydrogen (which may be in the form of the reaction mixture obtained in step (B′-1)) with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst is industrially advantageous. Examples of the hydrogenation catalyst that can be used include a catalyst having a metal such as palladium, rhodium, nickel, or platinum as an active component. The form of these hydrogenation catalysts is as follows: a metal itself as an active component; its metal oxide; an alloy of the metal with another metal; a metal as an active component (which may be an oxide or an alloy) is activated carbon, alumina, Any of a catalyst with a carrier supported on a carrier such as silica gel or diatomaceous earth may be used. The amount of the hydrogenation catalyst used is not necessarily limited, but is usually 0 with respect to 1 part by weight of the aldehyde compound represented by formula (2) used in the previous step (B′-1). From the viewpoint of the production cost of a predetermined reaction product including the reaction rate and the target amine compound represented by the formula (4) or an equivalent thereof. Is preferably an amount corresponding to a range of 0.005 to 0.1 parts by weight with respect to 1 part by weight of the aldehyde compound represented by the formula (2) used.
[0077]
In the reaction in the step (B′-2), it is not always necessary to use a solvent, but a solvent may be used as long as it does not adversely affect a predetermined reaction. Usable solvents include, for example, water; alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene and xylene A solvent etc. are mentioned, 1 type can be used individually or in mixture of 2 or more types. When the solvent is used, the amount used is usually 0.1 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the aldehyde compound represented by the formula (2) used in the step (B′-1) which is the previous step. It is an amount corresponding to the range.
[0078]
In the reaction in the step (B′-2), hydrogen is brought into contact with the mixture containing the reaction product in the step (B′-2) and the hydrogenation catalyst. Examples of the contact form include a form comprising hydrogen gas in the atmosphere of the reaction system in which the mixture is present, and a form comprising introducing hydrogen gas into the mixture (bubbling). It is done. The partial pressure of hydrogen in the reaction system is not necessarily limited, but is usually in the range of 0.05 MPa to 14.7 MPa (0.5 atm to 150 atm) in gauge pressure. As long as the predetermined reaction is not adversely affected, a gas other than hydrogen (for example, nitrogen, argon, etc.) may be contained in the gas phase portion of the reaction system.
[0079]
In the reaction in the step (B′-2), the reaction temperature is not necessarily limited, but usually a temperature in the range of 20 to 180 ° C. is adopted, and the reaction rate is increased and the target amine compound is obtained. From the viewpoint of the high selectivity, it is preferable to employ a temperature within the range of 40 to 140 ° C.
The time required for the reaction in the step (B′-2) is not necessarily limited. For example, based on the conversion rate obtained by quantitative analysis means such as gas chromatography, the reaction time (continuous reaction operation In this case, the residence time) can be appropriately set. However, it is usually in the range of 0.5 to 20 hours.
[0080]
As a reaction operation in the step (B′-2), various methods can be adopted as desired. The reaction can be carried out without using a special apparatus (for example, a high-temperature high-pressure kettle). For example, the reaction product obtained in step (B′-1) and hydrogen can be obtained using a general-purpose apparatus. The reaction can be performed batchwise, semi-batchwise or continuously by mixing the added catalyst under a hydrogen gas atmosphere and under conditions of a predetermined temperature and a predetermined hydrogen pressure by means such as stirring.
[0081]
Through the reaction in the step (B′-1) and the reaction in the step (B′-2), a reaction product containing the amine compound represented by the formula (4) or an equivalent thereof is obtained. In these series of steps, at least a part of the aldehyde compound represented by the formula (2) used depends on the type of protecting group, the type of nitrogen-containing compound represented by the formula (3) used and the reaction conditions. In some cases, a deprotection reaction may be accompanied, and a compound in a form in which the removed protecting group is bound to the amine compound represented by the formula (4) at the nitrogen atom portion may be formed. The above “reaction product containing an amine compound represented by the formula (4) or an equivalent thereof” is a generic term including one or more of such reaction products. Therefore, at least a part of the obtained reaction product may correspond to the hydroxyalkylamine compound represented by the formula (5). Between the steps (B′-1) and (B′-2), the deprotection reaction occurred substantially completely, and the eliminated protecting group was bonded to the amine compound represented by the formula (4). When there is no substantial production of the compound of the form, substantially the entire amount of the reaction product obtained corresponds to the hydroxyalkylamine compound represented by the formula (5) which is the final object in the production method of the present invention. Therefore, it is not necessary to provide an independent deprotection reaction step (step (C)) after that.
[0082]
As a case where the reaction in the step (B′-2) may involve at least partial deprotection reaction, for example, in formula (2) representing an aldehyde compound, X ¹ And a protecting group represented by the above is an acyl group such as an acetyl group or a propionyl group, an alkoxycarbonyl group, or a benzyl group. Furthermore, as a case where there is a possibility that the eliminated protecting group may be accompanied by the formation of a compound in a form bonded to the amine compound represented by the formula (4), for example, X in the formula (2) representing the aldehyde compound used is used. ¹ In the formula (3), the protecting group represented by is an acyl group such as an acetyl group or a propionyl group or an alkoxycarbonyl group, and represents the nitrogen-containing compound used. ³ Is a hydrogen atom, a monovalent saturated hydrocarbon group which may have a substituent or a monovalent aromatic group which may have a substituent, and R ⁴ Is a hydrogen atom.
[0083]
Typical examples of the amine compound represented by the above formula (4) that can be generated by the reaction in the step (B′-1) and the subsequent reaction in the step (B′-2) include the following. For example, when a compound in which the hydroxyl group of 4-hydroxy-3-methylbutanal is protected is used as the aldehyde compound represented by the formula (2) in the step (B′-1), the step (B′-2) Then, as the amine compound represented by the formula (4), a primary, secondary or tertiary amine compound having an N- (4-hydroxy-3-methylbutyl) group or a compound in which the hydroxyl group is protected (formula ( 4) R ¹ Is a methylene group and R ² Can be a methyl group). When a compound in which the hydroxyl group of 5-hydroxy-3-methylpentanal is protected is used in step (B′-1), N- (5-hydroxy-3-methylpentyl) is used in step (B′-2). ) A primary, secondary or tertiary amine compound having a group or a compound in which the hydroxyl group is protected (in formula (4), R ¹ Is an ethylene group and R ² Can be a methyl group). When a compound in which the hydroxyl group of 4-hydroxybutanal is protected in the step (B′-1) is used, a primary compound having an N- (4-hydroxybutyl) group in the step (B′-2), Secondary or tertiary amine compound or a compound in which the hydroxyl group is protected (in formula (4), R ¹ Is a methylene group and R ² Can be produced). In the case where a compound in which the hydroxyl group of 9-hydroxynonanal is protected in the step (B′-1) is used, a primary having an N- (9-hydroxynonyl) group in the step (B′-2), Secondary or tertiary amine compound or a compound in which the hydroxyl group is protected (in formula (4), R ¹ Is a hexamethylene group and R ² Can be produced). When a compound in which the hydroxyl group of 4-hydroxy-4-methylpentanal is protected in step (B′-1) is used, N- (4-hydroxy-4-methyl) in step (B′-2) is used. A primary, secondary or tertiary amine compound having a methylpentyl) group or a compound in which the hydroxyl group is protected (in formula (4), R ¹ Is a methyl ethylidene group and R ² Can be produced).
[0084]
Typical examples of the equivalent of the amine compound represented by the above formula (4) that can be generated by the reaction in the step (B′-2) include the following. For example, in the step (B′-1), 4-acetoxy-3-methylbutanal (R in formula (2) is used as the aldehyde compound represented by formula (2) and the nitrogen-containing compound represented by formula (3), respectively. ¹ Is a methylene group and R ² Is a methyl group and X ¹ In which R is an acetyl group) and ammonia (in formula (3), R ³ And R ⁴ Is a hydrogen atom), 4- (N-acetylamino) -2-methyl is used as an equivalent of the amine compound represented by formula (4) in step (B′-2). -1-Butanol may be formed.
[0085]
After completion of the reaction in the step (B′-2), a reaction product containing the target compound, the amine compound represented by the above formula (4) or an equivalent thereof, is obtained, for example, from the obtained reaction mixture. Can be obtained with high purity by subjecting the resulting mixture to separation / purification operations such as distillation, crystallization, and column chromatography. However, when an independent deprotection reaction step (step (C)) is provided next, it is not necessarily required that the reaction product containing an amine compound or an equivalent thereof used for the reaction related to the deprotection reaction step has high purity. In addition, the reaction mixture obtained in the step (B′-2) can be directly used for the step (C), and catalyst residues, inorganic compounds and the like mixed in a trace amount from the reaction mixture by, for example, simple evaporation operation can be used. A crude product obtained by separation and removal or a solution thereof can also be used.
In particular, in formula (2), X ¹ An aldehyde compound in which is an acyl group or an alkoxycarbonyl group, and R in the formula (3) ³ Is a hydrogen atom, a monovalent saturated hydrocarbon group which may have a substituent or a monovalent aromatic group which may have a substituent, and R ⁴ When each reaction in the steps (B′-1) and (B′-2) is performed using a nitrogen-containing compound in which is a hydrogen atom, an amine compound represented by the formula (4) (provided that X ² When X is a hydroxyl-protecting group, ² Is an acyl group or an alkoxycarbonyl group) and an equivalent thereof (for example, N-acylated product, N-alkoxycarbonylated product, etc.), in many cases, a reaction mixture comprising a plurality of reaction products is obtained. In such a case, the obtained reaction mixture containing the amine compound represented by the formula (4) (the reaction mixture itself obtained by the reaction according to the step (B′-2) or the above simple separation) The crudely purified product obtained by the operation is subjected to a solvolysis reaction in the next step (C), whereby a deprotection reaction and an equivalent de-N-acyl reaction (or de-N-alkoxycarbonyl reaction) ) Occur, and the desired hydroxyalkylamine compound represented by the formula (5) can be easily obtained.
[0086]
In the present invention, as described above, by passing through the above-mentioned step (B) or through a series of steps consisting of the above-described steps (B′-1) and (B′-2), the formula ( A reaction product containing an amine compound represented by the formula (4) or an equivalent thereof is obtained using the aldehyde compound represented by 2). Among these, the case where the step (B) is performed is more industrially preferable from the viewpoint of simplification of operation, simplification of the apparatus, and the like.
[0087]
As described above, in the present invention, deprotection is carried out in the reaction product containing the amine compound represented by the formula (4) obtained through the step (B) or the step (B′-2) or an equivalent thereof. When not a few compounds are contained, the protected hydroxyl group is converted to a free hydroxyl group by performing a deprotection reaction of the hydroxyl group in step (C) as necessary.
[0088]
This deprotection reaction can be carried out according to a known method depending on the kind of the protecting group. For example, as a deprotection method when the protecting group is a trisubstituted silyl group, a compound containing a fluorine anion such as tetrabutylammonium fluoride, potassium fluoride, hydrogen fluoride, or boron trifluoride ethyl ether complex is allowed to act. And a method comprising reacting an acidic substance such as acetic acid, trifluoroacetic acid, and paratoluenesulfonic acid. When the protecting group is an alkoxymethyl-type protecting group, an acid substance such as acetic acid, trifluoroacetic acid, paratoluenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid pyridine salt, hydrochloric acid, or an acidic ion exchange resin is allowed to act. The method which consists of things is mentioned. When the protecting group is an acyl group or an alkoxycarbonyl group, the deprotection method may be a solvolysis method (for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, carbonic acid in a solvent comprising water and / or alcohol). And a basic substance such as sodium and sodium methoxide or an acidic substance such as hydrogen chloride and hydrogen bromide). Examples of the deprotection method when the protecting group is a t-butyl group include a method comprising reacting trifluoroacetic acid, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, trimethylsilyl iodide, and the like. In addition, examples of the deprotection method when the protecting group is a benzyl group include a method comprising contacting with a metal catalyst such as Pd, Ni, Ru, and Pt in a hydrogen atmosphere.
When the protecting group is an acyl group or an alkoxycarbonyl group, as described above, a reaction mixture comprising a plurality of types of reaction products is obtained depending on the type of nitrogen-containing compound represented by the formula (3) used. In many cases, if the reaction mixture is subjected to the above solvolysis reaction, a deprotection reaction of the protected hydroxyl group and a de-N-acyl reaction (or a de-N-alkoxycarbonyl reaction) occur simultaneously. A hydroxyalkylamine compound represented by the formula (5) can be easily obtained.
[0089]
In the step (C), after the deprotection reaction, the desired hydroxyalkylamine compound represented by the formula (5) can be appropriately separated and obtained from the obtained reaction mixture according to a known method. The separation and acquisition method is not necessarily limited, and examples thereof include distillation, column chromatography, and crystallization.
[0090]
The hydroxyalkylamine compound represented by the formula (5) obtained by the production method of the present invention (for example, 4-amino-2-methyl-1-butanol, 5-dimethylamino-3-methyl-1-pentanol, etc.) Since it is derived from the chemical structure of its hydroxyl group and amino group, it can be used in a wide range of applications as a raw material for organic synthesis such as surfactants and agricultural intermediates, various polymerization raw materials, polymerization catalysts and the like.
[0091]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited to the examples.
[0092]
Example 1
(A) [Hydroformylation of 1-acetoxy-2-methyl-2-propene]
Rh (acac) (CO) in a 300 ml electromagnetic stirring autoclave equipped with a gas inlet and a sampling port ₂ 9.8 mg (0.038 mmol), tris (2,4-di-tert-butylphenyl) phosphite 435 mg (0.726 mmol), 1-acetoxy-2-methyl-2-propene 135 g (1.18) Mol) and 18 g of toluene were put in contact with air, and the pressure in the autoclave was maintained at 7.8 MPa (80 atm) as a gauge pressure with a mixed gas of hydrogen / carbon monoxide = 1/1 (molar ratio). . The output gas flow rate from the autoclave was set to 10 liters per hour, and the temperature of the mixture in the autoclave was increased to 90 ° C. over 30 minutes while stirring at a speed of 900 revolutions per minute. Reacted for hours. Furthermore, the internal temperature of the autoclave was raised to 110 ° C., and the reaction was performed for 4 hours. During this time, a mixed gas of hydrogen / carbon monoxide = 1/1 (molar ratio) was constantly supplied to maintain the pressure in the autoclave at 7.8 MPa (80 atm) as a gauge pressure.
When a part of the obtained reaction mixture was analyzed by gas chromatography [column: G-300 (trade name), manufactured by Chemicals Inspection Association, detector: FID detector], the raw material remaining in the reaction mixture was analyzed. 1-acetoxy-2-methyl-2-propene is a trace amount (conversion: about 100%) and contains 158.6 g of 4-acetoxy-3-methylbutanal (yield: 93%) Was confirmed.
[0093]
(B) [Reaction of 4-acetoxy-3-methylbutanal with ammonia and hydrogen]
100 g (content of 4-acetoxy-3-methylbutanal: 84 g) of the reaction mixture obtained by the above (a) in an autoclave having an internal volume of 1000 ml equipped with a gas inlet, a sampling port and an electromagnetic stirrer (580 mmol)), 200 ml of isopropanol, 79 g of 25 wt% ammonia aqueous solution (ammonia content: 19.8 g (1160 mmol; 2-fold mol amount with respect to 4-acetoxy-3-methylbutanal)) and Raney nickel ( 4.0 g of DG113W (trade name) manufactured by Degussa Co., Ltd. was charged so as not to touch the air. Hydrogen is supplied to the autoclave and the pressure inside the autoclave is reduced to 0.7 MPa (7 kg / cm ² ). Stirring was started at 900 rpm, and the temperature of the liquid mixture in the autoclave was raised to 80 ° C. over 30 minutes. Next, hydrogen was constantly supplied, and the pressure in the autoclave was adjusted to 0.7 MPa (7 kg / cm2) as a gauge pressure. ² The mixture was allowed to react at 80 ° C. for 8 hours.
When the obtained reaction mixture was analyzed by gas chromatography, the raw material 4-acetoxy-3-methylbutanal was not confirmed (conversion rate: 100%), and 4-amino-2 was included in the reaction product. It was confirmed that 8.5 g (yield: 14%) of methyl-1-butanol was contained.
[0094]
(C) [Deprotection reaction]
The reaction mixture obtained in the above (b) was extracted, and the solvent was removed therefrom by an evaporator. As a result, 92.7 g of a concentrated solution was obtained. 5.0 g of the concentrated liquid, 40 ml of water and 3.0 g of sodium hydroxide were placed in a 100 ml glass container and stirred for 10 hours under reflux conditions. When the obtained reaction mixture was analyzed, 2.3 g of 4-amino-2-methyl-1-butanol was contained. This corresponds to a yield of 71% when converted from 4-acetoxy-3-methylbutanal used in (b) above.
[0095]
Example 2
(A) [Hydroformylation of 1-acetoxy-3-methyl-3-butene]
Rh (acac) (CO) in a 300 ml electromagnetic stirring autoclave equipped with a gas inlet and a sampling port ₂ Of 15.5 mg (0.0.06 mmol), 518 mg (0.8 mmol) of tris (2,4-di-tert-butylphenyl) phosphite, 162 g of 1-acetoxy-3-methyl-3-butene (1 .26 mol) and 18 g of toluene were charged so as not to be exposed to air, and the pressure in the autoclave was adjusted to 7.8 MPa (80 atm) as a gauge pressure with a mixed gas of hydrogen / carbon monoxide = 1/1 (molar ratio). Kept. The output gas flow rate from the autoclave was set to 10 liters per hour, and the temperature of the mixture in the autoclave was increased to 100 ° C. over 30 minutes while stirring at a speed of 900 revolutions per minute. Reacted for hours. A mixed gas of hydrogen / carbon monoxide = 1/1 (molar ratio) was constantly supplied to maintain the pressure in the autoclave at 7.8 MPa (80 atm) as a gauge pressure. When a part of the obtained reaction mixture was analyzed by gas chromatography [column: G-300 (trade name), manufactured by Chemicals Inspection Association, detector: FID detector], raw materials remaining in the reaction mixture Of 1-acetoxy-3-methyl-3-butene was 6.5 g (conversion: 96%), and 172.4 g of 5-acetoxy-3-methylpentanal (yield: 88%) was contained. It was confirmed.
The solvent was removed from the obtained reaction mixture by an evaporator, and the concentrated liquid was distilled to obtain a 5-acetoxy-3-methylpentanal (purity) as a fraction of 0.07 kPa (5.0 mmHg) and 145 ° C. to 147 ° C. : 96%) was obtained.
[0096]
(B) [Reaction of 5-acetoxy-3-methylpentanal with dimethylamine and hydrogen (with deprotection reaction)]
In an autoclave having an internal volume of 1000 ml equipped with a gas inlet, a sampling port and an electromagnetic stirrer, 60 g of the distillate obtained by the above (a) (content of 5-acetoxy-3-methylpentanal: 57 1.6 g, 364 mmol), 131 g of 50% by weight dimethylamine aqueous solution (dimethylamine content: 65.7 g, 1457 mmol; 4-fold molar amount with respect to 5-acetoxy-3-methylpentanal)), 280 ml of isopropanol and Raney nickel ( 10 g of BK113W (trade name) manufactured by Degussa Co., Ltd. was charged so as not to touch the air. Hydrogen is supplied to the autoclave and the pressure inside the autoclave is reduced to 0.7 MPa (7 kg / cm ² ). Stirring was started at 900 rpm, and the temperature of the liquid mixture in the autoclave was raised to 80 ° C. over 30 minutes. Next, hydrogen was constantly supplied, and the pressure in the autoclave was adjusted to 0.7 MPa (7 kg / cm2) as a gauge pressure. ² The mixture was allowed to react at 80 ° C. for 8 hours.
When the obtained reaction mixture was analyzed by gas chromatography, 5-acetoxy-3-methylpentanal as a raw material was not confirmed (conversion rate: 100%), and 5-dimethylamino-3-methyl-1- It was confirmed that 32.7 g (225 mmol, 61% yield) of pentanol was contained.
[0097]
Example 3
(A) [Reaction of 5-acetoxy-3-methylpentanal with dimethylamine]
A 300 ml three-necked flask kept under a nitrogen atmosphere was charged with 20 grams of molecular sieves and 80 ml of dried tetrahydrofuran, and the mixture was cooled to 0 ° C. Thereto was introduced 11.2 g (248 mmol) of gaseous dimethylamine in the form of absorption in the liquid phase. While maintaining the temperature at 0 ° C., 40.4 g of the distillate obtained in Example 2 (a) (content of 5-acetoxy-3-methylpentanal: 38.8 g, 248 mmol) was added to this mixture. The mixture was gradually warmed to 25 ° C. and reacted for 3 hours. From the resulting reaction mixture, the molecular sieve was removed by filtration, and the solvent was removed from the filtrate by an evaporator to obtain 48.3 g of a concentrated solution.
[0098]
(B) [Reaction of reaction product obtained in (a) with hydrogen]
48.3 g (total amount) of the concentrate obtained in the above (a), 100 ml of isopropyl ether and 2.0 g of palladium carbon were charged into a 300 ml pressure-resistant reactor maintained under a nitrogen atmosphere, and hydrogen at a pressure of 0.8 MPa was charged. The mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours and then at 100 ° C. for 6 hours under a gas atmosphere. During this reaction period, the amount of hydrogen gas consumed by the reaction was constantly supplied into the reactor, so that the hydrogen pressure in the system was maintained at 0.8 MPa as a gauge pressure.
After completion of the reaction, the obtained reaction mixture was taken out and the catalyst was filtered off. Then, the solvent was removed from the filtrate by an evaporator to obtain 47.1 g of a concentrated solution. As a result of analyzing this concentrated solution, 41.2 g (222 mmol, yield from 5-acetoxy-3-methylpentanal: 90%) of 5-dimethylamino-3-methylpentyl acetate was contained in the concentrated solution. Turned out to be.
[0099]
(C) [Deprotection reaction]
Of the concentrate obtained in (b) above, 5.0 g (content of 5-dimethylamino-3-methylpentyl acetate: 4.4 g, 24 mmol), 40 ml of methanol and 3.0 g of potassium hydroxide in 100 ml glass It put into the container and stirred at 40 degreeC for 10 hours. When the obtained reaction mixture was analyzed, 3.4 g (23 mmol, yield of hydrolysis step 99%) of 5-dimethylamino-3-methyl-1-pentanol was contained.
[0100]
【The invention's effect】
According to the present invention, a comparison of 4 or more carbon atoms between a hydroxyl group and a nitrogen atom, such as 4-amino-2-methyl-1-butanol, 5-dimethylamino-3-methyl-1-pentanol, etc. It is possible to produce a hydroxyalkylamine compound intervening a long carbon main chain in an industrially advantageous and good yield.

Claims

(A) The following formula (1):
[Chemical 1]
^{^{^{X 1 -O-R 1 -C (}}} R 2) = CH 2 (1)
(Wherein R ¹ represents an alkylene group, R ² represents a hydrogen atom or a methyl group, and X ¹ represents a hydroxyl-protecting group)
Is reacted with hydrogen and carbon monoxide in the presence of a tertiary organophosphorus compound and a rhodium compound to give the following formula (2):
[Chemical formula 2]
X ¹ —O—R ¹ —CH (R ² ) —CH ₂ CH═O (2)
(Wherein R ¹ , R ² and X ¹ are as defined above)
An aldehyde compound represented by
(B) In the presence of a hydrogenation catalyst, the aldehyde compound is represented by the following formula (3):
[Chemical 3]
H-N (R ³ ) -R ⁴ (3)
(Wherein R ³ and R ⁴ each represent a hydrogen atom, a monovalent saturated hydrocarbon group which may have a substituent or a monovalent aromatic group which may have a substituent, Or R ³ and R ⁴ are bonded to each other to represent a divalent saturated aliphatic group which may have a substituent)
By reacting with a nitrogen-containing compound represented by formula (II) and hydrogen, the following formula (4):
[Formula 4]
^{^{^{_{X 2 -O-R 1 -CH (}}}} R 2) -CH 2 CH 2 -N (R 3) -R 4 (4)
(Wherein X ² represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above)
To obtain a reaction product containing an amine compound represented by
(C) Next, if necessary, a deprotection reaction is performed on the reaction product obtained in (B) above.
The following formula (5):
[Chemical formula 5]
HO—R ¹ —CH (R ² ) —CH ₂ CH ₂ —N (R ³ ) —R ⁴ (5)
(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above)
The manufacturing method of the hydroxyalkylamine compound shown by these.

X ¹ in the formulas (1) and (2) is an acyl group or an alkoxycarbonyl group, and R ³ in the formulas (3), (4) and (5) has a hydrogen atom and a substituent, respectively. A monovalent saturated hydrocarbon group or a monovalent aromatic group which may have a substituent, wherein R ⁴ in formulas (3), (4) and (5) is a hydrogen atom, When X ² in (4) represents a hydroxyl-protecting group, X ² is an acyl group or an alkoxycarbonyl group, which is represented by formula (3), an aldehyde compound represented by formula (2) in step (B). The reaction mixture containing the amine compound represented by the formula (4) is obtained by the reaction of the nitrogen-containing compound and hydrogen, and then the solvolysis reaction is performed on the reaction mixture in the step (C). Manufacturing method.

(A) The following formula (1):
[Chemical 6]
^{^{^{X 1 -O-R 1 -C (}}} R 2) = CH 2 (1)
(Wherein R ¹ represents an alkylene group, R ² represents a hydrogen atom or a methyl group, and X ¹ represents a hydroxyl-protecting group)
Is reacted with hydrogen and carbon monoxide in the presence of a tertiary organophosphorus compound and a rhodium compound to give the following formula (2):
[Chemical 7]
X ¹ —O—R ¹ —CH (R ² ) —CH ₂ CH═O (2)
(Wherein R ¹ , R ² and X ¹ are as defined above)
An aldehyde compound represented by
(B′-1) The aldehyde compound is represented by the following formula (3):
[Chemical 8]
H-N (R ³ ) -R ⁴ (3)
(Wherein R ³ and R ⁴ each represent a hydrogen atom, a monovalent saturated hydrocarbon group which may have a substituent or a monovalent aromatic group which may have a substituent, Or R ³ and R ⁴ are bonded to each other to represent a divalent saturated aliphatic group which may have a substituent)
With a nitrogen-containing compound represented by
(B′-2) By reacting the reaction product obtained in the above (B′-1) with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, the following formula (4):
[Chemical 9]
^{^{^{_{X 2 -O-R 1 -CH (}}}} R 2) -CH 2 CH 2 -N (R 3) -R 4 (4)
(Wherein X ² represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above)
To obtain a reaction product containing an amine compound represented by
(C) Next, if necessary, a deprotection reaction is performed on the reaction product obtained in (B′-2) above.
The following formula (5):
[Chemical Formula 10]
HO—R ¹ —CH (R ² ) —CH ₂ CH ₂ —N (R ³ ) —R ⁴ (5)
(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above)
The manufacturing method of the hydroxyalkylamine compound shown by these.

X ¹ in the formulas (1) and (2) is an acyl group or an alkoxycarbonyl group, and R ³ in the formulas (3), (4) and (5) has a hydrogen atom and a substituent, respectively. A monovalent saturated hydrocarbon group or a monovalent aromatic group which may have a substituent, wherein R ⁴ in formulas (3), (4) and (5) is a hydrogen atom, When X ² in (4) represents a hydroxyl-protecting group, X ² is an acyl group or an alkoxycarbonyl group, and the reaction product obtained in step (B′-1) in step (B′-2) The reaction according to claim 3, wherein a reaction mixture containing an amine compound represented by formula (4) is obtained by a reaction between the product and hydrogen, and then the reaction mixture is subjected to a solvolysis reaction in step (C). Method.

(B) The following formula (2):
Embedded image
X ¹ —O—R ¹ —CH (R ² ) —CH ₂ CH═O (2)
(Wherein R ¹ represents an alkylene group, R ² represents a hydrogen atom or a methyl group, and X ¹ represents a hydroxyl-protecting group)
In the presence of a hydrogenation catalyst, the following formula (3):
Embedded image
H-N (R ³ ) -R ⁴ (3)
(Wherein R ³ and R ⁴ each represent a hydrogen atom, a monovalent saturated hydrocarbon group which may have a substituent or a monovalent aromatic group which may have a substituent, Or R ³ and R ⁴ are bonded to each other to represent a divalent saturated aliphatic group which may have a substituent)
By reacting with a nitrogen-containing compound represented by formula (II) and hydrogen, the following formula (4):
Embedded image
^{^{^{_{X 2 -O-R 1 -CH (}}}} R 2) -CH 2 CH 2 -N (R 3) -R 4 (4)
(Wherein X ² represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above)
To obtain a reaction product containing an amine compound represented by
(C) Then, if necessary, the reaction product is subjected to a deprotection reaction.
The following formula (5):
Embedded image
HO—R ¹ —CH (R ² ) —CH ₂ CH ₂ —N (R ³ ) —R ⁴ (5)
(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above)
The manufacturing method of the hydroxyalkylamine compound shown by these.

X ¹ in the formula (2) is an acyl group or an alkoxycarbonyl group, and R ³ in the formulas (3), (4) and (5) is a hydrogen atom and a monovalent saturation which may have a substituent, respectively. A monovalent aromatic group which may have a hydrocarbon group or a substituent, wherein R ⁴ in formulas (3), (4) and (5) is a hydrogen atom, and X in formula (4) ^{When 2} represents a hydroxyl-protecting group, X ² is an acyl group or an alkoxycarbonyl group, an aldehyde compound represented by formula (2) in step (B), a nitrogen-containing compound represented by formula (3), and The production method according to claim 5, wherein a reaction mixture containing an amine compound represented by formula (4) is obtained by a reaction of hydrogen, and then a solvolysis reaction is performed on the reaction mixture in step (C).