JP4287570B2 - FR9000048 analogue and synthesis method thereof - Google Patents
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、ＦＲ９００４８２類縁体とその合成方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、Ｍｙｔｏｍｙｃｉｎ Ｃに類似した作用機序をもつ抗腫瘍性物質であるＦＲ９００４８２の類縁体とその合成方法、並びに合成中間体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明の課題】
従来より、次式
【０００３】
【化３０】
で表わされるＦＲ９００４８２は、Ｍｙｔｏｍｙｃｉｎ Ｃに類似した作用機序を持つ抗腫瘍活性物質として知られており、この出願の発明者らによって、そのラセミ体の全合成法が確立している。
【０００５】
しかしながら、このＦＲ９００４８２については、その類縁体やそれらの合成方法についてはあまり検討が進められていない。
【０００６】
そこで、抗腫瘍性抗生物質の新規な展開とその応用が期待されるＦＲ９００４８２の類縁体やそれらの合成方法の探索、確立が極めて重要な課題になっている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで、この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、以下のことを特徴としている。
【０００８】
第１：次式（Ａ）
【化１】
で表わされるＦＲ９００４８２類縁体またはその鏡像体もしくはジアステレオマー。
【０００９】
第２：次式（ａ）
【化２】
【００１０】
第３：次式（Ｂ）
【化３】
で表わされるＦＲ９００４８２類縁体またはその鏡像体もしくはジアステレオマー。
【００１１】
第４：次式（ｂ）
【化４】
【００１２】
第５：上記第１または第２の類縁体の合成方法であって、次式（１）
【化５】
【化６】
【００１３】
第６：上記第３または第４の類縁体の合成方法であって、次式（１）
【化７】
【化８】
【化９】
【００１４】
第７：上記第５および第６の合成方法における出発物質のエポキシド化合物（１）を合成する方法であって、次式（５）
【化１０】
の４環性化合物を次式（６）
【化１１】
【化１２】
【００１５】
第８：上記第７の合成方法における出発物質の４環性化合物（５）を合成する方法であって、次式（７）
【化１３】
の二級アミン化合物のアミノ基を保護ヒドロキシアミン化合物に変換し、渡環反応させて、次式（５）
【化１４】
【００１６】
第９：上記第８の合成方法における出発物質の二級アミン化合物（７）を合成する方法であって、次式（８）
【化１５】
のトリオール化合物より、グリコール開裂反応、還元、そしてＴＢＳ保護反応で次式（７）
【化１６】
【００１７】
第１０：上記第９の合成方法における出発物質の二級アミン化合物（８）を合成する方法であって、次式（９）
【化１７】
の二級アミン化合物のアミノ基を保護した後に、還元的にＮ−Ｏ結合を開裂し、次式（１０）
【化１８】
【化１９】
【００１８】
第１１：上記第１０の合成方法における出発物質の二級アミン化合物（９）を合成する方法であって、次式（１１）
【化２０】
の二級アミン化合物のエトキシカルボニル基を還元して、次式（９）
【化２１】
【００１９】
第１２：上記第１１の合成方法における出発物質の二級アミン化合物（１０）を合成する方法であって、次式（１２）
【化２２】
の桂皮酸誘導体から酒石酸誘導体との反応を経由して次式（１３）
【化２３】
【化２４】
【００２０】
第１３：上記第５または第６の合成方法において、出発物質が次式（１ａ）
【化２５】
【００２１】
第１４：上記第８の合成方法において、出発物質が次式（７ａ）
【化２６】
【００２２】
第１５：上記第９の合成方法において、出発物質が次式（８ａ）
【化２７】
【００２３】
第１６：上記第１０の合成方法において、出発物質が次式（９ａ）
【化２８】
【００２４】
第１７：上記第１１の合成方法において、出発物質が次式（１１ａ）
【化２９】
【００５８】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００５９】
この出願の発明の前記類緑体（Ａ）（Ｂ）、特にその具体的形態例とした化合物は、注目すべき抗腫瘍活性を示すものであり、この発明の類緑体とその合成中間体、そしてそれらの合成方法は、医薬品、その製造に大きく貢献することになる。
【００６０】
この発明の前記したとおりのＦＲ９００４８２類縁体（Ａ）（Ｂ）並びにその合成中間体について表記している化学式においては、Ｒ１およびＲ２は同一または別異の低級アルキル基であって、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ブチル基等の低級アルキル基などが挙げられる。
【００６１】
そしてベンゼン環に結合するＲ１Ｏ−およびＲ２は、各種位置で結合されていてもよく、さらにベンゼン環にはこの発明の合成法を阻害することのない許容される他の置換基が結合されていてもよい。
【００６２】
合成方法においては、立体異性体、鏡像体を選択的に合成することがこの発明において可能とされる。たとえば、前記合成方法においては、後述の実施例にも示したように、桂皮酸誘導体［化２２］と酒石酸誘導体との反応においてＬ体またはＤ体の酒石酸誘導体を使用することで、同じ合成経路で鏡像体が合成でき、さらには、前記の［化１１］から［化１２］の化合物への変換において、［化１１］の化合物の水酸基は容易に区別可能であるので［化１２］の化合物の立体異性体の合成も容易である。
【００６３】
このため、この出願の発明においては、前記の類縁体化合物（Ａ）（Ｂ）、そしてその実施の形態の各種化合物について、その鏡像体、立体異性体が容易に合成されることになる。
【００６４】
以下、合成例について、また生理活性試験について実施例として説明する。
【００６５】
【実施例】
＜実施例１＞
次の反応式
【００６６】
【化５５】
に従って、この出願の発明化合物（Ａ）として、化合物１１６を合成した。
【００６８】
すなわち、エポキシド１１４（５．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の酸処理（１５μｌ）によりアセトナイドを除去し、トリホスゲン（２．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）でカーボネート１１５（１．５ｍｇ、収率６２％）とし、これを加アンモニア分解してＦＲ−９００４８２類緑体１１６（１．３ｍｇ、収率７９％）の合成に成功した。
【００６９】
化合物１１５および化合物１１６の同定物性値は次の表１および表２のとおりである。
【００７０】
【表１】
【表２】
＜実施例２＞
次の反応式
【００７３】
【化５６】
に従って、この発明化合物（Ｂ）として、化合物１２１を合成した。
【００７５】
すなわち、エポキシド１１４（１２．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＬｉＮ３（３６．８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理してアジド基を導入し、遊離の水酸基をメシル化して１１８（９．８ｍｇ、収率７９％）を得た。１１８をＴＦＡで処理してアセトナイドを除去し、トリホスゲン（６．１ｍｇ）でカーボネート１１９（５．８ｍｇ、７５％）とした。次にトリフェニルホスフィン（１４ｍｇ）でアジドを還元してアジリン１２０（２．８ｍｇ、７０％）とした。最後にカーボネートをアンモニアガスにより２分間バブルして加アンモニア分解によりカルバモイル基として、ＦＲ９００４８２類緑体１２１（１．９ｍｇ、７５％）の合成に成功した。
【００７６】
化合物１１８、１１９、１２０、１２１の固定物性値は次の表３〜６のとおりであった。
【００７７】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
＜実施例３＞
前記実施例１および２において出発物質としている化合物１１４を合成した。
（１）まず、次の反応式
【００８２】
【化５７】
に従って、この化合物９８から化合物１０３を合成した。
【００８４】
すなわち、化合物９８の二級アミン（５８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をｍ−クロロ過安息香酸（４９５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で酸化しヒドロキシルアミンとした後、無水酢酸（１２．０ｍｌ）で処理することでヒドロキシルアミンのみをアセチル基で選択的に保護して１０１（４２３ｍｇ）とした。１０１の水酸基をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化（１．０３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）してケトン１０２（４１０ｍｇ）とした後、ヒドラジンでアセチル基を除去すると、速やかに渡環反応が進行し、ヘミケタール構造を有する４環性化合物１０３（０．２９ｍｇ）を単一化合物として得ることに成功した。
【００８５】
その後、１０３をＴＢＡＦ（１ＭＴＨＦ溶液、０．７７ｍｌ）と当量の酢酸で処理して、脱ＴＢＳ体１０５（４．２１ｍｇ）を得た。
【００８６】
化合物１０１、１０２および１０５の同定物性値は次のとおりであった。
【００８７】
【表７】
【表８】
【表９】
（２）次に、反応式
【００９１】
【化５８】
に従って、化合物１０５（１００ｍｇ）を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５Ｅを用いてアセトナイドを除去し、得られたテトラオールは単離生成することなく、２，２−ジメトキシプロパン、２−メトキシプロペン、ＰＰＴＳで処理して、アセトナイドが掛け変わった１，２−ジオール１１０（７７．２ｍｇ）を単一化合物として得ることに成功した。望む立体化学を有するエポキシドを得るため、ジオール１１０の空いている方の水酸基を選択的にＴＥＳ基で保護し、残りの水酸基をメシル化して脱離基とした後に、ＴＢＡＦでＴＥＳ基を除去した。次に、水素化ナトリウムで処理し、エポキシド１１４（１４ｍｇ）を得ることができた。
【００９３】
化合物１１０、１１２および１１４の同定物性値は次のとおりである。
【００９４】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
＜実施例４＞
次の反応式
【００９８】
【化５９】
に従って、実施例３の出発物質である化合物９８を合成した。
【０１００】
まず、化合物８８の二級アミン（８．２０ｍｍｏｌ）をトリフルオロアセチル基で保護して得た９２のうちの一部（２２８ｍｇ）を水素雰囲気下、用時調整したＲａｎｅｙ Ｎｉで処理することにより還元的にＮ−Ｏ結合を開裂し、望むβ，γ−ジヒドロキシケトン９３（１１４ｍｇ，６２％）を得た。β，γ−ジヒドロキシケトン９３（３．３ｍｍｏｌ）は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ，１７ｍｍｏｌ）を用いると立体選択的に還元が起こり、単一のトリオール体を与え、精製することなく、メタノール中水酸化ナトリウム水溶液で処理し、トリフルオロアセチル基を除去して化合物９６（８５％）を得た。
【０１０１】
そこで、得られたトリオール９６を過ヨウ素酸ナトリウムで処理してグリコール開裂反応を行ない、生じたアルデヒドは後処理後、単離精製することなく水素化ホウ素ナトリウムで還元を行ないジオール９７に変換した。次に、一級アルコールのみをＴＢＳ基で保護し、９８とした。
【０１０２】
化合物９２、９３、９６、９７、および９８の同定物性値は次のとおりである。
【０１０３】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
＜実施例５＞
実施例４の出発物質である化合物８８は、次の反応式
【０１０９】
【化６０】
に従って、化合物８４（８．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）−ＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液にＮａＢＨ４（４６５ｍｇ）を添加して還元することにより得た（収率９９％）。
【０１１１】
化合物８８の同定物性値は次のとおりである。
【０１１２】
【表１８】
＜実施例６＞
次の反応式
【０１１４】
【化６１】
に従って、前記化合物８４を合成した。
【０１１６】
すなわち、ベンズアルデヒド化合物５３（５８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応させることにより桂皮酸アジド化合物７８（１４．６ｇ、９６％）を得る。この化合物７８（４４．０ｍｍｏｌ）の酢酸−ジクロロメタン溶液に亜鉛粉末を加えて反応させ、その後、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド：ｐ−ＮｓＣｌ（５３．０ｍｍｏｌ）をピリジンとともに添加し、スルホンアミド化合物７９（８７％）を得る。
【０１１７】
次式
【０１１８】
【化６２】
に従って、生成されたスルホンアミド化合物７９（２８．６ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液と、トリフェニルホスフィン（７．５０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、並びにＬ−酒石酸誘導体４６のアルコール溶液を、ＤＥＡＤ（４０％トルエン溶液、１２．４ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃の温度で３０分間反応させた。
【０１２０】
化合物８０（１３．９ｇ、９３％）を得た。
【０１２１】
その後、この化合物８０（２０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中においてＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２２．５ｍｌ）を添加して反応させ化合物８１（１１．０ｇ、９５％）を得た。
【０１２２】
化合物８１（１１．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、オキサリルクロリド（３５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液とＤＭＳＯとの混合液と撹拌混合し、Ｓｗｅｒｎ酸化した。
【０１２３】
反応後、酢酸ナトリウム（３９，０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（２９．２ｍｍｏｌ）を添加し化合物８２を得た。
【０１２４】
さらに、この化合物８２のジクロロメタン溶液に過塩素酸ナトリウム溶液を加え、イソオキサゾリン化合物８３（６．４３ｇ、５７％）を得た。次いで、この化合物８３（６．４３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）とセシウムカーボネート（１０．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液にチオフェノール（１．７０ｍ１、１６．７ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で３０分間反応させた。
【０１２５】
化合物８４（３．２３ｇ、７４％）を得た。
【０１２６】
化合物７８、７９、８０、８１、８３、および８４の同定物性値は次のとおりである。
【０１２７】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
＜実施例７＞
実施例１および２において合成したＦＲ−９００４８２類縁体１１６および１２１に関し、ヒト白血病細胞Ｕ９３７を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性試験を試行した。また、比較のため、（＋）−ＦＲ−９００４８２及びＦＫ３１７についても同様に細胞毒性試験を試行した。測定したＩＣ５０を表に示した。
【０１３４】
【表２５】
細胞毒性試験において、殺細胞効果の強さは、ＦＫ３１７の活性が最も高く、次にＦＲ−９００４８２、そして、１２１はＦＲ−９００４８２と同程度の活性を有していることが確認された。
【０１３６】
【発明の効果】
この出願の発明によって、抗腫瘍性抗生物質の新規な展開とその応用が期待されるＦＲ９００４８２の類縁体やそれらの合成方法が提供される。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The invention of this application relates to FR9000048 analogs and methods for their synthesis. More specifically, the invention of this application relates to an analog of FR9000048, which is an antitumor substance having a mechanism of action similar to that of Mytomycin C, a synthesis method thereof, and a synthetic intermediate.
[0002]
[Prior art and problems of the invention]
Conventionally, the following formula:
Embedded image
Is known as an antitumor active substance having a mechanism of action similar to that of Mytomycin C, and the inventors of this application have established a method for total synthesis of its racemate.
[0005]
However, regarding this FR9000048, its analogs and methods for synthesizing them are not so much studied.
[0006]
Accordingly, the search for and establishment of FR9000048 analogs and their synthetic methods, which are expected to be developed and applied for antitumor antibiotics, are extremely important issues.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
Therefore, the invention of this application is characterized by the following as a solution to the above-described problems .
[0008]
1: The following formula (A)
[Chemical 1]
Or an enantiomer or diastereomer thereof.
[0009]
Second: the following formula (a)
[Chemical formula 2]
[0010]
Third: Formula (B)
[Chemical 3]
Or an enantiomer or diastereomer thereof.
[0011]
Fourth: the following formula (b)
[Formula 4]
[0012]
Fifth: A method for synthesizing the first or second analog, the following formula (1)
[Chemical formula 5]
[Chemical 6]
[0013]
Sixth: A method for synthesizing the third or fourth analog, which has the following formula (1)
[Chemical 7]
[Chemical 8]
[Chemical 9]
[0014]
Seventh: A method of synthesizing the epoxide compound (1) as a starting material in the fifth and sixth synthesis methods, wherein the following formula (5)
[Chemical Formula 10]
A tetracyclic compound of the following formula (6)
Embedded image
Embedded image
[0015]
Eighth: A method for synthesizing the tetracyclic compound (5) as a starting material in the seventh synthesis method, wherein the following formula (7)
Embedded image
The amino group of the secondary amine compound is converted to a protected hydroxyamine compound and subjected to a transannular reaction to give the following formula (5)
Embedded image
[0016]
Ninth: A method of synthesizing the secondary amine compound (7) as a starting material in the eighth synthesis method, which has the following formula (8)
Embedded image
From a triol compound of the following formula, a glycol cleavage reaction, reduction, and TBS protection reaction
Embedded image
[0017]
Tenth: A method for synthesizing the secondary amine compound (8) as a starting material in the ninth synthesis method, wherein the following formula (9)
Embedded image
After protecting the amino group of the secondary amine compound, the N—O bond is reductively cleaved to obtain the following formula (10):
Embedded image
Embedded image
[0018]
Eleventh: A method for synthesizing the secondary amine compound (9) as a starting material in the tenth synthesis method, wherein the following formula (11)
Embedded image
The ethoxycarbonyl group of the secondary amine compound is reduced to the following formula (9)
Embedded image
[0019]
Twelfth: A method of synthesizing a secondary amine compound (10) as a starting material in the eleventh synthesis method, wherein the following formula (12)
Embedded image
Through the reaction from a cinnamic acid derivative with a tartaric acid derivative (13)
Embedded image
Embedded image
[0020]
13th: In the fifth or sixth synthesis method, the starting material is represented by the following formula (1a)
Embedded image
[0021]
14th: In the eighth synthesis method, the starting material is represented by the following formula (7a)
Embedded image
[0022]
15th: In the ninth synthesis method, the starting material is represented by the following formula (8a)
Embedded image
[0023]
Sixteenth: In the tenth synthesis method, the starting material is represented by the following formula (9a)
Embedded image
[0024]
Seventeenth: In the eleventh synthesis method, the starting material is represented by the following formula (11a)
Embedded image
[0058]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The invention of this application has the features as described above, and an embodiment thereof will be described below.
[0059]
The chloroplasts (A) and (B) of the invention of this application, particularly the compounds as specific embodiments thereof, exhibit remarkable antitumor activity, and the chloroplasts of the present invention and synthetic intermediates thereof , And their synthetic methods will greatly contribute to the manufacture of pharmaceuticals.
[0060]
In the above-FR900482 analogs as the (A) (B) and chemical formula are denoted for the synthesis intermediates of the present invention, R 1 and R 2 may be the same or different lower alkyl groups, lower alkyl Examples of the group include lower alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, and a butyl group .
[0061]
R 1 O— and R 2 bonded to the benzene ring may be bonded at various positions, and other allowable substituents that do not inhibit the synthesis method of the present invention are bonded to the benzene ring. May be.
[0062]
In the synthesis method, stereoisomers and enantiomers can be selectively synthesized in the present invention. For example, in the above synthesis method, as shown in the examples described later, the same synthesis route can be obtained by using an L-form or D-form tartaric acid derivative in the reaction of cinnamic acid derivative [Chemical Formula 22] with a tartaric acid derivative. In addition, since the hydroxyl group of the compound of [Chemical Formula 11] can be easily distinguished in the conversion from the above [Chemical Formula 11] to the compound of [Chemical Formula 12], the compound of [Chemical Formula 12] It is also easy to synthesize stereoisomers of
[0063]
For this reason, in the invention of this application, the enantiomers and stereoisomers of the analog compounds (A) and (B) and the various compounds of the embodiments are easily synthesized.
[0064]
Hereinafter, synthesis examples and physiological activity tests will be described as examples.
[0065]
【Example】
<Example 1>
The following reaction formula:
Embedded image
Thus, compound 116 was synthesized as invention compound (A) of this application.
[0068]
That is, acetonide was removed by acid treatment (15 μl) of epoxide 114 (5.5 mg, 0.017 mmol), and carbonate 115 (1.5 mg, 62% yield) was obtained with triphosgene (2.3 mg, 0.079 mmol). This was hydrolyzed with ammonia to successfully synthesize FR-900482 green body 116 (1.3 mg, yield 79%).
[0069]
The identified physical property values of Compound 115 and Compound 116 are as shown in Table 1 and Table 2 below.
[0070]
[Table 1]
[Table 2]
<Example 2>
The following reaction formula:
Embedded image
Thus, compound 121 was synthesized as this invention compound (B).
[0075]
That is, epoxide 114 (12.0 mg, 0.037 mmol) was treated with LiN 3 (36.8 mg, 0.75 mmol) to introduce an azide group, and the free hydroxyl group was mesylated to yield 118 (9.8 mg, yield). 79%). 118 was treated with TFA to remove acetonide and triphosgene (6.1 mg) to carbonate 119 (5.8 mg, 75%). The azide was then reduced with triphenylphosphine (14 mg) to give azirine 120 (2.8 mg, 70%). Finally, FR9000048 green body 121 (1.9 mg, 75%) was successfully synthesized by bubbling carbonate with ammonia gas for 2 minutes to form a carbamoyl group by ammonia decomposition.
[0076]
The fixed physical property values of the compounds 118, 119, 120, and 121 were as shown in Tables 3 to 6 below.
[0077]
[Table 3]
[Table 4]
[Table 5]
[Table 6]
<Example 3>
Compound 114, which was the starting material in Examples 1 and 2, was synthesized.
(1) First, the following reaction formula:
Embedded image
Thus, Compound 103 was synthesized from Compound 98.
[0084]
That is, the secondary amine of compound 98 (580 mg, 1.33 mmol) was oxidized with m-chloroperbenzoic acid (495 mg, 1.72 mmol) to give hydroxylamine, and then treated with acetic anhydride (12.0 ml). Only hydroxylamine was selectively protected with an acetyl group to yield 101 (423 mg). Dess-Martin oxidation (1.03 mg, 1.70 mmol) of the 101 hydroxyl group to ketone 102 (410 mg) followed by removal of the acetyl group with hydrazine leads to rapid transannular reaction, which has a hemiketal structure. The cyclic compound 103 (0.29 mg) was successfully obtained as a single compound.
[0085]
Thereafter, 103 was treated with TBAF (1M THF solution, 0.77 ml) and an equivalent amount of acetic acid to obtain a de-TBS compound 105 (4.21 mg).
[0086]
The identified physical property values of Compounds 101, 102 and 105 were as follows.
[0087]
[Table 7]
[Table 8]
[Table 9]
(2) Next, the reaction formula:
Embedded image
Compound 105 (100 mg) was removed from the acetonide using Amberlyst 15E, and the resulting tetraol was treated with 2,2-dimethoxypropane, 2-methoxypropene, PPTS without isolation. 1,2-diol 110 (77.2 mg) in which acetonide was changed was successfully obtained as a single compound. In order to obtain an epoxide having the desired stereochemistry, the vacant hydroxyl group of the diol 110 was selectively protected with a TES group, the remaining hydroxyl group was mesylated to form a leaving group, and then the TES group was removed with TBAF. . It was then treated with sodium hydride to give epoxide 114 (14 mg).
[0093]
The identification physical property values of the compounds 110, 112 and 114 are as follows.
[0094]
[Table 10]
[Table 11]
[Table 12]
<Example 4>
The following reaction formula:
Embedded image
Thus, compound 98, which was the starting material of Example 3, was synthesized.
[0100]
First, a portion (228 mg) of 92 obtained by protecting the secondary amine (8.20 mmol) of Compound 88 with a trifluoroacetyl group was reduced by treatment with Raney Ni prepared at the time of use in a hydrogen atmosphere. Thus, the N—O bond was cleaved to obtain the desired β, γ-dihydroxyketone 93 (114 mg, 62%). β, γ-dihydroxyketone 93 (3.3 mmol) is reduced stereoselectively when sodium triacetoxyborohydride (3.5 g, 17 mmol) is used, giving a single triol form without purification. Treatment with an aqueous sodium hydroxide solution in methanol removed the trifluoroacetyl group to give compound 96 (85%).
[0101]
Thus, the resulting triol 96 was treated with sodium periodate to carry out a glycol cleavage reaction, and the resulting aldehyde was converted into diol 97 by post-treatment and reduction with sodium borohydride without isolation and purification. Next, only the primary alcohol was protected with a TBS group to give 98.
[0102]
The identified physical property values of compounds 92, 93, 96, 97, and 98 are as follows.
[0103]
[Table 13]
[Table 14]
[Table 15]
[Table 16]
[Table 17]
<Example 5>
Compound 88, the starting material of Example 4, has the following reaction formula:
Embedded image
Thus, NaBH 4 (465 mg) was added to a solution of compound 84 (8.20 mmol) in ethanol (20 ml) -THF (20 ml) and reduced (yield 99%).
[0111]
The identified physical property values of Compound 88 are as follows.
[0112]
[Table 18]
<Example 6>
The following reaction formula:
Embedded image
The compound 84 was synthesized according to
[0116]
That is, cinnamate azide compound 78 (14.6 g, 96%) is obtained by adding carboethoxymethylenetriphenylphosphorane (64 mmol) to an ethanol solution of benzaldehyde compound 53 (58 mmol) and reacting at room temperature. Zinc powder was added to the acetic acid-dichloromethane solution of this compound 78 (44.0 mmol) for reaction, and then 4-nitrobenzenesulfonyl chloride: p-NsCl (53.0 mmol) was added together with pyridine to give the sulfonamide compound 79 (87 %).
[0117]
The following formula:
Embedded image
In accordance with the above, the benzene solution of the produced sulfonamide compound 79 (28.6 mmol), triphenylphosphine (7.50 g, 28.0 mmol), and the alcohol solution of the L-tartaric acid derivative 46 were mixed with DEAD (40% toluene solution, 12.4 ml, 28.6 mmol) and reacted at a temperature of 50 ° C. for 30 minutes.
[0120]
Compound 80 (13.9 g, 93%) was obtained.
[0121]
Thereafter, Compound 80 (20.5 mmol) was reacted by adding TBAF (1.0 M THF solution, 22.5 ml) in THF to obtain Compound 81 (11.0 g, 95%).
[0122]
A dichloromethane solution of compound 81 (11.0 g, 19.5 mmol) was stirred and mixed with a mixture of a solution of oxalyl chloride (35.1 mmol) in dichloromethane and DMSO to perform Swern oxidation.
[0123]
After the reaction, sodium acetate (39,0 mmol) and hydroxylamine (29.2 mmol) were added to obtain Compound 82.
[0124]
Further, a sodium perchlorate solution was added to a dichloromethane solution of the compound 82 to obtain an isoxazoline compound 83 (6.43 g, 57%). Next, thiophenol (1.70 ml, 16.7 mmol) was added to an acetonitrile solution of the compound 83 (6.43 g, 11.1 mmol) and cesium carbonate (10.8 g, 33.3 mmol), and then at 50 ° C. for 30 minutes. Reacted.
[0125]
Compound 84 (3.23 g, 74%) was obtained.
[0126]
The identified physical properties of compounds 78, 79, 80, 81, 83, and 84 are as follows.
[0127]
[Table 19]
[Table 20]
[Table 21]
[Table 22]
[Table 23]
[Table 24]
<Example 7>
For the FR-900482 analogs 116 and 121 synthesized in Examples 1 and 2, an in vitro cytotoxicity test was attempted using human leukemia cells U937. For comparison, a cytotoxicity test was similarly conducted for (+)-FR-900482 and FK317. The measured IC 50 is shown in the table.
[0134]
[Table 25]
In the cytotoxicity test, it was confirmed that the strength of the cell killing effect was the highest in FK317 activity, followed by FR-900482 and 121 having the same activity as FR-900482.
[0136]
【The invention's effect】
The invention of this application provides a novel development of an antitumor antibiotic and an analog of FR9000048 that is expected to be applied, and a synthesis method thereof.
Claims (17)
で表わされるＦＲ９００４８２類縁体またはその鏡像体もしくはジアステレオマー。Formula (A)
Or an enantiomer or diastereomer thereof.
で表わされるＦＲ９００４８２類縁体またはその鏡像体もしくはジアステレオマー。Formula (B)
Or an enantiomer or diastereomer thereof.
の４環性化合物を次式（６）
A tetracyclic compound of the following formula (6)
の二級アミン化合物のアミノ基を保護ヒドロキシアミン化合物に変換し、渡環反応させて、次式（５）
The amino group of the secondary amine compound is converted to a protected hydroxyamine compound and subjected to a transannular reaction to give the following formula (5)
のトリオール化合物より、グリコール開裂反応、還元、そしてＴＢＳ保護反応で次式（７）
From the triol compound, glycol cleavage reaction, reduction, and the following equation with TBS protection reaction (7)
の二級アミン化合物のアミノ基を保護した後に、還元的にＮ−Ｏ結合を開裂し、次式（１０）
After protecting the amino group of the secondary amine compound, the N—O bond is reductively cleaved to obtain the following formula (10):
の二級アミン化合物のエトキシカルボニル基を還元して、次式（９）
The ethoxycarbonyl group of the secondary amine compound is reduced to the following formula (9)
の桂皮酸誘導体から酒石酸誘導体との反応を経由して次式（１３）
Through the reaction from a cinnamic acid derivative with a tartaric acid derivative (13)
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