JP4275819B2

JP4275819B2 - Non-nucleophilic acid salt of demethyl laclopride and process for producing [C-11] raclopride using the same

Info

Publication number: JP4275819B2
Application number: JP26407599A
Authority: JP
Inventors: 義徳三宅; 良雄石田; 浩島津; 直人橋本
Original assignee: 飯田秀博; 国立循環器病センター総長
Priority date: 1999-09-17
Filing date: 1999-09-17
Publication date: 2009-06-10
Anticipated expiration: 2019-09-17
Also published as: JP2001089445A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はポジトロン放射断層法（ＰＥＴ：ＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙ）において有用な診断薬の新規製造法、および、そのための中間体（前駆体）の新規な塩に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は、ＰＥＴによる中枢神経系などのドーパミンＤ２受容体の画像診断に有用なポジトロン放射性炭素−１１標識薬剤の一つである［Ｃ−１１］ラクロプライドを安定して得ることを可能にする該標識薬剤合成のための新規な方法およびそのための新規な中間体を提供するものである。
【０００３】
【従来の技術】
ＰＥＴは、生体（患者、動植物）をそのままの状態で、非侵襲的に種々の生体機能を測定できる先端核医学技術であり、近年、腫瘍の検出や治療効果の判定、中枢神経系や心臓、腎臓などの循環系の傷害の診断や治療法の適用性判定、治療効果判定などに普及しつつあるほか、新しい治療法や新薬の研究手段としてもその有用性が認められてきている。ところで、ＰＥＴで診断、測定を行なうには、それぞれの診断、測定に適したポジトロン放射性同位元素で標識された標識薬剤が必要となる。しかるにこれらのポジトロン放射性同位元素で現在ＰＥＴにおいて汎用されている核種は、いずれも超短半減期である（例えば炭素−１１では半減期が約２０分、窒素−１３では約１０分、酸素−１５では約２分であり、最も半減期の長いフッ素−１８でも約１１０分である）。したがって、それらのポジトロン放射性標識薬剤は、通常ＰＥＴ診断の行われる施設に近接した場所で製造されねばならず、その上、放射性であるため、及び所定の時間内に製造されることを保証するため、遠隔自動化合成装置により製造される。そのため、これらの合成においては、目的物を確実に得ることが必須の条件となり、予定した量の標識化合物が安定して得られることが極めて重要となる。
【０００４】
ラクロプライド、（(S)-(−)- N-[ (1-エチル-2-ピロリジニル)メチル]-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ)ベンズアミド）は、抗精神病薬として有用で、中枢神経系において内因性の神経伝達物質の一であるドーパミンの受容体であるドーパミンＤ２受容体に高くかつ選択的な親和性を有し、生体内でこの受容体に結合することにより、精神安定に働く薬剤である。その炭素―１１標識体である［Ｃ−１１］ラクロプライドは、ＰＥＴにより生体内のドーパミンＤ２受容体の分布および分布量を判定することにより精神疾患の診断、治療効果の判定、また、抗精神病薬や各種治療処理の効果判定、予後の予測等に最も有用な放射性リガンドとして大きな需要があり、幾多の検討が為されてきた。それにもかかわらず、[Ｃ−１１]ラクロプライドは従来安定して得ることが困難な薬剤とされ、その製造法の確立が望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従来［Ｃ−１１］ラクロプライドは、その前駆体であるデメチルラクロプライドの臭化水素酸塩をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒中過剰量の苛性アルカリ水溶液の存在下、［Ｃ−１１］よう化メチルにより約８０℃で加熱反応させるのが最良の製法とされてきたが、反応の再現性に乏しいことが欠点であった。
【０００６】
［Ｃ−１１］ラクロプライドのより確実な製造法を目指して種々の検討が行なわれたが、その一つとして、ノーグレン，K.ホールディン，Ｃ．及びルントクヴィスト，Ｃ．（（Ｎａｇｒｅｎ，Ｋ．，Ｈａｌｌｄｉｎ，Ｃ．，Ｌｕｎｄｋｖｉｓｔ，Ｃ．，）らは、第１１回放射性医薬品化学国際シンポジウム（バンクーバー，Ｂ．Ｃ．カナダ，１９９５年８月１３日〜１７日（発表の抄録はジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンズ・アンド・ラジオファーマシューティカルズ，３７巻，１０３〜１０５ページ，１９９５年（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，３７，１０３−１０５，１９９５）にある。）において、デメチルラクロプライド（彼らはノルラクロプライドと呼んでいる）を［Ｃ−１１］メチルトリフルオロメタンスルホネート（［Ｃ−１１］メチルトリフレート）により［Ｃ−１１］標識メチル化して［Ｃ−１１］ラクロプライドを得る方法について報告している。それによれば、デメチルラクロプライドの臭化水素酸塩を用い、これに塩基として１．５当量の水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応させた場合、主生成物は揮発性物質であり、メチルトリフレートがハロゲン塩類と反応し得るとの報告（ジュヴェット，Ｄ．Ｍ．及びチャクラボルティー，Ｐ．Ｋ．，ジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンズ・アンド・ラジオファーマシューティカルズ，３５巻，９７ページ，１９９４年（Ｊｅｗｅｔｔ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄＣｈａｋｒａｂｏｒｔｙ，Ｐ．Ｋ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，３５，９７，１９９４）があることから、恐らく［Ｃ−１１］メチルブロミドが生成したものと推定している。彼らは同時に、デメチルラクロプライドの遊離塩基を［Ｃ−１１］メチルトリフレートと反応させた場合には、そこそこの収率（約２５％、ただし、まだ反応条件を検討し尽くした結果ではないとことわっているが）で目的の［Ｃ−１１］ラクロプライドを得たと発表しているが、その後、正式の報告は出版されていない。
【０００７】
本発明者らはノーグレン，K．らの発表した方法を追試し、彼らの結果を確認した。すなわち、原料としてデメチルラクロプライド臭化水素酸塩を用いた場合、当モル量から過剰量にいたる水性アルカリ溶液の存在下に、当モルのメチルトリフレートを加えてもラクロプライドはほとんど生成しなかった。しかし、当モルより過剰のメチルトリフレートを加えた場合には目的物が得られてきた。そこで、原料としてデメチルラクロプライド臭化水素酸塩から塩交換により調製したデメチルラクロプライド塩酸塩を用いたところ、水性アルカリ存在下に当モルのメチルトリフレートを反応させた場合、反応はデメチルラクロプライド臭化水素酸塩の場合よりもやや目的物を得る方向に進行したが、十分に反応を進行させるためにはやはり２モル以上のメチルトリフレートを必要とした。しかるに、炭素−１１標識化合物の製造に当って利用できる［Ｃ−１１］メチルトリフレートの絶対量はナノモル程度の微量であるため、原料デメチルラクロプライド臭化水素酸塩あるいは同塩酸塩の使用量に対し過剰量の［Ｃ−１１］メチルトリフレートを反応させることは実際上不可能であり、また、たとえ可能であったとしても、原料と当モルの［Ｃ−１１］メチルトリフレートが目的とする反応以外で消費されてしまうことは合理的でない。
【０００８】
本発明者らはこの問題点を解決すべく種々検討した結果、デメチルラクロプライドの非求核性酸塩を用いることにより極微量の［Ｃ−１１］メチルトリフレートをデメチルラクロプライドとの反応に導くことができることを見出し、この知見を基にさらに詳細に検討した結果、本発明を完成した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、デメチルラクロプライドの非求核性酸塩、及びこれを水性アルカリの存在下に［Ｃ−１１］メチルトリフレートなどの［Ｃ−１１］メチルパーフルオロアルカンスルホネートにより［Ｃ−１１］メチル化することによるＰＥＴ用重要ポジトロン放射性標識薬剤である［Ｃ−１１］ラクロプライドを安定的に製造する方法に関する。
【００１０】
本発明の方法においては、原料（前駆体）として式（１）
【００１１】
【化１】

【００１２】
で表わされるデメチルラクロプライドの式（２）
【００１３】
【化２】

【００１４】
（式中、ｎは１−３の整数を、Ｘは（非求核性）有機酸又は無機酸からプロトンを取り除いた残基を表わす）
で表わされる非求核性酸の塩、式（３）
【００１５】
【化３】

（式中、ｎ，ｍは１−３の整数を、Ｘは（非求核性）有機酸又は無機酸から一部あるいは全てのプロトンを取り除いた残基を表わす）
が使用される。式（２）で表わされる非求核性酸とは、その共役塩基（多塩基酸の場合にはプロトンの解離段階により複数の共役塩基分子が有り得る）が求核性を示さないような酸を言うが、該共役塩基はいかなる条件下でも全く求核性を有さないということではなく、下記に述べるように、［Ｃ−１１］メチル標識反応に用いられる含水溶媒中あるいはこれにさらにアルカリが添加された条件下にメチルパーフルオロアルカンスルホネートに対し、パーフルオロアルカンスルホネートイオンと同等あるいはより低い求核性を示すものであればよい。
【００１６】
このような非求核性酸としては、例えばパーフルオロアルカンスルホン酸類（例：トリフルオロメタンスルホン酸、ノナフルオロブタンスルホン酸など）、アルカンスルホン酸類（例：メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、無機強酸類（例：硫酸、フッ化水素酸、りん酸など）、芳香族スルホン酸類（例：ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−フルオロベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸など）、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等が挙げられるが、トリフルオロメタンスルホン酸が好ましい。
【００１７】
式（３）で表わされるデメチルラクロプライドの非求核性酸の塩としては、例えばデメチルラクロプライドトリフルオロメタンスルホネート、デメチルラクロプライドノナフルオロブタンスルホネート、デメチルラクロプライドメタンスルホネート、デメチルラクロプライドエタンスルホネート、デメチルラクロプライドサルフェート、デメチルラクロプライドフッ化水素酸塩、デメチルラクロプライドホスフェート、デメチルラクロプライドｐ−トルエンスルホネート、デメチルラクロプライドｐ−クロロベンゼンスルホネート、デメチルラクロプライドｐ−フルオロベンゼンスルホネート、デメチルラクロプライドトリフルオロアセテート、デメチルラクロプライドトリクロロアセテート、デメチルラクロプライドナフタレンスルホネートなどが挙げられるが、デメチルラクロプライドトリフルオロメタンスルホネートが特に好ましい。
【００１８】
これらのデメチルラクロプライドの非求核性酸塩は、デメチルラクロプライドの公知の塩例えばデメチルラクロプライド臭化水素酸塩から、これをアルカリ（例：水酸化ナトリウムなどの苛性アルカリ、アンモニアなど）で処理して遊離塩基とし、これを結晶として、もしくは有機溶媒で抽出することにより単離し、ついで、所定量の式（２）で示される非求核性酸を加えることによる塩交換の手法により製造することも出来るが、また、ラクロプライドあるいはその合成中間体である（(S)-(-)- N-[ (1-エチル-2-ピロリジニル)メチル]-(3,5-ジクロロ-2,6-ジメトキシ)ベンズアミド）式（４）及びそれらの塩を脱メチル反応に付してデメチルラクロプライドを得る際に、式（２）で表わされる非求核性酸を反応させ、直ちにそれらの塩として単離してもよく、または、デメチルラクロプライドの遊離塩基が結晶性であり、水やある種の有機溶媒（例：エチルアルコールなど）に難溶性であるので、これを一旦単離した後、式（２）の非求核性酸により処理することにより製造してもよい。
【００１９】
【化４】

【００２０】
デメチルラクロプライドの非求核性酸塩と［Ｃ−１１］メチルパーフルオロアルカンスルホネートとの反応は、デメチルラクロプライドの非求核性酸の塩を溶かした液体媒質中、塩基の存在下に［Ｃ−１１］メチルパーフルオロアルカンスルホネートを含有する気体を通じることにより行なうことができる。用いうる［Ｃ−１１］メチルパーフルオロアルカンスルホネートとしては、例えば［Ｃ−１１］メチルトリフレート、［Ｃ−１１］メチルノナフルオロブタンスルホネート（［Ｃ−１１］メチルノナフレート）などが挙げられる。これらの［Ｃ−１１］メチルパーフルオロアルカンスルホネート類は、自体公知の方法で［Ｃ−１１］よう化メチルと銀パーフルオロアルカンスルホネートとの反応により容易に得ることができる。例えば対応する銀パーフルオロアルカンスルホネートをグラファイトなどの担体に担持させた触媒を約１８０℃に保ち、そこへ［Ｃ−１１］よう化メチルを含有する気体（例、高純度窒素ガスなど）を通じ、該触媒と接触反応させることにより行うことができ、これにより、直ちに［Ｃ−１１］メチルパーフルオロアルカンスルホネートを含有する気体が得られる。
【００２１】
上記デメチルラクロプライドの非求核性酸の塩と［Ｃ−１１］メチルパーフルオロアルカンスルホネートとの反応において用いられる液体媒質としては、反応に支障がないかぎり制限はないが、例えば水、有機溶媒およびそれらの混合物が挙げられる。用い得る有機溶媒としては、例えばケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトンなど）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、エステル類（例：酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アミド類（例：ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（例：ジメチルスルホキシドなど）、スルホン類（例：スルホランなど）などの非プロトン性溶媒が好ましいが、また、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、イソブタノール、第三級ブタノール、メトキシエタノールなど）を用いてもよい。これらの用い得る有機溶媒のうち、ケトン類、なかでもアセトンが最も簡便に用いられる。
【００２２】
遊離塩基のデメチルラクロプライドではなく、その塩が有利に使用される理由は、一般的にフェノール性水酸基を持つ化合物の遊離塩基は酸化的変性を受け易いことが挙げられうるが、遊離塩基であるデメチルラクロプライド自体は、水にも一般の有機溶媒にも極めて溶け難いという特異な性質を示すので、酸化的変性を受け難いかもしれない。しかし、その水にも一般の有機溶媒にも極めて溶け難いという性質は、標識合成反応のような微量反応においても取り扱いに困難であり、その点本発明のデメチルラクロプライドの新しい塩、例えばデメチルラクロプライドトリフルオロメタンスルホネートは、良結晶性ながら有機溶媒、特にケトン類（例、アセトン）、アルコール類（例、エタノール）等に易溶性であり、取り扱い易い利点を有する。また、例えばデメチルラクロプライドトリフルオロメタンスルホネートは、良結晶性であるため高純度品が得易く、またその安定性も高いことが期待でき、微量の不純物の存在も無視できない標識化合物の合成原料にとって有用な性質を有している。
【００２３】
本発明の反応において基質であるデメチルラクロプライドの非求核性酸の塩の使用量は、１回当り約０．１ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは約０．４ｍｇから約１ｍｇであり、それに応じて、反応媒質の使用量はそれぞれ約０．１ｍｌから約２０ｍｌ、好ましくは約０．２ｍｌから約２ｍｌ、より好ましくは約０．２ｍｌから０．５ｍｌ程度である。
【００２４】
本発明の反応は塩基の存在下に行われる。反応に用いられる塩基としては、反応に支障がないかぎり制限はないが、例えば水酸化アルカリ（例：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸アルカリ（例：重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウムなど）が挙げられる。これらは固体のまま粉末として添加してもよいが、通常水溶液の形で用いられる。塩基の使用量は基質に対し、約０．１モル当量から約５００モル当量を用いることができるが、好ましくは約０．５当量から約５０当量、より好ましくは約１当量から約１０当量用いるのがよい。
【００２５】
反応は、室温（約２２℃）でも十分進行するので通常冷却ないし加熱は必要ではないが、約０℃付近まで冷却して反応させても、また、約１００℃まで、より好ましくは約６０℃までの温度に加熱して反応させてもよい。
【００２６】
［Ｃ−１１］ラクロプライドの製造には、自体公知の方法（文献：ジュヴェット、Ｄ．Ｍ．，アプライドラジエーションアンドアイソトープス，４３巻，１３８３ページ，１９９２年（Ｊｅｗｅｔｔ，Ｄ．Ｍ．，ＡｐｐｌｉｅｄＲａｄｉａｔｉｏｎａｎｄＩｓｏｔｏｐｅｓ，４３，１３８３，１９９２））により、市販あるいは自家製のポジトロン放射性標識化合物（薬剤）の遠隔自動合成装置を用いて行なうことができ、例えば、市販の［Ｃ−１１］よう化メチル合成・反応装置に［Ｃ−１１］よう化メチルからオンラインで［Ｃ−１１］メチルパーフルオロアルカンスルホネートを製造するための、銀パーフルオロアルカンスルホネートを担持させたグラファイト(0.1％オールテックエイティー１００，グラフパック−ジーシー８０(0.1％ＡＬＬＴＥＣＨＡＴ１００，ＧＲＡＰＨＰＡＣ−ＧＣ８０) 、以下同じ) カラムを付加した装置により行なうことができる。該グラファイトカラムは、これを所定の温度に保つための加温機構を有していることが望ましい。その他、要すれば該合成装置に目的物分離用の高速液体クロマト装置、同装置用紫外分光光度計、放射線検出器（ポジトロンモニター）、クロマト溶出液の分取装置、分取液の濃縮装置及び最終生成物の取り出し装置、注射用製剤の製造装置等を適宜付加し、これらを適宜遮蔽機能を備えたセル内に設置し、遠隔操作により動作させるのがよい。
【００２７】
以下に実施例及び参考例により本発明をさらに説明するが、本発明の内容はこれらの実施例または参考例に限定されるものではない。
【００２８】
【発明の実施の形態】
【実施例１】
デメチルラクロプライド臭化水素酸塩からデメチルラクロプライドトリフルオロメタンスルホネート（以下デメチルラクロプライドトリフレートと記す）の製造（方法１）
８．２mgのデメチルラクロプライド臭化水素酸塩を１０ｍｌの蒸留水に溶かし、０．０５規定の水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌを加え、ジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン層を分液し、これを０．０５規定のトリフルオロメタンスルホン酸水溶液０．４ｍｌを含む蒸留水１０ｍｌ中に滴下した。これに再び０．０５規定水酸化ナトリウム水溶液0.4 mlを加えてかき混ぜ、ジクロルメタン層を分液し、再び０．０５規定トリフルオロメタンスルホン酸水溶液０．４ｍｌを加えた蒸留水（約5 ml）に滴下後、得られた混合液を減圧下に濃縮し、６．９ｍｇのデメチルラクロプライドトリフレートを結晶性残留物として得た。
【００２９】
【実施例２】
デメチルラクロプライド臭化水素酸塩からデメチルラクロプライドトリフレートの製造（方法２）
４２．５ｍｇのデメチルラクロプライド臭化水素酸塩を３ｍｌの蒸留水に溶かした液を、０．１規定の水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、一夜冷蔵庫内に静置後析出している沈殿を濾取し、少量の蒸留水で洗浄後、乾燥して３３．８ｍｇのデメチルラクロプライド遊離塩基を得た。この遊離塩基１２．８ｍｇに０．１規定のトリフルオロメタンスルホン酸水溶液を加えると、遊離塩基が一旦溶解後短棒状結晶が析出するので、暫時冷蔵庫内に静置後、結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して１１．２ｍｇのデメチルラクロプライドトリフレートを得た。濾液を減圧下に濃縮し、残留液を前記と同様に冷却保存することにより第２結晶、第３結晶を得た。デメチルラクロプライドトリフレート：融点：１６１−１６２℃；紫外吸収スペクトル（λmax (nm)）：３５８，２６８，２３２，２０３（９５％エタノール中）ないし同２３０，２０９（アセトン中）。赤外線吸収スペクトル（ｃｍ^-1）：３３４０，３０６５，１６５０，１５８５，１５５０，１２９０，１２８０，１２４０，１２３０，１１８０，１１６０，１０３０，６４５。
【００３０】
【実施例３】
ラクロプライド及び合成前駆体である（S）−（−）− N−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシベンズアミドを脱メチル反応に付すことによるデメチルラクロプライドトリフレートの製造（その１）
１．９ｇの３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ安息香酸を２００ｍｌの塩化メチレンに溶かした液に、１．４ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、１．４ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（ＨＯＢＴ）および０．９５ｇの２−（Ｓ）−（−）−アミノエチル−１−エチルピロリジンを加え、室温で1夜かきまぜた後、水を加え、塩化メチレン層を分液して取り、溶媒を減圧下に溜去して１．４ｇの（Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシベンズアミドを得た。
【００３１】
ついで、このもの全量を２１ｍｌの塩化メチレンと０．８３ｍｌの４規定塩酸−ジオキサン溶液との混合液に溶かし、これに、１０℃に冷却しながら０．３２ｇの三臭化硼素を加え、徐々に室温に戻しつつ1時間かき混ぜた。得られた反応液に２規定のアンモニア水を加えてアルカリ性とし、有機溶媒層を分液して取り、ついで溶媒を溜去して０．９９ｇのラクロプライドの遊離塩基を粘稠物として得た。０．８７ｇのラクロプライド遊離塩基を１．８ｍｌの３０％臭化水素−酢酸溶液に溶かし、６０℃に３時間加熱後揮発性分を減圧下に溜去し、０．９４ｇの粗デメチルラクロプライド臭化水素酸塩を結晶性粉末として得た。得られた粗デメチルラクロプライド臭化水素酸塩をクロロホルムに溶かし、２規定のアンモニアを加えて振り混ぜ、中和すると水層にもクロロホルム層にも難溶性の沈殿が析出するのでこれをろ過して取り、デメチルラクロプライドの遊離塩基を得た。このもの全量をエタノールに懸濁し、等モルのトリフルオロメタンスルホン酸水溶液を加えて溶かし、ついでエタノールを減圧下に溜去して粗デメチルラクロプライドトリフレートを結晶性物質として得た。これをエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して７５０ｍｇのデメチルラクロプライドトリフレートを得た。
【００３２】
【実施例４】
ラクロプライド及び合成前駆体である（S）−（−）− N−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシベンズアミドを脱メチル反応に付すことによるデメチルラクロプライドトリフレートの製造（その２）
３．８ｇの３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ安息香酸を２００ｍｌの塩化メチレンに溶かした液に１．８ｇの２−（Ｓ）−（−）−アミノエチル−１−エチルピロリジン（［α］_D：−８６．４°（ｃ＝２．８，ジメチルホルムアミド）（文献値：−８９°）を加え、次いで、２．８ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物を加えて攪拌し溶解させた後、これに、２．８ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）を２００ｍｌの塩化メチレンに溶かした液を室温で滴下し、室温にて一夜攪拌した。反応液を希食塩水、希重曹水、および再び希食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾涸し、残留物（淡黄橙色結晶性固形物）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２５／１→１０／１）に付して４．７ｇのほぼ白色の結晶性固体を得、これをジイソプロピルエーテルから再結晶して３．９ｇの（Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシベンズアミド［融点：１４５〜１４６℃（文献値：１４４〜１４５℃），［α］_D：−６５．２°（ｃ＝２，アセトン）（文献値：−７１°）］を得た。
【００３３】
このものの２．０ｇを取り、塩化メチレン６０ｍｌに溶かし、これに４規定塩化水素−ジオキサン溶液１．４４ｍｌを添加し、次いで氷冷攪拌下に、０．５６ｍｌの三臭化硼素を２０ｍｌの塩化メチレンに溶かした液を滴下した。冷却浴をはずし、１時間攪拌した後再び冷却し、激しく攪拌しながら２規定のアンモニア水３２ｍｌを滴下した。得られた処理液を３回水洗し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮して淡黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝４０／１→２０／１）に付して１．８ｇの（Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド（ラクロプライド）［融点：５３〜５４℃（文献値：４９〜５０℃），［α］_D：−６2．５°（ｃ＝２，アセトン）（文献値：−６４°）］をほぼ白色の結晶として得た。このものの１．７ｇを取り、３．７ｍｌの３０％臭化水素−酢酸溶液に溶かし、６０℃に３時間加熱攪拌後減圧下に濃縮乾涸すると結晶性固形物を得た。これをエタノールに溶かし、約２０ｍｌ容まで減圧濃縮後約８０ｍｌのジイソプロピルエーテルを加えて放置し、析出した結晶を濾取し、１．４４ｇの（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベンズアミド・臭化水素酸塩（デメチルラクロプライド臭化水素酸塩）［融点：２０８〜２０８．５℃（分解）（文献値：２１１〜２１２℃），［α］_D：＋１０．１°（ｃ＝１，エタノール）（文献値：＋１１．０°）］をほぼ白色の結晶として得た。母液を濃縮し、残留物を同様にエタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して０．２２ｇの２次晶［融点：２０７．５〜２０８．５℃（分解），［α］_D：＋９．８°］を得た。１次晶の１．２４ｇを取り、７０ｍｌの蒸留水に溶かし（ｐＨ：約３）、これに１規定のアンモニア水４ｍｌを加え（ｐＨ：約８．５）、析出した沈殿を濾取し、水および少量のエタノールで洗浄後乾燥して９０５ｍｇの（Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベンズアミド（デメチルラクロプライド遊離塩基）［融点：２３０〜２３１℃（分解）；［α］_D：−２９．８°（ｃ＝１，ジメチルスルホキシド）；元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₆Ｃｌ₂として計算値：Ｃ，５０．４６％，Ｈ，５．４４％，Ｎ，８．４１％；実測値：Ｃ，５０．４１％，Ｈ，５．６５％，Ｎ，８．２２％．］を白色の結晶として得た。
【００３４】
このものの７０５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を取り、７０ｍｌのエタノールに懸濁し、これに０．１規定のトリフルオロメタンスルホン酸水溶液２１ｍｌを加え、微量の未溶解物を濾去後、濾液を減圧下に濃縮乾涸し、得られる結晶性残留物をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して８０６ｍｇの（Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベンズアミド・トリフルオロメタンスルホネート（デメチルラクロプライド・トリフレート）［融点：１６４〜１６５℃（分解），［α］_D：−４．１°（ｃ＝１，エタノール）］をほぼ白色の結晶として得た。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₆ＳＣｌ₂Ｆ₃として計算値：Ｃ，３７．２８％，Ｈ，３．９６％，Ｎ，５．８０％；実測値：Ｃ，３７．２５％，Ｈ，４．０１％，Ｎ，５．６１％．ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆中）δ_ppm：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７〜２．１（３Ｈ，ｍ），２．１〜２．３（１Ｈ，ｍ），３．０５〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．３５〜３．５（１Ｈ，ｍ），３．５〜３．８５（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），９．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，重水添加により消失）。
【００３５】
【実施例５】
ラクロプライド酒石酸塩からデメチルラクロプライドトリフレートの製造
ラクロプライド酒石酸塩［アストラ社製、融点：１４２．５〜１４３．５℃（実測値）（文献値１４２〜１４３℃），［α］_D：−１２．５℃（ｃ＝２，ジメチルスルホキシド）（実測値）］２００ｍｇを０．５ｍｌの３０％臭化水素−酢酸と混合し、３時間６０℃に加熱攪拌し、反応液を氷水１０ｍｌに注ぎ、２規定のアンモニア水を加えてｐＨ約８．５として析出した沈殿を濾取し、蒸留水およびエタノールで洗浄後乾燥して８９ｍｇのデメチルラクロプライドの遊離塩基を白色粉末として得た。このものを実施例４におけると同様にして０．１規定のトリフルオロメタンスルホン酸水溶液にて処理し、１０３ｍｇのデメチルラクロプライドトリフレートをほぼ白色の結晶として得た。
【００３６】
【実施例６】
デメチルラクロプライドトリフレートから［Ｃ−１１］ラクロプライドの注射用製剤の製造
0.９７ｍｇ（２マイクロモル）のデメチルラクロプライドトリフレートを０．４ｍｌのアセトン（和光純薬製試薬特級）に溶かし、これに１５μｌの０．５規定水酸化ナトリウムを加えた(Ａ液)。医療用サイクロトロン（住友重機械工業製ＨＭ−１８型）を用いて高純度窒素ガスをプロトン照射（２０μＡ，3０分間）して得た［Ｃ−１１］炭酸ガスから住友重機械工業製［Ｃ−１１］よう化メチル合成装置により［Ｃ−１１］よう化メチルを含有する窒素ガスを得、これを銀トリフレートを担持させたグラファイトカラムに１８０℃で通じることにより得た［Ｃ−１１］メチルトリフレート含有窒素ガスをＡ液に室温で２分間通じ、ついで反応容器を密閉して８分間室温で放置した。ついで、反応液を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣＰａｃｋＯＤＳ−ＡＱ３２３，（２５０＋３０）ｘ１０ｍｍ；溶媒：アセトニトリル：０．０１Ｍりん酸水溶液＝３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：４ｍｌ／分；検出：紫外線吸収計、波長２５４ｎｍ及びポジトロン検出器）に付し、保持時間約２０分で溶出される放射能を有するフラクションを分け取り、減圧下にアセトニトリルを溜去後、残留液をミリポアフィルターを通して濾過しつつ滅菌したバイアルに採取することにより２０７０ＭＢｑの［Ｃ−１１］ラクロプライドを含有する注射用製剤を得た。合成時間：ＥＯＢ（照射終了時）から約６０分。放射化学純度：９１％。化学純度：100％。比放射能：約１０９１ｍＣｉ／μｍｏｌ。
【００３７】
【実施例７】
デメチルラクロプライドトリフレートから［Ｃ−１１］ラクロプライドの注射用製剤の製造
実施例６と同様にして0.９７ｍｇ（２マイクロモル）のデメチルラクロプライドトリフレートを０．４ｍｌのアセトン（和光純薬製試薬特級）に溶かし、これに１０μｌの０．５規定水酸化ナトリウムを加えた(Ｂ液)。医療用サイクロトロン（住友重機械工業製ＨＭ−１８型）を用いて高純度窒素ガスをプロトン照射（２０μＡ，３０分間）して得た［Ｃ−１１］炭酸ガスから住友重機械工業製［Ｃ−１１］よう化メチル合成装置により［Ｃ−１１］よう化メチルを含有する窒素ガスを得、これを銀トリフレートを担持させたグラファイトカラムに１８０℃で通じることにより得た［Ｃ−１１］メチルトリフレート含有窒素ガスをＢ液に室温で２分間通じ、ついで反応容器を密閉して８分間室温で放置した。ついで、反応液を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣＰａｃｋＯＤＳ−ＡＱ３２３，（２５０＋３０）ｘ１０ｍｍ；溶媒：アセトニトリル：０．０１Ｍりん酸水溶液＝３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：４ｍｌ／分；検出：紫外線吸収計、波長２５４ｎｍ及びポジトロン検出器）に付し、保持時間約２０分で溶出される放射能を有するフラクションを分け取ることにより、２４８０ＭＢｑの［Ｃ−１１］ラクロプライドを含有する注射用製剤を得た。合成時間：ＥＯＢから約６０分。放射化学純度：8１％。化学純度：100％。比放射能：約１７８８ｍＣｉ／μｍｏｌ。
【００３８】
【参考例１】
実施例６と同様にして、ただし、デメチルラクロプライドトリフレートの代わりに０．６３ｍｇ（２マイクロモル）のデメチルラクロプライド遊離塩基を用い、これを０．４ｍｌのアセトン（和光純薬製試薬特級）に溶かし、これに６μｌの０．５規定水酸化ナトリウムを加えた(Ｃ液)。医療用サイクロトロン（住友重機械工業製ＨＭ−１８型）を用いて高純度窒素ガスをプロトン照射（２０μＡ，3０分間）して得た［Ｃ−１１］炭酸ガスから住友重機械工業製［Ｃ−１１］よう化メチル合成装置により［Ｃ−１１］よう化メチルを含有する窒素ガスを得、これを銀トリフレートを担持させたグラファイトカラムに１８０℃で通じることにより得た［Ｃ−１１］メチルトリフレート含有窒素ガスをＣ液に室温で２分間通じ、ついで反応容器を密閉して８分間室温で放置した。ついで、反応液を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣＰａｃｋＯＤＳ−ＡＱ３２３，（２５０＋３０）ｘ１０ｍｍ；溶媒：アセトニトリル：０．０１Ｍりん酸水溶液＝３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：４ｍｌ／分；検出：紫外線吸収計、波長２５４ｎｍ及びポジトロン検出器）に付し、保持時間約２０分で溶出される放射能を有するフラクションを分け取り、減圧下にアセトニトリルを溜去後残留液をミリポアフィルターを通して濾過しつつ、滅菌したバイアルに採取することにより１８５０ＭＢｑの［Ｃ−１１］ラクロプライドを含有する注射用製剤を得た。合成時間：ＥＯＢから約６０分。放射化学純度：８５％。化学純度：８８％。比放射能：約１１７１ｍＣｉ／μｍｏｌ。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel method for producing a diagnostic agent useful in positron emission tomography (PET) and a novel salt of an intermediate (precursor) therefor.
[0002]
More specifically, the present invention can stably obtain [C-11] raclopride, which is one of positron radiocarbon-11 labeled drugs useful for diagnostic imaging of dopamine D2 receptors such as central nervous system by PET. The present invention provides a novel method for synthesizing the labeled drug and a novel intermediate therefor.
[0003]
[Prior art]
PET is a advanced nuclear medicine technology that can measure various biological functions in a non-invasive manner with the living body (patient, animal and plant) as it is. In recent years, PET has been detected and therapeutic effects have been determined, the central nervous system and the heart, In addition to the widespread use in diagnosing circulatory system damage such as the kidney, determining the applicability of therapeutic methods, and determining therapeutic effects, its usefulness has also been recognized as a research method for new therapeutic methods and new drugs. By the way, in order to perform diagnosis and measurement with PET, a labeled drug labeled with a positron radioisotope suitable for each diagnosis and measurement is required. However, all of the nuclides currently used in PET for these positron radioisotopes have an ultra-short half-life (for example, carbon-11 has a half-life of about 20 minutes, nitrogen-13 has about 10 minutes, oxygen-15 Is about 2 minutes, and even fluorine-18 having the longest half-life is about 110 minutes). Therefore, these positron radiolabeled drugs must be manufactured in close proximity to the facility where PET diagnosis is usually performed, and moreover, to be radioactive and to ensure that they are manufactured within a given time Manufactured by remote automated synthesizer. Therefore, in these syntheses, it is an essential condition to reliably obtain the target product, and it is extremely important that a predetermined amount of the labeled compound is stably obtained.
[0004]
Laclopride, ((S)-(−)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl]-(3,5-dichloro-2-hydroxy-6-methoxy) benzamide) is an antipsychotic By having high and selective affinity for dopamine D2 receptor, which is a receptor for dopamine, one of the endogenous neurotransmitters in the central nervous system, and binding to this receptor in vivo It is a drug that works for mental stability. [C-11] raclopride, which is a carbon-11 labeled substance, is used for the diagnosis of a psychiatric disorder, the determination of a therapeutic effect, and the antipsychotic disease by determining the distribution and distribution amount of dopamine D2 receptors in vivo by PET. There is a great demand for radioligands that are most useful for determining the effects of drugs and various treatments, and predicting prognosis, and many studies have been conducted. Nevertheless, [C-11] raclopride has been conventionally regarded as a drug that is difficult to obtain stably, and establishment of its production method has been desired.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Conventionally, [C-11] raclopride is obtained by converting the precursor hydrobromide of demethyl laclopride into [C-11] iodide in the presence of an excess amount of caustic aqueous solution in dimethyl sulfoxide (DMSO) solvent. Although the best production method has been to heat the reaction with methyl at about 80 ° C., it has been a drawback that the reproducibility of the reaction is poor.
[0006]
[C-11] Various studies have been conducted aiming at a more reliable production method of laclopride, and one of them is Nogren, K. Holdin, C.I. And Lundkvist, C.I. ((Nagren, K., Halldin, C., Lundkvist, C.,) et al., 11th International Symposium on Radiopharmaceutical Chemistry (Vancouver, BC Canada, August 13-17, 1995) The abstract is in Demethyl Laclopride (they are in Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 37, 103-105, 1995) in Journal of Labeled Compounds and Radio Pharmaceuticals, 37, 103-105, 1995. Is called norlaclopride) by [C-11] labeling methylation with [C-11] methyl trifluoromethanesulfonate ([C-11] methyl triflate). According to this report, when demethyl laclopride hydrobromide was used and reacted with 1.5 equivalent of an aqueous sodium hydroxide solution as a base, the main product was produced. Is a volatile substance and reports that methyl triflate can react with halogen salts (Juvet, DM and Chakraborty, PK, Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals) Calls, 35, 97, 1994 (Jewett, DM and Chakraborty, P. K., Journalof Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 35, 97, 1994) probably produces [C-11] methyl bromide. At the same time, when the free base of demethyl laclopride was reacted with [C-11] methyl triflate, a reasonable yield (about 25%, although the reaction conditions were still It is said that the target [C-11] raclopride has been obtained), but no formal report has been published since then.
[0007]
The inventors have described Nogren, K. et al. The method that they announced was retested and their results were confirmed. That is, when demethyl laclopride hydrobromide is used as a raw material, even when equimolar methyl triflate is added in the presence of an equimolar to excess aqueous alkaline solution, almost no laclopride is produced. There wasn't. However, when an excess of methyl triflate in excess of this mole was added, the desired product has been obtained. Therefore, when demethyl laclopride hydrochloride prepared by salt exchange from demethyl laclopride hydrobromide was used as a raw material, when equimolar methyl triflate was reacted in the presence of aqueous alkali, the reaction was Although it proceeded in the direction of obtaining the target product somewhat more than in the case of methyl laclopride hydrobromide, 2 moles or more of methyl triflate was still required to sufficiently proceed the reaction. However, since the absolute amount of [C-11] methyl triflate which can be used in the production of the carbon-11 labeled compound is a very small amount of nanomolar, use of raw material demethyl laclopride hydrobromide or its hydrochloride It is practically impossible to react an excessive amount of [C-11] methyl triflate with respect to the amount, and even if possible, the raw material and equimolar [C-11] methyl triflate It is unreasonable to be consumed outside the intended reaction.
[0008]
As a result of various studies to solve this problem, the present inventors have found that a very small amount of [C-11] methyl triflate can be converted to demethyl laclopride by using a non-nucleophilic acid salt of demethyl laclopride. As a result of finding out that it can lead to a reaction and studying in more detail based on this finding, the present invention was completed.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention relates to a non-nucleophilic acid salt of demethyl laclopride, and [C- 11] methyl perfluoroalkanesulfonate such as [C-11] methyl triflate in the presence of aqueous alkali. 11] It relates to a method for stably producing [C-11] raclopride, which is an important positron radiolabeled drug for PET by methylation.
[0010]
In the method of the present invention, the raw material (precursor) is represented by the formula (1)
[0011]
[Chemical 1]

[0012]
Formula (2) of demethyl laclopride represented by
[0013]
[Chemical formula 2]

[0014]
(In the formula, n represents an integer of 1-3, and X represents a residue obtained by removing a proton from an (non-nucleophilic) organic acid or inorganic acid)
A salt of a non-nucleophilic acid represented by formula (3)
[0015]
[Chemical 3]

(In the formula, n and m are integers of 1 to 3, and X represents a residue obtained by removing some or all protons from a (non-nucleophilic) organic or inorganic acid)
Is used. The non-nucleophilic acid represented by the formula (2) is an acid whose conjugate base (in the case of polybasic acid, there may be a plurality of conjugate base molecules due to proton dissociation stage) does not exhibit nucleophilicity. However, this does not mean that the conjugate base has no nucleophilicity under any conditions, and as described below, an alkali is present in the water-containing solvent used in the [C-11] methyl labeling reaction or in addition to this. What is necessary is just to show a nucleophilicity equivalent to or lower than that of perfluoroalkanesulfonate ion with respect to methyl perfluoroalkanesulfonate under the added conditions.
[0016]
Examples of such non-nucleophilic acids include perfluoroalkanesulfonic acids (eg, trifluoromethanesulfonic acid, nonafluorobutanesulfonic acid, etc.), alkanesulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc.), inorganic Strong acids (eg, sulfuric acid, hydrofluoric acid, phosphoric acid, etc.), aromatic sulfonic acids (eg, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, p-fluorobenzenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, etc.), tri Fluoroacetic acid, trichloroacetic acid and the like can be mentioned, and trifluoromethanesulfonic acid is preferred.
[0017]
Examples of the non-nucleophilic acid salt of demethyl laclopride represented by the formula (3) include demethyl laclopride trifluoromethane sulfonate, demethyl laclopride nonafluorobutane sulfonate, demethyl laclopride methane sulfonate, demethyl lacropate. Pride ethane sulfonate, demethyl laclopride sulfate, demethyl laclopride hydrofluorate, demethyl laclopride phosphate, demethyl laclopride p-toluene sulfonate, demethyl laclopride p-chlorobenzene sulfonate, demethyl laclopride p- Fluorobenzenesulfonate, demethyl laclopride trifluoroacetate, demethyl laclopride trichloroacetate, demethyl laclopride naphthalenesulfonate And the like, but demethyl raclopride trifluoromethanesulfonate are particularly preferred.
[0018]
These non-nucleophilic acid salts of demethyl laclopride are obtained from known salts of demethyl laclopride, such as demethyl laclopride hydrobromide, which are alkalinized (eg, caustic such as sodium hydroxide, ammonia To obtain a free base, which is isolated as crystals or extracted by extraction with an organic solvent, and then subjected to salt exchange by adding a predetermined amount of a non-nucleophilic acid represented by the formula (2). It can also be produced by the method, but also laclopride or its synthetic intermediate ((S)-(-)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl]-(3,5-dichloro -2,6-dimethoxy) benzamide) Formula (4) and salts thereof are subjected to a demethylation reaction to obtain demethyl laclopride, a non-nucleophilic acid represented by formula (2) is reacted, Immediately isolated as their salt Well, or since the free base of demethyl laclopride is crystalline and is poorly soluble in water and certain organic solvents (eg, ethyl alcohol, etc.) It may be produced by treatment with a non-nucleophilic acid.
[0019]
[Formula 4]

[0020]
The reaction of the non-nucleophilic acid salt of demethyl laclopride with [C-11] methyl perfluoroalkane sulfonate is carried out in the presence of a base in a liquid medium in which the salt of the non-nucleophilic acid of demethyl laclopride is dissolved. Can be carried out by passing a gas containing [C-11] methylperfluoroalkanesulfonate. Examples of [C-11] methyl perfluoroalkane sulfonate that can be used include [C-11] methyl triflate, [C-11] methyl nonafluorobutane sulfonate ([C-11] methyl nonaflate), and the like. These [C-11] methyl perfluoroalkane sulfonates can be easily obtained by a reaction of [C-11] methyl iodide and silver perfluoroalkane sulfonate by a method known per se. For example, a catalyst in which a corresponding silver perfluoroalkanesulfonate is supported on a support such as graphite is maintained at about 180 ° C., and a gas containing [C-11] methyl iodide (eg, high-purity nitrogen gas) is passed therethrough. This can be carried out by contact reaction with the catalyst, whereby a gas containing [C-11] methylperfluoroalkanesulfonate is obtained immediately.
[0021]
The liquid medium used in the reaction of the non-nucleophilic acid salt of demethyl laclopride and [C-11] methylperfluoroalkanesulfonate is not limited as long as the reaction is not hindered. For example, water, organic And solvents and mixtures thereof. Examples of organic solvents that can be used include ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), and nitriles. Aprotic solvents such as catechol (eg acetonitrile, propionitrile etc.), amides (eg dimethylformamide etc.), sulfoxides (eg dimethyl sulfoxide etc.), sulfones (eg sulfolane etc.) are preferred, Alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, isobutanol, tertiary butanol, methoxyethanol, etc.) may also be used. Of these usable organic solvents, ketones, among which acetone is most easily used.
[0022]
The reason that the salt is advantageously used instead of the free base demethyl laclopride is that the free base of a compound having a phenolic hydroxyl group is generally susceptible to oxidative modification. Some demethyl laclopride itself exhibits the unique property of being extremely insoluble in water and common organic solvents and may be less susceptible to oxidative modification. However, the property of being extremely insoluble in water and general organic solvents is difficult to handle even in a trace reaction such as a labeling synthesis reaction. In that respect, the new salt of demethyl laclopride of the present invention, for example, Methyl laclopride trifluoromethanesulfonate has good crystallinity but is readily soluble in organic solvents, particularly ketones (eg, acetone), alcohols (eg, ethanol) and the like, and has an advantage of easy handling. In addition, for example, demethyl laclopride trifluoromethanesulfonate is a good starting material for high-purity products because of its good crystallinity, and is expected to have high stability. Has useful properties.
[0023]
The amount of the non-nucleophilic acid salt of demethyl laclopride, which is a substrate in the reaction of the present invention, is about 0.1 mg to about 20 mg, preferably about 0.4 mg to about 1 mg per time, and accordingly The reaction medium is used in an amount of about 0.1 ml to about 20 ml, preferably about 0.2 ml to about 2 ml, and more preferably about 0.2 ml to 0.5 ml.
[0024]
The reaction of the present invention is carried out in the presence of a base. The base used in the reaction is not limited as long as the reaction is not hindered. For example, alkali hydroxide (eg, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide), alkali carbonate (eg, sodium bicarbonate, carbonate) Sodium, potassium bicarbonate, potassium carbonate, etc.). These may be added as a powder as a solid, but are usually used in the form of an aqueous solution. The base can be used in an amount of about 0.1 to about 500 molar equivalents, preferably about 0.5 to about 50 equivalents, more preferably about 1 to about 10 equivalents, relative to the substrate. It is good.
[0025]
Since the reaction proceeds sufficiently even at room temperature (about 22 ° C.), it is usually not necessary to cool or heat. However, even if the reaction is performed by cooling to about 0 ° C. You may make it react by heating to the temperature up to.
[0026]
[C-11] Raclopride can be produced by a method known per se (Document: Jewett, DM, Applied Radiation and Isotopes, 43, 1383, 1992 (Jewett, DM, Applied Radiation and Isotopes, 43, 1383, 1992)) can be carried out using a commercially available or homemade positron radiolabeled compound (drug) remote automatic synthesizer. For example, a commercially available [C-11] methyl iodide synthesis / reaction apparatus can be used. [C-11] Graphite (0.1% All-Tech Eighty 100, Graphpack-GC 80) loaded with silver perfluoroalkanesulfonate for the production of [C-11] methylperfluoroalkanesulfonate online from methyl iodide. (0.1% LLTECH AT100, GRAPHPAC-GC80), can be performed by the following equivalent) device obtained by adding a column. The graphite column preferably has a heating mechanism for keeping it at a predetermined temperature. In addition, if necessary, the synthesizer is equipped with a high-performance liquid chromatographic apparatus for separating an object, an ultraviolet spectrophotometer for the apparatus, a radiation detector (positron monitor), a chromatographic eluate fractionator, a preparative liquid concentrator, and It is preferable to add an apparatus for taking out the final product, an apparatus for producing an injectable preparation, etc. as appropriate, place them in a cell having an appropriate shielding function, and operate by remote control.
[0027]
EXAMPLES The present invention will be further described below with reference to examples and reference examples, but the contents of the present invention are not limited to these examples or reference examples.
[0028]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[Example 1]
Production of Demethyl Laclopride Trifluoromethanesulfonate (hereinafter referred to as Demethyl Laclopride Triflate) from Demethyl Laclopride Hydrobromide (Method 1)
Dissolve 8.2 mg of demethyl laclopride hydrobromide in 10 ml of distilled water, add 0.4 ml of 0.05N aqueous sodium hydroxide solution, extract with dichloromethane, separate the dichloromethane layer, The solution was added dropwise to 10 ml of distilled water containing 0.4 ml of 0.05 N trifluoromethanesulfonic acid aqueous solution. Add 0.4 ml of 0.05N aqueous sodium hydroxide solution and stir again, separate the dichloromethane layer, and add again to distilled water (approx. 5 ml) with 0.4 ml of 0.05N aqueous trifluoromethanesulfonic acid solution. Thereafter, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 6.9 mg of demethyl lacloprid triflate as a crystalline residue.
[0029]
[Example 2]
Production of demethyl laclopride triflate from demethyl laclopride hydrobromide (Method 2)
A solution obtained by dissolving 42.5 mg of demethyl laclopride hydrobromide in 3 ml of distilled water was neutralized by adding a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution, and left standing in the refrigerator overnight to precipitate. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with a small amount of distilled water, and dried to obtain 33.8 mg of demethyl laclopride free base. When 0.1 N trifluoromethanesulfonic acid aqueous solution is added to 12.8 mg of this free base, a short rod-like crystal is precipitated after the free base is once dissolved. Therefore, after standing in a refrigerator for a while, the crystal is collected by filtration. After washing with ether and drying, 11.2 mg of demethyl lacloprid triflate was obtained. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residual liquid was stored in the same manner as above to obtain second and third crystals. Demethyl laclopride triflate: melting point: 161-162 ° C .; ultraviolet absorption spectrum (λmax (nm)): 358, 268, 232, 203 (in 95% ethanol) to 230,209 (in acetone). Infrared absorption spectrum (cm ^-1 ): 3340, 3065, 1650, 1585, 1550, 1290, 1280, 1240, 1230, 1180, 1160, 1030, 645.
[0030]
[Example 3]
Subjecting raclopride and synthetic precursor (S)-(-)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -3,5-dichloro-2,6-dimethoxybenzamide to a demethylation reaction Of demethyl laclopride triflate by HPLC (Part 1)
In a solution of 1.9 g of 3,5-dichloro-2,6-dimethoxybenzoic acid dissolved in 200 ml of methylene chloride, 1.4 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC) ), 1.4 g of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBT) and 0.95 g of 2- (S)-(−)-aminoethyl-1-ethylpyrrolidine were added and stirred at room temperature overnight. , Water was added, and the methylene chloride layer was separated and removed, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.4 g of (S)-(−)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl]. -3,5-dichloro-2,6-dimethoxybenzamide was obtained.
[0031]
Next, the total amount of this was dissolved in a mixture of 21 ml of methylene chloride and 0.83 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane solution. To this, 0.32 g of boron tribromide was added while cooling to 10 ° C., and gradually. The mixture was stirred for 1 hour while returning to room temperature. 2N aqueous ammonia was added to the resulting reaction solution to make it alkaline, and the organic solvent layer was separated and removed, and then the solvent was distilled off to obtain 0.99 g of laclopride free base as a viscous product. . 0.87 g of laclopride free base was dissolved in 1.8 ml of 30% hydrogen bromide-acetic acid solution, heated to 60 ° C. for 3 hours, and the volatile matter was distilled off under reduced pressure. Pride hydrobromide was obtained as a crystalline powder. Dissolve the obtained crude demethyl laclopride hydrobromide in chloroform, add 2N ammonia, shake and mix. When neutralized, precipitate insoluble in both the aqueous and chloroform layers. To give the free base of demethyl laclopride. The whole amount was suspended in ethanol, equimolar trifluoromethanesulfonic acid aqueous solution was added and dissolved, and then ethanol was distilled off under reduced pressure to obtain crude demethyl laclopride triflate as a crystalline substance. This was recrystallized from ethanol-diisopropyl ether to obtain 750 mg of demethyl laclopride triflate.
[0032]
[Example 4]
Subjecting raclopride and synthetic precursor (S)-(-)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -3,5-dichloro-2,6-dimethoxybenzamide to a demethylation reaction Of demethyl laclopride triflate by HPLC (Part 2)
In a solution of 3.8 g of 3,5-dichloro-2,6-dimethoxybenzoic acid dissolved in 200 ml of methylene chloride, 1.8 g of 2- (S)-(−)-aminoethyl-1-ethylpyrrolidine ([[ α] _D : -86.4 ° (c = 2.8, dimethylformamide) (literature value: -89 °) was added, and then 2.8 g of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate was added and stirred to dissolve. Thereafter, 2.8 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (WSC) dissolved in 200 ml of methylene chloride was added dropwise thereto at room temperature, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was washed with dilute brine, dilute aqueous sodium bicarbonate, and again with dilute brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give a residue (pale yellow orange crystalline solid ) Is subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol = 25/1 → 10/1) to obtain 4.7 g of an almost white crystalline solid, which is recrystallized from diisopropyl ether. 9 g of (S)-(−)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -3,5-dichloro-2,6-dimethoxybenzamide [melting point: 145 to 146 ° C. (literature value: 144 to 145 ° C), [α] _D : -65.2 ° (c = 2, acetone) (document value: -71 °)].
[0033]
2.0 g of this was taken up and dissolved in 60 ml of methylene chloride. To this was added 1.44 ml of 4N hydrogen chloride-dioxane solution, and then 0.56 ml of boron tribromide was added to 20 ml of methylene chloride under ice-cooling and stirring. The solution dissolved in was dropped. The cooling bath was removed, the mixture was stirred for 1 hour, cooled again, and 32 ml of 2N aqueous ammonia was added dropwise with vigorous stirring. The obtained treatment liquid was washed with water three times, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oily substance, which was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol = 40). / 1 → 20/1) and 1.8 g of (S)-(−)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -3,5-dichloro-2-hydroxy-6- Methoxybenzamide (Raclopride) [melting point: 53-54 ° C. (literature value: 49-50 ° C.), [α] _D : −62.5 ° (c = 2, acetone) (document value: −64 °)] was obtained as almost white crystals. 1.7 g of this product was taken, dissolved in 3.7 ml of 30% hydrogen bromide-acetic acid solution, heated and stirred at 60 ° C. for 3 hours, and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a crystalline solid. This was dissolved in ethanol, concentrated under reduced pressure to about 20 ml, about 80 ml of diisopropyl ether was added and left to stand. The precipitated crystals were collected by filtration, and 1.44 g of (S)-(+)-N-[(1- Ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -3,5-dichloro-2,6-dihydroxybenzamide hydrobromide (demethyl laclopride hydrobromide) [melting point: 208-208.5 ° C. (decomposition) (Reference value: 211-212 ° C.), [α] _D : + 10.1 ° (c = 1, ethanol) (literature value: + 11.0 °)] was obtained as almost white crystals. The mother liquor is concentrated and the residue is similarly crystallized from ethanol / diisopropyl ether to give 0.22 g of secondary crystals [melting point: 207.5-208.5 ° C. (decomposition), [α]. _D : + 9.8 °]. Take 1.24 g of primary crystals, dissolve in 70 ml of distilled water (pH: about 3), add 4 ml of 1N aqueous ammonia (pH: about 8.5), and collect the deposited precipitate by filtration. After washing with water and a small amount of ethanol and drying, 905 mg of (S)-(−)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -3,5-dichloro-2,6-dihydroxybenzamide (de Methyl laclopride free base) [melting point: 230-231 ° C. (decomposition); [α] _D : -29.8 ° (c = 1, dimethyl sulfoxide); Elemental analysis: C ₁₄ H ₁₈ N ₂ O ₆ Cl ₂ Calculated values: C, 50.46%, H, 5.44%, N, 8.41%; measured values: C, 50.41%, H, 5.65%, N, 8.22%. ] Was obtained as white crystals.
[0034]
705 mg (2.1 mmol) of this was taken, suspended in 70 ml of ethanol, 21 ml of 0.1 N trifluoromethanesulfonic acid aqueous solution was added thereto, and a small amount of undissolved material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. After drying, the resulting crystalline residue was recrystallized from ethanol-diisopropyl ether to give 806 mg of (S)-(−)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -3,5-dichloro- 2,6-dihydroxybenzamide trifluoromethanesulfonate (demethyl laclopride triflate) [melting point: 164-165 ° C. (decomposition), [α] _D : -4.1 ° (c = 1, ethanol)] was obtained as almost white crystals. Elemental analysis: C ₁₅ H ₁₉ N ₂ O ₆ SCl ₂ F _Three Calculated values: C, 37.28%, H, 3.96%, N, 5.80%; measured values: C, 37.25%, H, 4.01%, N, 5.61%. NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ Middle) δ _ppm : 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.7 to 2.1 (3H, m), 2.1 to 2.3 (1H, m), 3.05 to 3.2 (2H, m), 3.35 to 3.5 (1 H, m), 3.5 to 3.85 (4 H, m), 7.69 (1 H, s), 9.51 (1 H, br. s, heavy water addition Disappeared).
[0035]
[Example 5]
Production of demethyl laclopride triflate from laclopride tartrate
Laclopride tartrate [manufactured by Astra, melting point: 142.5-143.5 ° C. (actual value) (reference value 142-143 ° C.), [α] _D : -12.5 ° C. (c = 2, dimethyl sulfoxide) (actual measured value)] 200 mg was mixed with 0.5 ml of 30% hydrogen bromide-acetic acid, and heated and stirred at 60 ° C. for 3 hours. 2N ammonia water was added to the solution, and the precipitate precipitated to pH about 8.5 was collected by filtration, washed with distilled water and ethanol, and then dried to obtain 89 mg of the free base of demethyl laclopride as a white powder. . This was treated with a 0.1 N aqueous trifluoromethanesulfonic acid solution in the same manner as in Example 4 to obtain 103 mg of demethyl laclopride triflate as almost white crystals.
[0036]
[Example 6]
Production of injectable preparation of [C-11] raclopride from demethyl laclopride triflate
0.97 mg (2 μmol) of demethyl laclopride triflate was dissolved in 0.4 ml of acetone (special grade reagent manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and 15 μl of 0.5 N sodium hydroxide was added thereto (solution A). . [C-11] Carbon dioxide produced from Sumitomo Heavy Industries [C-] obtained by proton irradiation (20 μA, 30 minutes) of high purity nitrogen gas using a medical cyclotron (HM-18 manufactured by Sumitomo Heavy Industries) [11] A nitrogen gas containing [C-11] methyl iodide is obtained by a methyl iodide synthesizer, and [C-11] methyl obtained by passing the nitrogen gas through a graphite column supporting silver triflate at 180 ° C. Triflate-containing nitrogen gas was passed through the solution A at room temperature for 2 minutes, and then the reaction vessel was sealed and left at room temperature for 8 minutes. Next, the reaction solution was subjected to high performance liquid chromatography (column: YMCPackODS-AQ323, (250 + 30) × 10 mm; solvent: acetonitrile: 0.01M aqueous phosphoric acid solution = 30: 70 (v / v); flow rate: 4 ml / min; detection: ultraviolet light (Absorptiometer, wavelength 254 nm and positron detector), fractionating the radioactive fraction eluted with a retention time of about 20 minutes, distilling acetonitrile off under reduced pressure, and filtering the residual liquid through a Millipore filter An injectable preparation containing 2070 MBq [C-11] raclopride was obtained by collecting in a sterilized vial. Synthesis time: Approximately 60 minutes from EOB (at the end of irradiation). Radiochemical purity: 91%. Chemical purity: 100%. Specific activity: about 1091 mCi / μmol.
[0037]
[Example 7]
Production of injectable preparation of [C-11] raclopride from demethyl laclopride triflate
In the same manner as in Example 6, 0.97 mg (2 μmol) of demethyl laclopride triflate was dissolved in 0.4 ml of acetone (special grade reagent manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and 10 μl of 0.5 N sodium hydroxide was dissolved in the solution. Was added (liquid B). [C-11] Carbon dioxide produced from Sumitomo Heavy Industries [C-] obtained by proton irradiation (20 μA, 30 minutes) of high-purity nitrogen gas using a medical cyclotron (HM-18 manufactured by Sumitomo Heavy Industries) [11] A nitrogen gas containing [C-11] methyl iodide is obtained by a methyl iodide synthesizer, and [C-11] methyl obtained by passing the nitrogen gas through a graphite column supporting silver triflate at 180 ° C. Triflate-containing nitrogen gas was passed through the solution B at room temperature for 2 minutes, and then the reaction vessel was sealed and left at room temperature for 8 minutes. Subsequently, the reaction solution was subjected to high performance liquid chromatography (column: YMCPackODS-AQ323, (250 + 30) × 10 mm; solvent: acetonitrile: 0.01 M aqueous phosphoric acid solution = 30: 70 (v / v); flow rate: 4 ml / min; detection: ultraviolet light An injectable preparation containing 2480 MBq of [C-11] raclopride by separating the radioactive fraction eluted with an absorption meter (wavelength 254 nm and positron detector) and having a retention time of about 20 minutes. Obtained. Synthesis time: about 60 minutes from EOB. Radiochemical purity: 81%. Chemical purity: 100%. Specific activity: about 1788 mCi / μmol.
[0038]
[Reference Example 1]
As in Example 6, except that 0.63 mg (2 micromole) of demethyl laclopride free base was used instead of demethyl laclopride triflate, and 0.4 ml of acetone (a reagent manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used. 6 μl of 0.5 N sodium hydroxide was added to this (solution C). [C-11] Carbon dioxide produced from Sumitomo Heavy Industries [C-] obtained by proton irradiation (20 μA, 30 minutes) of high purity nitrogen gas using a medical cyclotron (HM-18 manufactured by Sumitomo Heavy Industries) [11] A nitrogen gas containing [C-11] methyl iodide is obtained by a methyl iodide synthesizer, and [C-11] methyl obtained by passing the nitrogen gas through a graphite column supporting silver triflate at 180 ° C. Triflate-containing nitrogen gas was passed through C solution at room temperature for 2 minutes, and then the reaction vessel was sealed and left at room temperature for 8 minutes. Next, the reaction solution was subjected to high performance liquid chromatography (column: YMCPackODS-AQ323, (250 + 30) × 10 mm; solvent: acetonitrile: 0.01M aqueous phosphoric acid solution = 30: 70 (v / v); flow rate: 4 ml / min; detection: ultraviolet light A fraction having radioactivity that is eluted at a retention time of about 20 minutes, and fractionating the acetonitrile under reduced pressure, filtering the residual liquid through a Millipore filter, An injectable preparation containing 1850 MBq [C-11] raclopride was obtained by collecting into a sterile vial. Synthesis time: about 60 minutes from EOB. Radiochemical purity: 85%. Chemical purity: 88%. Specific activity: about 1171 mCi / μmol.

Claims

Demethyl laclopride trifluoromethanesulfonate.

In a method for producing [C-11] raclopride by [C-11] methylation of demethyl laclopride , demethyl laclopride trifluoromethanesulfonate is reacted with “C-11” methyl triflate. [C-11] A method for producing raclopride.

Demethyl laclopride hydrobromide neutralized to obtain demethyl laclopride free base, which is treated with approximately equimolar trifluoromethanesulfonic acid. A method for producing trifluoromethanesulfonate.

La black pride tartrate was demethylated by hydrobromic acid, to give the free base of the demethyl raclopride to neutralize the reaction solution, demethyl raclopride which comprises treating this with trifluoromethanesulfonic acid A method for producing trifluoromethanesulfonate.