JP4253787B2 - Anti-cancer agent - Google Patents

Description

（式中、Ｒ１は、水素または炭素数１から５のアルキル基または炭素数２から５のアルキレン基を表し、Ｒ２は、水素またはメチル基を表す）で示される、テトラヒドロナフタレン類および下記一般式（２）
【００１０】
【化４】

（式中、Ｒ３は、炭素数１から５のアルキル基または炭素数２から５のアルキレン基を表し、波線はシス型、トランス型またはシス型とトランス型の混合物であることを表す）で示されるエポキシ化合物類からなる群から選択される一種または二種以上の混合物を有効成分とすることを特徴とする抗がん剤である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の抗がん剤は、前記のテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類から選択される一種または二種以上の混合物を有効成分とするものであり、また、本発明で用いられるこれらの化合物は、既存の抗悪性腫瘍剤と併用することもできる。
【００１２】
本発明の抗がん剤であるテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類は、いずれも化合物自体としては公知の化合物を含み、主として香料化合物の原料や香料化合物として、従来から工業的な大量生産がなされている。
【００１３】
すなわち、本発明で用いられる化合物は、それ自体が工業的製造方法が確立され香料などの他の用途で使用されている化合物であり、すなわち極めて容易に入手可能な高純度の化合物である。
【００１４】
例えば、本発明のテトラヒドロナフタレン類を得る方法としては、例えば、ｐ−サイメンと２，３−ジメチル−ブタ−２−エンまたは３，３−ジメチルブタン−２−オールなどを反応させて１，１，２，４，４，７−ヘキサメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンを得、これとアセチルクロライドを反応させる方法が知られている。
【００１５】
また、本発明のエポキシ化合物類を得る方法としては、下記式（３）に示すように、クロロシクロドデカノンにグリニヤール試薬を作用させ、クロルヒドリンとした後、塩基を用いてエポキシ化する方法が知られている。
【００１６】
【化５】

本発明で用いられるテトラヒドロナフタレン類としては、１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（５，５，６，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（６−エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（５，５，８，８−テトラメチル−６−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（６−ブチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（５，５，８，８−テトラメチル−６−ペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（５，５，８，８−テトラメチル−６−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（６−アリル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（５，５，８，８−テトラメチル−６−プロペニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（６−エチル−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−６−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（６−ブチル−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−６−ペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−６−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（６−アリル−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−６−プロペニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノンなどが挙げられる。これらの中でも、特に１−（３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノンが好ましく用いられる。
【００１７】
また、本発明で用いられるエポキシ化合物類としては、１−メチル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカン、１−エチル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカン、１−ビニル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカン、１−プロピル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカン、１−ブチル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカン、１−ｔ−ブチル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカン、１−ペンチル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカンなどが挙げられる。これらの中でも特に１−ビニル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカンが好ましく用いられる。
【００１８】
本発明の抗がん剤として用いられる化合物は、例えば、光学異性体を有するものであればラセミ体でもよいし、光学純度１００％のものまで任意にそれらの割合を選択することができる。また、例えば、幾何異性体を有する化合物であれば、その比率は０から１００％まで任意に選択することができる。
【００１９】
これらのテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類は、従来の抗がん剤に比較して細胞毒性が非常に低いため、ヒトを含む哺乳動物に経口的または吸入、経皮吸収、鼻粘膜吸収、直腸吸収、点眼、血管投与、皮下注射など非経口的に投与することが可能である。
【００２０】
本発明の抗がん剤は、常法で薬学的に許容される液体、固体の公知の各種担体と混合し、また必要に応じて安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、賦形剤、溶剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、保存剤、溶解補助剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保湿剤、結合剤、被覆剤、潤沢剤、崩壊剤などを加え、液剤、経口投与剤、錠剤、粉剤、坐剤、外用剤、浴剤、軟膏、貼布剤、点眼剤、静脈注射剤、散剤、顆粒剤、糖衣剤、カプセル剤、ピル、懸濁剤、アンプル、注射液、吸入剤などあらゆる医薬品としての製剤が可能である。
【００２１】
本発明の抗がん剤であるテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類からなる群から選択される一種または二種以上の混合物は、製剤または組成物中に０．００１〜１００重量％含まれることが好ましい。
【００２２】
本発明で用いられるテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類からなる群から選択される一種または二種以上の混合物の有効投与量は、症状、年齢、性別、体重、剤形あるいは投与形態により異なるが、経口的投与、坐剤投与および外用剤等の場合、通常成人１日当たり０．００１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、また静脈注射ならびに点滴の場合、通常成人１日当たり０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．２５〜１００ｍｇ／ｋｇを１回または数回に分けて投与することができる。
【００２３】
本発明の抗がん剤は、腫瘍を保持する哺乳動物全般の治療に有用であり、これら担癌動物の延命に著効を有する医薬である。
【００２４】
本発明の抗がん剤の対象疾患としては、例えば、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、咽頭がん、喉頭がん、胃癌、カポジ肉腫、肝臓がん、筋肉腫、結腸がん、血管腫、骨髄腫、甲状腺がん、睾丸腫瘍、膵臓がん、消化器がん、食道がん、大腸がん、上顎がん、舌癌、口唇がん、口腔がん、胆嚢がん、胆管がん、胆道がん、直腸がん、乳癌、尿管腫瘍、肉腫、骨肉腫、脳腫瘍、白血病、肺癌、神経芽腫、真性多血症、膀胱腫、卵巣がん、子宮がん、前立腺がん、筋肉腫、皮膚がん、基底細胞がん、皮膚付属器がん、皮膚転移がんおよび皮膚黒色腫などの各種良性および悪性腫瘍を例示することができる。
【００２５】
本発明の抗がん剤の有効成分であるテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類からなる群から選択される一種または二種以上の混合物は、特定の既知の抗腫瘍剤と併用することにより抗がん効果を高めることが可能である。
【００２６】
これらの相乗効果を示す既知の抗腫瘍剤としては、ヘパリン共存下でのアンギオスタチックステロイド、アセグラトン、アクチノマイシン（Ｄ）、アドリアマイシン、イフォスファミド、エストラサイト（登録商標）、エトポシド、エノシタビン、エピチオスタノール、塩酸アクラルビシン、塩酸アンシタビン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ニムスチン、塩酸プロカルバジン、カルボコン、カルボプラチン、カルモフール、クエン酸タモキシフェン、クレスチン（登録商標）、クロモマイシンＡ３、抗がんポリサッカライド、抗がん血小板因子、シクロフォスファミド、シスプラチン、ジゾフィラン、シタラビン、ダカルバジン、チオイノシン、チオテパ、テガフール、ナイトロミン（登録商標）、ネオカルチノスタチン、ＯＫ−４３２、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、フルオロウラシル、フルツロン、プロクスウリジン、プロテクトン（登録商標）、ブスルファン、ペプレオマイシン、ホンパン、マイトマイシンＣ（登録商標）、メトトレキサート、ペプロマイシン、ベプシド（登録商標）、ベスタチン（登録商標）、インターフェロン・ベータ、メピチオスタン、ミトプルニトール、メルカプトプリン、メルファラン、ラミニンペプチド、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸プレオマイシン、硫酸ペブロマイシン、レンチナン、ＭＤＳコーワ３０００（登録商標）およびＵＦＴ（登録商標）、各種のインターフェロン等から選択される一種または二種以上の混合物から選択される抗悪性腫瘍剤が例示される。
【００２７】
なお、他の抗悪性腫瘍剤と本発明で用いられるテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類からなる群から選択される一種または二種以上の混合物を併用する場合の本発明化合物の投与量は、前記の有効成分として単独投与の量の範囲から選ばれ、併用する抗悪性腫瘍剤の投与の量も臨床的に実施されている単独投与の量（濃度）の範囲から選ばれ、適宜投与量を調節することができる。
【００２８】
なお、既存の抗悪性腫瘍剤を生体に投与すると、ヒトの場合各種の副作用、例えば白血球減少、血小板減少、食欲不振、嘔吐、口内炎、下痢、発疹、脱毛、皮膚の色素沈着、発熱、頭痛、肝機能障害、蛋白尿または浮腫等の副作用が見られることがあるが、本発明の有効成分であるテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類から選択される一種または二種以上の混合物からなる群から選択される一種または二種以上の混合物を併用すると、本発明で用いられる化合物は比較的微量で抗がん作用があることから、自ずと既存の抗悪性腫瘍剤の配合量を減ずることができ、結果として既存抗悪性腫瘍剤の副作用を軽減することができる。
【００２９】
本発明の抗がん剤は、香粧品に添加することができる。本発明の抗がん剤が添加される香粧品としては、香水、コロン、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、美容液、パック剤、ひげそり用化粧料、ファンデーション、白粉、口紅、頬紅、ネールトリートメント、シャンプー、リンス、育毛剤、染毛剤、石鹸、洗顔料、サンケア製品、防臭化粧品、歯磨および洗口剤などが挙げられる。
【００３０】
これらの香粧品に対する本発明の抗がん剤の添加量としては、０．００１から１０．０質量％が好ましい。
【００３１】
また、これら香粧品に対して、本発明の抗がん剤と他の薬効成分などを併用することが出来る。
【００３２】
また、本発明の抗がん剤は、飲食品に添加することもできる。本発明の抗がん剤が添加される飲食品としては、清涼飲料、果実飲料、アルコール飲料、乳飲料、嗜好飲料などの飲料類、チョコレート、クッキー、チューイングガム、キャンディ、スナック、ゼリーなどの菓子類、シリアル類、調味料、香辛料、食用油、調理食品、農産加工品、畜肉加工品、水産加工品、病院食および流動食などが挙げられる。これら飲食品に対する、本発明の抗がん剤の添加量としては、０．００１から１０．０質量％が好ましい。
【００３３】
また、これら飲食品に対して、本発明の抗がん剤と他の薬効成分などを併用することが出来る。
【００３４】
これら香粧品および飲食品に本発明の抗がん剤を添加することにより、特に発がんの予防効果、がん再発の予防効果が期待できる。このため、がん予防用の食品、香粧品、がん治療中、治療後の健康食品、病院食、入浴剤、皮膚外用剤などとして利用することができる。
【００３５】
【実施例】
（抗がん活性の測定）
抗がん活性の測定は、エルリッヒ腹水がん細胞の増殖を簡易セルカウント法で測定した。抗がん活性の強度は、抗がん剤を加えずに培養した試料（対照品）のカウント数との比率で求めた。
【００３６】
（試料の調製）
エルリッヒ腹水がん細胞浮遊液（細胞数２×１０５個／ｍｌ）０．５ｍｌと、抗がん試験用化合物の、１０％牛胎児血清溶液２００μＭ／ｍｌ（対照は、１０％牛胎児血清溶液のみ）を０．５ｍｌを混合し、１ｍｌ（細胞数：１×１０５個、化合物：１００μＭ／ｍｌ）とした。これを密栓して水浴で５分間加温し、３７℃に温度調製した。続いて３０分間加温し、１グループを３７℃に保持し、他の１グループを４２℃に調整した。
【００３７】
温度調整後の試料の密栓を解除し、蓋を変えて炭酸ガス培養器で、それぞれ３７℃と４２℃で２０時間培養した。
【００３８】
（簡易セルカウンティング）
培養した細胞浮遊液を遠心分離し、上清を除去した。残存した細胞に８％の市販テトラゾリウム塩溶液（株式会社同仁化学研究所製ＷＳＴ−１試薬）１００μｌを加え、マイクロテストプレートに移し、炭酸ガス培養器内で１時間培養した。培養後のプレートをマイクロプレートリーダーに装着し、細胞のデヒドロゲナーゼ活性による着色を波長４５０ｎｍの吸光度測定により分析した。測定結果より、対商品を１００とした比率を算出し、各試料の細胞増殖率の指標とした。結果（抗がん活性）を表１に示す。
【００３９】
【表１】

（製剤例１） 錠剤
１−ビニル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカン １０ｇ
６％ＨＰＣ乳糖 ８０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｇ
バレイショデンプン ６ｇ
上記の各成分をよく混合し、得られた混合物を打錠機にて打錠し、１−ビニル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカンを２５ｍｇ含有する２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００４０】
（製剤例２） 注射剤
滅菌処理した、１−（３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン１ｇを注射用生理的食塩水に分散させて全量を１００ｍｌとし、次いで０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、この溶液を注射用アンプルに１０ｍｌ詰めて注射剤を得た。
【００４１】
（製剤例３）カプセル剤
１−（３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン２００ｍｇ、コーンスターチ７５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５０ｍｇを混合し、得られた混合物をゼラチンカプセルに詰め、カプセル剤を得た。
【００４２】
（製剤例４） 軟膏剤
下記の各成分を常法により処方し軟膏剤を得た。
【００４３】

【００４４】
【発明の効果】
本発明によれば、工業的規模で高純度に大量生産が可能であり、がん細胞の増殖抑制活性を有し、なおかつ副作用の少ない抗がん剤が得られる。
【００４５】
本発明で得られる抗がん剤は、がん細胞増殖抑制作用が高く、がん再発防止と発がん防止効果があり、かつ細胞毒性も低いことおよび比較的微量で効果があるなど、副作用も少ない抗がん剤を提供することができる。また、既知の抗悪性腫瘍剤との併用によって抗がん活性を一層高めることもできる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to pharmaceuticals, particularly anticancer agents. More specifically, the present invention relates to an anticancer agent containing one or more of tetrahydronaphthalenes and epoxy compounds as active ingredients.
[0002]
[Prior art]
Many anticancer agents such as bleomycin, pepleostatin, and mitomycin (registered trademark) have been developed so far, but these have strong side effects such as cytotoxicity and exhibit sufficient anticancer activity. In order to achieve this, there was a defect such as requiring a large amount of administration.
[0003]
In view of such circumstances, attention has been focused on the development of compounds with few side effects, and unsaturated fatty acids such as linoleic acid and oleic acid, which consist only of carbon, hydrogen and oxygen (Japanese Patent Laid-Open No. Sho 62-62). No. 12716), ketol type unsaturated fatty acid (Japanese Patent Laid-Open No. 5-279252), hydroxylinoleic acid (Japanese Patent Laid-Open No. 7-291862), and a novel macrolide, 10-oxo-11 (E ) -Octadecene-13-orido (Japanese Patent Laid-Open No. 6-220037) has been proposed as having antitumor effects.
[0004]
However, these conventional antitumor agents merely propose only a tumor killing action, and since conventional antitumor agents are made from natural extracts as raw materials, the purity required as an antitumor agent In order to ensure this, an extremely complicated refining process has to be performed, and production on an industrial scale has been difficult.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide an anticancer agent that is easy to produce, has cancer cell growth inhibitory activity, and has few side effects.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The anticancer agent as used in the field of this invention means what is used for the purpose of cancer killing, cancer cell growth suppression, cancer metastasis prevention, cancer recurrence prevention, or carcinogenesis prevention.
[0007]
As a result of intensive studies on substances that can be mass-produced with high purity on an industrial scale, and have high safety and good cell absorbability, the present inventors have obtained tetrahydronaphthalene having a specific chemical structure. And epoxies have been found to be anticancer agents having a high cancer cell growth inhibitory effect, and the present invention has been achieved.
[0008]
The anticancer agent of the present invention has the following general formula (1)
[0009]
[Chemical 3]

(Wherein R1 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, and R2 represents hydrogen or a methyl group), and tetrahydronaphthalenes represented by the following general formula: (2)
[0010]
[Formula 4]

(Wherein R3 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, and a wavy line represents a cis type, a trans type, or a mixture of a cis type and a trans type) It is an anticancer agent characterized by containing one or a mixture of two or more selected from the group consisting of epoxy compounds as active ingredients.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The anticancer agent of the present invention comprises one or a mixture of two or more selected from the above-mentioned tetrahydronaphthalenes and epoxy compounds as active ingredients, and these compounds used in the present invention are: It can also be used in combination with existing antineoplastic agents.
[0012]
The tetrahydronaphthalenes and epoxy compounds, which are anticancer agents of the present invention, both contain known compounds as the compounds themselves, and have been conventionally mass-produced industrially mainly as raw materials for fragrance compounds and fragrance compounds. Yes.
[0013]
That is, the compound used in the present invention is a compound that has been used for other purposes such as a fragrance, for which an industrial production method has been established, that is, a highly pure compound that can be obtained very easily.
[0014]
For example, as a method for obtaining the tetrahydronaphthalene of the present invention, for example, p-cymene is reacted with 2,3-dimethyl-but-2-ene or 3,3-dimethylbutan-2-ol, and the like. , 2,4,4,7-Hexamethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene is known, and this is reacted with acetyl chloride.
[0015]
As a method for obtaining the epoxy compounds of the present invention, as shown in the following formula (3), a method is known in which a Grignard reagent is allowed to act on chlorocyclododecanone to form chlorohydrin and then epoxidized using a base. It has been.
[0016]
[Chemical formula 5]

Examples of the tetrahydronaphthalene used in the present invention include 1- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone, 1- (5,5,5). 6,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone, 1- (3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro Naphthalen-2-yl) -ethanone, 1- (6-ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone, 1- (5 5,8,8-tetramethyl-6-propyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone, 1- (6-butyl-5,5,8,8-tetramethyl-5 , 6,7,8-tetrahydronaphthalene-2 Yl) -ethanone, 1- (5,5,8,8-tetramethyl-6-pentyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone, 1- (5,5,8, 8-tetramethyl-6-vinyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone, 1- (6-allyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7 , 8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone, 1- (5,5,8,8-tetramethyl-6-propenyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone, -(3,5,5,6,8,8-hexamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone, 1- (6-ethyl-3,5,5,8,8 -Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2 Yl) -ethanone, 1- (3,5,5,8,8-pentamethyl-6-propyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone, 1- (6-butyl-3) , 5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone, 1- (3,5,5,8,8-pentamethyl-6-pentyl-5, 6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone, 1- (3,5,5,8,8-pentamethyl-6-vinyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -Ethanone, 1- (6-allyl-3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone, 1- (3,5,5,8 , 8-Pentamethyl-6-propenyl-5,6,7,8-te Trahydronaphthalen-2-yl) -ethanone and the like. Among these, 1- (3,5,5,6,8,8-hexamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone is particularly preferably used.
[0017]
The epoxy compounds used in the present invention include 1-methyl-13-oxabicyclo [10.1.0] tridecane, 1-ethyl-13-oxabicyclo [10.1.0] tridecane, 1-vinyl. 13-oxabicyclo [10.1.0] tridecane, 1-propyl-13-oxabicyclo [10.1.0] tridecane, 1-butyl-13-oxabicyclo [10.1.0] tridecane, 1- Examples include t-butyl-13-oxabicyclo [10.1.0] tridecane, 1-pentyl-13-oxabicyclo [10.1.0] tridecane, and the like. Among these, 1-vinyl-13-oxabicyclo [10.1.0] tridecane is particularly preferably used.
[0018]
The compound used as the anticancer agent of the present invention may be, for example, a racemate as long as it has an optical isomer, and the ratio thereof can be arbitrarily selected up to an optical purity of 100%. For example, in the case of a compound having a geometric isomer, the ratio can be arbitrarily selected from 0 to 100%.
[0019]
These tetrahydronaphthalenes and epoxy compounds have very low cytotoxicity compared to conventional anticancer agents, so oral or inhalation, transdermal absorption, nasal mucosa absorption, rectal absorption in mammals including humans It can be administered parenterally, such as eye drops, vascular administration, and subcutaneous injection.
[0020]
The anticancer agent of the present invention is mixed with various known carriers that are pharmaceutically acceptable liquids and solids in a conventional manner, and if necessary, stabilizers, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, and excipients. Agent, solvent, surfactant, emulsifier, suspending agent, dispersant, preservative, solubilizer, tonicity agent, buffer, soothing agent, moisturizer, binder, coating agent, lubricant, disintegration Liquids, oral preparations, tablets, powders, suppositories, external preparations, bath preparations, ointments, patches, eye drops, intravenous injections, powders, granules, dragees, capsules, pills, Various pharmaceutical preparations such as suspensions, ampoules, injection solutions, and inhalants are possible.
[0021]
One or a mixture of two or more selected from the group consisting of tetrahydronaphthalenes and epoxy compounds that are anticancer agents of the present invention is preferably contained in the preparation or composition in an amount of 0.001 to 100% by weight. .
[0022]
The effective dose of one or a mixture of two or more selected from the group consisting of tetrahydronaphthalenes and epoxy compounds used in the present invention varies depending on symptoms, age, sex, body weight, dosage form or dosage form, but orally In the case of general administration, suppository administration, external preparation, etc., usually in the range of 0.001 to 10,000 mg / kg, preferably 1 to 100 mg / kg per day for adults, and in the case of intravenous injection and infusion, usually 0 per day for adults 0.01 to 200 mg / kg, preferably 0.25 to 100 mg / kg can be administered once or divided into several times.
[0023]
The anticancer agent of the present invention is useful for the treatment of all mammals that retain tumors, and is a pharmaceutical that has a significant effect on the survival of these cancer-bearing animals.
[0024]
The target diseases of the anticancer agent of the present invention include, for example, malignant melanoma, malignant lymphoma, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, gastric cancer, Kaposi's sarcoma, liver cancer, muscle tumor, colon cancer, hemangioma, bone marrow Tumor, thyroid cancer, testicular tumor, pancreatic cancer, digestive organ cancer, esophageal cancer, colon cancer, maxillary cancer, tongue cancer, lip cancer, oral cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer, biliary tract Cancer, rectal cancer, breast cancer, ureteral tumor, sarcoma, osteosarcoma, brain tumor, leukemia, lung cancer, neuroblastoma, polycythemia vera, cystoma, ovarian cancer, uterine cancer, prostate cancer, myoma Examples include various benign and malignant tumors such as skin cancer, basal cell cancer, skin appendage cancer, skin metastasis cancer and skin melanoma.
[0025]
One or a mixture of two or more selected from the group consisting of tetrahydronaphthalenes and epoxy compounds, which are active ingredients of the anticancer agent of the present invention, can be used together with a specific known antitumor agent for anticancer. It is possible to increase the effect.
[0026]
Known anti-tumor agents exhibiting these synergistic effects include angiostatic steroids in the presence of heparin, acegraton, actinomycin (D), adriamycin, ifosfamide, estrasite (registered trademark), etoposide, enocitabine, epithiostanol , Aclarubicin hydrochloride, ancitabine hydrochloride, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, nimustine hydrochloride, procarbazine hydrochloride, carbocone, carboplatin, carmofur, tamoxifen citrate, krestin (registered trademark), chromomycin A3, anticancer polysaccharide, anticancer platelet factor , Cyclophosphamide, cisplatin, dizofilan, cytarabine, dacarbazine, thioinosine, thiotepa, tegafur, Nitromine (registered trademark), neocartinostatin OK-432, vincristine, vindesine, bleomycin, fluorouracil, flutulon, proxuridine, protecton (registered trademark), busulfan, pepleomycin, honpan, mitomycin C (registered trademark), methotrexate, peplomycin, bepsid (registered trademark), bestatin (Registered trademark), interferon beta, mepithiostane, mitoprunitol, mercaptopurine, melphalan, laminin peptide, vincristine sulfate, vindesine sulfate, vinblastine sulfate, pleomycin sulfate, pebromycin sulfate, lentinan, MDS Kowa 3000 (registered trademark) and UFT ( Examples thereof include an antineoplastic agent selected from one or a mixture of two or more selected from (registered trademark), various interferons, and the like.
[0027]
The dose of the compound of the present invention when other antineoplastic agents are used in combination with one or a mixture of two or more selected from the group consisting of tetrahydronaphthalenes and epoxy compounds used in the present invention is as described above. The active ingredient is selected from the range of single doses, and the dose of the antineoplastic agent used in combination is also selected from the range of single doses (concentrations) clinically practiced, and the dose is adjusted as appropriate be able to.
[0028]
In addition, when an existing antineoplastic agent is administered to a living body, in humans various side effects such as leukopenia, thrombocytopenia, anorexia, vomiting, stomatitis, diarrhea, rash, hair loss, skin pigmentation, fever, headache, Side effects such as hepatic dysfunction, proteinuria or edema may be observed, but selected from the group consisting of one or a mixture of two or more selected from tetrahydronaphthalenes and epoxy compounds which are the active ingredients of the present invention. When one or two or more mixtures are used in combination, the compound used in the present invention has a relatively small amount of anticancer activity, and thus the amount of existing antineoplastic agent can be reduced as a result. Side effects of existing antineoplastic agents can be reduced.
[0029]
The anticancer agent of this invention can be added to cosmetics. Cosmetics to which the anticancer agent of the present invention is added include perfumes, colons, lotions, emulsions, creams, gels, serums, packs, shaving cosmetics, foundations, white powder, lipsticks, blushers, and nail treatments. Shampoo, rinse, hair restorer, hair dye, soap, face wash, sun care product, deodorant cosmetic, toothpaste and mouthwash.
[0030]
The addition amount of the anticancer agent of the present invention to these cosmetics is preferably 0.001 to 10.0% by mass.
[0031]
Moreover, the anticancer agent of this invention, other medicinal ingredients, etc. can be used together with these cosmetics.
[0032]
Moreover, the anticancer agent of this invention can also be added to food-drinks. The food and drink to which the anticancer agent of the present invention is added include beverages such as soft drinks, fruit drinks, alcoholic drinks, milk drinks, taste drinks, and confectionery such as chocolate, cookies, chewing gum, candy, snacks, and jelly Cereals, seasonings, spices, cooking oil, cooked foods, processed agricultural products, processed meat products, processed fish products, hospital foods and liquid foods. As addition amount of the anticancer agent of this invention with respect to these food-drinks, 0.001 to 10.0 mass% is preferable.
[0033]
Moreover, the anticancer agent of this invention, another medicinal component, etc. can be used together with respect to these food-drinks.
[0034]
By adding the anticancer agent of the present invention to these cosmetics and foods and drinks, in particular, a carcinogenic preventive effect and a cancer recurrence preventive effect can be expected. For this reason, it can be used as a food for preventing cancer, cosmetics, cancer treatment, health food after treatment, hospital food, bath preparation, skin external preparation and the like.
[0035]
【Example】
(Measurement of anticancer activity)
The anti-cancer activity was measured by measuring the proliferation of Ehrlich ascites tumor cells by a simple cell count method. The strength of anticancer activity was determined by a ratio with the count number of a sample (control product) cultured without adding an anticancer agent.
[0036]
(Sample preparation)
0.5 ml of Erlich ascites tumor cell suspension (2 × 10 5 cells / ml) and 10% fetal bovine serum solution of anticancer test compound (control is 10% fetal bovine serum solution only) 0.5 ml was mixed to make 1 ml (cell number: 1 × 105 cells, compound: 100 μM / ml). This was sealed and heated in a water bath for 5 minutes, and the temperature was adjusted to 37 ° C. Subsequently, the mixture was heated for 30 minutes, one group was maintained at 37 ° C, and the other group was adjusted to 42 ° C.
[0037]
After the temperature adjustment, the sealed cap of the sample was released, the lid was changed, and the cells were cultured at 37 ° C. and 42 ° C. for 20 hours in a carbon dioxide incubator, respectively.
[0038]
(Simple cell counting)
The cultured cell suspension was centrifuged and the supernatant was removed. 100 μl of an 8% commercially available tetrazolium salt solution (WST-1 reagent manufactured by Dojindo Laboratories Co., Ltd.) was added to the remaining cells, transferred to a micro test plate, and cultured in a carbon dioxide incubator for 1 hour. The cultured plate was attached to a microplate reader, and the coloration of the cells due to dehydrogenase activity was analyzed by measuring the absorbance at a wavelength of 450 nm. From the measurement results, the ratio with respect to the product as 100 was calculated and used as an index of the cell growth rate of each sample. The results (anticancer activity) are shown in Table 1.
[0039]
[Table 1]

(Formulation example 1) Tablet 1-vinyl-13-oxabicyclo [10.1.0] tridecane 10 g
6% HPC lactose 80g
Magnesium stearate 4g
Potato starch 6g
The above components were mixed well, and the resulting mixture was tableted with a tableting machine to obtain 250 mg tablets containing 25 mg of 1-vinyl-13-oxabicyclo [10.1.0] tridecane.
[0040]
Formulation Example 2 1 g of 1- (3,5,5,6,8,8-hexamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone sterilized by injection The total amount was made 100 ml by dispersing in normal saline, and then filtered through a 0.2 μm membrane filter, and 10 ml of this solution was packed into an injection ampule to obtain an injection.
[0041]
(Formulation Example 3) Capsule 1- (3,5,5,6,8,8-hexamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone 200 mg, corn starch 750 mg and magnesium stearate 50 mg Were mixed, and the resulting mixture was packed into gelatin capsules to obtain capsules.
[0042]
(Formulation Example 4) Ointment The following components were formulated by a conventional method to obtain an ointment.
[0043]

[0044]
【The invention's effect】
According to the present invention, an anticancer agent that can be mass-produced with high purity on an industrial scale, has cancer cell growth-inhibiting activity, and has few side effects can be obtained.
[0045]
The anticancer agent obtained in the present invention has high cancer cell growth inhibitory effect, has an effect of preventing cancer recurrence and carcinogenesis, has low cytotoxicity and is effective in a relatively small amount, and has few side effects. An anticancer drug can be provided. In addition, anti-cancer activity can be further enhanced by combined use with known antineoplastic agents.

Claims (4)

The following general formula (1)

(Wherein R1 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, and R2 represents hydrogen or a methyl group) and the following general formula ( 2)

(Wherein R3 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, and a wavy line represents a cis type, a trans type, or a mixture of a cis type and a trans type) An anticancer agent comprising one or a mixture of two or more selected from the group consisting of epoxy compounds as active ingredients.   The tetrahydronaphthalene is 1- (3,5,5,6,8,8-hexamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -ethanone and the epoxy compound is 1-vinyl. The anticancer agent according to claim 1, which is 13-oxabicyclo [10.1.0] tridecane.   The anticancer agent characterized by using together the 1 type, or 2 or more types of mixture selected from the group which consists of the tetrahydronaphthalene and epoxy compound of Claim 1, and another anticancer agent.   A carcinogenic or cancer recurrence-preventing agent comprising one or a mixture of two or more selected from the group consisting of tetrahydronaphthalenes and epoxy compounds according to claim 1.