JP4217029B2

JP4217029B2 - Seamless capsule

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Publication number: JP4217029B2
Application number: JP2002136971A
Authority: JP
Inventors: 雅宣浅田; 芳典浜地; 忠金谷; 洋一松浦
Original assignee: Morishita Jintan Co Ltd
Current assignee: Morishita Jintan Co Ltd
Priority date: 2002-05-13
Filing date: 2002-05-13
Publication date: 2009-01-28
Anticipated expiration: 2022-05-13
Also published as: JP2003325638A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、感光性樹脂を含有する皮膜組成物でなる皮膜を有するシームレスカプセルに関する。
【０００２】
【従来の技術】
カプセルは、従来より、食品、医薬部外品、医薬品などの分野で広く用いられている。これらの分野において、このようなカプセルを形成する皮膜形成材料（皮膜組成物）としては、体内での溶解性に優れ、速やかに崩壊して内容物を放出することの可能な材料が用いられる。そのような材料の代表例は、ゼラチンあるいはゼラチンを含む組成物でなる材料である。
【０００３】
ゼラチン系以外の皮膜形成材料も知られている。そのような材料でなるカプセル皮膜としては、寒天を基剤として含有するカプセル皮膜（例えば、特開平１−１９３２１６号公報）；あるいは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジェランガム、ポリビニルアルコールなどの水溶性ポリマーでなる基剤をそれぞれ、カラギーナンなどのゲル化剤でゲル化して得られるカプセル皮膜がある（特開平８−２０８４５８号公報、特開平１０−２９１９２８号公報、および特開２００１−１７０１３７号公報）。これらは体内に入った場合に、速やかにあるいは徐々に崩壊してその内容物を放出する。カプセル皮膜の材料を適宜選択することにより、食品、医薬部外品または医薬品として適切な崩壊速度が得られる。このように、上記分野において、カプセル皮膜としては、適切な崩壊性を有する材料が用いられてきた。
【０００４】
最近のバイオテクノロジーのめざましい進歩は、医薬品の開発あるいは植物の改良などの様々な分野に影響を与え、上記カプセルについてもこれまでとは異なる利用が考えられる。例えば、インスリン生産細胞、または遺伝子組換えなどの技術により実用化されているインスリン生産微生物を、人体に安全かつ長期間安定な皮膜を有するカプセルに生きたまま封入し、糖尿病患者の生体に埋め込むことにより、インスリンを連続的に生産させ、糖尿病を治療することが可能になることも考えられる。
【０００５】
このような目的のためには、カプセルは、生体内で安定に保たれることが必要である。また、酵素や微生物をカプセルに封入し、バイオリアクターとして利用するためにも、反応や培養過程において長期的に安定な皮膜を有するカプセルが必要である。しかし、従来食品や医薬品用途に利用しているカプセルは、上述のように、溶解または崩壊することを目的としているため、皮膜強度が低く、経時的に脆弱化しやすく、さらに耐熱性や耐湿性が低くかつ保管し難いという欠点を有する。そのため、このような用途には不充分である。これに対して、特公平７−７３４９１号公報には、カプセル皮膜材料として特定の強度を有するアガロース分解物を皮膜材料として用い、ランゲルハンス島細胞を封入したカプセルを調製することが記載されている。このカプセルは従来の食品や医薬品用途のカプセルに比較して高強度を有する。
【０００６】
上記用途に用いるため、さらに高強度を有し、崩壊性が低く、耐熱性および耐湿性が高く、長期的に安定して利用され得るカプセルが求められている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記従来の課題を解決し、その目的は、製造時および製品の保管時に十分な皮膜強度を有し、かつ長期的な利用が可能であるシームレスカプセルを提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、カプセル皮膜を形成するための皮膜組成物に感光性樹脂を含有させることにより、上記目的が達成できることを見出した。
【０００９】
本発明のシームレスカプセルは、感光性樹脂を含有する皮膜組成物でなる皮膜を有する。
【００１０】
好適な実施態様においては、上記皮膜組成物は、さらに重合開始剤を含有する。
【００１１】
好適な実施態様においては、上記皮膜組成物は、さらに高分子ゲル化剤およびゲル化助剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有する。
【００１２】
好適な実施態様においては、上記感光性樹脂は、アクリレート系オリゴマー、不飽和ポリエステル系オリゴマー、エポキシ系オリゴマー、ビニルエーテル系オリゴマー、ポリエン・チオール系オリゴマー、およびケイ皮酸系オリゴマーからなる群より選択される少なくとも１種である。
【００１３】
好適な実施態様においては、上記重合開始剤は、芳香族カルボニル化合物、アセトフェノン類、有機過酸化物、多環芳香族化合物、ハロゲン化合物類、アシロイン類、およびアゾアミド化合物からなる群より選択される少なくとも１種である。
【００１４】
好適な実施態様においては、上記高分子ゲル化剤は、ゼラチン、カラギーナン、ファーセレラン、寒天、グルコマンナン、アルギン酸、ローカストビーンガム、タマリンドガム、グアーガム、アラビアガム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、およびジェランガムからなる群より選択される少なくとも１種である。
【００１５】
好適な実施態様においては、上記ゲル化助剤は、カリウムイオン、ナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよびアンモニアイオンからなる群より選択される少なくとも１種のイオンを生じ得る化合物である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
（感光性樹脂）
本発明のシームレスカプセルを形成するための皮膜組成物は、感光性樹脂を含有する。この感光性樹脂は、光照射により引き起こされる反応により硬化する樹脂であり、通常、重合性オリゴマーが用いられる。感光性樹脂は、通常、後述の重合開始剤と組合せて組成物中に含有される。
【００１８】
上記重合性オリゴマーとしては、ラジカル重合により硬化する重合性オリゴマーおよびカチオン重合反応により硬化する重合性オリゴマーが挙げられる。ラジカル重合により硬化する重合性オリゴマーとしては、アクリロイル基やビニル基を官能基として有し、ラジカル重合反応により硬化するオリゴマーが挙げられる。それには、例えば、ウレタンアクリレート系オリゴマー、エポキシアクリレート系オリゴマー、エステルアクリレート系オリゴマー、アクリレート系オリゴマー、不飽和ポリエステル系オリゴマー、ポリエン・チオール系オリゴマー、およびケイ皮酸系オリゴマーがある。カチオン重合反応により硬化する重合性オリゴマーとしては、エポキシ基やビニルエーテル基を官能基として有し、カチオン重合反応により硬化するオリゴマーが挙げられる。それには、例えば、エポキシ系オリゴマーおよびビニルエーテル系オリゴマーがある。重合性オリゴマーの平均分子量は、３００〜３０，０００、好ましくは５００〜２０，０００の範囲内であり、波長が約２００〜６００ｎｍの範囲内の光線を照射したときに硬化する化合物が好適に用いられる。その代表的な例としては、次の化合物が挙げられる：高酸価不飽和ポリエステル類、高酸価不飽和ポリエポキシド類、アニオン性不飽和アクリル樹脂類、カチオン性不飽和アクリル樹脂類、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ウレタン化付加物類、ペンタエリスリトール（メタ）アクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサ（メタ）アクリレート、不飽和セルロース類、不飽和ポリアミド類など。上記ウレタン化付加物類としては、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールと、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルとを、ジイソシアネート化合物（トリエチレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネートなど）を介して結合させた付加物が挙げられる。
【００１９】
上記感光性樹脂は単独の樹脂であってもよいし、あるいは２種以上の樹脂の組合せであっても良い。上記用語「（メタ）アクリレート」は、アクリレートおよびメタクリレートの少なくとも一方を示す。例えば、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレートとは、ポリエチレングリコールジアクリレートおよびポリエチレングリコールジメタクリレートのうちの少なくとも一方を示す。
【００２０】
上記感光性樹脂は、皮膜組成物中の全固形分重量を基準として、３０重量％〜９０重量％、好ましくは５０重量％〜８５重量％の量で含有される。
【００２１】
（感光性樹脂以外の成分）
本発明のシームレスカプセルの皮膜を構成する皮膜組成物には、上記感光性樹脂に加えて、重合開始剤、高分子ゲル化剤、ゲル化助剤、皮膜増強剤、可塑剤、光増感剤、着色剤などが含有されていてもよい。
【００２２】
上記重合開始剤は、光照射によって重合開始種を発生し、重合または架橋反応を促進させる化合物である。その代表的な例としては、次の化合物が挙げられる：ベンゾイン、アセトイン、メチルベンゾイン、エチルベンゾイン、イソプロピルベンゾイン、ベンゾフェノン、ベンジル、ミヒラーズケトン、キサントン、クロロチオキサントン、イソプロピルチオキサントン、ベンジルジメチルケタール、ナフトール、アントラキノン、ヒドロキシアントラセン、アセトフェノンジエチルケタール、α−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２−ヒドロキシ−２−メチルフェニルプロパンなど。これらの重合開始剤は単独の化合物であってもよいし、あるいは２種以上の組合せであっても良い。
【００２３】
上記高分子ゲル化剤は、上記感光性樹脂と共にカプセルを形成する材料として用いられる。高分子ゲル化剤としては、一般に利用されている天然あるいは合成高分子ゲル化剤が用いられ、特に８０℃以下で水性溶媒に溶解する物質が好ましく使用される。その代表的な例としては、ゼラチン、カラギーナン、ファーセレラン、寒天、グルコマンナン、アルギン酸、ローカストビーンガム、タマリンドガム、グアーガム、アラビアガム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、ジェランガムなどが挙げられる。これらの高分子ゲル化剤は単独であってもよいし、あるいは２種以上の組合せであっても良い。
【００２４】
上記高分子ゲル化剤は、カリウムイオン、ナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、またはアンモニウムイオンとの接触、もしくは熱によってゲル化し得る化合物が好適である（後述のゲル化助剤参照）。
【００２５】
高分子ゲル化剤が含有される場合には、カプセルを形成後、加熱により該ゲル化剤を溶解し、皮膜から除くことによりカプセル皮膜に孔を形成すること、あるいは存在する孔の径を大きくすることが可能であり、膜透過性の高いカプセルを得ることも可能である。
【００２６】
高分子ゲル化剤は、皮膜組成物中の全固形分重量を基準として、０．５重量％〜３０重量％、好ましくは１重量％〜１５重量％の量で含有される。
【００２７】
上記ゲル化助剤は、カプセル皮膜の形成性を高めるために含有される。ゲル化助剤としては、１価または２価イオンを生じ得る化合物が用いられる。そのようなイオンは、好ましくはカリウムイオン、ナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンまたはアンモニウムイオンであり、ゲル化助剤としては、解離してこれらのイオンを生じ得る化合物が利用される。それには例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、および塩化アンモニウムが挙げられる。ゲル化助剤は、１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。上記ゲル化助剤は、カプセル皮膜組成物中の全固形分重量を基準として０．１重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜５重量％の量で含有される。
【００２８】
皮膜組成物に含有され得る皮膜増強剤としては、次の化合物が挙げられる：ブドウ糖、果糖、ガラクトースなどの単糖類；ショ糖、麦芽糖、トレハロース、カップリングシュガーなどの二糖類またはオリゴ糖；プルランなどの多糖類；およびエリスリトール、ソルビトール、マルチトール（還元麦芽糖水飴）、ラクチトール、パラチニット、キシリトール、マンニトール、ガラクチトールなどの糖アルコール。これらの皮膜増強剤は単独で、または２種以上組合わせて使用される。皮膜増強剤は、カプセル皮膜組成物の全固形分重量を基準として０．１重量％〜５０重量％、好ましくは０．５重量％〜３０重量％の量で含有される。
【００２９】
皮膜組成物に含有され得る可塑剤としては、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコールなどの多価アルコールが好適である。これらの可塑剤は１種または２種以上が組合せて用いられる。可塑剤は、カプセル皮膜組成物の全固形分重量を基準として１重量％〜４０重量％、好ましくは５重量％〜３０重量％の割合で含有される。
【００３０】
皮膜組成物中に含有され得る光増感剤としては、例えばルテニウム錯体、ポルフィリン系化合物などの光増感剤が用いられる。このような光増感剤により可視光領域に十分な感度が付与される。
【００３１】
皮膜組成物中に含有され得る着色剤は特に限定されない。必要に応じて所望の着色剤が用いられる。それには例えば、赤色２号などのタール色素やβカロチンがある。
【００３２】
（封入材料）
本発明のシームレスカプセルに封入されるべき材料は特に限定されない。目的に応じて、所望の材料が用いられる。例えば、食品、医薬品、香料、種子、微生物、植物細胞、植物組織、動物細胞、動物組織などが挙げられる。
【００３３】
（シームレスカプセルの調製）
本発明のシームレスカプセルは、上記感光性樹脂、および必要に応じて重合開始剤、高分子ゲル化剤、ゲル化助剤、皮膜増強剤、可塑剤、着色剤などを含む皮膜組成物を用い、常法により調製される。例えば、これらの成分を水性媒体中で混合溶解し、得られた混合物と封入すべき内容物とを多重ノズルを用いた滴下法により、気中または液中へ滴下することにより、シームレスカプセルを連続生産する方法により製造される。そのような方法は、例えば、特開昭５８−２２０６２号公報、特開平３−５２６３９号公報、および特開平７−０６９８６７号公報に記載されているが、必ずしもこれらの方法に限定されない。
【００３４】
シームレスカプセルは、例えば、図１に示すカプセル製造装置を用いて、液中滴下法により製造される。この装置においては、定常速度で流下するキャリア流体２（液状油）中に、同心多重ノズル１（図１では同心三重ノズル）が吐出口を下向きにして配置されている。封入すべき内容物３２をこの同心多重ノズル１における最も内側のノズル（内側ノズル１１）から、そして上記皮膜組成物を含む皮膜形成用液体３１を最外側のノズル（外側ノズル１２）または中間ノズル１３からそれぞれ同時に一定速度で射出すると、キャリア流体２と皮膜形成用液体３１との間に作用する界面張力によって、球状の継目のないカプセル（シームレスカプセル３）を連続的に製造することができる。さらに、封入すべき内容物３２が水溶性である場合には、中間ノズル１３からトリグリセリド硬化油、ビタミンＥなどの油状物、そして外側ノズル１２から上記皮膜組成物を含む皮膜形成用液体をそれぞれ同時に一定速度で射出し、同様にカプセルを製造することができる。
【００３５】
得られたシームレスカプセル３は、そのままキャリア流体２中で、あるいはキャリア流体２から分離した状態で光が照射される。キャリア流体内で光を照射するのが好ましい。そのことにより、感光性樹脂が硬化し、強固な皮膜が形成される。上述の重合反応に必要な活性光線の波長は、一般に約２００ｎｍ〜約６００ｎｍの範囲内であり、このような波長の光を発する光源を用いて照射を行うのが有利である。そのような光源の例としては、水銀灯、蛍光灯、キセノンランプ、カーボンアーク灯などが挙げられる。上述の光増感剤が皮膜組成物に含有されていると、可視光領域に十分な感度が付与される。感光性樹脂の種類によっては紫外領域の短波長の活性光線を用いて硬化させることもできる。照射時間は光源の強さや距離により異なるが、一般には約０．１〜約１０分間の範囲とすることができる。
【００３６】
本発明のシームレスカプセルの粒径範囲は、通常０．１ｍｍ〜１０ｍｍ、望ましくは０．３ｍｍ〜８ｍｍである。製造後のカプセルは、その用途により、未乾燥でカプセル皮膜中の水分を残存させたまま使用しても、あるいは常圧または真空乾燥法により乾燥させてから使用してもよい。
【００３７】
（作用）
本発明のカプセルは、継ぎ目のないシームレスカプセルであるため、サイズや皮膜の厚みが均一である。従来のシームレスカプセル製造装置をそのまま利用して製造することができるため製造が容易である。このシームレスカプセルは、活性光線の照射により硬化させた樹脂で構成されるため、耐熱性が高く、耐光性および耐圧性にも優れる。そのため、長期間の使用においても変質することがなく、カプセルを煮沸消毒して用いることもできる。従来のカプセルと同様に、所望の特徴を有するカプセルを製造するために、着色剤などの種々の添加剤を含む皮膜組成物を用いることにより、所望の性質を有するカプセルが得られる。さらに、皮膜組成物が高分子ゲル化剤を含有する場合には、加熱により該ゲル化剤を溶解し、皮膜から除くことによりカプセル皮膜のカプセル皮膜に孔を形成すること、あるいは存在する孔の径を大きくすることが可能であり、膜透過性が高められる。従って、例えば、組成物中に含有させるゲル化剤の量を適宜調節することにより、カプセル内に封入した物質を所望の速度で放出することが可能である。このように、所望の徐放性機能を有するカプセルを得ることができる。
【００３８】
本発明のカプセルは、種々の分野に用いられる。例えば、環境分野で水の浄化に使用されるカプセル；吸着剤を封入し消臭に使用されるカプセル；医療の分野で薬剤の徐放に使用されるカプセル；酵素や微生物の包括固定化担体；微生物や植物細胞、動物細胞の培養のためのリアクター；人工臓器などに利用される。特に、微生物や生細胞を封入し、バイオリアクターとして利用し、あるいは生体内に移植して、特定の化学物質を生産させることに有利に利用される。このカプセルは、従来のシームレスカプセルの製造装置をそのまま利用して製造することが可能であり、複雑な操作を必要とせず、安価に提供され得る。
【００３９】
【実施例】
以下の実施例により、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【００４０】
以下の実施例および比較例において得られたシームレスカプセルの性能は次の試験により評価を行った。
【００４１】
（１）硬度
レオメーターＣＲ−２００Ｄ（（株）サン科学製）を用いた、圧縮による硬度試験を行なう。１回の調製で得られたカプセルのうち２０個について測定を行ない、その平均値を硬度として算出する。感圧軸はＮｏ．１（直径１０ｍｍ）を使用する。
【００４２】
（２）ガス透過性
カプセル皮膜から透過した内容物であるペパーミントオイルの揮散の度合いを、以下の方法で測定する：
カプセル１ｇを５０ｍｌゴム栓付きバイアル瓶に入れ、３０℃で６時間保管後、バイアル瓶の中の気相部分を、ヘッドスペース法を用いてガスクロマトグラフで分析する。これとは別に、同様のバイアル瓶中で１ｇのカプセルを潰して、ペパーミントオイルを放出させ、これをコントロールとして濃度を測定する。コントロール測定値を１００として、ガスクロマトグラフィーのチャートの相対的な面積比により算出する。
【００４３】
（３）耐熱性
カプセルを８０℃の湯中で３０分間加熱した後の状態を目視観察する。
【００４４】
実施例１
次に示す皮膜組成物の各成分を全て混合して、カプセルの皮膜形成用液体を調製した。
【００４５】

【００４６】
図１に示す装置と同様であり、同心三重ノズルの代わりに同心二重ノズルを有するカプセル製造装置を準備し、キャリア流体２として４℃に冷却した植物油を循環させた。同心二重ノズルの外側ノズルから５５℃に加温した上記皮膜形成用液体を射出すると同時に、内側ノズルから上記内容物を射出し、形成される二相複合ジェットが一定速度（０．５ｍ／秒）でキャリア流体中に射出されるようにした。形成された球状のカプセルを、直ちに高圧水銀ランプを並べたチューブ内を通過させて活性光線を照射し、皮膜中の感光性樹脂を硬化させた。形成されたシームレスカプセルを２５℃、５０％ＲＨの温湿度の条件下で通気回転乾燥機を用いて乾燥させた。得られたカプセル剤の粒径φは２ｍｍであった。このカプセル剤について、上述の各評価項目について試験を行なった。その結果を表１〜３に示す。後述の実施例２および３、および比較例の結果も併せて表１〜３に示す。
【００４７】
実施例２
次に示す皮膜組成物の各成分を全て混合して、カプセルの皮膜形成用液体を調製した。
【００４８】

【００４９】
図１に示す装置と同様であり、同心三重ノズルの代わりに同心二重ノズルを有するカプセル製造装置を準備し、キャリア流体２として３８℃に冷却した植物油を循環させた。同心二重ノズルの外側ノズルから７０℃に加温した上記皮膜形成用液体を射出すると同時に、内側ノズルから上記内容物を射出し、形成される二相複合ジェットがー定速度（０．５ｍ／秒）でキャリア流体中に射出されるようにした。形成された球状のカプセルを直ちに高圧水銀ランプを並べたチューブ内を通過させることにより活性光線を照射し皮膜中の感光性樹脂を硬化させた。形成されたシームレスカプセルを２５℃、５０％ＲＨの温湿度の条件下で通気回転乾燥機を用いて乾燥させた。得られたカプセル剤の粒径φは２ｍｍであった。このカプセル剤について、上述の各評価項目について試験を行なった。
【００５０】
実施例３
皮膜形成用液体を、下記に示す皮膜増強剤および可塑剤を含む組成としたこと以外は、実施例２と同様の手順でシームレスカプセルを製造した。得られたカプセルの粒径φは１．９ｍｍであった。
【００５１】

【００５２】
比較例
皮膜形成用液体を、次に示す感光性樹脂を含まない組成としたこと以外は、実施例２と同様の手順で本発明のシームレスカプセルを製造した。得られたカプセルの粒径φは１．８ｍｍであった。
【００５３】

【００５４】
【表１】

【００５５】
表１の結果から、皮膜に感光性樹脂を含有する実施例１〜３のカプセルは、感光性樹脂を含有しない比較例のカプセルに比較してはるかに高い硬度を有することがわかる。
【００５６】
【表２】

【００５７】
表２の結果から、皮膜に感光性樹脂を含有する実施例１〜３のカプセルを用いた場合には、感光性樹脂を含有しない比較例のカプセルの場合と比較して内容物の揮散がはるかに抑制されていることがわかる。
【００５８】
【表３】

【００５９】
表３の結果から、皮膜に感光性樹脂を含有する実施例１〜３のカプセルは、感光性樹脂を含有しない比較例のカプセルと比較してはるかに高い耐熱性を有することがわかる。
【００６０】
実施例４
次に示す外皮膜組成物の各成分を全て混合して、カプセルの外皮膜形成用液体を調製した。内皮膜調製用の材料にはビタミンＥ、内容物には、乳酸菌培養液（ラクトコッカスラクティスＪＣＭ７６３８をＭＲＳ培地（Ｄｉｆｃｏ社製）で３７℃、１５時間静置培養後、ＭＲＳ培地で５０倍に希釈した菌液）を用いた。
【００６１】

【００６２】
図１に示す同心三重ノズルを有するカプセル製造装置を準備し、キャリア流体２として１５℃に冷却した植物油を循環させた。この装置の外側ノズル１２から５５℃に加温した上記外皮膜形成用液体を射出すると同時に、中間ノズル１３から内皮膜調製用の材料としてビタミンＥ、そして、内側ノズル１１から内容物を射出し、形成される三相複合ジェットが一定速度（０．５ｍ／秒）でキャリア流体２中に射出されるようにした。形成された球状のカプセル３に３４０ｎｍ以下の短波長をカットするフィルターをつけた高圧水銀ランプを用いて照射し皮膜中の感光性樹脂を硬化させ、強固な乳酸菌シームレスカプセルを得た。得られたカプセル１ｇ中に封入された菌数は、１×１０^７個であった。乳酸菌カプセル５０ｇ（湿重量）をＭＲＳ培地で洗浄し植物油を除いた後、５００ｍｌのＭＲＳ培地に加え、５ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨを６に調節しながら、３７℃で２４時間インキュベートした。得られた乳酸菌カプセルを破砕し、生菌数を測定したところ、カプセル１ｇあたりの菌数は５×１０^１０個に増殖していた。得られた高密度乳酸菌カプセルをさらに１Ｌのグルコース溶液（リン酸水素二アンモニウム添加）に入れて同様に培養したところ、多量の乳酸を生成していた。乳酸菌カプセルは、網で回収し、さらに同様に繰り返し、乳酸の生産に用いることができ、効率のよいバイオリアクターが構築できた。さらに、１０回の繰り返しの使用により菌の活性が低下してきたため、再度ＭＲＳ培地で同様にして培養することにより、菌体が再増殖し活性化した。活性化した乳酸菌カプセルを、再度上記のグルコース溶液に入れて培養したところ、多量の乳酸を生成した。その間、乳酸菌カプセルの皮膜はその形状を安定に保持した。
【００６３】
本実施例で得られたカプセルを用い、上述の評価項目のうち硬度および耐熱性について試験を行った。その結果、硬度についての評価は１３１７ｇであり、感光性樹脂を含まないカプセルに比較して、はるかに高い硬度が得られた。耐熱性試験の結果、カプセルに変形および割れは認められず、高い耐熱性を示すことがわかった。
【００６４】
上述の結果から、本乳酸菌カプセルは乳酸の製造に長期間使用可能であり、コストダウンに大きく寄与し得ることがわかる。
【００６５】
実施例５
次に示す外皮膜組成物の各成分を全て混合して、カプセルの外皮膜形成用液体を調製した。内皮膜調製用の材料としてとしてはビタミンＥ、内容物には、１０％アガロース溶液とランゲルハンス島約５００個を含むＨａｎｋｓ液の混合物を用いた。ランゲルハンス島については、コラゲナーゼ処理法で１匹のゴールデンハムスターより約２００個の割合で回収して得たランゲルハンス島細胞を用いた。
【００６６】
組成含有量
（外皮膜組成物）
アクロイルモルフォリン（ＡＣＭＯ）４５重量％
寒天２．０重量％
２−ヒドロキシ−２−メチルフェニルプロパン０．８重量％
塩化カリウム０．２重量％
精製水５２重量％
（内皮膜材料）
ビタミンＥ１００重量％
（内容物）
アガロース１０重量％
ランゲルハンス島を含むＨａｎｋｓ液０．５重量％
精製水８９．５重量％
【００６７】
図１に示す同心三重ノズルを有するカプセル製造装置を準備し、キャリア流体２として１０℃に冷却した植物油を循環させた。この装置の外側ノズル１２から５５℃に加温した上記外皮膜形成用液体を射出すると同時に、中間ノズル１３からビタミンＥ、そして、内側ノズル１１から内容物を射出し、形成される三相複合ジェットが一定速度（０．５ｍ／秒）でキャリア流体２中に射出されるようにした。形成された球状のカプセル３に高圧水銀ランプを用いて照射し皮膜中の感光性樹脂を硬化させ、粒径のｌｍｍの強固な生細砲シームレスカプセルを得た。得られたカプセルを５％胎児牛血清を含むイーグル・ミニマム・エッセンシャル・メディウム（ＭＥＭ）培地で培養し、培養液へ放出されたインスリン量を定量した。インスリンの定量には、ワコー・インスリン・テストＢを用いた。培養期間が長くなっても、カプセルやランゲルハンス島の形態変化は起こらず、球形の状態を維持しつづけた。カプセルに封入されているランゲルハンス島から培養液中に放出されたインスリン量を定量した結果を表４に示す。
【００６８】
【表４】

【００６９】
表４から明らかにように、得られたランゲルハンス島含有カプセルは、ほぼ一定速度でインスリンを放出し、培養開始から１００日以上にわたって一つのランゲルハンス島は一日あたり約０．１ｍＵのインスリン生産能を保持している。
【００７０】
約２０ｇの体重のマウスの腹腔に、２００ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシンを投与して糖尿病にした。この糖尿病マウスに、前記の方法で作成したランゲルハンス島封入カプセルを腹腔内に移植し、４０日間の血糖値の変化を測定した。マウスの血糖値の変化を表５に示す。
【００７１】
【表５】

【００７２】
上記カプセルを移植する前のマウスの血糖値は３００ｍｇ／ｄｌ以上あり、典型的な糖尿病であることを示す。しかし、カプセルを移植した後は、長期にわたり血糖値は正常値になり、カプセルの拒絶反応も見られず糖尿病の治療効果が認められた。
【００７３】
本実施例で得られたカプセルを用い、上述の評価項目のうち硬度および耐熱性について試験を行った。その結果、硬度についての評価は１４４２ｇであり、感光性樹脂を含まないカプセルに比較して、はるかに高い硬度が得られた。耐熱性試験の結果、カプセルに変形および割れは認められず、高い耐熱性を示すことがわかった。
【００７４】
【発明の効果】
本発明の感光性樹脂を含む皮膜を有するシームレスカプセルは、活性光線の照射により硬化する樹脂を使用しているため、容易に硬化させることが可能であり、硬化後のカプセルは高硬度であり、耐熱性が高く、耐光性および耐圧性にも優れる。そのため長期間にわたり安定である。このようなシームレスカプセルは広範な分野に使用可能である。例えば、微生物、あるいは植物細胞や動物細胞の生細胞を封入し、バイオリアクターとして利用し、あるいは生細胞に移植して、人工臓器や特定の化学物質を生産させることに利用される。さらに、環境分野、医療の分野などにも利用され得る。このカプセルは、従来のシームレスカプセルの製造装置をそのまま利用して製造することが可能であり、複雑な操作を必要とせず、安価に提供され得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のシームレスカプセルを製造するためのカプセル製造装置の一例を示す模式図である。
【符号の説明】
１同心多重ノズル
２キャリア流体
３シームレスカプセル
１１内側ノズル
１２外側ノズル
１３中間ノズル
３１皮膜形成用液体
３２内容物[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a seamless capsule having a film made of a film composition containing a photosensitive resin.
[0002]
[Prior art]
Capsules have been widely used in the fields of foods, quasi drugs, pharmaceuticals, and the like. In these fields, as a film-forming material (film composition) for forming such a capsule, a material that has excellent solubility in the body and can rapidly disintegrate to release the contents is used. A typical example of such a material is a material made of gelatin or a composition containing gelatin.
[0003]
Film forming materials other than gelatin are also known. As the capsule film made of such a material, a capsule film containing agar as a base (for example, JP-A-1-193216); or a group made of a water-soluble polymer such as hydroxypropylmethylcellulose, gellan gum, and polyvinyl alcohol There are capsule films obtained by gelling each agent with a gelling agent such as carrageenan (JP-A-8-208458, JP-A-10-291928, and JP-A-2001-170137). When they enter the body, they disintegrate quickly or gradually to release their contents. By appropriately selecting the material of the capsule film, an appropriate disintegration rate can be obtained as a food, quasi-drug or pharmaceutical product. Thus, in the said field | area, the material which has suitable disintegration has been used as a capsule membrane | film | coat.
[0004]
Recent remarkable advances in biotechnology have affected various fields such as drug development and plant improvement, and the above-mentioned capsules can be used differently. For example, insulin-producing cells or insulin-producing microorganisms that have been put into practical use by techniques such as genetic recombination are encapsulated alive in capsules that have a film that is safe for the human body and stable for a long period of time, and are embedded in the living body of diabetic patients. It is also considered that insulin can be continuously produced and diabetes can be treated.
[0005]
For such purposes, the capsule needs to be kept stable in vivo. Moreover, in order to encapsulate enzymes and microorganisms in capsules and use them as bioreactors, capsules having a long-term stable coating in the reaction and culture process are required. However, capsules used for conventional food and pharmaceutical applications are intended to dissolve or disintegrate as described above, so the film strength is low, they tend to become brittle over time, and have heat resistance and moisture resistance. It has the disadvantage of being low and difficult to store. Therefore, it is insufficient for such a use. On the other hand, Japanese Examined Patent Publication No. 7-73491 describes that capsules encapsulating Langerhans islet cells are prepared by using an agarose degradation product having a specific strength as a capsule film material. This capsule has higher strength than conventional capsules for food and pharmaceutical use.
[0006]
In order to be used in the above applications, there is a need for a capsule having higher strength, low disintegration, high heat resistance and moisture resistance, and which can be used stably over a long period of time.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention solves the above-mentioned conventional problems, and an object of the present invention is to provide a seamless capsule that has a sufficient film strength at the time of production and storage of a product and can be used for a long time.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found that the above object can be achieved by including a photosensitive resin in a film composition for forming a capsule film.
[0009]
The seamless capsule of the present invention has a film made of a film composition containing a photosensitive resin.
[0010]
In a preferred embodiment, the coating composition further contains a polymerization initiator.
[0011]
In a preferred embodiment, the coating composition further contains at least one selected from the group consisting of a polymer gelling agent and a gelling aid.
[0012]
In a preferred embodiment, the photosensitive resin is selected from the group consisting of acrylate oligomers, unsaturated polyester oligomers, epoxy oligomers, vinyl ether oligomers, polyene / thiol oligomers, and cinnamic acid oligomers. At least one.
[0013]
In a preferred embodiment, the polymerization initiator is at least selected from the group consisting of aromatic carbonyl compounds, acetophenones, organic peroxides, polycyclic aromatic compounds, halogen compounds, acyloins, and azoamide compounds. One type.
[0014]
In a preferred embodiment, the polymer gelling agent consists of gelatin, carrageenan, farseleran, agar, glucomannan, alginic acid, locust bean gum, tamarind gum, guar gum, gum arabic, pectin, pullulan, xanthan gum, and gellan gum. It is at least one selected from the group.
[0015]
In a preferred embodiment, the gelling aid is a compound capable of producing at least one ion selected from the group consisting of potassium ion, sodium ion, calcium ion, magnesium ion and ammonia ion.
[0016]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0017]
(Photosensitive resin)
The film composition for forming the seamless capsule of the present invention contains a photosensitive resin. This photosensitive resin is a resin that is cured by a reaction caused by light irradiation, and a polymerizable oligomer is usually used. The photosensitive resin is usually contained in the composition in combination with a polymerization initiator described later.
[0018]
Examples of the polymerizable oligomer include a polymerizable oligomer that is cured by radical polymerization and a polymerizable oligomer that is cured by a cationic polymerization reaction. Examples of the polymerizable oligomer that is cured by radical polymerization include an oligomer that has an acryloyl group or a vinyl group as a functional group and is cured by a radical polymerization reaction. Examples thereof include urethane acrylate oligomers, epoxy acrylate oligomers, ester acrylate oligomers, acrylate oligomers, unsaturated polyester oligomers, polyene / thiol oligomers, and cinnamic acid oligomers. Examples of the polymerizable oligomer that cures by a cationic polymerization reaction include an oligomer that has an epoxy group or a vinyl ether group as a functional group and cures by a cationic polymerization reaction. Examples thereof include epoxy oligomers and vinyl ether oligomers. The average molecular weight of the polymerizable oligomer is in the range of 300 to 30,000, preferably 500 to 20,000, and a compound that cures when irradiated with light having a wavelength in the range of about 200 to 600 nm is suitably used. It is done. Typical examples include the following compounds: high acid number unsaturated polyesters, high acid number unsaturated polyepoxides, anionic unsaturated acrylic resins, cationic unsaturated acrylic resins, polyethylene glycol diesters. (Meth) acrylate, polypropylene glycol di (meth) acrylate, urethanized adducts, pentaerythritol (meth) acrylate, dipentaerythritol hexa (meth) acrylate, unsaturated celluloses, unsaturated polyamides and the like. As the urethanized adducts, additions in which polyethylene glycol or polypropylene glycol and 2-hydroxyethyl (meth) acrylate are bonded via a diisocyanate compound (triethylene diisocyanate, xylylene diisocyanate, isophorone diisocyanate, etc.) Things.
[0019]
The photosensitive resin may be a single resin or a combination of two or more resins. The term “(meth) acrylate” indicates at least one of acrylate and methacrylate. For example, polyethylene glycol di (meth) acrylate refers to at least one of polyethylene glycol diacrylate and polyethylene glycol dimethacrylate.
[0020]
The photosensitive resin is contained in an amount of 30% by weight to 90% by weight, preferably 50% by weight to 85% by weight, based on the weight of the total solid content in the coating composition.
[0021]
(Ingredients other than photosensitive resin)
The film composition constituting the film of the seamless capsule of the present invention includes, in addition to the photosensitive resin, a polymerization initiator, a polymer gelling agent, a gelling aid, a film enhancing agent, a plasticizer, and a photosensitizer. Further, a colorant or the like may be contained.
[0022]
The polymerization initiator is a compound that generates a polymerization initiating species by light irradiation and promotes polymerization or a crosslinking reaction. Typical examples include the following compounds: benzoin, acetoin, methylbenzoin, ethylbenzoin, isopropylbenzoin, benzophenone, benzyl, Michler's ketone, xanthone, chlorothioxanthone, isopropylthioxanthone, benzyldimethyl ketal, naphthol, anthraquinone, Hydroxyanthracene, acetophenone diethyl ketal, α-hydroxycyclohexyl phenyl ketone, 2-hydroxy-2-methylphenylpropane and the like. these Polymerization initiator May be a single compound or a combination of two or more.
[0023]
The polymer gelling agent is used as a material for forming a capsule together with the photosensitive resin. As the polymer gelling agent, a commonly used natural or synthetic polymer gelling agent is used, and in particular, a substance that dissolves in an aqueous solvent at 80 ° C. or lower is preferably used. Typical examples include gelatin, carrageenan, fur celeran, agar, glucomannan, alginic acid, locust bean gum, tamarind gum, guar gum, gum arabic, pectin, pullulan, xanthan gum, gellan gum and the like. These polymer gelling agents may be used alone or in combination of two or more.
[0024]
The polymer gelling agent is preferably a compound that can be gelled by contact with potassium ion, sodium ion, calcium ion, magnesium ion, or ammonium ion, or heat (see gelation aid described later).
[0025]
When a polymer gelling agent is contained, after the capsule is formed, the gelling agent is dissolved by heating and removed from the film to form pores in the capsule film, or the diameter of the existing holes is increased. It is possible to obtain a capsule with high membrane permeability.
[0026]
The polymer gelling agent is contained in an amount of 0.5 wt% to 30 wt%, preferably 1 wt% to 15 wt%, based on the total solid weight in the coating composition.
[0027]
The gelling aid is contained in order to improve the formability of the capsule film. As the gelling aid, a compound capable of generating monovalent or divalent ions is used. Such ions are preferably potassium ions, sodium ions, calcium ions, magnesium ions or ammonium ions. As the gelling aid, a compound that can be dissociated to generate these ions is used. Examples include potassium chloride, sodium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, and ammonium chloride. The gelling aid can be used alone or in combination of two or more. The gelling aid is contained in an amount of 0.1 wt% to 10 wt%, preferably 0.5 wt% to 5 wt%, based on the total solid weight in the capsule coating composition.
[0028]
Film enhancers that can be included in the film composition include the following compounds: monosaccharides such as glucose, fructose, galactose; disaccharides or oligosaccharides such as sucrose, maltose, trehalose, coupling sugar; pullulan, etc. And sugar alcohols such as erythritol, sorbitol, maltitol (reduced maltose starch syrup), lactitol, palatinit, xylitol, mannitol, galactitol. These film enhancers are used alone or in combination of two or more. The film enhancer is contained in an amount of 0.1% to 50% by weight, preferably 0.5% to 30% by weight, based on the total solid weight of the capsule film composition.
[0029]
As the plasticizer that can be contained in the coating composition, polyhydric alcohols such as glycerin, ethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, and polypropylene glycol are suitable. These plasticizers are used alone or in combination of two or more. The plasticizer is contained in an amount of 1% to 40% by weight, preferably 5% to 30% by weight, based on the total solid weight of the capsule coating composition.
[0030]
As a photosensitizer that can be contained in the coating composition, for example, a photosensitizer such as a ruthenium complex or a porphyrin compound is used. Such a photosensitizer imparts sufficient sensitivity in the visible light region.
[0031]
The colorant that can be contained in the coating composition is not particularly limited. A desired colorant is used as necessary. These include, for example, tar pigments such as Red No. 2 and β-carotene.
[0032]
(Encapsulation material)
The material to be enclosed in the seamless capsule of the present invention is not particularly limited. A desired material is used according to the purpose. Examples thereof include foods, pharmaceuticals, fragrances, seeds, microorganisms, plant cells, plant tissues, animal cells, animal tissues, and the like.
[0033]
(Preparation of seamless capsules)
The seamless capsule of the present invention uses the coating composition containing the photosensitive resin and, if necessary, a polymerization initiator, a polymer gelling agent, a gelling aid, a film enhancer, a plasticizer, a colorant, and the like. Prepared by conventional methods. For example, these components are mixed and dissolved in an aqueous medium, and the resulting mixture and the contents to be sealed are dropped into the air or liquid by a dropping method using multiple nozzles, thereby allowing continuous capsules to be continuously produced. Manufactured by the production method. Such methods are described in, for example, JP-A-58-22062, JP-A-3-52639, and JP-A-7-0669867, but are not necessarily limited to these methods.
[0034]
The seamless capsule is manufactured, for example, by a submerged dropping method using the capsule manufacturing apparatus shown in FIG. In this apparatus, concentric multiple nozzles 1 (concentric triple nozzles in FIG. 1) are arranged in a carrier fluid 2 (liquid oil) flowing down at a steady speed with the discharge port facing downward. The contents 32 to be sealed are supplied from the innermost nozzle (inner nozzle 11) in the concentric multiple nozzle 1, and the film-forming liquid 31 containing the film composition is supplied from the outermost nozzle (outer nozzle 12) or the intermediate nozzle 13. Are simultaneously injected at a constant speed, spherical seamless capsules (seamless capsules 3) can be continuously produced by the interfacial tension acting between the carrier fluid 2 and the film-forming liquid 31. Further, when the content 32 to be sealed is water-soluble, an oil such as triglyceride hardened oil and vitamin E from the intermediate nozzle 13 and a film-forming liquid containing the above-mentioned film composition from the outer nozzle 12 simultaneously. It is possible to inject at a constant speed and produce capsules as well.
[0035]
The obtained seamless capsule 3 is irradiated with light in the carrier fluid 2 as it is or in a state separated from the carrier fluid 2. It is preferred to irradiate light in the carrier fluid. As a result, the photosensitive resin is cured and a strong film is formed. The wavelength of the actinic ray necessary for the polymerization reaction described above is generally in the range of about 200 nm to about 600 nm, and it is advantageous to perform irradiation using a light source that emits light having such a wavelength. Examples of such light sources include mercury lamps, fluorescent lamps, xenon lamps, carbon arc lamps and the like. When the above-mentioned photosensitizer is contained in the coating composition, sufficient sensitivity is imparted to the visible light region. Depending on the type of photosensitive resin, it can be cured using an actinic ray having a short wavelength in the ultraviolet region. The irradiation time varies depending on the intensity and distance of the light source, but can generally be in the range of about 0.1 to about 10 minutes.
[0036]
The particle size range of the seamless capsule of the present invention is usually 0.1 mm to 10 mm, desirably 0.3 mm to 8 mm. Depending on the application, the capsules after production may be used without being dried and with moisture in the capsule film remaining, or may be used after being dried by a normal pressure or vacuum drying method.
[0037]
(Function)
Since the capsule of the present invention is a seamless capsule, the size and the thickness of the film are uniform. Since the conventional seamless capsule manufacturing apparatus can be used as it is, the manufacturing is easy. Since this seamless capsule is made of a resin cured by irradiation with actinic rays, it has high heat resistance and excellent light resistance and pressure resistance. Therefore, the capsules can be boiled and sterilized without deterioration even after long-term use. Similar to conventional capsules, capsules having desired properties can be obtained by using a film composition containing various additives such as colorants in order to produce capsules having desired characteristics. Further, when the coating composition contains a polymer gelling agent, the gelling agent is dissolved by heating and removed from the coating to form pores in the capsule coating, or the pores present The diameter can be increased, and the membrane permeability is improved. Therefore, for example, by appropriately adjusting the amount of the gelling agent contained in the composition, it is possible to release the substance enclosed in the capsule at a desired rate. Thus, a capsule having a desired sustained release function can be obtained.
[0038]
The capsule of the present invention is used in various fields. For example, capsules used for purification of water in the environmental field; capsules used for deodorization by enclosing an adsorbent; capsules used for sustained release of drugs in the medical field; entrapping immobilization carriers for enzymes and microorganisms; Reactors for culturing microorganisms, plant cells, and animal cells; used for artificial organs. In particular, it is advantageously used for encapsulating microorganisms and living cells and using them as bioreactors or transplanting them into living bodies to produce specific chemical substances. This capsule can be manufactured using a conventional seamless capsule manufacturing apparatus as it is, and does not require a complicated operation, and can be provided at low cost.
[0039]
【Example】
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0040]
The performance of the seamless capsules obtained in the following examples and comparative examples was evaluated by the following test.
[0041]
(1) Hardness
A hardness test by compression is performed using a rheometer CR-200D (manufactured by Sun Kagaku Co., Ltd.). Of the capsules obtained in one preparation, 20 capsules are measured, and the average value is calculated as the hardness. The pressure sensitive axis is No. 1 (diameter 10 mm) is used.
[0042]
(2) Gas permeability
The degree of volatilization of peppermint oil, which is the content permeated from the capsule film, is measured by the following method:
1 g of the capsule is placed in a vial with a 50 ml rubber stopper and stored at 30 ° C. for 6 hours, and then the gas phase portion in the vial is analyzed by a gas chromatograph using the headspace method. Separately, a 1 g capsule is crushed in a similar vial to release peppermint oil, and the concentration is measured using this as a control. The control measurement value is set to 100, and the calculation is performed based on the relative area ratio of the gas chromatography chart.
[0043]
(3) Heat resistance
The state after the capsules are heated in hot water at 80 ° C. for 30 minutes is visually observed.
[0044]
Example 1
All components of the film composition shown below were mixed to prepare a capsule film-forming liquid.
[0045]

[0046]
A capsule manufacturing apparatus having a concentric double nozzle instead of the concentric triple nozzle was prepared, and vegetable oil cooled to 4 ° C. was circulated as the carrier fluid 2. The film-forming liquid heated to 55 ° C. is ejected from the outer nozzle of the concentric double nozzle, and at the same time, the contents are ejected from the inner nozzle. ) To be injected into the carrier fluid. The formed spherical capsule was immediately passed through a tube in which high-pressure mercury lamps were arranged, and irradiated with actinic rays to cure the photosensitive resin in the film. The formed seamless capsules were dried using a ventilation rotary dryer under the conditions of 25 ° C. and 50% RH. The particle size φ of the obtained capsule was 2 mm. This capsule was tested for each evaluation item described above. The results are shown in Tables 1-3. Tables 1 to 3 also show the results of Examples 2 and 3 described later and Comparative Examples.
[0047]
Example 2
All components of the film composition shown below were mixed to prepare a capsule film-forming liquid.
[0048]

[0049]
A capsule manufacturing apparatus having a concentric double nozzle instead of the concentric triple nozzle was prepared, and vegetable oil cooled to 38 ° C. was circulated as the carrier fluid 2. The film-forming liquid heated to 70 ° C. is ejected from the outer nozzle of the concentric double nozzle, and at the same time, the contents are ejected from the inner nozzle. Second) in the carrier fluid. The formed spherical capsule was immediately passed through a tube in which high-pressure mercury lamps were arranged, so that actinic rays were applied to cure the photosensitive resin in the film. The formed seamless capsules were dried using a ventilation rotary dryer under the conditions of 25 ° C. and 50% RH. The particle size φ of the obtained capsule was 2 mm. This capsule was tested for each evaluation item described above.
[0050]
Example 3
Seamless capsules were produced in the same procedure as in Example 2, except that the film-forming liquid was a composition containing the film enhancer and plasticizer shown below. The capsules obtained had a particle diameter φ of 1.9 mm.
[0051]

[0052]
Comparative example
A seamless capsule of the present invention was produced by the same procedure as in Example 2 except that the film-forming liquid was composed of the following photosensitive resin-free composition. The capsules obtained had a particle diameter φ of 1.8 mm.
[0053]

[0054]
[Table 1]

[0055]
From the results of Table 1, it can be seen that the capsules of Examples 1 to 3 containing a photosensitive resin in the film have a much higher hardness than the capsules of Comparative Examples not containing a photosensitive resin.
[0056]
[Table 2]

[0057]
From the results in Table 2, when the capsules of Examples 1 to 3 containing a photosensitive resin in the film were used, the volatilization of the contents was far greater than in the case of the capsule of the comparative example not containing the photosensitive resin. It can be seen that it is suppressed.
[0058]
[Table 3]

[0059]
From the results in Table 3, it can be seen that the capsules of Examples 1 to 3 containing a photosensitive resin in the film have much higher heat resistance than the capsules of Comparative Examples not containing a photosensitive resin.
[0060]
Example 4
All the components of the outer coating composition shown below were mixed to prepare a capsule outer coating forming liquid. Vitamin E is used as the material for the preparation of the inner skin, and the contents are lactic acid bacteria culture solution (Lactococcus lactis JCM7638) at 37 ° C. for 15 hours in MRS medium (Difco) and then diluted 50 times with MRS medium. Bacterial fluid) was used.
[0061]

[0062]
A capsule manufacturing apparatus having a concentric triple nozzle shown in FIG. 1 was prepared, and vegetable oil cooled to 15 ° C. was circulated as the carrier fluid 2. At the same time, the outer film forming liquid heated to 55 ° C. is injected from the outer nozzle 12 of this apparatus, and at the same time, vitamin E is injected from the intermediate nozzle 13 as an inner film preparation material, and the contents are injected from the inner nozzle 11, The formed three-phase composite jet was ejected into the carrier fluid 2 at a constant speed (0.5 m / sec). The formed spherical capsule 3 has a thickness of 340 nm or less. Short wavelength Irradiation was performed using a high-pressure mercury lamp equipped with a filter that cuts and the photosensitive resin in the film was cured to obtain strong lactic acid bacteria seamless capsules. The number of bacteria enclosed in 1 g of the obtained capsule is 1 × 10 ⁷ It was a piece. 50 g (wet weight) of lactic acid bacteria capsules were washed with MRS medium to remove vegetable oil, added to 500 ml of MRS medium, and incubated at 37 ° C. for 24 hours while adjusting pH to 6 with 5 M NaOH aqueous solution. When the obtained lactic acid bacteria capsule was crushed and the number of viable bacteria was measured, the number of bacteria per 1 g of the capsule was 5 × 10. ¹⁰ It was growing in pieces. When the obtained high-density lactic acid bacteria capsules were further put in a 1 L glucose solution (added with diammonium hydrogen phosphate) and cultured in the same manner, a large amount of lactic acid was produced. Lactic acid bacteria capsules were collected on a net and repeated in the same manner, and used for the production of lactic acid, and an efficient bioreactor was constructed. Furthermore, since the activity of the bacteria has been reduced by repeated use of 10 times, the cells were re-growth and activated by culturing again in the same manner in the MRS medium. When the activated lactic acid bacteria capsule was again put in the glucose solution and cultured, a large amount of lactic acid was produced. Meanwhile, the film of the lactic acid bacteria capsule kept its shape stably.
[0063]
Using the capsules obtained in this example, the hardness and heat resistance were tested among the above evaluation items. As a result, the evaluation of hardness was 1317 g, and a much higher hardness was obtained as compared with the capsule not containing the photosensitive resin. As a result of the heat resistance test, it was found that the capsules were not deformed or cracked and showed high heat resistance.
[0064]
From the above results, it can be seen that the present lactic acid bacteria capsule can be used for a long period of time in the production of lactic acid and can greatly contribute to cost reduction.
[0065]
Example 5
All the components of the outer coating composition shown below were mixed to prepare a capsule outer coating forming liquid. Vitamin E was used as the material for preparing the inner film, and the contents used were a mixture of a 10% agarose solution and a Hanks solution containing about 500 islets of Langerhans. For the islets of Langerhans, the islets of Langerhans obtained by collecting about 200 cells from one golden hamster by the collagenase treatment method were used.
[0066]
Composition Content
(Outer coating composition)
Acroyl morph O Phosphorus (ACMO) 45% by weight
Agar 2.0% by weight
2-hydroxy-2-methylphenylpropane 0.8% by weight
Potassium chloride 0.2% by weight
52% by weight of purified water
(Inner coating material)
Vitamin E 100% by weight
(Contents)
Agarose 10% by weight
Hanks solution containing islets of Langerhans 0.5% by weight
Purified water 89.5% by weight
[0067]
A capsule manufacturing apparatus having a concentric triple nozzle shown in FIG. 1 was prepared, and vegetable oil cooled to 10 ° C. was circulated as the carrier fluid 2. The outer-film forming liquid heated to 55 ° C. is ejected from the outer nozzle 12 of this apparatus, and at the same time, vitamin E is ejected from the intermediate nozzle 13 and the contents are ejected from the inner nozzle 11 to form a three-phase composite jet. Was injected into the carrier fluid 2 at a constant speed (0.5 m / sec). The formed spherical capsule 3 was irradiated using a high-pressure mercury lamp to cure the photosensitive resin in the film, and a strong raw cannon seamless capsule having a particle diameter of 1 mm was obtained. The obtained capsule was cultured in an eagle minimum essential medium (MEM) medium containing 5% fetal bovine serum, and the amount of insulin released into the culture medium was quantified. Wako Insulin Test B was used for quantification of insulin. Even when the culture period was prolonged, the capsules and the islets of Langerhans did not change in shape, and the spherical state was maintained. Table 4 shows the results of quantifying the amount of insulin released into the culture solution from the islets of Langerhans enclosed in the capsule.
[0068]
[Table 4]

[0069]
As can be seen from Table 4, the obtained capsule containing islets of Langerhans releases insulin at a substantially constant rate, and one islets of Langerhans has an insulin production capacity of about 0.1 mU per day for over 100 days from the start of culture. keeping.
[0070]
200 mg / kg streptozotocin was administered to the abdominal cavity of a mouse weighing about 20 g to make it diabetic. The diabetic mice were transplanted with the islets of Langerhans capsules prepared by the above method into the abdominal cavity, and changes in blood glucose levels over 40 days were measured. Table 5 shows changes in blood glucose levels of the mice.
[0071]
[Table 5]

[0072]
The blood glucose level of the mouse before transplanting the capsule is 300 mg / dl or more, which indicates typical diabetes. However, after transplanting the capsule, the blood glucose level remained normal for a long period of time, and no capsule rejection was observed, confirming the therapeutic effect of diabetes.
[0073]
Using the capsules obtained in this example, the hardness and heat resistance were tested among the above evaluation items. As a result, the evaluation for hardness was 1442 g, and a much higher hardness was obtained as compared with the capsule not containing the photosensitive resin. As a result of the heat resistance test, it was found that the capsules were not deformed or cracked and showed high heat resistance.
[0074]
【The invention's effect】
The seamless capsule having a film containing the photosensitive resin of the present invention uses a resin that is cured by irradiation with actinic rays, so it can be easily cured, and the capsule after curing has high hardness, High heat resistance, excellent light resistance and pressure resistance. Therefore, it is stable for a long time. Such a seamless capsule can be used in a wide range of fields. For example, microorganisms or living cells of plant cells or animal cells are encapsulated and used as a bioreactor, or transplanted into living cells to produce artificial organs or specific chemical substances. Further, it can be used in the environmental field, the medical field, and the like. This capsule can be manufactured using a conventional seamless capsule manufacturing apparatus as it is, and does not require a complicated operation, and can be provided at low cost.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a schematic view showing an example of a capsule manufacturing apparatus for manufacturing a seamless capsule of the present invention.
[Explanation of symbols]
1 Concentric multiple nozzles
2 Carrier fluid
3 Seamless capsule
11 Inner nozzle
12 Outer nozzle
13 Intermediate nozzle
31 Liquid for film formation
32 Contents

Claims

A seamless capsule obtained using concentric multiple nozzles,
A liquid for forming a film comprising a film composition containing a photosensitive resin and a polymer gelling agent from the outermost nozzle of the concentric multiple nozzle and an oily substance from the nozzle adjacent to the outermost nozzle at the same time as a carrier fluid It is obtained by forming pores in the capsule film by dripping in and forming a film by light irradiation to obtain a capsule, then dissolving the polymer gelling agent by heating and removing it from the film , And the concentric multiple nozzle is a concentric double nozzle or a concentric triple nozzle,
The polymer gelling agent is at least one selected from the group consisting of gelatin, carrageenan, furseleran, agar, glucomannan, alginic acid, locust bean gum, tamarind gum, guar gum, gum arabic, pectin, pullulan, xanthan gum, and gellan gum. Seeds,
Seamless capsule.

The seamless capsule according to claim 1, wherein the coating composition further contains a polymerization initiator.

The seamless capsule according to claim 1 or 2, wherein the coating composition further contains a gelling aid.

The photosensitive resin is at least one selected from the group consisting of acrylate oligomers, unsaturated polyester oligomers, epoxy oligomers, vinyl ether oligomers, polyene / thiol oligomers, and cinnamic acid oligomers. Item 4. The seamless capsule according to any one of Items 1 to 3.

The polymerization initiator is at least one selected from the group consisting of aromatic carbonyl compounds, acetophenones, organic peroxides, polycyclic aromatic compounds, halogen compounds, acyloins, and azoamide compounds. The seamless capsule according to any one of 2 to 4.

The gelling aid is a compound capable of producing at least one ion selected from the group consisting of potassium ion, sodium ion, calcium ion, magnesium ion and ammonia ion. Seamless capsules.