JP4185182B2

JP4185182B2 - Method for producing imidazole derivative

Info

Publication number: JP4185182B2
Application number: JP09597198A
Authority: JP
Inventors: 通世大沢; 修治宮崎
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd; Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd; Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 1998-04-08
Filing date: 1998-04-08
Publication date: 2008-11-26
Anticipated expiration: 2018-04-08
Also published as: JPH11292851A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の中間体として有用な式［III］
【化３】

で表される化合物（以下、化合物［III］という）の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式［III］すなわち、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルは、式［I］
【化４】

で表される化合物（以下、化合物［I］という）、すなわち２−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステルとグリニャール試薬を反応させた後、加水分解して製造されている（特開平６−４９０３６号公報参照）。
【０００３】
一般にグリニャール試薬調製の溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が使用されるが、ジエチルエーテルの場合には、引火点が−４５℃と低く、工業的に使用するには有利でない。さらに、化合物［I］のグリニャール反応物のジエチルエーテルに対する溶解度が低いため大量の溶媒の使用を避けるために反応溶媒として化合物［I］のグリニャール反応物の溶解度の高いメチレンクロライド等の溶媒を使用するが、両者の沸点が近いため、反応後、溶媒を分離回収することが困難であり、この点でも工業的に使用するには有利でない。
【０００４】
また、化合物［I］のグリニャール反応物の溶解度の高いテトラヒドロフランを用いてメチルグリニャール試薬を調製した場合には、目的物を高純度で得ることが出来ない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、高純度の化合物［III］を工業的に製造することを目的とし、鋭意研究した結果、ジ−ｎ−ブチルエーテル溶媒を使用して調製したグリニャール試薬とメチレンクロライド中に溶媒した化合物［I］を反応させることにより、高純度、高収率で化合物［III］を製造することができること、および回収した混合溶媒をジ−ｎ−ブチルエーテルとメチレンクロライドの沸点差を利用して、蒸留操作により容易に両者を分離、回収できることを見いだし、本発明し完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、化合物［I］と一般式［II］ＣＨ₃ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるメチルグリニャール試薬とを反応させた後、加水分解して化合物［III］を製造する方法において、ジ−ｎ−ブチルエーテル溶媒で調製したメチルグリニャール試薬を使用することを特徴とする化合物［III］の製造方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明におけるメチルグリニャール試薬の調製は、通常のグリニャール試薬の調製と同様、ジ−ｎ−ブチルエーテルにメチルブロマイド等のハロゲン化メチルの一部を吹き込んだ後、マグネシウムを加え、局部加熱して反応の開始を確認後、残りのハロゲンかメチルを吹き込むことによって行われる。試薬の調製温度は、０〜６０℃好適には２０〜４０℃で、あまり温度が高いと、グリニャール試薬自身が分解するため好ましくない。溶媒量は出来るだけ少ないほうが工業的に有利であり、マグネシウム１モルあたり、２００〜４００ｍｌで十分である。
【０００８】
メチルグリニャール試薬と化合物［I］との反応は、前記、調製されたメチルグリニャール試薬のジ−ｎ−ブチルエーテル溶液に必要により反応溶媒を添加した後、撹拌下反応溶媒に溶解した化合物［I］を滴下することにより行われる。反応温度は、−１０℃〜５０℃、好ましくは０〜１０℃、反応時間は数１０分から数時間である。化合物［I］とメチルグリニャール試薬とのモル比は、化合物［I］１モルに対し、理論的にはメチルグリニャール試薬で３モルであるが、通常３モル以上、好ましくは３〜５モル反応させる。反応溶媒は、反応に不活性なものであれば使用できるが、化合物［I］のグリニャール反応物の溶解度、反応速度、後処理の簡便等から、メチレンクロライドが特に好ましい。
【０００９】
反応終了後、目的物である化合物［III］は、常法に従って、反応液を水、塩化アンモニウム水溶液、あるいは希塩酸、希硫酸等の鉱酸、好適には塩化アンモニウム水溶液もしくは希塩酸で加水分解することによって得ることが出来る。加水分解終了後、不溶物が存在する場合はそれを濾別して、必要によりメチレンクロライドで抽出、水洗し、必要があれば無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥し、溶剤を留去することにより化合物［III］を得ることが出来る。
【００１０】
留去した溶剤はメチレンクロライドとジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物であるが、両者の沸点差が大きいため、蒸留操作により容易にメチレンクロライドとジ−ｎ−ブチルエーテルに分離されるので、工業的に非常に有利である。必要に応じて前者は再び反応溶媒に使用され、後者も同様に再びグリニャール試薬調製用に使用される。
【００１１】
化合物［III］の純度分析は、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて行われる。使用カラムはＴＳＫ−ｇｅｌＯＤＳ−８０ＴＭ。溶離液はアセトニトリルと緩衝水溶液を容積比で２：８の割合としたものであり、これを毎分１ｍｌの速度で流す。温度４０℃、波長２６５ｎｍ。
【００１２】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明を詳細に説明する。
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（化合物［ III ］）の製造
【実施例１】
ジ−ｎ−ブチルエーテル１００ｍｌにメチルブロマイドを３．９ｇ吹き込み、その後マグネシウム（削り状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に加熱を行い、反応の開始を確認した後、さらにメチルブロマイド３５．１ｇを温度２５〜３５℃に保ち、約４０分で吹き込み、反応させた。吹き込み終了後、さらに約４０分間、同温度で撹拌し、メチルグリニャール試薬のジ−ｎ−ブチルエーテル溶液約１２０ｇを得た。
このメチルグリニャール試薬に反応溶媒としてメチレンクロライド１００ｍｌを添加し、さらに、化合物［I］２０ｇをメチレンクロライド１００ｍｌに溶解したものを１時間をかけて滴下し、５±５℃に保ちつつ反応させた。化合物［I］１当量に対しグリニャール試薬は４当量であった。
反応後、得られた反応液を希塩酸１４０ｍｌに撹拌下滴下し、１０℃〜２０℃で加水分解を行った。
加水分解後、不溶物をろ過し、反応液約３４０ｍｌを水８０ｍｌで水洗した。水洗水はメチレンクロライド１００ｍｌで１回、更に５０ｍｌで１回抽出し、反応液と合わせて減圧下にて３０℃〜５０℃で溶剤を留去した。
適当量溶剤留去後、冷却、結晶化させた。濾別後、減圧下、３０℃〜５０℃で乾燥し、化合物［III］１８．０ｇを得た。粗収率９６．４％、純度９６．２％であった。
融点９４．５−９６．５℃
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ₃） δｐｐｍ：０．９９（３Ｈ，ｔ）、１．４０（３Ｈ，ｔ）、１．６１（６Ｈ，ｓ）、１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｔ）、４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）。
【００１３】
【実施例２】
ジ−ｎ−ブチルエーテル１００ｍｌにメチルブロマイドを３．８ｇ吹き込み、その後マグネシウム（削り状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に加熱を行い、反応の開始を確認後、さらにメチルブロマイド３４．６ｇを温度３０〜４０℃に保ち、約４０分で吹き込み、反応させた。吹き込み終了後、さらに約４０分間、同温度で撹拌し、グリニャール試薬のジ−ｎ−ブチルエーテル溶液約１２０ｇを得た。
得られたグリニャール試薬に反応溶媒としてメチレンクロライド２００ｍｌを添加し、さらに、化合物［I］２０ｇをメチレンクロライド１００ｍｌに溶解したものを１時間をかけて滴下し、５±５℃に保ちつつ反応させた。さらに、同温度にて１時間撹拌した。化合物［I］１当量に対しグリニャール試薬は４当量であった。
反応後、得られた反応液に、撹拌下、２０％塩化アンモニウム水溶液２８０ｍｌを滴下し１０℃〜２０℃で加水分解を行った。
加水分解後、不溶物をろ過し、反応液約３４０ｍｌを水８０ｍｌで水洗した。水洗水はメチレンクロライド１００ｍｌで１回、さらに５０ｍｌで１回抽出し、反応液と合わせて減圧下にて３０℃〜５０℃で溶剤を留去した。
適当量溶剤留去後、冷却、結晶化した。濾別後、減圧下、３０℃〜５０℃で乾燥し、化合物［III］１８．０ｇを得た。粗収率９６．４％、純度９５．２％であった。
融点９４．５〜９６．５℃
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ₃） δｐｐｍ：０．９９（３Ｈ，ｔ）、１．４０（３Ｈ，ｔ）、１．６１（６Ｈ，ｓ）、１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｔ）、４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）。
【００１４】
【比較例１】
テトラヒドロフラン１００ｍｌにメチルブロマイドを３．８ｇ吹き込み、その後マグネシウム（削り状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に加熱を行い、反応の開始を確認後、さらにメチルブロマイド３４．６ｇを温度３０〜４０℃に保ち、約４０分で吹き込み、反応させた。吹き込み終了後、さらに約４０分間、同温度で撹拌し、グリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液約１２０ｇを得た。
得られたグリニャール試薬に反応溶媒としてテトラヒドロフラン２００ｍｌを添加し、さらに、化合物［I］２０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解したものを１時間をかけて滴下し、５±５℃に保ちつつ反応させた。さらに、同温度にて１時間撹拌した。化合物［I］１当量に対しグリニャール試薬は４当量であった。
反応後、得られた反応液に、撹拌下、２０％塩化アンモニウム水溶液２８０ｍｌを滴下し１０℃〜２０℃で加水分解を行った。
加水分解後、不溶物をろ過し、反応液約３４０ｍｌを水８０ｍｌで水洗した。水洗水はテトラヒドロフラン１００ｍｌで１回、さらに５０ｍｌで１回抽出し、反応液と合わせ、化合物［III］のテトラヒドロフラン溶液を得た。ＨＰＬＣで分析したところ、不純物は２０％以上含まれていた。
【００１５】
【比較例２】
ジエチルエーテル１００ｍｌにメチルブロマイドを３．８ｇ吹き込み、その後マグネシウム（削り状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に加熱を行い、反応の開始を確認後、さらにメチルブロマイド３４．６ｇを還流下、約４０分で吹き込み反応させた。吹き込み終了後、さらに、約４０分間、同温度で撹拌し、グリニャール試薬のジエチルエーテル溶液約１２０ｇを得た。
得られたグリニャール試薬に反応溶媒としてメチレンクロライド２００ｍｌを添加し、さらに、化合物［I］２０ｇをジエチルエーテル１００ｍｌに溶解したものを１時間をかけて滴下し、５±５℃に保ちつつ反応させた。さらに、同温度にて１時間撹拌した。化合物［I］１当量に対しグリニャール試薬は４当量であった。
反応後、得られた反応液に、撹拌下、２０％塩化アンモニウム水溶液２８０ｍｌを滴下し１０℃〜２０℃で加水分解を行った。
加水分解後、不溶物をろ過し、反応液約４４０ｍｌを１０％塩化ナトリウム水溶液８０ｍｌで水洗した。水洗水は酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。減圧下にて３０℃〜５０℃で溶剤を一部留去し、ｎ−ヘキサン５０ｍｌを添加し再び留去する操作を２回繰り返した。
適当量溶剤留去後、冷却、結晶化させた。濾別後、減圧下、３０℃〜５０℃で乾燥し、化合物［III］１７．１ｇを得た。粗収率９０．５％、純度９１．４％であった。
融点９４．５〜９６．５℃
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ₃） δｐｐｍ：０．９９（３Ｈ，ｔ）、１．４０（３Ｈ，ｔ）、１．６１（６Ｈ，ｓ）、１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｔ）、４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）。
【００１６】
【発明の効果】
本発明の製造方法は化合物［III］が高純度、高収率で得られ、しかも、反応溶媒の回収も容易であるので、工業的に極めて優れた製造方法である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention provides a compound [III] useful as an intermediate of a pharmaceutical product.
[Chemical 3]

In relation to a compound represented by formula (hereinafter referred to as compound [III]).
[0002]
[Prior art]
Formula [III], ie, 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propylimidazole-5-carboxylic acid ethyl ester, has formula [I]
[Formula 4]

(Hereinafter referred to as compound [I]), ie, 2-propylimidazole-4,5-dicarboxylic acid diethyl ester and Grignard reagent are reacted and then hydrolyzed (Japanese Patent Laid-Open No. 6). -49036).
[0003]
Generally, diethyl ether, tetrahydrofuran or the like is used as a solvent for preparing a Grignard reagent. However, in the case of diethyl ether, the flash point is as low as -45 ° C, which is not advantageous for industrial use. Further, since the solubility of Grignard reactant of Compound [I] in diethyl ether is low, a solvent such as methylene chloride having high solubility of Grignard reactant of Compound [I] is used as a reaction solvent in order to avoid the use of a large amount of solvent. However, since the boiling points of the two are close to each other, it is difficult to separate and recover the solvent after the reaction, and this point is not advantageous for industrial use.
[0004]
Further, when a methyl Grignard reagent is prepared using tetrahydrofuran having high solubility of the Grignard reactant of Compound [I], the target product cannot be obtained with high purity.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention aimed at industrially producing high-purity compound [III], and as a result of intensive research, they were used in Grignard reagent and methylene chloride prepared using a di-n-butyl ether solvent. By reacting compound [I], compound [III] can be produced with high purity and high yield, and the recovered mixed solvent is used by utilizing the boiling point difference between di-n-butyl ether and methylene chloride. It has been found that both can be easily separated and recovered by distillation operation, and the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention reacts a compound [I] with a methyl Grignard reagent represented by the general formula [II] CH ₃ MgX (wherein X represents a halogen atom), and then hydrolyzes the compound [I]. In the method for producing [III], a methyl Grignard reagent prepared with a di-n-butyl ether solvent is used.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the preparation of the methyl Grignard reagent in the present invention, a part of methyl halide such as methyl bromide was blown into di-n-butyl ether, and then magnesium was added, followed by local heating to prepare the reaction. After confirming the start, this is done by blowing in the remaining halogen or methyl. The reagent preparation temperature is 0 to 60 ° C., preferably 20 to 40 ° C. If the temperature is too high, the Grignard reagent itself decomposes, which is not preferable. It is industrially advantageous that the amount of the solvent is as small as possible, and 200 to 400 ml is sufficient per 1 mol of magnesium.
[0008]
The reaction between the methyl Grignard reagent and the compound [I] is carried out by adding a reaction solvent to the prepared methyl Grignard reagent in di-n-butyl ether as necessary, and then adding the compound [I] dissolved in the reaction solvent with stirring. This is done by dripping. The reaction temperature is −10 ° C. to 50 ° C., preferably 0 to 10 ° C., and the reaction time is several tens of minutes to several hours. The molar ratio of the compound [I] to the methyl Grignard reagent is theoretically 3 moles with respect to 1 mole of the compound [I] with the methyl Grignard reagent, but usually 3 moles or more, preferably 3 to 5 moles. . The reaction solvent can be used as long as it is inert to the reaction, but methylene chloride is particularly preferred from the viewpoint of the solubility of the Grignard reactant of Compound [I], the reaction rate, the ease of post-treatment, and the like.
[0009]
After completion of the reaction, the target compound [III] is hydrolyzed with water, an aqueous ammonium chloride solution or a mineral acid such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid, preferably an aqueous ammonium chloride solution or dilute hydrochloric acid, according to a conventional method. Can be obtained by After completion of hydrolysis, if insolubles exist, filter them off, extract with methylene chloride if necessary, wash with water, if necessary, dry with a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate, and distill off the solvent. Compound [III] can be obtained.
[0010]
The solvent distilled off is a mixture of methylene chloride and di-n-butyl ether, but since the boiling point difference between the two is large, it is easily separated into methylene chloride and di-n-butyl ether by distillation operation. Is advantageous. If necessary, the former is again used as a reaction solvent, and the latter is again used for preparing a Grignard reagent.
[0011]
The purity analysis of compound [III] is performed by liquid chromatography (HPLC). The column used is TSK-gel ODS-80TM. The eluent is a volume ratio of acetonitrile and aqueous buffer solution of 2: 8, and this is flowed at a rate of 1 ml per minute. Temperature 40 ° C., wavelength 265 nm.
[0012]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples.
Production of 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propylimidazole-5-carboxylic acid ethyl ester (compound [ III ]) [Example 1]
To 100 ml of di-n-butyl ether, 3.9 g of methyl bromide was blown, and then 7.56 g of magnesium (shaving) was charged. After locally heating without stirring and confirming the start of the reaction, 35.1 g of methyl bromide was further maintained at a temperature of 25 to 35 ° C. and blown in for about 40 minutes for reaction. After completion of the blowing, the mixture was further stirred at the same temperature for about 40 minutes to obtain about 120 g of a methyl Grignard reagent in di-n-butyl ether.
To this methyl Grignard reagent, 100 ml of methylene chloride was added as a reaction solvent, and 20 g of Compound [I] dissolved in 100 ml of methylene chloride was added dropwise over 1 hour, and the reaction was carried out while maintaining at 5 ± 5 ° C. The Grignard reagent was 4 equivalents relative to 1 equivalent of Compound [I].
After the reaction, the resulting reaction solution was added dropwise to 140 ml of dilute hydrochloric acid with stirring, and hydrolysis was performed at 10 ° C to 20 ° C.
After hydrolysis, insoluble matters were filtered, and about 340 ml of the reaction solution was washed with 80 ml of water. The washing water was extracted once with 100 ml of methylene chloride and once with 50 ml, and the solvent was distilled off at 30-50 ° C. under reduced pressure together with the reaction solution.
After evaporation of an appropriate amount of solvent, the mixture was cooled and crystallized. After filtration, it was dried at 30 ° C. to 50 ° C. under reduced pressure to obtain 18.0 g of Compound [III]. The crude yield was 96.4% and the purity was 96.2%.
Melting point 94.5-96.5 ° C
NMR spectrum (CDCL ₃ ) δ ppm: 0.99 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.61 (6H, s), 1.72-1.81 (2H, m), 2. 70 (2H, t), 4.33-4.42 (2H, m), 5.70 (1H, s), 9.27 (1H, s).
[0013]
[Example 2]
3.8 g of methyl bromide was blown into 100 ml of di-n-butyl ether, and then 7.56 g of magnesium (shaved) was charged. Heating was conducted locally without stirring, and after confirming the start of the reaction, 34.6 g of methyl bromide was kept at a temperature of 30 to 40 ° C. and blown in for about 40 minutes for reaction. After completion of the blowing, the mixture was further stirred at the same temperature for about 40 minutes to obtain about 120 g of a Grignard reagent in di-n-butyl ether.
To the obtained Grignard reagent, 200 ml of methylene chloride was added as a reaction solvent, and 20 g of Compound [I] dissolved in 100 ml of methylene chloride was added dropwise over 1 hour, and allowed to react while maintaining at 5 ± 5 ° C. . Furthermore, it stirred at the same temperature for 1 hour. The Grignard reagent was 4 equivalents relative to 1 equivalent of Compound [I].
After the reaction, 280 ml of 20% aqueous ammonium chloride solution was added dropwise to the resulting reaction solution with stirring, and hydrolysis was performed at 10 ° C to 20 ° C.
After hydrolysis, insoluble matters were filtered, and about 340 ml of the reaction solution was washed with 80 ml of water. Washing water was extracted once with 100 ml of methylene chloride and once with 50 ml, and the solvent was distilled off at 30-50 ° C. under reduced pressure together with the reaction solution.
After evaporation of an appropriate amount of solvent, the mixture was cooled and crystallized. After filtration, it was dried at 30 ° C. to 50 ° C. under reduced pressure to obtain 18.0 g of Compound [III]. The crude yield was 96.4% and the purity was 95.2%.
Melting point 94.5-96.5 ° C
NMR spectrum (CDCL ₃ ) δ ppm: 0.99 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.61 (6H, s), 1.72-1.81 (2H, m), 2. 70 (2H, t), 4.33-4.42 (2H, m), 5.70 (1H, s), 9.27 (1H, s).
[0014]
[Comparative Example 1]
3.8 g of methyl bromide was blown into 100 ml of tetrahydrofuran, and then 7.56 g of magnesium (shaved) was charged. Heating was conducted locally without stirring, and after confirming the start of the reaction, 34.6 g of methyl bromide was kept at a temperature of 30 to 40 ° C. and blown in for about 40 minutes for reaction. After completion of the blowing, the mixture was further stirred at the same temperature for about 40 minutes to obtain about 120 g of a Grignard reagent in tetrahydrofuran.
To the obtained Grignard reagent, 200 ml of tetrahydrofuran was added as a reaction solvent. Further, 20 g of Compound [I] dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 1 hour, and the reaction was carried out while maintaining the temperature at 5 ± 5 ° C. Furthermore, it stirred at the same temperature for 1 hour. The Grignard reagent was 4 equivalents relative to 1 equivalent of Compound [I].
After the reaction, 280 ml of 20% aqueous ammonium chloride solution was added dropwise to the resulting reaction solution with stirring, and hydrolysis was performed at 10 ° C to 20 ° C.
After hydrolysis, insoluble matters were filtered, and about 340 ml of the reaction solution was washed with 80 ml of water. The washing water was extracted once with 100 ml of tetrahydrofuran and once with 50 ml of the water, and combined with the reaction solution to obtain a tetrahydrofuran solution of compound [III]. When analyzed by HPLC, impurities were contained in an amount of 20% or more.
[0015]
[Comparative Example 2]
3.8 g of methyl bromide was blown into 100 ml of diethyl ether, and then 7.56 g of magnesium (shaving) was charged. Heating was conducted locally without stirring, and after confirming the start of the reaction, 34.6 g of methyl bromide was further blown in under reflux for about 40 minutes. After completion of the blowing, the mixture was further stirred at the same temperature for about 40 minutes to obtain about 120 g of a Grignard reagent in diethyl ether.
To the obtained Grignard reagent, 200 ml of methylene chloride was added as a reaction solvent, and further, 20 g of Compound [I] dissolved in 100 ml of diethyl ether was added dropwise over 1 hour to react while maintaining the temperature at 5 ± 5 ° C. . Furthermore, it stirred at the same temperature for 1 hour. The Grignard reagent was 4 equivalents relative to 1 equivalent of Compound [I].
After the reaction, 280 ml of 20% aqueous ammonium chloride solution was added dropwise to the resulting reaction solution with stirring, and hydrolysis was performed at 10 ° C to 20 ° C.
After hydrolysis, insoluble matters were filtered, and about 440 ml of the reaction solution was washed with 80 ml of 10% aqueous sodium chloride solution. The washing water was extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. The operation of partially distilling off the solvent at 30 ° C. to 50 ° C. under reduced pressure, adding 50 ml of n-hexane and distilling off again was repeated twice.
After evaporation of an appropriate amount of solvent, the mixture was cooled and crystallized. After filtration, it was dried at 30 ° C. to 50 ° C. under reduced pressure to obtain 17.1 g of Compound [III]. The crude yield was 90.5% and the purity was 91.4%.
Melting point 94.5-96.5 ° C
NMR spectrum (CDCL ₃ ) δ ppm: 0.99 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.61 (6H, s), 1.72-1.81 (2H, m), 2. 70 (2H, t), 4.33-4.42 (2H, m), 5.70 (1H, s), 9.27 (1H, s).
[0016]
【The invention's effect】
The production method of the present invention is an industrially excellent production method because compound [III] is obtained with high purity and high yield, and the reaction solvent can be easily recovered.

Claims

Formula [I]

And a methyl Grignard reagent represented by the general formula [II] CH ₃ MgX (wherein X represents a halogen atom) in a methylene chloride solvent, followed by hydrolysis to give a compound of the formula [III]

A method for producing a compound represented by the formula [III], wherein a methyl Grignard reagent prepared in a di-n-butyl ether solvent is used.