JP4160295B2 - Substituted thiazole derivatives having a 3-pyridyl group, method for producing the same, and use thereof - Google Patents

Description

【０００８】
（式中、Ａ¹が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ａ²およびＡ³の一方が水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ａ²およびＡ³の他方が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すが、Ａ¹、Ａ²およびＡ³の少なくとも一つは置換基を有していてもよい３−ピリジル基である。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有することを特徴とするステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害剤、
〔２〕 Ａ¹、Ａ²およびＡ³のいずれか一つが置換基を有していてもよい３−ピリジル基である上記〔１〕記載のステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害剤、
〔３〕 （１）Ａ¹が置換基を有していてもよい３−ピリジル基で、Ａ²が置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基、（２）Ａ¹が置換基を有していてもよい３−ピリジル基で、Ａ²が置換基を有していてもよい３−ピリジル基または（３）Ａ¹が置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基で、Ａ²が置換基を有していてもよい３−ピリジル基である上記〔２〕記載のステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害剤、
〔４〕 Ａ²およびＡ³の一方が１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）エステル化されていてもよいカルボキシル基または４）ハロゲン原子であり、Ａ¹、Ａ²およびＡ³のいずれか一つである「置換基を有していてもよい３−ピリジル基」における置換基が１）置換基を有していてもよいＣ_1-6脂肪族炭化水素基、２）エステル化されていてもよいカルボキシル基、３）１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル、４）置換基を有していてもよい環状アミノカルボニル、５）置換基を有していてもよいアミノ、６）置換基を有していてもよい環状アミノ、７）置換基を有していてもよいアルキルチオ、８）置換基を有していてもよいアルコキシおよび９）ハロゲンから選ばれた１ないし４個であるかまたは１個の飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖であり、Ａ²およびＡ³の他方およびＡ¹で示される置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基が、（ａ）置換基として１）置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル、２）置換基を有していてもよいフェニル、３）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、４）置換基を有していてもよいカルバモイル、５）Ｃ_1-2アルキレンジオキシ、６）置換基を有していてもよいアミノ、７）ニトロ、８）置換基を有していてもよいヒドロキシ、９）エステル化されていてもよいカルボキシル、１０）アルキルスルホニル、１１）置換基を有していてもよいスルファモイルおよび１２）ハロゲンから選ばれた１ないし５個を有していてもよいＣ_6-14アリール、または（ｂ）ピリジルである上記〔２〕記載のステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害剤、
〔５〕 Ａ²およびＡ³の一方が１）水素原子、２）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、３）カルボキシル、４）Ｃ_1-4アルコキシカルボニルまたは５）ハロゲンであり、Ａ²およびＡ³の他方およびＡ¹の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基が、（ａ）置換基として、１）ハロゲンを有していてもよいＣ_1-4アルキル、２）Ｃ_1-4アルコキシを有していてもよいフェニル、３）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、４）１または２個のＣ_1-4アルキルを有していてもよいカルバモイル、５）Ｃ_1-2アルキレンジオキシ、６）Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-6アルカノイルおよびＣ_1-4アルキルスルホニルから選ばれた１または２個を有していてもよいアミノ、７）ニトロ、８）ヒドロキシ、９）Ｃ_1-4アルコキシ、１０）Ｃ_1-4アルカノイルオキシ、１１）Ｃ_1-4アルキルスルホニル、１２）Ｃ_1-4アルキルおよびベンジルから選ばれた１または２個を有していてもよいスルファモイルおよび１３）ハロゲンから選ばれた１ないし５個を有していてもよいＣ_6-14アリール、または（ｂ）ピリジルであり、Ａ¹、Ａ²およびＡ³のいずれか一つである「置換基を有していてもよい３−ピリジル基」における置換基が１）置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを有していてもよいＣ_1-6アルキル基、２）カルボキシル基、３）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、４）置換基として１または２個のＣ_1-4アルキルを有していてもよいカルバモイル、５）４−ベンジルピペリジノカルボニル、６）置換基としてカルバモイルメチル、Ｃ_1-4アルキルおよびベンジルから選ばれた１または２個を有していてもよいアミノ、７）モルホリノ、８）４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシピペリジノ、９）Ｃ_1-4アルキルチオ、１０）Ｃ_1-4アルコキシ、１１）ハロゲンおよび１２）ブタジエニレンから選ばれた１ないし４個である上記〔２〕記載のステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害剤、
〔６〕 Ａ²およびＡ³の一方が水素原子、メチル基、塩素原子またはフッ素原子であり、Ａ²およびＡ³の他方およびＡ¹の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基が１）置換基としてメチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、スルファモイル、メチルスルファモイル、フッ素および塩素から選ばれた１または２個を有していてもよいフェニル基、２）ナフチル基または３）３−ピリジル基であり、Ａ¹、Ａ²およびＡ³のいずれか一つである「置換基を有していてもよい３−ピリジル基」における置換基がメチル、エチル、トリフルオロメチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、カルバモイルメチルアミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、メチルベンジルアミノ、メチルチオ、メトキシ、イソプロポキシまたはブタジエニレンである上記〔２〕記載のステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害剤、
〔７〕 置換基を有していてもよい３−ピリジル基が４−メチル−３−ピリジル基または４−トリフルオロメチル−３−ピリジル基である上記〔３〕記載のステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害剤、
〔８〕 Ａ³が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキル基またはＣ_1-4アルコキシカルボニル基である上記〔２〕記載のステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害剤、
〔９〕 置換基を有していてもよい３−ピリジル基が、３−ピリジル基、４−メチル−３−ピリジル基、４−トリフルオロメチル−３−ピリジル基、４−メトキシ−３−ピリジル基、４，５−ブタジエニレン−３−ピリジル基、４−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、４−メチルチオ−３−ピリジル基、４−ベンジルメチルアミノ−３−ピリジル基、４−イソプロポキシ−３−ピリジル基、５−エトキシカルボニル−３−ピリジル基、４−モルホリノ−３−ピリジル基、１−ヒドロキシイソプロピル−３−ピリジル基、６−ジメチルカルバモイル−３−ピリジル基、４−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジノ−３−ピリジル基、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−３−ピリジル基、４−エチル−３−ピリジル基、４−カルバモイルメチルアミノ−３−ピリジル基、４−カルバモイル−３−ピリジル基または４−（４−ベンジルピペリジノカルボニル）−３−ピリジル基で、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基が、フェニル基、４−フェニルフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２，４−ビストリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、４−アミノフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、３−メチルカルバモイルフェニル基、４−スルファモイルフェニル基、４−メチルスルファモイルフェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、４−アセトキシフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、４−ジベンジルスルファモイルフェニル基、３−アセチルアミノフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、４−メチルスルホニルアミノフェニル基、３−メチルスルホニルアミノフェニル基、４−カルバモイルフェニル基または２−ナフチル基である上記〔３〕記載のステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害剤、
〔１０〕 性ホルモン依存性疾患の予防・治療剤である上記〔２〕記載のステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害剤、
〔１１〕 前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群の予防・治療剤である上記〔２〕記載のステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害剤、
〔１２〕 ステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害薬とＬＨＲＨ受容体調節薬とを併用することを特徴とするアンドロゲンあるいはエストロゲン低下剤、
〔１３〕 式：
【０００９】
【化３０】

【００１０】
（式中、Ａ¹が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ａ²およびＡ³の一方が水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ａ²およびＡ³の他方が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すが、Ａ¹、Ａ²およびＡ³のいずれか一方は置換基を有していてもよい３−ピリジル基である。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグとＬＨＲＨ受容体調節薬とを併用することを特徴とするアンドロゲンあるいはエストロゲン低下剤、
〔１４〕 式：
【００１１】
【化３１】

【００１２】
（式中、Ａ¹が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ａ²およびＡ³の一方が水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ａ²およびＡ³の他方が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すが、Ａ¹、Ａ²およびＡ³のいずれか一方は置換基を有していてもよい３−ピリジル基である。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害方法、
〔１５〕 ステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害剤を製造するための式：
【００１３】
【化３２】

【００１４】
（式中、Ａ¹が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ａ²およびＡ³の一方が水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ａ²およびＡ³の他方が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すが、Ａ¹、Ａ²およびＡ³のいずれか一方は置換基を有していてもよい３−ピリジル基である。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、
〔１６〕 式：
【００１５】
【化３３】

【００１６】
〔式中、ｎは１ないし５の整数を示し、Ｒ^1aは置換基を有していてもよいスルファモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1aが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｎが２以上のときｎ個のＲ^1aは互いに同一または異なっていてもよく、ｍは１ないし５の整数を示し、Ｒ²は１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）エステル化されていてもよいカルボキシル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）置換基を有していてもよいアミノ基、６）環状アミノ基、７）置換基を有していてもよいアルキルチオ基または８）置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ²が結合して、９）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、ｍが２以上のときｍ個のＲ²は互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩、
〔１７〕 Ｒ^1aが１）置換基としてＣ_1-4アルキルもしくはＣ_7-9アラルキルを有していてもよいスルファモイル基または２）Ｃ_1-4アルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1aが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、Ｒ²が１）水素原子、２）置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを有していてもよいＣ_1-4アルキル、３）カルボキシル基、４）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、５）置換基としてＣ_1-4アルキルもしくはＣ_7-9アラルキルを有していてもよいカルバモイル基、６）置換基としてＣ_1-4アルキル、カルバモイル−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_7-10アラルキルを有していてもよいアミノ基、７）ピペリジノ基、８）モルホリノ基、９）Ｃ_1-4アルキルチオ基または１０）Ｃ_1-4アルコキシ基であるか、または互いに隣接する２個のＲ²が結合して１１）ブタジエニレン基を形成しており、Ｒ³が１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）Ｃ_1-4アルキル基または４）カルボキシル基または５）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基である上記〔１６〕記載の化合物、
〔１８〕 Ｒ^1aがスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジベンジルスルファモイル基またはメチルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1aが結合してエチレンジオキシ基を示し、Ｒ²が水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基であるか、または互いに隣接する２個のＲ²が結合してブタジエニレン基を形成しており、Ｒ³が水素原子または塩素原子である上記〔１６〕記載の化合物、
〔１９〕 式：
【００１７】
【化３４】

【００１８】
〔式中、ｎは１ないし５の整数を示し、Ｒ^1aは置換基を有していてもよいスルファモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1aが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｎが２以上のときｎ個のＲ^1aは互いに同一または異なっていてもよく、ｍは１ないし５の整数を示し、Ｒ²は１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）エステル化されていてもよいカルボキシル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）置換基を有していてもよいアミノ基、６）環状アミノ基、７）置換基を有していてもよいアルキルチオ基または８）置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ²が結合して、９）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、ｍが２以上のときｍ個のＲ²は互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔２０〕 式：
【００１９】
【化３５】

【００２０】
〔式中、ｎは１ないし５の整数を示し、Ｒ^1aは置換基を有していてもよいスルファモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1aが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｎが２以上のときｎ個のＲ^1aは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ^2aおよびＲ^2bはそれぞれ同一または異なって１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）エステル化されていてもよいカルボキシル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）置換基を有していてもよいアミノ基、６）環状アミノ基、７）置換基を有していてもよいアルキルチオ基または８）置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、またはＲ^2aとＲ^2bが結合して９）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩、
〔２１〕 Ｒ^1aが１）置換基としてＣ_1-4アルキルもしくはＣ_7-9アラルキルを有していてもよいスルファモイル基または２）Ｃ_1-4アルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1aが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、Ｒ^2aおよびＲ^2bはそれぞれ同一または異なって１）水素原子、２）置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを有していてもよいＣ_1-4アルキル、３）カルボキシル基またはＣ_1-4アルコキシカルボニル基、４）置換基としてＣ_1-4アルキルもしくはＣ_7-9アラルキルを有していてもよいカルバモイル基、５）置換基としてＣ_1-4アルキル、カルバモイル−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_7-10アラルキルを有していてもよいアミノ基、６）ピペリジノ基またはモルホリノ基、７）Ｃ_1-4アルキルチオ基または８）Ｃ_1-4アルコキシ基であるか、またはＲ^2aおよびＲ^2bが結合してブタジエニレン基を形成しており、Ｒ³が１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）Ｃ_1-4アルキル基または４）カルボキシル基または５）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基である上記〔２０〕記載の化合物、
〔２２〕 Ｒ^1aがスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジベンジルスルファモイル基またはメチルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1aが結合してエチレンジオキシ基を示し、Ｒ^2aが水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基を示し、Ｒ^2bが水素原子を示すか、あるいはＲ^2aおよびＲ^2bが結合してブタジエニレン基を形成しており、Ｒ³が水素原子または塩素原子である上記〔２０〕記載の化合物、
〔２３〕 式：
【００２１】
【化３６】

【００２２】
〔式中、ｎは１ないし５の整数を示し、Ｒ^1aは置換基を有していてもよいスルファモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1aが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｎが２以上のときｎ個のＲ^1aは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ^2aおよびＲ^2bはそれぞれ同一または異なって１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）エステル化されていてもよいカルボキシル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）置換基を有していてもよいアミノ基、６）環状アミノ基、７）置換基を有していてもよいアルキルチオ基または８）置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、またはＲ^2aとＲ^2bが結合して９）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔２４〕 式：
【００２３】
【化３７】

【００２４】
〔式中、ｎは１ないし５の整数を示し、Ｒ^1bは１）置換基を有していてもよいスルファモイル基、２）置換基を有していてもよいカルバモイル基、３）置換基を有していてもよいアルキル基、４）エステル化されていてもよいカルボキシル基、５）ハロゲン原子、６）置換基を有していてもよいアミノ基、７）ニトロ基、８）置換基を有していてもよいヒドロキシ基または９）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｎが２以上のときｎ個のＲ^1bは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩、
〔２５〕 Ｒ^1bが１）置換基としてＣ_1-4アルキルもしくはＣ_7-9アラルキルを有していてもよいスルファモイル基、２）置換基としてＣ_1-4アルキルもしくはＣ_7-9アラルキルを有していてもよいカルバモイル基、３）置換基としてハロゲンを有していてもよいＣ_1-4アルキル基、４）カルボキシル基、５）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、６）ハロゲン原子、７）置換基としてＣ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルキルスルホニルを有していてもよいアミノ基、８）ニトロ基、９）置換基としてＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-6アルカノイルを有していてもよいヒドロキシ基または１０）Ｃ_1-4アルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、Ｒ³が１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）Ｃ_1-4アルキル基または４）カルボキシル基または５）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基である上記〔２４〕記載の化合物、
〔２６〕 Ｒ^1bがスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジベンジルスルファモイル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アゼチジン−１−イルカルボニル基、メチル基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、塩素原子、フッ素原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはメチルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合してエチレンジオキシ基を示し、Ｒ³が水素原子、塩素原子、フッ素原子またはメチル基である上記〔２４〕記載の化合物、
〔２７〕 式：
【００２５】
【化３８】

【００２６】
〔式中、ｎは１ないし５の整数を示し、Ｒ^1bは１）置換基を有していてもよいスルファモイル基、２）置換基を有していてもよいカルバモイル基、３）置換基を有していてもよいアルキル基、４）エステル化されていてもよいカルボキシル基、５）ハロゲン原子、６）置換基を有していてもよいアミノ基、７）ニトロ基、８）置換基を有していてもよいヒドロキシ基または９）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｎが２以上のときｎ個のＲ^1bは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔２８〕 式：
【００２７】
【化３９】

【００２８】
〔式中、ｍは１ないし５の整数を示し、Ｒ²は１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）エステル化されていてもよいカルボキシル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）置換基を有していてもよいアミノ基、６）環状アミノ基、７）置換基を有していてもよいアルキルチオ基または８）置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ²が結合して、９）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、ｍが２以上のときｍ個のＲ²は互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩、
〔２９〕 Ｒ²が１）水素原子、２）置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを有していてもよいＣ_1-4アルキル、３）カルボキシル基、４）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、５）置換基としてＣ_1-4アルキルもしくはＣ_7-9アラルキルを有していてもよいカルバモイル基、６）置換基としてＣ_1-4アルキル、カルバモイル−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_7-10アラルキルを有していてもよいアミノ基、７）ピペリジノ基、８）モルホリノ基、９）Ｃ_1-4アルキルチオ基または１０）Ｃ_1-4アルコキシ基であるか、または互いに隣接する２個のＲ²が結合して１１）ブタジエニレン基を形成しており、Ｒ³が１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）Ｃ_1-4アルキル基または４）カルボキシル基または５）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基である上記〔２８〕記載の化合物、
〔３０〕 Ｒ²が水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基を示し、Ｒ³が水素原子である上記〔２８〕記載の化合物、
〔３１〕 式：
【００２９】
【化４０】

【００３０】
〔式中、ｍは１ないし５の整数を示し、Ｒ²は１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）エステル化されていてもよいカルボキシル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）置換基を有していてもよいアミノ基、６）環状アミノ基、７）置換基を有していてもよいアルキルチオ基または８）置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ²が結合して、９）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、ｍが２以上のときｍ個のＲ²は互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔３２〕 式：
【００３１】
【化４１】

【００３２】
〔式中、ｐは０または１ないし５の整数を示し、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ同一または異なって水素原子、Ｃ_1-6低級アルキル基を示すか、またはＲ^aおよびＲ^bが結合して窒素原子と共に環を形成していてもよく、Ｒ^1dは１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）置換基を有していてもよいスルファモイル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）エステル化されていてもよいカルボキシル基、６）ハロゲン原子、７）置換基を有していてもよいアミノ基、８）環状アミノ基、９）置換基を有していてもよいヒドロキシ基、１０）置換基を有していてもよいアルキルチオ基、１１）ニトロ基、１２）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または１３）互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1dが結合して１３ａ）Ｃ_1-2アルキレンジオキシ基または１３ｂ）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、ｐが２以上のときｐ個のＲ^1dは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩、
〔３３〕 Ｒ^aおよびＲ^bがそれぞれ同一または異なって水素原子、メチル基またはエチル基を示すか、あるいはＲ^aおよびＲ^bが結合して窒素原子と共にアゼチジン−１−イル基を示し、Ｒ^1dが水素原子を示し、Ｒ³が水素原子である上記〔３２〕記載の化合物、
〔３４〕 式：
【００３３】
【化４２】

【００３４】
〔式中、ｐは０または１ないし５の整数を示し、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ同一または異なって水素原子、Ｃ_1-6低級アルキル基を示すか、またはＲ^aおよびＲ^bが結合して窒素原子と共に環を形成していてもよく、Ｒ^1dは１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）置換基を有していてもよいスルファモイル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）エステル化されていてもよいカルボキシル基、６）ハロゲン原子、７）置換基を有していてもよいアミノ基、８）環状アミノ基、９）置換基を有していてもよいヒドロキシ基、１０）置換基を有していてもよいアルキルチオ基、１１）ニトロ基、１２）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または１３）互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1dが結合して１３ａ）Ｃ_1-2アルキレンジオキシ基または１３ｂ）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、ｐが２以上のときｐ個のＲ^1dは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔３５〕 式：
【００３５】
【化４３】

【００３６】
（式中、ｎは１ないし５の整数を示し、Ｒ^1cは置換基を有していてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1cが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｎが２以上のときｎ個のＲ^1cは互いに同一または異なっていてもよく、ｍは１ないし５の整数を示し、Ｒ²は１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）エステル化されていてもよいカルボキシル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）置換基を有していてもよいアミノ基、６）環状アミノ基、７）置換基を有していてもよいアルキルチオ基または８）置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ²が結合して、９）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、ｍが２以上のときｍ個のＲ²は互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される化合物またはその塩、
〔３６〕 Ｒ^1cが１）置換基としてＣ_1-4アルキルもしくはＣ_7-9アラルキルを有していてもよいカルバモイル基または２）Ｃ_1-4アルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、Ｒ²が１）水素原子、２）置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを有していてもよいＣ_1-4アルキル、３）カルボキシル基、４）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、５）置換基としてＣ_1-4アルキルもしくはＣ_7-9アラルキルを有していてもよいカルバモイル基、６）置換基としてＣ_1-4アルキル、カルバモイル−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_7-10アラルキルを有していてもよいアミノ基、７）ピペリジノ基、８）モルホリノ基、９）Ｃ_1-4アルキルチオ基または１０）Ｃ_1-4アルコキシ基であるか、または互いに隣接する２個のＲ²が結合して１１）ブタジエニレン基を形成しており、Ｒ³が１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）Ｃ_1-4アルキル基または４）カルボキシル基または５）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基である上記〔３５〕記載の化合物、
〔３７〕 Ｒ^1cがカルバモイル基、メチルカルバモイル基、またはジメチルカルバモイル基を示し、Ｒ²が水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基を示し、Ｒ³が水素原子、塩素原子、メチル基またはイソプロピル基である上記〔３５〕記載の化合物、
〔３８〕 式：
【００３７】
【化４４】

【００３８】
（式中、ｎは１ないし５の整数を示し、Ｒ^1cは置換基を有していてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1cが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｎが２以上のときｎ個のＲ^1cは互いに同一または異なっていてもよく、ｍは１ないし５の整数を示し、Ｒ²は１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）エステル化されていてもよいカルボキシル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）置換基を有していてもよいアミノ基、６）環状アミノ基、７）置換基を有していてもよいアルキルチオ基または８）置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ²が結合して、９）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、ｍが２以上のときｍ個のＲ²は互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔３９〕 式：
【００３９】
【化４５】

【００４０】
（式中、ｎは１ないし５の整数を示し、Ｒ^1cは置換基を有していてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1cが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｎが２以上のときｎ個のＲ^1cは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ^2aおよびＲ^2bはそれぞれ同一または異なって１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）エステル化されていてもよいカルボキシル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）置換基を有していてもよいアミノ基、６）環状アミノ基、７）置換基を有していてもよいアルキルチオ基または８）置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、またはＲ^2aとＲ^2bが結合して９）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される化合物またはその塩、
〔４０〕 Ｒ^1cが１）置換基としてＣ_1-4アルキルもしくはＣ_7-9アラルキルを有していてもよいカルバモイル基または２）Ｃ_1-4アルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、Ｒ^2aおよびＲ^2bはそれぞれ同一または異なって１）水素原子、２）置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを有していてもよいＣ_1-4アルキル、３）カルボキシル基またはＣ_1-4アルコキシカルボニル基、４）置換基としてＣ_1-4アルキルもしくはＣ_7-9アラルキルを有していてもよいカルバモイル基、５）置換基としてＣ_1-4アルキル、カルバモイル−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_{7- 10}アラルキルを有していてもよいアミノ基、６）ピペリジノ基またはモルホリノ基、７）Ｃ_1-4アルキルチオ基または８）Ｃ_1-4アルコキシ基であるか、またはＲ^2aおよびＲ^2aが結合してブタジエニレン基を形成しており、Ｒ³が１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）Ｃ_1-4アルキル基または４）カルボキシル基または５）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基である上記〔３９〕記載の化合物、
〔４１〕 Ｒ^1cがカルバモイル基、メチルカルバモイル基、またはジメチルカルバモイル基を示し、Ｒ^2aがメチル基、エチル基またはイソプロピル基を示し、Ｒ^2bが水素原子を示し、Ｒ³が水素原子、塩素原子、メチル基またはイソプロピル基である上記〔３９〕記載の化合物、
〔４２〕 式：
【００４１】
【化４６】

【００４２】
（式中、ｎは１ないし５の整数を示し、Ｒ^1cは置換基を有していてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1cが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｎが２以上のときｎ個のＲ^1cは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ^2aおよびＲ^2bはそれぞれ同一または異なって１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）エステル化されていてもよいカルボキシル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）置換基を有していてもよいアミノ基、６）環状アミノ基、７）置換基を有していてもよいアルキルチオ基または８）置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、またはＲ^2aとＲ^2bが結合して９）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔４３〕 式：
【００４３】
【化４７】

【００４４】
（式中、ｎは１ないし５の整数を示し、Ｒ^1bは１）置換基を有していてもよいスルファモイル基、２）置換基を有していてもよいカルバモイル基、３）置換基を有していてもよいアルキル基、４）エステル化されていてもよいカルボキシル基、５）ハロゲン原子、６）置換基を有していてもよいアミノ基、７）ニトロ基、８）置換基を有していてもよいヒドロキシ基または９）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｎが２以上のときｎ個のＲ^1bは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される化合物またはその塩、
〔４４〕 Ｒ^1bが１）置換基としてＣ_1-4アルキルもしくはＣ_7-9アラルキルを有していてもよいスルファモイル基、２）置換基としてＣ_1-4アルキルもしくはＣ_7-9アラルキルを有していてもよいカルバモイル基、３）置換基としてハロゲンを有していてもよいＣ_1-4アルキル基、４）カルボキシル基、５）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、６）ハロゲン原子、７）置換基としてＣ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルキルスルホニルを有していてもよいアミノ基、８）ニトロ基、９）置換基としてＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-6アルカノイルを有していてもよいヒドロキシ基または１０）Ｃ_1-4アルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、Ｒ³が１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）Ｃ_1-4アルキル基または４）カルボキシル基または５）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基である上記〔４３〕記載の化合物、
〔４５〕 Ｒ^1bがスルファモイル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、メチル基、塩素原子、フッ素原子、アセチルアミノ基、ホルミルアミノ基またはニトロ基を示し、Ｒ³が水素原子、塩素原子、メチル基またはイソプロピル基である上記〔４３〕記載の化合物、
〔４６〕 式：
【００４５】
【化４８】

【００４６】
（式中、ｎは１ないし５の整数を示し、Ｒ^1bは１）置換基を有していてもよいスルファモイル基、２）置換基を有していてもよいカルバモイル基、３）置換基を有していてもよいアルキル基、４）エステル化されていてもよいカルボキシル基、５）ハロゲン原子、６）置換基を有していてもよいアミノ基、７）ニトロ基、８）置換基を有していてもよいヒドロキシ基または９）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｎが２以上のときｎ個のＲ^1bは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔４７〕 式：
【００４７】
【化４９】

【００４８】
（式中、ｍは１ないし５の整数を示し、Ｒ²は１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）エステル化されていてもよいカルボキシル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）置換基を有していてもよいアミノ基、６）環状アミノ基、７）置換基を有していてもよいアルキルチオ基または８）置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ²が結合して、９）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、ｍが２以上のときｍ個のＲ²は互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される化合物またはその塩、
〔４８〕 Ｒ²が１）水素原子、２）置換基としてハロゲンまたはヒドロキシを有していてもよいＣ_1-4アルキル、３）カルボキシル基、４）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、５）置換基としてＣ_1-4アルキルもしくはＣ_7-9アラルキルを有していてもよいカルバモイル基、６）置換基としてＣ_1-4アルキル、カルバモイル−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_7-10アラルキルを有していてもよいアミノ基、７）ピペリジノ基、８）モルホリノ基、９）Ｃ_1-4アルキルチオ基または１０）Ｃ_1-4アルコキシ基であるか、または互いに隣接する２個のＲ²が結合して１１）ブタジエニレン基を形成しており、Ｒ³が１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）Ｃ_1-4アルキル基または４）カルボキシル基または５）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基である上記〔４７〕記載の化合物、
〔４９〕 Ｒ²が水素原子、メチル基またはエチル基を示し、Ｒ³が水素原子またはメチル基である上記〔４７〕記載の化合物、
〔５０〕 式：
【００４９】
【化５０】

【００５０】
（式中、ｍは１ないし５の整数を示し、Ｒ²は１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）エステル化されていてもよいカルボキシル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）置換基を有していてもよいアミノ基、６）環状アミノ基、７）置換基を有していてもよいアルキルチオ基または８）置換基を有していてもよいアルコキシ基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ²が結合して、９）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、ｍが２以上のときｍ個のＲ²は互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔５１〕 式：
【００５１】
【化５１】

【００５２】
〔式中、ｐは０または１ないし５の整数を示し、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ同一または異なって水素原子、Ｃ_1-6低級アルキル基を示すか、またはＲ^aおよびＲ^bが結合して窒素原子と共に環を形成していてもよく、Ｒ^1dは１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）置換基を有していてもよいスルファモイル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）エステル化されていてもよいカルボキシル基、６）ハロゲン原子、７）置換基を有していてもよいアミノ基、８）環状アミノ基、９）置換基を有していてもよいヒドロキシ基、１０）置換基を有していてもよいアルキルチオ基、１１）ニトロ基、１２）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または１３）互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1dが結合して１３ａ）Ｃ_1-2アルキレンジオキシ基または１３ｂ）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、ｐが２以上のときｐ個のＲ^1dは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩、
〔５２〕 Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ同一または異なって水素原子またはメチル基を示すか、あるいはＲ^aおよびＲ^bが結合して窒素原子と共にピロリジン−１−イル基を形成しており、Ｒ^1dが水素原子、メチル基、塩素原子またはフッ素原子を示し、Ｒ³が水素原子、塩素原子、メチル基またはイソプロピル基である上記〔５１〕記載の化合物、
〔５３〕 式：
【００５３】
【化５２】

【００５４】
〔式中、ｐは０または１ないし５の整数を示し、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ同一または異なって水素原子、Ｃ_1-6低級アルキル基を示すか、またはＲ^aおよびＲ^bが結合して窒素原子と共に環を形成していてもよく、Ｒ^1dは１）水素原子、２）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、３）置換基を有していてもよいスルファモイル基、４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、５）エステル化されていてもよいカルボキシル基、６）ハロゲン原子、７）置換基を有していてもよいアミノ基、８）環状アミノ基、９）置換基を有していてもよいヒドロキシ基、１０）置換基を有していてもよいアルキルチオ基、１１）ニトロ基、１２）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または１３）互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1dが結合して１３ａ）Ｃ_1-2アルキレンジオキシ基または１３ｂ）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖を形成していてもよく、ｐが２以上のときｐ個のＲ^1dは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔５４〕 式：
【００５５】
【化５３】

【００５６】
〔式中、ｑは０または１ないし５の整数を示し、Ｒ^1bは１）置換基を有していてもよいスルファモイル基、２）置換基を有していてもよいカルバモイル基、３）置換基を有していてもよいアルキル基、４）エステル化されていてもよいカルボキシル基、５）ハロゲン原子、６）置換基を有していてもよいアミノ基、７）ニトロ基、８）置換基を有していてもよいヒドロキシ基または９）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または１０）互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｑが２以上のときｑ個のＲ^1bは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ａ^a、Ａ^bおよびＡ^cはそれぞれ同一または異なって窒素原子またはメチン基を示す。〕で表される化合物またはその塩、
〔５５〕 Ｒ^1bがスルファモイル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、メチル基、塩素原子、フッ素原子、アセチルアミノ基、ホルミルアミノ基またはニトロ基を示し、Ｒ³が水素原子、塩素原子、メチル基またはイソプロピル基を示し、Ａ^a、Ａ^bおよびＡ^cはそれぞれ同一または異なって窒素原子またはメチン基である上記〔５４〕記載の化合物、
〔５６〕 式：
【００５７】
【化５４】

【００５８】
〔式中、ｑは０または１ないし５の整数を示し、Ｒ^1bは１）置換基を有していてもよいスルファモイル基、２）置換基を有していてもよいカルバモイル基、３）置換基を有していてもよいアルキル基、４）エステル化されていてもよいカルボキシル基、５）ハロゲン原子、６）置換基を有していてもよいアミノ基、７）ニトロ基、８）置換基を有していてもよいヒドロキシ基または９）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または１０）互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｑが２以上のときｑ個のＲ^1bは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ａ^a、Ａ^bおよびＡ^cはそれぞれ同一または異なって窒素原子またはメチン基を示す。〕で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔５７〕 式：
【００５９】
【化５５】

【００６０】
〔式中、ｑは０または１ないし５の整数を示し、Ｒ^1bは１）置換基を有していてもよいスルファモイル基、２）置換基を有していてもよいカルバモイル基、３）置換基を有していてもよいアルキル基、４）エステル化されていてもよいカルボキシル基、５）ハロゲン原子、６）置換基を有していてもよいアミノ基、７）ニトロ基、８）置換基を有していてもよいヒドロキシ基または９）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または１０）互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｑが２以上のときｑ個のＲ^1bは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ａ^a、Ａ^bおよびＡ^cはそれぞれ同一または異なって窒素原子またはメチン基を示す。〕で表される化合物またはその塩、
〔５８〕 Ｒ^1bがスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジベンジルスルファモイル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アゼチジン−１−イルカルボニル基、メチル基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、塩素原子、フッ素原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはメチルスルホニル基を示すか、または互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合してエチレンジオキシ基を示し、Ｒ³が水素原子、塩素原子、フッ素原子またはメチル基を示し、Ａ^aがメチンを示し、Ａ^bが窒素原子またはメチンを示し、Ａ^cが窒素原子またはメチンである上記〔５７〕記載の化合物、
〔５９〕 式：
【００６１】
【化５６】

【００６２】
〔式中、ｑは０または１ないし５の整数を示し、Ｒ^1bは１）置換基を有していてもよいスルファモイル基、２）置換基を有していてもよいカルバモイル基、３）置換基を有していてもよいアルキル基、４）エステル化されていてもよいカルボキシル基、５）ハロゲン原子、６）置換基を有していてもよいアミノ基、７）ニトロ基、８）置換基を有していてもよいヒドロキシ基または９）置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示すか、または１０）互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合してＣ_1-2アルキレンジオキシ基を示し、ｑが２以上のときｑ個のＲ^1bは互いに同一または異なっていてもよく、Ｒ³は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基または４）エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ａ^a、Ａ^bおよびＡ^cはそれぞれ同一または異なって窒素原子またはメチン基を示す。〕で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔６０〕 ３−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチルピリジン、３−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチルピリジン、４−［２−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチルピリジン、４−［４−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミドまたはその塩、
等に関する。
【００６３】
【発明の実施の形態】
前記式（I）で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）という］としては、１）Ａ¹が置換基を有していてもよい３−ピリジル基で、Ａ²が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基で、Ａ³が水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基である化合物またはその塩［以下化合物（Ｉ−１）という］、２）Ａ¹が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基で、Ａ²が置換基を有していてもよい３−ピリジル基で、Ａ³が水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基である化合物またはその塩［以下化合物（Ｉ−２）という］、３）Ａ¹が置換基を有していてもよい３−ピリジル基で、Ａ³が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基で、Ａ²が水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基である化合物またはその塩［以下化合物（Ｉ−３）という］および４）Ａ¹が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基で、Ａ³が置換基を有していてもよい３−ピリジル基で、Ａ²が水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基である化合物またはその塩［以下化合物（Ｉ−４）という］が挙げられるが、なかでも化合物（Ｉ−１）および化合物（Ｉ−２）が好ましく、特に化合物（Ｉ−１）中、Ａ²が置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基または置換基を有していてもよい３−ピリジル基である化合物および化合物（Ｉ−２）中、Ａ¹が置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基である化合物が好ましい。
【００６４】
前記Ａ¹、Ａ²およびＡ³の一つである「置換基を有していてもよい３−ピリジル基」における「置換基」としては、例えば、１）オキソ、２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、３）ニトロ、４）シアノ、５）置換基を有していてもよいＣ_1-6脂肪族炭化水素基、６）Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）、７）５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、８）アシル基、９）置換基を有していてもよいカルバモイル、１０）置換基を有していてもよい環状アミノカルボニル、１１）チオカルバモイル、１２）置換基を有していてもよいスルファモイル［例えば、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基（例、メチルスルファモイル等）、Ｃ_7-15アラルキルスルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル等）］、１３）置換基を有していてもよいアミノ、１４）置換基を有していてもよい環状アミノ、１５）置換基を有していてもよいメルカプト基、１６）Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、１７）Ｃ_6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、１８）Ｃ_1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、１９）Ｃ_6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、２０）スルホ、２１）スルフィナモイル、２２）スルフェナモイル、２３）置換基を有していてもよい水酸基の他、２４）飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖（例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ブタジエニレン等）または２５）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）などの二価の基等が挙げられる。
【００６５】
上記置換基を有していてもよいＣ_1-6脂肪族炭化水素基としては、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル［例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）］、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ−イソプロピル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル［例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_2-6アルケニル（例、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イル等）］、カルボキシＣ_2-6アルケニル（例、２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル［例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_2-6アルキニル（例、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イル等）］、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル［例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）］等が挙げられる。
【００６６】
上記アシル基としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基［例えば、無置換のカルボキシル基の他、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）］、Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル等）等が挙げられる。
【００６７】
上記置換基を有していてもよいカルバモイルとしては、たとえば無置換のカルバモイルの他、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ_6-14アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）などが挙げられる。
【００６８】
上記置換基を有していてもよい環状アミノカルボニルとしては、例えばモルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、３−メチルピロリジン−１−イルカルボニル等が挙げられる。
【００６９】
上記置換基を有していてもよいアミノとしては、無置換のアミノの他、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、ホルミルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。
【００７０】
上記「置換基を有していてもよい環状アミノ」における「環状アミノ」としては、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノが用いられ、具体的には、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等が用いられる。
【００７１】
該「置換基を有していてもよい環状アミノ」における「置換基」としては、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、オキソ等から選ばれる１ないし３個が用いられる。
【００７２】
上記置換基を有していてもよいメルカプト基としては無置換のメルカプト基の他、置換基を有していてもよいアルキルチオ［例えば、無置換のＣ_1-6アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ］、Ｃ_6-14アリールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ等）、Ｃ_7-16アラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）］などが挙げられる。
【００７３】
上記置換基を有していてもよい水酸基としては、無置換のヒドロキシの他、置換基を有していてもよいアルコキシ［例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-8アルコキシ（例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-8アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシ等）］、Ｃ_6-14アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシなどが挙げられる。
【００７４】
該「３−ピリジル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００７５】
Ａ²およびＡ³の一方は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_1-4炭化水素基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。
【００７６】
該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。
【００７７】
該「置換基を有していてもよいＣ_1-4炭化水素基」における「Ｃ_1-4炭化水素基」としては、Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）、Ｃ_2-4アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等）、Ｃ_2-4アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）、Ｃ_3-4シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）などが用いられ、なかでもメチル、エチル、プロピルなどのＣ_1-4アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
【００７８】
「置換基を有していてもよいＣ_1-4炭化水素基」における「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル等）、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシ等）、ヒドロキシ、Ｃ_6-14アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ［例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）等］、Ｃ_6-14アリールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ等）、Ｃ_7-16アラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、ホルミル、カルボキシ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ_6-14アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ_6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ_6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、ホルミルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイルなどが用いられる。
【００７９】
該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、Ｃ_1-4アルキル基などでエステル化されていてもよいカルボキシル基などが用いられ、なかでもメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ_1-4アルコキシカルボニル基が好ましい。
【００８０】
Ａ¹、Ａ²およびＡ³の一つで示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、例えば、炭素数６ないし１４個の単環式又は縮合多環式（２又は３環式）芳香族炭化水素基などが挙げられる。具体的には、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基が用いられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ_6-10アリール基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。
【００８１】
「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、前記した「３−ピリジル基」の置換基と同様のものが用いられる。
【００８２】
該「芳香族炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００８３】
置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基としては、前記の置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基が好ましい。
【００８４】
該「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等などが挙げられ、なかでもピリジル、特に３−ピリジル基が好ましい。
【００８５】
該「置換基を有していてもよい複素環基」における「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい３−ピリジル基」の「置換基」と同様のものが用いられる。
【００８６】
該「複素環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。また、該「複素環基」の環内に窒素原子を含む場合には該窒素原子は、Ｎ−オキシド化されていてもよい。
【００８７】
前記Ａ¹、Ａ²およびＡ³の一つで示される「置換基を有していてもよい３−ピリジル基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル等）、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ−イソプロピル等）、Ｃ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ等）、Ｃ_1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ基）、（Ｃ_7-15アラルキル）（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基（例、（ベンジルメチル）アミノ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシ、エトキシ等）、モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む複素環基（例、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル等。以下、複素環基と略記する場合がある）、（Ｃ_7-15アラルキル）（複素環基）アミノ基（例、（４−ベンジルピペリジル）アミノ等）などが好ましく、なかでもメチル、トリフルオロメチルなどが好ましい。
【００８８】
前記した「芳香族炭化水素基」および「Ｃ_6-14アリール基」の置換基としては、Ｃ_6-10アリール基（例、フェニル等）、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ビストリフルオロメチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ等）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基（例、メチルカルバモイル等）、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基（例、メチルスルファモイル等）、Ｃ_7-15アラルキルスルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル等）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ等）、カルボキシ基、カルバモイル基などが好ましく、なかでもハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、アミノスルホニル基などが好ましい。
【００８９】
より具体的には、「置換基を有していてもよい３−ピリジル基」および「置換基を有していてもよいピリジル基」としては、それぞれ３−ピリジル基、４−メチル−３−ピリジル基、４−トリフルオロメチル−３−ピリジル基、４−メトキシ−３−ピリジル基、４−イソキノリル−３−ピリジル基、４−メチルアミノ−３−ピリジル基、４−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、４−メチルチオ−３−ピリジル基、４−（ベンジルメチル）アミノ−３−ピリジル基、４−イソプロポキシ−３−ピリジル基、５−メトキシカルボニル−３−ピリジル基、５−エトキシカルボニル−３−ピリジル基、４−モルホリノ−３−ピリジル基、１−ヒドロキシイソプロピル−３−ピリジル基、６−ジメチルカルバモイル−３−ピリジル基、４−カルバモイル−３−ピリジル基、４−（４−ベンジルピペリジノ）カルボニル−３−ピリジル基などが好ましく、なかでも４−メチル−３−ピリジル基、４−トリフルオロメチル−３−ピリジル基などが好ましい。
【００９０】
「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基」としては、それぞれフェニル基、ビフェニル基、３−ニトロ−フェニル基、４−ニトロ−フェニル基、４−ヒドロキシ−３−ピリジル基、２−クロロ−３−フェニル基、３−クロロ−３−フェニル基、４−クロロ−３−フェニル基、３，４−ジクロロ−３−フェニル基、２−フルオロ−フェニル基、３−フルオロ−フェニル基、４−フルオロ−フェニル基、２，４−ジフルオロ−フェニル基、４−ブロモ−フェニル基、４−メチル−フェニル基、２，４−ジメチル−フェニル基、３，４−ジメチル−フェニル基、４−トリフルオロメチル−フェニル基、２，４−ビストリフルオロメチル−フェニル基、２−メトキシ−フェニル基、３−メトキシ−フェニル基、４−メトキシ−フェニル基、２，４−ジメトキシ−フェニル基、２，５−ジメトキシ−フェニル基、３−アミノ−フェニル基、４−アミノ−フェニル基、４−ジエチルアミノ−フェニル基、４−エトキシカルボニル−フェニル基、３−メチルカルバモイル−フェニル基、４−メチルスルファモイル−フェニル基、３，４−エチレンジオキシ−フェニル基、４−アセトキシ−フェニル基、４メチルスルホニル−フェニル基、４−スルファモイル−フェニル基、４−ジベンジルスルファモイル−フェニル基、３−アセチルアミノ−フェニル基、４−メチルスルホニルアミノ−フェニル基、４−カルボキシ−フェニル基、４−カルバモイル−フェニル基、２−ナフチル基などが好ましい。
【００９１】
Ａ³としては、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル、エチル）またはＣ_1-4エトキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）などが好ましい。
【００９２】
前記式（Ｉａ）および（Ｉａ１）中、Ｒ^1aで示される置換基を有していてもよいスルファモイル基としては、例えば、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基（例、メチルスルファモイル等）、Ｃ_7-15アラルキルスルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル等）が、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基としては、たとえば無置換のメチルスルホニル、エチルスルホニルなどの他、ハロゲンで置換されたアルキルスルホニル（例、クロロメチルスルホニル、１，１−ジフルオロエチルスルホニル等）などが挙げられる。また、互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1aが結合して示されるＣ_1-2アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
【００９３】
前記式（Ｉｂ）および（Ｉｂ１）中、Ｒ^1cで示される置換基を有していてもよいカルバモイル基としては、たとえば無置換のカルバモイルの他、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ_6-14アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）などが挙げられる。
【００９４】
Ｒ^1cで示される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基としてはＲ^1aで示される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基として述べたものが挙げられる。
【００９５】
互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1cが結合して示されるＣ_1-2アルキレンジオキシ基としてはメチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
【００９６】
前記式（Ｉａ２）、（Ｉｂ２）、（Ｉｃ１）および（Ｉｃ２）中、Ｒ^1bで示される置換基を有していてもよいスルファモイル基としては、Ｒ^1aで示される置換基を有していてもよいスルファモイル基として述べたものが、Ｒ^1bで示される置換基を有していてもよいカルバモイル基としてはＲ^1cで示される置換基を有していてもよいカルバモイル基として述べたものが挙げられる。
【００９７】
Ｒ^1bで示される置換基を有していてもよいアルキル基としては、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル［例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）］、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ−イソプロピル等）が挙げられる。
【００９８】
Ｒ^1bで示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基としては例えば、無置換のカルボキシル基の他、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）が挙げられる。
【００９９】
Ｒ^1bで示されるハロゲン原子としては、たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
【０１００】
Ｒ^1bで示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、無置換のアミノの他、たとえばモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、ホルミルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。
【０１０１】
Ｒ^1bで示される置換基を有していてもよいヒドロキシ基としては、無置換のヒドロキシの他、置換基を有していてもよいアルコキシ［例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-8アルコキシ（例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-8アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシ等）］、Ｃ_6-14アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシなどが挙げられる。
【０１０２】
Ｒ^1bで示される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基としてはＲ^1aで示される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基として述べたものが挙げられる。
【０１０３】
互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1bが結合して示されるＣ_1-2アルキレンジオキシ基としてはメチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
【０１０４】
前記式（Ｉａ）、（Ｉａ３）、（Ｉｂ）および（Ｉｂ３）中、Ｒ²で示される置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基としては、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルキル［例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等）］、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ−イソプロピル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-4アルケニル（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_2-4アルケニル（例、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル等））、カルボキシＣ_2-4アルケニル（例、２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-4アルキニル［例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_2-4アルキニル（例、１−フルオロエチン、２−フルオロエチン、２−ブチン−１−イル等）］、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-4シクロアルキル［例えば、シクロプロピル、シクロブチル等、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_3-4シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル等）］等が挙げられる。
【０１０５】
Ｒ²で示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基としてはＲ^1bで示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基として述べたものが挙げられる。
【０１０６】
Ｒ²で示される置換基を有していてもよいカルバモイル基としてはＲ^1cで示される置換基を有していてもよいカルバモイル基として述べたものが挙げられる。
【０１０７】
Ｒ²で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、Ｒ^1bで示される置換基を有していてもよいアミノ基として述べたものが挙げられる。
【０１０８】
Ｒ²で示される環状アミノ基としては、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノが用いられ、具体的には、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等が用いられる。
【０１０９】
Ｒ²で示される置換基を有していてもよいアルキルチオ基としては、例えば、無置換のＣ_1-6アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、Ｃ_7-16アラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）等が挙げられる。
【０１１０】
Ｒ²で示される置換基を有していてもよいアルコキシ基としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-8アルコキシ［例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-8アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）］、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシ等）等が挙げられる。
【０１１１】
互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ²が結合して示される飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖としては、例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ブタジエニレン等が挙げられる。
【０１１２】
前記式（Ｉａ１）、（Ｉｂ１）中、Ｒ^2aおよびＲ^2bで示される置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいアミノ基、環状アミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基および置換基を有していてもよいアルコキシ基は、Ｒ²で示されるそれらの例と同様であり、Ｒ^2aとＲ^2bが結合して示される飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖の例は２個のＲ²が結合して示される飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖として述べたものと同様である。
【０１１３】
前記式（Ｉａ４）、（Ｉｂ４）中、Ｒ^1dで示される置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基としてはＲ²で示される置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基として述べたものが挙げられる。
【０１１４】
Ｒ^1dで示される置換基を有していてもよいスルファモイル基としてはＲ^1aで示される置換基を有していてもよいスルファモイル基として述べたものが挙げられる。
【０１１５】
Ｒ^1dで示される置換基を有していてもよいカルバモイル基としてはＲ^1cで示される置換基を有していてもよいカルバモイル基として述べたものが挙げられる。
【０１１６】
Ｒ^1dで示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基としてはＲ^1bで示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基として述べたものが挙げられる。
【０１１７】
Ｒ^1dで示されるハロゲン原子としては、たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
【０１１８】
Ｒ^1dで示される置換基を有していてもよいアミノ基としてはＲ^1bで示される置換基を有していてもよいアミノ基として述べたものが挙げられる。
【０１１９】
Ｒ^1dで示される環状アミノ基としてはＲ²で示される環状アミノ基として述べたものが挙げられる。
【０１２０】
Ｒ^1dで示される置換基を有していてもよいヒドロキシ基としてはＲ^1bで示される置換基を有していてもよいヒドロキシ基として述べたものが挙げられる。
【０１２１】
Ｒ^1dで示される置換基を有していてもよいアルキルチオ基としてはＲ²で示される置換基を有していてもよいアルキルチオ基として述べたものが挙げられる。
【０１２２】
Ｒ^1dで示される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基としてはＲ^1aで示される置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基として述べたものが挙げられる。
【０１２３】
互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1dが結合して示されるＣ_1-2アルキレンジオキシ基としてはメチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
【０１２４】
互いに隣接する炭素原子に置換した２個のＲ^1dが結合して示される飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖としてはＲ²が結合して示される飽和または不飽和の二価のＣ_3-5炭素鎖として述べたものが挙げられる。
【０１２５】
前記式（Ｉａ４）、（Ｉｂ４）中、Ｒ^aおよびＲ^bで示されるＣ_1-6低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【０１２６】
Ｒ^aおよびＲ^bが結合して窒素原子と共に形成する環としては、アゼチジンー１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ等が挙げられる。
【０１２７】
前記式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉａ３）、（Ｉａ４）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ１）、（Ｉｂ２）、（Ｉｂ３）、（Ｉｂ４）、（Ｉｃ１）および（Ｉｃ２）中、Ｒ³で示されるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【０１２８】
Ｒ³で示される置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基としては、Ｒ²で示される置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基として述べたものと同様なものが挙げられる。
【０１２９】
Ｒ³で示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、Ｒ^1bで示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基として述べたものが挙げられる。
【０１３０】
前記式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉａ３）、（Ｉａ４）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ１）、（Ｉｂ２）、（Ｉｂ３）、（Ｉｂ４）、（Ｉｃ１）および（Ｉｃ２）であらわされる化合物はすべて式（Ｉ）で表される化合物に含まれる。
【０１３１】
より具体的には、化合物（Ｉ）としては、例えば、後述する実施例１〜８３で製造される化合物が用いられ、なかでも３−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチルピリジン（化合物番号７４）、３−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メチルピリジン（化合物番号７８）、４−［２−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物番号１５４）、３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−メチルピリジン（化合物番号１３７）、４−［４−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物番号１３５）などが好ましい。
【０１３２】
式（Ｉ）であらわされる化合物の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０１３３】
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０１３４】
つぎに式（Ｉ）で表される化合物の製造法について記載する。本明細書全体において原料化合物及び合成中間体は、遊離体のほか化合物（Ｉ）と同様の塩として用いてもよく、また反応混合液のまま、あるいは公知の手段に従って単離した後に反応に供してもよい。なお、以下、式（式の符号）で表される化合物またはその塩を単に化合物（式の符号）という。
製造法１
【０１３５】
化合物（Ｉ−１）は次式で示される反応によって製造することができる。
【０１３６】
【化５７】

【０１３７】
（式中、Ｑ¹は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、Ｑ²は置換基を有していてもよい３−ピリジル基、Ｑ³は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_1-4脂肪族炭化水素基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。また、Ｘは塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を、Ｍはカリウム、ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属原子を示す。）
【０１３８】
化合物（ＩＩ−１）をそれ自体公知またはそれに準じた方法でハロゲン化し、化合物（Ｖ−１）を得ることができる。本反応は自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻331頁（丸善）に記載の方法またはこれらに準じた方法によって行うことができる。本反応に用いられるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、NCS、NBS、五塩化リン、臭化第二銅などが用いられるが、特に臭素、臭化第二銅が好ましい。本反応においてハロゲン化剤はケトン体（ＩＩ−１）に対して１ないし１０当量、好ましくは１〜３当量用いられる。反応温度は２０℃から１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は５分から２０時間程度である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に影響のない有機溶媒としては、例えば、酢酸などの有機酸類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは１種又は２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１３９】
また、化合物（ＩＩＩ−１）をそれ自体公知またはそれに準じた方法でチオアミド化し、化合物（ＶＩ−１）を得ることができる。本反応は自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻1827頁（丸善）に記載の方法またはこれらに準じた方法によって行うことができる。本反応においてチオアミド剤は主に硫化水素が用いられる。反応温度は２０℃から１００℃、好ましくは２０℃〜５０℃である。反応時間は５分から２０時間程度である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、DMF、DMSOなどの塩基性溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは１種又は２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。また、化合物(ＶＩ−１)は、たとえば新実験化学講座１４巻1827頁（丸善）の方法により、対応するカルボキサミド化合物(ＩＶ−１)からも合成することができる。
【０１４０】
化合物（Ｖ−１）と化合物（ＶＩ−１）を自体公知の反応、例えば新実験化学講座１４巻2191頁（丸善）に記載の方法またはこれに準じた方法によって反応させることによりチアゾール化合物（Ｉ−１）を得ることができる。本反応ではＴＨＦ、アルコール類、ジクロロメタン等、反応に不活性な溶媒が用いられ、化合物（Ｖ−１）は化合物（ＶＩ−１）の0.2ないし２当量、好ましくは1.0ないし1.5当量使用される。反応温度は０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃である。
【０１４１】
また、化合物（Ｉ−１）は、化合物（ＶＩＩ−１）と化合物（ＶＩＩＩ−１）を経由するか、化合物（ＶＩＩ−１）と化合物（ＩＸ−１）と（Ｘ−１）を経由する方法によっても合成することができる。すなわち自体公知の方法、たとえばジャーナルオブインディアンケミカルソサイアティ(Journal of Indian Chemical Society)、37巻、773-774頁、1960年またはテトラヘドロン(Tetrahedoron)、56巻、3161-3165頁、2000年の方法に準じて化合物（Ｖ−１）をチオシアネート化合物（ＶＩＩ−１）、さらにブロモチアゾール（ＶＩＩＩ−１）に変換でき、自体公知の反応、例えばテトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters)、41巻、1707-1710頁、2000年に記載の方法またはこれに準じた方法によって別途調製した化合物(ＸＩ−１)(Mは金属を示す)とカップリングして化合物（Ｉ−１）を得ることができる。
【０１４２】
さらに化合物（ＶＩＩ−１）から自体公知の反応、例えばジャーナルオブインディアンケミカルソサイアティ(Journal of Indian Chemical Society)、32巻、427-430頁、1955年に記載の方法またはこれに準じた方法によって化合物（ＩＸ−１）、(Ｘ−１)を経由して化合物（Ｉ−１）を得ることもできる。化合物（Ｉ−１）はまた自体公知の反応、例えばテトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters)、41巻、1707-1710頁、2000年に記載の方法またはこれに準じた方法によってＱ¹、Ｑ²、Ｑ³の官能基を変換させることもできる。具体的にはＱ¹、Ｑ³のアシル化、アルキル化やＱ²のハロゲン化などを含む。
【０１４３】
製造法２
化合物（Ｉ−２）は次式で示される反応によって製造することができる。
【０１４４】
【化５８】

【０１４５】
（式中、各記号は前記と同意義である）
【０１４６】
化合物（ＩＩ−２）をそれ自体公知またはそれに準じた方法でハロゲン化し、化合物（Ｖ−２）を得ることができる。本反応は自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻331頁（丸善）に記載の方法またはこれらに準じた方法によって行うことができる。本反応に用いられるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、NCS、NBS、五塩化リン、臭化第二銅などが用いられるが、特に臭素、臭化第二銅が好ましい。本反応においてハロゲン化剤はケトン体（ＩＩ−２）に対して１ないし１０当量、好ましくは１〜３当量用いられる。反応温度は２０℃から１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は５分から２０時間程度である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に影響のない有機溶媒としては、例えば、酢酸などの有機酸類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは１種又は２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１４７】
また、化合物（ＩＩＩ−２）をそれ自体公知またはそれに準じた方法でチオアミド化し、化合物（ＶＩ−２）を得ることができる。本反応は自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻1827頁（丸善）に記載の方法またはこれらに準じた方法によって行うことができる。本反応においてチオアミド剤は主に硫化水素が用いられる。反応温度は２０℃から１００℃、好ましくは２０℃〜５０℃である。反応時間は５分から２０時間程度である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、DMF、DMSOなどの塩基性溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは１種又は２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。また、化合物(ＶＩ−２)は、たとえば新実験化学講座１４巻1827頁（丸善）の方法により、対応するカルボキサミド化合物(ＩＶ−２)からも合成することができる。
【０１４８】
化合物（Ｖ−２）と化合物（ＶＩ−２）を自体公知の反応、例えば新実験化学講座１４巻2191頁（丸善）に記載の方法またはこれに準じた方法によって反応させることによりチアゾール化合物（Ｉ−２）を得ることができる。本反応ではＴＨＦ、アルコール類、ジクロロメタン等、反応に不活性な溶媒が用いられ、化合物（Ｖ−２）は化合物（ＶＩ−２）の0.2ないし２当量、好ましくは1.0ないし1.5当量使用される。反応温度は０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃である。
【０１４９】
また、化合物（Ｉ−２）は、化合物（ＶＩＩ−２）と化合物（ＶＩＩＩ−２）を経由するか、化合物（ＶＩＩ−２）と化合物（ＩＸ−２）を経由する方法によっても合成することができる。すなわち自体公知の方法、たとえばジャーナルオブインディアンケミカルソサイアティ(Journal of Indian Chemical Society)、37巻、773-774頁、1960年またはテトラヘドロン(Tetrahedoron)、56巻、3161-3165頁、2000年の方法に準じて化合物（Ｖ−２）をチオシアネート化合物（ＶＩＩ−２）、さらにブロモチアゾール（ＶＩＩＩ−２）に変換でき、自体公知の反応、例えばテトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters)、41巻、1707-1710頁、2000年に記載の方法またはこれに準じた方法によって別途調製した化合物(ＸＩ−２)(Mは金属を示す)とカップリングして化合物（Ｉ−２）を得ることができる。
【０１５０】
さらに化合物（ＶＩＩ−２）から自体公知の反応、例えばジャーナルオブインディアンケミカルソサイアティ(Journal of Indian Chemical Society)、32巻、427-430頁、1955年に記載の方法またはこれに準じた方法によって化合物（ＩＸ−２）を経由して化合物（Ｉ−２）を得ることもできる。化合物（Ｉ−２）はまた自体公知の反応、例えばテトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters)、41巻、1707-1710頁、2000年に記載の方法またはこれに準じた方法によってＱ¹、Ｑ²、Ｑ³の官能基を変換させることもできる。具体的にはＱ¹、Ｑ³のアシル化、アルキル化やＱ²のハロゲン化などを含む。
【０１５１】
製造法３
化合物（Ｉ−３）は次式で示される反応によって製造することができる。
【０１５２】
【化５９】

【０１５３】
（式中、各記号は前記と同意義である）
【０１５４】
化合物（Ｉ−３）は化合物（ＸＩＩ−１)を原料として得られる化合物（ＸＩＩＩ−１）と、前記の方法で得られる化合物（ＶＩ−１）とを縮合することによっても得ることができる。化合物（ＸＩＩ−１）は、シンセシス(Synthesis)、705-706頁、1975年あるいはジャーナルオブケミカルアンドエンジニアリングデータ(Journal of Chemical and Engineering Data)、19巻、392−393頁、1974年あるいは特開平5−345772の方法に準じて合成することができる。化合物（ＸＩＩＩ−１）は化合物（ＸＩＩ−１）を原料として、前記化合物（ＩＩ−１）から化合物（Ｖ−１）を得た方法に準じて得ることができる。さらに、化合物（ＸＩＩＩ−１）と化合物（ＶＩ−１）の縮合反応は、化合物（Ｖ−１）と化合物（ＶＩ−１）の縮合反応に準じて反応させることができる。
【０１５５】
一方、前述の方法で得られるチアゾール環5位が無置換の化合物（Ｉ−５）を原料として、新実験化学講座１４巻331頁（丸善）記載の方法によりハロゲン化反応を行い、5位がハロゲン化された化合物（Ｉ−６）を得、化合物（ＶＩＩＩ−１）から化合物（Ｉ−１）への方法に準じ化合物（ＸＩ−２）を用いて置換反応を行い、化合物（Ｉ−３）を得ることもできる。
【０１５６】
製造法４
化合物（Ｉ−４）は次式で示される反応によって製造することができる。
【０１５７】
【化６０】

【０１５８】
（式中、各記号は前記と同意義である）
【０１５９】
化合物（Ｉ−４）は化合物（ＸＩＩ−２)を原料として得られる化合物（ＸＩＩＩ−２）と、前記の方法で得られる化合物（ＶＩ−２）とを縮合することによっても得ることができる。化合物（ＸＩＩ−２）は、シンセシス(Synthesis)、705-706頁、1975年あるいはジャーナルオブケミカルアンドエンジニアリングデータ(Journal of Chemical and Engineering Data)、19巻、392−393頁、1974年あるいは特開平5−345772の方法に準じて合成することができる。化合物（ＸＩＩＩ−２）は化合物（ＸＩＩ−２）を原料として、前記化合物（ＩＩ−１）から化合物（Ｖ−１）を得た方法に準じて得ることができる。さらに、化合物（ＸＩＩＩ−２）と化合物（ＶＩ−２）の縮合反応は、化合物（Ｖ−１）と化合物（ＶＩ−１）の縮合反応に準じて反応させることができる。
【０１６０】
一方、前述の方法で得られるチアゾール環5位が無置換の化合物（Ｉ−７）を原料として、新実験化学講座１４巻331頁（丸善）記載の方法によりハロゲン化反応を行い、5位がハロゲン化された化合物（Ｉ−８）を得、化合物（ＶＩＩＩ−１）から化合物（Ｉ−１）への方法に準じ化合物（ＸＩ−１）を用いて置換反応を行い、化合物（Ｉ−４）を得ることもできる。
【０１６１】
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。
【０１６２】
前記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１６３】
アミノの保護基としては、例えばホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
【０１６４】
カルボキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
【０１６５】
ヒドロキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-11アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
【０１６６】
また、保護基の除去方法としては、自体公知又はそれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。
【０１６７】
いずれの場合にも、更に所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講座１４、１５巻、１９７７年（丸善出版）等に記載の方法が採用される。
【０１６８】
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
【０１６９】
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
【０１７０】
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
【０１７１】
また、化合物（Ｉ）は、水和物又は非水和物であってもよい。
【０１７２】
化合物（Ｉ）は同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ）等で標識されていてもよい。
【０１７３】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１７４】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物(Ｉ)に変化するものであってもよい。
【０１７５】
化合物（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）、（Ｉ−７）、（Ｉ−８）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉａ３）、（Ｉａ４）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ１）、（Ｉｂ２）（Ｉｂ３）、（Ｉｂ４）、（Ｉｃ１）および（Ｉｃ２）[以下本発明の化合物という]は医薬として優れた効果を有しており、特にステロイドＣ_17,20リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。本発明の化合物は毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラットなど、特にヒト）に対して、例えば（ｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲン低下薬、（ii）アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連する疾病、例えば（１）悪性腫瘍（例えば、前立腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌など）の原発癌、およびこれらの転移、再発、（２）それらの癌に伴う諸症状（例えば、痛み、悪液質など）、（３）性ホルモン依存性疾患（前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群など）のような各種疾病の治療および予防薬として有用である。
【０１７６】
本発明の化合物は、単剤で使用しても優れた効果を示すが、さらに他の医薬製剤および療法と併用することによって、その効果をより一層増強させることができる。併用剤および療法としては、例えば「性ホルモン剤（ホルモン系薬剤）」、「アルキル化剤」、「代謝拮抗剤」、「抗癌性抗生物質」、「植物アルカロイド」、「免疫療法剤」、「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」等（以下、併用薬物と略記する）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、併用に加え、本発明の化合物と他の併用が好ましい薬効（具体的には後述する種々の薬効）を有する化合物とを同一製剤に含めるように製し、合剤とすることもできる。
【０１７７】
該「性ホルモン剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン剤（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨＲＨ受容体調節薬［ＬＨ−ＲＨ受容体アゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、酢酸リュープロレリン等）、ＬＨ−ＲＨ受容体アンタゴニスト（例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクス等）］、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、コルチゾール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例えば、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例えば、リアロゾール等）等が挙げられる。
【０１７８】
該「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が挙げられる。
【０１７９】
該「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン等が挙げられる。
【０１８０】
該「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が挙げられる。
【０１８１】
該「植物アルカロイド」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ビノレルビン等が挙げられる。
【０１８２】
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が挙げられる。
【０１８３】
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）など〕、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IＧＦ（insulin-like growth factor）−１、IＧＦ−２など〕、（3）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、 ＦＧＦ-１０など〕、（4）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin)、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth factor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factorβ）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）など〕などが挙げられる。
【０１８４】
該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ＨＥＲ２（ハレグリン受容体）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２などが挙げられる。
【０１８５】
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、セツキシマブをはじめとするEGF受容体抗体、ハーセプチンをはじめとするＨＥＲ２抗体などの細胞増殖因子およびその受容体に対する抗体、イレッサ（ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害薬）、ＴＡＫ−１６５（ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬）、ＧＷ２０１６（ＥＧＦ受容体／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬）などのチロシンキナーゼ阻害薬および細胞増殖因子やその受容体の発現を抑制するリボザイム、アンチセンス医薬などが挙げられる。
【０１８６】
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカンなど）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサンなど）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類など）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシンなど）なども用いることができる。
【０１８７】
また、本発明の化合物を投与する化学療法とともに、例えば除睾術を含む手術、温熱療法、放射線療法等の化学療法以外の療法を併用することもできる。
【０１８８】
特に、本発明の化合物はＬＨＲＨ受容体調節薬（ＬＨＲＨモジュレーター）例えばＬＨＲＨ受容体アゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、酢酸リュープロレリン等）あるいはＬＨＲＨ受容体アンタゴニスト（例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクス等）と併用することにより、より効果的に血中のアンドロゲンあるいはエストロゲンを除去することができる。
【０１８９】
本発明の化合物はステロイドＣ_17,20リアーゼに対する選択性が高く、ＣＹＰ３Ａ４等の薬物代謝酵素に影響を与えることなく血中アンドロゲン濃度を低下させる。また、ＣＹＰ３Ａ４等の薬物代謝酵素への影響は少ないことから併用薬の制限の少ない安全な薬剤として用いることができる。
【０１９０】
化合物（Ｉ）と併用薬物との併用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１９１】
化合物（Ｉ）と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０１９２】
医薬的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤；液状製剤における溶剤、分散剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして適宜適量配合される。また必要に応じて、常法にしたがって防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。増粘剤の好適な例としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体などが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。分散剤の好適な例としては、例えば、ツイーン（Tween）８０，ＨＣＯ ６０，ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸クセリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【０１９３】
本発明の医薬製剤は、常法に従って製造することができ、製剤中の本発明の化合物の含有割合は通常０.１〜１００％（w／w）である。具体例を以下に示す。
【０１９４】
（１）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤：
本発明の化合物に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。
（２）注射剤：
本発明の化合物を、例えば分散剤、保存剤、等張化剤などと共に水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成型することにより製造することができる。
（３）座剤：
本発明の化合物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。このような組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド（例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類など）、中級脂肪酸（例えば、ミグリオール類など）、あるいは植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【０１９５】
これらの製剤における本発明の化合物の配合割合は、製剤の種類により異なるが、通常０.０１〜５０％配合される。
【０１９６】
前記医薬製剤における本発明の化合物の使用量は、選択される化合物、投与対象に選ばれる動物種、その投与回数などにより変化するが、広範囲にわたって有効性を発揮する。例えば、成人の固形腫瘍患者（例えば、前立腺癌患者）に対して、本発明の医薬製剤を経口投与する場合の一日当たりの投与量は、本発明の化合物の有効量として、通常、約０.００１ないし約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０.１ないし約４０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは、約０.５ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重であるが、非経口投与の場合や他の抗癌剤と併用される場合は、一般にこれらの投与量より少ない値になる。しかし、実際に投与される化合物の量は、化合物の選択、各種製剤形態、患者の年齢、体重、性別、疾患の程度、投与経路、その投与を実施する期間および間隔などの状況によって決定されるものであり、医師の判断によって随時変更が可能である。
【０１９７】
前記医薬製剤の投与経路は、種々の状況により特に制限されないが、例えば経口あるいは非経口経路で投与することができる。ここで使用される「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。
【０１９８】
前記医薬製剤の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、１日１ないし数回（特に１日２ないし３回）に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。
【０１９９】
【実施例】
本発明は、さらに下記の参考例、実施例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、以下の参考例、実施例においてカラムクロマトグラフィー用充填剤にはメルク社シリカゲル60(70-230または230-400メッシュ)を用いた。融点はヤナコMP-J3を用いて測定した。¹H NMRスペクトルはテトラメチルシランを内部基準としてバリアン社Gemini-200(200MHz)またはMERCURY(300MHz)を用いて測定した。実施例中の略号は次の意味を有する。
【０２００】
s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，q：クワルテット，dd：ダブルダブレット，dt：ダブルトリプレット，m：マルチプレット，br：幅広い，J：カップリング定数，室温：２０〜３０℃，ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０２０１】
参考例1
(2',4'-ジメチル)フェニル-2-ブロモアセトフェノン(1)
(2',4'-ジメチル)-2-アセトフェノン（14.8 g, 100 mmol）を酢酸エチル（200 ml）に溶解し、臭化銅（45.0 g, 200 mmol）を加え、3時間加熱還流した。冷却後固形物を濾去し、濾過液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。イソプロピルエーテルから粉末化させて標記化合物（11.9
g, 52 %）を得た。
元素分析値 C₁₀H₁₁OBrとして

¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ: 2.37(3H, s), 2.52 (3H, s), 4.42 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.11(1H, s), 7.62 (1H, d, J = 7.0 Hz)
【０２０２】
参考例2
市販のアセチルベンゼン誘導体もしくはアセチルピリジン誘導体を原料として参考例１に記載した方法に従い製造される化合物例を表1に示す。
【０２０３】
【表１】

【０２０４】
参考例3
4'-(ジベンジルスファモイル)-2-ブロモアセトフェノン(11)
J.Med.Chem.,(2000),43,214-223記載の方法にて4-アセチルベンゼンスルホン酸から調製した4′-(ジベンジルスルファモイル)アセトフェノン（1.89 g, 5.0 mmol）をクロロホルム(10ml)に溶解し、臭素（0.80 g, 5.0 mmol）をクロロホルム(5ml)に溶解した溶液を室温で10分で滴下し、40分撹拌した。クロロホルムを減圧濃縮し、少量のジエチルエーテルから再結晶して標記化合物（1.92g,86 %）を得た。
元素分析値 C₂₁H₂₁NO₃SBrとして

¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ :4.38 (4H, s), 4.46 (2H, s),7.03- 7.27 (10H, m)
【０２０５】
参考例4
市販のアセチルベンゼン誘導体もしくはアセチルピリジン誘導体を原料として参考例3に記載した方法に従い製造される化合物例を表2に示す。
【０２０６】
【表２】

【０２０７】
参考例5
4-メチルニコチノニトリル(14)
特開平7-10841号を参照し、2,6-ジクロロ-4-メチルニコチノニトリル(Mabridge社製)（17.0 g, 90.9 mmol）をメタノール(450 ml)に溶解し、10% Pd-C(1.7g,10wt.%)、及び酢酸ナトリウム（15.2g, 186 mmol）を加え、室温で水素加圧下16時間撹拌した。触媒等を濾去したのち、溶媒を減圧濃縮し、ジクロルメタン(300 ml)−5%重曹水(200 ml)で分液した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、少量のイソプロピルエーテルから再結晶して標記化合物（9.2 g,86 %）を得た。
昇華性
元素分析値C₇H₆N₂として

¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 2.58 (3H, s), 7.31 (1H, d, J =5.8 Hz), 8.66 (1H, d, J =5.8 Hz), 8.80(1H, s)
【０２０８】
参考例6
3-アセチル-4-メチルピリジン(15)
化合物(14)（2.0 g, 16.9 mmol）のエーテル(13 ml)溶液に、氷冷下ヨウ化メチルマグネシウム−エーテル溶液（18.2 ml, 27.4 mmol）を加えた。反応液を５０℃に加熱して１晩撹拌した後再び氷冷し、５％塩酸（400 ml）を加えた。反応液を１N水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色油状物（1.26 g, 55 %）を得た。
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 2.57 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.95 (1H, s)
【０２０９】
参考例7
3-(2-ブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩(16)
3-アセチルピリジン（5.00 g, 41.3 mmol）の酢酸（100 ml）溶液に４７％臭化水素酸（7.10 ml, 41.3 mmol）を加えた後、氷冷下臭素（2.12 ml, 41.3 mmol）の酢酸（50 ml）溶液を滴下した。滴下終了後、反応液を８０℃に加熱して１時間撹拌し、冷却後析出した結晶を濾過してエタノール−酢酸エチルで洗浄し減圧下に乾燥して白色結晶を得た。
融点 228℃
¹H-NMR (200Hz, DMSO-d₆) δ : 5.08 (2H, s), 7.93 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 5.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.99 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.33 (1H, s)
【０２１０】
参考例8
化合物(15)、および3-プロピオニルピリジンを原料として参考例7に記載した方法に従い製造される化合物を表3に示す。
【０２１１】
【表３】

【０２１２】
参考例9
4-クロロニコチンアルデヒド(19)
4-クロロピリジン（25.0 g, 0.22mol）のテトラヒドロフラン溶液（50 ml）を、アルゴン雰囲気下-78℃で1.6M n-ブチルリチウムのへキサン溶液（179 ml, 0.29mol）とジイソプロピルアミン（33.4 g, 0.33 mol）から調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（300 ml）中に滴下した。30分間撹拌後、DMF(19.3 g, 0.26 mol)を添加し、室温まで徐々に昇温した。反応液を酢酸エチル（200 ml）−5％NH₄Claq. （300 ml）で抽出した。有機層を乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下に留去し、粗製の表記化合物（27 g, 86%）を油状物として得た。
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 7.45 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.0Hz), 9.05 (1H, s), 10.51 (1H, s)
【０２１３】
参考例10
4-クロロニコチノニトリル(20)
化合物(19) (27.0g, 0.19mol)と塩酸ヒドロキシルアミン(13.01g, 0.19mol)と酢酸ナトリウム(15.6g, 0.19mol)をメタノール(100ml)に懸濁し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をクロロホルム(100ml)に溶解し、オキシ塩化リン(125g)を添加して3時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を水(200ml)に加え、炭酸ナトリウムにてpH=7とした。酢酸エチル（200 mlｘ2回）で抽出し、有機層を乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下に留去し表記化合物（18 g, 68%）を得た。
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 7.52 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.87 (1H, s)
【０２１４】
参考例11
4-メトキシニコチノニトリル (21)
化合物(20)（2.77 g, 20.0 mmol）のメタノール（5 ml）溶液に、28%ナトリウムメチラート−メタノール溶液（5.0g, 24.0mmol）を室温で加え、1時間撹拌した。溶媒を濃縮して得られた残渣を酢酸エチルと氷食塩水で分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を少量のイソプロピルエーテルから再結晶して標記化合物（2.3g, 86 %）を得た。元素分析値 C₇H₈N₂Oとして
C(%) H(%) N(%)
計算値：62.68；4.51 ；20.88
実測値：62.74；4.69 ；20.59
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 4.02(3H, s), 6.93 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.65(1H, d, J =5.8Hz), 8.69(1H, s)
【０２１５】
参考例12
化合物(20)を原料として参考例11に記載した方法に従い製造される化合物例を表４に示す。
【０２１６】
【表４】

【０２１７】
参考例13
4-ビニルニコチノニトリル(25)
化合物(20)（1.00 g, 7.21 mmol）のジメチルホルムアミド（15 ml）溶液にトリブチル（ビニル）すず（2.50 ml, 8.65 mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.40 g, 0.58 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下１２０℃で１時間撹拌後、反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末（0.93 g, 99 %）を得た。
融点 56-57℃
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 5.80 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.21 (1H, d, J = 17.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 17.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.85 (1H, s)
【０２１８】
参考例14
4-エチルニコチノニトリル(26)
化合物(25)（0.73 g, 5.61 mmol）を酢酸エチル（15 ml）に溶解させ、10％パラジウム炭素（20 mg）を加え、水素雰囲気下常温常圧で２時間撹拌し、水素添加した。反応液をセライト濾過し、濾液を酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状物（0.62 g, 84 %）を得た。
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.80 (1H, s)
【０２１９】
参考例15
4-メチルピリジン-3-カルボチオアミド(27)
化合物(14)（9.2 g, 77.9 mmol）のジメチルホルムアミド（500 ml）溶液にトリエチルアミン（800mg, 7.79mmol;10mol%）を加え、硫化水素ガスを導入しながら室温で16時間撹拌した。溶媒を濃縮して得られた残渣をジクロロメタンと食塩水で分配した。水層をジクロルメタンで抽出し、抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を少量の酢酸エチルから再結晶して標記化合物（10.2 g, 86 %）を得た。
元素分析値 C₇H₈N₂Sとして

¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 2.49(3H, s), 7.13 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.28 (1H, brs),7.86 (1H, brs), 8.39 (1H, d, J =5.2 Hz), 8.49(1H, s)
【０２２０】
参考例16
市販もしくは合成したニコチノニトリル誘導体（化合物(21-24),(26)）、もしくは市販のシアノベンゼン誘導体を原料として参考例15に記載した方法に従い製造される化合物を表５に示す。
【０２２１】
【表５】

【０２２２】
参考例17
4-クロロフェニルアセチル チオシアネート(40)
4-クロロフェニルアセチルブロマイド（12.2g, 52.3 mmol）をエタノール（50ml）に懸濁し、６０℃−７０℃に加温し、KSCN（5.59g, 57.5 mmol）の水溶液（10ml）を少しずつ加え、添加後８０℃で10分間撹拌した。反応混合物を室温で４時間放置し、水（150ml）を加え析出した固体を濾取した。残渣を水（150ml）で2回洗浄し、減圧下乾燥して表記化合物（10.1g, 91 %）を得た。
参考例18
4-(4-クロロフェニル)-2-ブロモ-1,3-チアゾール(41)
化合物(40)（2.1g, 10.0 mmol）を酢酸（10ml）に懸濁し、47％HBr-酢酸（1ml）を添加し、８０℃にて２時間加熱撹拌した。減圧下濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルと5％NaHCO₃aq.で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄した後乾燥（MgSO₄）した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて濾取し、表記化合物（1.2g, 44 %）を得た。
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41(1H, s), 7.80 (1H, d, J = 5.6 Hz)
【０２２３】
参考例19
4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-チアゾール(42)
化合物(40)（10.9mg, 52.2 mmol）を酢酸（50ml）に懸濁し、50％硫酸（15ml）を６０℃にて滴下し、２時間加熱還流した。冷却後、反応液を氷（200g）に加えた。析出した結晶を濾取し、水（200ml）で2回洗浄し、減圧下乾燥して表記化合物（10.1g, 91 %）を得た。
融点230-233℃
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 6.28 (1H, s), 7.37 (2H, d, J=7.0Hz), 7.52 (2H, d, J =7.0 Hz), 11.46(1H, brs)
【０２２４】
参考例20
4-(4-クロロフェニル)-[2-(4-クロロピリジン-3-イル)]-1,3-チアゾール(43)
化合物(19)の合成例にしたがって、4-クロロピリジン（1.14g, 10.0 mmol）とLDA（12 mmol）とを反応させ得られた反応液に、ZnCl₂（1.63g, 12.0 mmol）を添加し、−７８℃にて10分間撹拌し、化合物(41) （548mg, 2.0 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（580mg, 0.5 mmol）を加えて室温で30時間撹拌した。酢酸エチルとNH₄Claq.で分配し、酢酸エチル層をNH₄Claq.で1回洗浄した。抽出液を乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物（250mg, 40 %）を得た。
融点 149-150℃
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 7.17 (1H, s), 7.49 (2H, d, J=8.0Hz), 7.63 - 7.67(1H, m), 7.84 (2H, d, J =8.0 Hz), 8.59（1H, d, J=6.0Hz), 9.11(1H, s)
【０２２５】
実施例１
4-(2,4-ジメチルフェニル)-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)]-1,3-チアゾール1塩酸塩(44)
化合物(1)（227 mg, 1.0 mmol）、化合物(27)（152 mg, 1.0 mmol）、エタノール（3 ml）の混合物を6時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。有機層を乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下に留去し、4N塩酸／酢酸エチルから再結晶して一塩酸塩の結晶（220 mg, 69 %）を得た。
融点 148-150℃
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.83 (3H, s), 7.10-7.17 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=7.6Hz), 7.96 (1H, d, J =5.8 Hz), 8.10(1H, s), 8.79(1H, d, J =5.8 Hz), 9.22(1H, s)
【０２２６】
実施例2
市販もしくは合成したα-ブロモケトン誘導体（化合物(1-13),(16-18)）と市販もしくは合成したチオアセトアミド誘導体（化合物(27-39)）を原料として実施例１に記載した方法に従い製造される化合物例を表６ないし表１２に示す。
【０２２７】
【表６】

【０２２８】
【表７】

【０２２９】
【表８】

【０２３０】
【表９】

【０２３１】
【表１０】

【０２３２】
【表１１】

【０２３３】
【表１２】

【０２３４】
実施例3
エチル 5-[4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]ニコチン酸 (140)
アルゴン雰囲気下、化合物(41)（0.25 g, 0.91 mmol）のテトラヒドロフラン（5 ml）溶液を−７８℃に冷却し１．６Mｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（0.57 ml, 0.91 mmol）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、反応液に塩化亜鉛（0.12 g, 0.91 mmol）のテトラヒドロフラン（2 ml）溶液を加えた。反応液を室温に戻して３０分間撹拌後、5-ブロモニコチン酸エチル（0.21 g, 0.91 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.16 g, 0.14 mmol）を加え、７５℃に加熱して２時間撹拌した。冷却後反応液を氷水にあけ、酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから結晶化して白色結晶（0.16 g, 51 %）を得た。
融点132-135 ℃
元素分析値 C₁₇H₁₃ClN₂O₂Sとして

¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 1.50 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.86 (1H, s), 9.27 (1H, s), 9.41 (1H, s)
【０２３５】
実施例4
メチル 3-[4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]イソニコチン酸 (141)
アルゴン雰囲気下、化合物(43)（6.0 g, 20.0 mmol）、トリエチルアミン（5.32 g, 52.6 mmol）および酢酸パラジウム（930mg, 4.0 mmol）、dppf（2.22g, 4.0 mmol）をDMF（80 ml）−メタノール（40 ml）に溶解し、一酸化炭素雰囲気下、７０℃で40時間した。溶媒を留去し、冷却後反応液を酢酸エチルと重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから結晶化して白色結晶（4.71 g, 69 %）を得た。
融点 92-94 ℃
元素分析値 C₁₆H₁₁ClN₂O₂Sとして

¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 3.83(3H, s), 7.41(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=4.4Hz), 7.60 (1H, s), 7.87(2H, d, J = 8.4 Hz), 8.78 (1H, d, J=5.2Hz), 9.05 (1H, s)
【０２３６】
実施例5
4-[3-[4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-4-イル]モルホリン(142)
化合物(43)（120mg, 0.40mmol）、よう化ナトリウム（156mg, 0.40mmol）にモルホリン(5ml)を加えた。反応液を８０℃に加熱して６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を酢酸エチルと重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて乾燥（MgSO₄）したのち溶媒を減圧下に留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから結晶化して白色結晶（100mg, 67 %）を得た。
融点 169 ℃
元素分析値 C₁₉H₁₆ClN₃OS 0.5H₂Oとして

¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 3.06 (4H, m), 3.88 (4H, m), 7.01 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.27 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 9.14 (1H, s)
【０２３７】
実施例6
市販のアミン誘導体を原料として実施例5に記載した方法に従い製造される化合物を表１３に示す。
【０２３８】
【表１３】

【０２３９】
実施例7
2-[3-[4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール (145)
化合物(141)（857mg, 2.5mmol）を無水テトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、氷冷下2M MeMgIのエーテル溶液(3ml, 6.0mmol)を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと塩化アンモニウム水で分配し、水層を酢酸エチルで抽出、有機層を合わせて乾燥（MgSO₄）した。溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物の白色結晶（480mg, 61 %）を得た。
融点 146 ℃
元素分析値 C₁₇H₁₅ClN₂OSとして

¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 1.55 (3H, s), 1.59 (3H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.93 (1H, s)
【０２４０】
実施例8
3-[4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N,N-ジメチルイソニコチンアミド (146)
化合物(141)（170mg, 0.5mmol）をメタノール(10ml)−1N NaOHaq. (10ml)に溶解し、40℃で１時間撹拌した。反応液のpHを6付近に調節し、析出した固体を濾取した。これを減圧乾燥したのちWSC (117mg, 0.6mmol)、HOBt (85mg, 0.6mmol)、ジメチルアミン(27mg, 0.6mmol) と共にジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し30℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと重曹水で分配し、水層を酢酸エチルで抽出、有機層を合わせて乾燥（MgSO₄）した。溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物の白色結晶（120mg, 35 %）を得た。
融点 195℃
元素分析値 C₁₇H₁₄ClN₃OSとして

¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 2.80 (3H, s), 3.14 (3H, s), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.57 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.71 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.17 (1H, s)
【０２４１】
実施例9
市販のアミン誘導体を原料として実施例8に記載した方法に従い製造される化合物を表１４に示す。
【０２４２】
【表１４】

【０２４３】
実施例10
3-[5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メチルピリジン (150)
化合物(74)（286mg, 1.0mmol）をジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、氷冷下、トリクロロイソシアヌル酸（100mg, 0.4mmol）のジメチルホルムアミド(１ml)溶液を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルと重曹水で分配し、水層を酢酸エチルで抽出、有機層を合わせて乾燥（MgSO₄）した。溶媒を減圧下に留去し、表記化合物の白色結晶（190mg, 59 %）を得た。
融点 146 ℃
元素分析値 C₁₅H₁₀Cl₂N₂Sとして

¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 2.67 (3H, s), 7.25 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.89 (1H, s)
【０２４４】
実施例11
化合物(104),(125)を原料として実施例10に記載したのと同様の方法に従い製造される化合物を表１５に示す。
【０２４５】
【表１５】

【０２４６】
実施例12
3-[5-フルオロ-4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メチルピリジン (153)
化合物(103)（133mg, 0.5mmol）をアセトニトリル(5ml)に溶解し、Selectfloro^TM（236mg, 0.6mmol）のアセトニトリル(3ml)溶液を加えた。反応液を加熱還流下で１６時間撹拌し、酢酸エチルと重曹水で分配し、水層を酢酸エチルで抽出、有機層を合わせて乾燥（MgSO₄）した。溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物の結晶（30mg, 21 %）を得た。
融点 96 ℃
元素分析値 C₁₆H₁₃FN₂Sとして

¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 2.41 (3H, s), 2.69 (3H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.84(1H, s)
【０２４７】
実施例13
4-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド (154)
化合物(119)（770mg, 1.3mmol）を濃硫酸(3.0ml)に溶解し、10℃で0.5時間撹拌した。反応液を氷水(50ml)に注入し、5％重曹水で中和したのち酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）で抽出、有機層を乾燥（MgSO₄）した。溶媒を減圧下に留去し、少量のジクロロメタンから再結晶して表記化合物の白色結晶（260mg, 67 %）を得た。
融点 219℃
元素分析値 C₁₅H₁₃N₃O₂S₂ 0.25H₂Oとして

¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 2.68 (3H, s), 7.43 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.00 (1H, s)
【０２４８】
実施例14
化合物(118)を原料として実施例13に記載したのと同様の方法に従い製造される化合物として収率５２%で、
4-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド (155) を得ることができる。
融点 217℃
元素分析値 C₁₅H₁₀F₃N₃O₂S₂ 0.5H₂Oとして

¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 7.43 (1H, s), 7.91-8.23 (5H, m), 8.62(1H, s), 9.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.14 (1H, s)
【０２４９】
実施例15
4-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]アニリン (156)
化合物(59)（0.61 g, 1.72 mmol）をギ酸(10 ml)に溶解し、Pd-C(0.06 g, 10 wt.%)を加え、水素雰囲気下常温常圧で2時間撹拌した。触媒等を濾去した後、ギ酸を減圧濃縮し、残さを酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色結晶（0.23 g, 42 %）を得た。
融点 71-72 ℃
元素分析値C₁₅H₁₀N ₃ SF₃として
C(%) H(%) N(%)
計算値：56.07；3.14 ；13.08
実測値：56.08；3.09 ；13.12
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 3.80 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.05 (1H, s)
【０２５０】
実施例16
3-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]アニリン (157)
実施例15に記載した方法と同様にして化合物(60)（1.00 g, 2.85 mmol）から無色アモルファス（0.94 g, quant.）を得た。
元素分析値C₁₅H₁₀N ₃ SF₃として
C(%) H(%) N(%)
計算値：56.07；3.14 ；13.08
実測値：56.00；3.23 ；13.02
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 3.64 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19-7.35 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.88 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.04 (1H, s)
【０２５１】
実施例17
N-(4-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル)アセトアミド (158)
氷冷下化合物(156)（0.20 g, 0.63 mmol）のジクロロメタン（3 ml）溶液にピリジン（0.05 ml, 0.63 mmol）およびアセチルクロリド（0.04 ml, 0.63 mmol）を加えた。反応液を室温に戻して1時間撹拌後、酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して白色結晶（0.17 g, 76
%）を得た。
融点 216-213 ℃
元素分析値C₁₇H₁₂N₃OSF₃として

¹H-NMR (200Hz, DMSO-d₆) δ : 2.07 (3H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.30 (1H, s), 9.02 (2H, d, J = 5.2 Hz), 9.11 (1H, s)
【０２５２】
実施例18
N-(3-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル)アセトアミド塩酸塩 (159)
実施例17に記載した方法と同様にして化合物(157)（0.38 g, 1.18 mmol）から無色アモルファス（0.30 g, 70 %）を得た。このアモルファスのメタノール（3 ml）溶液に氷冷下、４Ｎ酢酸エチル性塩酸（0.22 ml）を加え同温で１０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−メタノールから結晶化させて塩酸塩を黄色針状晶として得た。
融点 154-155 ℃
元素分析値C₁₇H₁₂N₃OSF₃・HCl・0.1H₂Oとして
C(%) H(%) N(%)
計算値：50.84；3.31 ；10.45
実測値：50.76；3.54 ；10.36
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 2.21 (3H, s), 7.38-7.46 (2H, m), 7.62-7.74 (4H, m), 8.06 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.05 (1H, s)
【０２５３】
実施例19
N-(4-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル)メタンスルホンアミド塩酸塩 (160)
実施例17に記載した方法と同様にしてアセチルクロリドのかわりにメタンスルホニルクロリドを用い、化合物(156)（0.28 g, 0.87mmol）から無色アモルファス（0.25 g, 72 %）を得た。このアモルファスのメタノール（3 ml）溶液に氷冷下、４Ｎ酢酸エチル性塩酸（0.16 ml）を加え同温で１０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−メタノールから結晶化させて塩酸塩を黄色結晶として得た。
融点 205-207 ℃
元素分析値C₁₆H₁₂N₃O₂S₂F₃・HClとして
C(%) H(%) N(%)
計算値：44.09；3.01 ；9.64
実測値：44.07；2.97 ；9.69
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 3.06 (3H, s), 6.45 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.06 (1H, s)
【０２５４】
実施例20
N-(3-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル)メタンスルホンアミド塩酸塩 (161)
実施例17に記載した方法と同様にしてアセチルクロリドのかわりにメタンスルホニルクロリドを用い、化合物(157)（0.31 g, 0.96 mmol）から無色アモルファス（0.28 g, 70 %）を得た。このアモルファスの酢酸エチル（2 ml）溶液に氷冷下、４Ｎ酢酸エチル性塩酸（0.18 ml）を加え同温で１０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチルから結晶化させて塩酸塩を黄色結晶として得た。
融点 162-165 ℃
元素分析値C₁₆H₁₂N₃O₂S₂F₃・HClとして
C(%) H(%) N(%)
計算値：44.09；3.01 ；9.64
実測値：44.02；2.28 ；9.63
¹H-NMR (200Hz, CDCl₃) δ : 3.06 (3H, s), 6.66 (1H, s), 7.27-7.42 (1H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.72-7.84 (4H, m), 8.91 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.05 (1H, s)
【０２５５】
実施例21
4-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸 (162)
化合物(69)（0.57 g, 1.24 mmol）のエタノール（15 ml）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（7.45 ml, 7.45 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（7.45 ml, 7.45 mmol）を加えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を水およびエタノールで洗浄し減圧下に乾燥（P₂O₅）して、白色粉末（0.37 g, 85 %）を得た。
元素分析値C₁₆H₉N₂O₂SF₃・0.4H₂Oとして

¹H-NMR (200Hz, DMSO-d₆) δ : 8.00-8.18 (6H, m), 8.62 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.14 (1H, s)
【０２５６】
実施例22
4-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸 (163)
実施例21に記載した方法と同様にして、化合物(112)（0.37 g, 1.13 mmol）から白色粉末（0.31 g, 94 %）を得た。
融点 >300 ℃
元素分析値C₁₆H₁₂N₂O₂Sとして

¹H-NMR (200Hz, DMSO-d₆) δ : 2.68 (3H, s), 7.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.51 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.00 (1H, s)
【０２５７】
実施例23
4-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]ベンツアミド (164)
氷冷下、化合物(162)（0.45 g, 1.29 mmol）のテトラヒドロフラン（12 ml）溶液に、オキサリルクロリド（0.17ml, 2.59 mmol）およびジメチルホルムアミド（3 drops）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液に28%アンモニア水（1.00 ml, 16.44 mmol）を加え室温で１時間撹拌後、酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて食塩水で洗浄し乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をエタノ−ル−酢酸エチルから結晶化して白色結晶（0.45 g, quant.）を得た。
融点 192-193℃
元素分析値C₁₆H₁₀N₃OSF₃・0.5AcOEtとして

¹H-NMR (200Hz, DMSO-d₆) δ : 7.44 (1H.brs), 7.97-8.13 (6H, m), 8.60 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.14 (1H, s)
【０２５８】
実施例24
4-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]ベンツアミド (165)
実施例23に記載した方法と同様にして化合物(163)（0.30 g, 1.01 mmol）から白色粉末（0.05 g, 17 %）を得た。
融点 222-225℃
元素分析値C₁₆H₁₃N₃OSとして

¹H-NMR (200Hz, DMSO-d₆) δ : 2.68 (3H, s), 7.43 (1H, brs), 7.47 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.97-8.16 (5H, m), 8.48 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.00 (1H, s)
【０２５９】
実施例25
3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造i) 3-シアノベンズアミドの製造
28％アンモニア水(20 ml)とTHF(30 ml)の混液を5℃に冷却し、3-シアノベンゾイルクロリド(1.45 g)をゆっくり加えて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥後濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物 (802 mg)を無色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD)δ: 7.61 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.82 (1H, dt, J= 7.8, 1.4 Hz), 8.13 (1H, dt, J= 7.8, 1.4 Hz), 8.21 (1H, t, J= 1.4 Hz).
IR (KBr): 3420, 3160, 2232, 1705, 1397 cm^-1.
ii) 3-(アミノカルボノチオニル)ベンズアミドの製造
3-シアノベンズアミド(4.67g)をエタノール(500 ml)とトリエチルアミン(1.0ml)の混合物に懸濁させ、室温で硫化水素ガスを30分吹き込んだ。室温で4日間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をエタノール-酢酸エチル混液で洗浄し、淡黄色粉末の表題化合物 (5.70g)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 7.40-7.56 (2H, m), 7.91-8.08 (3H, m), 8.32 (1H, t, J= 1.8 Hz), 9.58 (1H, brs), 9.98 (1H, brs).
IR (KBr): 3358, 3160, 1659, 1636, 1418 cm^-1.
iii) 3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(435mg)および3-(アミノカルボノチオニル)ベンズアミド(202mg)をエタノール(10 ml)に懸濁させ、3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、析出結晶をろ取し、エタノール-酢酸エチル混液で洗浄した。得られた結晶を重曹水-酢酸エチル-メタノール混液に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、残留物を酢酸エチル−メタノールから再結晶して表題化合物 (235 mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.54 (3H, s), 7.38 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.57 (1H, brs), 7.63 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.96-8.05 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.14-8.26 (2H, m), 8.43-8.50 (2H, m), 8.86 (1H, s).
IR (KBr): 3266, 3106, 3056, 1713, 1402 cm^-1
【０２６０】
実施例26
N-メチル-3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
i) 3-シアノ-N-メチルベンズアミドの製造
40％メチルアミン水溶液(20 ml)とTHF(30 ml)の混液を5℃に冷却し、3-シアノベンゾイルクロリド(1.89 g)をゆっくり加えて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥後濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物 (1.14 g)を無色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.06 (3H, d, J= 4.8 Hz), 6.26 (1H, brs), 7.59 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.80 (1H, dt, J= 7.9, 2.6 Hz), 7.95-8.10 (2H, m).
IR (KBr): 3293, 2232, 1636, 1559 cm^-1.
ii) 3-(アミノカルボノチオニル)-N-メチルベンズアミドの製造
3-シアノ-N-メチルベンズアミド(930mg)をエタノール(80 ml)およびトリエチルアミン(2.0ml)の混合物に溶解させ、室温で硫化水素ガスを30分吹き込んだ。室温で36時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルで洗浄して淡褐色粉末の表題化合物 (731mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.79 (3H, d, J= 4.8 Hz), 7.49 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.86-8.04 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.44-8.64 (1H, m), 9.59 (1H, brs), 9.98 (1H, brs).
IR (KBr): 3304, 1630, 1416 cm^-1.
iii) N-メチル-3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(408ｍg)および3-(アミノカルボノチオニル)-N-メチルベンズアミド(204 mg)をエタノール(10 ml)に懸濁させ、3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、析出結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶を加温した重曹水-酢酸エチルに溶解させ、分液後水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、残留物を酢酸エチルから再結晶して表題化合物 (236 mg)を淡黄色粉末晶として得た。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.54 (3H, s), 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz), 7.38 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.63 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.96 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.09 (1H, s), 8.17 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.44 (1H, s), 8.47 (1H, d, J= 5.0 Hz), 8.60-8.76 (1H, m), 8.86 (1H, s).
IR (KBr): 3268, 3139, 1672, 1553 cm^-1
【０２６１】
実施例27
N,N-ジメチル-3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
i) 3-シアノ-N,N-ジメチルベンズアミドの製造
3-シアノ安息香酸(12.60g)をTHF(200 ml)に溶解した後、塩化チオニル(13.0g)およびDMF(0.05ml)を加え60℃で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、THF(100 ml)に再溶解し、5℃に冷却した50％ジメチルアミン水溶液(80 ml)にゆっくりと加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、濃縮し、残留物をヘキサン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 (8.00 g)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.99 (3H, s), 3.13 (3H, s), 7.55 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.64 - 7.74 (3H, m).
IR (KBr): 3054, 2228, 1613, 1580 cm^-1.
ii) 3-(アミノカルボノチオニル)-N,N-ジメチルベンズアミドの製造
3-シアノ-N,N-ジメチルベンズアミド(7.90g)をエタノール(500 ml)およびトリエチルアミン(2.0ml)に溶解させた後、室温で硫化水素ガスを30分吹き込んだ。室温で4日間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物 (8.60g)を褐色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.91 (3H, s), 3.00 (3H, s), 7.42 - 7.57 (2H, m), 7.86 - 7.98 (2H, m), 9.59, (1H, brs), 9.97 (1H, brs).
IR (KBr): 3210, 3056, 1615, 1601 cm^-1.
iii) N,N-ジメチル-3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(1.53 g)および3-(アミノカルボノチオニル)-N, N-ジメチルベンズアミド(1.00g)をエタノール(20 ml)に懸濁させた後、2時間加熱還流した。反応液に重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、メタノール：酢酸エチル＝1：40)に付して精製した。酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い、表題化合物(1.26 g)を淡黄色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.54 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.15 (3H, s), 7.22 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.38 - 7.41 (1H, m), 7.46 - 7.60 (2H, m), 8.00 - 8.10 (2H, m), 8.48 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.81 (1H, s).
IR (KBr): 2930, 1634, 1395 cm^-1
【０２６２】
実施例28
4-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造i) 4-シアノベンズアミドの製造
4-シアノベンゾイルクロリド(5.30 g)および28％アンモニア水(20 ml)を用いて実施例25-i)と同様の反応を行い、表題化合物 (3.62g)を淡褐色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD)δ: 7.76 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.96 (2H, d, J= 8.1 Hz).IR (KBr): 3443, 3177, 2230, 1701, 1618, 1561, 1414, 1399 cm^-1.
ii) 4-(アミノカルボノチオニル)ベンズアミドの製造
4-シアノベンズアミド(2.66g)を用いて実施例25-ii)と同様の反応を行い黄色粉末の表題化合物 (3.05g)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 7.51 (1H, brs), 7.80-7.98 (4H, m), 8.08 (1H, brs), 9.61 (1H, brs), 10.01 (1H, brs).
IR (KBr): 3164, 1659, 1632, 1568, 1427 cm^-1.
iii) 4-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(503mg)および4-(アミノカルボノチオニル)ベンズアミド(232mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行いアモルファス状の表題化合物 (300mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.54 (3H, s), 7.38 (1H, d, J= 4.9 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.96-8.18 (6H, m), 8.47 (1H, d, J= 4.9 Hz), 8.85 (1H, s).
IR (KBr): 3169, 1703, 1416, 1397 cm^-1
【０２６３】
実施例29
N-メチル-4-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
i) 4-シアノ-N-メチルベンズアミドの製造
4-シアノベンゾイルクロリド(5.17 g)および40％メチルアミン水溶液(20 ml)を用いて実施例26-i)と同様の反応を行い表題化合物 (4.13g)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.04 (3H, d, J= 4.8 Hz), 6.23 (1H, brs), 7.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.86 (2H, d, J= 8.5 Hz).
IR (KBr): 3341, 2228, 1644, 1555 cm^-1.
ii) 4-(アミノカルボノチオニル)-N-メチルベンズアミドの製造
4-シアノ-N-メチルベンズアミド(2.04g)を用いて実施例25-ii)と同様の反応を行い黄色粉末の表題化合物 (2.26g)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.79 (3H, d, J= 4.4 Hz), 7.83 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.50-8.64 (1H, m), 9.61 (1H, brs), 10.01 (1H, brs).
IR (KBr): 3113, 1634, 1547 cm^-1.
iii) N-メチル-4-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(482mg)および4-(アミノカルボノチオニル)-N-メチルベンズアミド(243mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い表題化合物 (207mg)をアモルファスとして得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.54 (3H, s), 2.81 (3H, d, J= 4.4 Hz), 7.38 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.98 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.11 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.11 (1H, s), 8.47 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.54-8.67 (1H, m), 8.85 (1H, s).
IR (KBr): 3343, 1645, 1563 cm^-1
【０２６４】
実施例30
N,4-ジメチル-3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
i) 3-ヨード-N,4-ジメチルベンズアミドの製造
3-ヨード-4-メチル安息香酸(9.84g)をTHF(50 ml)に溶解した後、塩化チオニル(4ml)およびDMF(0.05ml)を加えて3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、褐色粉末として3-ヨード-4-メチルベンゾイルクロリド (10.18 g)を得た。続いて実施例26-i)と同様の反応を行い、3-ヨード-4-メチルベンゾイルクロリド(4.00 g)およびメチルアミンのTHF溶液(2M，30ml)から無色粉末晶として表題化合物 (3.47 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.46 (3H, s), 3.00 (3H, d, J=5.2 Hz), 6.11 (1H, brs), 7.28 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J=1.8, 7.6 Hz), 8.19 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr): 3322, 1638, 1549, 1480, 1410, 1316, 1265, 667 cm^-1.
ii) 3-シアノ-N,4-ジメチルベンズアミドの製造
窒素雰囲気下、3-ヨード-N,4-ジメチルベンズアミド(772mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(30mg)およびシアン化亜鉛(250mg)をDMF(10ml)に懸濁させた後、120℃で12時間撹拌した。反応液を5％アンモニア水-酢酸エチルで希釈した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝2：1-0：1)に付して精製した。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶を行い、表題化合物(300mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.60 (3H, s), 3.02 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.31 (1H, brs), 7.40 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 1.8, 8.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr): 3349, 2228, 1647, 1561 cm^-1.
iii) 3-(アミノカルボノチオニル)-N,4-ジメチルベンズアミドの製造
3-シアノ-N,4-ジメチルベンズアミド(1.75 g)を用いて実施例26-ii)と同様の反応を行い、粗の表題化合物 (2.80g)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.35 (3H, s), 2.76 (3H, d, J=4.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.66 - 7.76 (2H, m), 8.38 - 8.51 (1H, m), 9.56 (1H, brs), 10.09 (1H, brs).
IR (KBr): 3297, 3125, 1622, 1559 cm^-1.
iv) N,4-ジメチル-3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(76mg)および3-(アミノカルボノチオニル)-N,4-ジメチルベンズアミド(50mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (44mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.53 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.81 (3H, d, J=4.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.50 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.87 (1H, dd, J=1.8, 7.8 Hz), 8.15 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.52 - 8.64 (1H, m), 8.84 (1H, s).
IR (KBr): 3340, 3044, 1663, 1551 cm^-1
【０２６５】
実施例31
N,N,4-トリメチル-3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
i) 3-ヨード-N,N,4-トリメチルベンズアミドの製造
3-ヨード-4-メチルベンゾイルクロリド(2.00 g)および50％ジメチルアミン水溶液(20 ml)を用いて実施例27-i)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.72g)を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.45 (3H, s), 2.99 (3H, brs), 3.08 (3H, brs), 7.20 - 7.34 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=1.4 Hz).
IR (KBr): 2926, 1634, 1395 cm^-1.
ii) 3-シアノ-N,N,4-トリメチルベンズアミドの製造
3-ヨード-N,N,4-トリメチルベンズアミド(1.65g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(80mg)およびシアン化亜鉛(510mg)を用いて実施例30-ii)と同様の反応を行い、無色油状物(酢酸エチル含有)として表題化合物(1.41g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.59 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.17 (3H, s), 7.39 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr): 2936, 2226, 1634, 1404 cm^-1.
iii) N,N,4-トリメチル-3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
3-ヨード-N,N,4-トリメチルベンズアミド(1.30 g)を用いて実施例27-ii)と同様の反応を行い、粗の3-(アミノカルボノチオニル)-N,N,4-トリメチルベンズアミド (871mg)を得た。続いて、実施例27-iii)と同様の反応を行い、2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(750mg)および 3-(アミノカルボノチオニル)-N,N,4-トリメチルベンズアミド (482mg)から淡黄色アモルファスの表題化合物 (19mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.56 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.04 (3H, brs), 3.13 (3H, brs), 7.22 (1H, d, J=4.7 Hz), 7.34 - 7.46 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.47 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.83 (1H, s).
IR (KBr): 2924, 1632, 1397 cm^-1
【０２６６】
実施例32
4-メチル-3-｛2-[2-メチル-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-イル｝ピリジンの製造
i) 1-(3-ヨード-4-メチルベンゾイル)ピロリジンの製造
3-ヨード-4-メチルベンゾイルクロリド(2.00 g)およびピロリジン (3.5 ml)を用いて実施例26-i)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.62g)を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.80 - 2.04 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.43 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.62 (2H, t, J=6.7 Hz), 7.24 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J=1.8, 7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr): 2971, 1624, 1422 cm^-1.
ii) 1-(3-シアノ-4-メチルベンゾイル)ピロリジンの製造
1-(3-ヨード-4-メチルベンゾイル)ピロリジン(1.55g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(80mg)およびシアン化亜鉛(460mg)を用いて実施例30-ii)と同様の反応を行い、無色油状(酢酸エチル含有)の表題化合物(1.44g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.80 - 2.05 (4H, m), 2.58 (3H, s), 3.46 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.72 (2H, t, J=6.7 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr): 2975, 2228, 1620, 1445 cm^-1.
iii) 4-メチル-3-[2-[2-メチル-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-イル]ピリジンの製造
1-(3-シアノ-4-メチルベンゾイル)ピロリジン(1.24 g)を用いて実施例27-ii)と同様の反応を行い粗の2-メチル-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンゼンカルボチオアミド (767mg)を得た。続いて、実施例25-iii)と同様の反応を行い2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(750mg)および 2-メチル-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンゼンカルボチオアミド(534mg)から淡黄色アモルファスの表題化合物 (44mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.60 - 2.10 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.49 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.67 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=0.8, 5.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J= 0.8, 7.5 Hz), 7.46 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J=1.7, 7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.47 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.83 (1H, s).
IR (KBr): 2971, 1622, 1429 cm^-1
【０２６７】
実施例33
4-フルオロ-N-メチル-3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
i) 3-シアノ-4-フルオロ-N-メチルベンズアミドの製造
3-ブロモ-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド(777mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(40mg)およびシアン化亜鉛(270mg)を用いて実施例30-ii)と同様の反応を行い、表題化合物(210mg)を無色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.03 (3H, d, J=4.6 Hz), 6.19 (1H, brs), 7.28 - 7.38 (1H, m), 7.99 - 8.12 (2H, m).
IR (KBr): 3328, 3069, 2236, 1638, 1495 cm^-1.
ii) 3-(アミノカルボノチオニル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミドの製造 3-シアノ-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド(180mg)を用いて実施例27-ii)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物 (210mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD)δ: 2.94 - 3.04 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 11.2 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.92 - 8.03 (1H, m), 8.42 (1H, dd, J=2.2, 7.6 Hz).
IR (KBr): 3275, 3131, 1655, 1630 cm^-1.
iii) 4-フルオロ-N-メチル-3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(260mg)および3-(アミノカルボノチオニル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド (167mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (142mg)を淡黄色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.54 (3H, s), 2.82 (3H, dd, J= 4.4 Hz), 7.40 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J=8.8, 11.0 Hz), 7.96 - 8.08 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.65 - 8.86 (2H, m), 8.89 (1H, s).
IR (KBr): 3254, 3102, 1653, 1507 cm^-1
【０２６８】
実施例34
2-クロロ-N-メチル-5-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
i) 2-クロロ-5-シアノ-N-メチルベンズアミドの製造
5-ブロモ-2-クロロ-N-メチルベンズアミド(677mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(40mg)およびシアン化亜鉛(206mg)を用いて実施例30-ii)と同様の反応を行い、無色針状晶として表題化合物(339mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.05 (3H, d, J=4.8 Hz), 6.23 (1H, brs), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 7.97 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr): 3277, 2238, 1653, 1551 cm^-1.
ii) 5-(アミノカルボノチオニル)-2-クロロ-N-メチルベンズアミドの製造 2-クロロ-5-シアノ-N-メチルベンズアミド(310mg)を用いて実施例27-ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (320mg)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.77 (3H, d, J=4.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.88 - 8.02 (2H, m), 8.38 - 8.54 (1H, m), 9.63 (1H, brs), 10.03 (1H, brs).
IR (KBr): 3289, 3177, 1634, 1549, 1408, 1285 cm^-1.
iii) 2-クロロ-N-メチル-5-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(180mg)および5-(アミノカルボノチオニル)-2-クロロ-N-メチルベンズアミド (132mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (138mg)を淡黄色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.52 (3H, s), 2.79 (3H, d, J=4.4 Hz), 7.38 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.07 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 8.11 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.50 - 8.62 (1H, m), 8.84 (1H, s).
IR (KBr): 3277, 1645, 1063 cm^-1
【０２６９】
実施例35
N-[3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]フェニル]アセトアミドの製造
i) N-(3-シアノフェニル)アセトアミドの製造
3-アミノベンゾニトリル(5.70g)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(20mg)をピリジン(40 ml)に溶解し、5℃に冷却した。無水酢酸(5.8ml)を加えて室温にて12時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルと1N塩酸を加え、有機層を1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮し、ヘキサン-酢酸エチルから再結晶して表題化合物 (5.78 g)を淡褐色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.21 (3H, s), 7.34 - 7.48 (2H, m), 7.62 (1H, brs), 7.72 (1H, dt, J=7.0, 2.4 Hz), 7.93 (1H, s).
IR (KBr): 3303, 3272, 2228, 1667, 1559 cm^-1.
ii) N-[3-(アミノカルボノチオニル)フェニル]アセトアミドの製造
N-(3-シアノフェニル)アセトアミド(2.05g)を用いて実施例27-ii)と同様の反応を行い、黄色粉末の表題化合物 (2.09g)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.05 (3H, s), 7.25 - 7.48 (2H, s), 7.78 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.05 (1H, s), 9.48 (1H, brs), 9.87 (1H, brs), 10.11 (1H, s).
IR (KBr): 3260, 3152, 1663, 1611, 1586, 1551, 1445 cm^-1.
iii) N-｛3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]フェニル｝アセトアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(315mg)および N-[3-(アミノカルボノチオニル)フェニル]アセトアミド(197mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (142mg)を黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD)δ: 2.21 (3H, s), 2.52 (3H, s), 7.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.34 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.66 - 7.80 (2H, m), 8.08 - 8.22 (2H, m), 8.46 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.81 (1H, s).
IR (KBr): 3056, 2988, 1684, 1615, 1561 cm^-1
【０２７０】
実施例36
N-｛4-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]フェニル｝アセトアミドの製造
i) N-(4-シアノフェニル)アセトアミドの製造
4-アミノベンゾニトリル(5.51g)および無水酢酸(5.7ml)を用いて実施例35-i)と同様の反応を行い、表題化合物 (5.88 g)を無色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD)δ: 2.20 (3H, s), 7.59 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.7 Hz).
IR (KBr): 3304, 3260, 2222, 1667, 1599 cm^-1.
ii) N-[4-(アミノカルボノチオニル)フェニル]アセトアミドの製造
N-(4-シアノフェニル)アセトアミド(1.92g)を用いて実施例27-ii)と同様の反応を行い表題化合物 (2.17g)を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.07 (3H, s), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.36 (1H, brs), 9.71 (1H, brs).
IR (KBr): 3283, 3112, 1667, 1593, 1412 cm^-1.
iii) N-｛4-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]フェニル｝アセトアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(313mg)およびN-[4-(アミノカルボノチオニル)フェニル]アセトアミド (194mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、無色針状晶として表題化合物 (172mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.09 (3H, s), 2.52 (3H, s), 7.36 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.82 (1H, s).
IR (KBr): 3042, 1690, 1603, 1543 cm^-1
【０２７１】
実施例37
4-メチル-3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]フェニルホルムアミドの製造
4-メチル-3-[2-(2-メチル-5-ニトロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]ピリジン(98mg)および還元鉄(170mg)をギ酸(3 ml)−ギ酸エチル(3ml)混液に懸濁し、1N塩酸(0.2ml)を加えて80℃で12時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、不溶物をろ別し、有機層を飽和重曹水で中和した。有機層を分離後、乾燥濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝1:1-0:1)に付して精製した。酢酸エチルから再結晶を行い、表題化合物(15mg)を淡黄色柱状晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.53 (3H, s), 2.57 (3H, s), 7.30 - 7.42 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 8.10 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.32 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.83 (1H, s), 10.34 (1H, s).
IR (KBr): 2861, 1686, 1620 cm^-1
【０２７２】
実施例38
N-｛4-メチル-3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]フェニル｝アセトアミドの製造
4-メチル-3-[2-(2-メチル-5-ニトロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]ピリジン(100mg)および還元鉄(180mg)を酢酸(2 ml)−無水酢酸(0.04ml)に懸濁し、70℃で4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、不溶物をろ去し、有機層を飽和重曹水で中和した。有機層を分離後、乾燥濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝1:1-0:1)に付して精製した。続いて酢酸エチルから再結晶を行い、表題化合物(43mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.19 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.61 (3H, s), 7.18 - 7.30 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 7.71 (1H, brs), 7.94 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.46 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.82 (1H, s).
IR (KBr): 1671, 1613, 1541 cm^-1
【０２７３】
実施例39
4-メチル-3-[2-(2-ピリジル)-1,3-チアゾール-4-イル]ピリジンの製造
i) ピリジン-2-カルボチオアミドの製造
2-シアノピリジン(5.20g)を用いて実施例25-ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (4.73g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 7.55-7.66 (1H, m), 7.90-8.04 (1H, m), 8.46-8.64 (2H, m), 9.95 (1H, brs), 10.19 (1H, brs).
IR (KBr): 3353, 3154, 1603, 1582 cm^-1.
ii) 4-メチル-3-[2-(2-ピリジル)-1,3-チアゾール-4-イル]ピリジンの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(446mg)およびピリジン-2-カルボチオアミド (157mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (67mg)を淡赤色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.55 (3H, s), 7.23 (1H, d, J= 4.9 Hz), 7.30-7.42 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.83 (1H, dt, J= 1.4, 7.9 Hz), 8.26 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.48 (1H, d, J= 4.9 Hz), 8.60-8.70 (1H, m), 8.84 (1H, s).
IR (KBr): 3100, 1582, 1433 cm^-1
【０２７４】
実施例40
4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)-1,3-チアゾール-4-イル]ピリジンの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(432mg)およびチオニコチンアミド (152mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (110mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.55 (3H, s), 7.24 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.37-7.46 (2H, m), 8.26-8.36 (1H, m), 8.49 (1H, d, J= 5.0 Hz), 8.69 (1H, dd, J= 1.8, 4.8 Hz), 8.82 (1H, s), 9.24 (1H, dd, J= 1.0, 2.2 Hz).
IR (KBr): 3046, 1597, 1466 cm^-1
【０２７５】
実施例41
4-メチル-3-[2-(4-ピリジル)-1,3-チアゾール-4-イル]ピリジンの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(428mg)およびチオイソニコチンアミド (153mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (77mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.55 (3H, s), 7.24 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.51 (1H, s), 7.88 (2H, dd, J= 1.8, 4.4 Hz), 8.50 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.74 (2H, dd, J=1.8, 4.4 Hz), 8.82 (1H, s).
IR (KBr): 3044, 1597, 1468, 820 cm^-1
【０２７６】
実施例42
5-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ニコチンアミドの製造
i) 5-ブロモニコチンアミドの製造
5-ブロモニコチン酸(5.05g)、塩化アンモニウム(2.10g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(7.30g)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール1水和物(3.90g)およびトリエチルアミン(5.5ml)をDMF(40ml)に懸濁し、室温で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥濃縮し、酢酸エチルから再結晶を行い、表題化合物(2.33g)を無色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD)δ: 8.41 (1H, t, J= 2.2 Hz), 8.77 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.94 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr): 3389, 3194, 3032, 1657, 1620 cm^-1.
ii) 5-シアノニコチンアミドの製造
5-ブロモニコチンアミド(905mg)およびシアン化銅(630mg)をDMF(15ml)に懸濁し、140℃で24時間撹拌した。室温で反応液にアンモニア水を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、メタノール：酢酸エチル＝1:10)に付して精製し、表題化合物(110mg)を無色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 7.88 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.20 (1H, brs), 9.27 (1H, brs).
IR (KBr): 3398, 3198, 2238, 1663 cm^-1.
iii) 5-(アミノカルボチオニル)ニコチンアミドの製造
5-シアノニコチンアミド(80mg)を用いて実施例25-ii)と同様の反応を行い、黄色粉末として表題化合物 (62mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 7.73 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.50-8.60 (1H, m), 8.98-9.16 (2H, m), 9.83 (1H, s), 10.19 (1H, s).
IR (KBr): 3137, 1699, 1630, 1410 cm^-1.
iv) 5-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ニコチンアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(64mg)および5-(アミノカルボチオニル)ニコチンアミド (37mg) を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (16mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.54 (3H, s), 7.39 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.80 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.75 (1H, t, J=2.3 Hz), 8.87 (1H, s), 9.13 (1H, d, J=2.3 Hz), 9.34 (1H, d, J=2.3 Hz).
IR (KBr): 3316, 3131, 1713, 1420 cm^-1
【０２７７】
実施例43
N-メチル-5-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ニコチンアミドの製造
i) 5-シアノ-N-メチルニコチンアミドの製造
5-ブロモ-N-メチルニコチンアミド(3.11g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(160mg)およびシアン化亜鉛(1.09g)を用いて実施例30-ii)と同様の反応を行い表題化合物(420mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD)δ: 3.00 (3H, s), 8.49 (1H, t, J=2.1 Hz), 8.96 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.18 (1H, d, J=2.1 Hz).
IR (KBr): 3310, 2234, 1651, 1559 cm^-1.
ii) 5-(アミノカルボノチオニル)-N-メチルニコチンアミドの製造
5-シアノ-N-メチルニコチンアミド(380mg)を用いて実施例25-ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (436mg)を淡緑色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD)δ: 3.00 (3H, s), 8.56 (1H, t, J= 2.2 Hz), 9.01 (1H, d, J= 2.2 Hz), 9.16 (1H, d, J= 2.2 Hz).
IR (KBr): 3330, 3127, 1642, 1287 cm^-1.
iii) N-メチル-5-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ニコチンアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(470mg)および5-(アミノカルボノチオニル)-N-メチルニコチンアミド (238mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (193mg)を淡黄色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.54 (3H, s), 2.85 (3H, d, J= 4.6 Hz), 7.39 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.48 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.72 (1H, t, J= 2.2 Hz), 8.80-8.94 (1H, m), 8.86 (1H, s), 9.09 (1H, d, J= 2.2 Hz),9.33 (1H, d, J= 2.2 Hz).
IR (KBr): 3233, 1669, 1551, 1435 cm^-1
【０２７８】
実施例44
N-エチル-5-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ニコチンアミドの製造
i) 5-ブロモ-N-エチルニコチンアミドの製造
5-ブロモニコチン酸(5.01g)、エチルアミンのTHF溶液(25ml)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(7.30g)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール1水和物(3.97g)およびトリエチルアミン(5.7ml)を用いて実施例42-i)と同様の反応を行い、表題化合物(2.02g)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.28 (3H, t, J= 6.3 Hz), 3.40-3.64 (2H, m), 6.14 (1H, brs), 8.26 (1H, t, J=2.2 Hz), 8.78 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.85 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr): 3301, 3027, 1640, 1537 cm^-1.
ii) 5-シアノ-N-エチルニコチンアミドの製造
5-ブロモ-N-エチルニコチンアミド(580mg)およびシアン化銅(350mg)を用いて実施例42-ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (141mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD)δ: 1.27 (3H, t, J=7.4 Hz), 3.48 (2H, q, J=7.4 Hz), 8.51 (1H, t, J=2.2 Hz), 8.95 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.19 (2H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr): 3310, 3054, 2236, 1645, 1549 cm^-1.
iii) 5-(N-エチルアミノカルボチオニル)ニコチンアミドの製造
5-シアノ-N-エチルニコチンアミド(120mg)を用いて実施例27-ii)と同様の反応を行い、黄色粉末として表題化合物 (99mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.20-3.44 (2H, m), 8.55 (1H, t, J=2.2 Hz), 8.70-8.84 (1H, m), 9.20-9.12 (2H, m), 9.83 (1H, brs), 10.20 (1H, brs).
IR (KBr): 3285, 3146, 1663, 1545 cm^-1.
iv) N-エチル-5-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ニコチンアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(104mg)および5-(N-エチルアミノカルボチオニル)ニコチンアミド(70mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (60mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.54 (3H, s), 3.20 - 3.50 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.72 (1H, t, J=2.2 Hz), 8.87 (1H, s), 8.80 - 8.99 (1H, m), 9.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.33 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr): 3148, 1738, 1657, 1549 cm^-1
【０２７９】
実施例45
N-メチル-6-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
i) 6-シアノ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドの製造
6-ブロモ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(513mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(70mg)およびシアン化亜鉛(315mg)を用いて実施例30-ii)と同様の反応を行い表題化合物(200mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.06 (3H, d, J=5.1 Hz), 7.07-7.95 (1H, brs), 7.82 (1H, dd, J=1.2, 7.8 Hz), 8.03 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.43 (1H, dd, J=1.2, 7.8 Hz).
IR (KBr): 3366, 2247, 1680, 1537 cm^-1.
ii) 6-(アミノカルボノチオニル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドの製造 6-シアノ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(192mg)を用いて実施例25-ii)と同様の反応を行い、黄色粉末の表題化合物 (208mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD)δ: 3.03 (3H, s), 8.01 (1H, t, J=5.2 Hz), 8.31 (1H, dd, J=0.8, 5.2 Hz), 8.84 (1H, dd, J= 0.8, 5.2 Hz).
IR (KBr): 3162, 1651, 1622, 1541, 1456 cm^-1.
iii) N-メチル-6-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(289mg)および6-(アミノカルボノチオニル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド (144mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (121mg)を淡黄色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.56 (3H, s), 3.13 (3H, d, J= 3.4 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.90-8.03 (1H, m), 7.99 (1H, t, J= 5.2 Hz), 8.27 (1H, dd, J= 0.8, 5.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J= 0.8, 5.2 Hz), 8.50 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.84 (1H, s).
IR (KBr): 3412, 3094, 1676, 1537 cm^-1
【０２８０】
実施例46
N-メチル-6-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ニコチンアミドの製造
i) 6-クロロ-N-メチルニコチンアミドの製造
6-クロロニコチン酸(5.67g)、メチルアミンTHF溶液(2M，25ml)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(10.30g)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール1水和物(5.90g)およびトリエチルアミン(5.2ml)を用いて実施例42-i)と同様の反応を行い、表題化合物(3.23g)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.03 (3H, d, J=4.8 Hz), 6.53 (1H, brs), 7.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J=2.6, 8.4 Hz), 8.74 (1H, d, J=2.6 Hz).
IR (KBr): 3306, 3059, 1651, 1557 cm^-1.
ii) 6-シアノ-N-メチルニコチンアミドの製造
6-クロロ-N-メチルニコチンアミド(1.58g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(70mg)およびシアン化亜鉛(877mg)を用いて実施例30-ii)と同様の反応を行い無色粉末晶として表題化合物(290mg)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.07 (3H, d, J= 4.8 Hz), 6.34 (1H, brs), 7.80 (1H, dd, J= 0.6, 8.1 Hz), 8.27 (1H, dd, J= 2.2, 8.1 Hz), 9.04 (1H, dd, J= 0.6, 2.2 Hz).
IR (KBr): 3293, 3092, 2236, 1645, 1559 cm^-1.
iii) 6-(アミノカルボノチオニル)-N-メチルニコチンアミドの製造
6-シアノ-N-メチルニコチンアミド(500mg)を用いて実施例25-ii)と同様の反応を行い、黄色粉末の表題化合物 (480mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz), 8.32 (1H, dd, J=2.1, 8.4 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.70 - 8.88 (1H, m), 8.97 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.03 (1H, brs), 10.29 (1H, brs).
IR (KBr): 3370, 3333, 1640, 1599, 1551 cm^-1.
iv) N-メチル-6-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ニコチンアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(180mg)および6-(アミノカルボノチオニル)-N-メチルニコチンアミド (109mg) を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、黄色アモルファスとして表題化合物 (92mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.54 (3H, s), 2.84 (3H, d, J=4.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.20 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.32 - 8.42 (1H, m), 8.47 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.70 - 8.84 (1H, m), 8.86 (1H, s), 9.05 (1H, t, J=0.9 Hz).
IR (KBr): 3312, 1645, 1593 cm^-1
【０２８１】
実施例47
4-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]イソインドリン-1-オンの製造
i) 1-オキソ-4-イソインドリンカルボニトリルの製造
4-ブロモイソインドリン-1-オン(805mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(140mg)およびシアン化亜鉛(540mg)を用いて実施例30-ii)と同様の反応を行い、表題化合物(250mg)を淡黄色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.59 (2H, s), 7.69 (1H, t, J=7.7 Hz), 8.00 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.04 - 8.16 (1H, m), 8.92 (1H, brs).
IR (KBr): 3090, 2230, 1705 cm^-1.
ii) 4-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]イソインドリン-1-オンの製造
1-オキソ-4-イソインドリンカルボニトリル(310mg)を用いて実施例25-ii)と同様の反応を行い、淡緑色粉末として1-オキソイソインドリン-4-カルボチオアミドを得た。続いて2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(520mg)および1-オキソイソインドリン-4-カルボチオアミドを用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、無色粉末晶として表題化合物 (51mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.56 (3H, s), 4.79 (2H, s), 7.39 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.68 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.83 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.16 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.47 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.80 (1H, brs), 8.90 (1H, s).
IR (KBr): 3077, 1698, 750 cm^-1
【０２８２】
実施例48
2-メチル-4-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]イソインドリン-1-オンの製造
i) 2-メチル-1-オキソ-4-イソインドリンカルボニトリルの製造
4-ブロモ-2-メチルイソインドリン-1-オン(808mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(70mg)およびシアン化亜鉛(340mg)を用いて実施例30-ii)と同様の反応を行い、無色粉末晶として表題化合物(230mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.10 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.58 - 7.78 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.07 (1H, dd, J=0.8, 7.6 Hz).
IR (KBr): 2942, 2234, 1696 cm^-1.
ii) 2-メチル-4-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]イソインドリン-1-オンの製造
2-メチル-1-オキソ-4-イソインドリンカルボニトリル(364mg)を用いて実施例25-ii)と同様の反応を行い粗の2-メチル-1-オキソイソインドリン-4-カルボチオアミド (603mg)を褐色粉末として得た。続いて、実施例25-iii)と同様の反応を行い2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(500mg)および2-メチル-1-オキソイソインドリン-4-カルボチオアミド (520mg)から無色粉末晶として表題化合物 (187mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.55 (3H, s), 3,14 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.40 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.66 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.81 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.10 - 8.22 (2H, m), 8.48 (1H, d, J=4.2 Hz), 8.89 (1H, s).
IR (KBr): 3079, 1701, 1468 cm^-1
【０２８３】
実施例49
5-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2(1H)-オンの製造
i) 6-tert-ブトキシニコチノニトリルの製造
6-ブロモニコチノニトリル(1.00g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(35mg)およびシアン化亜鉛(370mg)を用いて実施例30-ii)と同様の反応を行い、表題化合物(490mg)を無色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.60 (9H, s), 6.68 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr): 2976, 2230, 1603, 1485 cm^-1.
ii) 6-tert-ブトキシ-3-ピリジンカルボチオアミドの製造
6-tert-ブトキシニコチノニトリル(300mg)を用いて実施例25-ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (240mg)を淡黄色板状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.60 (9H, s), 6.63 (1H, dd, J=0.6, 8.8 Hz), 7.07 (1H, brs), 7.51 (1H, brs), 8.11 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 8.64 (1H, dd, J=0.6, 2.7 Hz).
IR (KBr): 3144, 1620, 1595, 1323 cm^-1.
iii) 5-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2(1H)-オンの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(188mg)および6-tert-ブトキシ-3-ピリジンカルボチオアミド (167mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (120mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.50 (3H, s), 6.49 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.35 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.90 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J=2.7, 9.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.44 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.01 (1H, s).
IR (KBr): 3090, 2768, 1682, 1601 cm^-1
【０２８４】
実施例50
3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]イソキノリンの製造 3-イソキノリンカルボニトリル(1.07g)を用いて実施例25-ii)と同様の反応を行い、粗のイソキノリン-3-カルボチオアミド(1.26g)を黄色粉末として得た。続いて実施例25-iii)と同様の反応を行い2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(1.06g)およびイソキノリン-3-カルボチオアミド (795mg)から表題化合物 (449mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.58 (3H, s), 7.40 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.71 - 7.93 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.15 - 8.26 (2H, m), 8.48 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.71 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.42 (1H, s).
IR (KBr): 3092, 1622, 1590, 1578 cm^-1
【０２８５】
実施例51
1-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]イソキノリンの製造i) イソキノリン-1-カルボチオアミドの製造
1-イソキノリンカルボニトリル(1.01g) を用いて実施例25-ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.08g)を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 7.60 - 7.78 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.43 (1H, d, J=5.6 Hz), 10.00, (1H, brs), 10.43 (1H, brs).
IR (KBr): 3034, 1653, 1426, 835 cm^-1.
ii) 1-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]イソキノリンの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(660mg)および イソキノリン-1-カルボチオアミド(400mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (244mg)を黄色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.60 (3H, s), 7.43 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.80 - 7.96 (2H, m), 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.05 - 8.18 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.64 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.93 (1H, s), 9.70 - 9.88 (1H, m).
IR (KBr): 3102, 1553, 1397, 949 cm^-1
【０２８６】
実施例52
2,4-ジメトキシ-5-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ピリミジンの製造
i) 2,4-ジメトキシ-5-ピリミジンカルボニトリルの製造
5-ブロモ-2,4-ジメトキシピリミジン(4.97g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(200mg)およびシアン化亜鉛(2.04mg)を用いて実施例30-ii)と同様の反応を行い、表題化合物(1.85g)を無色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 4.08, (3H, s), 4.12 (3H, s), 8.54 (1H, s).
IR (KBr): 2971, 2236, 1601, 1541 cm^-1.
ii) 2,4-ジメトキシ-5-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ピリミジンの製造
2,4-ジメトキシ-5-ピリミジンカルボニトリル(1.32g)を用いて実施例25-ii)と同様の反応を行い、粗の2,4-ジメトキシピリミジン-5-カルボチオアミド (1.92g)を褐色粉末として得た。続いて、2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(1.07g)および 2,4-ジメトキシピリミジン-5-カルボチオアミド(880mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (235mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.55 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.24 (3H, s), 7.22 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.44 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.81 (1H, s), 9.30 (1H, s).
IR (KBr): 3019, 1601, 1561 cm^-1
【０２８７】
実施例53
3-[5-メチル-4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
i) 1-(4-メチルピリジン-3-イル)プロパン-1-オンの製造
4-メチルニコチノニトリル(5.90g)のジエチルエーテル(75 ml)溶液を5℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液(3.0M, 25ml)を徐々に加えた。反応液を2時間加熱還流した後、1N塩酸(200ml)に加え、室温で30分撹拌した。反応液に重曹を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝3:1-2:1)に付して精製し、表題化合物 (5.07g)を淡赤色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.23 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.98 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.54 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.91 (1H, s).
IR (KBr): 2978, 1692, 1591 cm^-1.
ii) 2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)プロパン-1-オン 臭化水素酸塩の製造
1-(4-メチルピリジン-3-イル)プロパン-1-オン(4.72g)の酢酸(35 ml)溶液に臭化水素酸(5.5ml)を加えて10℃に冷却した。反応液に臭素(5.0g)の酢酸(15ml)溶液を徐々に加えた後、80℃で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルから再結晶して淡黄色粉末の表題化合物 (5.56g)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.82 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.60 (3H, s), 5.81 (1H, q, J=6.6 Hz), 7.95 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.88 (1H, d, J=5.7 Hz), 9.30 (1H, brs).
IR (KBr): 2573, 1705, 1636, 1595 cm^-1.
iii) 3-[5-メチル-4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)プロパン-1-オン 臭化水素酸塩(379mg)および 3-(アミノカルボノチオニル)ベンズアミド(216mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (242mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.28 (3H, s), 2.41 (3H, s), 7.41 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.53 (1H, brs), 7.59 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.20 (1H, brs), 8.34 - 8.40 (1H, m), 8.47 - 8.54 (2H, m).
IR (KBr): 3191, 1701, 1672, 1422, 1383 cm^-1
【０２８８】
実施例54
3-[5-イソプロピル-4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
i) 3-メチル-1-(4-メチルピリジン-3-イル)ブタン-1-オンの製造
4-メチルニコチノニトリル(5.00g)のジエチルエーテル(75 ml)溶液を5℃に冷却し、イソブチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液(ca. 0.8M, 78ml)を徐々に加えた後、24時間加熱還流した。反応液を1N塩酸(400ml)に加え、室温で2時間撹拌した。反応液を中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝3:1)に付して精製し、淡黄色油状物として表題化合物 (3.20g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.16 - 2.40 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.81 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.85 (1H, s).
IR (KBr): 2959, 1688, 1591 cm^-1.
ii) 2-ブロモ-3-メチル-1-(4-メチルピリジン-3-イル)ブタン-1-オン 臭化水素酸塩の製造
3-メチル-1-(4-メチルピリジン-3-イル)ブタン-1-オン(3.10g)および臭素(2.68g)を用いて実施例53-ii)と同様の反応を行い、淡黄色粉末の表題化合物 (3.69g)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.07 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.09 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.21 - 2.43 (1H, m), 2.58 (3H, s), 5.70 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 9.31 (1H, s).
IR (KBr): 2710, 1711, 1636, 1588 cm^-1.
iii) 3-[5-イソプロピル-4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
2-ブロモ-3-メチル-1-(4-メチルピリジン-3-イル)ブタン-1-オン 臭化水素酸塩(387mg)および 3-(アミノカルボノチオニル)ベンズアミド(271mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (32mg)を褐色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.30 (3H, s), 2.96 - 3.16 (1H, m), 5.83 (1H, brs), 6.31 (1H, brs), 7.26 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.53 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.89 (1H, dt, J=7.7, 1.6 Hz), 8.08 (1H, dt, J=7.7, 1.6 Hz), 8.37 (1H, t, J=1.6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=5.1 Hz).
IR (KBr): 3318, 3191, 2963, 1669, 1387 cm^-1
【０２８９】
実施例55
3-[5-クロロ-4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]- N,N-ジメチルベンズアミドの製造
3-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド (400mg)のDMF(2 ml)溶液にトリクロロイソシアヌル酸(120mg)を加えた後、室温で30分撹拌した。反応液を重曹水-酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、水および重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝2:1-0:1)に付して精製し、表題化合物 (140mg)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.38 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.14 (3H, s), 7.20 - 7.30 (1H, m), 7.46 - 7.55 (2H, m), 7.88 - 8.00 (2H, m), 8.48 - 8.60 (1H, m), 8.65 (1H, brs).
IR (KBr): 1638, 1595, 1397 cm^-1
【０２９０】
実施例56
3-[5-メチル-4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)プロパン-1-オン臭化水素酸塩(520mg)および 3-(アミノスルホニル)ベンゼンカルボチオアミド (361mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (376mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.28 (3H, s), 2.41 (3H, s), 7.41 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.53 (2H, brs), 7.71 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.90 (1H, dt, J=8.4, 1.5 Hz), 8.10 (1H, dt, J=8.4, 1.5 Hz), 8.38 (1H, t, J=1.5 Hz), 8.46 - 8.56 (2H, m).
IR (KBr): 3177, 1599, 1341, 1159 cm^-1
【０２９１】
実施例57
4-[5-メチル-4-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)プロパン-1-オン臭化水素酸塩(510mg)および 4-(アミノスルホニル)ベンゼンカルボチオアミド(355mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (322mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.28 (3H, s), 2.42 (3H, s), 7.41 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.50 (2H, brs), 7.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.46 - 8.55 (2H, m).
IR (KBr): 3297, 1341, 1157 cm^-1
【０２９２】
実施例58
3-[2-[4-メチルピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]ベンズアミドの製造 3-[2-[4-メチルピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]ベンゾニトリル (100mg)を濃塩酸(4ml)に溶解した後、40℃で16時間撹拌した。反応液を重曹水に加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残留物を酢酸エチル-メタノールから再結晶して淡黄色粉末晶として表題化合物 (72mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.68 (3H, s), 7.40 - 7.68 (3H, m), 7.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.12 (1H, brs), 8.20 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.40 (1H, s), 8.48 - 8.63 (2H, m), 9.01 (1H, s).
IR (KBr): 3380, 3191, 1655, 1406 cm^-1
【０２９３】
実施例59
3-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]ベンズアミドの製造
3-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]ベンゾニトリル(730mg)を用いて実施例58と同様の反応を行い、表題化合物 (404mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 7.47 (1H, brs), 7.57 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.08 (1H, brs), 8.16 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.48 - 8.54 (2H, m), 9.03 (1H, d, J=5.3 Hz), 9.14 (1H, s).
IR (KBr): 3173, 1694, 1146 cm^-1
【０２９４】
実施例60
2-フルオロ-5-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]ベンズアミドの製造
2-フルオロ-5-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸(205mg)をTHF(5ml)に溶解した後、塩化チオニル(0.06ml)およびDMF(0.01ml)を加え2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、THF(5ml)に再溶解し、5℃に冷却した28％アンモニア水 (3 ml)をゆっくりと加えた。反応液を室温で30分撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝9:1→酢酸エチル)に付して精製し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (130mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 5.92 (1H, brs), 6.78 (1H, brs), 7.19 - 7.32 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.80 (1H, s), 8.20 - 8.31 (1H, m), 8.62 (1H, dd, J=2.2, 7.4 Hz), 8.91 (1H, d, J=5.4 Hz), 9.06 (1H, s).
IR (KBr): 3193, 1678, 1607, 1144 cm^-1
【０２９５】
実施例61
2-フルオロ-N-メチル-5-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]ベンズアミドの製造
2-フルオロ-5-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸(200mg)、塩化チオニル(0.06ml)およびメチルアミンTHF溶液（2M, 5 ml）を用いて実施例60と同様の反応を行い、表題化合物 (145mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.08 (3H, d, J=4.6 Hz), 6.65 - 6.90 (1H, m), 7.16 - 7.30 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.79 (1H, s), 8.16 - 8.26 (1H, m), 8.60 (1H, dd, J=2.6, 7.4 Hz), 8.90 (1H, d, J=5.1 Hz), 9.06 (1H, s).
IR (KBr): 3399, 3090, 1657, 1647, 1316 cm^-1
【０２９６】
実施例62
2-フルオロ-N,N-ジメチル-5-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]ベンズアミドの製造
2-フルオロ-5-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸(201mg)、塩化チオニル(0.06ml)およびジメチルアミン水溶液(50%, 5 ml)を用いて実施例60と同様の反応を行い、表題化合物 (90mg)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.99 (3H, s), 3.16 (3H, s), 7.19 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.92 - 8.10 (2H, m), 8.90 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.04 (1H, s).
IR (KBr): 1644, 1483, 1319, 1159 cm^-1
【０２９７】
実施例63
N-エチル-2-フルオロ-5-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]ベンズアミドの製造
2-フルオロ-5-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸(202mg)、塩化チオニル(0.06ml)およびエチルアミン水溶液(70%, 5 ml)を用いて実施例60と同様の反応を行い、表題化合物 (139mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.48 - 3.66 (2H, m), 6.74 (1H, brs), 7.14 - 7.30 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.78 (1H, s), 8.14 - 8.26 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J=2.4, 7.6 Hz), 8.90 (1H, d, J=5.1 Hz), 9.06 (1H, s).
IR (KBr): 3295, 1636, 1325 cm^-1
【０２９８】
実施例64
3-[4-(4-エチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造i) ４−エチルニコチノニトリルの製造
ジイソプロピルアミン(9.1ml)のTHF(50ml)溶液を-30℃に冷却した後、ｎ-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.61M, 37ml)を加え、30分撹拌した。反応液を-78℃に冷却後、4−メチルニコチノニトリル(7.01g)のTHF(50 ml)溶液を滴下し、15分間撹拌した。ヨウ化メチル(9.1ml)を加えた後、-40℃に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)に付して精製し、淡黄色油状の表題化合物 (6.67g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.34 (3H, t, J=7.7 Hz), 2.89 (2H, q, J=7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.69 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.80 (1H, s).
IR (KBr): 2976, 2230, 1591, 1406 cm^-1.
ii) 1-(4-エチルピリジン-3-イル)エタノンの製造
マグネシウム(7.90g)をt-ブチルメチルエーテル(300ml)に懸濁させ、ヨウ素(20mg)を加えた後、ヨウ化メチル(20ml)を25℃以下に保ちながら滴下した。室温で3時間撹拌して、メチルマグネシウムヨードのt-ブチルメチルエーテル溶液を調製した。-10℃に冷却した4-エチルニコチノニトリル(2.00g)のトルエン(30 ml)溶液にヨウ化メチルマグネシウムのt-ブチルメチルエーテル溶液(45ml)を徐々に加えた後、12時間室温で撹拌した。反応液を1N塩酸(80ml)に加え、室温で30分撹拌した。反応液に重曹を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝20:1-1:3)に付して精製し、表題化合物 (1.84g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.23 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.64 (3H, s), 2.92 (2H, q, J=7.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.58 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.91 (1H, s).
IR (KBr): 2975, 1688, 1590, 1269 cm^-1.
iii) 2-ブロモ-1-(4-エチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩の製造
1-(4-エチルピリジン-3-イル)エタノン(1.68g)および臭素(1.60g)を用いて実施例53-ii) と同様の反応を行い、表題化合物 (1.95g)を淡褐色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.21 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J=7.5 Hz), 5.03 (2H, s), 7.89 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.88 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.24 (1H, s).IR (KBr): 2978, 1713, 1638, 1584 cm^-1.
iv) 3-[4-(4-エチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-エチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(161mg)および 3-(アミノカルボノチオニル)ベンズアミド(97mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (81mg)を淡黄色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.87 (2H, q, J=7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.55 (1H, brs), 7.63 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.22 (1H, brs), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.74 (1H, s).
IR (KBr): 3152, 1684, 1383 cm^-1
【０２９９】
実施例65
3-[4-(4-エチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチルベンズアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-エチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(162mg)および3-(アミノカルボノチオニル)-N-メチルベンズアミド (110mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (91mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.18 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.82 (3H, d, J=4.8 Hz), 2.88 (2H, q, J=7.5 Hz), 7.40 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.63 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.04 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.63 - 8.73 (1H, m), 8.73 (1H, s).
IR (KBr): 3266, 3189, 1669 cm^-1
【０３００】
実施例66
3-[4-(4-エチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N,N-ジメチルベンズアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-エチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(163mg)および 3-(アミノカルボノチオニル)-N,N-ジメチルベンズアミド(110mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、淡褐色油状の表題化合物 (110mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.87 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.95 (3H, s), 3.02 (3H, s), 7.40 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.54 (1H, dd, J=1.1, 7.5 Hz), 7.61 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.99 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.03 - 8.14 (2H, m), 8.52 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.73 (1H, s).
IR (KBr): 2969, 1634, 1395 cm^-1
【０３０１】
実施例67
3-[4-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
i) 4-イソプロピルニコチノニトリルの製造
4-エチルニコチノニトリル(2.95g)およびヨウ化メチル(7ml)を用いて実施例64-i)と同様の反応を行い、黄色油状の表題化合物 (1.90g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.35 (6H, d, J=6.6 Hz), 3.22 - 3.46 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.72 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.80 (1H, s).
IR (KBr): 2971, 2228, 1588, 1406 cm^-1.
ii) 1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)エタノンの製造
4-イソプロピルニコチノニトリル(1.40g)およびヨウ化メチルマグネシウムのt-ブチルメチルエーテル溶液(ca. 1.0M,30ml) を用いて実施例64-i)と同様の反応を行い、黄色油状の表題化合物 (0.94g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.24 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.64 (3H, s), 3.46 - 3.70 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.60 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.79 (1H, s).
IR (KBr): 2969, 1690, 1588, 1267 cm^-1.
iii) 3-[4-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドの製造
1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)エタノン (0.90g)および臭素(0.63g)を用いて実施例53-ii) と同様の反応を行い、粗の2-ブロモ-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩 (1.70g)を淡褐色アモルファスとして得た。続いて2-ブロモ-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(340mg)および 3-(アミノカルボノチオニル)ベンズアミド(240mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (59mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.23 (6H, d, J=6.2 Hz), 3.20 - 3.60 (1H, m), 7.42 - 7.70 (3H, m), 8.00 (2H, s), 8.07 - 8.28 (2H, m), 8.38 - 8.68 (3H, m).
IR (KBr): 3104, 1703, 1420, 1387 cm^-1
【０３０２】
実施例68
3-[4-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N,4-ジメチルベンズアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(343mg)および 3-(アミノカルボノチオニル)-N,4-ジメチルベンズアミド(250mg)を用いて 実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (25mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.25 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.67 (3H, s), 3.01 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.40 - 3.68 (1H, m), 6.58 - 6.76 (1H, brs), 7.20 - 7.48 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.55 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.65 (1H, s).
IR (KBr): 3285, 2967, 1645, 1557 cm^-1
【０３０３】
実施例69
3-[4-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド ヘミフマレートの製造
2-ブロモ-1-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(342mg)および3-(アミノカルボノチオニル)-N,N-ジメチルベンズアミド (320mg) を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行った後、フマル酸処理を行い、表題化合物 (100mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.22 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.95 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.20 - 3.60 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.46 - 7.65 (3H, m), 7.92 - 8.09 (3H, m), 8.57 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.63 (1H, s).
IR (KBr): 3083, 1705, 1657 cm^-1
【０３０４】
実施例70
3-[4-(4-エチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-エチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(161mg)および3-(アミノスルホニル)ベンゼンカルボチオアミド (110mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (67mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.18 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.87 (2H, q, J=7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.55 (2H, brs), 7.75 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.94 (1H, dt, J=7.9, 1.6 Hz), 8.09 (1H, s), 8.21 (1H, dt, J=7.9, 1.6 Hz), 8.45 (1H, t, J=1.6 Hz), 8.53 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.74 (1H, s).
IR (KBr): 3270, 1599, 1460, 1341, 1154 cm^-1
【０３０５】
実施例71
4-[4-(4-エチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
2-ブロモ-1-(4-エチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(161mg)および 4-(アミノスルホニル)ベンゼンカルボチオアミド(109mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (90mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.19 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.88 (2H, q, J=7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.52 (2H, brs), 7.96 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.20 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.74 (1H, s).
IR (KBr): 3291, 1597, 1399, 1333, 1159 cm^-1
【０３０６】
実施例72
4-メチル-3-[2-(2-メチル-5-ニトロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]ピリジンの製造
i) 2-メチル-5-ニトロベンゾニトリルの製造
2-ブロモ-4-ニトロトルエン(12.03g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(300mg)およびシアン化亜鉛(4.22g) を用いて実施例30-ii)と同様の反応を行い表題化合物(1.36g)を淡黄色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.69 (3H, s), 7.54 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.34 (1H, dd, J=2.6, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=2.6 Hz).
IR (KBr): 3077, 2236, 1615, 1524 cm^-1.
ii) 4-メチル-3-[2-(2-メチル-5-ニトロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]ピリジンの製造
2-メチル-5-ニトロベンゾニトリル(1.25g)を用いて実施例25-ii)と同様の反応を行い黄色粉末の2-メチル-5-ニトロベンゼンカルボチオアミドを得た。続いて2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(1.35g)および2-メチル-5-ニトロベンゼンカルボチオアミドを用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い表題化合物 (460mg)を無色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.56 (3H, s), 2.78 (3H, s), 7.24 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.46 - 7.57 (2H, m), 8.20 (1H, dd, J=2.3, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.67 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.84 (1H, s).
IR (KBr): 3038, 1530, 1343 cm^-1
【０３０７】
実施例73
3-[2-[4-メチルピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]ベンゾニトリルの製造
i) 3-(ブロモアセチル)ベンゾニトリルの製造
3-アセチルベンゾニトリル(5.33g)および臭化銅(II)(16.40g)を酢酸エチル(100ml)に懸濁した後、2時間加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮し、残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (4.29g)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.82 (2H, s), 6.06 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.29 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.57 - 6.72 (2H, m).
IR (KBr): 3104, 2942, 2230, 1709, 1599 cm^-1.
ii) 3-[2-[4-メチルピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]ベンゾニトリルの製造
3-(ブロモアセチル)ベンゾニトリル(599mg)および 4-メチルピリジン-3-チオカルボキサミド(403mg)を用いて 実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (302mg)を淡黄色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.67 (3H, s), 7.46 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.71 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.56 (1H, s), 9.00 (1H, s).
IR (KBr): 3104, 2230, 1593, 1485 cm^-1
【０３０８】
実施例74
3-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]ベンゾニトリルの製造
3-(ブロモアセチル)ベンゾニトリル(913mg)および 4-トリフルオロメチルピリジン-3-チオカルボキサミド(840mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.03g)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.52 - 7.70 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.16 - 8.30 (2H, m), 8.93 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.05 (1H, s).
IR (KBr): 3088, 2230, 1316, 1130 cm^-1
【０３０９】
実施例75
3-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジンの製造
i) 2-ブロモ-1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)エタノンの製造
3'-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン(8.00g)および臭化銅(II)(16.50g)を用いて 実施例73-i)と同様の反応を行い、表題化合物 (10.60g)を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 4.39 (2H, s), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.90 - 7.99 (1H, m), 8.23 (1H, dd, J=2.1, 6.6 Hz).
IR (KBr): 1684, 1591, 1281, 1264 cm^-1.
ii) 3-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジンの製造
2-ブロモ-1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)エタノン(3.10g)および 4-トリフルオロメチルピリジン-3-チオカルボキサミド(1.87g)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.50g)を褐色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:7.20 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.66 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.84 - 7.94 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J=2.2, 6.6 Hz), 8.91 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.04 (1H, s).
IR (KBr): 3063, 1472, 1319, 1127 cm^-1
【０３１０】
実施例76
エチル 2-フルオロ-5-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸の製造
3-[4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.48g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(680mg)、酢酸パラジウム(270mg)およびトリエチルアミン(0.77ml)をエタノール(15ml)/THF(15ml)混液に懸濁した後、5気圧の一酸化炭素雰囲気下、70℃で３時間激しく撹拌した。反応液を水に加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝19:1-1:1)に付して精製し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して無色粉末晶として表題化合物 (1.17g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.43 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.18 - 7.30 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.73 (1H, s), 8.12 - 8.22 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J=2.2, 7.0 Hz), 8.91 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.06 (1H, s).
IR (KBr): 1728, 1318, 1291, 1146 cm^-1
【０３１１】
実施例77
2-フルオロ-5-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸の製造
エチル 2-フルオロ-5-[2-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸(1.00g)をエタノール(20ml)/1N NaOH(5ml)混液に懸濁し、室温で1時間撹拌した。反応液に1N塩酸(5ml)を加えて析出結晶をろ取して水で洗浄した。表題化合物 (0.86g)を淡褐色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 7.40 - 7.60 (1H, m), 8.00 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.20 - 8.38 (1H, m), 8.46 - 8.70 (2H, m), 9.03 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.13 (1H, s).IR (KBr): 1717, 1318, 1159 cm^-1
【０３１２】
実施例78
4-メチル-3-[2-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]ピリジンの製造
2-ブロモ-1-(4-メチルピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩(392mg)および4-メチルピリジン-3-チオカルボキサミド(152mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (112mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:2.56 (3H, s), 2.70 (3H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.50 (1H, s), 8.49 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.53 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.84 (1H, s), 8.98 (1H, s).
IR (KBr): 3071, 1593, 1491, 1399 cm^-1
【０３１３】
実施例79
4-メチル-3-[4-(ピリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジンの製造
2-ブロモ-1-(ピリジン-4-イル)エタノン臭化水素酸塩(460mg)および4-メチルピリジン-3-チオカルボキサミド(248mg)を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (99mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:2.72 (3H, s), 7.28 (1H, d, J=5.0Hz), 7.80-7.90 (3H, m), 8.54 (1H, d, J=5.0Hz), 8.64-8.74 (2H, m), 8.98 (1H, s).
IR (KBr): 1599, 1483, 1209 cm^-1
【０３１４】
実施例80
N-メチル-3-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]ベンズアミドの製造
i) 3-アセチル安息香酸エチルの製造
3-ブロモアセトフェノン(48.50g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(3.60mg)、酢酸パラジウム(1.30g)およびトリエチルアミン(68ml)を用いて実施例76と同様の反応を行い、表題化合物(45.3g)を無色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.67 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.56 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.15 (1H, dt, J=7.8, 1.6 Hz), 8.25 (1H, dt, J=7.8, 1.6 Hz), 8.60 (1H, t, J=1.6 Hz).
IR (KBr): 1723, 1692, 1302, 1236 cm^-1.
ii) 3-(ブロモアセチル)安息香酸エチルの製造
3-アセチル安息香酸エチル(30.0g)および臭化銅(II)(67.5g)を用いて実施例73-i)と同様の反応を行い、粗の表題化合物 (42.0g)を褐色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.50 (2H, s), 7.60 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.18 (1H, dt, J=8.0, 1.6 Hz), 8.29 (1H, dt, J=8.0, 1.6 Hz), 8.62 (1H, t, J=1.6 Hz).
IR (KBr): 1721, 1688, 1304, 1246 cm^-1.
iii) 3-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸エチルの製造
3-(ブロモアセチル)安息香酸エチル(18.10g)および4-メチルピリジン-3-チオカルボキサミド (8.11g) を用いて実施例25-iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (6.50g)を淡黄色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:1.43 (3H, t, J=7.1Hz), 2.73 (3H, s), 4.43 (2H, q, J=7.1Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.54 (1H, t, J=7.8Hz), 7.71 (1H, s), 8.05 (1H, dt, J=7.8, 1.2Hz), 8.19-8.26 (1H, m), 8.53 (1H, d, J=4.8Hz), 8.58-8.64 (1H, m), 9.00 (1H, s).
IR (KBr): 3059, 1713, 1285 cm^-1.
iv) 3-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸の製造 3-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸エチル(6.50g)をおよび1N NaOH(80ml)を用いて実施例77と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物 (5.27g)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ:2.68 (3H, s), 7.47 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.96 (1H, d, J=7.8Hz), 8.30 (1H, d, J=7.8Hz), 8.49 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=5.0Hz), 8.58-8.64 (1H, m), 8.99 (1H, s).
IR (KBr): 3088, 1703, 1601, 1292 cm^-1.
v) N-メチル-3-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]ベンズアミドの製造
3-[2-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸(256mg)、塩化チオニル(0.09ml)およびメチルアミン水溶液(40％，5ml)を用いて実施例60と同様の反応を行い、表題化合物(191mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ:2.68 (3H, s), 2.83 (3H, d, J=4.6Hz), 7.47 (1H, d, J=4.6Hz), 7.58 (1H, t, J=7.8Hz), 7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 8.19 (1H, d, J=7.8Hz), 8.40 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.51-8.63 (2H, m), 9.01 (1H, s).
IR (KBr): 3347, 3086, 1663, 1559 cm^-1
【０３１５】
実施例81
N,N-ジメチル-3-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]ベンズアミドの製造
3-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸(248mg)、塩化チオニル(0.09ml)およびジメチルアミン水溶液(50％，5ml)を用いて実施例60と同様の反応を行い、表題化合物(200mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.71 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.16 (3H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.50 (1H, t, J=8.1Hz), 8.02-8.08 (2H, m), 8.52 (1H, d, J=5.4Hz), 8.98 (1H, s).
IR (KBr): 3079, 1634, 1395 cm^-1
【０３１６】
実施例82
N-エチル-3-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]ベンズアミドの製造
3-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸(259mg)、塩化チオニル(0.09ml)およびエチルアミン水溶液(70％，5ml)を用いて実施例60と同様の反応を行い、表題化合物 (215mg)を淡褐色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ:1.16 (3H, t, J=7.2Hz), 2.68 (3H, s), 3.24-3.60 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=5.0Hz), 7.58 (1H, t, J=7.9Hz), 7.84 (1H, dt, J=7.9, 1.6Hz), 8.19 (1H, dt, J=7.9, 1.6Hz), 8.40 (1H, s), 8.49 (1H, t, J=1.6Hz), 8.55 (1H, d, J=5.0Hz), 8.54-8.66 (1H, m), 9.01 (1H, s).
IR (KBr): 3308, 2978, 1634, 1545 cm^-1
【０３１７】
実施例83
3-[4-[3-(1-アゼチジニルカルボニル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メチルピリジンの製造
3-[2-(4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸(238mg)をTHF(10ml)に懸濁した後、塩化チオニル(0.09ml)およびDMF(0.05ml)を加え1時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、THF(10ml)に再溶解した。この溶液にアゼチジン塩酸塩(0.54g)を1N NaOH(10ml)に溶解させた溶液を加えた後、室温で30分撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、有機層を乾燥、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)に付して精製し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (148mg)を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.28 (2H, quintet, J=7.5Hz), 2.68 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=7.5Hz), 4.35 (2H, t, J= 7.5Hz), 7.47 (1H, d, J=5.0Hz), 7.51-7.67 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=7.0Hz), 8.27 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=5.0Hz), 8.99 (1H, s).
IR (KBr): 3056, 1634, 1437, 1404 cm^-1.
【０３１８】
製剤例１
（1）化合物番号７４の化合物 ５０ｍｇ
（2）ラクトース ３４ｍｇ
（3）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ
（4）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ｍｇ
（5）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
（6）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ
計 １２０ｍｇ
常法に従い上記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
【０３１９】
製剤例２
(1)化合物番号７８の化合物 １０mg
(2)乳糖 ６０mg
(3)コーンスターチ ３５mg
(4)ゼラチン ３mg
(5)ステアリン酸マグネシウム ２mg
実施例 化合物 １０mgと乳糖６０mgおよびコーンスターチ３５mgの混合物を１０％ゼラチン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３mg）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０mgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【０３２０】
製剤例３
(1)化合物番号１５４の化合物 １０mg
(2)乳糖 ７０mg
(3)コーンスターチ ５０mg
(4)可溶性デンプン ７mg
(5)ステアリン酸マグネシウム ３mg
実施例 化合物 １０mgとステアリン酸マグネシウム３mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml（可溶性デンプンとして７mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０mgおよびコーンスターチ５０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０３２１】
製剤例４
(1)化合物番号１３７の化合物 ５mg
(2)食塩 ２０mg
(3)蒸留水 全量２mlとする
実施例 化合物 ５mgおよび食塩２０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０３２２】
製剤例５
（１）化合物番号１３５の化合物 １０ｍｇ
（２）ラクトース ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
１カプセル １８０ｍｇ
上記（１）、（２）及び（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入した。
【０３２３】
試験例１
ラットステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害活性の測定
ザ・プロステート（The Prostate），Vol. 26, 140-150（1995）に準じて行った。１３週齢雄性ＳＤラットより精巣を摘出し、精巣をホモゲナイズした後、遠心分離によりミクロゾームを調製した。最終濃度１０nＭの[１.２−³Ｈ]−１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ＮＡＤＰＨ溶液、および試験化合物を pＨ７.４の１００mＭリン酸緩衝液１０μl に溶かし、７μg／１０μl のミクロゾームタンパク質を加えて、３７℃で７分インキュベートした。酢酸エチル４０μl を加えて遠心し、上清中の基質および生成物（アンドロステンジオンおよびテストステロン）をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分離した。スポットの検出および定量をＢＡＳ ２０００バイオイメージアナライザーで行った。試験化合物を加えていない時（対照）の生成物の量を１００％として、対照に対し生成物の量を５０％抑制させるのに必要な化合物濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。これらを〔表１６〕に示す。
【０３２４】
【表１６】

【０３２５】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグは、ステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害活性を有し、哺乳動物に対して、例えば悪性腫瘍の原発癌、およびこれらの転移、再発、それらの癌に伴う諸症状、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治療および予防に有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to steroid C_17,20The present invention relates to a novel thiazole derivative having a lyase inhibitory action and a salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same.
[0002]
[Prior art]
Sex hormones androgens and estrogens have various physiological activities that are important for living organisms, including cell differentiation and proliferation. On the other hand, it has been clarified that androgen and estrogen act as exacerbation factors in certain diseases. Steroid C in the biosynthesis of androgens and estrogens in vivo_17,20It is known that lyase is involved in its final stage. That is, steroid C_17,20The lyase produces dehydroepiandrosterone and androstenedione using 17-hydroxypregnenolone and 17-hydroxyprogesterone produced from cholesterol as substrates. Therefore, steroid C_17,20A drug that inhibits lyase suppresses the production of androgen and suppresses the production of estrogen synthesized using androgen as a substrate, and is useful as a prophylactic and therapeutic agent for a disease having androgen or estrogen as an exacerbation factor. Examples of diseases in which androgen or estrogen are exacerbated include, for example, prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, masculinosis, hirsutism, male pattern baldness, male prematurity, breast cancer, uterine cancer, mastopathy, uterine fibroid, uterus Examples include endometriosis, adenomyosis, polycystic ovary syndrome.
[0003]
Already steroid C_17,20Steroid type compounds and non-steroid type compounds are known as lyase inhibitors. Steroid type compounds are disclosed in, for example, WO 92/15404, WO 93/20097, EP-A 288053, EP-A 41270, and the like. Examples of non-steroid type compounds include (1H-imidazol-1-yl) methyl-substituted benzimidazole derivatives in JP-A No. 64-85975, carbazole derivatives in WO94 / 27989 and WO96 / 14090, azole derivatives in WO95 / 09157, US 5,491,161 shows 1H-benzimidazole derivatives, and WO 99/18075 shows dihydronaphthalene derivatives.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
To date, steroid C can be used in medical settings_17,20A lyase inhibitor has not yet been obtained, and steroid C is highly useful as a medicine._17,20Early development of lyase inhibitors is expected.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The inventors have identified excellent steroid C_17,20As a result of extensive research to find a lyase inhibitor, the compound represented by formula (I) is unexpectedly superior in pharmaceutical use based on its unique chemical structure, particularly excellent steroid C._17,20It has been found that it has a lyase inhibitory activity, has low toxicity and has excellent properties as a pharmaceutical product, and the present invention has been completed based on these findings.
[0006]
That is, the present invention
[1] Formula:
[0007]
Embedded image

[0008]
(Where A¹An aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,²And A^ThreeOne of these may have a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent._1-4An aliphatic hydrocarbon group or an optionally esterified carboxyl group is represented by A²And A^ThreeA represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.¹, A²And A^ThreeAt least one of these is an optionally substituted 3-pyridyl group. Or a salt thereof, or a prodrug thereof,_17,20Lyase inhibitor,
[2] A¹, A²And A^ThreeThe steroid C according to the above [1], wherein any one of the above is an optionally substituted 3-pyridyl group_17,20Lyase inhibitor,
[3] (1) A¹Is an optionally substituted 3-pyridyl group, A²C may have a substituent_6-14An aryl group, (2) A¹Is an optionally substituted 3-pyridyl group, A²Optionally substituted 3-pyridyl group or (3) A¹C may have a substituent_6-14An aryl group, A²Steroid C according to the above [2], wherein is a 3-pyridyl group optionally having substituent (s)_17,20Lyase inhibitor,
[4] A²And A^ThreeOne of 1) a hydrogen atom and 2) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally esterified carboxyl group, or 4) a halogen atom,¹, A²And A^Three1) The substituent in the “3-pyridyl group optionally having substituent (s)” which is any one of 1) C optionally having substituent (s)_1-6An aliphatic hydrocarbon group, 2) an optionally esterified carboxyl group, 3) an optionally substituted carbamoyl group having 1 or 2 substituents, 4) an optionally substituted cyclic aminocarbonyl group 5) amino optionally having substituent, 6) cyclic amino optionally having substituent, 7) alkylthio optionally having substituent, and 8) having substituent 9) 1 to 4 or one saturated or unsaturated divalent C selected from alkoxy and 9) halogen_3-5A carbon chain, A²And A^ThreeThe other and A¹An aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent (a) as a substituent 1) an optionally substituted C_1-4Alkyl, 2) optionally substituted phenyl, 3) C_1-4Alkoxycarbonyl, 4) optionally substituted carbamoyl, 5) C_1-2Alkylenedioxy, 6) optionally substituted amino, 7) nitro, 8) optionally substituted hydroxy, 9) optionally esterified carboxyl, 10) alkylsulfonyl, 11) optionally substituted sulfamoyl and 12) optionally 1 to 5 selected from halogen_6-14Steroid C according to the above [2], which is aryl or (b) pyridyl_17,20Lyase inhibitor,
[5] A²And A^ThreeOne of 1) a hydrogen atom, 2) C optionally substituted with hydroxy_1-4Alkyl, 3) carboxyl, 4) C_1-4Alkoxycarbonyl or 5) halogen, A²And A^ThreeThe other and A¹An aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, (a) as a substituent, 1) C which may have a halogen,_1-4Alkyl, 2) C_1-4Phenyl optionally having alkoxy, 3) C_1-4Alkoxycarbonyl, 4) 1 or 2 C_1-4Carbamoyl optionally having alkyl, 5) C_1-2Alkylenedioxy, 6) C_1-4Alkyl, C_1-6Alkanoyl and C_1-4Amino optionally having 1 or 2 selected from alkylsulfonyl, 7) nitro, 8) hydroxy, 9) C_1-4Alkoxy, 10) C_1-4Alkanoyloxy, 11) C_1-4Alkylsulfonyl, 12) C_1-4Sulfamoyl optionally having 1 or 2 selected from alkyl and benzyl and 13) optionally having 1 to 5 selected from halogen_6-14Aryl, or (b) pyridyl and A¹, A²And A^Three1) The substituent in the “optionally substituted 3-pyridyl group” is 1) C optionally having halogen or hydroxy as a substituent_1-6Alkyl group, 2) carboxyl group, 3) C_1-4Alkoxycarbonyl groups, 4) 1 or 2 C as substituents_1-4Carbamoyl optionally having alkyl, 5) 4-benzylpiperidinocarbonyl, 6) carbamoylmethyl as substituent, C_1-4Amino optionally having 1 or 2 selected from alkyl and benzyl, 7) morpholino, 8) 4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxypiperidino, 9) C_1-4Alkylthio, 10) C_1-4The steroid C according to the above [2], which is 1 to 4 selected from alkoxy, 11) halogen and 12) butadienylene_17,20Lyase inhibitor,
[6] A²And A^ThreeOne of hydrogen atom, methyl group, chlorine atom or fluorine atom,²And A^ThreeThe other and A¹The aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or the heterocyclic group which may have a substituent is 1) methyl, methoxycarbonyl, carbamoyl, trifluoromethyl, diethylamino, acetylamino, A phenyl group optionally having 1 or 2 selected from methylsulfonylamino, hydroxy, methoxy, sulfamoyl, methylsulfamoyl, fluorine and chlorine, 2) a naphthyl group, or 3) a 3-pyridyl group, A¹, A²And A^ThreeAnd the substituent in the “optionally substituted 3-pyridyl group” is methyl, ethyl, trifluoromethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, carbamoylmethylamino, dimethylamino, Steroid C according to the above [2], which is morpholino, methylbenzylamino, methylthio, methoxy, isopropoxy or butadienylene_17,20Lyase inhibitor,
[7] The steroid C according to the above [3], wherein the optionally substituted 3-pyridyl group is a 4-methyl-3-pyridyl group or a 4-trifluoromethyl-3-pyridyl group_17,20Lyase inhibitor,
[8] A^ThreeIs a hydrogen atom, halogen atom, C_1-4Alkyl group or C_1-4Steroid C according to the above [2], which is an alkoxycarbonyl group_17,20Lyase inhibitor,
[9] The 3-pyridyl group which may have a substituent is a 3-pyridyl group, 4-methyl-3-pyridyl group, 4-trifluoromethyl-3-pyridyl group, 4-methoxy-3-pyridyl Group, 4,5-butadienylene-3-pyridyl group, 4-dimethylamino-3-pyridyl group, 4-methylthio-3-pyridyl group, 4-benzylmethylamino-3-pyridyl group, 4-isopropoxy-3- Pyridyl group, 5-ethoxycarbonyl-3-pyridyl group, 4-morpholino-3-pyridyl group, 1-hydroxyisopropyl-3-pyridyl group, 6-dimethylcarbamoyl-3-pyridyl group, 4-hydroxy-4- (4 -Chlorophenyl) piperidino-3-pyridyl group, 4- (N-methylcarbamoyl) -3-pyridyl group, 4-ethyl-3-pyridyl group, 4-carbamo Rumechiruamino-3-pyridyl group, 4-carbamoyl-3-pyridyl or 4 with (4-benzyl-piperidinocarbonyl) -3-pyridyl group, optionally substituted C_6-14The aryl group is phenyl group, 4-phenylphenyl group, 3-nitrophenyl group, 4-nitrophenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 3,4- Dichlorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-bromophenyl group, 4-methylphenyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 4 -Trifluoromethylphenyl group, 2,4-bistrifluoromethylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2,4-dimethoxyphenyl group, 4-aminophenyl group, 4 -Diethylaminophenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, 4-ethoxycal Nylphenyl group, 3-methylcarbamoylphenyl group, 4-sulfamoylphenyl group, 4-methylsulfamoylphenyl group, 3,4-ethylenedioxyphenyl group, 4-acetoxyphenyl group, 4-methylsulfonylphenyl group, 4-dibenzylsulfamoylphenyl group, 3-acetylaminophenyl group, 4-acetylaminophenyl group, 4-methylsulfonylaminophenyl group, 3-methylsulfonylaminophenyl group, 4-carbamoylphenyl group or 2-naphthyl group Steroid C according to the above [3]_17,20Lyase inhibitor,
[10] Steroid C according to the above [2], which is a prophylactic / therapeutic agent for sex hormone-dependent diseases_17,20Lyase inhibitor,
[11] Prophylactic / therapeutic agent for benign prostatic hyperplasia, masculinosis, hirsutism, androgenetic baldness, male prematurity, endometriosis, uterine fibroids, uterine adenomyosis, mastopathy, polycystic ovary syndrome Steroid C according to the above [2]_17,20Lyase inhibitor,
[12] Steroid C_17,20An androgen or estrogen lowering agent characterized by using a lyase inhibitor in combination with an LHRH receptor modulator,
[13] Formula:
[0009]
Embedded image

[0010]
(Where A¹An aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,²And A^ThreeOne of these may have a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent._1-4An aliphatic hydrocarbon group or an optionally esterified carboxyl group is represented by A²And A^ThreeA represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.¹, A²And A^ThreeAny one of these is a 3-pyridyl group which may have a substituent. Androgen or estrogen-lowering agent, characterized by using a compound represented by the following formula or a salt thereof or a prodrug thereof and an LHRH receptor modulator:
[14] Formula:
[0011]
Embedded image

[0012]
(Where A¹An aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,²And A^ThreeOne of these may have a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent._1-4An aliphatic hydrocarbon group or an optionally esterified carboxyl group is represented by A²And A^ThreeA represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.¹, A²And A^ThreeAny one of these is a 3-pyridyl group which may have a substituent. Steroid C characterized by administering an effective amount of a compound represented by the formula:_17,20Lyase inhibition method,
[15] Steroid C_17,20Formula for producing a lyase inhibitor:
[0013]
Embedded image

[0014]
(Where A¹An aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,²And A^ThreeOne of these may have a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent._1-4An aliphatic hydrocarbon group or an optionally esterified carboxyl group is represented by A²And A^ThreeA represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.¹, A²And A^ThreeAny one of these is a 3-pyridyl group which may have a substituent. ) Or a salt thereof or a prodrug thereof,
[16] Formula:
[0015]
Embedded image

[0016]
[Wherein n represents an integer of 1 to 5 and R^1aRepresents an optionally substituted sulfamoyl group or an optionally substituted alkylsulfonyl group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms^1aCombine to C_1-2N represents an alkylenedioxy group, and when n is 2 or more, n R^1aMay be the same or different from each other, m represents an integer of 1 to 5,²1) hydrogen atom, 2) optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally esterified carboxyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally substituted amino group, 6) a cyclic amino group A group, 7) an optionally substituted alkylthio group, or 8) an optionally substituted alkoxy group, or two Rs substituted by carbon atoms adjacent to each other²9) Saturated or unsaturated divalent C_3-5May form a carbon chain, and when m is 2 or more, m R²May be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a salt thereof,
[17] R^1a1) C as a substituent_1-4Alkyl or C_7-9A sulfamoyl group optionally having aralkyl or 2) C_1-4Two Rs representing an alkylsulfonyl group or substituted on adjacent carbon atoms^1aCombine to C_1-2Represents an alkylenedioxy group, R²1) a hydrogen atom, 2) C optionally having halogen or hydroxy as a substituent_1-4Alkyl, 3) carboxyl group, 4) C_1-4Alkoxycarbonyl group, 5) C as substituent_1-4Alkyl or C_7-9Carbamoyl group optionally having aralkyl, 6) C as substituent_1-4Alkyl, carbamoyl-C_1-4Alkyl or C_7-10Amino group optionally having aralkyl, 7) piperidino group, 8) morpholino group, 9) C_1-4Alkylthio group or 10) C_1-4Two Rs which are alkoxy groups or are adjacent to each other²11) forms a butadienylene group and R^Three1) hydrogen atom, 2) halogen atom, 3) C_1-4Alkyl group or 4) carboxyl group or 5) C_1-4The compound according to [16] above, which is an alkoxycarbonyl group,
[18] R^1aRepresents a sulfamoyl group, a methylsulfamoyl group, a dibenzylsulfamoyl group or a methylsulfonyl group, or two Rs substituted by carbon atoms adjacent to each other^1aRepresents an ethylenedioxy group and R²Are a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, or two Rs adjacent to each other²Are bonded to form a butadienylene group, and R^Three[16], wherein is a hydrogen atom or a chlorine atom,
[19] Formula:
[0017]
Embedded image

[0018]
[Wherein n represents an integer of 1 to 5, R^1aRepresents an optionally substituted sulfamoyl group or an optionally substituted alkylsulfonyl group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms^1aCombine to C_1-2N represents an alkylenedioxy group, and when n is 2 or more, n R^1aMay be the same or different from each other, m represents an integer of 1 to 5,²1) hydrogen atom, 2) optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally esterified carboxyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally substituted amino group, 6) a cyclic amino group A group, 7) an optionally substituted alkylthio group, or 8) an optionally substituted alkoxy group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms²9) Saturated or unsaturated divalent C_3-5May form a carbon chain, and when m is 2 or more, m R²May be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a prodrug of a salt thereof,
[20] Formula:
[0019]
Embedded image

[0020]
[Wherein n represents an integer of 1 to 5, R^1aRepresents an optionally substituted sulfamoyl group or an optionally substituted alkylsulfonyl group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms.^1aCombine to C_1-2N represents an alkylenedioxy group, and when n is 2 or more, n R^1aMay be the same or different from each other and R^2aAnd R^2bAre the same or different, and 1) a hydrogen atom, and 2) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally esterified carboxyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally substituted amino group, 6) a cyclic amino group A group, 7) an optionally substituted alkylthio group, or 8) an optionally substituted alkoxy group, or R^2aAnd R^2b9) Saturated or unsaturated divalent C_3-5May form a carbon chain, R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a salt thereof,
[21] R^1a1) C as a substituent_1-4Alkyl or C_7-9A sulfamoyl group optionally having aralkyl or 2) C_1-4Two Rs representing an alkylsulfonyl group or substituted on adjacent carbon atoms^1aCombine to C_1-2Represents an alkylenedioxy group, R^2aAnd R^2bAre the same or different and each is 1) a hydrogen atom, 2) C optionally having halogen or hydroxy as a substituent._1-4Alkyl, 3) carboxyl group or C_1-4Alkoxycarbonyl group, 4) C as substituent_1-4Alkyl or C_7-9Carbamoyl group optionally having aralkyl, 5) C as substituent_1-4Alkyl, carbamoyl-C_1-4Alkyl or C_7-10Amino group optionally having aralkyl, 6) piperidino group or morpholino group, 7) C_1-4Alkylthio group or 8) C_1-4An alkoxy group or R^2aAnd R^2bAre bonded to form a butadienylene group, and R^Three1) hydrogen atom, 2) halogen atom, 3) C_1-4Alkyl group or 4) carboxyl group or 5) C_1-4The compound according to [20] above, which is an alkoxycarbonyl group,
[22] R^1aRepresents a sulfamoyl group, a methylsulfamoyl group, a dibenzylsulfamoyl group or a methylsulfonyl group, or two Rs substituted by carbon atoms adjacent to each other^1aRepresents an ethylenedioxy group and R^2aRepresents a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group, and R^2bRepresents a hydrogen atom or R^2aAnd R^2bAre bonded to form a butadienylene group, and R^ThreeThe compound according to the above [20], wherein is a hydrogen atom or a chlorine atom,
[23] Formula:
[0021]
Embedded image

[0022]
[Wherein n represents an integer of 1 to 5 and R^1aRepresents an optionally substituted sulfamoyl group or an optionally substituted alkylsulfonyl group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms^1aCombine to C_1-2N represents an alkylenedioxy group, and when n is 2 or more, n R^1aMay be the same or different from each other and R^2aAnd R^2bAre the same or different, and 1) a hydrogen atom, and 2) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally esterified carboxyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally substituted amino group, 6) a cyclic amino group A group, 7) an optionally substituted alkylthio group, or 8) an optionally substituted alkoxy group, or R^2aAnd R^2b9) Saturated or unsaturated divalent C_3-5May form a carbon chain, R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a prodrug of a salt thereof,
[24] Formula:
[0023]
Embedded image

[0024]
[Wherein n represents an integer of 1 to 5 and R^1b1) an optionally substituted sulfamoyl group, 2) an optionally substituted carbamoyl group, 3) an optionally substituted alkyl group, and 4) an esterified group. A carboxyl group, 5) a halogen atom, 6) an amino group which may have a substituent, 7) a nitro group, 8) a hydroxy group which may have a substituent, or 9) a substituent. Two Rs which are optionally substituted or substituted on adjacent carbon atoms^1bCombine to C_1-2N represents an alkylenedioxy group, and when n is 2 or more, n R^1bMay be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a salt thereof,
[25] R^1b1) C as a substituent_1-4Alkyl or C_7-9Sulfamoyl group optionally having aralkyl, 2) C as a substituent_1-4Alkyl or C_7-9Carbamoyl group optionally having aralkyl, 3) C optionally having halogen as a substituent_1-4Alkyl group, 4) carboxyl group, 5) C_1-4Alkoxycarbonyl group, 6) halogen atom, 7) C as substituent_1-6Alkanoyl, C_1-4Alkyl or C_1-4Amino group optionally having alkylsulfonyl, 8) nitro group, 9) C as substituent_1-4Alkyl or C_1-6Hydroxy group optionally having alkanoyl or 10) C_1-4Two Rs representing an alkylsulfonyl group or substituted on adjacent carbon atoms^1bCombine to C_1-2Represents an alkylenedioxy group, R^Three1) hydrogen atom, 2) halogen atom, 3) C_1-4Alkyl group or 4) carboxyl group or 5) C_1-4The compound according to the above [24], which is an alkoxycarbonyl group,
[26] R^1bIs sulfamoyl group, methylsulfamoyl group, dibenzylsulfamoyl group, carbamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, azetidin-1-ylcarbonyl group, methyl group, trifluoromethyl group, carboxyl group , An ethoxycarbonyl group, a chlorine atom, a fluorine atom, a nitro group, a hydroxy group, a methoxy group or a methylsulfonyl group, or two Rs substituted by carbon atoms adjacent to each other^1bRepresents an ethylenedioxy group and R^ThreeThe compound according to the above [24], wherein is a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom or a methyl group,
[27] Formula:
[0025]
Embedded image

[0026]
[Wherein n represents an integer of 1 to 5 and R^1b1) an optionally substituted sulfamoyl group, 2) an optionally substituted carbamoyl group, 3) an optionally substituted alkyl group, and 4) an esterified group. A carboxyl group, 5) a halogen atom, 6) an amino group which may have a substituent, 7) a nitro group, 8) a hydroxy group which may have a substituent, or 9) a substituent. Two Rs, each representing an optionally substituted alkylsulfonyl group or substituted on adjacent carbon atoms^1bCombine to C_1-2N represents an alkylenedioxy group, and when n is 2 or more, n R^1bMay be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a prodrug of a salt thereof,
[28] Formula:
[0027]
Embedded image

[0028]
[In the formula, m represents an integer of 1 to 5;²1) hydrogen atom, 2) optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally esterified carboxyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally substituted amino group, 6) a cyclic amino group A group, 7) an optionally substituted alkylthio group, or 8) an optionally substituted alkoxy group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms²9) Saturated or unsaturated divalent C_3-5May form a carbon chain, and when m is 2 or more, m R²May be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a salt thereof,
[29] R²1) a hydrogen atom, 2) C optionally having halogen or hydroxy as a substituent_1-4Alkyl, 3) carboxyl group, 4) C_1-4Alkoxycarbonyl group, 5) C as substituent_1-4Alkyl or C_7-9Carbamoyl group optionally having aralkyl, 6) C as substituent_1-4Alkyl, carbamoyl-C_1-4Alkyl or C_7-10Amino group optionally having aralkyl, 7) piperidino group, 8) morpholino group, 9) C_1-4Alkylthio group or 10) C_1-4Two Rs which are alkoxy groups or are adjacent to each other²11) forms a butadienylene group and R^Three1) hydrogen atom, 2) halogen atom, 3) C_1-4Alkyl group or 4) carboxyl group or 5) C_1-4The compound according to [28] above, which is an alkoxycarbonyl group,
[30] R²Represents a hydrogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group, and R^ThreeThe compound according to [28], wherein is a hydrogen atom,
[31] Formula:
[0029]
Embedded image

[0030]
[In the formula, m represents an integer of 1 to 5;²1) hydrogen atom, 2) optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally esterified carboxyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally substituted amino group, 6) a cyclic amino group A group, 7) an optionally substituted alkylthio group, or 8) an optionally substituted alkoxy group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms²9) Saturated or unsaturated divalent C_3-5May form a carbon chain, and when m is 2 or more, m R²May be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a prodrug of a salt thereof,
[32] Formula:
[0031]
Embedded image

[0032]
[Wherein p represents 0 or an integer of 1 to 5;^aAnd R^bAre the same or different and each represents a hydrogen atom, C_1-6Represents a lower alkyl group or R^aAnd R^bMay combine to form a ring together with the nitrogen atom, and R^1d1) hydrogen atom, 2) optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally substituted sulfamoyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally esterified carboxyl group, and 6) a halogen atom. 7) an amino group which may have a substituent, 8) a cyclic amino group, 9) a hydroxy group which may have a substituent, 10) an alkylthio group which may have a substituent, 11 ) A nitro group, 12) an optionally substituted alkylsulfonyl group, or 13) two Rs substituted on adjacent carbon atoms^1d13a) C_1-2An alkylenedioxy group or 13b) a saturated or unsaturated divalent C_3-5It may form a carbon chain, and when p is 2 or more, p R^1dMay be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a salt thereof,
[33] R^aAnd R^bAre the same or different and each represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, or R^aAnd R^bBinds to form an azetidin-1-yl group together with a nitrogen atom, and R^1dRepresents a hydrogen atom, R^ThreeThe compound according to the above [32], wherein is a hydrogen atom,
[34] Formula:
[0033]
Embedded image

[0034]
[Wherein p represents 0 or an integer of 1 to 5;^aAnd R^bAre the same or different and each represents a hydrogen atom, C_1-6Represents a lower alkyl group or R^aAnd R^bMay combine to form a ring together with the nitrogen atom, and R^1d1) hydrogen atom, 2) optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally substituted sulfamoyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally esterified carboxyl group, and 6) a halogen atom. 7) an amino group which may have a substituent, 8) a cyclic amino group, 9) a hydroxy group which may have a substituent, 10) an alkylthio group which may have a substituent, 11 ) A nitro group, 12) an optionally substituted alkylsulfonyl group, or 13) two Rs substituted on adjacent carbon atoms^1d13a) C_1-2An alkylenedioxy group or 13b) a saturated or unsaturated divalent C_3-5It may form a carbon chain, and when p is 2 or more, p R^1dMay be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a prodrug of a salt thereof,
[35] Formula:
[0035]
Embedded image

[0036]
(In the formula, n represents an integer of 1 to 5, R^1cRepresents an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted alkylsulfonyl group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms.^1cCombine to C_1-2N represents an alkylenedioxy group, and when n is 2 or more, n R^1cMay be the same or different from each other, m represents an integer of 1 to 5,²1) hydrogen atom, 2) optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally esterified carboxyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally substituted amino group, 6) a cyclic amino group A group, 7) an optionally substituted alkylthio group, or 8) an optionally substituted alkoxy group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms²9) Saturated or unsaturated divalent C_3-5May form a carbon chain, and when m is 2 or more, m R²May be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a salt thereof,
[36] R^1c1) C as a substituent_1-4Alkyl or C_7-9A carbamoyl group optionally having aralkyl or 2) C_1-4Two Rs representing an alkylsulfonyl group or substituted on adjacent carbon atoms^1bCombine to C_1-2Represents an alkylenedioxy group, R²1) a hydrogen atom, 2) C optionally having halogen or hydroxy as a substituent_1-4Alkyl, 3) carboxyl group, 4) C_1-4Alkoxycarbonyl group, 5) C as substituent_1-4Alkyl or C_7-9Carbamoyl group optionally having aralkyl, 6) C as substituent_1-4Alkyl, carbamoyl-C_1-4Alkyl or C_7-10Amino group optionally having aralkyl, 7) piperidino group, 8) morpholino group, 9) C_1-4Alkylthio group or 10) C_1-4Two Rs which are alkoxy groups or are adjacent to each other²11) forms a butadienylene group and R^Three1) hydrogen atom, 2) halogen atom, 3) C_1-4Alkyl group or 4) carboxyl group or 5) C_1-4The compound according to [35] above, which is an alkoxycarbonyl group,
[37] R^1cRepresents a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, or a dimethylcarbamoyl group, and R²Represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group, and R^ThreeThe compound according to [35] above, wherein is a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or an isopropyl group,
[38] Formula:
[0037]
Embedded image

[0038]
(In the formula, n represents an integer of 1 to 5, R^1cRepresents an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted alkylsulfonyl group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms.^1cCombine to C_1-2N represents an alkylenedioxy group, and when n is 2 or more, n R^1cMay be the same or different from each other, m represents an integer of 1 to 5,²1) hydrogen atom, 2) optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally esterified carboxyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally substituted amino group, 6) a cyclic amino group A group, 7) an optionally substituted alkylthio group, or 8) an optionally substituted alkoxy group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms²9) Saturated or unsaturated divalent C_3-5May form a carbon chain, and when m is 2 or more, m R²May be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. ) Or a prodrug of a salt thereof,
[39] Formula:
[0039]
Embedded image

[0040]
(In the formula, n represents an integer of 1 to 5, R^1cRepresents an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted alkylsulfonyl group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms.^1cCombine to C_1-2N represents an alkylenedioxy group, and when n is 2 or more, n R^1cMay be the same or different from each other and R^2aAnd R^2bAre the same or different, and 1) a hydrogen atom, and 2) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally esterified carboxyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally substituted amino group, 6) a cyclic amino group A group, 7) an optionally substituted alkylthio group, or 8) an optionally substituted alkoxy group, or R^2aAnd R^2b9) Saturated or unsaturated divalent C_3-5May form a carbon chain, R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a salt thereof,
[40] R^1c1) C as a substituent_1-4Alkyl or C_7-9A carbamoyl group optionally having aralkyl or 2) C_1-4Two Rs representing an alkylsulfonyl group or substituted on adjacent carbon atoms^1bCombine to C_1-2Represents an alkylenedioxy group, R^2aAnd R^2bAre the same or different and each is 1) a hydrogen atom, 2) C optionally having halogen or hydroxy as a substituent._1-4Alkyl, 3) carboxyl group or C_1-4Alkoxycarbonyl group, 4) C as substituent_1-4Alkyl or C_7-9Carbamoyl group optionally having aralkyl, 5) C as substituent_1-4Alkyl, carbamoyl-C_1-4Alkyl or C_{7- Ten}Amino group optionally having aralkyl, 6) piperidino group or morpholino group, 7) C_1-4Alkylthio group or 8) C_1-4An alkoxy group or R^2aAnd R^2aAre bonded to form a butadienylene group, and R^Three1) hydrogen atom, 2) halogen atom, 3) C_1-4Alkyl group or 4) carboxyl group or 5) C_1-4The compound according to [39] above, which is an alkoxycarbonyl group,
[41] R^1cRepresents a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, or a dimethylcarbamoyl group, and R^2aRepresents a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group, and R^2bRepresents a hydrogen atom, R^ThreeThe compound according to the above [39], wherein is a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or an isopropyl group,
[42] Formula:
[0041]
Embedded image

[0042]
(In the formula, n represents an integer of 1 to 5, R^1cRepresents an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted alkylsulfonyl group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms.^1cCombine to C_1-2N represents an alkylenedioxy group, and when n is 2 or more, n R^1cMay be the same or different from each other and R^2aAnd R^2bAre the same or different, and 1) a hydrogen atom, and 2) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally esterified carboxyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally substituted amino group, 6) a cyclic amino group A group, 7) an optionally substituted alkylthio group, or 8) an optionally substituted alkoxy group, or R^2aAnd R^2b9) Saturated or unsaturated divalent C_3-5May form a carbon chain, R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. ) Or a prodrug of a salt thereof,
[43] Formula:
[0043]
Embedded image

[0044]
(In the formula, n represents an integer of 1 to 5, R^1b1) an optionally substituted sulfamoyl group, 2) an optionally substituted carbamoyl group, 3) an optionally substituted alkyl group, and 4) an esterified group. A carboxyl group, 5) a halogen atom, 6) an amino group which may have a substituent, 7) a nitro group, 8) a hydroxy group which may have a substituent, or 9) a substituent. Two Rs, each representing an optionally substituted alkylsulfonyl group or substituted on adjacent carbon atoms^1bCombine to C_1-2N represents an alkylenedioxy group, and when n is 2 or more, n R^1bMay be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a salt thereof,
[44] R^1b1) C as a substituent_1-4Alkyl or C_7-9Sulfamoyl group optionally having aralkyl, 2) C as a substituent_1-4Alkyl or C_7-9Carbamoyl group optionally having aralkyl, 3) C optionally having halogen as a substituent_1-4Alkyl group, 4) carboxyl group, 5) C_1-4Alkoxycarbonyl group, 6) halogen atom, 7) C as substituent_1-6Alkanoyl, C_1-4Alkyl or C_1-4Amino group optionally having alkylsulfonyl, 8) nitro group, 9) C as substituent_1-4Alkyl or C_1-6Hydroxy group optionally having alkanoyl or 10) C_1-4Two Rs representing an alkylsulfonyl group or substituted on adjacent carbon atoms^1bCombine to C_1-2Represents an alkylenedioxy group, R^Three1) hydrogen atom, 2) halogen atom, 3) C_1-4Alkyl group or 4) carboxyl group or 5) C_1-4The compound according to [43] above, which is an alkoxycarbonyl group,
[45] R^1bRepresents a sulfamoyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, a pyrrolidin-1-ylcarbonyl group, a methyl group, a chlorine atom, a fluorine atom, an acetylamino group, a formylamino group or a nitro group;^ThreeThe compound according to the above [43], wherein is a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or an isopropyl group,
[46] Formula:
[0045]
Embedded image

[0046]
(In the formula, n represents an integer of 1 to 5, R^1b1) an optionally substituted sulfamoyl group, 2) an optionally substituted carbamoyl group, 3) an optionally substituted alkyl group, and 4) an esterified group. A carboxyl group, 5) a halogen atom, 6) an amino group which may have a substituent, 7) a nitro group, 8) a hydroxy group which may have a substituent, or 9) a substituent. Two Rs, each representing an optionally substituted alkylsulfonyl group or substituted on adjacent carbon atoms^1bCombine to C_1-2N represents an alkylenedioxy group, and when n is 2 or more, n R^1bMay be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. ) Or a prodrug of a salt thereof,
[47] Formula:
[0047]
Embedded image

[0048]
(Wherein m represents an integer of 1 to 5 and R²1) hydrogen atom, 2) optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally esterified carboxyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally substituted amino group, 6) a cyclic amino group A group, 7) an optionally substituted alkylthio group, or 8) an optionally substituted alkoxy group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms²9) Saturated or unsaturated divalent C_3-5May form a carbon chain, and when m is 2 or more, m R²May be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a salt thereof,
[48] R²1) a hydrogen atom, 2) C optionally having halogen or hydroxy as a substituent_1-4Alkyl, 3) carboxyl group, 4) C_1-4Alkoxycarbonyl group, 5) C as substituent_1-4Alkyl or C_7-9Carbamoyl group optionally having aralkyl, 6) C as substituent_1-4Alkyl, carbamoyl-C_1-4Alkyl or C_7-10Amino group optionally having aralkyl, 7) piperidino group, 8) morpholino group, 9) C_1-4Alkylthio group or 10) C_1-4Two Rs which are alkoxy groups or are adjacent to each other²11) forms a butadienylene group and R^Three1) hydrogen atom, 2) halogen atom, 3) C_1-4Alkyl group or 4) carboxyl group or 5) C_1-4The compound according to the above [47], which is an alkoxycarbonyl group,
[49] R²Represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and R^ThreeThe compound according to [47], wherein is a hydrogen atom or a methyl group,
[50] Formula:
[0049]
Embedded image

[0050]
(Wherein m represents an integer of 1 to 5 and R²1) hydrogen atom, 2) optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally esterified carboxyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally substituted amino group, 6) a cyclic amino group A group, 7) an optionally substituted alkylthio group, or 8) an optionally substituted alkoxy group, or two Rs substituted on adjacent carbon atoms²9) Saturated or unsaturated divalent C_3-5May form a carbon chain, and when m is 2 or more, m R²May be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. ) Or a prodrug of a salt thereof,
[51] Formula:
[0051]
Embedded image

[0052]
[Wherein p represents 0 or an integer of 1 to 5;^aAnd R^bAre the same or different and each represents a hydrogen atom, C_1-6Represents a lower alkyl group or R^aAnd R^bMay combine to form a ring together with the nitrogen atom, and R^1d1) hydrogen atom, 2) optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally substituted sulfamoyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally esterified carboxyl group, and 6) a halogen atom. 7) an amino group which may have a substituent, 8) a cyclic amino group, 9) a hydroxy group which may have a substituent, 10) an alkylthio group which may have a substituent, 11 ) A nitro group, 12) an optionally substituted alkylsulfonyl group, or 13) two Rs substituted on adjacent carbon atoms^1d13a) C_1-2An alkylenedioxy group or 13b) a saturated or unsaturated divalent C_3-5It may form a carbon chain, and when p is 2 or more, p R^1dMay be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a salt thereof,
[52] R^aAnd R^bAre the same or different and each represents a hydrogen atom or a methyl group, or R^aAnd R^bAre bonded to form a pyrrolidin-1-yl group together with the nitrogen atom, and R^1dRepresents a hydrogen atom, a methyl group, a chlorine atom or a fluorine atom, and R^ThreeThe compound according to [51], wherein is a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or an isopropyl group,
[53] Formula:
[0053]
Embedded image

[0054]
[Wherein p represents 0 or an integer of 1 to 5;^aAnd R^bAre the same or different and each represents a hydrogen atom, C_1-6Represents a lower alkyl group or R^aAnd R^bMay combine to form a ring together with the nitrogen atom, and R^1d1) hydrogen atom, 2) optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally substituted sulfamoyl group, 4) an optionally substituted carbamoyl group, 5) an optionally esterified carboxyl group, and 6) a halogen atom. 7) an amino group which may have a substituent, 8) a cyclic amino group, 9) a hydroxy group which may have a substituent, 10) an alkylthio group which may have a substituent, 11 ) A nitro group, 12) an optionally substituted alkylsulfonyl group, or 13) two Rs substituted on adjacent carbon atoms^1d13a) C_1-2An alkylenedioxy group or 13b) a saturated or unsaturated divalent C_3-5It may form a carbon chain, and when p is 2 or more, p R^1dMay be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) an optionally esterified carboxyl group. Or a prodrug of a salt thereof,
[54] Formula:
[0055]
Embedded image

[0056]
[Wherein q represents 0 or an integer of 1 to 5;^1b1) an optionally substituted sulfamoyl group, 2) an optionally substituted carbamoyl group, 3) an optionally substituted alkyl group, and 4) an esterified group. A carboxyl group, 5) a halogen atom, 6) an amino group which may have a substituent, 7) a nitro group, 8) a hydroxy group which may have a substituent, or 9) a substituent. An alkylsulfonyl group which may optionally be substituted or 10) two R substituted on adjacent carbon atoms^1bCombine to C_1-2An alkylenedioxy group, when q is 2 or more, q R^1bMay be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) a carboxyl group which may be esterified;^a, A^bAnd A^cAre the same or different and each represents a nitrogen atom or a methine group. Or a salt thereof,
[55] R^1bRepresents a sulfamoyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a pyrrolidin-1-ylcarbonyl group, a methyl group, a chlorine atom, a fluorine atom, an acetylamino group, a formylamino group or a nitro group;^ThreeRepresents a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or an isopropyl group, and A^a, A^bAnd A^cAre the same or different and each is a nitrogen atom or a methine group, the compound according to the above [54],
[56] Formula:
[0057]
Embedded image

[0058]
[Wherein q represents 0 or an integer of 1 to 5;^1b1) an optionally substituted sulfamoyl group, 2) an optionally substituted carbamoyl group, 3) an optionally substituted alkyl group, and 4) an esterified group. A carboxyl group, 5) a halogen atom, 6) an amino group which may have a substituent, 7) a nitro group, 8) a hydroxy group which may have a substituent, or 9) a substituent. An alkylsulfonyl group which may optionally be substituted or 10) two R substituted on adjacent carbon atoms^1bCombine to C_1-2An alkylenedioxy group, when q is 2 or more, q R^1bMay be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) a carboxyl group which may be esterified;^a, A^bAnd A^cAre the same or different and each represents a nitrogen atom or a methine group. Or a prodrug of a salt thereof,
[57] Formula:
[0059]
Embedded image

[0060]
[Wherein q represents 0 or an integer of 1 to 5;^1b1) an optionally substituted sulfamoyl group, 2) an optionally substituted carbamoyl group, 3) an optionally substituted alkyl group, and 4) an esterified group. A carboxyl group, 5) a halogen atom, 6) an amino group which may have a substituent, 7) a nitro group, 8) a hydroxy group which may have a substituent, or 9) a substituent. An alkylsulfonyl group which may optionally be substituted or 10) two R substituted on adjacent carbon atoms^1bCombine to C_1-2An alkylenedioxy group, when q is 2 or more, q R^1bMay be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) a carboxyl group which may be esterified;^a, A^bAnd A^cAre the same or different and each represents a nitrogen atom or a methine group. Or a salt thereof,
[58] R^1bIs sulfamoyl group, methylsulfamoyl group, dibenzylsulfamoyl group, carbamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, azetidin-1-ylcarbonyl group, methyl group, trifluoromethyl group, carboxyl group , An ethoxycarbonyl group, a chlorine atom, a fluorine atom, a nitro group, a hydroxy group, a methoxy group or a methylsulfonyl group, or two Rs substituted by carbon atoms adjacent to each other^1bRepresents an ethylenedioxy group and R^ThreeRepresents a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom or a methyl group, and A^aIndicates methine, A^bRepresents a nitrogen atom or methine, and A^cThe compound according to [57] above, wherein is a nitrogen atom or methine,
[59] Formula:
[0061]
Embedded image

[0062]
[Wherein q represents 0 or an integer of 1 to 5;^1b1) an optionally substituted sulfamoyl group, 2) an optionally substituted carbamoyl group, 3) an optionally substituted alkyl group, and 4) an esterified group. A carboxyl group, 5) a halogen atom, 6) an amino group which may have a substituent, 7) a nitro group, 8) a hydroxy group which may have a substituent, or 9) a substituent. An alkylsulfonyl group which may optionally be substituted or 10) two R substituted on adjacent carbon atoms^1bCombine to C_1-2An alkylenedioxy group, when q is 2 or more, q R^1bMay be the same or different from each other and R^Three1) a hydrogen atom, 2) a halogen atom, 3) an optionally substituted C_1-4An aliphatic hydrocarbon group or 4) a carboxyl group which may be esterified;^a, A^bAnd A^cAre the same or different and each represents a nitrogen atom or a methine group. Or a prodrug of a salt thereof,
[60] 3- [4- (4-Chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -4-methylpyridine, 3- [4- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2- Yl] -4-methylpyridine, 4- [2- (4-methyl-pyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzenesulfonamide, 3- [2- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] -4-methylpyridine, 4- [4- (4-methyl-pyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzenesulfonamide or a salt thereof ,
Etc.
[0063]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The compound represented by the formula (I) or a salt thereof [hereinafter referred to as compound (I)] includes 1) A¹Is an optionally substituted 3-pyridyl group, A²Is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,^ThreeMay have a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent_1-4Compound which is an aliphatic hydrocarbon group or carboxyl group which may be esterified or a salt thereof [hereinafter referred to as compound (I-1)], 2) A¹Is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,²Is an optionally substituted 3-pyridyl group, A^ThreeMay have a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent_1-4Compound which is an aliphatic hydrocarbon group or carboxyl group which may be esterified or a salt thereof [hereinafter referred to as compound (I-2)], 3) A¹Is an optionally substituted 3-pyridyl group, A^ThreeIs an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,²May have a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent_1-4Compound which is an aliphatic hydrocarbon group or carboxyl group which may be esterified or a salt thereof [hereinafter referred to as compound (I-3)] and 4) A¹Is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,^ThreeIs an optionally substituted 3-pyridyl group, A²May have a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent_1-4Examples thereof include a compound which is an aliphatic hydrocarbon group or a carboxyl group which may be esterified or a salt thereof [hereinafter referred to as compound (I-4)], among which compound (I-1) and compound (I-2) are mentioned. In particular, in compound (I-1), A²C may have a substituent_6-14In the compound which is an aryl group or a 3-pyridyl group which may have a substituent and the compound (I-2), A¹C may have a substituent_6-14Compounds that are aryl groups are preferred.
[0064]
A¹, A²And A^ThreeExamples of the “substituent” in the “3-pyridyl group optionally having substituent (s)” which is one of the following are 1) oxo, 2) halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, Iodine atom), 3) nitro, 4) cyano, 5) C optionally having substituent (s)_1-6Aliphatic hydrocarbon group, 6) C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl, etc.), 7) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5- Isoquinolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl, etc. ), 8) an acyl group, 9) an optionally substituted carbamoyl, 10) an optionally substituted cyclic aminocarbonyl, 11 Thiocarbamoyl, 12) a sulfamoyl which may have a substituent [e.g., sulfamoyl, C_1-6Alkylsulfamoyl groups (eg, methylsulfamoyl, etc.), C_7-15Aralkylsulfamoyl group (eg, benzylsulfamoyl etc.)], 13) amino optionally having substituent, 14) cyclic amino optionally having substituent, 15) having substituent Optionally mercapto groups, 16) C_1-6Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), 17) C_6-14Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), 18) C_1-6Alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), 19) C_6-14Arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc.), 20) sulfo, 21) sulfinamoyl, 22) sulfenamoyl, 23) a hydroxyl group optionally having substituents, 24) saturation Or unsaturated divalent C_3-5Carbon chain (eg, trimethylene, tetramethylene, butadienylene, etc.) or 25) C_1-3And divalent groups such as alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.).
[0065]
C optionally having the above substituent_1-6As the aliphatic hydrocarbon group, C which may be halogenated_1-6Alkyl [eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl , Isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-tri C which may have 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) such as fluorohexyl_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.)], hydroxy-C_1-6Alkyl (eg, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxy-isopropyl, etc.), optionally halogenated C_2-6Alkenyl [for example, C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_2-6Alkenyl (eg, vinyl, propenyl, isopropenyl, 2-buten-1-yl, 4-penten-1-yl, 5-hexen-1-yl, etc.)], carboxy C_2-6Alkenyl (eg, 2-carboxyethenyl, 2-carboxy-2-methylethenyl, etc.), optionally halogenated C_2-6Alkynyl [eg C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.)_2-6Alkynyl (eg, 2-butyn-1-yl, 4-pentyn-1-yl, 5-hexyn-1-yl, etc.)], optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl [for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl, etc. 1 to 5, preferably 1 to 3 May have a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_3-6Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.)] and the like.
[0066]
Examples of the acyl group include an optionally esterified carboxyl group [for example, C in addition to an unsubstituted carboxyl group._1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.)], C_6-14Aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), C_7-16Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C_3-6Cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, etc.), C_6-14Aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), C_7-16Aralkyl-carbonyl (eg, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl, furoyl etc.) and the like can be mentioned.
[0067]
Examples of the carbamoyl which may have the above-described substituent include, for example, unsubstituted carbamoyl and mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl) , 3-thienylcarbamoyl, etc.).
[0068]
Examples of the cyclic aminocarbonyl optionally having a substituent include morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, piperazin-1-ylcarbonyl, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, 3- And methylpyrrolidin-1-ylcarbonyl.
[0069]
Examples of the amino optionally having a substituent include mono-C as well as unsubstituted amino._1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), mono-C_6-14Arylamino (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, etc.), di-C_6-14Arylamino (eg, diphenylamino, etc.), formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, etc.), C_6-14Aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino, naphthoylamino, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, etc.), C_1-6Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), C_6-14Examples include arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.).
[0070]
As the “cyclic amino” in the “cyclic amino optionally having substituent (s)”, one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to one nitrogen atom and carbon atom 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally containing 1 to 4 atoms is used, specifically pyrrolidin-1-yl, piperidino, piperazin-1-yl, morpholino, thiomorpholino, hexahydroazepine- 1-yl or the like is used.
[0071]
Examples of the “substituent” in the “cyclic amino optionally having substituent (s)” include C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl), C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3- Quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [ b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl, etc.), oxo and the like.
[0072]
The mercapto group which may have a substituent may be an unsubstituted mercapto group or an alkylthio which may have a substituent [for example, unsubstituted C_1-6Alkylthio (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, etc.), optionally halogenated C_1-6Alkylthio], C_6-14Arylthio (eg, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.), C_7-16Aralkylthio (for example, benzylthio, phenethylthio, etc.)] and the like.
[0073]
As the hydroxyl group which may have the above-mentioned substituent, in addition to unsubstituted hydroxy, alkoxy which may have a substituent [for example, C which may be halogenated]_1-8Alkoxy (eg, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, C which may have 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) such as hexyloxy_1-8Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), etc._1-6Alkoxy-carbonyl-C_1-6Alkoxy (eg, ethoxycarbonylmethyloxy, etc.)], C_6-14Aryloxy (eg, phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, etc.), C_7-16Aralkyloxy (eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.), C_6-14Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.), nicotinoyloxy and the like can be mentioned.
[0074]
The “3-pyridyl group” may have, for example, the above-mentioned substituents at 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents, and when the number of substituents is 2 or more, May be the same or different.
[0075]
A²And A^ThreeOne of these may have a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent._1-4A hydrocarbon group or an optionally esterified carboxyl group is shown.
[0076]
As the halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom are used, and a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
[0077]
The “optionally substituted C_1-4“C” in the “hydrocarbon group”_1-4As "hydrocarbon group", C_1-4An alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl), C_2-4An alkenyl group (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, etc.), C_2-4An alkynyl group (eg, ethynyl, propargyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl), C_3-4Cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) and the like are used, and in particular, C such as methyl, ethyl, propyl, etc._1-4An alkyl group is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
[0078]
“C which may have a substituent_1-4As the “substituent” in the “hydrocarbon group”, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), nitro, cyano, optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclohexyl, etc.), C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl, etc.), optionally halogenated C_1-4Alkoxy, C_1-6Alkoxy-carbonyl-C_1-6Alkoxy (eg, ethoxycarbonylmethyloxy, etc.), hydroxy, C_6-14Aryloxy (eg, phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, etc.), C_7-16Aralkyloxy (for example, benzyloxy, phenethyloxy, etc.), mercapto, optionally halogenated C_1-6Alkylthio [for example, methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio, etc. 1 to 5, preferably 1 to 3 C optionally having a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6Alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.)], C_6-14Arylthio (eg, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.), C_7-16Aralkylthio (eg, benzylthio, phenethylthio, etc.), amino, mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), mono-C_6-14Arylamino (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, etc.), di-C_6-14Arylamino (eg, diphenylamino, etc.), formyl, carboxy, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C_3-6Cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C_6-14Aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), C_7-16Aralkyl-carbonyl (eg, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, etc.), C_6-14Aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), C_7-16Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl, furoyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, piperazin-1-ylcarbonyl, pyrrolidine -1-ylcarbonyl, etc.), carbamoyl, thiocarbamoyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl) , 3-thienylcarbamoyl etc.), C_1-6Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C_6-14Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), C_1-6Alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), C_6-14Arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc.), formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, etc.), C_6-14Aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino, naphthoylamino, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, etc.), C_1-6Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), C_6-14Arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.), C_6-14Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.), nicotinoyloxy, 5- to 7-membered saturated cyclic amino, 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2-thienyl, 3-thienyl, 2 -Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 1-indolyl 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl, etc.), sulfo, sulfamoyl , Sulfinamoyl, sulfenamoyl and the like are used.
[0079]
Examples of the carboxyl group which may be esterified include C_1-4A carboxyl group that may be esterified with an alkyl group or the like is used, and in particular, C such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl._1-4An alkoxycarbonyl group is preferred.
[0080]
A¹, A²And A^ThreeAs the “aromatic hydrocarbon group” in the “aromatic hydrocarbon group optionally having substituents” represented by one of the above, for example, monocyclic or condensed polycyclic having 6 to 14 carbon atoms And (bicyclic or tricyclic) aromatic hydrocarbon groups. Specifically, for example, C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl and the like._6-14Aryl groups are used, among them C, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc._6-10An aryl group is preferred, and a phenyl group is particularly preferred.
[0081]
As the “substituent” in the “aromatic hydrocarbon group which may have a substituent”, the same substituents as those of the “3-pyridyl group” described above are used.
[0082]
The “aromatic hydrocarbon group” may have, for example, 1 to 5 substituents, preferably 1 to 3 substituents at the substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, The groups may be the same or different.
[0083]
As the aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, C which may have the above-mentioned substituent_6-14Aryl groups are preferred.
[0084]
Examples of the “heterocyclic group” in the “heterocyclic group which may have a substituent” include, for example, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3 -Quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo Examples include [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl, and the like. Among them, pyridyl, particularly 3-pyridyl group is preferable.
[0085]
The “substituent” in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” is, for example, the same as the “substituent” of the “3-pyridyl group optionally having substituent (s)”. Is used.
[0086]
The “heterocyclic group” may have, for example, the above-described substituents at 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at positions where substitution is possible. When the number of substituents is 2 or more, They may be the same or different. Further, when a nitrogen atom is contained in the ring of the “heterocyclic group”, the nitrogen atom may be N-oxidized.
[0087]
A¹, A²And A^ThreeAs the substituents of the “optionally substituted 3-pyridyl group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by one of the above, for example, a halogenated group Good C_1-6Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, etc.), hydroxy-C_1-6An alkyl group (eg, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxy-isopropyl, etc.), C_1-6Alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.), mono- or di-C_1-6Alkylamino group (eg, methylamino, dimethylamino, etc.), C_1-6Alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio group), (C_7-15Aralkyl) (C_1-6Alkyl) amino group (eg, (benzylmethyl) amino, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyl groups (eg, methoxy, ethoxy, etc.), mono- or di-C_1-6An alkylcarbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, etc.), a carbamoyl group, a heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom, etc. in addition to a carbon atom (eg, piperidino, Piperazino, morpholino, thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl, etc. (hereinafter sometimes abbreviated as heterocyclic group), (C_7-15Aralkyl) (heterocyclic group) amino group (eg, (4-benzylpiperidyl) amino and the like) and the like are preferable, and methyl, trifluoromethyl and the like are particularly preferable.
[0088]
"Aromatic hydrocarbon group" and "C"_6-14As a substituent of “aryl group”, C_6-10Aryl group (eg, phenyl, etc.), nitro group, hydroxy group, halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), optionally halogenated C_1-6Alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, bistrifluoromethyl, etc.), C_1-6Alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.), amino group, mono- or di-C_1-6Alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), C_1-6Alkylcarbamoyl group (eg, methylcarbamoyl), sulfamoyl, C_1-6Alkylsulfamoyl groups (eg, methylsulfamoyl, etc.), C_7-15Aralkylsulfamoyl group (eg, benzylsulfamoyl etc.), C_1-3Alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, etc.), C_1-6An alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), C_1-6Alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino, etc.), C_1-6An alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino etc.), a carboxy group, a carbamoyl group and the like are preferable, and a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), an aminosulfonyl group and the like are particularly preferable.
[0089]
More specifically, examples of the “optionally substituted 3-pyridyl group” and the “optionally substituted pyridyl group” include a 3-pyridyl group and 4-methyl-3- Pyridyl group, 4-trifluoromethyl-3-pyridyl group, 4-methoxy-3-pyridyl group, 4-isoquinolyl-3-pyridyl group, 4-methylamino-3-pyridyl group, 4-dimethylamino-3-pyridyl group Group, 4-methylthio-3-pyridyl group, 4- (benzylmethyl) amino-3-pyridyl group, 4-isopropoxy-3-pyridyl group, 5-methoxycarbonyl-3-pyridyl group, 5-ethoxycarbonyl-3 -Pyridyl group, 4-morpholino-3-pyridyl group, 1-hydroxyisopropyl-3-pyridyl group, 6-dimethylcarbamoyl-3-pyridyl group, 4-carbamoyl 3-pyridyl group, preferably such as 4- (4-benzyl-piperidinocarbonyl) carbonyl-3-pyridyl group, inter alia 4-methyl-3-pyridyl and 4-trifluoromethyl-3-pyridyl group are preferable.
[0090]
"Aromatic hydrocarbon group optionally having substituent" and "C optionally having substituent"_6-14As the “aryl group”, phenyl group, biphenyl group, 3-nitro-phenyl group, 4-nitro-phenyl group, 4-hydroxy-3-pyridyl group, 2-chloro-3-phenyl group, 3-chloro-3, respectively. -Phenyl group, 4-chloro-3-phenyl group, 3,4-dichloro-3-phenyl group, 2-fluoro-phenyl group, 3-fluoro-phenyl group, 4-fluoro-phenyl group, 2,4-difluoro -Phenyl group, 4-bromo-phenyl group, 4-methyl-phenyl group, 2,4-dimethyl-phenyl group, 3,4-dimethyl-phenyl group, 4-trifluoromethyl-phenyl group, 2,4-bistri Fluoromethyl-phenyl group, 2-methoxy-phenyl group, 3-methoxy-phenyl group, 4-methoxy-phenyl group, 2,4-dimethoxy-phenyl group, 2, -Dimethoxy-phenyl group, 3-amino-phenyl group, 4-amino-phenyl group, 4-diethylamino-phenyl group, 4-ethoxycarbonyl-phenyl group, 3-methylcarbamoyl-phenyl group, 4-methylsulfamoyl- Phenyl group, 3,4-ethylenedioxy-phenyl group, 4-acetoxy-phenyl group, 4methylsulfonyl-phenyl group, 4-sulfamoyl-phenyl group, 4-dibenzylsulfamoyl-phenyl group, 3-acetylamino -Phenyl group, 4-methylsulfonylamino-phenyl group, 4-carboxy-phenyl group, 4-carbamoyl-phenyl group, 2-naphthyl group and the like are preferable.
[0091]
A^ThreeAs hydrogen atom, halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), C_1-4An alkyl group (eg, methyl, ethyl) or C_1-4An ethoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) and the like are preferable.
[0092]
In the formulas (Ia) and (Ia1), R^1aAs the sulfamoyl group which may have a substituent represented by, for example, sulfamoyl, C_1-6Alkylsulfamoyl groups (eg, methylsulfamoyl, etc.), C_7-15Examples of the alkylsulfonyl group that the aralkylsulfamoyl group (eg, benzylsulfamoyl etc.) may have a substituent include, for example, unsubstituted methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc., and alkyl substituted with halogen Examples include sulfonyl (eg, chloromethylsulfonyl, 1,1-difluoroethylsulfonyl and the like). In addition, two Rs substituted by adjacent carbon atoms^1aIs shown in combination with_1-2Examples of the alkylenedioxy group include methylenedioxy and ethylenedioxy.
[0093]
In the formulas (Ib) and (Ib1), R^1cExamples of the carbamoyl group which may have a substituent represented by the formula include, for example, unsubstituted carbamoyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl) , 3-thienylcarbamoyl, etc.).
[0094]
R^1cAs the alkylsulfonyl group which may have a substituent represented by R,^1aWhat was mentioned as the alkylsulfonyl group which may have a substituent shown by these is mentioned.
[0095]
Two Rs substituted by adjacent carbon atoms^1cIs shown in combination with_1-2Examples of the alkylenedioxy group include methylenedioxy and ethylenedioxy.
[0096]
In the formulas (Ia2), (Ib2), (Ic1) and (Ic2), R^1bAs the sulfamoyl group which may have a substituent represented by R,^1aThe sulfamoyl group which may have a substituent represented by^1bAs the carbamoyl group which may have a substituent represented by R,^1cAnd those described as the carbamoyl group which may have a substituent represented by
[0097]
R^1bAs the alkyl group which may have a substituent represented by the above, an optionally halogenated C_1-6Alkyl [eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl , Isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-tri C which may have 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) such as fluorohexyl_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.)], hydroxy-C_1-6Examples include alkyl (eg, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxy-isopropyl, etc.).
[0098]
R^1bExamples of the carboxyl group which may be esterified represented by the formula include, in addition to an unsubstituted carboxyl group, C_1-6Examples include alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.).
[0099]
R^1bExamples of the halogen atom represented by are fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
[0100]
R^1bExamples of the amino group which may have a substituent represented by: In addition to unsubstituted amino, for example, mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), mono-C_6-14Arylamino (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, etc.), di-C_6-14Arylamino (eg, diphenylamino, etc.), formylamino, C_1-6Alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, etc.), C_6-14Aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino, naphthoylamino, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, etc.), C_1-6Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), C_6-14Examples include arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.).
[0101]
R^1bAs the hydroxy group which may have a substituent represented by the formula, as well as unsubstituted hydroxy, an alkoxy which may have a substituent [for example, C which may be halogenated]_1-8Alkoxy (eg, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, C which may have 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) such as hexyloxy_1-8Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), etc._1-6Alkoxy-carbonyl-C_1-6Alkoxy (eg, ethoxycarbonylmethyloxy, etc.)], C_6-14Aryloxy (eg, phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, etc.), C_7-16Aralkyloxy (eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.), C_6-14Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.), nicotinoyloxy and the like can be mentioned.
[0102]
R^1bAs the alkylsulfonyl group which may have a substituent represented by R,^1aWhat was mentioned as the alkylsulfonyl group which may have a substituent shown by these is mentioned.
[0103]
Two Rs substituted by adjacent carbon atoms^1bIs shown in combination with_1-2Examples of the alkylenedioxy group include methylenedioxy and ethylenedioxy.
[0104]
In the formulas (Ia), (Ia3), (Ib) and (Ib3), R²C which may have a substituent represented by_1-4As the aliphatic hydrocarbon group, C which may be halogenated_1-4Alkyl [eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl , Isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc., 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Etc.)_1-4Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.)], hydroxy-C_1-4Alkyl (eg, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxy-isopropyl, etc.), optionally halogenated C_2-4C which may have alkenyl (for example 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.))_2-4Alkenyl (eg, vinyl, propenyl, isopropenyl, 2-buten-1-yl, etc.), carboxy C_2-4Alkenyl (eg, 2-carboxyethenyl, 2-carboxy-2-methylethenyl, etc.), optionally halogenated C_2-4Alkynyl [eg C optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.)_2-4Alkynyl (eg, 1-fluoroethyne, 2-fluoroethyne, 2-butyn-1-yl, etc.)], optionally halogenated C_3-4Cycloalkyl [e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, etc., optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_3-4Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, etc.)] and the like.
[0105]
R²As an optionally esterified carboxyl group represented by R, R^1bWhat was mentioned as the carboxyl group which may be esterified shown by these is mentioned.
[0106]
R²As the carbamoyl group which may have a substituent represented by R,^1cAnd those described as the carbamoyl group which may have a substituent represented by
[0107]
R²As an amino group optionally having a substituent represented by R,^1bAnd those described as the amino group which may have a substituent represented by.
[0108]
R²In addition to one nitrogen atom and carbon atom, the cyclic amino group represented by the formula (1) may contain 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. Seven-membered saturated cyclic amino is used, and specifically, pyrrolidin-1-yl, piperidino, piperazin-1-yl, morpholino, thiomorpholino, hexahydroazepin-1-yl and the like are used.
[0109]
R²As the alkylthio group which may have a substituent represented by, for example, unsubstituted C_1-6Alkylthio (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, etc.), optionally halogenated C_1-6Alkylthio, C_7-16Aralkylthio (for example, benzylthio, phenethylthio and the like) and the like can be mentioned.
[0110]
R²As the alkoxy group which may have a substituent represented by, for example, C which may be halogenated_1-8Alkoxy [eg methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, C which may have 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) such as hexyloxy_1-8Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.)], C_1-6Alkoxy-carbonyl-C_1-6Examples include alkoxy (eg, ethoxycarbonylmethyloxy) and the like.
[0111]
Two Rs substituted by adjacent carbon atoms²Saturated or unsaturated divalent C represented by_3-5Examples of the carbon chain include trimethylene, tetramethylene, butadienylene and the like.
[0112]
In the formulas (Ia1) and (Ib1), R^2aAnd R^2bC which may have a substituent represented by_1-4An aliphatic hydrocarbon group, a carboxyl group that may be esterified, a carbamoyl group that may have a substituent, an amino group that may have a substituent, a cyclic amino group, and a substituent; The optionally substituted alkylthio group and the optionally substituted alkoxy group are R²Are similar to those examples shown in^2aAnd R^2bSaturated or unsaturated divalent C represented by_3-5An example of a carbon chain is two R²Saturated or unsaturated divalent C represented by_3-5The same as described for the carbon chain.
[0113]
In the formulas (Ia4) and (Ib4), R^1dC which may have a substituent represented by_1-4The aliphatic hydrocarbon group is R²C which may have a substituent represented by_1-4What was mentioned as an aliphatic hydrocarbon group is mentioned.
[0114]
R^1dAs the sulfamoyl group which may have a substituent represented by R,^1aWhat was described as the sulfamoyl group which may have a substituent shown by these is mentioned.
[0115]
R^1dAs the carbamoyl group which may have a substituent represented by R,^1cAnd those described as the carbamoyl group which may have a substituent represented by
[0116]
R^1dAs an optionally esterified carboxyl group represented by R, R^1bWhat was mentioned as the carboxyl group which may be esterified shown by these is mentioned.
[0117]
R^1dExamples of the halogen atom represented by are fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
[0118]
R^1dAs the amino group which may have a substituent represented by R, R^1bAnd those described as the amino group which may have a substituent represented by.
[0119]
R^1dThe cyclic amino group represented by R is R²And those described as the cyclic amino group represented by
[0120]
R^1dAs the hydroxy group which may have a substituent represented by R,^1bWhat was mentioned as a hydroxy group which may have the substituent shown by these is mentioned.
[0121]
R^1dAs the alkylthio group which may have a substituent represented by R,²And those described as the alkylthio group which may have a substituent represented by
[0122]
R^1dAs the alkylsulfonyl group which may have a substituent represented by R,^1aWhat was mentioned as the alkylsulfonyl group which may have a substituent shown by these is mentioned.
[0123]
Two Rs substituted by adjacent carbon atoms^1dIs shown in combination with_1-2Examples of the alkylenedioxy group include methylenedioxy and ethylenedioxy.
[0124]
Two Rs substituted by adjacent carbon atoms^1dSaturated or unsaturated divalent C represented by_3-5The carbon chain is R²Saturated or unsaturated divalent C represented by_3-5What was described as a carbon chain is mentioned.
[0125]
In the formulas (Ia4) and (Ib4), R^aAnd R^bIndicated by C_1-6Examples of the lower alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
[0126]
R^aAnd R^bExamples of the ring formed by bonding together with a nitrogen atom include azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidino, morpholino and the like.
[0127]
In the formulas (Ia), (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ib), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ib4), (Ic1) and (Ic2) , R^ThreeExamples of the halogen atom represented by are fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
[0128]
R^ThreeC which may have a substituent represented by_1-4As the aliphatic hydrocarbon group, R²C which may have a substituent represented by_1-4The thing similar to what was described as an aliphatic hydrocarbon group is mentioned.
[0129]
R^ThreeExamples of the optionally esterified carboxyl group represented by R include R^1bWhat was mentioned as the carboxyl group which may be esterified shown by these is mentioned.
[0130]
In the formulas (Ia), (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ib), (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ib4), (Ic1) and (Ic2) All the compounds represented are included in the compound represented by the formula (I).
[0131]
More specifically, as the compound (I), for example, compounds prepared in Examples 1 to 83 described later are used, among which 3- [4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazole- 2-yl] -4-methylpyridine (Compound No. 74), 3- [4- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -4-methylpyridine (Compound No. 78), 4- [2- (4-Methyl-pyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzenesulfonamide (Compound No. 154), 3- [2- (4-fluorophenyl) -1,3- Thiazol-4-yl] -4-methylpyridine (Compound No. 137), 4- [4- (4-methyl-pyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzenesulfonamide (Compound No. 135) etc. Preferred.
[0132]
Examples of the salt of the compound represented by the formula (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. . Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done.
[0133]
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt), When the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, Examples thereof include salts with organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
[0134]
Next, a method for producing the compound represented by the formula (I) will be described. In the whole of the present specification, the raw material compound and the synthetic intermediate may be used as the same salt as the compound (I) in addition to the free form, or may be used in the reaction mixture as it is or after isolation according to known means. May be. Hereinafter, a compound represented by the formula (formula sign) or a salt thereof is simply referred to as a compound (formula sign).
Manufacturing method 1
[0135]
Compound (I-1) can be produced by a reaction represented by the following formula.
[0136]
Embedded image

[0137]
(Where Q¹Is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, Q²Is an optionally substituted 3-pyridyl group, Q^ThreeMay have a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent._1-4An aliphatic hydrocarbon group or an optionally esterified carboxyl group is shown. X represents a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom, and M represents an alkali metal atom such as potassium, sodium or lithium. )
[0138]
Compound (II-1) can be halogenated by a method known per se or a method analogous thereto to give compound (V-1). This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course Vol. 14, page 331 (Maruzen) or a method analogous thereto. As the halogenating agent used in this reaction, chlorine, bromine, NCS, NBS, phosphorus pentachloride, cupric bromide and the like are used, and bromine and cupric bromide are particularly preferable. In this reaction, the halogenating agent is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to the ketone body (II-1). The reaction temperature is 20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 20 hours. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the organic solvent that does not affect the reaction include organic acids such as acetic acid, acetates such as ethyl acetate and isopropyl acetate, ethers such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran, saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are used, and these may be used alone or in combination at an appropriate ratio.
[0139]
In addition, compound (III-1) can be thioamidated by a method known per se or a method analogous thereto to give compound (VI-1). This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course Vol. 14, page 1827 (Maruzen) or a method analogous thereto. In this reaction, hydrogen sulfide is mainly used as the thioamide agent. The reaction temperature is 20 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 50 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 20 hours. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of organic solvents that do not adversely influence the reaction include basic solvents such as DMF and DMSO, ethers such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran, saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, and halogenated carbonization such as dichloromethane and chloroform. Hydrogen, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and the like are used, and these may be used alone or in combination at an appropriate ratio. Compound (VI-1) can also be synthesized from the corresponding carboxamide compound (IV-1) by the method of New Experimental Chemistry Course Vol. 14, page 1827 (Maruzen), for example.
[0140]
By reacting compound (V-1) and compound (VI-1) by a reaction known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course Vol. 14, page 2191 (Maruzen) or a method analogous thereto, thiazole compound (I -1) can be obtained. In this reaction, a solvent inert to the reaction such as THF, alcohols, dichloromethane and the like is used, and compound (V-1) is used in an amount of 0.2 to 2 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, of compound (VI-1). The reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 120 ° C.
[0141]
In addition, compound (I-1) passes through compound (VII-1) and compound (VIII-1), or passes through compound (VII-1), compounds (IX-1) and (X-1). It can also be synthesized by a method. That is, a method known per se, for example, Journal of Indian Chemical Society, 37, 773-774, 1960 or Tetrahedoron, 56, 3161-3165, 2000. Accordingly, compound (V-1) can be converted to thiocyanate compound (VII-1), and further to bromothiazole (VIII-1). Reactions known per se, for example, Tetrahedron Letters, Vol. 41, pages 1707-1710 Compound (I-1) can be obtained by coupling with compound (XI-1) (M represents a metal) separately prepared by the method described in 2000 or a method analogous thereto.
[0142]
Further, the compound (VII-1) is subjected to a reaction known per se, for example, the method described in Journal of Indian Chemical Society, Vol. 32, pages 427-430, 1955 or a method analogous thereto. Compound (I-1) can also be obtained via IX-1) and (X-1). Compound (I-1) can also be prepared by a reaction known per se, for example, the method described in Tetrahedron Letters, Vol. 41, pages 1707-1710, 2000 or a method analogous thereto.¹, Q², Q^ThreeThese functional groups can also be converted. Specifically Q¹, Q^ThreeAcylation, alkylation and Q²Including halogenation.
[0143]
Manufacturing method 2
Compound (I-2) can be produced by a reaction represented by the following formula.
[0144]
Embedded image

[0145]
(Wherein each symbol is as defined above)
[0146]
Compound (V-2) can be obtained by halogenating compound (II-2) by a method known per se or a method analogous thereto. This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course Vol. 14, page 331 (Maruzen) or a method analogous thereto. As the halogenating agent used in this reaction, chlorine, bromine, NCS, NBS, phosphorus pentachloride, cupric bromide and the like are used, and bromine and cupric bromide are particularly preferable. In this reaction, the halogenating agent is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to the ketone body (II-2). The reaction temperature is 20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 20 hours. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the organic solvent that does not affect the reaction include organic acids such as acetic acid, acetates such as ethyl acetate and isopropyl acetate, ethers such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran, saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are used, and these may be used alone or in combination at an appropriate ratio.
[0147]
In addition, compound (III-2) can be thioamidated by a method known per se or a method analogous thereto to give compound (VI-2). This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course Vol. 14, page 1827 (Maruzen) or a method analogous thereto. In this reaction, hydrogen sulfide is mainly used as the thioamide agent. The reaction temperature is 20 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 50 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 20 hours. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of organic solvents that do not adversely influence the reaction include basic solvents such as DMF and DMSO, ethers such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran, saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, and halogenated carbonization such as dichloromethane and chloroform. Hydrogen, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and the like are used, and these may be used alone or in combination at an appropriate ratio. Compound (VI-2) can also be synthesized from the corresponding carboxamide compound (IV-2) by, for example, the method of New Experimental Chemistry Course Vol. 14, page 1827 (Maruzen).
[0148]
By reacting compound (V-2) with compound (VI-2) by a reaction known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course Vol. 14, page 2191 (Maruzen) or a method analogous thereto, thiazole compound (I -2) can be obtained. In this reaction, a solvent inert to the reaction, such as THF, alcohols, dichloromethane, etc. is used, and compound (V-2) is used in an amount of 0.2 to 2 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, of compound (VI-2). The reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 120 ° C.
[0149]
Compound (I-2) can also be synthesized by a method via compound (VII-2) and compound (VIII-2) or via compound (VII-2) and compound (IX-2). Can do. That is, a method known per se, for example, Journal of Indian Chemical Society, 37, 773-774, 1960 or Tetrahedoron, 56, 3161-3165, 2000. Accordingly, compound (V-2) can be converted to thiocyanate compound (VII-2), and further to bromothiazole (VIII-2). Reactions known per se, for example, Tetrahedron Letters, Vol. 41, pages 1707-1710 Compound (I-2) can be obtained by coupling with compound (XI-2) (M represents a metal) separately prepared by the method described in 2000 or a method analogous thereto.
[0150]
Further, the compound (VII-2) may be synthesized by a reaction known per se, for example, by the method described in Journal of Indian Chemical Society, Vol. 32, pages 427-430, 1955 or a method analogous thereto. Compound (I-2) can also be obtained via IX-2). Compound (I-2) can also be prepared by a reaction known per se, for example, by the method described in Tetrahedron Letters, Vol. 41, pages 1707-1710, 2000 or a method analogous thereto.¹, Q², Q^ThreeThese functional groups can also be converted. Specifically Q¹, Q^ThreeAcylation, alkylation and Q²Including halogenation.
[0151]
Production method 3
Compound (I-3) can be produced by a reaction represented by the following formula.
[0152]
Embedded image

[0153]
(Wherein each symbol is as defined above)
[0154]
Compound (I-3) can also be obtained by condensing compound (XIII-1) obtained using compound (XII-1) as a raw material with compound (VI-1) obtained by the above method. Compound (XII-1) can be synthesized from Synthesis, pages 705-706, 1975 or Journal of Chemical and Engineering Data, Vol. 19, pages 392-393, 1974 or JP-A-5. It can be synthesized according to the method of −345772. Compound (XIII-1) can be obtained according to the method of obtaining Compound (V-1) from Compound (II-1) using Compound (XII-1) as a raw material. Furthermore, the condensation reaction of compound (XIII-1) and compound (VI-1) can be reacted according to the condensation reaction of compound (V-1) and compound (VI-1).
[0155]
On the other hand, using the compound (I-5) in which the 5-position of thiazole ring obtained by the above-mentioned method is a raw material, a halogenation reaction is carried out by the method described in New Experimental Chemistry Course Vol. 14, page 331 (Maruzen). A halogenated compound (I-6) was obtained, and a substitution reaction was performed using compound (XI-2) according to the method from compound (VIII-1) to compound (I-1) to give compound (I-3). ) Can also be obtained.
[0156]
Manufacturing method 4
Compound (I-4) can be produced by a reaction represented by the following formula.
[0157]
Embedded image

[0158]
(Wherein each symbol is as defined above)
[0159]
Compound (I-4) can also be obtained by condensing compound (XIII-2) obtained using compound (XII-2) as a raw material with compound (VI-2) obtained by the above method. Compound (XII-2) is a synthesis, pages 705-706, 1975 or Journal of Chemical and Engineering Data, Vol. 19, pages 392-393, 1974 or JP-A-5 It can be synthesized according to the method of −345772. Compound (XIII-2) can be obtained according to the method of obtaining Compound (V-1) from Compound (II-1) using Compound (XII-2) as a starting material. Furthermore, the condensation reaction of compound (XIII-2) and compound (VI-2) can be carried out according to the condensation reaction of compound (V-1) and compound (VI-1).
[0160]
On the other hand, using the compound (I-7) in which the 5-position of the thiazole ring obtained by the above-described method is a raw material, a halogenation reaction is carried out by the method described in New Experimental Chemistry Course Vol. 14, page 331 (Maruzen). A halogenated compound (I-8) was obtained, and a substitution reaction was performed using compound (XI-1) according to the method from compound (VIII-1) to compound (I-1) to give compound (I-4). ) Can also be obtained.
[0161]
When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also. The compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
[0162]
In each of the above reactions, when the raw material compound has amino, carboxy, or hydroxy as a substituent, a protective group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
[0163]
As an amino protecting group, for example, formyl or C each optionally having a substituent._1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-10Aralkyloxy-carbonyl (for example, benzyloxycarbonyl etc.), trityl, phthaloyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, valeryl and the like), nitro and the like are used, and the number of substituents is 1 to 3.
[0164]
Examples of the protecting group for carboxy include, for example, C each optionally having a substituent._1-6Alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, butylcarbonyl, etc.), nitro, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C_6-10Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.) is used, and the number of substituents is 1 to 3.
[0165]
Examples of the hydroxy protecting group include, for example, C each optionally having a substituent._1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C_7-11Aralkyl (eg benzyl etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-11Aralkyloxy-carbonyl (for example, benzyloxycarbonyl etc.), tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C_7-11Aralkyl (eg benzyl etc.), C_6-10Aryl (for example, phenyl, naphthyl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is 1 to 4.
[0166]
In addition, as a method for removing the protecting group, a method known per se or a method equivalent thereto is used. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate and the like. A processing method or a reduction reaction is used.
[0167]
In any case, a known deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, or substituent exchange reaction may be performed alone or in combination, as desired. Compound (I) can be synthesized by combining two or more. For these reactions, for example, a method described in New Experimental Chemistry Course 14, Vol. 15, 1977 (Maruzen Publishing) is adopted.
[0168]
When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it may be converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also. The compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
[0169]
When compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer, etc., each can be isolated by the above-described separation and purification means, if desired. In addition, when the compound (I) is a racemate, it can be separated into an S form and an R form by an ordinary optical resolution means.
[0170]
When a stereoisomer exists in the compound (I), the case where this isomer is used alone or a mixture thereof is also included in the present invention.
[0171]
Compound (I) may be a hydrate or non-hydrate.
[0172]
Compound (I) is an isotope (eg,^ThreeH,¹⁴C,³⁵It may be labeled with S) or the like.
[0173]
The prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like. As a prodrug of the compound (I), a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl , Dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.); the carboxyl group of compound (I) is esterified, Mido compound (e.g., carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, and the like). These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
[0174]
The prodrug of compound (I) is changed to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
[0175]
Compounds (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6), (I-7), (I- 8), (Ia), (Ia1), (Ia2), (Ia3), (Ia4), (Ib), (Ib1), (Ib2) (Ib3), (Ib4), (Ic1) and (Ic2) [ Hereinafter, the compound of the present invention] has an excellent effect as a medicine._17,20Excellent inhibitory activity against lyase. Since the compounds of the present invention have low toxicity and few side effects, for example, (i) androgen or estrogen against mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats, etc.) Reducing agents, (ii) androgen or estrogen related diseases such as (1) primary cancers of malignant tumors (eg prostate cancer, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, etc.), and their metastasis, recurrence, (2) them Symptoms associated with cancer (eg, pain, cachexia, etc.), (3) Sex hormone-dependent diseases (prostatic hypertrophy, masculinosis, hirsutism, androgenetic baldness, male prematurity, endometrium , Uterine fibroids, uterine adenomyosis, mastopathy, polycystic ovary syndrome, etc.).
[0176]
The compound of the present invention shows an excellent effect even when used alone, but the effect can be further enhanced by further use in combination with other pharmaceutical preparations and therapies. Examples of the combination agent and therapy include “sex hormone agent (hormonal agent)”, “alkylating agent”, “antimetabolite”, “anticancer antibiotic”, “plant alkaloid”, “immunotherapy agent”, Examples thereof include, but are not limited to, “agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors” (hereinafter abbreviated as concomitant drugs). Further, in addition to the combined use, the compound of the present invention and a compound having other advantageous effects (specifically, various pharmaceutical effects described later) can be prepared so as to be included in the same preparation and used as a mixture.
[0177]
Examples of the “sex hormone agent” include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianiserin, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, Mepaltricin, raloxifene, olmeroxifene, levormeloxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate, etc.), pill preparations, mepithiostane, test lactone, aminoglutethimide, LHRH receptor modulator [LH- RH receptor agonist (for example, goserelin acetate, buserelin acetate, leuprorelin acetate, etc.), LH-RH receptor antagonist (for example, ganirelix, cetrorelix, abarelix, etc.)], dro Xifene, epithiostanol, ethinylestradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozole hydrochloride, anastrozole, letrozole, exemestane, borozole, formestane, etc.), antiandrogen (eg, flutamide, bicalutamide, nilutamide, etc.), Metabolism of 5α-reductase inhibitors (eg finasteride, epristeride etc.), corticosteroids (eg cortisol, dexamethasone, prednisolone, betamethasone, triamcinolone etc.), androgen synthesis inhibitors (eg abiraterone etc.), retinoids and retinoids A drug that delays (for example, riarosol).
[0178]
Examples of the “alkylating agent” include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocone, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Melphalan, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine hydrochloride, tebrospidine hydrochloride , Prednimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide Zinostatin Lamar, adozelesin, cystemustine, Bizereshin and the like.
[0179]
Examples of the “antimetabolite” include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (for example, fluorouracil, tegafur, UFT) ), Aminopterin, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbamide, pentostatin, pyritrexim, idoxyuridine, azofutazone, etc. Is mentioned.
[0180]
Examples of the “anticancer antibiotic” include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, hydrochloric acid hydrochloride Examples include epirubicin, neocartinostatin, mythramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride, and the like.
[0181]
Examples of the “plant alkaloid” include etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, vinorelbine and the like.
[0182]
Examples of the “immunotherapeutic agent (BRM)” include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, coryne Examples include bacterial parvum, levamisole, polysaccharide K, and procodazole.
[0183]
The “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000. The following peptides include factors that exert their action at low concentrations by binding to receptors. Specifically, (1) EGF (epidermal growth factor) or a substance having substantially the same activity as that [ (Eg, EGF, haregulin (HER2 ligand), etc.), (2) insulin or a substance having substantially the same activity (eg, insulin, IGF (insulin-like growth factor) -1, IGF-2, etc.), ( 3) FGF (fibroblast growth factor) or a substance having substantially the same activity (eg, acidic FGF, basic FGF, KGF (keratinocyte growth factor), FGF-10, etc.) (4) Other cell growth factors [eg, CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (nerve growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGFβ ( transforming growth factor β), HGF (hepatocyte growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor) and the like.
[0184]
The “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the cell growth factor described above, specifically, EGF receptor, HER2 (hallegrin receptor). , Insulin receptor, IGF receptor, FGF receptor-1 or FGF receptor-2.
[0185]
Examples of the “drug that inhibits the action of cell growth factor” include EGF receptor antibodies such as cetuximab, HER2 antibodies such as Herceptin and antibodies to the receptors, Iressa (EGF receptor tyrosine) Kinase inhibitors), tak-165 (HER2 tyrosine kinase inhibitor), tyrosine kinase inhibitors such as GW2016 (EGF receptor / HER2 tyrosine kinase inhibitor) and ribozymes that suppress the expression of cell growth factors and receptors Examples include sense drugs.
[0186]
In addition to the above-mentioned drugs, L-asparaginase, acegraton, procarbazine hydrochloride, protoporphyrin / cobalt complex, mercury hematoporphyrin / sodium, topoisomerase I inhibitors (eg, irinotecan, topotecan etc.), topoisomerase II inhibitors (eg, sobuzoxane etc.) ), Differentiation inducers (eg, retinoids, vitamin Ds, etc.), angiogenesis inhibitors, α-blockers (eg, tamsulosin hydrochloride, etc.) and the like can also be used.
[0187]
In addition to chemotherapy for administering the compound of the present invention, for example, a therapy other than chemotherapy, such as surgery including heat removal, hyperthermia, and radiation therapy, can be used in combination.
[0188]
In particular, the compounds of the present invention are LHRH receptor modulators (LHRH modulators), such as LHRH receptor agonists (eg, goserelin acetate, buserelin acetate, leuprorelin acetate, etc.) or LHRH receptor antagonists (eg, ganirelix, cetrorelix, abarelix, etc. ) Can be used to more effectively remove androgen or estrogen in the blood.
[0189]
The compounds of the present invention are steroid C_17,20It has high selectivity for lyase and lowers blood androgen concentration without affecting drug-metabolizing enzymes such as CYP3A4. Moreover, since it has little influence on drug metabolizing enzymes such as CYP3A4, it can be used as a safe drug with few restrictions on concomitant drugs.
[0190]
When the compound (I) and the concomitant drug are used in combination, the administration timing of the compound (I) and the concomitant drug is not limited, and the compound (I) and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject. Alternatively, administration may be performed with a time difference. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
[0191]
The administration mode of compound (I) and the concomitant drug is not particularly limited, as long as compound (I) and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating compound (I) and a concomitant drug, and (2) separately preparing compound (I) and concomitant drug. Simultaneous administration of the two preparations obtained by the same route by the same administration route, (3) with a time difference in the same administration route of the two formulations obtained by separately formulating the compound (I) and the concomitant drug (4) Simultaneous administration of two kinds of preparations obtained by separately formulating Compound (I) and a concomitant drug by different administration routes, (5) Preparation of Compound (I) and a concomitant drug separately Administration of the two types of preparations obtained by the preparation at different time intervals in different administration routes (for example, administration in the order of Compound (I) → concomitant drug, or administration in the reverse order) and the like.
[0192]
As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants, thickeners in solid preparations; solvents in liquid preparations Appropriate amounts are added as dispersing agents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, and the like. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used according to a conventional method. Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like. Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like. Preferable examples of the thickener include natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid polymers and the like. Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like. Preferable examples of the dispersant include, for example, Tween 80, HCO 60, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate and the like. Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, xericelin monostearate; And hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Preferable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like. Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol. Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
[0193]
The pharmaceutical preparation of the present invention can be produced according to a conventional method, and the content ratio of the compound of the present invention in the preparation is usually 0.1 to 100% (w / w). Specific examples are shown below.
[0194]
(1) Tablets, powders, granules, capsules:
To the compound of the present invention, for example, an excipient, a disintegrant, a binder or a lubricant is added and compression-molded, and if necessary, a coating for taste masking, enteric properties or durability is performed. Can be manufactured.
(2) Injection:
The compound of the present invention is an oily substance by dissolving, suspending or emulsifying the compound of the present invention as an aqueous injection together with a dispersing agent, preservative, tonicity agent, etc., or vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, propylene glycol, etc. It can be manufactured by molding as an injection.
(3) Suppository:
The compound of the present invention is produced by making an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid composition. Examples of the oily base used in such a composition include glycerides of higher fatty acids (for example, cacao butter, witepsols), intermediate fatty acids (for example, miglyols), or vegetable oils (for example, sesame oil, soybean oil, Cottonseed oil, etc.). Examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
[0195]
The compounding ratio of the compound of the present invention in these preparations varies depending on the kind of preparation, but is usually 0.01 to 50%.
[0196]
The amount of the compound of the present invention to be used in the pharmaceutical preparation varies depending on the selected compound, the animal species selected as the administration subject, the number of administrations, etc., but exhibits effectiveness over a wide range. For example, when the pharmaceutical preparation of the present invention is orally administered to an adult solid tumor patient (for example, prostate cancer patient), the daily dose is generally about 0. 001 to about 500 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 40 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 20 mg / kg body weight, but for parenteral administration and other anticancer agents When used in combination, it will generally be less than these doses. However, the amount of compound actually administered will be determined by the choice of compound, various dosage forms, patient age, weight, gender, disease severity, route of administration, duration and interval of administration, etc. It can be changed at any time according to the judgment of the doctor.
[0197]
The administration route of the pharmaceutical preparation is not particularly limited depending on various situations. For example, it can be administered by oral or parenteral routes. As used herein, “parenteral” includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, intradermal, instillation, intracerebral, rectal, intravaginal, intraperitoneal, and the like.
[0198]
The administration period and interval of the pharmaceutical preparation are changed according to various situations, and are determined at any time according to the judgment of a doctor, but divided administration, daily administration, intermittent administration, short-term large-scale administration, repeated administration There are methods such as administration. For example, in the case of oral administration, it is desirable to divide and administer 1 to several times a day (particularly 2 to 3 times a day). Moreover, it can be administered as a sustained-release preparation or can be administered by intravenous infusion over a long period of time.
[0199]
【Example】
The present invention will be further described in detail in the following reference examples and examples. However, these examples are merely implementations and do not limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. Also good. In the following Reference Examples and Examples, Merck silica gel 60 (70-230 or 230-400 mesh) was used as the packing material for column chromatography. The melting point was measured using Yanaco MP-J3.¹1 H NMR spectrum was measured using Varian Gemini-200 (200 MHz) or MERCURY (300 MHz) with tetramethylsilane as an internal standard. Abbreviations in the examples have the following meanings.
[0200]
s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, dd: double doublet, dt: double triplet, m: multiplet, br: wide, J: coupling constant, room temperature: 20-30 ° C, DMF: Dimethylformamide, THF: tetrahydrofuran.
[0201]
Reference example 1
(2 ', 4'-Dimethyl) phenyl-2-bromoacetophenone (1)
(2 ′, 4′-dimethyl) -2-acetophenone (14.8 g, 100 mmol) was dissolved in ethyl acetate (200 ml), copper bromide (45.0 g, 200 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After cooling, the solid was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. Trituration from isopropyl ether gave the title compound (11.9
g, 52%).
Elemental analysis value C_TenH₁₁As OBr

¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 2.37 (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.42 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.11 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 7.0 Hz)
[0202]
Reference example 2
Examples of compounds produced according to the method described in Reference Example 1 using commercially available acetylbenzene derivatives or acetylpyridine derivatives as raw materials are shown in Table 1.
[0203]
[Table 1]

[0204]
Reference example 3
4 '-(Dibenzylsulfamoyl) -2-bromoacetophenone (11)
4 '-(dibenzylsulfamoyl) acetophenone (1.89 g, 5.0 mmol) prepared from 4-acetylbenzenesulfonic acid by the method described in J. Med. Chem., (2000), 43, 214-223 ), A solution of bromine (0.80 g, 5.0 mmol) dissolved in chloroform (5 ml) was added dropwise at room temperature over 10 minutes and stirred for 40 minutes. Chloroform was concentrated under reduced pressure and recrystallized from a small amount of diethyl ether to obtain the title compound (1.92 g, 86%).
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty one}NO_ThreeAs SBr

¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 4.38 (4H, s), 4.46 (2H, s), 7.03- 7.27 (10H, m)
[0205]
Reference example 4
Examples of compounds produced according to the method described in Reference Example 3 using commercially available acetylbenzene derivatives or acetylpyridine derivatives as raw materials are shown in Table 2.
[0206]
[Table 2]

[0207]
Reference Example 5
4-Methylnicotinonitrile (14)
With reference to JP-A-7-10841, 2,6-dichloro-4-methylnicotinonitrile (Mabridge) (17.0 g, 90.9 mmol) was dissolved in methanol (450 ml), and 10% Pd-C ( 1.7 g, 10 wt.%) And sodium acetate (15.2 g, 186 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature under hydrogen pressure for 16 hours. After removing the catalyst and the like by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the mixture was separated with dichloromethane (300 ml) -5% aqueous sodium bicarbonate (200 ml). The organic layer was dried, concentrated under reduced pressure, and recrystallized from a small amount of isopropyl ether to obtain the title compound (9.2 g, 86%).
Sublimation
Elemental analysis value C₇H₆N₂As

¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 2.58 (3H, s), 7.31 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.80 (1H, s)
[0208]
Reference Example 6
3-acetyl-4-methylpyridine (15)
To a solution of compound (14) (2.0 g, 16.9 mmol) in ether (13 ml) was added methylmagnesium iodide-ether solution (18.2 ml, 27.4 mmol) under ice cooling. The reaction solution was heated to 50 ° C. and stirred overnight, then ice-cooled again and 5% hydrochloric acid (400 ml) was added. The reaction solution was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, and the combined extracts were dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a yellow oil (1.26 g, 55%).
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 2.57 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.95 (1H, s)
[0209]
Reference Example 7
3- (2-Bromoacetyl) pyridine hydrobromide (16)
To a solution of 3-acetylpyridine (5.00 g, 41.3 mmol) in acetic acid (100 ml) was added 47% hydrobromic acid (7.10 ml, 41.3 mmol), and then bromine (2.12 ml, 41.3 mmol) in acetic acid under ice-cooling. (50 ml) The solution was added dropwise. After completion of the dropping, the reaction solution was heated to 80 ° C. and stirred for 1 hour. After cooling, the precipitated crystals were filtered, washed with ethanol-ethyl acetate, and dried under reduced pressure to obtain white crystals.
Melting point 228 ℃
¹H-NMR (200Hz, DMSO-d₆) δ: 5.08 (2H, s), 7.93 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 5.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.99 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.33 (1H, s)
[0210]
Reference Example 8
Table 3 shows the compound (15) and compounds produced according to the method described in Reference Example 7 using 3-propionylpyridine as a starting material.
[0211]
[Table 3]

[0212]
Reference Example 9
4-Chloronicotinaldehyde (19)
A solution of 4-chloropyridine (25.0 g, 0.22 mol) in tetrahydrofuran (50 ml) was added to a solution of 1.6M n-butyllithium in hexane (179 ml, 0.29 mol) and diisopropylamine (33.4 g) at -78 ° C under an argon atmosphere. , 0.33 mol) was added dropwise to a tetrahydrofuran solution (300 ml) of lithium diisopropylamide. After stirring for 30 minutes, DMF (19.3 g, 0.26 mol) was added, and the temperature was gradually raised to room temperature. The reaction mixture was ethyl acetate (200 ml) -5% NH._FourExtracted with Claq. (300 ml). The organic layer is dried (MgSO_Four), And the solvent was evaporated under reduced pressure to give the crude title compound (27 g, 86%) as an oil.
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 7.45 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.05 (1H, s), 10.51 (1H, s)
[0213]
Reference Example 10
4-Chloronicotinonitrile (20)
Compound (19) (27.0 g, 0.19 mol), hydroxylamine hydrochloride (13.01 g, 0.19 mol) and sodium acetate (15.6 g, 0.19 mol) were suspended in methanol (100 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in chloroform (100 ml), phosphorus oxychloride (125 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The solvent was distilled off, the residue was added to water (200 ml), and the pH was adjusted to 7 with sodium carbonate. Extract with ethyl acetate (2 x 200 ml) and dry the organic layer (MgSO_FourThen, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (18 g, 68%).
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 7.52 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.87 (1H, s)
[0214]
Reference Example 11
4-Methoxynicotinonitrile (21)
To a solution of compound (20) (2.77 g, 20.0 mmol) in methanol (5 ml) was added 28% sodium methylate-methanol solution (5.0 g, 24.0 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. The residue obtained by concentrating the solvent was partitioned between ethyl acetate and ice brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from a small amount of isopropyl ether to obtain the title compound (2.3 g, 86%). Elemental analysis value C₇H₈N₂As O
C (%) H (%) N (%)
Calculated value: 62.68; 4.51; 20.88
Found: 62.74; 4.69; 20.59
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 4.02 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 5.8Hz), 8.69 (1H, s)
[0215]
Reference Example 12
Examples of compounds produced according to the method described in Reference Example 11 using compound (20) as a raw material are shown in Table 4.
[0216]
[Table 4]

[0217]
Reference Example 13
4-Vinylnicotinonitrile (25)
Tributyl (vinyl) tin (2.50 ml, 8.65 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0.40 g, 0.58 mmol) were added to a solution of compound (20) (1.00 g, 7.21 mmol) in dimethylformamide (15 ml). After stirring at 120 ° C. for 1 hour under an argon atmosphere, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with brine and dried (MgSO_Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a white powder (0.93 g, 99%).
Melting point 56-57 ℃
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 5.80 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.21 (1H, d, J = 17.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 17.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.85 (1H, s)
[0218]
Reference Example 14
4-Ethylnicotinonitrile (26)
Compound (25) (0.73 g, 5.61 mmol) was dissolved in ethyl acetate (15 ml), 10% palladium carbon (20 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature and normal pressure for 2 hours in a hydrogen atmosphere, and hydrogenated. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was partitioned between ethyl acetate and brine. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, and the combined extracts are dried (MgSO_Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a colorless oil (0.62 g, 84%).
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 5.6 Hz) , 8.80 (1H, s)
[0219]
Reference Example 15
4-Methylpyridine-3-carbothioamide (27)
Triethylamine (800 mg, 7.79 mmol; 10 mol%) was added to a solution of compound (14) (9.2 g, 77.9 mmol) in dimethylformamide (500 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours while introducing hydrogen sulfide gas. The residue obtained by concentrating the solvent was partitioned between dichloromethane and brine. The aqueous layer was extracted with dichloromethane and the extracts were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from a small amount of ethyl acetate to obtain the title compound (10.2 g, 86%).
Elemental analysis value C₇H₈N₂As S

¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 2.49 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.28 (1H, brs), 7.86 (1H, brs), 8.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.49 ( 1H, s)
[0220]
Reference Example 16
Table 5 shows compounds produced according to the method described in Reference Example 15 using commercially available or synthesized nicotinonitrile derivatives (compounds (21-24) and (26)) or commercially available cyanobenzene derivatives as raw materials.
[0221]
[Table 5]

[0222]
Reference Example 17
4-Chlorophenylacetyl thiocyanate (40)
4-Chlorophenylacetyl bromide (12.2 g, 52.3 mmol) is suspended in ethanol (50 ml), heated to 60 ° C-70 ° C, and an aqueous solution (10 ml) of KSCN (5.59 g, 57.5 mmol) is added little by little. Thereafter, the mixture was stirred at 80 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 4 hours, water (150 ml) was added and the precipitated solid was collected by filtration. The residue was washed twice with water (150 ml) and dried under reduced pressure to obtain the title compound (10.1 g, 91%).
Reference Example 18
4- (4-Chlorophenyl) -2-bromo-1,3-thiazole (41)
Compound (40) (2.1 g, 10.0 mmol) was suspended in acetic acid (10 ml), 47% HBr-acetic acid (1 ml) was added, and the mixture was heated with stirring at 80 ° C. for 2 hr. Concentrate to dryness under reduced pressure and the residue is ethyl acetate and 5% NaHCO._Threedistributed by aq. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined extracts were washed with brine and dried (MgSO4)._Four)did. The solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the resulting residue and collected by filtration to obtain the title compound (1.2 g, 44%).
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 5.6 Hz)
[0223]
Reference Example 19
4- (4-Chlorophenyl) -2-oxo-1,3-thiazole (42)
Compound (40) (10.9 mg, 52.2 mmol) was suspended in acetic acid (50 ml), 50% sulfuric acid (15 ml) was added dropwise at 60 ° C., and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling, the reaction solution was added to ice (200 g). The precipitated crystals were collected by filtration, washed twice with water (200 ml), and dried under reduced pressure to obtain the title compound (10.1 g, 91%).
Melting point 230-233 ℃
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 6.28 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.0 Hz), 11.46 (1H, brs)
[0224]
Reference Example 20
4- (4-Chlorophenyl)-[2- (4-chloropyridin-3-yl)]-1,3-thiazole (43)
According to the synthesis example of compound (19), 4-chloropyridine (1.14 g, 10.0 mmol) and LDA (12 mmol) were reacted with ZnCl.₂(1.63 g, 12.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 10 minutes. Compound (41) (548 mg, 2.0 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (580 mg, 0.5 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 hours. Stir. Ethyl acetate and NH_FourPartition with Claq._FourWashed once with Claq. The extract is dried (MgSO_Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (250 mg, 40%).
Melting point 149-150 ℃
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 7.17 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.63-7.67 (1H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (1H, d, J = 6.0Hz), 9.11 (1H, s)
[0225]
Example 1
4- (2,4-Dimethylphenyl)-[2- (4-methylpyridin-3-yl)]-1,3-thiazole monohydrochloride (44)
A mixture of compound (1) (227 mg, 1.0 mmol), compound (27) (152 mg, 1.0 mmol) and ethanol (3 ml) was heated to reflux for 6 hours. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer is dried (MgSO_FourThen, the solvent was distilled off under reduced pressure, and recrystallization from 4N hydrochloric acid / ethyl acetate gave monohydrochloride crystals (220 mg, 69%).
Melting point 148-150 ℃
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.83 (3H, s), 7.10-7.17 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.96 (1H, d , J = 5.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 5.8 Hz), 9.22 (1H, s)
[0226]
Example 2
Produced according to the method described in Example 1 using commercially available or synthesized α-bromoketone derivatives (compounds (1-13), (16-18)) and commercially available or synthesized thioacetamide derivatives (compound (27-39)) as raw materials. Examples of such compounds are shown in Tables 6 to 12.
[0227]
[Table 6]

[0228]
[Table 7]

[0229]
[Table 8]

[0230]
[Table 9]

[0231]
[Table 10]

[0232]
[Table 11]

[0233]
[Table 12]

[0234]
Example 3
Ethyl 5- [4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinic acid (140)
Under an argon atmosphere, a solution of compound (41) (0.25 g, 0.91 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was cooled to −78 ° C. and 1.6 Mn-butyllithium-hexane solution (0.57 ml, 0.91 mmol) was added. After stirring at −78 ° C. for 30 minutes, a solution of zinc chloride (0.12 g, 0.91 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) was added to the reaction solution. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 30 minutes, and then ethyl 5-bromonicotinate (0.21 g, 0.91 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.16 g, 0.14 mmol) were added. Stir for hours. After cooling, the reaction mixture was poured into ice water and partitioned between ethyl acetate and brine. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, and the combined extracts are dried (MgSO_Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography and crystallized from ethyl acetate-n-hexane to give white crystals (0.16 g, 51%).
Melting point 132-135 ℃
Elemental analysis value C₁₇H₁₃ClN₂O₂As S

¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 1.50 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.86 (1H, s), 9.27 (1H, s), 9.41 (1H, s)
[0235]
Example 4
Methyl 3- [4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] isonicotinic acid (141)
Compound (43) (6.0 g, 20.0 mmol), triethylamine (5.32 g, 52.6 mmol), palladium acetate (930 mg, 4.0 mmol) and dppf (2.22 g, 4.0 mmol) in DMF (80 ml) -methanol under an argon atmosphere (40 ml) and dissolved in a carbon monoxide atmosphere at 70 ° C. for 40 hours. The solvent was distilled off, and after cooling, the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and sodium bicarbonate water. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, and the combined extracts are dried (MgSO_Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and crystallized from ethyl acetate-n-hexane to give white crystals (4.71 g, 69%).
Melting point 92-94 ℃
Elemental analysis value C₁₆H₁₁ClN₂O₂As S

¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 3.83 (3H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.60 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 5.2Hz), 9.05 (1H, s)
[0236]
Example 5
4- [3- [4- (4-Chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] pyridin-4-yl] morpholine (142)
Morpholine (5 ml) was added to compound (43) (120 mg, 0.40 mmol) and sodium iodide (156 mg, 0.40 mmol). The reaction was heated to 80 ° C. and stirred for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate and sodium bicarbonate water. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, and the combined extracts are dried (MgSO_Four) And the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography and crystallization from ethyl acetate-n-hexane gave white crystals (100 mg, 67%).
Melting point 169 ℃
Elemental analysis value C₁₉H₁₆ClN_ThreeOS 0.5H₂As O

¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 3.06 (4H, m), 3.88 (4H, m), 7.01 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.27 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 ( 1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 9.14 (1H, s)
[0237]
Example 6
Table 13 shows compounds produced according to the method described in Example 5 using commercially available amine derivatives as raw materials.
[0238]
[Table 13]

[0239]
Example 7
2- [3- [4- (4-Chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] pyridin-4-yl] propan-2-ol (145)
Compound (141) (857 mg, 2.5 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (5 ml), and 2M MeMgI ether solution (3 ml, 6.0 mmol) was added under ice cooling. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and aqueous ammonium chloride, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried (MgSO 4_Four)did. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain white crystals (480 mg, 61%) of the title compound.
Melting point 146 ℃
Elemental analysis value C₁₇H₁₅ClN₂As an OS

¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 1.55 (3H, s), 1.59 (3H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.72 ( 1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.93 (1H, s)
[0240]
Example 8
3- [4- (4-Chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -N, N-dimethylisonicotinamide (146)
Compound (141) (170 mg, 0.5 mmol) was dissolved in methanol (10 ml) -1N NaOHaq. (10 ml) and stirred at 40 ° C. for 1 hour. The pH of the reaction solution was adjusted to around 6, and the precipitated solid was collected by filtration. This was dried under reduced pressure, dissolved in WSC (117 mg, 0.6 mmol), HOBt (85 mg, 0.6 mmol) and dimethylamine (27 mg, 0.6 mmol) in dimethylformamide (3 ml) and stirred at 30 ° C. for 2 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined and dried (MgSO4)._Four)did. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain white crystals (120 mg, 35%) of the title compound.
Melting point 195 ° C
Elemental analysis value C₁₇H₁₄ClN_ThreeAs an OS

¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 2.80 (3H, s), 3.14 (3H, s), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.57 (1H, s), 7.86 ( 2H, d, J = 7.0 Hz), 8.71 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.17 (1H, s)
[0241]
Example 9
Table 14 shows compounds produced according to the method described in Example 8 using commercially available amine derivatives as raw materials.
[0242]
[Table 14]

[0243]
Example 10
3- [5-Chloro-4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -4-methylpyridine (150)
Compound (74) (286 mg, 1.0 mmol) was dissolved in dimethylformamide (2 ml), and a solution of trichloroisocyanuric acid (100 mg, 0.4 mmol) in dimethylformamide (1 ml) was added under ice cooling. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour, partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried (MgSO4)._Four)did. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain white crystals (190 mg, 59%) of the title compound.
Melting point 146 ℃
Elemental analysis value C₁₅H_TenCl₂N₂As S

¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 2.67 (3H, s), 7.25 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.89 (1H, s)
[0244]
Example 11
Table 15 shows compounds produced by the same method as described in Example 10 using compounds (104) and (125) as raw materials.
[0245]
[Table 15]

[0246]
Example 12
3- [5-Fluoro-4- (4-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -4-methylpyridine (153)
Compound (103) (133 mg, 0.5 mmol) was dissolved in acetonitrile (5 ml) and Selectfloro^TMA solution of (236 mg, 0.6 mmol) in acetonitrile (3 ml) was added. The reaction was stirred for 16 hours under reflux with heating, partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried (MgSO4)._Four)did. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound as crystals (30 mg, 21%).
Melting point 96 ° C
Elemental analysis value C₁₆H₁₃FN₂As S

¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 2.41 (3H, s), 2.69 (3H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.84 (1H, s)
[0247]
Example 13
4- [2- (4-Methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzenesulfonamide (154)
Compound (119) (770 mg, 1.3 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (3.0 ml) and stirred at 10 ° C. for 0.5 hour. The reaction mixture was poured into ice water (50 ml), neutralized with 5% aqueous sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1), and the organic layer was dried (MgSO4)._Four)did. The solvent was distilled off under reduced pressure and recrystallized from a small amount of dichloromethane to obtain white crystals (260 mg, 67%) of the title compound.
Melting point 219 ° C
Elemental analysis value C₁₅H₁₃N_ThreeO₂S₂ 0.25H₂As O

¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 2.68 (3H, s), 7.43 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.00 (1H, s)
[0248]
Example 14
The compound produced according to the same method as described in Example 13 using compound (118) as a raw material in a yield of 52%,
4- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzenesulfonamide (155) can be obtained.
Melting point 217 ℃
Elemental analysis value C₁₅H_TenF_ThreeN_ThreeO₂S₂ 0.5H₂As O

¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 7.43 (1H, s), 7.91-8.23 (5H, m), 8.62 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.14 (1H, s)
[0249]
Example 15
4- [2- [4- (Trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] aniline (156)
  Compound (59) (0.61 g, 1.72 mmol) was dissolved in formic acid (10 ml), Pd—C (0.06 g, 10 wt.%) Was added, and the mixture was stirred at room temperature and normal pressure for 2 hours in a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst and the like by filtration, the formic acid was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was washed with brine and dried (MgSO_FourAnd the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain white crystals (0.23 g, 42%).
Melting point 71-72 ℃
Elemental analysis value C₁₅H_TenN _Three SF_ThreeAs
        C (%) H (%) N (%)
Calculated value: 56.07; 3.14; 13.08
Found: 56.08; 3.09; 13.12
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 3.80 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.05 (1H, s)
[0250]
Example 16
3- [2- [4- (Trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] aniline (157)
  A colorless amorphous substance (0.94 g, quant.) Was obtained from the compound (60) (1.00 g, 2.85 mmol) in the same manner as in the method described in Example 15.
Elemental analysis value C₁₅H_TenN _Three SF_ThreeAs
        C (%) H (%) N (%)
Calculated value: 56.07; 3.14; 13.08
Found: 56.00; 3.23; 13.02
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 3.64 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19-7.35 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.88 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.04 (1H, s)
[0251]
Example 17
N- (4- [2- [4- (Trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] phenyl) acetamide (158)
Pyridine (0.05 ml, 0.63 mmol) and acetyl chloride (0.04 ml, 0.63 mmol) were added to a solution of compound (156) (0.20 g, 0.63 mmol) in dichloromethane (3 ml) under ice cooling. The reaction solution was returned to room temperature and stirred for 1 hour, and then partitioned between ethyl acetate and brine. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, and the combined extracts are dried (MgSO_Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate to give white crystals (0.17 g, 76
%).
Melting point 216-213 ℃
Elemental analysis value C₁₇H₁₂N_ThreeOSF_ThreeAs

¹H-NMR (200Hz, DMSO-d₆) δ: 2.07 (3H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.30 (1H, s), 9.02 (2H, d, J = 5.2 Hz), 9.11 (1H, s)
[0252]
Example 18
N- (3- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] phenyl) acetamideHydrochloride (159)
  A colorless amorphous substance (0.30 g, 70%) was obtained from the compound (157) (0.38 g, 1.18 mmol) in the same manner as in the method described in Example 17. To this amorphous methanol (3 ml) solution, 4N ethyl acetate hydrochloric acid (0.22 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was crystallized from ethyl acetate-methanol to obtain hydrochloride as yellow needle crystals.
Melting point 154-155 ℃
Elemental analysis value C₁₇H₁₂N_ThreeOSF_Three・ HCl ・ 0.1H₂As O
        C (%) H (%) N (%)
Calculated value: 50.84; 3.31; 10.45
Found: 50.76; 3.54; 10.36
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 2.21 (3H, s), 7.38-7.46 (2H, m), 7.62-7.74 (4H, m), 8.06 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.05 (1H , s)
[0253]
Example 19
N- (4- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] phenyl) methanesulfonamideHydrochloride (160)
  In the same manner as described in Example 17, methanesulfonyl chloride was used in place of acetyl chloride, and colorless amorphous (0.25 g, 72%) was obtained from compound (156) (0.28 g, 0.87 mmol). To this amorphous methanol (3 ml) solution was added 4N ethyl acetate hydrochloric acid (0.16 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was crystallized from ethyl acetate-methanol to obtain hydrochloride as yellow crystals.
Melting point 205-207 ℃
Elemental analysis value C₁₆H₁₂N_ThreeO₂S₂F_Three・ As HCl
        C (%) H (%) N (%)
Calculated value: 44.09; 3.01; 9.64
Found: 44.07; 2.97; 9.69
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 3.06 (3H, s), 6.45 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.98 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 8.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.06 (1H, s)
[0254]
Example 20
N- (3- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] phenyl) methanesulfonamideHydrochloride (161)
  In the same manner as described in Example 17, methanesulfonyl chloride was used in place of acetyl chloride, and colorless amorphous (0.28 g, 70%) was obtained from compound (157) (0.31 g, 0.96 mmol). To this amorphous ethyl acetate (2 ml) solution was added 4N ethyl acetate hydrochloric acid (0.18 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was crystallized from ethyl acetate to obtain hydrochloride as yellow crystals.
Melting point 162-165 ℃
Elemental analysis value C₁₆H₁₂N_ThreeO₂S₂F_Three・ As HCl
        C (%) H (%) N (%)
Calculated value: 44.09; 3.01; 9.64
Found: 44.02; 2.28; 9.63
¹H-NMR (200Hz, CDCl_Three) δ: 3.06 (3H, s), 6.66 (1H, s), 7.27-7.42 (1H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.72-7.84 (4H, m), 8.91 (1H , d, J = 5.6 Hz), 9.05 (1H, s)
[0255]
Example 21
4- [2- [4- (Trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzoic acid (162)
1N sodium hydroxide (7.45 ml, 7.45 mmol) was added to a solution of compound (69) (0.57 g, 1.24 mmol) in ethanol (15 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then 1N hydrochloric acid (7.45 ml, 7.45 mmol). And the ethanol solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was washed with water and ethanol and dried under reduced pressure (P₂O_Five) To obtain a white powder (0.37 g, 85%).
Elemental analysis value C₁₆H₉N₂O₂science fiction_Three・ 0.4H₂As O

¹H-NMR (200Hz, DMSO-d₆) δ: 8.00-8.18 (6H, m), 8.62 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.14 (1H, s)
[0256]
Example 22
4- [2- (4-Methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzoic acid (163)
In the same manner as in the method described in Example 21, white powder (0.31 g, 94%) was obtained from compound (112) (0.37 g, 1.13 mmol).
Melting point> 300 ° C
Elemental analysis value C₁₆H₁₂N₂O₂As S

¹H-NMR (200Hz, DMSO-d₆) δ: 2.68 (3H, s), 7.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.51 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.00 (1H, s)
[0257]
Example 23
4- [2- [4- (Trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzamide (164)
Under ice-cooling, oxalyl chloride (0.17 ml, 2.59 mmol) and dimethylformamide (3 drops) were added to a solution of compound (162) (0.45 g, 1.29 mmol) in tetrahydrofuran (12 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 28% Aqueous ammonia (1.00 ml, 16.44 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr, and partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined extracts were washed with brine and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethanol-ethyl acetate to obtain white crystals (0.45 g, quant.).
Melting point 192-193 ℃
Elemental analysis value C₁₆H_TenN_ThreeOSF_Three・ As 0.5 AcOEt

¹H-NMR (200Hz, DMSO-d₆) δ: 7.44 (1H.brs), 7.97-8.13 (6H, m), 8.60 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.14 (1H, s)
[0258]
Example 24
4- [2- (4-Methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzamide (165)
White powder (0.05 g, 17%) was obtained from compound (163) (0.30 g, 1.01 mmol) in the same manner as described in Example 23.
Melting point 222-225 ℃
Elemental analysis value C₁₆H₁₃N_ThreeAs an OS

¹H-NMR (200Hz, DMSO-d₆) δ: 2.68 (3H, s), 7.43 (1H, brs), 7.47 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.97-8.16 (5H, m), 8.48 (1H, s), 8.55 (1H, d , J = 5.0 Hz), 9.00 (1H, s)
[0259]
Example 25
Preparation of 3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide i) Preparation of 3-cyanobenzamide
A mixture of 28% aqueous ammonia (20 ml) and THF (30 ml) was cooled to 5 ° C., 3-cyanobenzoyl chloride (1.45 g) was slowly added, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (802 mg) as colorless needles.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.82 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.13 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.21 (1H, t, J = 1.4 Hz).
IR (KBr): 3420, 3160, 2232, 1705, 1397 cm^-1.
ii) Preparation of 3- (aminocarbonothionyl) benzamide
3-Cyanobenzamide (4.67 g) was suspended in a mixture of ethanol (500 ml) and triethylamine (1.0 ml), and hydrogen sulfide gas was blown in at room temperature for 30 minutes. After stirring at room temperature for 4 days, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with an ethanol-ethyl acetate mixture to give the title compound (5.70 g) as a pale yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.40-7.56 (2H, m), 7.91-8.08 (3H, m), 8.32 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.58 (1H, brs), 9.98 (1H, brs).
IR (KBr): 3358, 3160, 1659, 1636, 1418 cm^-1.
iii) Preparation of 3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
2-Bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (435 mg) and 3- (aminocarbonothionyl) benzamide (202 mg) were suspended in ethanol (10 ml) and 3 Heated to reflux for hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with an ethanol-ethyl acetate mixture. The obtained crystals were dissolved in an aqueous sodium bicarbonate-ethyl acetate-methanol mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to give the title compound (235 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.54 (3H, s), 7.38 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.57 (1H, brs), 7.63 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.96-8.05 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.14-8.26 (2H, m), 8.43-8.50 (2H, m), 8.86 (1H, s).
IR (KBr): 3266, 3106, 3056, 1713, 1402 cm^-1
[0260]
Example 26
Preparation of N-methyl-3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
i) Preparation of 3-cyano-N-methylbenzamide
A mixture of 40% aqueous methylamine (20 ml) and THF (30 ml) was cooled to 5 ° C., 3-cyanobenzoyl chloride (1.89 g) was slowly added, and the mixture was stirred for 1 hr. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (1.14 g) as colorless needle crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 6.26 (1H, brs), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, dt, J = 7.9, 2.6 Hz), 7.95- 8.10 (2H, m).
IR (KBr): 3293, 2232, 1636, 1559 cm^-1.
ii) Preparation of 3- (aminocarbonothionyl) -N-methylbenzamide
3-Cyano-N-methylbenzamide (930 mg) was dissolved in a mixture of ethanol (80 ml) and triethylamine (2.0 ml), and hydrogen sulfide gas was blown at room temperature for 30 minutes. After stirring at room temperature for 36 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate to give the title compound (731 mg) as a light brown powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.79 (3H, d, J = 4.8 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86-8.04 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.44-8.64 (1H, m ), 9.59 (1H, brs), 9.98 (1H, brs).
IR (KBr): 3304, 1630, 1416 cm^-1.
iii) Preparation of N-methyl-3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
2-Bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (408 mg) and 3- (aminocarbonothionyl) -N-methylbenzamide (204 mg) in ethanol (10 ml) Suspended and heated to reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate. The obtained crystals were dissolved in warm aqueous sodium hydrogen carbonate-ethyl acetate, and after separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (236 mg) as pale yellow powder crystals.¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.54 (3H, s), 2.82 (3H, d, J = 4.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.09 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.44 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.60-8.76 ( 1H, m), 8.86 (1H, s).
IR (KBr): 3268, 3139, 1672, 1553 cm^-1
[0261]
Example 27
Preparation of N, N-dimethyl-3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
i) Preparation of 3-cyano-N, N-dimethylbenzamide
3-Cyanobenzoic acid (12.60 g) was dissolved in THF (200 ml), thionyl chloride (13.0 g) and DMF (0.05 ml) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, redissolved in THF (100 ml), and slowly added to 50% aqueous dimethylamine solution (80 ml) cooled to 5 ° C. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and then extracted with ethyl acetate. The extract was dried and concentrated, and the residue was recrystallized from hexane-diisopropyl ether to give the title compound (8.00 g) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.99 (3H, s), 3.13 (3H, s), 7.55 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.64-7.74 (3H, m).
IR (KBr): 3054, 2228, 1613, 1580 cm^-1.
ii) Preparation of 3- (aminocarbonothionyl) -N, N-dimethylbenzamide
3-Cyano-N, N-dimethylbenzamide (7.90 g) was dissolved in ethanol (500 ml) and triethylamine (2.0 ml), and hydrogen sulfide gas was blown in at room temperature for 30 minutes. After stirring at room temperature for 4 days, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate to give the title compound (8.60 g) as a brown powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.91 (3H, s), 3.00 (3H, s), 7.42-7.57 (2H, m), 7.86-7.98 (2H, m), 9.59, (1H, brs), 9.97 (1H, brs).
IR (KBr): 3210, 3056, 1615, 1601 cm^-1.
iii) Preparation of N, N-dimethyl-3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
2-Bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (1.53 g) and 3- (aminocarbonothionyl) -N, N-dimethylbenzamide (1.00 g) were added to ethanol (20 ml) and then heated to reflux for 2 hours. Sodium bicarbonate water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, methanol: ethyl acetate = 1: 40). Recrystallization from ethyl acetate-diisopropyl ether gave the title compound (1.26 g) as pale yellow powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.54 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.15 (3H, s), 7.22 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.38-7.41 (1H, m), 7.46-7.60 (2H , m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.81 (1H, s).
IR (KBr): 2930, 1634, 1395 cm^-1
[0262]
Example 28
Preparation of 4- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide i) Preparation of 4-cyanobenzamide
The same reaction as in Example 25-i) was carried out using 4-cyanobenzoyl chloride (5.30 g) and 28% aqueous ammonia (20 ml) to obtain the title compound (3.62 g) as light brown needle crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.1 Hz) .IR (KBr): 3443, 3177, 2230, 1701, 1618, 1561, 1414, 1399 cm^-1.
ii) Preparation of 4- (aminocarbonothionyl) benzamide
4-Cyanobenzamide (2.66 g) was used for the same reaction as in Example 25-ii) to obtain the title compound (3.05 g) as a yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.51 (1H, brs), 7.80-7.98 (4H, m), 8.08 (1H, brs), 9.61 (1H, brs), 10.01 (1H, brs).
IR (KBr): 3164, 1659, 1632, 1568, 1427 cm^-1.
iii) Preparation of 4- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
Similar to Example 25-iii) using 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (503 mg) and 4- (aminocarbonothionyl) benzamide (232 mg) Reaction was performed to obtain an amorphous title compound (300 mg).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.54 (3H, s), 7.38 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.96-8.18 (6H, m), 8.47 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.85 (1H, s).
IR (KBr): 3169, 1703, 1416, 1397 cm^-1
[0263]
Example 29
Preparation of N-methyl-4- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
i) Preparation of 4-cyano-N-methylbenzamide
4-Cyanobenzoyl chloride (5.17 g) and 40% aqueous methylamine solution (20 ml) were used for the same reaction as in Example 26-i) to give the title compound (4.13 g) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.04 (3H, d, J = 4.8 Hz), 6.23 (1H, brs), 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.5 Hz).
IR (KBr): 3341, 2228, 1644, 1555 cm^-1.
ii) Preparation of 4- (aminocarbonothionyl) -N-methylbenzamide
4-Cyano-N-methylbenzamide (2.04 g) was used for the same reaction as in Example 25-ii) to obtain the title compound (2.26 g) as a yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.79 (3H, d, J = 4.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.50-8.64 (1H, m), 9.61 ( 1H, brs), 10.01 (1H, brs).
IR (KBr): 3113, 1634, 1547 cm^-1.
iii) Preparation of N-methyl-4- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
Example 25-iii with 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (482 mg) and 4- (aminocarbonothionyl) -N-methylbenzamide (243 mg) ) To give the title compound (207 mg) as amorphous.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.54 (3H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.11 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.54-8.67 (1H, m), 8.85 (1H, s).
IR (KBr): 3343, 1645, 1563 cm^-1
[0264]
Example 30
Preparation of N, 4-dimethyl-3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
i) Preparation of 3-iodo-N, 4-dimethylbenzamide
3-Iodo-4-methylbenzoic acid (9.84 g) was dissolved in THF (50 ml), thionyl chloride (4 ml) and DMF (0.05 ml) were added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 3-iodo-4-methylbenzoyl chloride (10.18 g) as a brown powder. Subsequently, the same reaction as in Example 26-i) was performed, and the title compound (3.47 g) was obtained as colorless powder crystals from 3-iodo-4-methylbenzoyl chloride (4.00 g) and a solution of methylamine in THF (2M, 30 ml). Got.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 3.00 (3H, d, J = 5.2 Hz), 6.11 (1H, brs), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.8 , 7.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 3322, 1638, 1549, 1480, 1410, 1316, 1265, 667 cm^-1.
ii) Preparation of 3-cyano-N, 4-dimethylbenzamide
Under a nitrogen atmosphere, 3-iodo-N, 4-dimethylbenzamide (772 mg), tetrakistriphenylphosphine palladium (30 mg) and zinc cyanide (250 mg) were suspended in DMF (10 ml) and then at 120 ° C. for 12 hours. Stir. The reaction mixture was diluted with 5% aqueous ammonia-ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. The organic layer was dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 2: 1-0: 1). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave the title compound (300 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.60 (3H, s), 3.02 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.31 (1H, brs), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.8 , 8.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 3349, 2228, 1647, 1561 cm^-1.
iii) Preparation of 3- (aminocarbonothionyl) -N, 4-dimethylbenzamide
The same reaction as in Example 26-ii) was performed using 3-cyano-N, 4-dimethylbenzamide (1.75 g) to obtain the crude title compound (2.80 g).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.35 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.76 (2H, m), 8.38-8.51 (1H, m ), 9.56 (1H, brs), 10.09 (1H, brs).
IR (KBr): 3297, 3125, 1622, 1559 cm^-1.
iv) Preparation of N, 4-dimethyl-3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
Example 25 using 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (76 mg) and 3- (aminocarbonothionyl) -N, 4-dimethylbenzamide (50 mg) The same reaction as in -iii) was performed to give the title compound (44 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.53 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 8.15 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.52- 8.64 (1H, m), 8.84 (1H, s).
IR (KBr): 3340, 3044, 1663, 1551 cm^-1
[0265]
Example 31
Preparation of N, N, 4-trimethyl-3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
i) Preparation of 3-iodo-N, N, 4-trimethylbenzamide
The same reaction as in Example 27-i) was carried out using 3-iodo-4-methylbenzoyl chloride (2.00 g) and 50% aqueous dimethylamine solution (20 ml), and the title compound (1.72 g) was obtained as a pale yellow oil. Got as.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.45 (3H, s), 2.99 (3H, brs), 3.08 (3H, brs), 7.20-7.34 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 1.4 Hz).
IR (KBr): 2926, 1634, 1395 cm^-1.
ii) Preparation of 3-cyano-N, N, 4-trimethylbenzamide
The same reaction as in Example 30-ii) was carried out using 3-iodo-N, N, 4-trimethylbenzamide (1.65 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (80 mg) and zinc cyanide (510 mg), and a colorless oil The title compound (1.41 g) was obtained as a product (containing ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.59 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.17 (3H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 2936, 2226, 1634, 1404 cm^-1.
iii) Preparation of N, N, 4-trimethyl-3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
The same reaction as in Example 27-ii) was performed using 3-iodo-N, N, 4-trimethylbenzamide (1.30 g) to obtain crude 3- (aminocarbonothionyl) -N, N, 4-trimethyl. Benzamide (871 mg) was obtained. Subsequently, the same reaction as in Example 27-iii) was performed, and 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (750 mg) and 3- (aminocarbonothionyl) The pale yellow amorphous title compound (19 mg) was obtained from -N, N, 4-trimethylbenzamide (482 mg).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.56 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.04 (3H, brs), 3.13 (3H, brs), 7.22 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.34-7.46 (2H, m ), 7.46 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.83 (1H, s).
IR (KBr): 2924, 1632, 1397 cm^-1
[0266]
Example 32
Preparation of 4-methyl-3- {2- [2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] -1,3-thiazol-4-yl} pyridine
i) Preparation of 1- (3-iodo-4-methylbenzoyl) pyrrolidine
The same reaction as in Example 26-i) was performed using 3-iodo-4-methylbenzoyl chloride (2.00 g) and pyrrolidine (3.5 ml) to obtain the title compound (1.62 g) as a pale yellow oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.80-2.04 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 2971, 1624, 1422 cm^-1.
ii) Preparation of 1- (3-cyano-4-methylbenzoyl) pyrrolidine
Using 1- (3-iodo-4-methylbenzoyl) pyrrolidine (1.55 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (80 mg) and zinc cyanide (460 mg), the same reaction as in Example 30-ii) was carried out. The title compound (1.44 g) as an oil (containing ethyl acetate) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.80-2.05 (4H, m), 2.58 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 2975, 2228, 1620, 1445 cm^-1.
iii) Preparation of 4-methyl-3- [2- [2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] -1,3-thiazol-4-yl] pyridine
1- (3-Cyano-4-methylbenzoyl) pyrrolidine (1.24 g) was used for the same reaction as in Example 27-ii) to obtain crude 2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzenecarbohydrate. Thioamide (767 mg) was obtained. Subsequently, the same reaction as in Example 25-iii) was performed, and 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (750 mg) and 2-methyl-5- (pyrrolidine- The pale yellow amorphous title compound (44 mg) was obtained from 1-ylcarbonyl) benzenecarbothioamide (534 mg).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.60-2.10 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 0.8, 5.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 0.8, 7.5 Hz), 7.46 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 1.7, 7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.83 (1H, s).
IR (KBr): 2971, 1622, 1429 cm^-1
[0267]
Example 33
Preparation of 4-fluoro-N-methyl-3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
i) Preparation of 3-cyano-4-fluoro-N-methylbenzamide
The same reaction as in Example 30-ii) was performed using 3-bromo-4-fluoro-N-methylbenzamide (777 mg), tetrakistriphenylphosphine palladium (40 mg) and zinc cyanide (270 mg), and the title compound ( 210 mg) was obtained as colorless needles.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.03 (3H, d, J = 4.6 Hz), 6.19 (1H, brs), 7.28-7.38 (1H, m), 7.99-8.12 (2H, m).
IR (KBr): 3328, 3069, 2236, 1638, 1495 cm^-1.
ii) Preparation of 3- (aminocarbonothionyl) -4-fluoro-N-methylbenzamide Using 3-cyano-4-fluoro-N-methylbenzamide (180 mg), the same reaction as in Example 27-ii) was performed. The title compound (210 mg) was obtained as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 2.94-3.04 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.8, 11.2 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.92-8.03 (1H, m), 8.42 (1H, dd, J = 2.2, 7.6 Hz).
IR (KBr): 3275, 3131, 1655, 1630 cm^-1.
iii) Preparation of 4-fluoro-N-methyl-3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
Performed with 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (260 mg) and 3- (aminocarbonothionyl) -4-fluoro-N-methylbenzamide (167 mg) The same reaction as in Example 25-iii) was carried out to give the title compound (142 mg) as pale yellow powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.54 (3H, s), 2.82 (3H, dd, J = 4.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 11.0 Hz), 7.96- 8.08 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.65-8.86 (2H, m), 8.89 (1H, s).
IR (KBr): 3254, 3102, 1653, 1507 cm^-1
[0268]
Example 34
Preparation of 2-chloro-N-methyl-5- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
i) Preparation of 2-chloro-5-cyano-N-methylbenzamide
The same reaction as in Example 30-ii) was performed using 5-bromo-2-chloro-N-methylbenzamide (677 mg), tetrakistriphenylphosphine palladium (40 mg) and zinc cyanide (206 mg), and colorless needles were formed. The title compound (339 mg) was obtained as crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.05 (3H, d, J = 4.8 Hz), 6.23 (1H, brs), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.97 ( (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 3277, 2238, 1653, 1551 cm^-1.
ii) Preparation of 5- (aminocarbonothionyl) -2-chloro-N-methylbenzamide Using 2-chloro-5-cyano-N-methylbenzamide (310 mg), the same reaction as in Example 27-ii) The title compound (320 mg) was obtained as a yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.77 (3H, d, J = 4.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.88-8.02 (2H, m), 8.38-8.54 (1H, m), 9.63 (1H, brs) ), 10.03 (1H, brs).
IR (KBr): 3289, 3177, 1634, 1549, 1408, 1285 cm^-1.
iii) Preparation of 2-chloro-N-methyl-5- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
Performed with 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (180 mg) and 5- (aminocarbonothionyl) -2-chloro-N-methylbenzamide (132 mg) The same reaction as in Example 25-iii) was performed to give the title compound (138 mg) as pale yellow powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.52 (3H, s), 2.79 (3H, d, J = 4.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz), 8.11 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.50-8.62 (1H, m), 8.84 (1H, s).
IR (KBr): 3277, 1645, 1063 cm^-1
[0269]
Example 35
Preparation of N- [3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] phenyl] acetamide
i) Production of N- (3-cyanophenyl) acetamide
3-Aminobenzonitrile (5.70 g) and N, N-dimethylaminopyridine (20 mg) were dissolved in pyridine (40 ml) and cooled to 5 ° C. Acetic anhydride (5.8 ml) was added and stirred at room temperature for 12 hours, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and 1N hydrochloric acid were added to the residue, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine. The organic layer was dried, concentrated, and recrystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (5.78 g) as pale brown powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.21 (3H, s), 7.34-7.48 (2H, m), 7.62 (1H, brs), 7.72 (1H, dt, J = 7.0, 2.4 Hz), 7.93 (1H, s).
IR (KBr): 3303, 3272, 2228, 1667, 1559 cm^-1.
ii) Preparation of N- [3- (aminocarbonothionyl) phenyl] acetamide
The same reaction as in Example 27-ii) was performed using N- (3-cyanophenyl) acetamide (2.05 g) to obtain the title compound (2.09 g) as a yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.05 (3H, s), 7.25-7.48 (2H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.05 (1H, s), 9.48 (1H, brs), 9.87 (1H, brs) ), 10.11 (1H, s).
IR (KBr): 3260, 3152, 1663, 1611, 1586, 1551, 1445 cm^-1.
iii) Preparation of N- {3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] phenyl} acetamide
Example 25- using 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (315 mg) and N- [3- (aminocarbonothionyl) phenyl] acetamide (197 mg) The same reaction as in iii) was performed to give the title compound (142 mg) as a yellow amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 2.21 (3H, s), 2.52 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.34 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.66 -7.80 (2H, m), 8.08-8.22 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.81 (1H, s).
IR (KBr): 3056, 2988, 1684, 1615, 1561 cm^-1
[0270]
Example 36
Production of N- {4- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] phenyl} acetamide
i) Production of N- (4-cyanophenyl) acetamide
The same reaction as in Example 35-i) was performed using 4-aminobenzonitrile (5.51 g) and acetic anhydride (5.7 ml) to obtain the title compound (5.88 g) as colorless needle crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 2.20 (3H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 3304, 3260, 2222, 1667, 1599 cm^-1.
ii) Preparation of N- [4- (aminocarbonothionyl) phenyl] acetamide
The same reaction as in Example 27-ii) was performed using N- (4-cyanophenyl) acetamide (1.92 g) to obtain the title compound (2.17 g) as a pale yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.07 (3H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.36 (1H, brs), 9.71 (1H, brs).
IR (KBr): 3283, 3112, 1667, 1593, 1412 cm^-1.
iii) Preparation of N- {4- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] phenyl} acetamide
Example 25- using 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (313 mg) and N- [4- (aminocarbonothionyl) phenyl] acetamide (194 mg) The same reaction as in iii) was performed to obtain the title compound (172 mg) as colorless needle crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.09 (3H, s), 2.52 (3H, s), 7.36 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.82 (1H, s).
IR (KBr): 3042, 1690, 1603, 1543 cm^-1
[0271]
Example 37
Preparation of 4-methyl-3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] phenylformamide
4-Methyl-3- [2- (2-methyl-5-nitrophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] pyridine (98 mg) and reduced iron (170 mg) were added to formic acid (3 ml) -ethyl formate ( 3 ml) was suspended in a mixed solution, 1N hydrochloric acid (0.2 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, insoluble material was filtered off, and the organic layer was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was separated, concentrated by drying, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 1: 1-0: 1). Recrystallization from ethyl acetate gave the title compound (15 mg) as pale yellow columnar crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.53 (3H, s), 2.57 (3H, s), 7.30-7.42 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 8.10 (1H, s), 8.18 (1H , d, J = 2.2 Hz), 8.32 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.83 (1H, s), 10.34 (1H, s).
IR (KBr): 2861, 1686, 1620 cm^-1
[0272]
Example 38
Preparation of N- {4-methyl-3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] phenyl} acetamide
4-methyl-3- [2- (2-methyl-5-nitrophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] pyridine (100 mg) and reduced iron (180 mg) were combined with acetic acid (2 ml) -acetic anhydride ( 0.04 ml) and stirred at 70 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, insoluble material was removed by filtration, and the organic layer was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was separated, concentrated by drying, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 1: 1-0: 1). Subsequently, recrystallization was performed from ethyl acetate to obtain the title compound (43 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.19 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.61 (3H, s), 7.18-7.30 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.71 (1H, brs), 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.82 (1H, s).
IR (KBr): 1671, 1613, 1541 cm^-1
[0273]
Example 39
Preparation of 4-methyl-3- [2- (2-pyridyl) -1,3-thiazol-4-yl] pyridine
i) Preparation of pyridine-2-carbothioamide
The same reaction as in Example 25-ii) was performed using 2-cyanopyridine (5.20 g) to obtain the title compound (4.73 g) as a yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.55-7.66 (1H, m), 7.90-8.04 (1H, m), 8.46-8.64 (2H, m), 9.95 (1H, brs), 10.19 (1H, brs).
IR (KBr): 3353, 3154, 1603, 1582 cm^-1.
ii) Preparation of 4-methyl-3- [2- (2-pyridyl) -1,3-thiazol-4-yl] pyridine
The same reaction as in Example 25-iii) was carried out using 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (446 mg) and pyridine-2-carbothioamide (157 mg). The title compound (67 mg) was obtained as pale red powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.55 (3H, s), 7.23 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.30-7.42 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.83 (1H, dt, J = 1.4, 7.9 Hz) ), 8.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.60-8.70 (1H, m), 8.84 (1H, s).
IR (KBr): 3100, 1582, 1433 cm^-1
[0274]
Example 40
Preparation of 4-methyl-3- [2- (3-pyridyl) -1,3-thiazol-4-yl] pyridine
2-Bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (432 mg) and thionicotinamide (152 mg) were used for the same reaction as in Example 25-iii), and the title compound (110 mg) was obtained as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.55 (3H, s), 7.24 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.37-7.46 (2H, m), 8.26-8.36 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 5.0 Hz) ), 8.69 (1H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.82 (1H, s), 9.24 (1H, dd, J = 1.0, 2.2 Hz).
IR (KBr): 3046, 1597, 1466 cm^-1
[0275]
Example 41
Preparation of 4-methyl-3- [2- (4-pyridyl) -1,3-thiazol-4-yl] pyridine
2-Bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (428 mg) and thioisonicotinamide (153 mg) were used for the same reaction as in Example 25-iii). Compound (77 mg) was obtained as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.55 (3H, s), 7.24 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.51 (1H, s), 7.88 (2H, dd, J = 1.8, 4.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.74 (2H, dd, J = 1.8, 4.4 Hz), 8.82 (1H, s).
IR (KBr): 3044, 1597, 1468, 820 cm^-1
[0276]
Example 42
Preparation of 5- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide
i) Production of 5-bromonicotinamide
5-bromonicotinic acid (5.05 g), ammonium chloride (2.10 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (7.30 g), 1-hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate Product (3.90 g) and triethylamine (5.5 ml) were suspended in DMF (40 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine. The organic layer was dried and concentrated, and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (2.33 g) as colorless needle crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 8.41 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.2 Hz).
IR (KBr): 3389, 3194, 3032, 1657, 1620 cm^-1.
ii) Production of 5-cyanonicotinamide
5-Bromonicotinamide (905 mg) and copper cyanide (630 mg) were suspended in DMF (15 ml) and stirred at 140 ° C. for 24 hours. Aqueous ammonia was added to the reaction solution at room temperature, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, methanol: ethyl acetate = 1: 10) to give the title compound (110 mg) as a colorless powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.88 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.20 (1H, brs), 9.27 (1H, brs).
IR (KBr): 3398, 3198, 2238, 1663 cm^-1.
iii) Preparation of 5- (aminocarbothionyl) nicotinamide
The same reaction as in Example 25-ii) was performed using 5-cyanonicotinamide (80 mg) to obtain the title compound (62 mg) as a yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.73 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.50-8.60 (1H, m), 8.98-9.16 (2H, m), 9.83 (1H, s), 10.19 (1H, s).
IR (KBr): 3137, 1699, 1630, 1410 cm^-1.
iv) Preparation of 5- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide
Similar to Example 25-iii) using 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (64 mg) and 5- (aminocarbothionyl) nicotinamide (37 mg) The reaction was performed to give the title compound (16 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.54 (3H, s), 7.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.80 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.75 (1H, t, J = 2.3 Hz), 8.87 (1H, s), 9.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.34 (1H, d, J = 2.3 Hz).
IR (KBr): 3316, 3131, 1713, 1420 cm^-1
[0277]
Example 43
Preparation of N-methyl-5- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide
i) Preparation of 5-cyano-N-methylnicotinamide
5-Bromo-N-methylnicotinamide (3.11 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (160 mg) and zinc cyanide (1.09 g) were used to carry out the same reaction as in Example 30-ii), but the title compound (420 mg) Was obtained as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 3.00 (3H, s), 8.49 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.96 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.18 (1H, d, J = 2.1 Hz).
IR (KBr): 3310, 2234, 1651, 1559 cm^-1.
ii) Preparation of 5- (aminocarbonothionyl) -N-methylnicotinamide
The same reaction as in Example 25-ii) was carried out using 5-cyano-N-methylnicotinamide (380 mg) to obtain the title compound (436 mg) as a pale green powder.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 3.00 (3H, s), 8.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 9.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.16 (1H, d, J = 2.2 Hz).
IR (KBr): 3330, 3127, 1642, 1287 cm^-1.
iii) Preparation of N-methyl-5- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide
Example 25- using 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (470 mg) and 5- (aminocarbonothionyl) -N-methylnicotinamide (238 mg) The same reaction as in iii) was performed to obtain the title compound (193 mg) as pale yellow powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.54 (3H, s), 2.85 (3H, d, J = 4.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.72 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.80-8.94 (1H, m), 8.86 (1H, s), 9.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.33 (1H, d, J = 2.2 Hz).
IR (KBr): 3233, 1669, 1551, 1435 cm^-1
[0278]
Example 44
Preparation of N-ethyl-5- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide
i) Preparation of 5-bromo-N-ethylnicotinamide
5-bromonicotinic acid (5.01 g), ethylamine in THF (25 ml), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (7.30 g), 1-hydroxy-1H-benzotriazole 1 water The same reaction as in Example 42-i) was carried out using the Japanese product (3.97 g) and triethylamine (5.7 ml) to obtain the title compound (2.02 g) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.28 (3H, t, J = 6.3 Hz), 3.40-3.64 (2H, m), 6.14 (1H, brs), 8.26 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.2 Hz).
IR (KBr): 3301, 3027, 1640, 1537 cm^-1.
ii) Preparation of 5-cyano-N-ethylnicotinamide
The same reaction as in Example 42-ii) was carried out using 5-bromo-N-ethylnicotinamide (580 mg) and copper cyanide (350 mg) to obtain the title compound (141 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.48 (2H, q, J = 7.4 Hz), 8.51 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.95 (1H, d, J = 2.2 Hz) ), 9.19 (2H, d, J = 2.2 Hz).
IR (KBr): 3310, 3054, 2236, 1645, 1549 cm^-1.
iii) Preparation of 5- (N-ethylaminocarbothionyl) nicotinamide
The same reaction as in Example 27-ii) was performed using 5-cyano-N-ethylnicotinamide (120 mg) to obtain the title compound (99 mg) as a yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.20-3.44 (2H, m), 8.55 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.70-8.84 (1H, m), 9.20-9.12 (2H , m), 9.83 (1H, brs), 10.20 (1H, brs).
IR (KBr): 3285, 3146, 1663, 1545 cm^-1.
iv) Preparation of N-ethyl-5- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide
Example 25-iii) using 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (104 mg) and 5- (N-ethylaminocarbothionyl) nicotinamide (70 mg) The title compound (60 mg) was obtained as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.54 (3H, s), 3.20-3.50 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.72 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.87 (1H, s), 8.80-8.99 (1H, m), 9.10 (1H, d, J = 2.2 Hz ), 9.33 (1H, d, J = 2.2 Hz).
IR (KBr): 3148, 1738, 1657, 1549 cm^-1
[0279]
Example 45
Preparation of N-methyl-6- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] pyridine-2-carboxamide
i) Preparation of 6-cyano-N-methylpyridine-2-carboxamide
6-Bromo-N-methylpyridine-2-carboxamide (513 mg), tetrakistriphenylphosphine palladium (70 mg) and zinc cyanide (315 mg) were used for the same reaction as in Example 30-ii) to give the title compound (200 mg ) Was obtained as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.06 (3H, d, J = 5.1 Hz), 7.07-7.95 (1H, brs), 7.82 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 8.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz).
IR (KBr): 3366, 2247, 1680, 1537 cm^-1.
ii) Preparation of 6- (aminocarbothionyl) -N-methylpyridine-2-carboxamide The same reaction as in Example 25-ii) was performed using 6-cyano-N-methylpyridine-2-carboxamide (192 mg). The title compound (208 mg) was obtained as a yellow powder.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 3.03 (3H, s), 8.01 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz), 8.84 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz) .
IR (KBr): 3162, 1651, 1622, 1541, 1456 cm^-1.
iii) Preparation of N-methyl-6- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] pyridine-2-carboxamide
Performed with 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (289 mg) and 6- (aminocarbonothionyl) -N-methylpyridine-2-carboxamide (144 mg) The same reaction as in Example 25-iii) was carried out to give the title compound (121 mg) as pale yellow powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.56 (3H, s), 3.13 (3H, d, J = 3.4 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.90-8.03 (1H, m), 7.99 (1H) , t, J = 5.2 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.84 (1H, s).
IR (KBr): 3412, 3094, 1676, 1537 cm^-1
[0280]
Example 46
Preparation of N-methyl-6- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide
i) Preparation of 6-chloro-N-methylnicotinamide
6-chloronicotinic acid (5.67 g), methylamine THF solution (2M, 25 ml), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (10.30 g), 1-hydroxy-1H-benzotriazole The same reaction as in Example 42-i) was carried out using monohydrate (5.90 g) and triethylamine (5.2 ml) to obtain the title compound (3.23 g) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.03 (3H, d, J = 4.8 Hz), 6.53 (1H, brs), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 8.74 ( (1H, d, J = 2.6 Hz).
IR (KBr): 3306, 3059, 1651, 1557 cm^-1.
ii) Preparation of 6-cyano-N-methylnicotinamide
The title compound was obtained as colorless powder crystals by carrying out the same reaction as in Example 30-ii) using 6-chloro-N-methylnicotinamide (1.58 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (70 mg) and zinc cyanide (877 mg). (290 mg) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 6.34 (1H, brs), 7.80 (1H, dd, J = 0.6, 8.1 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz), 9.04 (1H, dd, J = 0.6, 2.2 Hz).
IR (KBr): 3293, 3092, 2236, 1645, 1559 cm^-1.
iii) Preparation of 6- (aminocarbonothionyl) -N-methylnicotinamide
The reaction was conducted in the same manner as in Example 25-ii) using 6-cyano-N-methylnicotinamide (500 mg) to obtain the title compound (480 mg) as a yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.82 (3H, d, J = 4.4 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.70-8.88 (1H, m), 8.97 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.03 (1H, brs), 10.29 (1H, brs).
IR (KBr): 3370, 3333, 1640, 1599, 1551 cm^-1.
iv) Preparation of N-methyl-6- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide
Example 25- using 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (180 mg) and 6- (aminocarbonothionyl) -N-methylnicotinamide (109 mg) The same reaction as in iii) was performed to obtain the title compound (92 mg) as a yellow amorphous.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.54 (3H, s), 2.84 (3H, d, J = 4.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.20 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.32-8.42 (1H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.70-8.84 (1H, m), 8.86 (1H, s), 9.05 (1H, t, J = 0.9 Hz ).
IR (KBr): 3312, 1645, 1593 cm^-1
[0281]
Example 47
Preparation of 4- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] isoindolin-1-one
i) Production of 1-oxo-4-isoindolinecarbonitrile
4-Bromoisoindoline-1-one (805 mg), tetrakistriphenylphosphine palladium (140 mg) and zinc cyanide (540 mg) were used for the same reaction as in Example 30-ii) to give the title compound (250 mg). Obtained as pale yellow powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.59 (2H, s), 7.69 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.04-8.16 (1H, m), 8.92 (1H, brs).
IR (KBr): 3090, 2230, 1705 cm^-1.
ii) Preparation of 4- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] isoindoline-1-one
The same reaction as in Example 25-ii) was performed using 1-oxo-4-isoindolinecarbonitrile (310 mg) to obtain 1-oxoisoindoline-4-carbothioamide as a pale green powder. Subsequent to 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (520 mg) and 1-oxoisoindoline-4-carbothioamide as in Example 25-iii) The reaction was performed to give the title compound (51 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.56 (3H, s), 4.79 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.16 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.80 (1H, brs), 8.90 (1H, s).
IR (KBr): 3077, 1698, 750 cm^-1
[0282]
Example 48
Preparation of 2-methyl-4- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] isoindoline-1-one
i) Preparation of 2-methyl-1-oxo-4-isoindolinecarbonitrile
4-Bromo-2-methylisoindoline-1-one (808 mg), tetrakistriphenylphosphine palladium (70 mg) and zinc cyanide (340 mg) were used for the same reaction as in Example 30-ii), and colorless powder The title compound (230 mg) was obtained as crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.10 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.58-7.78 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 0.8, 7.6 Hz) ).
IR (KBr): 2942, 2234, 1696 cm^-1.
ii) Preparation of 2-methyl-4- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] isoindolin-1-one
The same reaction as in Example 25-ii) was performed using 2-methyl-1-oxo-4-isoindolinecarbonitrile (364 mg), but crude 2-methyl-1-oxoisoindoline-4-carbothioamide (603 mg) ) Was obtained as a brown powder. Subsequently, the same reaction as in Example 25-iii) was carried out to give 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (500 mg) and 2-methyl-1-oxoisoindoline. The title compound (187 mg) was obtained as colorless powder crystals from -4-carbothioamide (520 mg).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.55 (3H, s), 3,14 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.10-8.22 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.89 (1H, s).
IR (KBr): 3079, 1701, 1468 cm^-1
[0283]
Example 49
Preparation of 5- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] pyridin-2 (1H) -one
i) Production of 6-tert-butoxynicotinonitrile
The same reaction as in Example 30-ii) was carried out using 6-bromonicotinonitrile (1.00 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (35 mg) and zinc cyanide (370 mg), and the title compound (490 mg) was added to the colorless needle. Obtained as a crystal.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.60 (9H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz).
IR (KBr): 2976, 2230, 1603, 1485 cm^-1.
ii) Preparation of 6-tert-butoxy-3-pyridinecarbothioamide
The same reaction as in Example 25-ii) was carried out using 6-tert-butoxynicotinonitrile (300 mg) to obtain the title compound (240 mg) as pale yellow plate crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.60 (9H, s), 6.63 (1H, dd, J = 0.6, 8.8 Hz), 7.07 (1H, brs), 7.51 (1H, brs), 8.11 (1H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz) ), 8.64 (1H, dd, J = 0.6, 2.7 Hz).
IR (KBr): 3144, 1620, 1595, 1323 cm^-1.
iii) Preparation of 5- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] pyridin-2 (1H) -one
Example 25-iii) with 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (188 mg) and 6-tert-butoxy-3-pyridinecarbothioamide (167 mg) The same reaction was carried out to obtain the title compound (120 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.50 (3H, s), 6.49 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.90 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 2.7 , 9.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.01 (1H, s).
IR (KBr): 3090, 2768, 1682, 1601 cm^-1
[0284]
Example 50
Preparation of 3- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] isoquinoline Similar to Example 25-ii) using 3-isoquinolinecarbonitrile (1.07 g) Reaction was performed to obtain crude isoquinoline-3-carbothioamide (1.26 g) as a yellow powder. Subsequently, the same reaction as in Example 25-iii) was performed, and 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (1.06 g) and isoquinoline-3-carbothioamide (795 mg) To give the title compound (449 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.58 (3H, s), 7.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71-7.93 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.15-8.26 (2H, m), 8.48 (1H , d, J = 5.1 Hz), 8.71 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.42 (1H, s).
IR (KBr): 3092, 1622, 1590, 1578 cm^-1
[0285]
Example 51
Preparation of 1- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] isoquinoline i) Preparation of isoquinoline-1-carbothioamide
The reaction was conducted in the same manner as in Example 25-ii) using 1-isoquinolinecarbonitrile (1.01 g) to obtain the title compound (1.08 g) as a pale yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.60-7.78 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.43 ( 1H, d, J = 5.6 Hz), 10.00, (1H, brs), 10.43 (1H, brs).
IR (KBr): 3034, 1653, 1426, 835 cm^-1.
ii) Preparation of 1- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] isoquinoline
2-Bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (660 mg) and isoquinoline-1-carbothioamide (400 mg) were used for the same reaction as in Example 25-iii). The title compound (244 mg) was obtained as yellow powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.60 (3H, s), 7.43 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.80-7.96 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.05-8.18 (1H, m ), 8.23 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.64 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.93 (1H, s), 9.70-9.88 (1H, m).
IR (KBr): 3102, 1553, 1397, 949 cm^-1
[0286]
Example 52
Preparation of 2,4-dimethoxy-5- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] pyrimidine
i) Production of 2,4-dimethoxy-5-pyrimidinecarbonitrile
The same reaction as in Example 30-ii) was performed using 5-bromo-2,4-dimethoxypyrimidine (4.97 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (200 mg) and zinc cyanide (2.04 mg), and the title compound ( 1.85 g) was obtained as colorless needles.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 4.08, (3H, s), 4.12 (3H, s), 8.54 (1H, s).
IR (KBr): 2971, 2236, 1601, 1541 cm^-1.
ii) Preparation of 2,4-dimethoxy-5- [4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] pyrimidine
The same reaction as in Example 25-ii) was performed using 2,4-dimethoxy-5-pyrimidinecarbonitrile (1.32 g), and crude 2,4-dimethoxypyrimidine-5-carbthioamide (1.92 g) was converted to brown Obtained as a powder. Subsequently, Example 25 using 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (1.07 g) and 2,4-dimethoxypyrimidine-5-carbothioamide (880 mg). The same reaction as in -iii) was performed to obtain the title compound (235 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.55 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.24 (3H, s), 7.22 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.44 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.81 (1H, s), 9.30 (1H, s).
IR (KBr): 3019, 1601, 1561 cm^-1
[0287]
Example 53
Preparation of 3- [5-methyl-4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
i) Preparation of 1- (4-methylpyridin-3-yl) propan-1-one
A solution of 4-methylnicotinonitrile (5.90 g) in diethyl ether (75 ml) was cooled to 5 ° C., and an ethyl magnesium bromide diethyl ether solution (3.0 M, 25 ml) was gradually added. The reaction solution was heated under reflux for 2 hours, then added to 1N hydrochloric acid (200 ml), and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was neutralized with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 3: 1-2: 1) to give the title compound (5.07 g) as a pale red oil. Obtained as a thing.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.91 (1H, s).
IR (KBr): 2978, 1692, 1591 cm^-1.
ii) Preparation of 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) propan-1-one hydrobromide
Hydrobromic acid (5.5 ml) was added to a solution of 1- (4-methylpyridin-3-yl) propan-1-one (4.72 g) in acetic acid (35 ml), and the mixture was cooled to 10 ° C. A solution of bromine (5.0 g) in acetic acid (15 ml) was gradually added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (5.56 g) as a pale yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.60 (3H, s), 5.81 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.88 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.30 (1H, brs).
IR (KBr): 2573, 1705, 1636, 1595 cm^-1.
iii) Preparation of 3- [5-methyl-4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
Example 25-iii using 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) propan-1-one hydrobromide (379 mg) and 3- (aminocarbonothionyl) benzamide (216 mg) ) To give the title compound (242 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.28 (3H, s), 2.41 (3H, s), 7.41 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.53 (1H, brs), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 ( 1H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, brs), 8.34-8.40 (1H, m), 8.47-8.54 (2H, m).
IR (KBr): 3191, 1701, 1672, 1422, 1383 cm^-1
[0288]
Example 54
Preparation of 3- [5-isopropyl-4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
i) Preparation of 3-methyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) butan-1-one
A solution of 4-methylnicotinonitrile (5.00 g) in diethyl ether (75 ml) was cooled to 5 ° C., isobutylmagnesium bromide in diethyl ether (ca. 0.8 M, 78 ml) was gradually added, and then heated for 24 hours. Refluxed. The reaction solution was added to 1N hydrochloric acid (400 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was neutralized and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound (3.20 g) as a pale yellow oil. .
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.40 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.85 (1H, s).
IR (KBr): 2959, 1688, 1591 cm^-1.
ii) Preparation of 2-bromo-3-methyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) butan-1-one hydrobromide
A reaction similar to that in Example 53-ii) was performed using 3-methyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) butan-1-one (3.10 g) and bromine (2.68 g), and a pale yellow powder was obtained. Of the title compound (3.69 g).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.21-2.43 (1H, m), 2.58 (3H, s), 5.70 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.31 (1H, s).
IR (KBr): 2710, 1711, 1636, 1588 cm^-1.
iii) Preparation of 3- [5-isopropyl-4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
Performed with 2-bromo-3-methyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) butan-1-one hydrobromide (387 mg) and 3- (aminocarbonothionyl) benzamide (271 mg) The same reaction as in Example 25-iii) was performed to give the title compound (32 mg) as a brown amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.30 (3H, s), 2.96-3.16 (1H, m), 5.83 (1H, brs), 6.31 (1H, brs), 7.26 (1H, d , J = 5.1 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.89 (1H, dt, J = 7.7, 1.6 Hz), 8.08 (1H, dt, J = 7.7, 1.6 Hz), 8.37 (1H , t, J = 1.6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz).
IR (KBr): 3318, 3191, 2963, 1669, 1387 cm^-1
[0289]
Example 55
Preparation of 3- [5-chloro-4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] -N, N-dimethylbenzamide
3- [4- (4-Methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] -N, N-dimethylbenzamide (400 mg) in DMF (2 ml) solution with trichloroisocyanuric acid (120 mg) Was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate-ethyl acetate, and the organic layer was separated and washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 2: 1-0: 1) to give the title compound (140 mg) as a colorless amorphous product. .
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.38 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.14 (3H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.46-7.55 (2H, m), 7.88-8.00 (2H, m) , 8.48-8.60 (1H, m), 8.65 (1H, brs).
IR (KBr): 1638, 1595, 1397 cm^-1
[0290]
Example 56
Preparation of 3- [5-methyl-4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzenesulfonamide
Example 25-iii with 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) propan-1-one hydrobromide (520 mg) and 3- (aminosulfonyl) benzenecarbothioamide (361 mg) ) To give the title compound (376 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.28 (3H, s), 2.41 (3H, s), 7.41 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.53 (2H, brs), 7.71 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.90 ( 1H, dt, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.10 (1H, dt, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.38 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.46-8.56 (2H, m).
IR (KBr): 3177, 1599, 1341, 1159 cm^-1
[0291]
Example 57
Preparation of 4- [5-methyl-4- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzenesulfonamide
Example 25-iii with 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) propan-1-one hydrobromide (510 mg) and 4- (aminosulfonyl) benzenecarbothioamide (355 mg) ) To give the title compound (322 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.28 (3H, s), 2.42 (3H, s), 7.41 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.50 (2H, brs), 7.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 8.46-8.55 (2H, m).
IR (KBr): 3297, 1341, 1157 cm^-1
[0292]
Example 58
Preparation of 3- [2- [4-methylpyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzamide 3- [2- [4-Methylpyridin-3-yl] -1,3-thiazole -4-yl] benzonitrile (100 mg) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (4 ml) and then stirred at 40 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was added to aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate, and then the organic layer was dried and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to give the title compound (72 mg) as pale yellow powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.68 (3H, s), 7.40-7.68 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (1H, brs), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.40 (1H, s), 8.48-8.63 (2H, m), 9.01 (1H, s).
IR (KBr): 3380, 3191, 1655, 1406 cm^-1
[0293]
Example 59
Preparation of 3- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzamide
The title compound was treated in the same manner as in Example 58 using 3- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzonitrile (730 mg). (404 mg) was obtained as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.47 (1H, brs), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.08 (1H, brs), 8.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.48-8.54 (2H, m), 9.03 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.14 (1H, s).
IR (KBr): 3173, 1694, 1146 cm^-1
[0294]
Example 60
Preparation of 2-fluoro-5- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzamide
2-Fluoro-5- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzoic acid (205 mg) was dissolved in THF (5 ml) and then chlorinated. Thionyl (0.06 ml) and DMF (0.01 ml) were added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, redissolved in THF (5 ml), and 28% aqueous ammonia (3 ml) cooled to 5 ° C. was slowly added. The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 9: 1 → ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (130 mg) as colorless powder crystals. Obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 5.92 (1H, brs), 6.78 (1H, brs), 7.19-7.32 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.80 (1H, s), 8.20-8.31 (1H , m), 8.62 (1H, dd, J = 2.2, 7.4 Hz), 8.91 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.06 (1H, s).
IR (KBr): 3193, 1678, 1607, 1144 cm^-1
[0295]
Example 61
Preparation of 2-fluoro-N-methyl-5- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzamide
2-Fluoro-5- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzoic acid (200 mg), thionyl chloride (0.06 ml) and methylamine THF The same reaction as in Example 60 was performed using a solution (2M, 5 ml) to obtain the title compound (145 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.08 (3H, d, J = 4.6 Hz), 6.65-6.90 (1H, m), 7.16-7.30 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.79 (1H, s ), 8.16-8.26 (1H, m), 8.60 (1H, dd, J = 2.6, 7.4 Hz), 8.90 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.06 (1H, s).
IR (KBr): 3399, 3090, 1657, 1647, 1316 cm^-1
[0296]
Example 62
Preparation of 2-fluoro-N, N-dimethyl-5- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzamide
2-Fluoro-5- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzoic acid (201 mg), thionyl chloride (0.06 ml) and aqueous dimethylamine (50%, 5 ml) was used for the same reaction as in Example 60 to obtain the title compound (90 mg) as a colorless amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.99 (3H, s), 3.16 (3H, s), 7.19 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.92- 8.10 (2H, m), 8.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.04 (1H, s).
IR (KBr): 1644, 1483, 1319, 1159 cm^-1
[0297]
Example 63
Preparation of N-ethyl-2-fluoro-5- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzamide
2-Fluoro-5- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzoic acid (202 mg), thionyl chloride (0.06 ml) and aqueous ethylamine ( 70%, 5 ml) was used for the same reaction as in Example 60 to obtain the title compound (139 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.48-3.66 (2H, m), 6.74 (1H, brs), 7.14-7.30 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz) ), 7.78 (1H, s), 8.14-8.26 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J = 2.4, 7.6 Hz), 8.90 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.06 (1H, s) .
IR (KBr): 3295, 1636, 1325 cm^-1
[0298]
Example 64
Preparation of 3- [4- (4-ethylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide i) Preparation of 4-ethylnicotinonitrile
A solution of diisopropylamine (9.1 ml) in THF (50 ml) was cooled to −30 ° C., n-butyllithium hexane solution (1.61M, 37 ml) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was cooled to −78 ° C., a solution of 4-methylnicotinonitrile (7.01 g) in THF (50 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 15 minutes. After adding methyl iodide (9.1 ml), the temperature was raised to −40 ° C., and a saturated aqueous ammonium chloride solution was added. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and then the organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain the title compound (6.67 g) as a pale yellow oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 8.80 (1H, s).
IR (KBr): 2976, 2230, 1591, 1406 cm^-1.
ii) Preparation of 1- (4-ethylpyridin-3-yl) ethanone
Magnesium (7.90 g) was suspended in t-butyl methyl ether (300 ml), iodine (20 mg) was added, and then methyl iodide (20 ml) was added dropwise while maintaining the temperature at 25 ° C. or lower. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours to prepare a t-butyl methyl ether solution of methylmagnesium iodide. To a solution of 4-ethylnicotinonitrile (2.00 g) in toluene (30 ml) cooled to −10 ° C., a solution of methylmagnesium iodide in t-butyl methyl ether (45 ml) was gradually added, followed by stirring for 12 hours at room temperature did. The reaction mixture was added to 1N hydrochloric acid (80 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was neutralized by adding sodium bicarbonate, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 20: 1-1: 3) to give the title compound (1.84 g) as a yellow oil. Got as.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.64 (3H, s), 2.92 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.91 (1H, s).
IR (KBr): 2975, 1688, 1590, 1269 cm^-1.
iii) Preparation of 2-bromo-1- (4-ethylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide
1- (4-Ethylpyridin-3-yl) ethanone (1.68 g) and bromine (1.60 g) were used for the same reaction as in Example 53-ii), to give the title compound (1.95 g) as a light brown powder Obtained.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.03 (2H, s), 7.89 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 9.24 (1H, s) .IR (KBr): 2978, 1713, 1638, 1584 cm^-1.
iv) Preparation of 3- [4- (4-ethylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
Similar to Example 25-iii) using 2-bromo-1- (4-ethylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (161 mg) and 3- (aminocarbonothionyl) benzamide (97 mg) The reaction was performed to give the title compound (81 mg) as pale yellow powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.55 (1H, brs), 7.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, brs), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.74 (1H, s).
IR (KBr): 3152, 1684, 1383 cm^-1
[0299]
Example 65
Production of 3- [4- (4-ethylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] -N-methylbenzamide
Example 25-iii with 2-bromo-1- (4-ethylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (162 mg) and 3- (aminocarbonothionyl) -N-methylbenzamide (110 mg) ) To give the title compound (91 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.82 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.04 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.42 (1H, s) , 8.52 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.63-8.73 (1H, m), 8.73 (1H, s).
IR (KBr): 3266, 3189, 1669 cm^-1
[0300]
Example 66
Preparation of 3- [4- (4-Ethylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] -N, N-dimethylbenzamide
Example 25 using 2-bromo-1- (4-ethylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (163 mg) and 3- (aminocarbonothionyl) -N, N-dimethylbenzamide (110 mg) -The reaction was carried out in the same manner as in (iii) to obtain the title compound (110 mg) as a pale brown oil.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.95 (3H, s), 3.02 (3H, s), 7.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.1, 7.5 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.03-8.14 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.73 (1H, s).
IR (KBr): 2969, 1634, 1395 cm^-1
[0301]
Example 67
Preparation of 3- [4- (4-Isopropylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
i) Production of 4-isopropylnicotinonitrile
The same reaction as in Example 64-i) was performed using 4-ethylnicotinonitrile (2.95 g) and methyl iodide (7 ml) to obtain the title compound (1.90 g) as a yellow oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.35 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.22-3.46 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.72 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.80 ( 1H, s).
IR (KBr): 2971, 2228, 1588, 1406 cm^-1.
ii) Preparation of 1- (4-isopropylpyridin-3-yl) ethanone
Using 4-isopropylnicotinonitrile (1.40 g) and methylmagnesium iodide in t-butyl methyl ether (ca.1.0 M, 30 ml), the same reaction as in Example 64-i) was performed, Compound (0.94 g) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.64 (3H, s), 3.46-3.70 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.79 (1H, s).
IR (KBr): 2969, 1690, 1588, 1267 cm^-1.
iii) Preparation of 3- [4- (4-isopropylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzamide
1- (4-Isopropylpyridin-3-yl) ethanone (0.90 g) and bromine (0.63 g) were used in the same manner as in Example 53-ii) to obtain crude 2-bromo-1- (4- Isopropylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (1.70 g) was obtained as a light brown amorphous. Subsequently using 2-bromo-1- (4-isopropylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (340 mg) and 3- (aminocarbonothionyl) benzamide (240 mg) and Example 25-iii) The same reaction was carried out to obtain the title compound (59 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.2 Hz), 3.20-3.60 (1H, m), 7.42-7.70 (3H, m), 8.00 (2H, s), 8.07-8.28 (2H, m), 8.38 -8.68 (3H, m).
IR (KBr): 3104, 1703, 1420, 1387 cm^-1
[0302]
Example 68
Preparation of 3- [4- (4-Isopropylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] -N, 4-dimethylbenzamide
Example 25 using 2-bromo-1- (4-isopropylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (343 mg) and 3- (aminocarbonothionyl) -N, 4-dimethylbenzamide (250 mg) The same reaction as in -iii) was performed to obtain the title compound (25 mg) as a pale yellow amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.67 (3H, s), 3.01 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.40-3.68 (1H, m), 6.58-6.76 (1H, brs ), 7.20-7.48 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.65 (1H, s).
IR (KBr): 3285, 2967, 1645, 1557 cm^-1
[0303]
Example 69
Preparation of 3- [4- (4-isopropylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] -N, N-dimethylbenzamide hemifumarate
Example 25 using 2-bromo-1- (4-isopropylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (342 mg) and 3- (aminocarbonothionyl) -N, N-dimethylbenzamide (320 mg) After the same reaction as in -iii), fumaric acid treatment was performed to obtain the title compound (100 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.95 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.20-3.60 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.46-7.65 (3H , m), 7.92-8.09 (3H, m), 8.57 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.63 (1H, s).
IR (KBr): 3083, 1705, 1657 cm^-1
[0304]
Example 70
Preparation of 3- [4- (4-ethylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzenesulfonamide
Similar to Example 25-iii) using 2-bromo-1- (4-ethylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (161 mg) and 3- (aminosulfonyl) benzenecarbothioamide (110 mg) The reaction was performed to give the title compound (67 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.55 (2H, brs), 7.75 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, dt, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.09 (1H, s), 8.21 (1H, dt, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.45 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.74 (1H, s).
IR (KBr): 3270, 1599, 1460, 1341, 1154 cm^-1
[0305]
Example 71
Preparation of 4- [4- (4-ethylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-2-yl] benzenesulfonamide
Similar to Example 25-iii) using 2-bromo-1- (4-ethylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (161 mg) and 4- (aminosulfonyl) benzenecarbothioamide (109 mg) The reaction was performed to give the title compound (90 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.52 (2H, brs), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.74 (1H, s).
IR (KBr): 3291, 1597, 1399, 1333, 1159 cm^-1
[0306]
Example 72
Preparation of 4-methyl-3- [2- (2-methyl-5-nitrophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] pyridine
i) Preparation of 2-methyl-5-nitrobenzonitrile
2-Bromo-4-nitrotoluene (12.03 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (300 mg) and zinc cyanide (4.22 g) were used for the same reaction as in Example 30-ii) to give the title compound (1.36 g). Obtained as pale yellow powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.69 (3H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.6 Hz).
IR (KBr): 3077, 2236, 1615, 1524 cm^-1.
ii) Preparation of 4-methyl-3- [2- (2-methyl-5-nitrophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] pyridine
The same reaction as in Example 25-ii) was performed using 2-methyl-5-nitrobenzonitrile (1.25 g) to obtain 2-methyl-5-nitrobenzenecarbothioamide as a yellow powder. Subsequently, similar to Example 25-iii) using 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (1.35 g) and 2-methyl-5-nitrobenzenecarbothioamide. The reaction was performed to give the title compound (460 mg) as colorless needle crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.56 (3H, s), 2.78 (3H, s), 7.24 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.46-7.57 (2H, m), 8.20 (1H, dd, J = 2.3, 8.4 Hz) ), 8.49 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.84 (1H, s).
IR (KBr): 3038, 1530, 1343 cm^-1
[0307]
Example 73
Preparation of 3- [2- [4-methylpyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzonitrile
i) Production of 3- (bromoacetyl) benzonitrile
3-acetylbenzonitrile (5.33 g) and copper (II) bromide (16.40 g) were suspended in ethyl acetate (100 ml), and then heated under reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried and concentrated, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (4.29 g) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.82 (2H, s), 6.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57-6.72 (2H, m).
IR (KBr): 3104, 2942, 2230, 1709, 1599 cm^-1.
ii) Preparation of 3- [2- [4-methylpyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzonitrile
The same reaction as in Example 25-iii) was carried out using 3- (bromoacetyl) benzonitrile (599 mg) and 4-methylpyridine-3-thiocarboxamide (403 mg), and the title compound (302 mg) was obtained as pale yellow powder crystals. Got as.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.67 (3H, s), 7.46 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.71 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.56 (1H, s), 9.00 (1H, s).
IR (KBr): 3104, 2230, 1593, 1485 cm^-1
[0308]
Example 74
Preparation of 3- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzonitrile
The reaction was conducted in the same manner as in Example 25-iii) using 3- (bromoacetyl) benzonitrile (913 mg) and 4-trifluoromethylpyridine-3-thiocarboxamide (840 mg), and the title compound (1.03 g) was purified as colorless Obtained as powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.52-7.70 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.16-8.30 (2H, m), 8.93 (1H, d, J = 5.2 Hz) ), 9.05 (1H, s).
IR (KBr): 3088, 2230, 1316, 1130 cm^-1
[0309]
Example 75
Preparation of 3- [4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -4- (trifluoromethyl) pyridine
i) Preparation of 2-bromo-1- (3-bromo-4-fluorophenyl) ethanone
The same reaction as in Example 73-i) was performed using 3′-bromo-4′-fluoroacetophenone (8.00 g) and copper (II) bromide (16.50 g), and the title compound (10.60 g) was pale yellow Obtained as an oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 4.39 (2H, s), 7.20-7.28 (1H, m), 7.90-7.99 (1H, m), 8.23 (1H, dd, J = 2.1, 6.6 Hz).
IR (KBr): 1684, 1591, 1281, 1264 cm^-1.
ii) Preparation of 3- [4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -4- (trifluoromethyl) pyridine
Similar reaction to Example 25-iii) using 2-bromo-1- (3-bromo-4-fluorophenyl) ethanone (3.10 g) and 4-trifluoromethylpyridine-3-thiocarboxamide (1.87 g) To give the title compound (1.50 g) as brown needle crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.20 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.66 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.84-7.94 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J = 2.2, 6.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.04 (1H, s).
IR (KBr): 3063, 1472, 1319, 1127 cm^-1
[0310]
Example 76
Preparation of ethyl 2-fluoro-5- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzoic acid
3- [4- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -4- (trifluoromethyl) pyridine (1.48 g), 1,1′-bis (diphenylphosphino ) Ferrocene (680 mg), palladium acetate (270 mg) and triethylamine (0.77 ml) were suspended in a mixture of ethanol (15 ml) / THF (15 ml), and then vigorously stirred at 70 ° C. for 3 hours under a carbon monoxide atmosphere of 5 atm. did. The reaction solution was added to water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 19: 1-1: 1) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (1.17 g) as colorless powder crystals. )
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.18-7.30 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.73 ( 1H, s), 8.12-8.22 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J = 2.2, 7.0 Hz), 8.91 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.06 (1H, s).
IR (KBr): 1728, 1318, 1291, 1146 cm^-1
[0311]
Example 77
Preparation of 2-fluoro-5- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzoic acid
Ethyl 2-fluoro-5- [2- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-thiazol-4-yl] benzoic acid (1.00 g) in ethanol (20 ml) / 1N NaOH ( 5 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (5 ml) was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The title compound (0.86 g) was obtained as a light brown powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.40-7.60 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.20-8.38 (1H, m), 8.46-8.70 (2H, m), 9.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.13 (1H, s) .IR (KBr): 1717, 1318, 1159 cm^-1
[0312]
Example 78
Preparation of 4-methyl-3- [2- (4-methyl-pyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] pyridine
Similar to Example 25-iii) using 2-bromo-1- (4-methylpyridin-3-yl) ethanone hydrobromide (392 mg) and 4-methylpyridine-3-thiocarboxamide (152 mg) The reaction was performed to give the title compound (112 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.56 (3H, s), 2.70 (3H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.50 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.53 (1H, d , J = 5.1 Hz), 8.84 (1H, s), 8.98 (1H, s).
IR (KBr): 3071, 1593, 1491, 1399 cm^-1
[0313]
Example 79
Preparation of 4-methyl-3- [4- (pyridin-4-yl) -1,3-thiazol-2-yl] pyridine
The same reaction as in Example 25-iii) was performed using 2-bromo-1- (pyridin-4-yl) ethanone hydrobromide (460 mg) and 4-methylpyridine-3-thiocarboxamide (248 mg). The title compound (99 mg) was obtained as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.72 (3H, s), 7.28 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.80-7.90 (3H, m), 8.54 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.64-8.74 (2H, m ), 8.98 (1H, s).
IR (KBr): 1599, 1483, 1209 cm^-1
[0314]
Example 80
Preparation of N-methyl-3- [2- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzamide
i) Production of ethyl 3-acetylbenzoate
The same reaction as in Example 76 was performed using 3-bromoacetophenone (48.50 g), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (3.60 mg), palladium acetate (1.30 g) and triethylamine (68 ml). The title compound (45.3 g) was obtained as colorless needle crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.67 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 8.25 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 8.60 (1H, t, J = 1.6 Hz).
IR (KBr): 1723, 1692, 1302, 1236 cm^-1.
ii) Preparation of ethyl 3- (bromoacetyl) benzoate
The same reaction as in Example 73-i) was carried out using ethyl 3-acetylbenzoate (30.0 g) and copper (II) bromide (67.5 g) to give the crude title compound (42.0 g) as a brown oil Obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, s), 7.60 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.18 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.29 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.62 (1H, t, J = 1.6 Hz).
IR (KBr): 1721, 1688, 1304, 1246 cm^-1.
iii) Preparation of ethyl 3- [2- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzoate
The same reaction as in Example 25-iii) was carried out using ethyl 3- (bromoacetyl) benzoate (18.10 g) and 4-methylpyridine-3-thiocarboxamide (8.11 g) to give the title compound (6.50 g). Obtained as pale yellow powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.73 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.71 (1H, s), 8.05 (1H, dt, J = 7.8, 1.2Hz), 8.19-8.26 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.58-8.64 (1H, m), 9.00 (1H, s).
IR (KBr): 3059, 1713, 1285 cm^-1.
iv) Preparation of 3- [2- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzoic acid 3- [2- (4-methylpyridin-3-yl) -1, The same reaction as in Example 77 was performed using ethyl 3-thiazol-4-yl] benzoate (6.50 g) and 1N NaOH (80 ml) to obtain the title compound (5.27 g) as a colorless powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.68 (3H, s), 7.47 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.49 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.58-8.64 (1H, m), 8.99 (1H, s).
IR (KBr): 3088, 1703, 1601, 1292 cm^-1.
v) Preparation of N-methyl-3- [2- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzamide
3- [2- (4-Methyl-pyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzoic acid (256 mg), thionyl chloride (0.09 ml) and aqueous methylamine (40%, 5 ml) Was used for the same reaction as in Example 60 to obtain the title compound (191 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.68 (3H, s), 2.83 (3H, d, J = 4.6Hz), 7.47 (1H, d, J = 4.6Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.40 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.51-8.63 (2H, m), 9.01 (1H, s).
IR (KBr): 3347, 3086, 1663, 1559 cm^-1
[0315]
Example 81
Preparation of N, N-dimethyl-3- [2- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzamide
Using 3- [2- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzoic acid (248 mg), thionyl chloride (0.09 ml) and dimethylamine aqueous solution (50%, 5 ml) The same reaction as in Example 60 was performed to give the title compound (200 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.71 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.16 (3H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.50 (1H, t, J = 8.1Hz), 8.02-8.08 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.98 (1H, s).
IR (KBr): 3079, 1634, 1395 cm^-1
[0316]
Example 82
Preparation of N-ethyl-3- [2- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzamide
Using 3- [2- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzoic acid (259 mg), thionyl chloride (0.09 ml) and aqueous ethylamine (70%, 5 ml) The same reaction as in Example 60 was performed to give the title compound (215 mg) as pale brown powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.68 (3H, s), 3.24-3.60 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.84 (1H, dt, J = 7.9, 1.6Hz), 8.19 (1H, dt, J = 7.9, 1.6Hz), 8.40 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 1.6Hz ), 8.55 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.54-8.66 (1H, m), 9.01 (1H, s).
IR (KBr): 3308, 2978, 1634, 1545 cm^-1
[0317]
Example 83
Preparation of 3- [4- [3- (1-azetidinylcarbonyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl] -4-methylpyridine
After 3- [2- (4-methylpyridin-3-yl) -1,3-thiazol-4-yl] benzoic acid (238 mg) was suspended in THF (10 ml), thionyl chloride (0.09 ml) and DMF were suspended. (0.05 ml) was added and heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and then redissolved in THF (10 ml). A solution prepared by dissolving azetidine hydrochloride (0.54 g) in 1N NaOH (10 ml) was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (148 mg) as colorless powder crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.28 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 2.68 (3H, s), 4.09 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.35 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.47 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.51-7.67 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.0Hz), 8.27 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.99 (1H, s).
IR (KBr): 3056, 1634, 1437, 1404 cm^-1.
[0318]
Formulation Example 1
(1) Compound No. 74, 50 mg
(2) Lactose 34mg
(3) Corn starch 10.6mg
(4) Corn starch (paste) 5mg
(5) Magnesium stearate 0.4mg
(6) Carboxymethylcellulose calcium 20mg
120mg total
According to a conventional method, the above (1) to (6) were mixed and tableted with a tableting machine to obtain tablets.
[0319]
Formulation Example 2
(1) Compound No. 78, 10 mg
(2) Lactose 60mg
(3) Corn starch 35mg
(4) Gelatin 3mg
(5) Magnesium stearate 2mg
Examples A mixture of 10 mg of compound, 60 mg of lactose and 35 mg of corn starch was granulated through a 1 mm mesh sieve using 0.03 ml of 10% gelatin aqueous solution (3 mg as gelatin), dried at 40 ° C. and sieved again. The granules thus obtained are mixed with 2.0 mg of magnesium stearate and compressed. The resulting central tablet is coated with a sugar coating with a water suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablet is polished with beeswax to obtain a coated tablet.
[0320]
Formulation Example 3
(1) Compound No. 154 Compound 10mg
(2) Lactose 70mg
(3) Corn starch 50mg
(4) Soluble starch 7mg
(5) Magnesium stearate 3mg
Examples Compound 10 mg and 3 mg of magnesium stearate are granulated with 0.07 ml of an aqueous solution of soluble starch (7 mg as soluble starch), then dried and mixed with 70 mg of lactose and 50 mg of corn starch. The mixture is compressed to obtain tablets.
[0321]
Formulation Example 4
(1) Compound No. 137 Compound 5mg
(2) Salt 20mg
(3) Make distilled water total 2ml
Example Compound 5 mg and 20 mg of sodium chloride are dissolved in distilled water, and water is added to make a total volume of 2 ml. The solution is filtered and filled into 2 ml ampoules under aseptic conditions. The ampoule is sterilized and then sealed to obtain an injection solution.
[0322]
Formulation Example 5
(1) Compound No. 135 compound 10 mg
(2) Lactose 90mg
(3) Microcrystalline cellulose 70mg
(4) Magnesium stearate 10mg
1 capsule 180mg
The total amount of the above (1), (2) and (3) and 5 mg of (4) were mixed, granulated, 5 mg of the remaining (4) was added thereto, and the whole was enclosed in a gelatin capsule.
[0323]
Test example 1
Rat steroid C_17,20Measurement of lyase inhibitory activity
It was performed according to The Prostate, Vol. 26, 140-150 (1995). The testis was extracted from 13-week-old male SD rats, the testis was homogenized, and microsomes were prepared by centrifugation. [1.2-final concentration of 10 nM^ThreeH] -17α-hydroxyprogesterone, NADPH solution, and test compound were dissolved in 10 μl of 100 mM phosphate buffer at pH 7.4, 7 μg / 10 μl of microsomal protein was added and incubated at 37 ° C. for 7 minutes. 40 μl of ethyl acetate was added and centrifuged, and the substrate and products (androstenedione and testosterone) in the supernatant were separated by silica gel thin layer chromatography (TLC). Spot detection and quantification were performed with a BAS 2000 bioimage analyzer. The amount of product required to reduce the amount of product by 50% relative to the control (IC) when the amount of product when no test compound is added (control) is 100%.₅₀Value). These are shown in [Table 16].
[0324]
[Table 16]

[0325]
【The invention's effect】
Compound (I) of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof is steroid C_17,20It has a lyase inhibitory activity, and is used for mammals, for example, primary cancer of malignant tumors, and their metastasis, recurrence, symptoms associated with those cancers, benign prostatic hyperplasia, masculinosis, hirsutism, and male pattern baldness It is useful for the treatment and prevention of various diseases such as male prematurity, endometriosis, uterine fibroids, mastopathy, polycystic ovary syndrome.

Claims (13)

formula:

(In the formula, A ¹ represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, one of A ² and A ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, An optionally substituted C _1-4 aliphatic hydrocarbon group or an optionally esterified carboxyl group, the other of A ² and A ³ optionally having a substituent A hydrogen group or an optionally substituted heterocyclic group, wherein at least one of A ¹ , A ² and A ^{3 is} an optionally substituted 3-pyridyl group). compounds represented by or a steroid C _17,20 lyase inhibitor characterized by containing the salt thereof. The steroid C _17,20 lyase inhibitor according to claim 1, wherein any one of A ¹ , A ² and A ³ is an optionally substituted 3-pyridyl group. (1) A ¹ is a 3-pyridyl group optionally having a substituent, A ² is a C _6-14 aryl group _optionally having a substituent, and (2) A ¹ has a substituent. An optionally substituted 3-pyridyl group, wherein A ² may have a substituent, or (3) A ¹ may have a substituent, a C _6-14 aryl group. The steroid C _17,20 lyase inhibitor according to claim ² , wherein A ² is an optionally substituted 3-pyridyl group. One of A ² and A ³ is 1) a hydrogen atom, 2) an optionally substituted C _1-4 aliphatic hydrocarbon group, 3) an optionally esterified carboxyl group, or 4) a halogen atom. And the substituent in the “optionally substituted 3-pyridyl group” which is any one of A ¹ , A ² and A ³ is 1) the optionally substituted C _{1 -6} aliphatic hydrocarbon group, 2) carboxyl group which may be esterified, 3) carbamoyl which may have 1 or 2 substituents, 4) cyclic which may have substituents Aminocarbonyl, 5) amino optionally having substituent, 6) cyclic amino optionally having substituent, 7) alkylthio optionally having substituent, 8) having substituent 1) selected from alkoxy and optionally halogen) A divalent C _3-5 carbon chain of four as or one saturated or unsaturated, aromatic optionally having a substituent represented by the other, and A ¹ of A ² and A ³ The heterocyclic group which may have a hydrocarbon group or a substituent has (a) a C _1-4 alkyl which may have a substituent as a substituent, and 2) a substituent. Phenyl, 3) C _1-4 alkoxycarbonyl, 4) optionally substituted carbamoyl, 5) C _1-2 alkylenedioxy, 6) optionally substituted amino, 7 ) Nitro, 8) optionally substituted hydroxy, 9) optionally esterified carboxyl, 10) alkylsulfonyl, 11) optionally substituted sulfamoyl and 12) halogen Have 1 to 5 Good _{C 6-14} aryl, or (b) a steroid _{C 17,20} lyase inhibitor according to claim 2, wherein pyridyl. One of A ² and A ³ is 1) a hydrogen atom, 2) C _1-4 alkyl optionally substituted with hydroxy, 3) carboxyl, 4) C _1-4 alkoxycarbonyl or 5) halogen, and A ² And the other of A ³ and the aromatic hydrocarbon group which may have a substituent of A ¹ or the heterocyclic group which may have a substituent is (a) a substituent having 1) halogen. and optionally _{C 1-4} alkyl optionally, _{2) C 1-4} phenyl optionally having alkoxy, _{3) C 1-4} alkoxycarbonyl, 4) have a one or two _{C 1-4} alkyl Optionally having 1 or 2 selected from carbamoyl, 5) C _1-2 alkylenedioxy, 6) C _1-4 alkyl, C _1-6 alkanoyl and C _1-4 alkylsulfonyl Good amino, 7 Nitro, 8) hydroxy, _{9) C 1-4} alkoxy, _{10) C 1-4} alkanoyloxy, _{11) C 1-4} alkylsulfonyl, ₁₂₎ 1 selected from _{C 1-4} alkyl and benzyl, or two Any ^one of A ¹ , A ^2, and A ³ , which may have sulfamoyl and 13) C _6-14 aryl optionally having 1 to 5 selected from halogen, or (b) pyridyl The substituent in the “optionally substituted 3-pyridyl group” is 1) a C _1-6 alkyl group optionally having halogen or hydroxy as a substituent, and 2) a carboxyl group , _{3) C 1-4} alkoxycarbonyl group, 4) one or two _{C 1-4} carbamoyl which may have an alkyl as a substituent, 5) 4-benzyl-piperidinyloxy squaring Boniru, 6) carbamoylmethyl as a _substituent, which may have one or two selected from _{C 1-4} alkyl and benzyl amino, 7) morpholino, 8) 4- (4-chlorophenyl) -4- The steroid C _17,20 lyase inhibition according to claim 2, which is 1 to 4 selected from hydroxypiperidino, 9) C _1-4 alkylthio, 10) C _1-4 alkoxy, 11) halogen and 12) butadienylene. Agent. One of A ² and A ³ is a hydrogen atom, a methyl group, a chlorine atom or a fluorine atom, and the other of A ² and A ³ and the aromatic hydrocarbon group or substituent which may have a substituent of A ¹ 1) As substituents, methyl, methoxycarbonyl, carbamoyl, trifluoromethyl, diethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino, hydroxy, methoxy, sulfamoyl, methylsulfamoyl, fluorine and chlorine A phenyl group which may have one or two selected from 2) a naphthyl group or 3) a 3-pyridyl group, which is any one of A ¹ , A ² and A ³ In the 3-pyridyl group optionally having methyl, ethyl, trifluoromethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl , Carbamoylmethyl, dimethylamino, morpholino, methyl benzylamino, methylthio, methoxy, steroid C _17,20 lyase inhibitor according to claim 2, wherein isopropoxy or butadienylene. The steroid C _17,20 lyase inhibitor according to claim 3, wherein the 3-pyridyl group which may have a substituent is a 4-methyl-3-pyridyl group or a 4-trifluoromethyl-3-pyridyl group. The steroid C _17,20 lyase inhibitor according to claim 2, wherein A ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-4 alkyl group or a C _1-4 alkoxycarbonyl group. The 3-pyridyl group which may have a substituent is a 3-pyridyl group, 4-methyl-3-pyridyl group, 4-trifluoromethyl-3-pyridyl group, 4-methoxy-3-pyridyl group, 4 , 5-butadienylene-3-pyridyl group, 4-dimethylamino-3-pyridyl group, 4-methylthio-3-pyridyl group, 4-benzylmethylamino-3-pyridyl group, 4-isopropoxy-3-pyridyl group, 5-ethoxycarbonyl-3-pyridyl group, 4-morpholino-3-pyridyl group, 1-hydroxyisopropyl-3-pyridyl group, 6-dimethylcarbamoyl-3-pyridyl group, 4-hydroxy-4- (4-chlorophenyl) Piperidino-3-pyridyl group, 4- (N-methylcarbamoyl) -3-pyridyl group, 4-ethyl-3-pyridyl group, 4-carbamoylmethyl Amino-3-pyridyl group, 4-carbamoyl-3-pyridyl group or a 4- (4-benzyl piperidinocarbonyl) -3-pyridyl group, a good _{C 6-14} aryl group which may have a substituent Phenyl group, 4-phenylphenyl group, 3-nitrophenyl group, 4-nitrophenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-bromophenyl group, 4-methylphenyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 4-trifluoro Methylphenyl group, 2,4-bistrifluoromethylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group 4-methoxyphenyl group, 2,4-dimethoxyphenyl group, 4-aminophenyl group, 4-diethylaminophenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, 4-ethoxycarbonylphenyl group, 3-methylcarbamoylphenyl group, 4-sulfone Famoylphenyl group, 4-methylsulfamoylphenyl group, 3,4-ethylenedioxyphenyl group, 4-acetoxyphenyl group, 4-methylsulfonylphenyl group, 4-dibenzylsulfamoylphenyl group, 3-acetyl The steroid C _17,20 lyase according to claim 3, which is an aminophenyl group, 4-acetylaminophenyl group, 4-methylsulfonylaminophenyl group, 3-methylsulfonylaminophenyl group, 4-carbamoylphenyl group or 2-naphthyl group. Inhibitor. The steroid C _17,20 lyase inhibitor according to claim 2, which is a prophylactic / therapeutic agent for sex hormone-dependent diseases. Claims that are prophylactic and therapeutic agents for benign prostatic hyperplasia, masculinosis, hirsutism, androgenetic baldness, male prematurity, endometriosis, uterine fibroids, uterine adenomyosis, mastopathy, polycystic ovary syndrome Item _15. The steroid C _17,20 lyase inhibitor according to Item 2. formula:

(In the formula, A ¹ represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, one of A ² and A ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, An optionally substituted C _1-4 aliphatic hydrocarbon group or an optionally esterified carboxyl group, the other of A ² and A ³ optionally having a substituent A hydrogen group or a heterocyclic group which may have a substituent is shown, and any one of A ¹ , A ² and A ³ is a 3-pyridyl group which may have a substituent. compounds represented by or androgen or estrogen reducing agent, characterized in that the combined use of a salt thereof with LHRH receptor modulators. Formula for preparing a steroid C _17,20 lyase inhibitor:

(In the formula, A ¹ represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, one of A ² and A ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, An optionally substituted C _1-4 aliphatic hydrocarbon group or an optionally esterified carboxyl group, the other of A ² and A ³ optionally having a substituent A hydrogen group or a heterocyclic group which may have a substituent is shown, and any one of A ¹ , A ² and A ³ is a 3-pyridyl group which may have a substituent. compounds represented by or a salt thereof.