JP4153644B2 - Method for producing 2-alkyl-3-aminothiophene derivative and 3-aminothiophene derivative - Google Patents

Description

（式中Ｒ’はアルキル基を示す。）
【０００４】
しかし、この文献中では、二級のアルキル基を持つ２−アルキル−３−アミノチオフェンを合成するような記載は全く見られない。この文献に記載されている合成法を利用して二級のアルキル基を持つ２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体を得るためには、３−アミノチオフェン誘導体とケトン類を反応させなければならない。しかし、本発明者らが、アルデヒドをケトンに代えて反応を行ってみたところ、３−アミノチオフェンは分解して、目的とする２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体もしくは２−アルケニル−３−アミノチオフェン誘導体を得ることはできなかった（参考例１）。また、この文献の反応は工業的に使用が困難なセレノフェノールを還元剤として用いているため、工業的な製造法としては問題がある。
【０００５】
また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４，９０５５−９０６６（１９９８）によると、３−アミノチオフェンもしくは３−アミノチオフェン誘導体にα位で分岐したアルデヒドを反応させると、一級のアルケニル基が導入されることが知られている。しかし、この文献には、ケトンを用いる反応についてはまったく何も記載されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、３−アミノチオフェン誘導体とケトンとを反応させることで、農園芸用殺菌剤、もしくはその中間体として有用な２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の中でも二級のアルキル基を持つ化合物を工業的に製造する方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決するために、３−アミノチオフェン誘導体の３位のアミノ基をアミド結合、もしくはカーバメート結合に変換した化合物と、各種ケトン類とを酸の存在下で反応させたところ、３−アミノチオフェン誘導体の２位に二級のアルケニル基が導入されること、さらにこのアルケニル基を工業的に可能な方法で還元することで容易にアルキル基へと変換できることを見いだし、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、次の（１）〜（６）に関する。
（１）一般式（１）（化２３）
【化２３】

【０００９】
（式中、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基を示し、Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³もしくはＲ²とＲ⁴は一緒になってシクロアルキル基を形成してもよい。）で示される２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の製造方法であって、一般式（２）（化２４）
【００１０】
【化２４】

（式中、Ｒは前記と同様）で示される化合物と、一般式（３）（化２５）
【００１１】
【化２５】

【００１２】
（式中、Ｒ^{1 ａ}、Ｒ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}、Ｒ^{4 ａ}はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルケニル基を示し、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}とＲ^{4 ａ}、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{3 ａ}、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{4 ａ}、Ｒ^{2 ａ}とＲ^{3 ａ}もしくはＲ^{2 ａ}とＲ^{4 ａ}は一緒になってシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成してもよい）で示される化合物とを酸の存在下で反応させ、得られた反応混合物を還元することを特徴とする、一般式（１）で示される２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の製造方法。
【００１３】
（２）一般式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）及び（４ｄ）（化２６）
【化２６】

【００１４】
（式中、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、Ｒ^{1 ａ}、Ｒ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}、Ｒ^{4 ａ}はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルケニル基を示し、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}とＲ^{4 ａ}、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{3 ａ}、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{4 ａ}、Ｒ^{2 ａ}とＲ^{3 ａ}もしくはＲ^{2 ａ}とＲ^{4 ａ}は一緒になってシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成してもよい。）で示される化合物を含有する混合物の製造方法であって、一般式（２）（化２７）
【００１５】
【化２７】

（式中、Ｒは前記と同様）で示される化合物と、
【００１６】
一般式（３）（化２８）
【化２８】

（式中Ｒ^{1 ａ}〜Ｒ^{4 ａ}は前記と同様）で示される化合物とを酸の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）及び（４ｄ）で示される化合物を含む２−アルケニル−３−アミノチフェン誘導体の混合物の製造方法。
【００１７】
（３）一般式（１ａ）（化２９）
【化２９】

〔式中、Ｒ^ａは以下の（Ａ１）から（Ａ１２）（化３０）を示し、
【００１８】
【化３０】

【００１９】
（式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子ではない。）で示される基であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基を示し、Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³もしくはＲ²とＲ⁴は一緒になってシクロアルキル基を形成してもよい〕、で示される化合物の製造方法であって、
【００２０】
一般式（２）（化３１）で示される化合物と
【化３１】

（式中、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示す）、
【００２１】
一般式（３）（化３２）で示される化合物と
【化３２】

（式中、Ｒ^{1 ａ}、Ｒ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}、Ｒ^{4 ａ}はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルケニル基を示し、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}とＲ^{4 ａ}、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{3 ａ}、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{4 ａ}、Ｒ^{2 ａ}とＲ^{3 ａ}もしくはＲ^{2 ａ}とＲ^{4 ａ}は一緒になってシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成してもよい）
を酸の存在下で反応させ、得られた反応混合物を還元して一般式（１）（化３３）で示される化合物を得た後、
【００２２】
【化３３】

（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、前記と同様）
さらに酸、またはアルカリ条件下で加水分解し、一般式（５）（化３４）で示される化合物を得、
【００２３】
【化３４】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、前記と同様）
【００２４】
これを一般式（８ａ）（化３５）で示される化合物
【化３５】

（式中、R^ａは前記と同様）
と反応させることを特徴とする、一般式（１ａ）で示される２−アルキル−３−アミノチオフェンの製造方法。
【００２５】
（４）一般式（６ａ）（化３６）
【化３６】

｛式中、Ｒ^９は水素原子、カルボキシル基または炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を、Ｒ^ａは以下の（Ａ１）から（Ａ１２）（化３７）
【化３７】

【００２６】
（式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子でない。）で示される基である｝で示される３−アミノチオフェン誘導体。
【００２７】
（５）一般式（４ａ）’、（４ｂ）’、（４ｃ）’、（４ｄ）’（化３８）
【化３８】

｛式中、Ｒ^ｂは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、ただし、Ｒ^bが（Ａ１）から（Ａ１２）（化３９）
【００２８】
【化３９】

【００２９】
（式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子ではない。）の場合は除き、Ｒ^{1 ａ}、Ｒ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}、Ｒ^{4 ａ}はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルケニル基を示し、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}とＲ^{4 ａ}、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{3 ａ}、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{4 ａ}、Ｒ^{2 ａ}とＲ^{3 ａ}もしくはＲ^{2 ａ}とＲ^{4 ａ}は一緒になってシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成してもよい。ただし、Ｒ^ｂがtert−ブトキシ基でＲ^{1 ａ}、Ｒ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}、Ｒ^{4 ａ}が全て水素原子の場合は除く。}で示される２−アルケニル−３−アミノチオフェン誘導体の混合物。
【００３０】
（６）一般式（１ｂ）（化４０）
【化４０】

｛式中、Ｒ^ｂは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、ただし、Ｒ^ｂが（Ａ１）から（Ａ１２）（化４１）
【００３１】
【化４１】

（式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子ではない。）の場合は除き、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基を示し、Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³もしくはＲ²とＲ⁴は一緒になってシクロアルキル基を形成してもよい。}で示される２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体。
【００３２】
【発明の実施の形態】
本発明において、Ｒは水素原子、Ｒで示される置換されていてもよいアルキルとしては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ヘキシル基、デシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、フェニルメチル基等のアルキル基等があげられ、Ｒで示される置換されていてもよいアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基があげられ、Ｒで示される置換されていてもよい芳香族の炭化水素環としては、例えば、フェニル基、置換フェニル基があげられ、置換フェニル基の置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基等があげられ、Ｒで示される置換されていてもよい非芳香族の炭化水素環としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基等の非芳香族の炭化水素環があげられ、Ｒで示される置換されていてもよい芳香族の複素環としては、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、ピロリル基、置換ピラゾリル基、置換チアゾリル基、置換イソチアゾリル基、置換フリル基、置換チエニル基、置換ピリジル基、置換ピラジニル基、置換オキサゾリル基、置換ピロリル基等があげられ、置換ピラゾリル基、置換チアゾリル基、置換イソチアゾリル基、置換フリル基、置換チエニル基、置換ピリジル基、置換ピラジニル基、置換オキサゾリル基、置換ピロリル基の置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等のアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基等のハロアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、アミノ基、シアノ基等があげられ、Ｒで示される置換されていてもよい非芳香族の複素環としては、ジヒドロピラニル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロフリル基、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−５−イル基、置換ジヒドロピラニル基、置換ジヒドロフリル基、置換テトラヒドロフリル基、置換２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−５−イル基等があげられ、置換ジヒドロピラニル基、置換ジヒドロフリル基、置換テトラヒドロフリル基、置換２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−５−イル基の置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等のアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基等のハロアルキル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、アミノ基、シアノ基等があげられる。Ｒが（Ａ１）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、５位のＲ⁷が水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、１位にメチルが置換した４−ピラゾリル基、例えば１，３−ジメチル−４−ピラゾリル基、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル基、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−エチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−クロロ−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−メトキシ−４−ピラゾリル基等があげられ、Ｒが（Ａ２）の場合、４位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、２位のＲ⁶が水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基である５−チアゾリル基、例えば、２−メチル−４−トリフルオロメチル−５−チアゾリル基、２−メチル−４−ジフルオロメチル−５−チアゾリル基、４−トリフルオロメチル−５−チアゾリル基、２，４−ジメチル−５−チアゾリル基、２−メチル−４−エチル−５−チアゾリル基、２−アミノ−４−メチル−５−チアゾリル基、２−メトキシ−４−メチル−５−チアゾリル基、２−クロロ−４−メチル−５−チアゾリル基等があげられ、Ｒが（Ａ３）の場合、２位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、５位のＲ⁸が水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である３−フリル基、例えば、２−メチル−３−フリル基、２，５−ジメチル−３−フリル基、２−クロロ−３−フリル基、２−トリフルオロメチル−３−フリル基等があげられ、Ｒが（Ａ４）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、５位のＲ⁸が水素原子、メチル基またはハロゲン原子である２−チエニル基、例えば、３−メチル−２−チエニル基、３，５−ジメチル−２−チエニル基、３−クロロ−２−チエニル基、３−ヨード−２−チエニル基等があげあれ、Ｒが（Ａ５）の場合、２位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であるフェニル基、すなわち、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−ジフルオロメチルフェニル基、２−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基があげられ、Ｒが（Ａ６）の場合、２位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である３−ピリジル基、すなわち、２−トリフルオロメチル−３−ピリジル基、２−ジフルオロメチル−３−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、２−エチル−３−ピリジル基、２−フルオロ−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、２−ブロモ−３−ピリジル基、２−ヨード−３−ピリジル基があげられ、Ｒが（Ａ７）の場合、２−クロロ−３−ピラジニル基があげられ、Ｒが（Ａ８）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である４−チエニル基であり、すなわち、３−トリフルオロメチル−４−チエニル基、３−ジフルオロメチル−４−チエニル基、３−メチル−４−チエニル基、３−エチル−４−チエニル基、３−フルオロ−４−チエニル基、３−クロロ−４−チエニル基、３−ブロモ−４−チエニル基、３−ヨード−４−チエニル基があげられ、Ｒが（Ａ９）の場合、６位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基である３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基であり、すなわち、６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、６−ジフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基があげられ、Ｒが（Ａ１０）場合、６位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基である２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−５−イル基、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４−オキシド−５−イル基または２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４、４−ジオキシド−５−イル基であり、例えば、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−５−イル基、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４−オキシド−５−イル基、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４、４−ジオキシド−５−イル基等があげられる。Ｒが（Ａ１１）の場合、５位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基である２，３−ジヒドロ−４−フリル基であり、すなわち、５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基、５−ジフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基、５−メチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基、５−エチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基があげられ、Ｒが（Ａ１２）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である４−イソチアゾリル基、すなわち、３−トリフルオロメチル−４−イソチアゾリル基、３−ジフルオロメチル−４−イソチアゾリル基、３−メチル−４−イソチアゾリル基、３−エチル−４−イソチアゾリル基、３−フルオロ−４−イソチアゾリル基、３−クロロ−４−イソチアゾリル基、３−ブロモ−４−イソチアゾリル基、３−ヨード−４−イソチアゾリル基があげられる。
【００３３】
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は水素原子、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴で示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ヘキシル基、デシル基、ドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖または分岐のアルキル基を示す。
【００３４】
Ｒ^{1 ａ}、Ｒ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}、Ｒ^{4 ａ}は水素原子、Ｒ^{1 ａ}、Ｒ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}、Ｒ^{4 ａ}で示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ヘキシル基、デシル基、ドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖または分岐のアルキル基を示し、Ｒ^{1 ａ}、Ｒ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}、Ｒ^{4 ａ}で示されるアルケニル基としては、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ドデシニル基等の炭素数１〜１２の直鎖または分岐のアルケニル基を示す。
【００３５】
Ｒ^９は水素原子、カルボキシル基、Ｒ^９で示されるアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソポロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を示す。
【００３６】
Ｒ^ａが（Ａ１）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、５位のＲ⁷が水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、１位にメチルが置換した４−ピラゾリル基、例えば１，３−ジメチル−４−ピラゾリル基、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル基、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−エチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−クロロ−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−メトキシ−４−ピラゾリル基等があげられ、Ｒ^ａが（Ａ２）の場合、４位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、２位のＲ⁶が水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基である５−チアゾリル基、例えば、２−メチル−４−トリフルオロメチル−５−チアゾリル基、２−メチル−４−ジフルオロメチル−５−チアゾリル基、４−トリフルオロメチル−５−チアゾリル基、２，４−ジメチル−５−チアゾリル基、２−メチル−４−エチル−５−チアゾリル基、２−アミノ−４−メチル−５−チアゾリル基、２−メトキシ−４−メチル−５−チアゾリル基、２−クロロ−４−メチル−５−チアゾリル基等があげられ、Ｒ^ａが（Ａ３）の場合、２位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、５位のＲ⁸が水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である３−フリル基、例えば、２−メチル−３−フリル基、２，５−ジメチル−３−フリル基、２−クロロ−３−フリル基、２−トリフルオロメチル−３−フリル基等があげられ、Ｒ^ａが（Ａ４）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、５位のＲ⁸が水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である２−チエニル基、例えば、３−メチル−２−チエニル基、３，５−ジメチル−２−チエニル基、３−クロロ−２−チエニル基、３−ヨード−２−チエニル基等があげあれ、Ｒ^ａが（Ａ５）の場合、２位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であるフェニル基、すなわち、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−ジフルオロメチルフェニル基、２−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基があげられ、Ｒ^ａが（Ａ６）の場合、２位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である３−ピリジル基、すなわち、２−トリフルオロメチル−３−ピリジル基、２−ジフルオロメチル−３−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、２−エチル−３−ピリジル基、２−フルオロ−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、２−ブロモ−３−ピリジル基、２−ヨード−３−ピリジル基があげられ、Ｒ^ａが（Ａ７）の場合、２−クロロ−３−ピラジニル基があげられ、Ｒ^ａが（Ａ８）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である４−チエニル基であり、すなわち、３−トリフルオロメチル−４−チエニル基、３−ジフルオロメチル−４−チエニル基、３−メチル−４−チエニル基、３−エチル−４−チエニル基、３−フルオロ−４−チエニル基、３−クロロ−４−チエニル基、３−ブロモ−４−チエニル基、３−ヨード−４−チエニル基があげられ、Ｒ^ａが（Ａ９）の場合、６位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基である３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基であり、すなわち、６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、６−ジフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基があげられ、Ｒ^ａが（Ａ１０）場合、６位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基である２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−５−イル基、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４−オキシド−５−イル基または２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４，４−ジオキシド−５−イル基であり、例えば、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−５−イル基、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４−オキシド−５−イル基、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４、４−ジオキシド−５−イル基等があげられる。Ｒ^ａが（Ａ１１）の場合、５位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基である２，３−ジヒドロ−４−フリル基であり、すなわち、５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基、５−ジフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基、５−メチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基、５−エチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基があげられ、Ｒ^ａが（Ａ１２）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基、またはハロゲン原子である４−イソチアゾリル基、すなわち、３−トリフルオロメチル−４−イソチアゾリル基、３−ジフルオロメチル−４−イソチアゾリル基、３−メチル−４−イソチアゾリル基、３−エチル−４−イソチアゾリル基、３−フルオロ−４−イソチアゾリル基、３−クロロ−４−イソチアゾリル基、３−ブロモ−４−イソチアゾリル基、３−ヨード−４−イソチアゾリル基があげられる。
また、Ｒ^ｂは、ＲからＲ^ａを除外した置換基である。
【００３７】
以下に本発明の２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の製造方法、及び３−アミノチオフェン誘導体の製造方法について詳細に記述する。
【００３８】
まず、３−アミノチオフェン誘導体の２位に二級のアルケニル基を導入し、さらにこのアルケニル基をアルキル基へと変換する反応について説明する。この反応を詳細に説明するために二つの段階に分けて説明をするが、第一段階と第二段階の反応を連続して行うことも可能であり、必ずしも２段階で反応を行う必要はない。
【００３９】
第一段階の反応は、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を酸の存在下に反応させ、一般式（４ａ）〜（４ｄ）に代表される２−アルケニル−３−アミノチオフェンの混合物を製造する反応である（化４２）。
【００４０】
【化４２】

（式中、Ｒ、Ｒ^{1 ａ}〜Ｒ^{4 ａ}は前記と同じ意味を示す。）
【００４１】
一般式（４ａ）〜（４ｄ）で示される２−アルケニル−３−アミノチオフェンの混合物は、最大４種類の化合物から構成される。例えば、一般式（３）で示される化合物のＲ^１ａ〜Ｒ^４ａがすべて異なる場合、４種類の化合物からなる混合物であり、一般式（３）で示される化合物が４−メチル−２−ペンタノンの場合は３種類の化合物からなる混合物であり、一般式（３）で示される化合物がシクロヘキサノンの場合、単一化合物である。
【００４２】
第一段階の反応における一般式（３）で示される化合物の使用量は、通常一般式（２）の化合物１モルに対して０．５〜１００．０モル、好ましくは１．０〜３０．０モル、さらに好ましくは１．０〜１０．０モルの割合である。
第一段階の反応で必要により使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール等の芳香族類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素が挙げられ、これらの混合溶媒も使用される。また、一般式（３）で示される化合物を溶媒として用いることもできる。第一段階の反応における溶媒の使用量は、一般式（２）に代表される化合物１ｇに対して通常０．１〜２００ｍｌ、好ましくは１〜５０ｍｌ、特に好ましくは１〜２０ｍｌの割合である。
【００４３】
第一段階の反応は、酸の存在下で行うが、酸として例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸等の有機系の弱酸類、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機系の強酸類、ゼオライト等の固体酸類、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸類、イオン交換樹脂等が挙げられ、好ましくは、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機系の強酸類が挙げられ、特に好ましくは硫酸、パラトルエンスルホン酸である。これら酸の使用量は、通常一般式（２）で示される化合物１モルに対して通常０．００１モルから１０モル、好ましくは、０．０１〜１モルである。
【００４４】
第一段階の反応の反応温度は通常０〜３００℃、好ましくは４０〜１８０℃であり、特に好ましくは７０〜１３０℃であり、反応時間は通常０．１〜１００時間、好ましくは１〜３６時間である。
第一段階の反応における種々の条件、則ち、一般式（２）、一般式（３）の化合物の使用量、溶媒の種類および使用量、酸の種類および使用量、反応温度ならびに反応時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常の範囲の数値、好ましい範囲の数値及び特に好ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００４５】
また、第一段階での反応では、一般式（４ａ）〜（４ｄ）の化合物と共に、水が生成するが、必要により、この水を除去することで、反応の進行を促進することができる。水を除去する方法としては、例えば、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等の脱水剤を添加する方法、共沸脱水等が挙げられる。
【００４６】
第一段階の反応の反応温度は、反応が進行し得る温度に設定されるべきであり、第一段階の反応に使用される触媒も、反応が進行し得るものを適宜選択して使用すべきである。また、第一段階の反応に使用される溶媒としては、反応が進行し得る反応温度において問題なく使用可能な溶媒を適宜選択して使用するべきである。
【００４７】
この第一段階の反応で得ることができる一般式（４ａ）〜（４ｄ）で示される２−アルケニル−３−アミノチオフェン誘導体の混合物のうち、一般式（４ａ）’〜（４ｄ）’で表される化合物（化４３）は新規な化合物からなる混合物である。
【００４８】
【化４３】

｛式中、Ｒ^ｂは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、ただし、Ｒが（Ａ１）から（Ａ１２）（化４４）
【００４９】
【化４４】

（式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子ではない。）の場合は除き、Ｒ^{1 ａ}、Ｒ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}、Ｒ^{4 ａ}はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルケニル基を示し、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}とＲ^{4 ａ}、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{3 ａ}、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{4 ａ}、Ｒ^{2 ａ}とＲ^{3 ａ}もしくはＲ^{2 ａ}とＲ^{4 ａ}は一緒になってシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成してもよい。ただし、Ｒ^ｂがtert−ブトキシ基でＲ^{1 ａ}、Ｒ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}、Ｒ^{4 ａ}が全て水素原子の場合は除く。}
【００５０】
第二段階の反応は一般式（４ａ）〜（４ｄ）に代表される化合物からなる混合物を還元することで一般式（１）で示される２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体を製造する反応である（化４５）。
【００５１】
【化４５】

【００５２】
（式中、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基を示し、Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³もしくはＲ²とＲ⁴は一緒になってシクロアルキル基を形成してもよく、Ｒ^{1 ａ}、Ｒ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}、Ｒ^{4 ａ}はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルケニル基を示し、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{2 ａ}、Ｒ^{3 ａ}とＲ^{4 ａ}、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{3 ａ}、Ｒ^{1 ａ}とＲ^{4 ａ}、Ｒ^{2 ａ}とＲ^{3 ａ}もしくはＲ^{2 ａ}とＲ^{4 ａ}は一緒になってシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成してもよい。）
【００５３】
還元方法は特に制限はなく、通常、二重結合を単結合に還元する方法（例えば、新実験化学講座、１５巻、酸化と還元［ＩＩ］、丸善（１９７７））を適用できるが、工業的には接触還元が好ましい。
【００５４】
接触還元に用いられる触媒としては、一般に接触還元に用いられている金属触媒、例えばニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム、コバルト、クロム、銅、鉛等を使用することができ、これらの金属を混合して用いることもできる。これらの触媒は、金属の状態でも使用できるが、通常は、カーボン、硫酸バリウム、シリカゲル、アルミナ、セライトなどの担体表面に担持させて用いたり、また、ニッケル、コバルト、銅等はラネー触媒としても用いられる。
接触還元において使用される触媒の含量は通常３〜２０％であり、使用量は特に限定されるものではないが、一般式（４ａ）〜（４ｄ）に代表される化合物からなる混合物に対して通常１〜１００重量％、好ましくは１〜３０重量％を用いる。
【００５５】
第二段階の接触還元反応で必要により使用される溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、アニソール等の芳香族類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸、プロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒も使用される。 第二段階の反応における溶媒の使用量は、一般式（４ａ）〜（４ｄ）に代表される化合物からなる混合物１ｇに対して通常０．１〜２００ｍｌ、好ましくは２〜２０ｍｌの割合である。
【００５６】
第二段階の接触還元の反応温度は通常０〜３００℃、好ましくは２０〜１８０℃であり、反応時間は通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
第二段階の接触還元の水素圧は、常圧でもよいが、加圧してもよく、加圧する場合は、０．０９８〜３０ＭＰａ、好ましくは０．０９８〜５．０ＭＰａである。
尚、第二段階の接触還元反応における種々の条件、則ち、触媒の種類およびその使用量、溶媒の種類およびその使用量、反応温度ならびに反応時間、反応圧力各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常の範囲の数値と好ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００５７】
この第二段階の反応で得ることができる一般式（１）で示される２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の中で、一般式（１ｂ）で表される化合物（化４６）は新規な化合物である。
【００５８】
【化４６】

｛式中、Ｒ^ｂは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、ただし、Ｒ^ｂが（Ａ１）から（Ａ１２）（化４７）
【００５９】
【化４７】

【００６０】
（式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子ではない。）の場合は除き、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基を示し、Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³もしくはＲ²とＲ⁴は一緒になってシクロアルキル基を形成してもよい。}
【００６１】
次に本発明の中間体である以下の一般式（６）（化４８）
【化４８】

【００６２】
（式中、Ｒ^９は水素原子、カルボキシル基または炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を示し、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示す。）で示される３−アミノチオフェン誘導体の合成法について述べる。これらの化合物は例えば以下の反応式１（化４９）に示すような方法で製造することができるが、これらの方法に限定されるものではない。なお、一般式（６）の化合物は、一般式（２）、一般式（９）及び一般式（１０）の化合物を包含する。
【００６３】
【化４９】

（式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、一般式（９）とは一般式（６）におけるＲ^９が炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基の場合を意味し、一般式（１０）とは一般式（６）におけるＲ^９がカルボキシル基の場合を意味し、一般式（２）とは一般式（６）におけるＲ^９が水素原子の場合を意味し、Ｒ^１０は炭素数１〜６のアルキル基を示す。Ｒ^１０で示されるアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソポロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基があげられる。）
【００６４】
一般式（９）で示される化合物は、一般式（７）で示される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル類と一般式（８）で示されるカルボン酸ハライドとを溶融状態または溶媒中で反応させて製造することができる。尚、原料となる一般式（７）で示される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル類は、公知の方法、例えば、ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮ、９（８）、７３１−７３４（１９７９）．に記載されている方法によって製造することができる。
【００６５】
本反応における一般式（８）で示される化合物の使用量は、通常一般式（７）で示される化合物１モルに対して０．２〜２０．０モル、好ましくは０．５〜５モルの割合である。
【００６６】
本反応で必要により使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール等の芳香族類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒も使用される。本反応における溶媒の使用量は、一般式（７）で表される化合物１ｇに対して通常０．１〜２００ｍｌ、好ましくは１〜２０ｍｌである。
【００６７】
本反応はまた塩基の存在下に行ってもよく、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の酸化物、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物、リチウムアミド、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素塩、メチルリチウム、フェニルリチウム、メチルマグネシウムクロライド等のアルカリ金属、およびアルカリ土類金属アルキル、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ジメトキシマグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属のアルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン等の種々の有機塩基類が挙げられる。これらの塩基の使用量は、一般式（８）で示されるカルボン酸クロライド類１モルに対して、通常０．１〜２０．０モル、好ましく１〜５．０モルである。
【００６８】
反応温度は通常−７０〜２５０℃で、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時間は通常０．１〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
本反応における種々の条件、即ち、一般式（７）、一般式（８）で示される化合物の使用量、溶媒の種類および使用量、塩基の種類および使用量、反応温度ならびに反応時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常の範囲の数値と好ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００６９】
一般式（１０）で示される化合物は、一般式（９）で示される化合物のエステルを加水分解することで製造することができる。加水分解の方法は特に制限はなく、通常、エステルをカルボン酸に加水分解する方法（例えば、新実験化学講座、１４巻、有機化合物の合成と反応（II）、丸善（１９７７））を適用できる。
【００７０】
（Ａ法）：一般式（２）で示される化合物は一般式（１０）で示される化合物を脱炭酸することで製造することができる。
【００７１】
本反応は溶媒中もしくは無溶媒で行うことができる。必要により使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、キノリン等の塩基性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒も使用される。本反応における溶媒の使用量は、一般式（１０）で表される化合物１ｇに対して通常０．１〜２００ｍｌ、好ましくは１〜２０ｍｌの割合である。
【００７２】
本反応はまた、触媒存在下に反応を行ってもよく、触媒として例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸等の有機系の弱酸類、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機系の強酸類、銅、酸化銅等の金属および金属の酸化物が挙げられる。これらの触媒の使用量は、通常一般式（１０）で示される化合物に対して０．１〜１００モル％、好ましくは、１〜２０モル％である。
【００７３】
本反応の反応温度は通常０〜４００℃、好ましくは４０〜２５０℃であり、反応時間は通常０．０１〜２４０時間、好ましくは０．１〜７２時間である。
本反応における種々の条件、即ち、一般式（１０）で表される化合物の使用量、溶媒の種類および使用量、触媒の種類および使用量、反応温度ならびに反応時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常の範囲の数値と好ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００７４】
（Ｂ法）：一般式（２）で示される化合物は、公知の方法、例えば、ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、４８７（１９８１）．に記載されている方法により、一般式（９）で表される化合物から一段階で合成することもできる。
【００７５】
（Ｃ法）：一般式（２）で表される化合物は、３−アミノチオフェンと一般式（８）で示されるカルボン酸ハライドとを溶融状態または溶媒中で反応させることによっても製造することができる。尚、原料となる３−アミノチオフェンは、公知の方法、例えば、ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮ、２５、３７２９−３７３４（１９９５）．に記載されている方法で製造することができる。
【００７６】
３−アミノチオフェンに関しては、アミノ体をフリー体のままで反応させても良いが、酸性塩の形で反応させてもよい。使用される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩等の鉱酸類の塩、酢酸塩、シュウ酸塩等の有機酸類の塩が挙げられる。
本反応における一般式（８）で示される化合物の使用量は、通常３−アミノチオフェン１モルに対して０．２〜２０．０モル、好ましくは０．５〜５モルの割合である。
【００７７】
本反応で必要により使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール等の芳香族類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒も使用される。本反応における溶媒の使用量は、３−アミノチオフェン１ｇに対して通常０．１〜２００ｍｌ、好ましくは１〜２０ｍｌである。
【００７８】
本反応はまた塩基の存在下に行ってもよく、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の酸化物、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物、リチウムアミド、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素塩、メチルリチウム、フェニルリチウム、メチルマグネシウムクロライド等のアルカリ金属、およびアルカリ土類金属アルキル、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ジメトキシマグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属のアルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン等の種々の有機塩基類が挙げられる。これらの塩基の使用量は、一般式（８）で表されるカルボン酸クロライド類１モルに対して、通常０．１〜２０．０モル、好ましく１〜５．０モルである。
【００７９】
反応温度は通常−７０〜２５０℃、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時間は通常０．１〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
本反応における種々の条件、即ち、３−アミノチオフェン、一般式（８）で表される化合物の使用量、溶媒の種類および使用量、塩基の種類および使用量、反応温度ならびに反応時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常の範囲の数値と好ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００８０】
前記の反応式１に示すような方法で製造することができる一般式（６）で示される３−アミノチオフェン誘導体の中で、一般式（６ａ）で表される化合物（化５０）は新規な化合物である。
【００８１】
【化５０】

｛式中、Ｒ^９は水素原子、カルボキシル基または炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を、Ｒ^ａは以下の（Ａ１）から（Ａ１２）（化５１）
【００８２】
【化５１】

【００８３】
（式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子でない。）で示される基である｝
【００８４】
次に、一般式（５）で示される２−アルキル-３−アミノチオフェンの製造方法について述べる（反応式２）（化５２）。
【００８５】
【化５２】

（式中、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基を示し、Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³もしくはＲ²とＲ⁴は一緒になってシクロアルキル基を形成してもよい。）
【００８６】
一般式（５）で示される化合物は、一般式（１）で示される化合物を酸、またはアルカリで加水分解することで製造できるが、加水分解の方法は特に制限はなく、通常、アミドをアミンに加水分解する方法（例えば、新実験化学講座、１４巻、有機化合物の合成と反応（II）、丸善（１９７７））を適用できる。
【００８７】
次に、一般式（１ａ）で示される２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の製造法について述べる（反応式３）（化５３）。
【００８８】
【化５３】

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ^ａは前記と同じ意味を示す。）
【００８９】
一般式（１ａ）は一般式（５）で示される化合物と一般式（８ａ）で示されるカルボン酸ハライドとを溶融状態または溶媒中で反応させて製造することができる。
本反応における一般式（８ａ）で示される化合物の使用量は、通常一般式（５）で示される化合物１モルに対して０．２〜２０．０モル、好ましくは０．５〜５モルの割合である。
【００９０】
本反応で必要により使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール等の芳香族類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒も使用される。本反応における溶媒の使用量は、一般式（５）で表される化合物１ｇに対して通常０．１〜２００ｍｌ、好ましくは１〜２０ｍｌである。
【００９１】
本反応はまた塩基の存在下に行ってもよく、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の酸化物、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物、リチウムアミド、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素塩、メチルリチウム、フェニルリチウム、メチルマグネシウムクロライド等のアルカリ金属、およびアルカリ土類金属アルキル、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ジメトキシマグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属のアルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン等の種々の有機塩基類が挙げられる。これらの塩基の使用量は、一般式（８ａ）で示されるカルボン酸クロライド類１モルに対して、通常０．１〜２０．０モル、好ましく１〜５．０モルである。
【００９２】
反応温度は通常−７０〜２５０℃で、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時間は通常０．１〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
本反応における種々の条件、即ち、一般式（５）、一般式（８ａ）で示される化合物の使用量、溶媒の種類および使用量、塩基の種類および使用量、反応温度ならびに反応時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常の範囲の数値と好ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００９３】
【実施例】
本発明を更に具体的に説明するため、以下に実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例１ ３−アミノチオフェンと４−メチル−２−ペンタノンとの反応
パラトルエンスルホン酸一水和物０．１５ｇ、４−メチル−２−ペンタノン１．６１ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍｌに装入し、５℃まで冷却した後、３−アミノチオフェン ０．５３ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。５℃で１時間攪拌したが、反応が全く進行しなかったので、２５℃まで温度を上げ、１時間攪拌した。反応が全く進行しなかったので、還流下攪拌したところ、３−アミノチオフェンは分解した。
【００９４】
実施例１ Ｎ−｛３−（２−メトキシカルボニル）チエニル｝−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（化合物1.1）の合成
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル９．５３ｇ（６０．７ｍｍｏｌ）、ピリジン９．６０ｇ（１２１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６３ｍｌに装入した後、１０℃まで冷却し、３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド１２．９ｇ（６０．７ｍｍｏｌ）を１８℃以下で滴下した。２５℃で３時間撹拌した後、酢酸エチルを装入し、５％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサンで結晶化することで目的物２０．１ｇを無色結晶として得た（収率：９９％）。なお、ここで用いた３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドはＤＥ４２３１５１７に記載されている方法により、３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た後に、定法により加水分解、酸クロ化を行って得られたものを用いた。
【００９５】
実施例２ Ｎ−｛３−（２−カルボキシ）チエニル｝−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（化合物8.1)の合成
実施例１で得られたＮ−｛３−（２−メトキシカルボニル）チエニル｝−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１５．６ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム３．７４ｇ（９３．７ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍｌ、水４０ｍｌ、ジオキサン１０ｍｌからなる混合溶媒に装入し、２５℃で５時間撹拌した。濃塩酸７．８ｍｌを加えｐＨを約４に調整した後、減圧下メタノールとジオキサンを留去し、濃塩酸１ｍｌを加えｐＨを１に調整した。析出した結晶を濾過した後、水３０ｍｌで３回洗浄し、減圧下乾燥することで目的物１４．７ｇを無色結晶として得た（収率：９９％）。
【００９６】
実施例３ Ｎ−（３−チエニル）−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（化合物15.1）の合成（Ａ法）
実施例２で得られたＮ−｛３−（２−カルボキシ）チエニル｝−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド２．０ｇ（６．２７ｍｍｏｌ）を無溶媒で２１５℃まで加熱し、そのまま１０分撹拌した。室温まで冷却し、目的物１．５７ｇを褐色結晶として得た（収率：９１％）。
【００９７】
実施例４ Ｎ−（３−チエニル）−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（化合物15.1）の合成（Ｃ法）
３−アミノチオフェン１／２シュウ酸塩６５．０ｇ（０．４５１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４５５ｍｌに装入し、窒素気流下１０℃まで冷却した。ピリジン７４．９ｇ（０．９４８ｍｏｌ）、３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボンクロリド６７．２ｇ（０．３１６ｍｏｌ）を１８℃以下で順次滴下し、２５℃で２時間撹拌した。反応液を水１５００ｍｌに排出した後、減圧下テトラヒドロフランを留去した。析出してきた結晶を濾過した後、水１００ｍｌで３回洗浄し、減圧下乾燥することで目的物７３．９ｇを結晶として得た（収率：８５％（カルボン酸クロリドより））。なお、ここで用いた３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドはＤＥ４２３１５１７に記載されている方法により、３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た後に、定法により加水分解、酸クロ化を行って得られたものを用いた。
【００９８】
実施例５ Ｎ−（３−チエニル）−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（化合物15.1）の合成（Ｂ法）
実施例１で得られたＮ−｛３−（２−メトキシカルボニル）チエニル｝−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド５．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩１．９１ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）をピリジン２５ｍｌに装入し、１２０℃で４２時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下ピリジンを留去することで、１２．１ｇのオイルが得られた。このオイルを水２００ｍｌに排出し、析出した結晶を濾過した。この結晶を水１０ｍｌで３回洗浄し、減圧下乾燥することで目的物 ３．８８ｇを結晶として得た（収率：９４％）。
【００９９】
実施例６ Ｎ−[３−｛２−（１，３−ジメチルブチル）｝チエニル]−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの合成
実施例４で得られたＮ−（３−チエニル）−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド ２０．０ｇ（７２．７ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−ペンタノン２１．９ｇ（２１８．２ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物１．０ｇをトルエン１６０ｍｌに装入し、反応で生成してくる水を反応系外に抜きながら８時間、１１２℃で加熱撹拌した。５０℃まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝６/４）で精製することで、混合物２４．１ｇを無色結晶として得た。
【０１００】
この混合物１．０ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）と５％パラジウムカーボン（デグサ化学触媒 Ｅ１０６Ｒ/Ｗ）０．２ｇをメタノール１０ｍｌに装入し、常圧下に接触還元を２５℃で９時間かけて行った。パラジウムカーボンを濾過し、濾液のメタノールを減圧下留去した後、残渣に酢酸エチルを装入した。水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物１．０ｇを無色結晶として得た（収率：９１％）。
¹H-NMR(CDCl_３,δ値,J=Hz):0.86(6H,d,J=6.8),1.25(3H,d,J=6.8),1.43-1.64(3H,m),3.08(1H,sext,J=6.8),3.99(3H,s),7.12(1H,d,J=5.1),7.43(1H,d,J=5.1),7.53(1H,brs),8.05(1H,s).
m.p.:107-108℃
【０１０１】
実施例７ Ｎ−[３−｛２−（１−メチルプロピル）｝チエニル]−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの合成
実施例６において、４−メチル−２−ペンタノンの代わりに、メチルエチルケトンを使用した以外は全く同様の方法で合成した（収率７０％）。
¹H-NMR(CDCl_３,δ値,J=Hz):0.89(3H,d,J=7.3),1.30(3H,d,J=7.3),1.59-1.69(2H,m),2.85-2.93(1H,m),3.99(3H,s),7.13(1H,d,J=5.1),7.46(1H,d,J=5.1), 7.54(1H,brs),8.05(1H,s).
m.p.:112-114℃
【０１０２】
実施例８ Ｎ−｛３−（２−シクロヘキシル）チエニル｝−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの合成
実施例６において、４−メチル−２−ペンタノンの代わりに、シクロヘキサノンを使用した以外は全く同様の方法で合成した（収率６８％）。
¹H-NMR(CDCl_３,δ値,J=Hz):1.22-1.49(5H,m),1.72-1.94(5H,m),2.72-2.79(1H,m),3.99(3H,s),7.10(1H,d,J=5.1),7.51(1H,d,J=5.1),7.60(1H,brs),8.06(1H,s).m.p.:128.7-129.5℃
【０１０３】
参考例２ Ｎ−｛３−（２−メトキシカルボニル）チエニル｝−安息香酸アミドの合成
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル３１．４ｇ（０．２００ｍｏｌ）をトルエン９７．２ｇに装入し、９０℃まで加熱した。ベンゾイルクロリド２９．５ｇ（０．２１０ｍｏｌ）を還流温度を維持しながら２０分かけて滴下し、還流下４時間攪拌した。室温まで冷却後、トルエン１００ｍｌを装入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し目的物 ５２．０ｇを結晶として得た（収率：１００％）。
¹H-NMR(CDCl_３,ppm,J=Hz):3.94(3H,s),7.49-7.61(5H,m),8.00-8.05(2H,m),8.31(1H,d,J=5.3).
m.p.:101.4-102.3℃
【０１０４】
参考例３ Ｎ−｛３−（２−カルボキシ）チエニル｝−安息香酸アミドの合成
参考例２で得られたＮ−｛３−（２−メトキシカルボニル）チエニル｝−安息香酸アミド ５０．０ｇ（０．１９２ｍｏｌ）をエタノール３００ｍｌに装入し、水１５０ｍｌに溶解させた水酸化ナトリウム １５．４ｇ（０．３８５ｍｏｌ）を滴下した。室温で４時間攪拌した後、１０℃まで冷却し、濃塩酸３０ｍｌを滴下してｐＨを約６に調整した。減圧下エタノールを留去した後、得られた残渣に水１００ｍｌを装入し、濃塩酸１０ｍｌを加えてｐＨを１に調整した。析出した結晶を濾過し、水５０ｍｌで３回洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥することで、目的物４５．０ｇを無色結晶として得た（収率：９５％）。
¹H-NMR(DMSO-d_６,ppm,J=Hz):7.56-7.69(3H,m),7.91-7.94(3H,m),8.09(1H,d,J=5.7),11.2(1H,brs).
m.p.:214.6-214.9℃
【０１０５】
参考例４ Ｎ−（３−チエニル）−安息香酸アミドの合成（Ａ法）
参考例３で得られたＮ−｛３−（２−カルボキシ）チエニル｝−安息香酸アミド３０．０ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）と、パラトルエンスルホン酸一水和物１．５ｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１２０ｍｌに装入し、１３０℃で２７時間攪拌した。室温まで冷却後、水１０００ｍｌに排出した。析出した結晶を濾過し、水３０ｍｌで３回洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥することで、目的物 ２０．８ｇを結晶として得た（収率：８５％）。
¹H-NMR(CDCl_３,ppm,J=Hz):7.12-7.14(1H,m),7.28-7.29(1H,m),7.44-7.58(3H,m),7.73(1H,dd,J=2.9,0.6),7.84-7.88(2H,m),8.20(1H,brs).
m.p.:155.4-156.2℃
【０１０６】
実施例９ Ｎ−[３−｛２−（Ｅ）−（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チエニル]−安息香酸アミド、 Ｎ−[３−｛２−（Ｚ）−（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チエニル]−安息香酸アミド、Ｎ−[３−｛２−（４−メチル−１−ペンテン−２−イル）｝チエニル]−安息香酸アミドからなる混合物（混合物115.3）の合成
参考例４で得られたＮ−（３−チエニル）−安息香酸アミド ２０．０ｇ（０．０９８５ｍｏｌ）、４−メチル−２−ペンタノン２９．６ｇ（０．２９６ｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物 １．０ｇをトルエン２００ｍｌに装入し、留出してくる水を反応系外に抜きながら内温１１１℃で９．５時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を一規定の水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶離液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）することで目的物 ２６．１ｇを無色結晶として得た（収率９３％）。
【０１０７】
実施例１０ Ｎ−[３−｛２−（１，３−ジメチルブチル）｝チエニル]−安息香酸アミド（化合物114.3）の合成
実施例９で得られたＮ−[３−｛２−（Ｅ）−（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チエニル]−安息香酸アミド、 Ｎ−[３−｛２−（Ｚ）−（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チエニル]−安息香酸アミド、Ｎ−[３−｛２−（４−メチル−１−ペンテン−２−イル）｝チエニル]−安息香酸アミドからなる混合物２４．０ｇ（８４．２ｍｍｏｌ）、５％パラジウムカーボン（デグサ化学触媒 Ｅ１０６Ｒ/Ｗ）４．８ｇ、メタノール１２０ｍｌを２００ｍｌオートクレーブに装入し、窒素置換をした後、４０℃、水素圧１．９６ＭＰａの条件下で１１時間水素化反応を行った。窒素置換をした後、触媒を濾過して除去し、濾液を減圧下にてを留去することで目的物２３．５ｇ を無色結晶として得た(収率：９７％)。
【０１０８】
実施例１１ ３−アミノ−２−（１，３−ジメチルブチル）チオフェンの合成
実施例１０で得られたＮ−[３−｛２−（１，３−ジメチルブチル）｝チエニル]−安息香酸アミド ２１．８ｇ（７６．０ｍｍｏｌ）、濃塩酸１００ｍｌと酢酸７０ｍｌからなる混合溶液に装入し、９７℃で２７時間還流加熱反応を行った。室温まで冷却後、氷を装入しながら１０規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで二回抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去することで目的物 １３．３ｇをオイルとして得た（収率：９６％）。
¹H-NMR(CDCl_３,δ値,J=Hz):0.89(3H,d,J=6.6),0.90(3H,d,J=6.6),1.23(3H,d, J=6.6),1.35-1.65(3H,m),2.95(1H,sext,J=6.6),3.35(2H,brs),6.55(1H,d, J=5.1),6.95(1H,d,J=5.1).
物性：オイル
【０１０９】
実施例１２ Ｎ−[３−｛２−（１、３−ジメチルブチル）チエニル｝]−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの合成
実施例１１で得られた３−アミノ−２−（１、３−ジメチルブチル）チオフェン０．５０ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）、ピリジン０．２６ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに装入し、１０℃まで冷却した。３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６４ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を反応温度を１８℃以下に保ちながら滴下した。室温で２時間攪拌した後、５％塩酸水溶液に排出し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をヘキサンで結晶化させることで目的物０．９３ｇを結晶として得た（収率：９５％）。なお、ここで用いた３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドはＤＥ４２３１５１７に記載されている方法により、３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た後に、定法により加水分解、酸クロ化を行って得られたものを用いた。
¹H-NMR(CDCl_３,δ値,J=Hz):0.86(6H,d,J=6.8),1.25(3H,d,J=6.8),1.43-1.64(3H,m),3.08(1H,sext,J=6.8),3.99(3H,s),7.12(1H,d,J=5.1),7.43(1H,d,J=5.1),7.53(1H,brs),8.05(1H,s).
m.p.:107-108℃
【０１１０】
参考例５ ３−イソプロポキシカルボニルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル２２．１ｇ（０．１４１ｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、ピリジン１１．７ｇ（０．１４８ｍｏｌ）を加えた。氷冷下でクロロ蟻酸イソプロピル １８．１ｇ（０．１４８ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下終了後、６０℃まで昇温し３時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を５％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝７／３）で精製することで目的物 ３０．６ｇを結晶として得た（収率：８５％）。なお、ここで得られた結晶は分析せずに、次の反応に用いた。
【０１１１】
参考例６ ３−イソプロポキシカルボニルアミノチオフェンの合成（Ｂ法）
参考例５で得られた３−イソプロポキシカルボニルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチル ３０．８ｇ（０．１２６ｍｏｌ）とピリジン塩酸塩１６．１ｇ（０．１３９ｍｏｌ）をピリジン７０ｍｌに装入し、１３０℃まで昇温し、４５時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、減圧下ピリジンを留去し、得られた残渣に酢酸エチル３００ｍｌを装入した。酢酸エチル層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝２/１）で精製することで目的物２１．０ｇを無色結晶として得た（収率：９０％）。
¹H-NMR(CDCl_３,ppm,J=Hz):1.29(6H,d,J=6.3),5.01(1H,sept,J=6.3),6.80(1H, brs),6.92-6.94(1H,m),7.19-7.26(2H,m).
m.p.:105.0-107.2℃
【０１１２】
実施例１３ ３−イソプロポキシカルボニルアミノ−｛２−（Ｅ）−（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チオフェン、３−イソプロポキシカルボニルアミノ−｛２−（Ｚ）−（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チオフェン、３−イソプロポキシカルボニルアミノ−｛２−（４−メチル−１−ペンテン−２−イル｝チオフェンからなる混合物（混合物115.5）の合成
参考例６で得られた３−イソプロポキシカルボニルアミノチオフェン（１５．４ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−ペンタノン ４．６０ｇ（４６．０ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物０．１４ｇをトルエン２０ｍｌに装入し、生成する水を系外に抜きながら７時間還流加熱した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）することで目的物 ３．６８ｇをオイルとして得た（収率：８９％）。
【０１１３】
実施例１４ ３−イソプロポキシカルボニル−｛２−（１，３−ジメチルブチル）｝チオフェン(化合物114.5)の合成
実施例１３で得られた３−イソプロポキシカルボニルアミノ−｛２−（Ｅ）-（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チオフェン、３−イソプロポキシカルボニルアミノ−｛２−（Ｚ）−（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チオフェン、３−イソプロポキシカルボニルアミノ−｛２−（４−メチル−１−ペンテン−２−イル｝チオフェンからなる混合物２．０６ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）、５％パラジウムカーボン（デグサ社Ｅ１０６Ｒ／Ｗ） ０．４１ｇをメタノール２０ｍｌに装入し、窒素置換した後、常圧、水素雰囲気下で９時間水素化反応を行った。窒素置換した後、触媒を濾過して除去し、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）することで、目的物 １．６１ｇを無色結晶として得た(収率：７０％）。
【０１１４】
実施例１５ ３−アミノ−２−（１，３−ジメチルブチル）チオフェンの合成
実施例１４で得られた３−イソプロポキシカルボニル−｛２−（１，３−ジメチルブチル）｝チオフェン１．２４ｇ（４．６１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１．３６ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌ、水４ｍｌ、ジオキサン５ｍｌの混合液に装入し、８時間還流加熱を行った。減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルで二回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝９/１）で精製することで、目的物 ０．４２ｇを褐色オイルとして得た（収率：５０%）。
¹H-NMR(CDCl_３,δ値,J=Hz):0.89(3H,d,J=6.6),0.90(3H,d,J=6.6),1.23(3H,d, J=6.6),1.35-1.65(3H,m),2.95(1H,sext,J=6.6),3.35(2H,brs),6.55(1H,d,J=5.1), 6.95(1H,d,J=5.1).
物性：オイル
【０１１５】
実施例１６ Ｎ−[３−｛２−（１，３−ジメチルブチル）チエニル｝]−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの合成
実施例１５で得られた３−アミノ−２−（１，３−ジメチルブチル）チオフェン０．２５ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）、ピリジン０．１３ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに装入し、１０℃まで冷却した。３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．３２ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を反応温度を１８℃以下に保ちながら滴下した。室温で２時間攪拌した後、５％塩酸水溶液に排出し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をヘキサンで結晶化させることで目的物０．４６ｇを結晶として得た（収率：９４％）。なお、ここで用いた３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドはＤＥ４２３１５１７に記載されている方法により、３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た後に、定法により加水分解、酸クロ化を行って得られたものを用いた。
¹H-NMR(CDCl_３,δ値,J=Hz):0.86(6H,d,J=6.8),1.25(3H,d,J=6.8),1.43-1.64(3H,m),3.08(1H,sext,J=6.8),3.99(3H,s),7.12(1H,d,J=5.1),7.43(1H,d,J=5.1),7.53(1H,brs),8.05(1H,s).
m.p.:107-108℃
【０１１６】
本発明の中間体である一般式（６ａ）の化合物（化５４）の例を以下の第１表にまとめた。第１表において、Ｒ^９がカルボキシ基である場合、ＮＭＲ測定溶媒は、ＤＭＳＯ−ｄ_６である。
【化５４】

【０１１７】
【表１】

【０１１８】
【表２】

【０１１９】
【表３】

【０１２０】
【表４】

【０１２１】
【表５】

【０１２２】
【表６】

【０１２３】
【表７】

【０１２４】
【表８】

【０１２５】
【表９】

【０１２６】
【表１０】

【０１２７】
【表１１】

【０１２８】
【表１２】

【０１２９】
【表１３】

【０１３０】
【表１４】

【０１３１】
【表１５】

【０１３２】
【表１６】

【０１３３】
【表１７】

【０１３４】
【表１８】

【０１３５】
【表１９】

【０１３６】
【表２０】

【０１３７】
【表２１】

【０１３８】
【表２２】

【０１３９】
【表２３】

【０１４０】
【表２４】

【０１４１】
【表２５】

【０１４２】
【表２６】

【０１４３】
【表２７】

【０１４４】
【表２８】

【０１４５】
【表２９】

【０１４６】
【表３０】

【０１４７】
【表３１】

【０１４８】
【表３２】

【０１４９】
【表３３】

【０１５０】
【表３４】

【０１５１】
【表３５】

【０１５２】
【表３６】

【０１５３】
【表３７】

【０１５４】
【表３８】

【０１５５】
【表３９】

【０１５６】
【表４０】

【０１５７】
【表４１】

【０１５８】
【表４２】

【０１５９】
【表４３】

【０１６０】
【表４４】

【０１６１】
【表４５】

【０１６２】
【表４６】

【０１６３】
【表４７】

【０１６４】
【表４８】

【０１６５】
【表４９】

【０１６６】
【表５０】

【０１６７】
【表５１】

【０１６８】
【表５２】

【０１６９】
【表５３】

【０１７０】
【表５４】

【０１７１】
【表５５】

【０１７２】
本発明の中間体である一般式（１ｂ）の化合物（化５５）の例を以下の第２表にまとめた。
【化５５】

【０１７３】
【表５６】

【０１７４】
本発明の中間体である一般式（４ａ）’〜（４ｄ）’で示される化合物（化５６）の混合物の例を以下の第３表にまとめた。
【化５６】

【０１７５】
【表５７】

【０１７６】
【発明の効果】
本発明によれば、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物とを酸の存在下反応させ、得られた反応混合物を還元することで、二級のアルキル基を持つ一般式（１）で表される２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体を簡便且つ高収率で製造できる。[0001]
[Field of the Invention]
The present invention relates to a method for producing 2-alkyl-3-aminothiophene derivatives useful as agricultural and horticultural fungicides, or intermediates thereof, and novel 3-aminothiophene derivatives.
[0002]
[Prior art]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-235282 (European Patent Publication No. 0737682 A1) describes that certain 2-alkyl-3-aminothiophene derivatives have a strong control effect against various plant diseases. . And as one of the manufacturing methods of this 2-alkyl-3-aminothiophene derivative, the method of introduce | transducing an alkyl group directly into 2-position of 3-aminothiophene derivative can be considered. For example, Tetrahedron Letters,345715-5718 (1993), it is known that 2-alkyl-3-aminothiophene is obtained by reacting 3-aminothiophene with various aldehydes in the presence of paratoluenesulfonic acid and selenophenol ( 22).
[0003]
Embedded image

(In the formula, R 'represents an alkyl group.)
[0004]
However, in this document, there is no description of synthesizing 2-alkyl-3-aminothiophene having a secondary alkyl group. In order to obtain a 2-alkyl-3-aminothiophene derivative having a secondary alkyl group using the synthesis method described in this document, the 3-aminothiophene derivative and a ketone must be reacted. However, when the present inventors conducted a reaction by replacing the aldehyde with a ketone, the 3-aminothiophene was decomposed to give the desired 2-alkyl-3-aminothiophene derivative or 2-alkenyl-3-amino. A thiophene derivative could not be obtained (Reference Example 1). Moreover, since the reaction of this literature uses selenophenol which is difficult to use industrially as a reducing agent, there is a problem as an industrial production method.
[0005]
Tetrahedron54, 9055-9066 (1998), it is known that a primary alkenyl group is introduced when a 3-aminothiophene or 3-aminothiophene derivative is reacted with an aldehyde branched at the α-position. However, this document does not describe anything about reactions using ketones.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention relates to a compound having a secondary alkyl group among 2-alkyl-3-aminothiophene derivatives useful as agricultural and horticultural fungicides or intermediates thereof by reacting a 3-aminothiophene derivative with a ketone. It aims at providing the method of manufacturing this industrially.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above problems, the present inventors reacted a compound obtained by converting the amino group at the 3-position of a 3-aminothiophene derivative into an amide bond or a carbamate bond with various ketones in the presence of an acid. As a result, it was found that a secondary alkenyl group was introduced at the 2-position of the 3-aminothiophene derivative, and that this alkenyl group could be easily converted to an alkyl group by reducing it by an industrially possible method, The present invention has been completed.
[0008]
That is, the present invention relates to the following (1) to (6).
(1) General formula (1)
Embedded image

[0009]
(In the formula, R is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or alkoxy group, an optionally substituted aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, an optionally substituted aromatic or non-aromatic group. Represents a heterocycle of the family R¹, R², R^Three, R^FourEach independently represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms;¹And R², R^ThreeAnd R^Four, R¹And R^Three, R¹And R^Four, R²And R^ThreeOr R²And R^FourTogether may form a cycloalkyl group. And a method for producing a 2-alkyl-3-aminothiophene derivative represented by the general formula (2)
[0010]
Embedded image

(Wherein R is as defined above), and a compound represented by the general formula (3)
[0011]
Embedded image

[0012]
(Wherein R^{1 a}, R^{2 a}, R^{Three a}, R^{Four a}Each independently represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or a linear or branched alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms;^{1 a}And R^{2 a}, R^{Three a}And R^{Four a}, R^{1 a}And R^{Three a}, R^{1 a}And R^{Four a}, R^{2 a}And R^{Three a}Or R^{2 a}And R^{Four a}Which may form a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group together) in the presence of an acid, and the resulting reaction mixture is reduced. A method for producing a 2-alkyl-3-aminothiophene derivative represented by 1).
[0013]
(2) General formulas (4a), (4b), (4c) and (4d)
Embedded image

[0014]
(In the formula, R is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or alkoxy group, an optionally substituted aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, an optionally substituted aromatic or non-aromatic group. Represents a heterocycle of the family R^{1 a}, R^{2 a}, R^{Three a}, R^{Four a}Each independently represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or a linear or branched alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms;^{1 a}And R^{2 a}, R^{Three a}And R^{Four a}, R^{1 a}And R^{Three a}, R^{1 a}And R^{Four a}, R^{2 a}And R^{Three a}Or R^{2 a}And R^{Four a}Together may form a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group. Is a method for producing a mixture containing a compound represented by the general formula (2)
[0015]
Embedded image

Wherein R is as defined above, and
[0016]
General formula (3)
Embedded image

(Where R^{1 a}~ R^{Four a}2-alkenyl containing the compounds represented by the general formulas (4a), (4b), (4c) and (4d), wherein the compound represented by the general formula (4a), (4b), (4c) and (4d) is reacted A process for producing a mixture of -3-aminothiophene derivatives.
[0017]
(3) General formula (1a)
Embedded image

[In the formula, R^aIndicates the following (A1) to (A12) (Chemical Formula 30),
[0018]
Embedded image

[0019]
(Wherein R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and R⁶Is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a methoxy group or an amino group, and R⁷Is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, and R⁸Is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and n is an integer of 0-2. However, in the case of (A9), (A10), (A11), R^FiveIs not a halogen atom. ) And R¹, R², R^Three, R^FourEach independently represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms;¹And R², R^ThreeAnd R^Four, R¹And R^Three, R¹And R^Four, R²And R^ThreeOr R²And R^FourWhich may be combined together to form a cycloalkyl group],
[0020]
A compound represented by the general formula (2)
Embedded image

(In the formula, R is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or alkoxy group, an optionally substituted aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, an optionally substituted aromatic or non-aromatic group. Family heterocycle)
[0021]
A compound represented by the general formula (3)
Embedded image

(Wherein R^{1 a}, R^{2 a}, R^{Three a}, R^{Four a}Each independently represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or a linear or branched alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms;^{1 a}And R^{2 a}, R^{Three a}And R^{Four a}, R^{1 a}And R^{Three a}, R^{1 a}And R^{Four a}, R^{2 a}And R^{Three a}Or R^{2 a}And R^{Four a}Together may form a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group)
Is reacted in the presence of an acid, and the resulting reaction mixture is reduced to obtain a compound represented by the general formula (1) (Chemical Formula 33).
[0022]
Embedded image

(Where R, R¹, R², R^Three, R^FourIs the same as above)
Furthermore, it hydrolyzes under acid or alkaline conditions to obtain a compound represented by the general formula (5) (Chemical Formula 34),
[0023]
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(Wherein R¹, R², R^Three, R^FourIs the same as above)
[0024]
This is a compound represented by the general formula (8a) (chemical formula 35)
Embedded image

(Where R^aIs the same as above)
A process for producing 2-alkyl-3-aminothiophene represented by the general formula (1a), characterized by reacting with
[0025]
(4) General formula (6a)
Embedded image

{Where R is⁹Represents a hydrogen atom, a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, R^aThe following (A1) to (A12) (Chemical formula 37)
Embedded image

[0026]
(Wherein R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and R⁶Is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a methoxy group or an amino group, and R⁷Is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, and R⁸Is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and n is an integer of 0-2. However, in the case of (A9), (A10), (A11), R^FiveIs not a halogen atom. A 3-aminothiophene derivative represented by}.
[0027]
(5) General formula (4a) ', (4b)', (4c) ', (4d)'
Embedded image

{Where R is^bIs a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl or alkoxy group, an optionally substituted aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, an optionally substituted aromatic or non-aromatic heterocyclic ring. Indicated, but R^b(A1) to (A12)
[0028]
Embedded image

[0029]
(Wherein R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and R⁶Is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a methoxy group or an amino group, and R⁷Is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, and R⁸Is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and n is an integer of 0-2. However, in the case of (A9), (A10), (A11), R^FiveIs not a halogen atom. ) Except for R^{1 a}, R^{2 a}, R^{Three a}, R^{Four a}Each independently represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or a linear or branched alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms;^{1 a}And R^{2 a}, R^{Three a}And R^{Four a}, R^{1 a}And R^{Three a}, R^{1 a}And R^{Four a}, R^{2 a}And R^{Three a}Or R^{2 a}And R^{Four a}Together may form a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group. However, R^bIs a tert-butoxy group and R^{1 a}, R^{2 a}, R^{Three a}, R^{Four a}Except when all are hydrogen atoms. } A mixture of 2-alkenyl-3-aminothiophene derivatives represented by
[0030]
(6) General formula (1b)
Embedded image

{Where R is^bIs a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl or alkoxy group, an optionally substituted aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, an optionally substituted aromatic or non-aromatic heterocyclic ring. Indicated, but R^b(A1) to (A12)
[0031]
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(Wherein R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and R⁶Is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a methoxy group or an amino group, and R⁷Is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, and R⁸Is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and n is an integer of 0-2. However, in the case of (A9), (A10), (A11), R^FiveIs not a halogen atom. ) Except for R¹, R², R^Three, R^FourEach independently represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms;¹And R², R^ThreeAnd R^Four, R¹And R^Three, R¹And R^Four, R²And R^ThreeOr R²And R^FourTogether may form a cycloalkyl group. } The 2-alkyl-3-aminothiophene derivative shown by this.
[0032]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present invention, R is a hydrogen atom, and the optionally substituted alkyl represented by R includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert- Examples include an alkyl group such as a butyl group, a hexyl group, a decyl group, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a phenylmethyl group. Examples of the optionally substituted alkoxy group represented by R include a methoxy group, an ethoxy group, Examples include an alkoxy group such as propoxy group, isopropoxy group, cyclopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, cyclohexyloxy group, hexyloxy group, benzyloxy group, and the like, represented by R Examples of the optionally substituted aromatic hydrocarbon ring include a phenyl group, Examples of the substituent of the substituted phenyl group include alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group and isopropyl group, alkoxy groups such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group and isopropoxy group, chlorine A halogen atom such as an atom, bromine atom, fluorine atom and iodine atom, a nitro group, a cyano group, an amino group, and the like may be mentioned. Examples of the optionally substituted non-aromatic hydrocarbon ring represented by R include: Non-aromatic hydrocarbon rings such as cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclohexenyl group and the like, and the optionally substituted aromatic heterocycle represented by R include pyrazolyl group, thiazolyl group, Isothiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, oxazolyl, pyrrolyl, substituted pyrazolyl Group, substituted thiazolyl group, substituted isothiazolyl group, substituted furyl group, substituted thienyl group, substituted pyridyl group, substituted pyrazinyl group, substituted oxazolyl group, substituted pyrrolyl group, etc., substituted pyrazolyl group, substituted thiazolyl group, substituted isothiazolyl group, Examples of the substituted furyl group, substituted thienyl group, substituted pyridyl group, substituted pyrazinyl group, substituted oxazolyl group, and substituted pyrrolyl group include alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group, and a trifluoromethyl group. Haloalkyl group such as difluoromethyl group, halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom, amino group, cyano group and the like, and optionally substituted non-aromatic complex represented by R As the ring, dihydropyranyl group, dihydrofuryl group, tetrahydrofuryl group 2,3-dihydro-1,4-oxathin-5-yl group, substituted dihydropyranyl group, substituted dihydrofuryl group, substituted tetrahydrofuryl group, substituted 2,3-dihydro-1,4-oxathin-5-yl group Examples of the substituent of the substituted dihydropyranyl group, the substituted dihydrofuryl group, the substituted tetrahydrofuryl group, and the substituted 2,3-dihydro-1,4-oxathiin-5-yl group include a methyl group and an ethyl group. Alkyl groups such as propyl group and isopropyl group, haloalkyl groups such as trifluoromethyl group and difluoromethyl group, halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom and iodine atom, amino group and cyano group. When R is (A1), the R at position 3^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom,⁷Is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, and methyl is substituted at the 1-position by a 4-pyrazolyl group such as 1,3-dimethyl-4-pyrazolyl group, 5-chloro-1,3-dimethyl-4 -Pyrazolyl group, 5-chloro-1-methyl-3-trifluoromethyl-4-pyrazolyl group, 1-methyl-3-trifluoromethyl-4-pyrazolyl group, 1-methyl-3-difluoromethyl-4-pyrazolyl Group, 1-methyl-3-ethyl-4-pyrazolyl group, 1-methyl-3-chloro-4-pyrazolyl group, 1-methyl-3-trifluoromethyl-5-methoxy-4-pyrazolyl group and the like. , R is (A2), 4th-position R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom,⁶Is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a methoxy group or an amino group, such as a 2-methyl-4-trifluoromethyl-5-thiazolyl group, 2-methyl-4- Difluoromethyl-5-thiazolyl group, 4-trifluoromethyl-5-thiazolyl group, 2,4-dimethyl-5-thiazolyl group, 2-methyl-4-ethyl-5-thiazolyl group, 2-amino-4-methyl -5-thiazolyl group, 2-methoxy-4-methyl-5-thiazolyl group, 2-chloro-4-methyl-5-thiazolyl group and the like, and when R is (A3), R at the 2-position^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom,⁸Is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, such as a 2-methyl-3-furyl group, a 2,5-dimethyl-3-furyl group, a 2-chloro-3-furyl group, 2-trifluoromethyl-3-furyl group and the like, and when R is (A4), R at the 3-position^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom,⁸2-thienyl group in which is hydrogen atom, methyl group or halogen atom, for example, 3-methyl-2-thienyl group, 3,5-dimethyl-2-thienyl group, 3-chloro-2-thienyl group, 3-iodo -2-thienyl group and the like, and when R is (A5), R at the 2-position^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen group, that is, a 2-trifluoromethylphenyl group, a 2-difluoromethylphenyl group, a 2-methylphenyl group, a 2-ethylphenyl group. Group, 2-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 2-bromophenyl group, 2-iodophenyl group, and when R is (A6), R at the 2-position^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, that is, a 2-trifluoromethyl-3-pyridyl group, a 2-difluoromethyl-3-pyridyl group, 2- Methyl-3-pyridyl group, 2-ethyl-3-pyridyl group, 2-fluoro-3-pyridyl group, 2-chloro-3-pyridyl group, 2-bromo-3-pyridyl group, 2-iodo-3-pyridyl group When R is (A7), a 2-chloro-3-pyrazinyl group is mentioned. When R is (A8), R at the 3-position^FiveIs a 4-thienyl group which is a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, that is, a 3-trifluoromethyl-4-thienyl group, a 3-difluoromethyl-4-thienyl group, 3-methyl-4-thienyl group, 3-ethyl-4-thienyl group, 3-fluoro-4-thienyl group, 3-chloro-4-thienyl group, 3-bromo-4-thienyl group, 3-iodo-4 -Thienyl group and when R is (A9), R at the 6-position^FiveIs a 3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl group which is a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, or an ethyl group, that is, 6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Pyran-5-yl group, 6-difluoromethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl group, 6-methyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl group, 2-ethyl- 3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl group, and when R is (A10), R at the 6-position^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group, a 2,3-dihydro-1,4-oxathiin-5-yl group, a 2,3-dihydro-1,4-oxathiin-4-oxide- 5-yl group or 2,3-dihydro-1,4-oxathiin-4,4-dioxide-5-yl group, for example, 6-methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathiin-5 Yl group, 6-methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathiin-4-oxide-5-yl group, 6-methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathiin-4, 4-dioxide- And 5-yl group. When R is (A11), R at the 5th position^FiveIs a 2,3-dihydro-4-furyl group which is a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, or an ethyl group, that is, a 5-trifluoromethyl-2,3-dihydro-4-furyl group, 5 -Difluoromethyl-2,3-dihydro-4-furyl group, 5-methyl-2,3-dihydro-4-furyl group, 5-ethyl-2,3-dihydro-4-furyl group, and R is In the case of (A12), the 3rd R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, that is, a 3-trifluoromethyl-4-isothiazolyl group, a 3-difluoromethyl-4-isothiazolyl group, a 3- Methyl-4-isothiazolyl group, 3-ethyl-4-isothiazolyl group, 3-fluoro-4-isothiazolyl group, 3-chloro-4-isothiazolyl group, 3-bromo-4-isothiazolyl group, 3-iodo-4-isothiazolyl group Group.
[0033]
R¹, R², R^Three, R^FourIs a hydrogen atom, R¹, R², R^Three, R^FourAs the alkyl group represented by, for example, carbon number such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, hexyl group, decyl group, dodecyl group, etc. 1-12 linear or branched alkyl groups are shown.
[0034]
R^{1 a}, R^{2 a}, R^{Three a}, R^{Four a}Is a hydrogen atom, R^{1 a}, R^{2 a}, R^{Three a}, R^{Four a}As the alkyl group represented by, for example, carbon number such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, hexyl group, decyl group, dodecyl group, etc. 1 to 12 linear or branched alkyl groups, R^{1 a}, R^{2 a}, R^{Three a}, R^{Four a}As the alkenyl group represented by, for example, carbon number such as ethenyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 1-hexenyl group, 2-dodecynyl group, etc. 1-12 linear or branched alkenyl groups are shown.
[0035]
R⁹Is a hydrogen atom, carboxyl group, R⁹As the alkoxycarbonyl group represented by, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isoporopoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, or the like. The alkoxycarbonyl group of is shown.
[0036]
R^aIs (A1), 3rd-position R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom,⁷Is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, and methyl is substituted at the 1-position by a 4-pyrazolyl group such as 1,3-dimethyl-4-pyrazolyl group, 5-chloro-1,3-dimethyl-4 -Pyrazolyl group, 5-chloro-1-methyl-3-trifluoromethyl-4-pyrazolyl group, 1-methyl-3-trifluoromethyl-4-pyrazolyl group, 1-methyl-3-difluoromethyl-4-pyrazolyl Group, 1-methyl-3-ethyl-4-pyrazolyl group, 1-methyl-3-chloro-4-pyrazolyl group, 1-methyl-3-trifluoromethyl-5-methoxy-4-pyrazolyl group and the like. , R^aIs (A2), the 4th R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom,⁶Is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a methoxy group or an amino group, such as a 2-methyl-4-trifluoromethyl-5-thiazolyl group, 2-methyl-4- Difluoromethyl-5-thiazolyl group, 4-trifluoromethyl-5-thiazolyl group, 2,4-dimethyl-5-thiazolyl group, 2-methyl-4-ethyl-5-thiazolyl group, 2-amino-4-methyl -5-thiazolyl group, 2-methoxy-4-methyl-5-thiazolyl group, 2-chloro-4-methyl-5-thiazolyl group, R^aIs (A3), R in the 2nd position^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom,⁸Is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, such as a 2-methyl-3-furyl group, a 2,5-dimethyl-3-furyl group, a 2-chloro-3-furyl group, 2-trifluoromethyl-3-furyl group and the like, and R^aIs (A4), the 3rd position R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom,⁸Is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, such as a 3-methyl-2-thienyl group, a 3,5-dimethyl-2-thienyl group, a 3-chloro-2-thienyl group, Rather than 3-iodo-2-thienyl group, R^aIs (A5), the 2nd R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen group, that is, a 2-trifluoromethylphenyl group, a 2-difluoromethylphenyl group, a 2-methylphenyl group, a 2-ethylphenyl group. Group, 2-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 2-bromophenyl group, 2-iodophenyl group, R^aIs (A6), the 2nd R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, that is, a 2-trifluoromethyl-3-pyridyl group, a 2-difluoromethyl-3-pyridyl group, 2- Methyl-3-pyridyl group, 2-ethyl-3-pyridyl group, 2-fluoro-3-pyridyl group, 2-chloro-3-pyridyl group, 2-bromo-3-pyridyl group, 2-iodo-3-pyridyl group Group R^aIs (A7), a 2-chloro-3-pyrazinyl group is exemplified, and R^aIs (A8), the 3rd R^FiveIs a 4-thienyl group which is a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, that is, a 3-trifluoromethyl-4-thienyl group, a 3-difluoromethyl-4-thienyl group, 3-methyl-4-thienyl group, 3-ethyl-4-thienyl group, 3-fluoro-4-thienyl group, 3-chloro-4-thienyl group, 3-bromo-4-thienyl group, 3-iodo-4 -Thienyl group, R^aIs (A9), 6th-position R^FiveIs a 3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl group which is a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, or an ethyl group, that is, 6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Pyran-5-yl group, 6-difluoromethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl group, 6-methyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl group, 2-ethyl- 3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl group and R^aIs (A10), 6th-position R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group, a 2,3-dihydro-1,4-oxathiin-5-yl group, a 2,3-dihydro-1,4-oxathiin-4-oxide- 5-yl group or 2,3-dihydro-1,4-oxathiin-4,4-dioxido-5-yl group, for example, 6-methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathiin-5 Yl group, 6-methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathiin-4-oxide-5-yl group, 6-methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathiin-4, 4-dioxide- And 5-yl group. R^aIs (A11), 5th-position R^FiveIs a 2,3-dihydro-4-furyl group which is a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, or an ethyl group, that is, a 5-trifluoromethyl-2,3-dihydro-4-furyl group, 5 -Difluoromethyl-2,3-dihydro-4-furyl group, 5-methyl-2,3-dihydro-4-furyl group, 5-ethyl-2,3-dihydro-4-furyl group, and R^aIs (A12), the 3rd R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group, or a halogen atom, that is, a 3-isothiazolyl group, that is, a 3-trifluoromethyl-4-isothiazolyl group, a 3-difluoromethyl-4-isothiazolyl group, 3 -Methyl-4-isothiazolyl group, 3-ethyl-4-isothiazolyl group, 3-fluoro-4-isothiazolyl group, 3-chloro-4-isothiazolyl group, 3-bromo-4-isothiazolyl group, 3-iodo-4- An isothiazolyl group.
R^bR to R^aIt is a substituent excluding.
[0037]
Hereinafter, the production method of the 2-alkyl-3-aminothiophene derivative and the production method of the 3-aminothiophene derivative of the present invention will be described in detail.
[0038]
First, a reaction in which a secondary alkenyl group is introduced into the 2-position of the 3-aminothiophene derivative and this alkenyl group is converted to an alkyl group will be described. In order to explain this reaction in detail, it will be described in two stages. However, it is possible to carry out the reaction in the first stage and the second stage continuously, and it is not always necessary to carry out the reaction in two stages. .
[0039]
In the first stage reaction, a compound of the general formula (2) and a compound of the general formula (3) are reacted in the presence of an acid, and 2-alkenyl-3- represented by the general formulas (4a) to (4d) is reacted. This is a reaction for producing a mixture of aminothiophenes (Chemical Formula 42).
[0040]
Embedded image

(Where R, R^{1 a}~ R^{Four a}Indicates the same meaning as described above. )
[0041]
The mixture of 2-alkenyl-3-aminothiophenes represented by the general formulas (4a) to (4d) is composed of a maximum of four types of compounds. For example, R of the compound represented by the general formula (3)^1a~ R^4aAre different, it is a mixture composed of four kinds of compounds, and when the compound represented by the general formula (3) is 4-methyl-2-pentanone, it is a mixture composed of three kinds of compounds, and the general formula (3) When the compound represented by is cyclohexanone, it is a single compound.
[0042]
The usage-amount of the compound shown by General formula (3) in reaction of a 1st step is 0.5-100.0 mol normally with respect to 1 mol of compounds of General formula (2), Preferably it is 1.0-30. The proportion is 0 mol, more preferably 1.0 to 10.0 mol.
Examples of the solvent used as necessary in the first stage reaction include aliphatic hydrocarbons such as hexane and petroleum ether, aromatics such as benzene, toluene, chlorobenzene and anisole, alcohols such as methanol and ethanol, and dioxane. , Ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as ethyl acetate, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, and mixed solvents thereof Also used. Moreover, the compound shown by General formula (3) can also be used as a solvent. The amount of the solvent used in the first stage reaction is usually 0.1 to 200 ml, preferably 1 to 50 ml, particularly preferably 1 to 20 ml, based on 1 g of the compound represented by the general formula (2).
[0043]
The first stage reaction is carried out in the presence of an acid. Examples of the acid include mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and phosphoric acid, and weak organic acids such as acetic acid and propionic acid. , Organic strong acids such as paratoluenesulfonic acid and methanesulfonic acid, solid acids such as zeolite, Lewis acids such as aluminum chloride and zinc chloride, ion exchange resins, etc., preferably sulfuric acid, hydrobromic acid And the like, and organic strong acids such as paratoluenesulfonic acid and methanesulfonic acid are preferable, and sulfuric acid and paratoluenesulfonic acid are particularly preferable. The amount of these acids to be used is usually 0.001 to 10 mol, preferably 0.01 to 1 mol, with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (2).
[0044]
The reaction temperature of the first stage reaction is usually 0 to 300 ° C., preferably 40 to 180 ° C., particularly preferably 70 to 130 ° C., and the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 36. It's time.
Various conditions in the first stage reaction, that is, the amount of the compound of the general formula (2) and the general formula (3), the type and amount of the solvent, the type and amount of the acid, the reaction temperature and the reaction time, respectively In the setting, the numerical values in the normal range, the preferable range, and the particularly preferable range shown for each condition can be appropriately selected and combined with each other.
[0045]
Further, in the reaction in the first stage, water is generated together with the compounds of the general formulas (4a) to (4d). If necessary, the progress of the reaction can be promoted by removing the water. Examples of the method for removing water include a method of adding a dehydrating agent such as anhydrous magnesium sulfate and anhydrous sodium sulfate, and azeotropic dehydration.
[0046]
The reaction temperature of the first stage reaction should be set to a temperature at which the reaction can proceed, and the catalyst used for the first stage reaction should also be selected as appropriate so that the reaction can proceed. It is. Further, as the solvent used in the first stage reaction, a solvent that can be used without any problem at the reaction temperature at which the reaction can proceed should be appropriately selected and used.
[0047]
Of the mixture of 2-alkenyl-3-aminothiophene derivatives represented by the general formulas (4a) to (4d) that can be obtained by this first stage reaction, the compounds represented by the general formulas (4a) ′ to (4d) ′ The compound to be formed (Chemical Formula 43) is a mixture composed of a novel compound.
[0048]
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{Where R is^bIs a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl or alkoxy group, an optionally substituted aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, an optionally substituted aromatic or non-aromatic heterocyclic ring. Where R is from (A1) to (A12)
[0049]
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(Wherein R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and R⁶Is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a methoxy group or an amino group, and R⁷Is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, and R⁸Is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and n is an integer of 0-2. However, in the case of (A9), (A10), (A11), R^FiveIs not a halogen atom. ) Except for R^{1 a}, R^{2 a}, R^{Three a}, R^{Four a}Each independently represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or a linear or branched alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms;^{1 a}And R^{2 a}, R^{Three a}And R^{Four a}, R^{1 a}And R^{Three a}, R^{1 a}And R^{Four a}, R^{2 a}And R^{Three a}Or R^{2 a}And R^{Four a}Together may form a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group. However, R^bIs a tert-butoxy group and R^{1 a}, R^{2 a}, R^{Three a}, R^{Four a}Except when all are hydrogen atoms. }
[0050]
The reaction in the second stage is a reaction for producing a 2-alkyl-3-aminothiophene derivative represented by the general formula (1) by reducing a mixture consisting of compounds represented by the general formulas (4a) to (4d). There is (Chemical formula 45).
[0051]
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[0052]
(In the formula, R is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or alkoxy group, an optionally substituted aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, an optionally substituted aromatic or non-aromatic group. Represents a heterocycle of the family R¹, R², R^Three, R^FourEach independently represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms;¹And R², R^ThreeAnd R^Four, R¹And R^Three, R¹And R^Four, R²And R^ThreeOr R²And R^FourTogether may form a cycloalkyl group, R^{1 a}, R^{2 a}, R^{Three a}, R^{Four a}Each independently represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or a linear or branched alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms;^{1 a}And R^{2 a}, R^{Three a}And R^{Four a}, R^{1 a}And R^{Three a}, R^{1 a}And R^{Four a}, R^{2 a}And R^{Three a}Or R^{2 a}And R^{Four a}Together may form a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group. )
[0053]
The reduction method is not particularly limited, and usually a method of reducing a double bond to a single bond (for example, New Experimental Chemistry Course, Volume 15, Oxidation and Reduction [II], Maruzen (1977)) can be applied. For this, catalytic reduction is preferred.
[0054]
As the catalyst used for catalytic reduction, metal catalysts generally used for catalytic reduction, such as nickel, palladium, platinum, rhodium, ruthenium, cobalt, chromium, copper, lead, etc., can be used. It can also be used as a mixture. These catalysts can also be used in the metal state, but usually they are used by being supported on the surface of a carrier such as carbon, barium sulfate, silica gel, alumina, celite, etc. Used.
The content of the catalyst used in the catalytic reduction is usually 3 to 20%, and the amount used is not particularly limited, but with respect to the mixture consisting of the compounds represented by the general formulas (4a) to (4d) Usually, 1 to 100% by weight, preferably 1 to 30% by weight is used.
[0055]
Solvents used as necessary in the second stage catalytic reduction reaction include alcohols such as methanol and ethanol, aliphatic hydrocarbons such as hexane and petroleum ether, aromatics such as benzene, toluene and anisole, dioxane, Examples include ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, esters such as ethyl acetate, aliphatic carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid, and aprotic polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. These mixed solvents are also used. Is done. The amount of the solvent used in the second stage reaction is usually 0.1 to 200 ml, preferably 2 to 20 ml, with respect to 1 g of the mixture composed of the compounds represented by the general formulas (4a) to (4d).
[0056]
The reaction temperature for the second stage catalytic reduction is usually 0 to 300 ° C., preferably 20 to 180 ° C., and the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
The hydrogen pressure of the second stage catalytic reduction may be normal pressure, but may be pressurized, and in the case of pressurization, it is 0.098-30 MPa, preferably 0.098-5.0 MPa.
Various conditions in the second stage catalytic reduction reaction, that is, the type and amount of catalyst used, the type and amount of solvent used, the reaction temperature and reaction time, and the reaction pressure are set according to the respective conditions. The numerical values in the normal range and the numerical values in the preferable range shown for each can be appropriately selected and combined with each other.
[0057]
Among the 2-alkyl-3-aminothiophene derivatives represented by the general formula (1) that can be obtained by this second stage reaction, the compound represented by the general formula (1b) (Chemical Formula 46) is a novel compound. It is.
[0058]
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{Where R is^bIs a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl or alkoxy group, an optionally substituted aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, an optionally substituted aromatic or non-aromatic heterocyclic ring. Indicated, but R^b(A1) to (A12) (Chemical Formula 47)
[0059]
Embedded image

[0060]
(Wherein R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and R⁶Is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a methoxy group or an amino group, and R⁷Is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, and R⁸Is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and n is an integer of 0-2. However, in the case of (A9), (A10), (A11), R^FiveIs not a halogen atom. ) Except for R¹, R², R^Three, R^FourEach independently represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms;¹And R², R^ThreeAnd R^Four, R¹And R^Three, R¹And R^Four, R²And R^ThreeOr R²And R^FourTogether may form a cycloalkyl group. }
[0061]
Next, the following general formula (6), which is an intermediate of the present invention,
Embedded image

[0062]
(Wherein R⁹Represents a hydrogen atom, a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an alkoxy group, an optionally substituted aromatic or non-aromatic group. A hydrocarbon ring, an aromatic or non-aromatic heterocyclic ring which may be substituted is shown. The synthesis method of 3-aminothiophene derivatives represented by These compounds can be produced, for example, by the method shown in the following reaction formula 1 (Chemical Formula 49), but are not limited to these methods. In addition, the compound of General formula (6) includes the compound of General formula (2), General formula (9), and General formula (10).
[0063]
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(In the formula, R has the same meaning as described above, and the general formula (9) is the R in the general formula (6).⁹Is an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the general formula (10) is R in the general formula (6).⁹Is a carboxyl group, and the general formula (2) is R in the general formula (6).⁹Means a hydrogen atom, R¹⁰Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. R¹⁰Examples of the alkyl group represented by the formula include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tert-butyl group, and a hexyl group. )
[0064]
In the compound represented by the general formula (9), a 3-aminothiophene-2-carboxylic acid ester represented by the general formula (7) and a carboxylic acid halide represented by the general formula (8) are melted or in a solvent. It can be made to react. The 3-aminothiophene-2-carboxylic acid ester represented by the general formula (7) as a raw material can be obtained by a known method such as SYNTHETIC COMMUNICATION, 9 (8), 731-734 (1979). It can be produced by the method described in 1.
[0065]
The amount of the compound represented by the general formula (8) used in this reaction is usually 0.2 to 20.0 mol, preferably 0.5 to 5 mol based on 1 mol of the compound represented by the general formula (7). It is a ratio.
[0066]
Examples of the solvent used as necessary in this reaction include aliphatic hydrocarbons such as hexane and petroleum ether, aromatics such as benzene, toluene, chlorobenzene and anisole, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and diethyl ether, acetonitrile. , Nitriles such as propionitrile, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone And aprotic polar solvents such as these, and mixed solvents thereof are also used. The usage-amount of the solvent in this reaction is 0.1-200 ml normally with respect to 1 g of compounds represented by General formula (7), Preferably it is 1-20 ml.
[0067]
This reaction may also be carried out in the presence of a base. Examples of the base include alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, calcium oxide, magnesium oxide and the like. Alkali metal, alkaline earth metal oxide, sodium hydride, alkali metal such as calcium hydride and alkaline earth metal hydride, lithium amide, alkali amide such as sodium amide, sodium carbonate, calcium carbonate, carbonic acid Alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as magnesium, alkali metal and alkaline earth metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, alkali metals such as methyl lithium, phenyl lithium, methyl magnesium chloride, and Alkaline earth metal Al Le, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium -t- butoxide, alkali metal and alkaline earth metal alkoxides such as dimethoxy magnesium, triethylamine, various organic bases such as pyridine. The usage-amount of these bases is 0.1-20.0 mol normally with respect to 1 mol of carboxylic acid chlorides shown by General formula (8), Preferably it is 1-5.0 mol.
[0068]
The reaction temperature is usually −70 to 250 ° C., preferably 0 to 150 ° C., and the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
Various conditions in this reaction, that is, setting of the amount of the compound represented by the general formula (7) and the general formula (8), the type and amount of the solvent, the type and amount of the base, the reaction temperature and the reaction time In this case, the numerical values in the normal range and the numerical values in the preferable range shown for each condition can be appropriately selected and combined with each other.
[0069]
The compound represented by the general formula (10) can be produced by hydrolyzing an ester of the compound represented by the general formula (9). The method of hydrolysis is not particularly limited, and usually a method of hydrolyzing an ester to a carboxylic acid (for example, New Experimental Chemistry Course, Volume 14, Synthesis and Reaction of Organic Compounds (II), Maruzen (1977)) can be applied. .
[0070]
(Method A): The compound represented by the general formula (2) can be produced by decarboxylation of the compound represented by the general formula (10).
[0071]
This reaction can be carried out in a solvent or without a solvent. Solvents used as necessary include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and pentanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and 1,3-dimethyl-2 -Aprotic polar solvents such as imidazolidinone, basic solvents such as pyridine and quinoline, and the like, and mixed solvents thereof are also used. The amount of the solvent used in this reaction is usually 0.1 to 200 ml, preferably 1 to 20 ml, relative to 1 g of the compound represented by the general formula (10).
[0072]
This reaction may also be performed in the presence of a catalyst. Examples of the catalyst include mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and phosphoric acid, and weak organic acids such as acetic acid and propionic acid. And organic strong acids such as para-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid, metals such as copper and copper oxide, and metal oxides. The usage-amount of these catalysts is 0.1-100 mol% normally with respect to the compound shown by General formula (10), Preferably, it is 1-20 mol%.
[0073]
The reaction temperature of this reaction is usually 0 to 400 ° C., preferably 40 to 250 ° C., and the reaction time is usually 0.01 to 240 hours, preferably 0.1 to 72 hours.
When setting various conditions in this reaction, that is, the amount of the compound represented by the general formula (10), the type and amount of the solvent, the type and amount of the catalyst, the reaction temperature, and the reaction time, It is possible to appropriately select and combine the numerical values in the normal range and the preferable range shown for each condition.
[0074]
(Method B): The compound represented by the general formula (2) is a known method, for example, SYNTHESIS, 487 (1981). Can be synthesized in one step from the compound represented by the general formula (9).
[0075]
(Method C): The compound represented by the general formula (2) can also be produced by reacting 3-aminothiophene with the carboxylic acid halide represented by the general formula (8) in a molten state or in a solvent. it can. In addition, 3-aminothiophene used as a raw material is a known method such as SYNTHETIC COMMUNICATION,253729-3734 (1995). It can be produced by the method described in 1.
[0076]
Regarding 3-aminothiophene, the amino form may be reacted in the free form, but may be reacted in the form of an acid salt. Examples of the salt used include salts of mineral acids such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, hydroiodide and phosphate, and salts of organic acids such as acetate and oxalate. It is done.
The usage-amount of the compound shown by General formula (8) in this reaction is 0.2-20.0 mol normally with respect to 1 mol of 3-aminothiophenes, Preferably it is the ratio of 0.5-5 mol.
[0077]
Examples of the solvent used as necessary in this reaction include aliphatic hydrocarbons such as hexane and petroleum ether, aromatics such as benzene, toluene, chlorobenzene and anisole, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and diethyl ether, acetonitrile. , Nitriles such as propionitrile, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone And aprotic polar solvents such as these, and mixed solvents thereof are also used. The amount of the solvent used in this reaction is usually 0.1 to 200 ml, preferably 1 to 20 ml, relative to 1 g of 3-aminothiophene.
[0078]
This reaction may also be carried out in the presence of a base. Examples of the base include alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, calcium oxide, magnesium oxide and the like. Alkali metal, alkaline earth metal oxide, sodium hydride, alkali metal such as calcium hydride and alkaline earth metal hydride, lithium amide, alkali amide such as sodium amide, sodium carbonate, calcium carbonate, carbonic acid Alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as magnesium, alkali metal and alkaline earth metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, alkali metals such as methyl lithium, phenyl lithium, methyl magnesium chloride, and Alkaline earth metal Al Le, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium -t- butoxide, alkali metal and alkaline earth metal alkoxides such as dimethoxy magnesium, triethylamine, various organic bases such as pyridine. The usage-amount of these bases is 0.1-20.0 mol normally with respect to 1 mol of carboxylic acid chlorides represented by General formula (8), Preferably it is 1-5.0 mol.
[0079]
The reaction temperature is usually −70 to 250 ° C., preferably 0 to 150 ° C., and the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
Various conditions in this reaction, that is, 3-aminothiophene, the amount of the compound represented by the general formula (8), the type and amount of the solvent, the type and amount of the base, the reaction temperature and the reaction time are set. In this case, the numerical values in the normal range and the numerical values in the preferable range shown for each condition can be appropriately selected and combined with each other.
[0080]
Among the 3-aminothiophene derivatives represented by the general formula (6) that can be produced by the method shown in the reaction formula 1, the compound represented by the general formula (6a) (Chemical Formula 50) is a novel compound. A compound.
[0081]
Embedded image

{Where R is⁹Represents a hydrogen atom, a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, R^aThe following (A1) to (A12) (Chemical Formula 51)
[0082]
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[0083]
(Wherein R^FiveIs a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and R⁶Is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a methoxy group or an amino group, and R⁷Is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, and R⁸Is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and n is an integer of 0-2. However, in the case of (A9), (A10), (A11), R^FiveIs not a halogen atom. Is a group represented by
[0084]
Next, a method for producing 2-alkyl-3-aminothiophene represented by the general formula (5) will be described (Reaction Formula 2) (Chemical Formula 52).
[0085]
Embedded image

(In the formula, R is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or alkoxy group, an optionally substituted aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, an optionally substituted aromatic or non-aromatic group. Represents a heterocycle of the family R¹, R², R^Three, R^FourEach independently represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms;¹And R², R^ThreeAnd R^Four, R¹And R^Three, R¹And R^Four, R²And R^ThreeOr R²And R^FourTogether may form a cycloalkyl group. )
[0086]
The compound represented by the general formula (5) can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (1) with an acid or an alkali, but the hydrolysis method is not particularly limited, and usually an amide is converted to an amine. (For example, New Experimental Chemistry Course, Volume 14, Synthesis and Reaction of Organic Compounds (II), Maruzen (1977)) can be applied.
[0087]
Next, a method for producing a 2-alkyl-3-aminothiophene derivative represented by the general formula (1a) will be described (Reaction Formula 3) (Chemical Formula 53).
[0088]
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(Wherein R¹~ R^Four, R^aIndicates the same meaning as described above. )
[0089]
The general formula (1a) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (5) with the carboxylic acid halide represented by the general formula (8a) in a molten state or in a solvent.
The amount of the compound represented by the general formula (8a) in this reaction is usually 0.2 to 20.0 mol, preferably 0.5 to 5 mol based on 1 mol of the compound represented by the general formula (5). It is a ratio.
[0090]
Examples of the solvent used as necessary in this reaction include aliphatic hydrocarbons such as hexane and petroleum ether, aromatics such as benzene, toluene, chlorobenzene and anisole, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and diethyl ether, acetonitrile. , Nitriles such as propionitrile, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone And aprotic polar solvents such as these, and mixed solvents thereof are also used. The usage-amount of the solvent in this reaction is 0.1-200 ml normally with respect to 1 g of compounds represented by General formula (5), Preferably it is 1-20 ml.
[0091]
This reaction may also be carried out in the presence of a base. Examples of the base include alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, calcium oxide, magnesium oxide and the like. Alkali metal, alkaline earth metal oxide, sodium hydride, alkali metal such as calcium hydride and alkaline earth metal hydride, lithium amide, alkali amide such as sodium amide, sodium carbonate, calcium carbonate, carbonic acid Alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as magnesium, alkali metal and alkaline earth metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, alkali metals such as methyl lithium, phenyl lithium, methyl magnesium chloride, and Alkaline earth metal Al Le, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium -t- butoxide, alkali metal and alkaline earth metal alkoxides such as dimethoxy magnesium, triethylamine, various organic bases such as pyridine. The usage-amount of these bases is 0.1-20.0 mol normally with respect to 1 mol of carboxylic acid chlorides shown by General formula (8a), Preferably it is 1-5.0 mol.
[0092]
The reaction temperature is usually −70 to 250 ° C., preferably 0 to 150 ° C., and the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
Various conditions in this reaction, that is, setting of the amount of the compound represented by the general formula (5), the general formula (8a), the type and amount of the solvent, the type and amount of the base, the reaction temperature and the reaction time In this case, the numerical values in the normal range and the numerical values in the preferable range shown for each condition can be appropriately selected and combined with each other.
[0093]
【Example】
In order to describe the present invention more specifically, examples are shown below, but the present invention is not limited to these examples.
Reference Example 1 Reaction of 3-aminothiophene with 4-methyl-2-pentanone
0.15 g of paratoluenesulfonic acid monohydrate and 1.61 g (16.1 mmol) of 4-methyl-2-pentanone were charged in 5 ml of methylene chloride, cooled to 5 ° C., and then 0.53 g of 3-aminothiophene. (5.35 mmol) was added dropwise. Stirring was performed at 5 ° C. for 1 hour, but the reaction did not proceed at all, so the temperature was raised to 25 ° C. and stirring was performed for 1 hour. Since the reaction did not proceed at all, 3-aminothiophene decomposed when stirred under reflux.
[0094]
Example 1 Synthesis of N- {3- (2-methoxycarbonyl) thienyl} -3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid amide (Compound 1.1)
After charging 9.53 g (60.7 mmol) of methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate and 9.60 g (121.4 mmol) of pyridine in 63 ml of tetrahydrofuran, the mixture was cooled to 10 ° C. and 3-trifluoromethyl-1 -12.9 g (60.7 mmol) of methylpyrazole-4-carboxylic acid chloride was added dropwise at 18 ° C or lower. After stirring at 25 ° C. for 3 hours, ethyl acetate was charged and washed successively with 5% aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from hexane to obtain 20.1 g of the desired product as colorless crystals (yield: 99%). The 3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid chloride used here was obtained by the method described in DE 4231517 to obtain ethyl 3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylate. Thereafter, a product obtained by hydrolysis and acid chlorination by a conventional method was used.
[0095]
Example 2 Synthesis of N- {3- (2-carboxy) thienyl} -3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid amide (Compound 8.1)
15.6 g (46.8 mmol) of N- {3- (2-methoxycarbonyl) thienyl} -3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid amide obtained in Example 1 and sodium hydroxide 3 .74 g (93.7 mmol) was charged in a mixed solvent consisting of 60 ml of methanol, 40 ml of water and 10 ml of dioxane, and stirred at 25 ° C. for 5 hours. After adding 7.8 ml of concentrated hydrochloric acid to adjust the pH to about 4, methanol and dioxane were distilled off under reduced pressure, and 1 ml of concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1. The precipitated crystals were filtered, washed 3 times with 30 ml of water, and dried under reduced pressure to obtain 14.7 g of the desired product as colorless crystals (yield: 99%).
[0096]
Example 3 Synthesis of N- (3-thienyl) -3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid amide (Compound 15.1) (Method A)
N- {3- (2-carboxy) thienyl} -3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid amide (2.0 g, 6.27 mmol) obtained in Example 2 was used at 215 ° C. without solvent. And stirred as such for 10 minutes. After cooling to room temperature, 1.57 g of the desired product was obtained as brown crystals (yield: 91%).
[0097]
Example 4 Synthesis of N- (3-thienyl) -3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid amide (Compound 15.1) (Method C)
65.0 g (0.451 mol) of 3-aminothiophene 1/2 oxalate was charged into 455 ml of tetrahydrofuran and cooled to 10 ° C. under a nitrogen stream. 74.9 g (0.948 mol) of pyridine and 67.2 g (0.316 mol) of 3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic chloride were successively added dropwise at 18 ° C. or lower and stirred at 25 ° C. for 2 hours. After the reaction solution was discharged into 1500 ml of water, tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure. The precipitated crystals were filtered, washed 3 times with 100 ml of water, and dried under reduced pressure to obtain 73.9 g of the desired product as crystals (yield: 85% (from carboxylic acid chloride)). The 3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid chloride used here was obtained by the method described in DE 4231517 to obtain ethyl 3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylate. Thereafter, a product obtained by hydrolysis and acid chlorination by a conventional method was used.
[0098]
Example 5 Synthesis of N- (3-thienyl) -3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid amide (Compound 15.1) (Method B)
N- {3- (2-methoxycarbonyl) thienyl} -3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid amide 5.0 g (15.0 mmol) obtained in Example 1 and pyridine hydrochloride 1 .91 g (16.5 mmol) was charged in 25 ml of pyridine and stirred at 120 ° C. for 42 hours. After cooling to room temperature, 12.1 g of oil was obtained by distilling off pyridine under reduced pressure. This oil was discharged into 200 ml of water, and the precipitated crystals were filtered. The crystals were washed 3 times with 10 ml of water and dried under reduced pressure to obtain 3.88 g of the desired product as crystals (yield: 94%).
[0099]
Example 6 Synthesis of N- [3- {2- (1,3-dimethylbutyl)} thienyl] -3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid amide
20.0 g (72.7 mmol) of N- (3-thienyl) -3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid amide obtained in Example 4 and 21.9 g of 4-methyl-2-pentanone (218.2 mmol) and 1.0 g of paratoluenesulfonic acid monohydrate were charged into 160 ml of toluene, and the mixture was heated and stirred at 112 ° C. for 8 hours while removing water produced by the reaction from the reaction system. After cooling to 50 ° C., it was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 6/4) to obtain 24.1 g of a mixture as colorless crystals.
[0100]
1.0 g (2.80 mmol) of this mixture and 0.2 g of 5% palladium carbon (Degussa Chemical Catalyst E106R / W) were charged into 10 ml of methanol, and catalytic reduction was performed at 25 ° C. for 9 hours under normal pressure. The palladium carbon was filtered off, and methanol in the filtrate was distilled off under reduced pressure. Then, the residue was charged with ethyl acetate. After washing with water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.0 g of the desired product as colorless crystals (yield: 91%).
¹H-NMR (CDCl₃, δ value, J = Hz): 0.86 (6H, d, J = 6.8), 1.25 (3H, d, J = 6.8), 1.43-1.64 (3H, m), 3.08 (1H, sext, J = 6.8) , 3.99 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 5.1), 7.43 (1H, d, J = 5.1), 7.53 (1H, brs), 8.05 (1H, s).
m.p.:107-108℃
[0101]
Example 7 Synthesis of N- [3- {2- (1-methylpropyl)} thienyl] -3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid amide
In Example 6, synthesis was performed in the same manner except that methyl ethyl ketone was used instead of 4-methyl-2-pentanone (yield 70%).
¹H-NMR (CDCl₃, δ value, J = Hz): 0.89 (3H, d, J = 7.3), 1.30 (3H, d, J = 7.3), 1.59-1.69 (2H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.99 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 5.1), 7.46 (1H, d, J = 5.1), 7.54 (1H, brs), 8.05 (1H, s).
m.p.:112-114°C
[0102]
Example 8 Synthesis of N- {3- (2-cyclohexyl) thienyl} -3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid amide
In Example 6, synthesis was performed in the same manner except that cyclohexanone was used instead of 4-methyl-2-pentanone (yield 68%).
¹H-NMR (CDCl₃, δ value, J = Hz): 1.22-1.49 (5H, m), 1.72-1.94 (5H, m), 2.72-2.79 (1H, m), 3.99 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 5.1), 7.51 (1H, d, J = 5.1), 7.60 (1H, brs), 8.06 (1H, s) .mp: 128.7-129.5 ℃
[0103]
Reference Example 2 Synthesis of N- {3- (2-methoxycarbonyl) thienyl} -benzoic acid amide
31.4 g (0.200 mol) of methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate was charged in 97.2 g of toluene and heated to 90 ° C. 29.5 g (0.210 mol) of benzoyl chloride was added dropwise over 20 minutes while maintaining the reflux temperature, and the mixture was stirred for 4 hours under reflux. After cooling to room temperature, 100 ml of toluene was charged and washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 52.0 g of the desired product as crystals (yield: 100%).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm, J = Hz): 3.94 (3H, s), 7.49-7.61 (5H, m), 8.00-8.05 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 5.3).
m.p.:101.4-102.3℃
[0104]
Reference Example 3 Synthesis of N- {3- (2-carboxy) thienyl} -benzoic acid amide
Sodium hydroxide obtained by charging 50.0 g (0.192 mol) of N- {3- (2-methoxycarbonyl) thienyl} -benzoic acid amide obtained in Reference Example 2 into 300 ml of ethanol and dissolving in 150 ml of water 15 0.4 g (0.385 mol) was added dropwise. After stirring at room temperature for 4 hours, the mixture was cooled to 10 ° C., and 30 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH to about 6. After distilling off ethanol under reduced pressure, 100 ml of water was charged into the resulting residue, and 10 ml of concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1. The precipitated crystals were filtered and washed 3 times with 50 ml of water. The obtained crystals were dried under reduced pressure to obtain 45.0 g of the desired product as colorless crystals (yield: 95%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm, J = Hz): 7.56-7.69 (3H, m), 7.91-7.94 (3H, m), 8.09 (1H, d, J = 5.7), 11.2 (1H, brs).
m.p.:214.6-214.9℃
[0105]
Reference Example 4 Synthesis of N- (3-thienyl) -benzoic acid amide (Method A)
30.0 g (12.1 mmol) of N- {3- (2-carboxy) thienyl} -benzoic acid amide obtained in Reference Example 3 and 1.5 g of paratoluenesulfonic acid monohydrate were added to 1,3-dimethyl The mixture was charged in 120 ml of -2-imidazolidinone and stirred at 130 ° C. for 27 hours. After cooling to room temperature, it was discharged into 1000 ml of water. The precipitated crystals were filtered and washed 3 times with 30 ml of water. The obtained crystals were dried under reduced pressure to obtain 20.8 g of the desired product as crystals (yield: 85%).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm, J = Hz): 7.12-7.14 (1H, m), 7.28-7.29 (1H, m), 7.44-7.58 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J = 2.9,0.6), 7.84- 7.88 (2H, m), 8.20 (1H, brs).
m.p.:155.4-156.2℃
[0106]
Example 9 N- [3- {2- (E)-(4-Methyl-2-penten-2-yl)} thienyl] -benzoic acid amide, N- [3- {2- (Z)-(4 -Methyl-2-penten-2-yl)} thienyl] -benzoic acid amide, N- [3- {2- (4-methyl-1-penten-2-yl)} thienyl] -benzoic acid amide Synthesis of (mixture 115.3)
N- (3-thienyl) -benzoic acid amide obtained in Reference Example 4 20.0 g (0.0985 mol), 4-methyl-2-pentanone 29.6 g (0.296 mol), p-toluenesulfonic acid monohydrate 1.0 g of the product was charged in 200 ml of toluene, and stirred while heating at an internal temperature of 111 ° C. for 9.5 hours while removing distilled water from the reaction system. After cooling to room temperature, the reaction solution was washed successively with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give 26.1 g of the desired product as colorless crystals (yield). 93%).
[0107]
Example 10 Synthesis of N- [3- {2- (1,3-dimethylbutyl)} thienyl] -benzoic acid amide (Compound 114.3)
N- [3- {2- (E)-(4-methyl-2-penten-2-yl)} thienyl] -benzoic acid amide obtained in Example 9, N- [3- {2- (Z )-(4-Methyl-2-penten-2-yl)} thienyl] -benzoic acid amide, N- [3- {2- (4-methyl-1-penten-2-yl)} thienyl] -benzoic acid A mixture of amides 24.0 g (84.2 mmol), 5% palladium carbon (Degussa Chemical Catalyst E106R / W) 4.8 g and methanol 120 ml were charged into a 200 ml autoclave, purged with nitrogen, and then at 40 ° C. under hydrogen pressure. The hydrogenation reaction was carried out for 11 hours under the condition of 1.96 MPa. After purging with nitrogen, the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain 23.5 g of the desired product as colorless crystals (yield: 97%).
[0108]
Example 11 Synthesis of 3-amino-2- (1,3-dimethylbutyl) thiophene
In a mixed solution consisting of 21.8 g (76.0 mmol) of N- [3- {2- (1,3-dimethylbutyl)} thienyl] -benzoic acid amide obtained in Example 10 and 100 ml of concentrated hydrochloric acid and 70 ml of acetic acid. Then, the mixture was refluxed and heated at 97 ° C. for 27 hours. After cooling to room temperature, the solution was neutralized with a 10N aqueous sodium hydroxide solution while charging ice. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 13.3 g of the desired product as an oil (yield: 96%).
¹H-NMR (CDCl₃, δ value, J = Hz): 0.89 (3H, d, J = 6.6), 0.90 (3H, d, J = 6.6), 1.23 (3H, d, J = 6.6), 1.35-1.65 (3H, m) , 2.95 (1H, sext, J = 6.6), 3.35 (2H, brs), 6.55 (1H, d, J = 5.1), 6.95 (1H, d, J = 5.1).
Physical properties: oil
[0109]
Example 12 Synthesis of N- [3- {2- (1,3-dimethylbutyl) thienyl}]-3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid amide
0.50 g (2.73 mmol) of 3-amino-2- (1,3-dimethylbutyl) thiophene obtained in Example 11 and 0.26 g (3.28 mmol) of pyridine were charged into 3 ml of tetrahydrofuran, and 10 ° C. Until cooled. 0.64 g (3.00 mmol) of 3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid chloride was added dropwise while keeping the reaction temperature at 18 ° C. or lower. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was discharged into a 5% aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was crystallized from hexane to obtain 0.93 g of the desired product as crystals (yield: 95%). The 3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid chloride used here was obtained by the method described in DE 4231517 to obtain ethyl 3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylate. Thereafter, a product obtained by hydrolysis and acid chlorination by a conventional method was used.
¹H-NMR (CDCl₃, δ value, J = Hz): 0.86 (6H, d, J = 6.8), 1.25 (3H, d, J = 6.8), 1.43-1.64 (3H, m), 3.08 (1H, sext, J = 6.8) , 3.99 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 5.1), 7.43 (1H, d, J = 5.1), 7.53 (1H, brs), 8.05 (1H, s).
m.p.:107-108℃
[0110]
Reference Example 5 Synthesis of methyl 3-isopropoxycarbonylaminothiophene-2-carboxylate
22.1 g (0.141 mol) of methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, and 11.7 g (0.148 mol) of pyridine was added. Under ice cooling, 18.1 g (0.148 mol) of isopropyl chloroformate was added dropwise over 30 minutes. After completion of the dropwise addition, the temperature was raised to 60 ° C. and stirred for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed successively with 5% aqueous hydrochloric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 7/3) to give 30.6 g of the desired product as crystals (yield: 85%). The crystals obtained here were used for the next reaction without analysis.
[0111]
Reference Example 6 Synthesis of 3-isopropoxycarbonylaminothiophene (Method B)
30.8 g (0.126 mol) of methyl 3-isopropoxycarbonylaminothiophene-2-carboxylate obtained in Reference Example 5 and 16.1 g (0.139 mol) of pyridine hydrochloride were charged into 70 ml of pyridine, and the temperature was 130 ° C. The mixture was heated up to 45 hours and stirred for 45 hours. After cooling to room temperature, pyridine was distilled off under reduced pressure, and 300 ml of ethyl acetate was charged into the resulting residue. The ethyl acetate layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 2/1) to give 21.0 g of the desired product as colorless crystals (yield: 90%).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm, J = Hz): 1.29 (6H, d, J = 6.3), 5.01 (1H, sept, J = 6.3), 6.80 (1H, brs), 6.92-6.94 (1H, m), 7.19-7.26 ( 2H, m).
m.p.:105.0-107.2℃
[0112]
Example 13 3-Isopropoxycarbonylamino- {2- (E)-(4-methyl-2-penten-2-yl)} thiophene, 3-isopropoxycarbonylamino- {2- (Z)-(4- Synthesis of a mixture consisting of methyl-2-penten-2-yl)} thiophene and 3-isopropoxycarbonylamino- {2- (4-methyl-1-penten-2-yl} thiophene (mixture 115.5)
3-Isopropoxycarbonylaminothiophene (15.4 mmol) obtained in Reference Example 6, 4.60 g (46.0 mmol) of 4-methyl-2-pentanone, 0.14 g of paratoluenesulfonic acid monohydrate was added to 20 ml of toluene. The mixture was heated to reflux for 7 hours while removing the generated water from the system. After cooling to room temperature, it was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 20/1) to give 3.68 g of the desired product as an oil (yield: 89%). ).
[0113]
Example 14 Synthesis of 3-isopropoxycarbonyl- {2- (1,3-dimethylbutyl)} thiophene (Compound 114.5)
3-Isopropoxycarbonylamino- {2- (E)-(4-methyl-2-penten-2-yl)} thiophene, 3-isopropoxycarbonylamino- {2- (Z) obtained in Example 13 -(4-Methyl-2-penten-2-yl)} thiophene, 3-isopropoxycarbonylamino- {2- (4-methyl-1-penten-2-yl} thiophene 2.06 g (7. 72 mmol), 0.41 g of 5% palladium carbon (Degussa E106R / W) was charged in 20 ml of methanol and purged with nitrogen, followed by hydrogenation reaction under normal pressure and hydrogen atmosphere for 9 hours. The catalyst was removed by filtration, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate). 9/1) by to afford the desired product 1.61g as colorless crystals (yield: 70%).
[0114]
Example 15 Synthesis of 3-amino-2- (1,3-dimethylbutyl) thiophene
3-isopropoxycarbonyl- {2- (1,3-dimethylbutyl)} thiophene 1.24 g (4.61 mmol) obtained in Example 14 and sodium hydroxide 1.36 g (34.0 mmol) in 5 ml of methanol, The mixture was charged with a mixed solution of 4 ml of water and 5 ml of dioxane, and heated under reflux for 8 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the mixture was extracted twice with diethyl ether and washed with saturated brine. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 9/1) to obtain 0.42 g of the desired product as a brown oil (yield) : 50%).
¹H-NMR (CDCl₃, δ value, J = Hz): 0.89 (3H, d, J = 6.6), 0.90 (3H, d, J = 6.6), 1.23 (3H, d, J = 6.6), 1.35-1.65 (3H, m) , 2.95 (1H, sext, J = 6.6), 3.35 (2H, brs), 6.55 (1H, d, J = 5.1), 6.95 (1H, d, J = 5.1).
Physical properties: oil
[0115]
Example 16 Synthesis of N- [3- {2- (1,3-dimethylbutyl) thienyl}]-3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid amide
0.25 g (1.36 mmol) of 3-amino-2- (1,3-dimethylbutyl) thiophene obtained in Example 15 and 0.13 g (1.64 mmol) of pyridine were charged into 3 ml of tetrahydrofuran, and 10 ° C. Until cooled. 0.32 g (1.50 mmol) of 3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid chloride was added dropwise while keeping the reaction temperature at 18 ° C. or lower. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was discharged into a 5% aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was crystallized from hexane to obtain 0.46 g of the desired product as crystals (yield: 94%). The 3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid chloride used here was obtained by the method described in DE 4231517 to obtain ethyl 3-trifluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylate. Thereafter, a product obtained by hydrolysis and acid chlorination by a conventional method was used.
¹H-NMR (CDCl₃, δ value, J = Hz): 0.86 (6H, d, J = 6.8), 1.25 (3H, d, J = 6.8), 1.43-1.64 (3H, m), 3.08 (1H, sext, J = 6.8) , 3.99 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 5.1), 7.43 (1H, d, J = 5.1), 7.53 (1H, brs), 8.05 (1H, s).
m.p.:107-108℃
[0116]
Examples of the compound of the general formula (6a) (Formula 54), which is an intermediate of the present invention, are summarized in Table 1 below. In Table 1, R⁹Is a carboxy group, the NMR measurement solvent is DMSO-d.₆It is.
Embedded image

[0117]
[Table 1]

[0118]
[Table 2]

[0119]
[Table 3]

[0120]
[Table 4]

[0121]
[Table 5]

[0122]
[Table 6]

[0123]
[Table 7]

[0124]
[Table 8]

[0125]
[Table 9]

[0126]
[Table 10]

[0127]
[Table 11]

[0128]
[Table 12]

[0129]
[Table 13]

[0130]
[Table 14]

[0131]
[Table 15]

[0132]
[Table 16]

[0133]
[Table 17]

[0134]
[Table 18]

[0135]
[Table 19]

[0136]
[Table 20]

[0137]
[Table 21]

[0138]
[Table 22]

[0139]
[Table 23]

[0140]
[Table 24]

[0141]
[Table 25]

[0142]
[Table 26]

[0143]
[Table 27]

[0144]
[Table 28]

[0145]
[Table 29]

[0146]
[Table 30]

[0147]
[Table 31]

[0148]
[Table 32]

[0149]
[Table 33]

[0150]
[Table 34]

[0151]
[Table 35]

[0152]
[Table 36]

[0153]
[Table 37]

[0154]
[Table 38]

[0155]
[Table 39]

[0156]
[Table 40]

[0157]
[Table 41]

[0158]
[Table 42]

[0159]
[Table 43]

[0160]
[Table 44]

[0161]
[Table 45]

[0162]
[Table 46]

[0163]
[Table 47]

[0164]
[Table 48]

[0165]
[Table 49]

[0166]
[Table 50]

[0167]
[Table 51]

[0168]
[Table 52]

[0169]
[Table 53]

[0170]
[Table 54]

[0171]
[Table 55]

[0172]
Examples of compounds of the general formula (1b) (Chemical Formula 55), which are intermediates of the present invention, are summarized in Table 2 below.
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[0173]
[Table 56]

[0174]
Examples of the mixture of the compounds represented by the general formulas (4a) 'to (4d)' which are intermediates of the present invention (Chemical Formula 56) are shown in Table 3 below.
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[0175]
[Table 57]

[0176]
【The invention's effect】
According to the present invention, the compound of the general formula (2) and the compound of the general formula (3) are reacted in the presence of an acid, and the resulting reaction mixture is reduced, whereby a general formula having a secondary alkyl group is obtained. The 2-alkyl-3-aminothiophene derivative represented by (1) can be produced simply and with high yield.

Claims (27)

General formula (1)

(In the formula, R is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or alkoxy group, an optionally substituted aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, an optionally substituted aromatic or non-aromatic group. R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ each independently represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and R ¹ and R ² , R 4 ³ and R ⁴ , R ¹ and R ³ , R ¹ and R ⁴ , R ² and R ^4, or R ² and R ⁴ may be combined to form a cycloalkyl group. A process for producing a 3-aminothiophene derivative having the general formula (2)

(Wherein R is the same as defined above) and a compound represented by the general formula (3)

(Wherein R ^{1 a} , R ^{2 a} , R ^{3 a} and R ^{4 a} are each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or a linear chain having 1 to 12 carbon atoms. Or a branched alkenyl group, R ^{1 a} and R ^{2 a} , R ^{3 a} and R ^{4 a} , R ^{1 a} and R ^{3 a} , R ^{1 a} and R ^{4 a} , R ^{2 a} and R ^{3 a} or R ^{2 a} and R ^{4 a} may be combined to form a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group) in the presence of an acid, and the resulting reaction mixture is reduced. A method for producing a 2-alkyl-3-aminothiophene derivative represented by the general formula (1).   The method for producing a 2-alkyl-3-aminothiophene derivative according to claim 1, wherein R is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl or alkoxy group, or an optionally substituted phenyl group. The R ¹ , R ² , R ³ are each a hydrogen atom, R ⁴ is an isopropyl group, R ^{1 a} , R ^{2 a} , R ^{3 a} are each a hydrogen atom, and R ^{4 a} is an isopropyl group. A method for producing a 2-alkyl-3-aminothiophene derivative. R is the following (A1) to (A12) (Chemical Formula 4)

Wherein R ⁵ is a trifluoromethyl group, difluoromethyl group, methyl group, ethyl group or halogen atom, and R ⁶ is a hydrogen atom, methyl group, trifluoromethyl group, halogen atom, methoxy group or amino group R ⁷ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, R ⁸ represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and n represents an integer of 0 to 2, provided that (A9), (A10), the case of (A11), R ⁵ is a manufacturing method of 2-alkyl-3-aminothiophene derivative according to claim 1, wherein the a group represented by not a halogen atom.).   The method for producing a 2-alkyl-3-aminothiophene derivative according to claim 4, wherein R is (A1), (A2), (A3), (A4) or (A9).   The method for producing a 2-alkyl-3-aminothiophene derivative according to claim 5, wherein R is (A1), (A2), (A3) or (A4).   The method for producing a 2-alkyl-3-aminothiophene derivative according to claim 6, wherein R is (A1). The method for producing a 2-alkyl-3-aminothiophene derivative according to claim ⁷ , wherein R ⁵ is a trifluoromethyl group and R ⁷ is a hydrogen atom. 9. R ¹ , R ² and R ³ are each a hydrogen atom, R ⁴ is an isopropyl group, R ^{1 a} , R ^{2 a} and R ^{3 a} are each a hydrogen atom and R ^{4 a} is an isopropyl group. A method for producing a 2-alkyl-3-aminothiophene derivative. General formula (4a), (4b), (4c) and (4d)

(In the formula, R is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or alkoxy group, an optionally substituted aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, an optionally substituted aromatic or non-aromatic group. R ^{1 a} , R ^{2 a} , R ^{3 a} and R ^{4 a} each independently represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or 1 to 12 carbon atoms. R ^{1 a} and R ^{2 a} , R ^{3 a} and R ^{4 a} , R ^{1 a} and R ^{3 a} , R ^{1 a} and R ^{4 a} , R ^{2 a} and R ^{3 a} or R ^{2 a} and R ^{4 a} is a method for producing a together are a cycloalkyl group or mixed compound of cycloalkenyl groups to form a Ru indicated by may also.) 2-alkenyl-3-Aminochifen derivatives General formula (2)

(Wherein R is as defined above), and a compound represented by the general formula (3)

(Wherein R ^{1 a to} R ^{4 a} are the same as described above), and a compound represented by the general formula (4a), (4b), (4c) and (4d) ) at the indicated Ru 2 - method for producing a mixture of alkenyl-3-Aminochifen derivatives. R is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an alkoxy group, manufacturing methods of a mixture of 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative according to claim 10, wherein the optionally substituted phenyl group. ^{R 1a,} R 2a, R ^3a are each hydrogen ^atom, manufacturing methods of a mixture of 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative according to claim 11, wherein ^{R 4a} is an isopropyl group. R is the following (A1) to (A12) (Chemical Formula 8)

(Wherein R ⁵ is a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and R ⁶ is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a methoxy group or an amino group. R ⁷ is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, R ⁸ is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and n is an integer of 0 to 2, provided that (A9), (A10), the case of (A11), ^{R 5} is manufacturing method of a mixture of 2-alkenyl-3-Aminochifen derivative according to claim 10, wherein a group represented by not a halogen atom.). R is (A1), (A2), (A3), (A4) or (A9) a manufacturing method of a mixture of 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative according to claim 13. R is (A1), (A2), (A3) or (A4) a manufacturing method of claim 14 mixture of 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative according is. Manufacturing method of a mixture of 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative according to claim 15 wherein R is (A1). R ⁵ is trifluoromethyl group, manufacturing methods of a mixture of 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative according to claim 16, wherein R ⁷ is a hydrogen atom. ^{R 1a,} R 2a, R ^3a are each hydrogen ^atom, manufacturing methods of a mixture of 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative according to claim 17, wherein ^{R 4a} is an isopropyl group. General formula (1a)

[In the formula, ^Ra represents the following (A1) to (A12) (Chemical Formula 10):

Wherein R ⁵ is a trifluoromethyl group, difluoromethyl group, methyl group, ethyl group or halogen atom, and R ⁶ is a hydrogen atom, methyl group, trifluoromethyl group, halogen atom, methoxy group or amino group R ⁷ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, R ⁸ represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a halogen atom, and n represents an integer of 0 to 2, provided that In the case of (A9), (A10), and (A11), R ⁵ is not a halogen atom.), And R ¹ , R ² , R ³ , and R ⁴ are each independently a hydrogen atom or A linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, R ¹ and R ² , R ³ and R ⁴ , R ¹ and R ³ , R ¹ and R ⁴ , R ² and R ^3, R ² and R ⁴ may be taken together to form a cycloalkyl group), A process for producing a compound represented by
A compound represented by the general formula (2)

Wherein R is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl or alkoxy group, an optionally substituted aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, an optionally substituted aromatic or non-aromatic Family heterocycle)
A compound represented by the general formula (3)

(Wherein R ^{1 a} , R ^{2 a} , R ^{3 a} and R ^{4 a} are each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or a linear chain having 1 to 12 carbon atoms. Or a branched alkenyl group, R ^{1 a} and R ^{2 a} , R ^{3 a} and R ^{4 a} , R ^{1 a} and R ^{3 a} , R ^{1 a} and R ^{4 a} , R ^{2 a} and R ^{3 a} or R ^{2 a} and R ^{4 a} may form a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group together)
Is reacted in the presence of an acid, and the resulting reaction mixture is reduced to obtain a compound represented by the general formula (1) (Chemical Formula 13).

(Wherein R, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same as above)
Further, hydrolysis is performed under acid or alkaline conditions to obtain a compound represented by the general formula (5) (Chemical Formula 14),

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same as above)
This is a compound represented by the general formula (8a)

(Wherein Ra is the same as above)
A process for producing 2-alkyl-3-aminothiophene represented by the general formula (1a), characterized by reacting with R is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl or alkoxy group, an optionally substituted phenyl group, and ^Ra is (A1), (A2), (A3), (A4) or (A9) The method for producing a 2-alkyl-3-aminothiophene derivative according to claim 19. R ^a is (A1), R ⁵ is a trifluoromethyl group, R ⁷ is a hydrogen atom, R ¹ , R ² and R ³ are each a hydrogen atom, R ⁴ is an isopropyl group, R ^{1 a, R 2 a, R 3} a are each a hydrogen atom, a manufacturing method of 2-alkyl-3-aminothiophene derivative according to 20, wherein R ^{4 a} is an isopropyl group. Formulas (4a) ′, (4b) ′, (4c) ′ and (4d) ′ (Chemical Formula 18)

{Wherein R ^b is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl or alkoxy group, an optionally substituted aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring, an optionally substituted aromatic or non-aromatic And R ^b is (A1) ′, (A2), (A3), (A4) ′, (A5), (A6), (A7), (A8), (A9) ′. , (A10), (A11) and (A12)

(In the formula, R ⁵ is a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group, a methylthio group, a methoxy group or a halogen atom, and R ⁶ is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a halogen atom, A methoxy group or an amino group, R ⁷ is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, and R ⁸ is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, an amino group or a halogen atom. R ⁹ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of 0 to 2, and m is an integer of 1 or 2, except for R ^{1 a} , R ^{2 a} , R ^{3 a} and R ^{4 a} each independently represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or a linear or branched alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms, and R ^{1 a} and R 4 a ^{2 a} , R ^{3 a} and R ^{4 a} , R ^{1 a} and R ^{3 a} , R ^{1 a} and R ^{4 a} , R ^{2 a} and R ^{3 a} or R ^{2 a} and R ^{4 a} together form a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group. It may be formed. However, when ^{R b} tert- butoxy group ^{R 1 a, R 2 a,} R 3 a, R 4 a are all hydrogen atoms except. } At the indicated Ru 2 - alkenyl-3-mixture of aminothiophene derivative. R ^b is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an alkoxy group, a mixture of is an optionally substituted phenyl group 22. Symbol mounting No 2 alkenyl-3-aminothiophene derivatives. ^{R 1 a, R 2 a,} R 3 a are each a hydrogen atom, R ^{4 a} is a mixture of claim 23 Symbol mounting No 2 alkenyl-3-aminothiophene derivative is an isopropyl group. Formula (1b) (Formula 20)

{Wherein, R ^b is, R ^b is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an alkoxy group, an aromatic substituted or non-aromatic hydrocarbon ring, optionally aromatic substituted Or a non-aromatic heterocyclic ring, wherein Rb is (A1) ′, (A2), (A3), (A4 ) ′, (A5), (A6), (A7), (A8), ( A9) ', (A10), (A11) and (A12 )

(Wherein, R ⁵ is a trifluoromethyl group, difluoromethyl group, methyl group, ethyl group, methylthio group, was methoxy or a halogen atom, R ⁶ is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a halogen An atom, a methoxy group or an amino group; R ⁷ is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a methoxy group or a methylthio group; and R ⁸ is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group , a trifluoromethyl group, an amino group. or is a halogen atom, ^{R 9} is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, n represents an integer of 0 to 2, m is meaning taste integer of 1 or 2.) except in the case of, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and R ¹ and R ² , R ³ and R ⁴ , R ¹ and R ³ , R ¹ and R ⁴ , R ² and R ³ or R ² and R ⁴ together may form a cycloalkyl group. } The 2-alkyl-3-aminothiophene derivative shown by these. R ^b is, R ^b is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an alkoxy group, 25 Symbol mounting No 2-alkyl-3-aminothiophene derivative according to claim is a phenyl group which may be substituted. R ^1, R ^2, R ³ are each a hydrogen atom, R ⁴ is 26. Symbol mounting No 2-alkyl-3-aminothiophene derivative is an isopropyl group.