JP4148672B2 - Isoxazole derivatives - Google Patents

Description

【０００７】
［式中、Ｒはフェニル基、Ｒ’は水素または低級アルキル基、Ａは炭素数２〜５の直鎖または有枝の２価炭化水素基、Ｑ’はヒドロキシ基、アミノ基またはアシルアミノ基を示す］で表される化合物が鎮痛作用、鎮咳作用、解熱作用および抗炎症作用を有することが記載されている。
（２）特表平９−５０９９５１には、式
【０００８】
【化１５】

【０００９】
［式中、一方のＲ¹またはＲ²は、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルを、他方のＲ¹またはＲ²は、ピリジル等；Ａは二重結合等；Ｒ⁴は、水素原子等；Ｒ³は、水素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたはヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルを示す］で表される化合物が炎症、喘息、リウマチ性疾患および自己免疫疾患の治療に有用であることが記載されている。
（３）ＷＯ００／０８００１には、式
【００１０】
【化１６】

【００１１】
［式中、Ｒ¹およびＲ³は、置換されていてもよい低級アルキル、アリール等を、Ｒ²は水素原子等を示す］で表される化合物がエストロゲン・レセプター・モジュレーターとして有用であることが記載されている。
（４）ＷＯ９８／２８２８２には、式
【００１２】
【化１７】

【００１３】
［環ＭはＪの他に０−２個のＮ原子を含んでいてよく；ＪはＯまたはＳを；ＤはＣＮなどを；Ｅはフェニル等を；Ｇは存在しないかＮＨＣＨ₂等を；ＺはＣ_1-4アルキレン等を；Ｒ^1aおよびＲ^1bは、独立して存在しないか、−（ＣＨ₂）_r−Ｒ１’（ｒは０、１、２または３を、Ｒ１’は水素原子等を示す）等を；ＡはＣ_3-10炭素環残基等を；ＢはＣ_3-10炭素環残基等を；ｓは０、１または２を示す］で表される化合物がＸａ因子阻害剤として有用であることが記載されている。
【００１４】
しかしながら、上記したイソオキサゾール誘導体が糖尿病または耐糖能不全の予防・治療剤、インスリン分泌促進剤などとして有用であることは知られていない。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたインスリン分泌促進作用および血糖低下作用を有し、糖尿病治療剤等として有用であり、かつ低毒性であるイソオキサゾール誘導体の提供を目的とする。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、イソオキサゾール環の４位に式：−Ｗ−Ｙ［Ｗは結合手または２価の脂肪族炭化水素基を；Ｙは式：−ＯＲ³（Ｒ³は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示す）で示される基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。］で示される基が結合している点に構造上の特徴を有する、一般式（Ｉａ）
【００１７】
【化１８】

【００１８】
［式中、Ｒ¹およびＲ²の一方は水素原子または置換基を、他方は置換されていてもよい環状基を；
ＷおよびＹは前記と同意義を示す。ただし、Ｒ¹またはＲ²が３，５−ジtert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、ＷがＣ_1-4アルキレンであるとき、ＹはＯＨでない。］で表される化合物が、その特徴的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたインスリン分泌促進作用および血糖低下作用を有し、糖尿病、耐糖能不全、糖尿病性合併症などの予防・治療剤として有用であることを初めて見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。
【００１９】
すなわち、本発明は、
１）一般式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤；
２）一般式（Ｉ）
【００２０】
【化１９】

【００２１】
［式中、Ｒ¹およびＲ²の一方は水素原子または置換基を、他方は置換されていてもよい環状基を；
Ｗは結合手または２価の脂肪族炭化水素基を；
Ｙは式：−ＯＲ³（Ｒ³は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示す）で示される基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる耐糖能不全の予防・治療剤；
３）一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン分泌促進剤；
４）一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病性合併症の予防・治療剤；
５）糖尿病性合併症が神経障害である前記４）記載の予防・治療剤；
６）一般式（II）
【００２２】
【化２０】

【００２３】
［式中、Ｒ^1aおよびＲ^2aの一方は水素原子を、他方は置換されていてもよい環状基を；
Ｗａは２価の脂肪族炭化水素基を；
Ｙは式：−ＯＲ³（Ｒ³は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示す）で示される基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。ただし、ＷａがＣ_1-3アルキレンかつＹが式：−ＯＲ³（Ｒ³は、前記と同意義を示す）で示される基またはメチルエステル化されていてもよいカルボキシル基であるとき、Ｒ^1aは水素原子、Ｒ^2aは置換されていてもよい環状基である］で表される化合物（ただし、５−フェニル−4−イソオキサゾリルメタノールおよび５−フェニル−4−イソオキサゾリル酢酸を除く）またはその塩；
７）Ｒ^1aまたはＲ^2aで示される置換されていてもよい環状基が置換されていてもよい芳香族基である前記６）記載の化合物；
８）Ｒ^1aが水素原子、Ｒ^2aが置換されていてもよい環状基である前記６）記載の化合物；
９）Ｒ^2aが置換されていてもよい芳香族基である前記８）記載の化合物；
１０）Ｗａが炭素数１〜４の２価の脂肪族炭化水素基である前記６）記載の化合物；
１１）Ｙがアミド化されていてもよいカルボキシル基である前記６）記載の化合物；
１２）前記６）記載の化合物のプロドラッグ；
１３）３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸もしくはその塩；
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸もしくはその塩；
３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸もしくはその塩；
Ｎ−［４−（ジエチルホスホノメチル）フェニル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（ジエチルホスホノメチル）フェニル］−３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（ジメチルホスホノメチル）フェニル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド；
Ｎ−{４−[(２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−（ジメチルアミノ）エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド；または
Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−ベンジル−３−ピロリジニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミドである前記６）記載の化合物；
１４）前記６）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
１５）イソオキサゾール誘導体を含有してなるグルコース依存性インスリン分泌促進剤；
１６）哺乳動物に一般式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法；
１７）哺乳動物に一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病性合併症の予防・治療方法；
１８）哺乳動物に一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における耐糖能不全の予防・治療方法。
１９）哺乳動物に一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるインスリン分泌を促進する方法。
２０）糖尿病の予防・治療剤製造のための、一般式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
２１）糖尿病性合併症の予防・治療剤製造のための、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
２２）耐糖能不全の予防・治療剤製造のための、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
２３）インスリン分泌促進剤製造のための、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
２４）前記１）記載の糖尿病の予防・治療剤、および当該薬剤を糖尿病の予防・治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ；
２５）前記２）記載の耐糖能不全の予防・治療剤、および当該薬剤を耐糖能不全の予防・治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ；
２６）前記３）記載のインスリン分泌促進剤、および当該薬剤をインスリン分泌を促進するために使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ；
２７）前記４）記載の糖尿病合併症の予防・治療剤、および当該薬剤を糖尿病合併症の予防・治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ；などに関する。
【００２４】
以下に、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（II）で表される化合物について詳述する。
（１）Ｒ¹およびＲ²の定義
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）中、Ｒ¹またはＲ²で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基などが挙げられる。
【００２５】
脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。
【００２６】
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられる。
【００２７】
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
【００２８】
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
【００２９】
芳香族炭化水素基としては、例えば炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、アリール基等）が挙げられる。該芳香族炭化水素基の好適な例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル、インデニルなどが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。該芳香族炭化水素基は、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和された芳香族炭化水素基（炭素数６〜１４のアリール基）としては、例えばジヒドロインデニルなどが挙げられる。
【００３０】
非芳香族複素環基としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環基または縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該非芳香族縮合複素環基としては、例えばこれら５〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
【００３１】
非芳香族複素環基の好適な例としては、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル）、オキソイミダゾリジニル（例、２−オキソイミダゾリジン−１−イル）、ジオキソイミダゾリジニル（例、２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル）、ジオキソオキサゾリジニル（例、２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）、ジオキソチアゾリジニル（例、２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）、テトラヒドロフラニル、アゼパニル、テトラヒドロピリジニル(例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル)などが挙げられる。
【００３２】
芳香族複素環基としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環基または縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えばこれら５〜７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
【００３３】
芳香族複素環基の好適な例としては、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、ベンゾフリル（例２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル）、１Ｈ−インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）、１Ｈ−ピロロピリジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）、１Ｈ−イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、１Ｈ−イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、トリアジニル、イソキノリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。
【００３４】
芳香族複素環基は、好ましくはベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル）などである。「環状基」は、好ましくは芳香族炭化水素基および芳香族複素環基などの芳香族基であり、さらに好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、アリール基等）である。とりわけフェニルが好ましい。
【００３５】
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）中、Ｒ¹またはＲ²で示される「環状基」は、環状基上の置換可能な位置に、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、「ニトロ基」、「シアノ基」、「Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基」、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」などが挙げられる。
【００３６】
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なかでもフッ素および塩素が好ましい。
【００３７】
「Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
【００３８】
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
【００３９】
アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
【００４０】
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチルー２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙げられる。
【００４１】
アルキニル基の好適な例としては炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げられる。
【００４２】
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における置換基としては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど）、炭素数７〜１３のアラルキル基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基あるいは炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）でモノあるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）、カルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、チオール基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数７〜１３のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
【００４３】
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」および「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」における脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「環状基」として例示したものがそれぞれ挙げられる。
【００４４】
「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「環状基」として例示した芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
【００４５】
前記「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、例えば１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど）、炭素数７〜１３のアラルキル基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基あるいは炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）でモノあるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）、カルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、チオール基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数７〜１３のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
【００４６】
「置換されていてもよいアシル基」におけるアシル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的にはホルミルの他、式：−ＣＯＲ⁴，−ＳＯ₂Ｒ⁴，−ＳＯＲ⁴または−ＰＯ₃Ｒ⁴Ｒ⁵ [式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一または異なって炭化水素基または芳香族複素環基を示す。また、Ｒ⁴およびＲ⁵は、隣接するオキソ置換リン原子および２個の酸素原子とともに複素環を形成していてもよい]で表される基などが挙げられる。
【００４７】
Ｒ⁴またはＲ⁵で示される炭化水素基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基などが挙げられる。
【００４８】
該脂肪族炭化水素基としては、例えばＲ¹またはＲ²で示される「環状基」における置換基として例示した「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」が挙げられる。
【００４９】
該脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基としては、例えばＲ¹またはＲ²で示される「環状基」としてそれぞれ例示したものが挙げられる。
【００５０】
芳香脂肪族炭化水素基としては、例えば炭素数７〜１３の芳香脂肪族炭化水素基、例えばアラルキル基、アリールアルケニル基などが挙げられる。
【００５１】
アラルキル基の好適な例としては、炭素数７〜１３のアラルキル基、例えばベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ベンズヒドリルなどが挙げられる。
【００５２】
アリールアルケニル基の好適な例としては、炭素数８〜１３のアリールアルケニル基、例えばスチリルなどが挙げられる。
【００５３】
炭化水素基は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１３のアラルキル基などである。
【００５４】
Ｒ⁴またはＲ⁵で示される芳香族複素環基としては、例えばＲ¹またはＲ²で示される「環状基」としてそれぞれ例示したものが挙げられる。なかでも、例えばチエニル、フリル、ピリジルなどが好ましい。
【００５５】
Ｒ⁴およびＲ⁵が隣接するオキソ置換リン原子および２個の酸素原子とともに形成する複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外にオキソ置換リン原子および２個の酸素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい４ないし７員の複素環などが挙げられる。このような複素環の具体例としては、２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン；２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフォランなどが挙げられる。
【００５６】
アシル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルカノイル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル）、炭素数３〜１０のアルケノイル基（例、クロトニル）、炭素数４〜１０のシクロアルカノイル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、炭素数４〜１０のシクロアルカノイル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基（例、ベンゾイル）、芳香族複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル）、炭素数１〜１０のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、炭素数１〜１０のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、環を形成していてもよい（モノ−もしくはジ−炭素数１〜１０のアルキル）ホスホスノ基（例、ジメチルホスホノ；ジエチルホスホノ；ジイソプロピルホスホノ；ジブチルホスホノ；２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）などが挙げられる。
【００５７】
該アシル基は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
【００５８】
「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数１〜１３のアシル基または等でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
【００５９】
ここで、炭素数１〜１０のアルキル基および炭素数２〜１０のアルケニル基としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「環状基」における置換基として例示したものがそれぞれ挙げられる。
【００６０】
炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基および炭素数６〜１４のアリール基としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「環状基」としてそれぞれ例示したものが挙げられる。
【００６１】
炭素数１〜１３のアシル基としては、前記「置換されていてもよいアシル基」におけるアシル基として例示したものが挙げられ、好ましくは炭素数２〜１０のアルカノイル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基等である。
【００６２】
置換されたアミノ基としては、例えばモノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_2-10アルケニルアミノ（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_3-10シクロアルキルアミノ（例、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、炭素数７〜１３のアリールカルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、炭素数６〜１４のアリールアミノ（例、フェニルアミノ）、Ｎ−Ｃ_1-10アルキル−Ｎ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）等が挙げられる。
【００６３】
「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えばそれぞれ置換されていてもよい「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」、「炭素数７〜１３のアラルキル」、「炭素数１〜１３のアシル基」または「ヘテロアリール基」で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
【００６４】
ここで、「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数１〜１３のアシル基」としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「環状基」における置換基として例示したものがそれぞれ挙げられる。
【００６５】
「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」および「炭素数６〜１４のアリール基」としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「環状基」として例示したものが挙げられる。
【００６６】
「炭素数７〜１３のアラルキル」としては、例えばベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチルなどが挙げられる。
【００６７】
これら「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」、「炭素数７〜１３のアラルキル」および「炭素数１〜１３のアシル基」は、置換可能な位置に１〜２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、炭素数１〜３のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）等が挙げられる。
【００６８】
「ヘテロアリール基」としては、例えばＲ¹またはＲ²で示される「置換されていてもよい環状基」として例示した芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリルなどが好ましい。
【００６９】
置換されたヒドロキシ基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基等が挙げられる。
【００７０】
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシなどが挙げられる。
【００７１】
アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシなどが挙げられる。
【００７２】
シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００７３】
シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニルオキシ基、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシなどが挙げられる。
【００７４】
アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
【００７５】
アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００７６】
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルオキシ基、例えば炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）等が挙げられる。
【００７７】
ヘテロアリールオキシ基の好適な例としては、５〜７員の単環式ヘテロアリールオキシ基、例えば２−ピリジルオキシ、３−ピリジルオキシ、２−イミダゾリルオキシ、１，２，４−トリアゾール−５−イルオキシ等が挙げられる。
【００７８】
上記したアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基およびヘテロアリールオキシ基は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ等が挙げられる。例えば置換されたアリールオキシ基としては、例えば４−クロロフェノキシ、２−メトキシフェノキシ等が挙げられる。
【００７９】
置換されていてもよいチオール基としては、例えば「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」、「炭素数７〜１３のアラルキル」、「炭素数１〜１３のアシル基」または「ヘテロアリール基」などで置換されていてもよいチオール基が挙げられる。
【００８０】
ここで、「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」、「炭素数７〜１３のアラルキル」、「炭素数１〜１３のアシル基」および「ヘテロアリール基」としては、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例示したものがそれぞれ挙げられる。
【００８１】
置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、ヘテロアリールチオなどが挙げられる。
【００８２】
アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。
【００８３】
アルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルチオ基、例えばアリル（allyl）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオなどが挙げられる。
【００８４】
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
【００８５】
シクロアルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニルチオ基、例えば２−シクロペンテニルチオ、２−シクロヘキセニルチオなどが挙げられる。
【００８６】
アリールチオ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
【００８７】
アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数７〜１３のアラルキルチオ基、例えばベンジルチオ、フェネチルチオ、ナフチルメチルチオ等が挙げられる。
【００８８】
アシルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルチオ基、例えば炭素数２〜４のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど）等が挙げられる。
【００８９】
ヘテロアリールチオ基の好適な例としては、５〜７員の単環式ヘテロアリールチオ基、例えば２−ピリジルチオ、３−ピリジルチオ、２−イミダゾリルチオ、１，２，４−トリアゾール−５−イルチオ等が挙げられる。
【００９０】
エステル化されていてもよいカルボキシル基において、エステル化されたカルボキシル基としては、例えば炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、炭素数８〜１４のアラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルなど）、１ないし２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボニル、p−トリルオキシカルボニルなど）等が挙げられる。
【００９１】
アミド化されていてもよいカルボキシル基において、アミド化されたカルボキシル基としては、式：−ＣＯＮ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）
（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ⁶およびＲ⁷は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。）で表される基が挙げられる。
【００９２】
ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、前記Ｒ⁴として例示した炭化水素基が挙げられる。該炭化水素基は、好ましくは、炭素数１〜１０のアルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル）；炭素数２〜１０のアルキニル基（好ましくは２−プロピニル）；ベンゼン環と縮合していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル、シクロヘキシル）；炭素数３〜１０のシクロアルカン（好ましくはシクロペンタン）と縮合していてもよい炭素数６〜１４のアリール基（好ましくはフェニル、ジヒドロインデニル、ビフェニリル）；炭素数７〜１３のアラルキル基（好ましくはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ベンズヒドリル）などである。
【００９３】
また、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「環状基」として例示した芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。該複素環基は、好ましくは、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニルなどである。
【００９４】
該炭化水素基および複素環基は、置換可能な位置に１〜４個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシなど）；ニトロ；ヒドロキシ；アミノ；カルバモイル基；（環を形成していてもよいモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−ホスホノ）−Ｃ_1-6アルキル基［例、ジメチルホスホノメチル、ジエチルホスホノメチル、ジイソプロピルホスホノメチル、ジブチルホスホノメチル、ジエチルホスホノエチル、（２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジメチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジエチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−ブチル−５−エチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−エチル−５−メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチルなど］；ホスホノ−Ｃ_1-6アルキル基（例、ホスホノメチルなど）；Ｃ_2-5アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；Ｃ_2-5アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル基（例、エトキシカルボニルメチルなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルコキシ基またはカルバモイル基で置換されていてもよいＣ_6-10アリール基（例、フェニルなど）；Ｃ_1-6アルキル基（例、メチルなど）またはオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど）；Ｃ_1-6アルキル−複素環−Ｃ_1-6アルコキシ基（例、エチルトリアゾリルエトキシなど）；ヒドロキシ基、Ｃ_6-10アリール基（例、フェニルなど）またはＣ_1-6アルキル−Ｃ_6-10アリール基（例、メチルフェニルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ジ−ヒドロキシエチル−アミノなど）；Ｃ_6-10アリールアミノ基（例、フェニルアミノなど）；Ｃ_3-10シクロアルキル基（例、シクロヘキシルなど）；Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基（例、メチルチオなど）；Ｃ_7-13アラルキル基（例、ベンジルなど）；ニトロ基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノなど）；Ｃ_6-10アリールオキシ基（例、フェノキシなど）；モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−ホスホノ基（例、ジエチルホスホノなど）；Ｃ_2-5アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−（モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−ホスホノ）−Ｃ_2-6アルケニル基［例、ビス（ジエチルホスホノ）エテニル、２−ジエチルホスホノ−２−エトキシカルボニルエテニルなど］；ビス（モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ）−ホスホリル−Ｃ_1-6アルキル基［例、ビス（エチルアミノ）ホスホリルメチルなど］；オキソ基などが挙げられる。
【００９５】
Ｒ⁶およびＲ⁷が隣接する窒素原子とともに形成する含窒素複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜８員（好ましくは５〜７員）の含窒素（好ましくは飽和）複素環基が挙げられる。該含窒素複素環基の好適な例としては、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−アゼパニル、１−アゾカニルなどが挙げられる。また、該含窒素複素環基は、ベンゼン環またはＣ_3-10シクロアルカン（例、シクロヘキサン）と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えばテトラヒドロイソキノリン−２−イル、デカヒドロイソキノリン−２−イルなどが挙げられる。
【００９６】
該含窒素複素環基は、置換可能な位置に１〜２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロキシ基、Ｃ_2-7アルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）または５ないし６員含窒素複素環基（例、ピロリジニルなど）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）；Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシなど）で置換されていてもよいＣ_7-14アラルキル基（例、ベンジル、ジフェニルメチル、ベンズヒドリルなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）またはＣ_2-10アルカノイル基（例、アセチルなど）で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニルなど）；Ｃ_6-14アリール−Ｃ_2-6アルケニル基（例、フェニルプロペニルなど）；Ｃ_1-6アルキル基（例、メチルなど）で置換されていてもよいＣ_6-14アリールアミノ−Ｃ_1-6アルキル基（例、フェニルアミノメチルなど）；シアノ基；オキソ基；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）またはＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノなど）；Ｃ_2-7アルコキシカルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノなど）；５ないし６員含窒素複素環基（例、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニルなど）；芳香族複素環カルボニル基（例、フロイルなど）；カルバモイル基；Ｃ_2-10アルカノイル基（例、アセチルなど）；Ｃ_2-7アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）などが挙げられる。
【００９７】
Ｒ¹またはＲ²で示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」は、好ましくは
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
２）１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシなど）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオなど）；
５）ニトロ基；
６）シアノ基；
７）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシなど）；
８）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニルなど）；
９）炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニルなど）；
１０）炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニルなど）などである。置換基の数は、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１または２個である。
【００９８】
「置換基」は、さらに好ましくは
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
２）１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシなど）；
４）ニトロ基；
５）シアノ基；などから選ばれる１または２個である。
【００９９】
Ｒ¹またはＲ²で示される「置換されていてもよい環状基」は、好ましくは置換されていてもよい芳香族基であり、さらに好ましくは
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
５）ニトロ基；
６）シアノ基；
７）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
８）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
９）炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；および
１０）炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、キノリル、さらに好ましくはチエニル、ピリジル）である。
【０１００】
Ｒ¹またはＲ²で示される「置換されていてもよい環状基」は、特に好ましくは１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）を有していてもよいＣ_6-14アリール基（好ましくはフェニル）である。
【０１０１】
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）中、Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基」としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」として例示したものが挙げられる。
【０１０２】
該置換基は、好ましくは
１）１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）；
２）ヒドロキシ基；
３）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；などである。
【０１０３】
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）中、Ｒ¹が水素原子または置換基であり、Ｒ²が置換されていてもよい環状基であることが好ましい。さらに、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が置換されていてもよい環状基であることが好ましい。
【０１０４】
（２）Ｒ^1aおよびＲ^2aの定義
一般式（II）中、Ｒ^1aまたはＲ^2aで示される「置換されていてもよい環状基」としては、一般式（Ｉ）および（Ｉａ）におけるＲ¹またはＲ²として例示したものが挙げられる。
【０１０５】
一般式（II）中、Ｒ^1aが水素原子であり、Ｒ^2aが置換されていてもよい環状基であることが好ましい。さらに、Ｒ^2aは置換されていてもよい芳香族基であることが好ましく、とりわけ１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）を有していてもよいＣ_6-14アリール基（好ましくはフェニル）であることが好ましい。
【０１０６】
（３）ＷおよびＷａの定義
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）および（II）中、ＷまたはＷａで示される「２価の脂肪族炭化水素基」は、直鎖状，分枝状のどちらでもよく、また飽和、不飽和のいずれでもよい。
【０１０７】
該「２価の脂肪族炭化水素基」は、好ましくは炭素数１ないし８の２価の脂肪族炭化水素基であり、その具体例としては、
(1)C_1-8アルキレン(例えば、−CH₂−、−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−、−(CH₂)₅−、−(CH₂)₆−、−(CH₂)₇−、−(CH₂)₈−、−CH(CH₃)−、−C(CH₃)₂−、−(CH(CH₃))₂−、−(CH₂)₂C(CH₃)₂−、−(CH₂)₃C(CH₃)₂−など)；
(2)C_2-8アルケニレン(例えば、−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH−、−C(CH₃)₂−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH＝CH−、−CH＝CH−CH＝CH−、−CH＝CH−CH₂−CH₂−CH₂−など)などが挙げられる。
【０１０８】
「２価の脂肪族炭化水素基」は、さらに好ましくは炭素数１ないし４の２価の脂肪族炭化水素基であり、さらに飽和であることが好ましい。なかでも、−CH₂−、−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−などが好ましく、とりわけ、−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−などが好ましい。
【０１０９】
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）中、Ｗが「２価の脂肪族炭化水素基」である化合物は、Ｗが結合手である化合物に比べて、優れた血糖低下作用を有する。したがって、Ｗは２価の脂肪族炭化水素基であることが好ましい。
【０１１０】
ＷおよびＷａは、好ましくは炭素数１ないし４の２価の脂肪族炭化水素基、さらに好ましくは−CH₂−、−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−である。なかでも、−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−などが好ましい。
【０１１１】
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）および（II）中、Ｙが式：−ＯＲ³（Ｒ³は前記と同意義を示す）で示される基である場合、ＷおよびＷａは特に好ましくは−(CH₂)₃−である。
【０１１２】
また、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）および（II）中、Ｙがエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基である場合、ＷおよびＷａは特に好ましくは−(CH₂)₂−である。
（４）Ｙの定義
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）および（II）中、Ｙは、式：−ＯＲ³（Ｒ³は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示す）で示される基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。
【０１１３】
ここで、Ｒ³で示される「置換されていてもよい複素環基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」としてそれぞれ例示したものが挙げられる。
【０１１４】
ここで、Ｒ³で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」として例示した「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」および「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」が挙げられる。
【０１１５】
Ｒ³は、好ましくは、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基などであり、なかでも水素原子が好ましい。
【０１１６】
Ｙで示される「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」として例示したものが挙げられる。
【０１１７】
該「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」の具体例としては、
１）カルボキシル基；
２）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；
３）Ｃ_1-6アルキル基で置換されていてもよい複素環基を１〜２個有していてもよいＣ_1-6アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基（例、カルバモイル、エチルカルバモイル、インドリルエチルカルバモイル、メチルピラジルメチルカルバモイルなど）；
４）（モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル）−ホスホノ−Ｃ_1-6アルキル基；Ｃ_2-5アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；Ｃ_2-5アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル基；複素環基；およびＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい複素環−Ｃ_1-6アルコキシ基；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいＣ_6-10アリール−カルバモイル基（例、ジエチルホスホノメチルフェニルカルバモイル、メトキシカルボニルフェニルカルバモイル、カルバモイルフェニルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルフェニルカルバモイル、イミダゾリルフェニルカルバモイル、モルホリノフェニルカルバモイル、エチルトリアゾリルエトキシフェニルカルバモイルなど）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基；およびＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_7-13アラルキル基；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいＣ_7-13アラルキル−カルバモイル基（例、トリフルオロメチルベンジルカルバモイル、メトキシフェニルエチルカルバモイルなど）；
６）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_6-10アリール基；Ｃ_1-6アルキル；およびＣ_1-6アルキルで置換されていてもよい複素環基；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよい複素環カルバモイル基（例、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル−カルバモイル、５−メチル−３−フェニルチアゾール−２−イル−カルバモイル、キノリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、（２−メチル−１−イミダゾリル）ピリジルカルバモイル、ピラジルカルバモイル、モルホリノピリジルカルバモイルなど）；
７）Ｃ_7-14アラルキル−含窒素（好ましくは飽和）複素環カルボニル基（例、４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イルカルボニルなど）等が挙げられる。
【０１１８】
これらのなかでもカルボキシル基；炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）などが好ましい。
【０１１９】
Ｙは、好ましくは「アミド化されていてもよいカルボキシル基」であり、さらに好ましくは、以下のａ）〜ｇ）などの「アミド化されたカルボキシル基」である。
ａ）Ｃ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシなど）；Ｃ_1-6アルキル基（例、メチルなど）またはオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど）；Ｃ_1-6アルキルチオ基（例、メチルチオなど）；ヒドロキシ基、Ｃ_6-10アリール基（例、フェニルなど）またはＣ_1-6アルキル−Ｃ_6-10アリール基（例、メチルフェニルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ジ−ヒドロキシエチル−アミノなど）；Ｃ_6-10アリールアミノ基（例、フェニルアミノなど）；ニトロ基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノなど）；モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−ホスホノ基（例、ジエチルホスホノなど）；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいＣ_1-6脂肪族炭化水素基［例、アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、１−エチルプロピル、２,２−ジメチルプロピルなど）、Ｃ_2-6アルキニル基（例、プロピニルなど）］でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基。
ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）；カルバモイル基；（環を形成していてもよいモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−ホスホノ）−Ｃ_1-6アルキル基［例、メチルホスホノメチル、エチルホスホノメチル、ジメチルホスホノメチル、ジエチルホスホノメチル、エチルメチルホスホノメチル、ジイソプロピルホスホノメチル、ジブチルホスホノメチル、ジエチルホスホノエチル、（２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジメチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジエチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−ブチル−５−エチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−エチル−５−メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチルなど］；ホスホノ−Ｃ_1-6アルキル基（例、ホスホノメチルなど）；Ｃ_2-5アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；Ｃ_2-5アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル基（例、エトキシカルボニルメチルなど）；複素環基（例、イミダゾリル、モルホリノ）；Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい複素環−Ｃ_1-6アルコキシ基（例、トリアゾリルエトキシ）；Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）；Ｃ_7-14アラルキル基（例、ベンジル）；Ｃ_6-10アリールオキシ基（例、フェノキシなど）；モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−ホスホノ基（例、ジエチルホスホノなど）；Ｃ_2-5アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−（モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−ホスホノ）−Ｃ_2-6アルケニル基［例、ビス（ジエチルホスホノ）エテニル、２-ジエチルホスホノ−２−エトキシカルボニルエテニルなど］；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよく、Ｃ_3-10シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよいＣ_6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、ジヒドロインデニルカルバモイル、ビフェニリルカルバモイル）。
ｃ）１〜２個のＣ_1-6アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ_3-10シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、ジヒドロインデニルカルバモイル）。
ｄ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）またはモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル）；Ｃ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ）；Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシなど）；Ｃ_6-14アリール基（例、フェニル）；Ｃ_2-5アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル基（例、エトキシカルボニルエチル）；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいＣ_7-13アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、フェニルプロピルカルバモイル、ベンズヒドリルカルバモイル）。
ｅ）Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基（例、シクロヘキシルメチルカルバモイル）。
ｆ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_6-10アリール基（例、フェニルなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル（例、メチル）；Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、イミダゾリル、モルホリノ）；Ｃ_7-14アラルキル基（例、ベンジル）；オキソ基；から選ばれる置換基を１〜４個（好ましくは１〜２個）有していてもよい複素環カルバモイル基（例、ピペリジニルカルバモイル、アゼパニルカルバモイル、ピロリジニルカルバモイル、オキサゾリルカルバモイル、チアゾリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、トリアジニルカルバモイル、キノリルカルバモイル、イソキノリルカルバモイル、ベンゾチアゾリルカルバモイル、ピラゾリルカルバモイル、ピペラジニルカルバモイル、ベンゾチアジアゾリルカルバモイル、ピラジニルカルバモイル）。
ｇ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロキシ基、Ｃ_2-7アルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）または５ないし６員含窒素複素環基（例、ピロリジニルなど）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチルなど）；Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシなど）で置換されていてもよいＣ_7-14アラルキル基（例、ベンジル、ベンズヒドリルなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）またはＣ_2-10アルカノイル基（例、アセチルなど）で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニルなど）；Ｃ_6-14アリール−Ｃ_2-6アルケニル基（例、フェニルプロペニルなど）；Ｃ_1-6アルキル基（例、メチルなど）で置換されていてもよいＣ_6-14アリールアミノ−Ｃ_1-6アルキル基（例、フェニルアミノメチルなど）；シアノ基；オキソ基；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）またはＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノなど）；Ｃ_2-7アルコキシカルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノなど）；５ないし６員含窒素複素環基（例、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニルなど）；芳香族複素環カルボニル基（例、フロイルなど）；カルバモイル基；Ｃ_2-10アルカノイル基（例、アセチルなど）；Ｃ_2-7アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよく、ベンゼン環またはＣ_3-10シクロアルカン（例、シクロヘキサンなど）と縮合していてもよい含窒素複素環カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロイソキノリンカルボニル、デカヒドロイソキノリンカルボニル、アゼパンカルボニル、アゾカンカルボニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンカルボニルなど）。
【０１２０】
これらのうち、ｂ）、ｄ）およびｆ）が好ましい。とりわけ、（環を形成していてもよいモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−ホスホノ）−Ｃ_1-6アルキル基［例、ジメチルホスホノメチル、ジエチルホスホノメチル、ジイソプロピルホスホノメチル、ジブチルホスホノメチル、ジエチルホスホノエチル、（２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジメチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジエチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−ブチル−５−エチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−エチル−５−メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチルなど］で置換されていてもよいＣ_6-14アリール−カルバモイル基（好ましくは、フェニルカルバモイル）が好ましい。
【０１２１】
（５）好ましい化合物
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩のうち、一般式（II）で表される化合物（ただし、５−フェニル−４−イソオキサゾリルメタノールおよび５−フェニル−４−イソオキサゾリル酢酸を除く）またはその塩は新規化合物である。
【０１２２】
一般式（II）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）などが挙げられる。
【０１２３】
化合物（Ａ）
Ｒ^1aが水素原子；
Ｒ^2aが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
５）ニトロ基；
６）シアノ基；
７）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
８）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
９）炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；および
１０）炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、キノリル、さらに好ましくはチエニル、ピリジル）；
Ｗａが炭素数１ないし４の２価の脂肪族炭化水素基（好ましくは−CH₂−、−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−；さらに好ましくは−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−；特に好ましくは−(CH₂)₃−）；
Ｙが、式：−ＯＲ³で示される基であり、かつＲ³が水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である化合物。
【０１２４】
化合物（Ｂ）
Ｒ^1aが水素原子；
Ｒ^2aが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
５）ニトロ基；
６）シアノ基；
７）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
８）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
９）炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；および
１０）炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、キノリル、さらに好ましくはチエニル、ピリジル）；
Ｗａが炭素数１ないし４の２価の脂肪族炭化水素基（好ましくは−CH₂−、−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−；さらに好ましくは−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−；特に好ましくは−(CH₂)₂−）；
Ｙがカルボキシル基または炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）である化合物。
【０１２５】
化合物（Ｃ）
Ｒ^1aが水素原子；
Ｒ^2aが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
５）ニトロ基；
６）シアノ基；
７）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
８）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
９）炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；および
１０）炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、キノリル、さらに好ましくはチエニル、ピリジル）；
Ｗａが炭素数１ないし４の２価の脂肪族炭化水素基（好ましくは−CH₂−、−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−；さらに好ましくは−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−；特に好ましくは−(CH₂)₂−）；
Ｙがａ）Ｃ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシなど）；Ｃ_1-6アルキル基（例、メチルなど）またはオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど）；Ｃ_1-6アルキルチオ基（例、メチルチオなど）；ヒドロキシ基、Ｃ_6-10アリール基（例、フェニルなど）またはＣ_1-6アルキル−Ｃ_6-10アリール基（例、メチルフェニルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ジ−ヒドロキシエチル−アミノなど）；Ｃ_6-10アリールアミノ基（例、フェニルアミノなど）；ニトロ基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノなど）；モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−ホスホノ基（例、ジエチルホスホノなど）；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいＣ_1-6脂肪族炭化水素基［例、アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、１−エチルプロピル、２,２−ジメチルプロピルなど）、Ｃ_2-6アルキニル基（例、プロピニルなど）］でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基；
ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）；カルバモイル基；（環を形成していてもよいモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−ホスホノ）−Ｃ_1-6アルキル基［例、メチルホスホノメチル、エチルホスホノメチル、ジメチルホスホノメチル、ジエチルホスホノメチル、エチルメチルホスホノメチル、ジイソプロピルホスホノメチル、ジブチルホスホノメチル、ジエチルホスホノエチル、（２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジメチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジエチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−ブチル−５−エチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−エチル−５−メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチルなど］；Ｃ_2-5アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；Ｃ_2-5アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル基（例、エトキシカルボニルメチルなど）；ホスホノ−Ｃ_1-6アルキル基（例、ホスホノメチルなど）；複素環基（例、イミダゾリル、モルホリノ）；Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい複素環−Ｃ_1-6アルコキシ基（例、トリアゾリルエトキシ）；Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）；Ｃ_7-14アラルキル基（例、ベンジル）；Ｃ_6-10アリールオキシ基（例、フェノキシなど）；モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−ホスホノ基（例、ジエチルホスホノなど）；Ｃ_2-5アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−（モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−ホスホノ）−Ｃ_2-6アルケニル基［例、ビス（ジエチルホスホノ）エテニル、２-ジエチルホスホノ−２−エトキシカルボニルエテニルなど］；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよく、Ｃ_3-10シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよいＣ_6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、ジヒドロインデニルカルバモイル、ビフェニリルカルバモイル）；
ｃ）１〜２個のＣ_1-6アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ_3-10シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、ジヒドロインデニルカルバモイル）；
ｄ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）またはモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル）；Ｃ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ）；Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシなど）；Ｃ_6-14アリール基（例、フェニル）；Ｃ_2-5アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル基（例、エトキシカルボニルエチル）；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいＣ_7-13アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、フェニルプロピルカルバモイル、ベンズヒドリルカルバモイル）；
ｅ）Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基（例、シクロヘキシルメチルカルバモイル）；
ｆ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_6-10アリール基（例、フェニルなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル（例、メチル）；Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、イミダゾリル、モルホリノ）；Ｃ_7-14アラルキル基（例、ベンジル）；オキソ基；から選ばれる置換基を１〜４個（好ましくは１〜２個）有していてもよい複素環カルバモイル基（例、ピペリジニルカルバモイル、アゼパニルカルバモイル、ピロリジニルカルバモイル、オキサゾリルカルバモイル、チアゾリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、トリアジニルカルバモイル、キノリルカルバモイル、イソキノリルカルバモイル、ベンゾチアゾリルカルバモイル、ピラゾリルカルバモイル、ピペラジニルカルバモイル、ベンゾチアジアゾリルカルバモイル、ピラジニルカルバモイル）；または
ｇ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロキシ基、Ｃ_2-7アルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）または５ないし６員含窒素複素環基（例、ピロリジニルなど）で置換されていてもよいＣ_{1- 6}アルキル（例、メチル、エチルなど）；Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシなど）で置換されていてもよいＣ_7-14アラルキル基（例、ベンジル、ベンズヒドリルなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）またはＣ_2-10アルカノイル基（例、アセチルなど）で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニルなど）；Ｃ_6-14アリール−Ｃ_2-6アルケニル基（例、フェニルプロペニルなど）；Ｃ_1-6アルキル基（例、メチルなど）で置換されていてもよいＣ_6-14アリールアミノ−Ｃ_1-6アルキル基（例、フェニルアミノメチルなど）；シアノ基；オキソ基；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）またはＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノなど）；Ｃ_2-7アルコキシカルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノなど）；５ないし６員含窒素複素環基（例、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニルなど）；芳香族複素環カルボニル基（例、フロイルなど）；カルバモイル基；Ｃ_2-10アルカノイル基（例、アセチルなど）；Ｃ_2-7アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよく、ベンゼン環またはＣ_3-10シクロアルカン（例、シクロヘキサンなど）と縮合していてもよい含窒素複素環カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロイソキノリンカルボニル、デカヒドロイソキノリンカルボニル、アゼパンカルボニル、アゾカンカルボニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンカルボニルなど）；である化合物。
【０１２６】
前記した化合物（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）のなかでも、とりわけ以下の化合物などが好ましい。
３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸；
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸；
３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸；
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド；
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド；
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド；
Ｎ−{４−[(２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−（ジメチルアミノ）エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−ベンジル−３−ピロリジニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド。
【０１２７】
（６）塩
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（II）で表される化合物（以下、それぞれ化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（II）と略記することがある）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【０１２８】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
【０１２９】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【０１３０】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【０１３１】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【０１３２】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
【０１３３】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【０１３４】
上記した塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩などが好ましい。
【０１３５】
（７）プロドラッグなど
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１３６】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１３７】
化合物（Ｉａ）および（II）のプロドラッグとしては、前記した化合物（Ｉ）のプロドラッグと同様のものが挙げられる。
【０１３８】
また、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および化合物（II）は、同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵Iなど）などで標識されていてもよい。
【０１３９】
さらに、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および化合物（II）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
【０１４０】
（８）処方
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（II）およびこれらの塩（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防・治療剤として用いることができる。
【０１４１】
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【０１４２】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【０１４３】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
【０１４４】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【０１４５】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【０１４６】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
【０１４７】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１４８】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【０１４９】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
【０１５０】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【０１５１】
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【０１５２】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【０１５３】
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
【０１５４】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
【０１５５】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
（９）投与形態
前記医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
【０１５６】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば約０．１〜１００重量％である。
【０１５７】
例えば、経口剤は、有効成分に、賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
【０１５８】
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
【０１５９】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【０１６０】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【０１６１】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
【０１６２】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
【０１６３】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【０１６４】
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０など，ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトール，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。
（１０）対象疾患
本発明化合物および本発明の医薬は、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防・治療剤；動脈硬化の予防・治療剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；インスリン分泌促進剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
【０１６５】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
【０１６６】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【０１６７】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
【０１６８】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【０１６９】
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
【０１７０】
本発明化合物および本発明の医薬は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物および本発明の医薬組成物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【０１７１】
本発明化合物および本発明の医薬は、例えば糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）等）、内臓肥満症候群などの予防・治療剤としても用いることができる。
【０１７２】
本発明化合物および本発明の医薬は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療などにも用いられる。
【０１７３】
本発明化合物および本発明の医薬は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【０１７４】
とりわけ、本発明化合物および本発明の医薬は、高濃度グルコースの存在下（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上である患者など）でのみ選択的にインスリン分泌促進作用を発揮する、グルコース依存性インスリン分泌促進剤として有用である。したがって、本発明化合物および本発明の医薬は、インスリンの弊害である血管合併症や低血糖誘発などの危険性の低い、安全な糖尿病の予防・治療剤などとして特に有用である。
【０１７５】
本発明化合物および本発明の医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物を通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【０１７６】
（１１）薬剤の併用
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１７７】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など）、インスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、（マレイン酸）ロシグリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、ＮＮ-６２２、ＡＲ−Ｈ−０３９２４２、ＢＭＳ−２９８５８５、ＥＭＬ−１６３３６等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＮＮ−2211、ＡＣ−2993（exendin−4）、ＢＩＭ−51077、Ａｉｂ（8,35）ｈＧＬＰ−1（7,37）ＮＨ₂等］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられる。
【０１７８】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど）等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）等が挙げられる。
【０１７９】
抗高脂血症剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等が挙げられる。
【０１８０】
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）あるいはアンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
【０１８１】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
【０１８２】
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１８３】
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
【０１８４】
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、中でもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。
【０１８５】
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
【０１８６】
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカルトニン（elcaltonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
【０１８７】
抗痴呆剤としては、例えばタクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が挙げられる。
【０１８８】
勃起不全改善剤としては、例えばアポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
【０１８９】
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
【０１９０】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Reseach）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
【０１９１】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）などである。
【０１９２】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。２種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば以下のものが挙げられる。
１）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
２）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤；
３）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
４）インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
５）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤；
６）インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤。
【０１９３】
本発明化合物または本発明の医薬が併用薬剤と組み合わせて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。（１２）製造法
以下、本発明化合物の製造法について説明する。なお、化合物（Ｉａ）および（II）は、化合物（Ｉ）に含まれるので、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
【０１９４】
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば以下に示すＡ法〜Ｉ法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
【０１９５】
一般式（Ｉ）中、Ｙがカルボキシル基である化合物（Ｉ−２）は、例えば以下のＡ法によって製造される。
［Ａ法］
【０１９６】
【化２１】

【０１９７】
［式中、Ｒ^3aは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ^3aで示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、それぞれＲ³として例示したものが挙げられる。
【０１９８】
本法では、化合物（Ｉ−１）を加水分解反応に付すことにより、化合物（Ｉ−２）を製造する。
【０１９９】
本加水分解反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。
【０２００】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸などが挙げられる。
【０２０１】
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属などが挙げられる。
【０２０２】
酸または塩基の使用量は、通常、化合物（Ｉ−１）に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、約２〜約５０当量、塩基の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、約１．２〜約５当量である。
【０２０３】
含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。また、酸性条件下で反応を行う場合、過剰の酸を溶媒として用いてもよい。
【０２０４】
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０２０５】
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
【０２０６】
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０２０７】
なお、上記Ａ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−１）は、例えばジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry）、２８巻、４５３頁（１９９１年）；ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、４９巻、４４１９頁（１９８４年）；テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、３４巻、４８５頁（１９９３年）などに記載されている方法、あるいはこれに準じた方法によって製造することができる。
【０２０８】
一般式（Ｉ）中、Ｙがアミド化されたカルボキシル基である化合物（Ｉ−３）は、例えば以下のＢ法によって製造される。
［Ｂ法］
【０２０９】
【化２２】

【０２１０】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（Ｉ−２）をアミド化反応に付すことにより、化合物（Ｉ−３）を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（Ｉ−２）と化合物（VI）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、あるいは、化合物（Ｉ−２）の反応性誘導体と、化合物（VI）とを適宜反応させる方法などを用いて行われる。該縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなど一般に知られている縮合剤が挙げられる。
【０２１１】
縮合剤を用いる反応に用いられる溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２１２】
化合物（VI）の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
【０２１３】
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
【０２１４】
縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシこはく酸イミド、N-ヒドロキシフタルイミドなど）を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として、シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬を用いる場合、通常トリエチルアミンなどの有機アミン性塩基を添加することにより反応効率を向上させることができる。
【０２１５】
上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
【０２１６】
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
【０２１７】
反応時間は、通常、０．５〜６０時間である。
【０２１８】
化合物（Ｉ−２）の反応性誘導体を用いる方法において化合物（Ｉ−２）の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、あるいは混合酸無水物（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。
【０２１９】
例えば、酸無水物または酸ハライドを用いる場合、反応は、通常、塩基の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２２０】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
【０２２１】
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。なお、反応に影響をおよぼさない溶媒として、上記アミド類を用いる場合、塩基の非存在下に反応を行うこともできる。
【０２２２】
化合物（VI）の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。塩基の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
【０２２３】
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
【０２２４】
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【０２２５】
また、混合酸無水物を用いる場合、化合物（Ｉ−２）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）を塩基（例、トリエチルアミン、アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）の存在下に反応させ、さらに化合物（VI）と反応させる。
【０２２６】
化合物（VI）の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
【０２２７】
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
【０２２８】
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【０２２９】
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０２３０】
なお、上記Ｂ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−２）は、例えば上記Ａ法により製造される。
【０２３１】
また、上記Ｂ法で原料化合物として用いられる化合物（VI）は、自体公知の方法により製造することができる。
【０２３２】
一般式（Ｉ）中、Ｙがヒドロキシ基である化合物（Ｉ−４）は、例えば以下のＣ法によって製造される。
［Ｃ法］
【０２３３】
【化２３】

【０２３４】
［式中、Ｗｂは結合手または２価の脂肪族炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｗｂで示される「２価の脂肪族炭化水素基」としては、前記Ｗとして例示したものが挙げられる。
【０２３５】
本法では、化合物（Ｉ−１）を還元反応に付すことにより化合物（Ｉ−４）を製造する。
【０２３６】
本反応は、自体公知の方法に従い、還元剤の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２３７】
還元剤としては、例えば水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジヒドロビス(２−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム、ボラン及びその錯体（例、ボラン-テトラヒドロフラン、ピリジンボラン、ボラン-ジメチルスルフィドなど）などが挙げられる。
【０２３８】
還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、好ましくは約０．５〜約１０モル当量である。
【０２３９】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２４０】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０２４１】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０２４２】
このようにして得られる化合物（Ｉ−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０２４３】
一般式（Ｉ）中、Ｙが式：−ＯＣＯＲ⁴ （Ｒ⁴は前記と同意義を示す）で示される基である化合物（Ｉ−５）は、例えば以下のＤ法によって製造される。
［Ｄ法］
【０２４４】
【化２４】

【０２４５】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（Ｉ−４）をアシル化反応に付すことにより、化合物（Ｉ−５）を製造する。本反応は、自体公知の方法により行うことができる。このような方法としては、例えば化合物（Ｉ−４）とカルボン酸誘導体（Ｒ⁴ＣＯ₂Ｈ）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、あるいは、カルボン酸誘導体（Ｒ⁴ＣＯ₂Ｈ）の反応性誘導体と、化合物（Ｉ−４）とを適宜反応させる方法などが挙げられる。ここで、化合物（Ｉ−４）とカルボン酸誘導体（Ｒ⁴ＣＯ₂Ｈ）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法は、前記した「化合物（Ｉ−２）と化合物（VI）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法」と同様にして行われる。
【０２４６】
カルボン酸誘導体の反応性誘導体を用いる方法において、カルボン酸誘導体の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、あるいは混合酸無水物（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。
【０２４７】
例えば酸無水物または酸ハライドを用いる場合、反応は、通常、塩基の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２４８】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
【０２４９】
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。なお、反応に影響をおよぼさない溶媒として、上記アミド類を用いる場合、塩基の非存在下に反応を行うこともできる。
【０２５０】
カルボン酸の反応性誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対して０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。塩基の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
【０２５１】
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
【０２５２】
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【０２５３】
また、混合酸無水物を用いる場合、カルボン酸誘導体（Ｒ⁴ＣＯ₂Ｈ）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）を塩基（例、トリエチルアミン、アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下に反応させ、さらに化合物（Ｉ−４）と反応させる。
【０２５４】
カルボン酸誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
【０２５５】
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
【０２５６】
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【０２５７】
このようにして得られる化合物（Ｉ−５）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０２５８】
なお、上記Ｄ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−４）は、例えば上記Ｃ法により製造される。
【０２５９】
一般式（Ｉ）において、Ｙが式：−ＯＲ^3a （Ｒ^3aは前記と同意義を示す）で示される基である化合物（Ｉ−６）は、例えば以下のＥ法およびＦ法によっても製造される。
［Ｅ法］
【０２６０】
【化２５】

【０２６１】
［式中、Ｘはヒドロキシ基、ハロゲン原子または式：−ＯＳＯ₂Ｒ⁸（Ｒ⁸は炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を示す）で示される基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
ここで、Ｒ⁸で示される「炭素数１〜４のアルキル基」および「炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基」における炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチルなどが挙げられ、なかでもメチルが好ましい。
【０２６２】
また、Ｒ⁸で示される「炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基」における炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、なかでもフェニルが好ましい。
【０２６３】
本法では、化合物（Ｉ−４）と化合物（VII）との反応により化合物（Ｉ−６）を製造する。
【０２６４】
Ｘがヒドロキシ基である場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis) １頁 （１９８１年）に記載の方法、あるいはこれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２６５】
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。
【０２６６】
親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペリジンなどが挙げられる。
【０２６７】
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
【０２６８】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２６９】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０２７０】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０２７１】
Ｘがハロゲン原子または式：−ＯＳＯ₂Ｒ⁸ （Ｒ⁸は前記と同意義を示す）で示される基である場合、本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２７２】
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
【０２７３】
これら塩基の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
【０２７４】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２７５】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０２７６】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０２７７】
このようにして得られる化合物（Ｉ−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
［Ｆ法］
【０２７８】
【化２６】

【０２７９】
［式中、Ｅはハロゲン原子または式：−ＯＳＯ₂Ｒ⁸ （Ｒ⁸は前記と同意義を示す）で示される基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（III−１）と化合物（VIII）との反応により化合物（Ｉ−６）を製造する。
【０２８０】
本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２８１】
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
【０２８２】
これら塩基の使用量は、化合物（III−１）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
【０２８３】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２８４】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０２８５】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０２８６】
このようにして得られる化合物（Ｉ−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０２８７】
一般式（Ｉ）中、Ｙがエステル化されたカルボキシル基であり、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ₂）₂−である化合物［それぞれ化合物（Ｉ−９）または（Ｉ−１０）］は、以下のＧ法によっても製造される。
［Ｇ法］
【０２８８】
【化２７】

【０２８９】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
（工程１）還元反応
本反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２９０】
還元剤としては、例えば水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジヒドロビス(２−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム、ボラン及びその錯体（例、ボラン-テトラヒドロフラン、ピリジンボラン、ボラン-ジメチルスルフィドなど）などが挙げられる。
【０２９１】
還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−７）に対し、好ましくは約０．５〜約１０モル当量である。
【０２９２】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２９３】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０２９４】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０２９５】
このようにして得られる化合物（Ｉ−８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０２９６】
なお、上記Ｇ法の工程１において原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−７）は、例えばジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry）、２８巻、４５３頁（１９９１年）；ジャーナルオブ オーガニック ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、４９巻、４４１９頁（１９８４年）；テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、３４巻、４８５頁（１９９３年）等に記載されている方法、あるいはこれに準じた方法によって製造することができる。
【０２９７】
（工程２）酸化反応
本反応は、常法に従い、酸化剤の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２９８】
酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、酸化ルテニウムなどの金属酸化剤などが挙げられる。
【０２９９】
酸化剤の使用量は、化合物（Ｉ−８）に対し、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
【０３００】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３０１】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０３０２】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０３０３】
また、化合物（IV）は、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類とクロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類との混合溶媒中、化合物（Ｉ−８）に、三酸化硫黄ピリジン錯体またはオキサリルクロリドなどの反応試剤を加え、さらにトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基を反応させることによっても製造することができる。
【０３０４】
反応試剤の使用量は、化合物（Ｉ−８）に対し、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
【０３０５】
有機塩基の使用量は、化合物（Ｉ−８）に対し、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
【０３０６】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０３０７】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０３０８】
このようにして得られる化合物（IV）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０３０９】
（工程３）増炭反応
本反応では、塩基存在下、有機リン試薬と化合物（IV）との反応により、化合物（Ｉ−９）を製造する。
【０３１０】
本法は、常法に従い、塩基の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０３１１】
有機リン試薬としては、例えばジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチル、ジメチルホスホノ酢酸エチルなどが挙げられる。
【０３１２】
有機リン試薬の使用量は、化合物（IV）に対し、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
【０３１３】
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
【０３１４】
これら塩基の使用量は、化合物（IV）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
【０３１５】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３１６】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０３１７】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０３１８】
このようにして得られる化合物（Ｉ−９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０３１９】
（工程４）水素化反応
本法は、常法に従い、水素雰囲気下あるいはギ酸などの水素源、および、金属触媒存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０３２０】
金属触媒としては、例えばパラジウム−炭素、パラジウム−炭酸バリウム、パラジウム黒、酸化白金、白金−炭素、ラネーニッケル、ウィルキンソン触媒などの遷移金属触媒などが挙げられる。
【０３２１】
これら遷移金属触媒の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、好ましくは約０．０１〜約１０モル当量である。
【０３２２】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３２３】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０３２４】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０３２５】
このようにして得られる化合物（Ｉ−１０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０３２６】
一般式（Ｉ）中、Ｙがカルボキシル基であり、Ｗが−（ＣＨ₂）₂−である化合物（Ｉ−１１）は、以下のＨ法によっても製造される。
［Ｈ法］
【０３２７】
【化２８】

【０３２８】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
（工程１）増炭反応
本法では、化合物（III−２）を、マロン酸ジエステルを用いた２炭素増炭反応に付すことにより、化合物（Ｖ）を製造する。
【０３２９】
本反応は、常法に従い、マロン酸ジエステルおよび塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０３３０】
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
【０３３１】
マロン酸ジエステルとしては、例えばマロン酸ジエチル、マロン酸ジメチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジブチルなどが挙げられる。
【０３３２】
これら塩基およびマロン酸ジエステルの使用量は、化合物（III−２）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
【０３３３】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３３４】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０３３５】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０３３６】
このようにして得られる化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０３３７】
（工程２）脱炭酸反応
本法では、化合物（Ｖ）を脱炭酸反応に付すことにより、化合物（Ｉ−１１）を製造する。
【０３３８】
本脱炭酸反応は、常法に従い、酸性条件下または塩基性条件下で行われる。
【０３３９】
酸性条件下で行われる場合、本法は、常法に従い、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０３４０】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸などが挙げられる。
【０３４１】
酸の使用量は、通常、化合物（Ｖ）に対して過剰量である。好ましくは、化合物（Ｖ）に対し、約２〜約５０当量である。
【０３４２】
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類から選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。また、過剰の酸を溶媒として用いてもよい。
【０３４３】
塩基性条件下で行われる場合、本法は、常法に従い、加水分解により化合物（Ｖ）をジカルボン酸とした後、熱分解して化合物（Ｉ−１１）を製造する。
【０３４４】
加水分解反応は、塩基存在下、常法に従い、反応に影響をおよぼさない含水溶媒中で行われる。
【０３４５】
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属塩；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
【０３４６】
塩基の使用量は、通常、化合物（Ｖ）に対して過剰量である。好ましくは、化合物（Ｖ）に対し、約２．５〜約２０当量である。
【０３４７】
反応に影響をおよぼさない含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
【０３４８】
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０３４９】
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
【０３５０】
本熱分解反応は、常法に従い、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０３５１】
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えばピリジン、キノリン、コリジンなどが挙げられる。
【０３５２】
反応温度は、通常、約−２０〜約２５０℃、好ましくは約５０〜約２００℃である。
【０３５３】
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
【０３５４】
このようにして得られる化合物（Ｉ−１１）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０３５５】
Ｆ法において原料化合物として用いられる化合物（III−１）のうち、Ｅがハロゲン原子または式：−ＯＳＯ₂Ｒ⁸ （Ｒ⁸は前記と同意義を示す）で示される基である化合物は、例えば下記Ｉ法により製造することができる。なお、化合物（III−１）は、Ｈ法において原料化合物として用いられる化合物（III−２）を含む。
［Ｉ法］
【０３５６】
【化２９】

【０３５７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
Ｅがハロゲン原子である化合物（III−１）は、例えば化合物（Ｉ−４）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造される。
【０３５８】
本法は、常法に従い、ハロゲン化剤の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０３５９】
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニルあるいは三臭化リンなどが挙げられる。
【０３６０】
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対し、好ましくは約１〜約２０モル当量である。
【０３６１】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。また、過剰のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
【０３６２】
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
【０３６３】
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
【０３６４】
Ｅが式：−ＯＳＯ₂Ｒ⁸ （Ｒ⁸は前記と同意義を示す）で示される基である化合物（III−１）は、例えば化合物（Ｉ−４）とスルホニル化剤とを、適宜の塩基の存在下、反応させることにより製造される。
【０３６５】
本法は、常法に従い、スルホニル化剤存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０３６６】
スルホニル化剤としては、例えばメシルクロリド、トシルクロリドあるいはベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。この場合、Ｅがそれぞれメシルオキシ、トシルオキシおよびベンゼンスルホニルオキシである化合物（Ｉ−１）が生成する。
【０３６７】
スルホニル化剤および塩基の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対し、好ましくは約１〜約２モル当量である。
【０３６８】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、アセトンなどが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３６９】
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
【０３７０】
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
【０３７１】
このようにして得られる化合物（III−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０３７２】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボニルを有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０３７３】
アミノの保護基としては、例えば、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_7-13アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ_7-13アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【０３７４】
カルボキシの保護基としては、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ_7-13アラルキル（例、ベンジルなど）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【０３７５】
ヒドロキシの保護基としては、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、トリチル、Ｃ_7-13アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_7-13アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【０３７６】
カルボニルの保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ_1-6アルキルアセタールなど）などが挙げられる。
【０３７７】
また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
【０３７８】
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
【０３７９】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
【０３８０】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
【０３８１】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
【０３８２】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
【０３８３】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
【０３８４】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０３８５】
本発明は、さらに、イソオキサゾール誘導体を含有してなるグルコース依存性インスリン分泌促進剤に関する。
【０３８６】
ここで、イソオキサゾール誘導体は、イソオキサゾール骨格を有する化合物であれば特に限定されない。該イソオキサゾール誘導体としては、例えばイソオキサゾール骨格の４位に、式：−Ｗ−Ｙ （ＷおよびＹは、前記と同意義を示す）で示される基を有する化合物などが挙げられる。
【０３８７】
イソオキサゾール誘導体は、好ましくは化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグであり、さらに好ましくは化合物（II）もしくはその塩またはそのプロドラッグである。
【０３８８】
グルコース依存性インスリン分泌促進剤とは、高濃度グルコースの存在下（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上である患者など）でのみ選択的にインスリン分泌促進作用を発揮する薬剤を意味する。したがって、本発明のグルコース依存性インスリン分泌促進剤は、インスリンの弊害である血管合併症や低血糖誘発などの危険性の低い、安全な糖尿病の予防・治療剤などとして有用である。
【０３８９】
本発明のグルコース依存性インスリン分泌促進剤は、前記した医薬組成物と同様にして製造することができ、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、安全に用いることができる。
【０３９０】
また、本発明のグルコース依存性インスリン分泌促進剤の投与量、投与方法は、前記した本発明の化合物の場合と同様である。さらに、本発明のグルコース依存性インスリン分泌促進剤は、前記した併用薬剤と組み合わせて用いることもできる。
【０３９１】
以下に、試験例、参考例、実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０３９２】
【実施例】
なお、以下の参考例および実施例において、％は特記しない限り重量パーセントを示す。また、室温とは、１〜３０℃の温度を示す。
【０３９３】
実施例において、HPLCは以下の条件により測定した。
測定機器：島津製作所 LC-10Avpシステム
カラム：CAPSEL PAK C18UG120 S-3 μｍ, 2.0 X 50mm
溶媒：A液； 0.1％ トリフルオロ酢酸 含有水、
B液； 0.1％ トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 4.00分（A液/B液＝5/95）, 5.50分（A液/B液＝5/95）, 5.51分（A液/B液＝90/10）, 8.00分（A液/B液＝90/10）
注入量：２μｌ、流速：0.5 ml/min、検出法：UV 220nm
実施例において、マススペクトル（MS）は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社 プラットフォームII、ウオーターズ社 ZQ、またはウオーターズ社 ZMD
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization： APCI）または電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization ： ESI）
分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC Combiprep ODS-A S-5 μｍ, 50 X 20 mmm
溶媒：A液； 0.1％ トリフルオロ酢酸 含有水、
B液； 0.1％ トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 1.20分（A液/B液＝90/10）, 4.75分（A液/B液＝0/100）, 7.30分（A液/B液＝0/100）, 7.40分（A液/B液＝90/10）, 7.50分（A液/B液＝90/10）
流速：25 ml/min、検出法：UV 220nm
【０３９４】
試験例１
ラットにおける血糖低下作用
雄のSDラット（７週齢、１群５匹）を一晩絶食し、試験化合物投与前の血糖値を測定するため、尾静脈より採血した。ついで０．５％メチルセルロースに懸濁した試験化合物（３０ｍｇ/ｋｇ体重/１０ｍＬ（実施例８、１６、６６、６８、７９、９４、１２３の化合物）または５０ｍｇ/ｋｇ体重/１０ｍＬ（実施例５８、７０の化合物））を、胃ゾンデを用いて経口投与し、６０分後に経口グルコース負荷（２ｇ/ｋｇ体重/１０ｍＬ）を開始した。糖負荷後３０分の時点で採血し、血糖値を測定した。血糖値は自動測定装置（日立７０７０）を用いて測定した。試験化合物群の血糖値は、対照群に対する相対値（％）で表し、［表１］に示した。
【０３９５】
【表１】

【０３９６】
このように、本発明化合物は、優れた血糖（血中グルコース）低下作用を有するので、糖尿病予防・治療剤として有用である。
【０３９７】
試験例２
ラットの膵ラ氏島におけるインスリン分泌促進作用
８週齢の雄性SDラットの膵をコラゲナーゼ処理し、単離したラ氏島を２４穴培養プレートで、２．８ｍｍｏｌ/Ｌグルコースを含む培地（KRB）にて１時間プレインキュベーションした後、１００μｍｏｌ/Ｌの試験化合物（表２参照）および７．５ｍｍｏｌ/Ｌグルコースを含む（対照群は試験化合物を含まない）KRBにて１時間インキュベーションした。培地を回収し、ラジオイムノアッセイキット（商品名：シオノリアインスリンキット（塩野義製薬製））を用いて、分泌されたインスリン量を測定した。ラ氏島は超音波破砕後DNA量を測定し、その値により培地中のインスリン値を補正した。試験化合物群のインスリン分泌量は、対照群に対する相対値（％）で表し、［表２］に示した。
【０３９８】
【表２】

【０３９９】
このように、本発明化合物は、優れたインスリン分泌促進作用を有するので、糖尿病予防・治療剤として有用である。
【０４００】
参考例１
４'−トリフルオロメトキシアセトフェノン（６．３０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．２２ｇ）および炭酸ジエチル（７０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（５．５４ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１２０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４．２９ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（６．６０ｇ，収率７１％）を黄色油状物として得た。
NMR(CDCl₃)δ：1.38(3H, t, J=7.0 Hz), 4.36(2H, q, J=7.0 Hz), 7.35(2H, d, J=8.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz), 8.64(1H, s)。
参考例２
５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（６．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，５５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．７０ｇ，収率９９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点４５〜４６℃。
【０４０１】
参考例３
４'−トリフルオロメチルアセトフェノン（１０．０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．１３ｇ）および炭酸ジエチル（８０ｍｌ）の混合物を８０℃で９０分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸エチルを油状物として得た。この油状物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（９．５０ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（８０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（７．３９ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から得られた結晶をヘキサンから再結晶して、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．４２ｇ，収率５６％）を無色プリズム晶として得た。融点５３〜５４℃。
参考例４
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（９．２８ｇ）、トリエチルアミン（１４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）の混合物を室温で3０分間かき混ぜた後、５−フェニルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１４．９５ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（１４．０８ｇ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１８．００ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部からＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）カルボアミド（１３．９５ｇ，収率７６％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ：3.36(3H, s), 3,57(3H, s), 7.44-7.56(3H, m), 7.86-7.98(2H, m), 8.52(1H, s)。
【０４０２】
参考例５
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）カルボアミド（１３．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１２０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から５−フェニルイソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（８．５４ｇ，収率８８％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ：7.53-7.66(3H, m), 7.87-7.96(2H, m), 8.72(1H, s), 10.10(1H, s)。
参考例６
４'−フルオロベンゾイル酢酸メチル（１０．０２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（８．６３ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．７５ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸メチル（９．７５ｇ，収率９１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９２〜９３℃。
【０４０３】
参考例７
５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸メチル（７．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．３５ｇ，収率９０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点４１〜４２℃。
参考例８
３'，４'−ジフルオロアセトフェノン（１０．２７ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．６０ｇ）および炭酸ジエチル（１５０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１１．８０ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９．１８ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１１．６０ｇ，収率７０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６４〜６５℃。
【０４０４】
参考例９
５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（６．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．６８ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７２〜７３℃。
参考例１０
４'−ブロモアセトフェノン（９．００ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．８０ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（８．１０ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．３３ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．１７ｇ，収率７６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点４７〜４８℃。
【０４０５】
参考例１１
５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（８．０３ｇ，収率９８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０４〜１０５℃。
参考例１２
４'−ニトロベンゾイル酢酸エチル（１０．６１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（８．０６ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．３３ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から５−（４−ニトロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．７８ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７８〜７９℃。
【０４０６】
参考例１３
５−（４−ニトロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（４−ニトロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．１６ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７０〜１７１℃。
参考例１４
３'−クロロアセトフェノン（７．００ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．８０ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（８．１５ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．３０ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．１３ｇ，収率８０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７７〜７８℃。
【０４０７】
参考例１５
５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（３−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．８７ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８０〜８１℃。
参考例１６
５−アセチル−１，３−ベンゾジオキソール（７．４５ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．８０ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（８．３０ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．３３ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．４９ｇ，収率８０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７３〜７４℃。
【０４０８】
参考例１７
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．５６ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．９７ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９２〜９３℃。
参考例１８
３'−クロロ−４'−フルオロアセトフェノン（９．５４ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．１５ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（９．６３ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（７．４７ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．３３ｇ，収率７１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０６〜１０７℃。
【０４０９】
参考例１９
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．５８ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０６〜１０７℃。
参考例２０
３',４'−ジメトキシアセトフェノン（９．２０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．９９ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（８．９５ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．９８ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．８１ｇ，収率７８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１３〜１１４℃。
【０４１０】
参考例２１
５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，６５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．８５ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８３〜８４℃。
参考例２２
４'−クロロ−３'−フルオロアセトフェノン（１２．５０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．８８ｇ）および炭酸ジエチル（１５０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１２．９９ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１０．１０ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１４．８６ｇ，収率７６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７６〜７７℃。
【０４１１】
参考例２３
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１００ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（９．７３ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８７〜８８℃。
参考例２４
４'−メトキシアセトフェノン（７．５２ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．００ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（８．９３ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．９７ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．４８ｇ，収率７７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５４〜５５℃。
【０４１２】
参考例２５
５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．５６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（４−メトキシフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．８７ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５７〜５８℃。
参考例２６
３'−ブロモ−４'−フルオロアセトフェノン（１２．４６ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．３０ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１０．２９ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１２．０６ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１３．５５ｇ，収率７５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１１〜１１２℃。
【０４１３】
参考例２７
５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（８．２６ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３４〜１３５℃。
参考例２８
３'−ブロモ−４'−クロロアセトフェノン（６．２７ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．０６ｇ）および炭酸ジエチル（９０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（４．８４ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３．７５ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（６．２５ｇ，収率７０％）を無色結晶として得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点１０９〜１１０℃。
【０４１４】
参考例２９
５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（６．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，４０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．１０ｇ，収率９４％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 4.73(2H, d, J=4.8 Hz), 7.59(1H, d, J=8.4 Hz), 7.72(1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 8.10(1H, d, J=2.2 Hz), 8.37(1H, s)。
参考例３０
３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロパン−１−オール（１５．００ｇ）およびトリエチルアミン（２１．０ｍｌ）の酢酸エチル（５００ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（９．０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物、シアン化ナトリウム（７．３３ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１３．４８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の混合物を７０℃で５時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブチロニトリル（１３．４７ｇ，収率８６％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.91-2.09(2H, m), 2.36-2.46(2H, m), 2.78-2.94(2H, m), 7.44-7.58(3H, m), 7.64-7.74(2H, m), 8.22(1H, s)。
【０４１５】
参考例３１
２',４'−ジクロロアセトフェノン（１７．０１ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、３．５８ｇ）および炭酸ジエチル（２００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１６．２３ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１２．５３ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（２,４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１７．５１ｇ，収率６８％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.24(3H, t, J=7.0 Hz), 4.25(2H, q, J=7.0 Hz), 7.39(1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.46(1H, d, J=8.4 Hz), 7.56(1H, d, J=1.8 Hz), 8.67(1H, s)。
参考例３２
５−（２,４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，６５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（２,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．０９ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７６〜７７℃。
【０４１６】
参考例３３
３',４'−ジクロロアセトフェノン（８．６４ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．８３ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（８．１５ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．５１ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３,４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．３３ｇ，収率７９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１７〜１１８℃。
参考例３４
５−（３,４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，６５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（３,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．９７ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０１〜１０２℃。
【０４１７】
参考例３５
３',５'−ジクロロアセトフェノン（１２．８０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．７１ｇ）および炭酸ジエチル（１５０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１２．１８ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９．４９ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３,５−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１２．４８ｇ，収率６４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５０〜５１℃。
参考例３６
５−（３,５−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１００ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（３,５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（１０．２８ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０４〜１０５℃。
【０４１８】
参考例３７
４'−フェニルアセトフェノン（１０．００ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．９６ｇ）および炭酸ジエチル（１５０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（８．８９ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．８８ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（４−フェニルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．９８ｇ，収率７６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７３〜７５℃。
参考例３８
５−（４−フェニルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８３．７ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．５５ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０８〜１１０℃。
【０４１９】
参考例３９
プロピオール酸エチル（７．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（６．４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた後、０℃で３０分間かき混ぜた。得られた混合液に、３，４−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１１．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から３−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１２．２６ｇ，収率８４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２９〜１３０℃。
参考例４０
３−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（７．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，６０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．４３ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０３〜１０４℃。
【０４２０】
参考例４１
プロピオール酸エチル（７．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（６．４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた後、０℃で３０分間かき混ぜた。得られた混合液に、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．９３ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０８〜１０９℃。
参考例４２
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．９１ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８７〜８８℃。
【０４２１】
参考例４３
プロピオール酸エチル（８．６１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（７．４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた後、０℃で３０分間かき混ぜた。得られた混合液に、４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１１．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１２．６３ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７７〜７８℃。
参考例４４
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１００ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（９．７５ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２４〜１２５℃。
【０４２２】
参考例４５
プロピオール酸エチル（６．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（５．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた後、０℃で３０分間かき混ぜた。得られた混合液に、３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１１．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１３．９６ｇ，収率７１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９６〜９７℃。
参考例４６
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．４７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（９．７５ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９３〜９４℃。
【０４２３】
参考例４７
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（４．５３ｇ）、トリエチルアミン（７．０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で3０分間かき混ぜた後、３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−カルボン酸（８．２６ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（６．５８ｇ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８．３３ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部からＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）カルボアミド（１３．９５ｇ，収率７６％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ：2.36(3H, s), 3.20-3.60(6H, m), 7.42-7.52(3H,
m), 7.72-7.84(2H, m)。
参考例４８
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）カルボアミド（７．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（５．３９ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８７〜８８℃。
【０４２４】
参考例４９
プロピオール酸エチル（５．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（４．３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた後、０℃で３０分間かき混ぜた。得られた混合液に、４−フェニル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（９．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１２．０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から３−（４−フェニルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１３．０４ｇ，収率８７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８１〜８２℃。
参考例５０
３−（４−フェニルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、３−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（８．３２ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３８〜１３９℃。
【０４２５】
参考例５１
３−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（４．１６ｇ）および塩化チオニル（１０．０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、４−クロロメチル−３−（４−フェニルフェニル）イソオキサゾール（３．８４ｇ，収率９２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０２〜１０３℃。
参考例５２
プロピオール酸エチル（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（４．３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた後、０℃で３０分間かき混ぜた。得られた混合液に、４−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（７．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１０．０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から３−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．０９ｇ，収率８５％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.32(3H, t, J=7.0 Hz), 4.32(2H, q, J=7.0 Hz), 7.70-7.78(2H, m), 7.88-7.97(2H, m), 9.05(1H, s)。
【０４２６】
参考例５３
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，６０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．４６ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７０〜７１℃。
参考例５４
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．００ｇ）および塩化チオニル（１０．０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、４−クロロメチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール（６．１６ｇ，収率９５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８４〜８５℃。
【０４２７】
参考例５５
アセト酢酸メチル（８．８８ｇ）および４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（９．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１１０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリルメタノール（７．６９ｇ，収率６８％）を無色結晶として得た。エタノールから再結晶した。融点９４〜９５℃。
参考例５６
３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリルメタノール（２．２３ｇ）および塩化チオニル（５．０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、４−クロロメチル−３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール（２．２０ｇ，収率９１％）を得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶した。融点９１〜９２℃。
【０４２８】
参考例５７
アセト酢酸メチル（８．８８ｇ）および４−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１１．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１１０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．８６ｇ，収率６０％）を無色結晶として得た。ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点７２〜７３℃。
参考例５８
５−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（１．７５ｇ）および塩化チオニル（５．０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、４−クロロメチル−５−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール（１．５０ｇ，収率８０％）を得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶した。融点９１〜９２℃。
【０４２９】
参考例５９
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（７．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，５９ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．２９ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点１０６〜１０７℃。
参考例６０
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．６５ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびトルエン（８０ｍｌ）の混合物に、塩化チオニル（４．１５ｇ）を０℃で滴下し、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して４−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール（４．７０ｇ，収率７７％）を無色プリズム晶として得た。融点９９〜１００℃。
【０４３０】
参考例６１
２'，４'−ジフルオロアセトフェノン（９．５０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．４４ｇ）および炭酸ジエチル（８０ｍｌ）の混合物を８０℃で１．５時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（７．２５ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（６０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．３４ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（３．８５ｇ，収率３５％）を油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ：1.29(3H, t, J=7.0 Hz), 4.29(2H, q, J=7.0 Hz), 6.9-7.1(2H, m), 7.6-7.75(1H, m), 8.66(1H, s)。
参考例６２
５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（３．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，３３ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（２．７０ｇ，収率８４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点６０〜６１℃。
【０４３１】
参考例６３
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（２．５０ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（２．１１ｇ）を０℃で滴下し、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から４−クロロメチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール（２．２０ｇ，収率８１％）を油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ： 4.53(2H, s), 6.95-7.15(2H, m), 7.6-7.75(1H, m), 8.43(1H, s)。
参考例６４
２−アセチル−５−クロロチオフェン（１０．０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．４９ｇ）および炭酸ジエチル（８０ｍｌ）の混合物を８０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から、３−（５−クロロ−２−チエニル）−３−オキソプロピオン酸エチルを油状物として得た。この油状物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１１．１ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（８０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（８．６５ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、５−（５−クロロ−２−チエニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．３４ｇ，収率５８％）を無色プリズム晶として得た。融点７４〜７５℃。
【０４３２】
参考例６５
５−（５−クロロ−２−チエニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液，５２ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１．５時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、析出した５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．００ｇ，収率９３％）をろ取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色針状晶を得た。融点８０〜８１℃。
参考例６６
５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．５４ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物に、塩化チオニル（５．４１ｇ）を０℃で滴下し、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から４−クロロメチル−５−（５−クロロ−２−チエニル）イソオキサゾール（６．９８ｇ，収率９８％）の結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶として得た。融点７０〜７１℃。
【０４３３】
参考例６７
４'−クロロ−３'−メチルアセトフェノン（１０．０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．３８ｇ）および炭酸ジエチル（８０ｍｌ）の混合物を８０℃で９０分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルを油状物として得た。この油状物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１０．６ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（８０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（８．２４ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．２６ｇ，収率５９％）の結晶を得た。ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点５０〜５１℃。
参考例６８
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液，４７ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．１３ｇ，収率８６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色針状晶を得た。融点９２〜９３℃。
【０４３４】
参考例６９
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．８０ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびトルエン（８０ｍｌ）の混合物に、塩化チオニル（４．６３ｇ）を０℃で滴下し、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して４−クロロメチル−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）イソオキサゾール（５．４７ｇ，収率８７％）を無色プリズム晶として得た。融点８４〜８５℃。
参考例７０
２'，５'−ジクロロアセトフェノン（１０．０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．１２ｇ）および炭酸ジエチル（８０ｍｌ）の混合物を８０℃で２０分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−（２，５−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルを油状物として得た。この油状物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（９．４６ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（８０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（７．３５ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から５−（２，５−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（６．４０ｇ，収率４２％）を油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ：1.23(3H, t, J=7 Hz), 4.25(2H, q, J=7 Hz), 7.4-7.6(3H, m), 8.68(1H, s)。
【０４３５】
参考例７１
５−（２，５−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（６．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液，３３ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、５−（２，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（３．８６ｇ，収率７１％）を無色結晶として得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点５１〜５２℃。
参考例７２
５−（２，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（３．８０ｇ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（２．７８ｇ）を０℃で滴下し、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、４−クロロメチル−５−（２，５−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２．１５ｇ，収率５３％）を油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ：4.45(2H, s), 7.4-7.55(3H, m), 8.48(1H, s)。
【０４３６】
参考例７３
４'−メチルチオアセトフェノン（２０．０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、４．８１ｇ）および炭酸ジエチル（１２０ｍｌ）の混合物を８０℃で１．５時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−（４−メチルチオフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルを油状物として得た。この油状物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（２１．５ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（８０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１６．７ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から得られた結晶を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して５−（４−メチルチオフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１８．９ｇ，収率６０％）の結晶を得た。融点５９〜６０℃。
参考例７４
５−（４−メチルチオフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５Ｍヘキサン溶液，９２ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。得られた結晶を、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．５０ｇ，収率８９％）を無色プリズム晶として得た。融点１０２〜１０３℃。
【０４３７】
参考例７５
５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．３５ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびトルエン（８０ｍｌ）の混合物に、塩化チオニル（５．９３ｇ）を０℃で滴下し、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、４−クロロメチル−５−（４−メチルチオフェニル）イソオキサゾール（７．７０ｇ，収率９７％）を結晶として得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶として得た。融点７３〜７４℃。
参考例７６
４'−メチルアセトフェノン（１５．４ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、４．５９ｇ）および炭酸ジエチル（８０ｍｌ）の混合物を８０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（２０．５ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１２０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１６．０ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１７．２ｇ，収率６５％）の無色結晶を得た。ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点４５〜４６℃。
【０４３８】
参考例７７
５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（７．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液，８３ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（５．９４ｇ）を０℃で滴下後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、４−クロロメチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール（６．４９ｇ，収率９４％）を油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ：2.44(3H, s), 4.62(2H, s), 7.34(2H, d, J=8 Hz), 7.67(2H, d, J=8 Hz), 8.35(1H, s)。
参考例７８
２−アセチル−４，５−ジクロロチオフェン（６．１０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．２５ｇ）および炭酸ジエチル（６０ｍｌ）の混合物を８０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から得られた油状物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（５．６０ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（８０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４．３５ｇ）を加え、１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（３．４２ｇ，収率３７％）の無色結晶を得た。酢酸エチルから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点１２０〜１２１℃。
【０４３９】
参考例７９
５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（３．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５Ｍヘキサン溶液，２９．７ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をトルエン（６０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（２．０２ｇ）を０℃で滴下後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、４−クロロメチル−５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）イソオキサゾール（２．４１ｇ，収率７９％）を結晶として得た。ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点６０〜６１℃。
参考例８０
４−ニトロベンジルブロマイド（１５.０ｇ）、亜りん酸トリイソプロピル（１５.９ｇ）の混合物を加熱還流しながら３時間かきまぜた。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム（１：１、ｖ／ｖ）溶出部から４−ニトロベンジルホスホン酸ジイソプロピル（１９.５ｇ）を油状物として得た。この油状物、５％パラジウム−炭素（２.３ｇ）及びエタノール（１３０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で６時間かきまぜた。触媒をろ過して除き、ろ液（エタノール溶液）を濃縮して、４−アミノベンジルホスホン酸ジイソプロピル（１７.２ｇ、収率９８％）を黄色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.17(6H, ｄ, J = 7Hz), 1.27(6H, ｄ, J = 7Hz), 2.92（2H, brs）, 3.25 (2H, d, J = 22Hz), 4.55-4.65(2 H, m), 6.64(2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (2H, dd, J = 3/9Hz)。
参考例１と同様にして以下の化合物を合成した。
【０４４０】
参考例８１
ジブチル ４−アミノベンジルホスホネート
収率９８％（黄色油状物）
NMR(CDCl₃)δ: 0.90(6H, t, J = 7Hz), 1.25-1.45(4H, m), 1.5-1.65(4H, m), 2.87(２Ｈ，brs), 3.04(2H, d, J = 22Hz), 3.9-4.05(4 H, m), 6.66(2H, d, J = 8 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 3/9Hz)。
参考例８２
ジエチル ４−アミノ−３−メチルベンジルホスホネート
収率９７％（黄色油状物）
NMR(CDCl₃)δ: 1.25(6H, t, J = 7Hz), 2.16(3H, s), 3.03(2H, d, J = 21Hz), 3.18 (2Ｈ，s), 3.95-4.05(4 H, m), 6.66(2H, d, J = 8 Hz), 6.95-7.0 (2H, m)。
【０４４１】
参考例８３
四塩化チタン（２０.０ｇ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に４−ニトロベンズアルデヒド（８.００ｇ）及びジエチルホスホノ酢酸エチル（１１. ９ｇ）を氷冷下加え、さらにＮ−メチルモルホリン（２１.４ｇ）を加えて室温で１時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮して、４−[(E)−２−(ジエチルホスホノ)−２−エトキシカルボニルエテニル]ニトロベンゼンの結晶を得た（１５.７ｇ, 収率８３％）。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た（１４.０ｇ）。融点６０〜６１℃。この化合物（５.００ｇ）、鉄（３.１３ｇ）、濃塩酸（７ｍｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で３０分間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）溶出部から４−[(E)−２−(ジエチルホスホノ)−２−エトキシカルボニルエテニル]アニリン（２.４０ｇ、収率５２％）の結晶を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色針状晶を得た（１.７５ｇ）。
融点７９〜８０℃
元素分析：
理論値（C₁₅H₂₂NO₅P）C, 55.04; H, 6.77; N, 4.29。
実測値 C, 55.07; H, 6.92; N, 4.25。
【０４４２】
実施例１
５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．６０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．３６ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（６．９２ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．７２ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（７０ｍｌ）および酢酸（７０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．７７ｇ，収率５８％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１１６〜１１８℃。
実施例２
３−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．３０ｇ）、濃硫酸（０．２ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．８０ｇ，収率８１％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 2.66(2H, t, J=7.4 Hz), 2.99(2H, q, J=7.4 Hz), 3.69(3H, s), 7.35(2H, dd, J=1.0, 9.2 Hz), 7.76(2H, d, J=9.2 Hz), 8.24(1H, s)。
【０４４３】
実施例３
３−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１３．２ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．３６ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５０〜５１℃。
実施例４
３−［５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．１０ｇ）、シアン化銅（１．４１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３０ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３１４ｍｇ）、シアン化テトラエチルアンモニウム（５５３ｍｇ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を３．５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−シアノフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（４１８ｍｇ，収率５２％）を淡黄色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８２〜８３℃。
【０４４４】
実施例５
プロピオール酸エチル（６．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（５．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた後、０℃で３０分間かき混ぜた。得られた混合液に、４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（７．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１１．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，８５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、無色油状物を得た。得られた無色油状物のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（４．５０ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１２．８１ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、３．２０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．９３ｇ，収率４９％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１４９〜１５０℃。
実施例６
５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．０９ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（１．９３ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（５．６４ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．４１ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．２４ｇ，収率５６％）を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点１７７〜１８０℃。
【０４４５】
実施例７
ベンゾイル酢酸エチル（１２．６５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１．８０ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９．１８ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた黄色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１００ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（５．０ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１３．５０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、３．３３ｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（９．１４ｇ，収率６４％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点９０〜９１℃。
実施例８
４'−クロロアセトフェノン（１０．４７ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．７１ｇ）および炭酸ジエチル（１５０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１２．１８ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９．４９ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた黄色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１００ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．７ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（７．９６ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．９５ｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（７．８４ｇ，収率４６％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１５５〜１５４℃。
【０４４６】
実施例９
３−［５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，６．５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（０．８５ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７５〜７６℃。
実施例１０
マロン酸ジエチル（４．７１ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．０７ｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール（３．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で１５時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物を６規定塩酸（４０ｍｌ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、乾燥後、酢酸エチルから再結晶して３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色プリズム晶（３．００ｇ，収率７９％）を得た。融点１７１〜１７２℃。
【０４４７】
実施例１１
５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．８４ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（６．９２ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．７０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（３０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．５３ｇ，収率７８％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１２６〜１２７℃。
実施例１２
マロン酸ジエチル（１１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．５０ｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール（６．４８ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で１５時間かき混ぜた。反応混合物を２規定塩酸に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮後、残留物を６規定塩酸（８０ｍｌ）および酢酸（１２０ｍｌ）の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、乾燥後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−［５−（４−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色プリズム晶（５．０３ｇ，収率７０％）を得た。融点１２１〜１２２℃。
【０４４８】
実施例１３
５−（４−メトキシフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．０９ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．３ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（９．５１ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．３２ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−メトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．１６ｇ，収率７０％）を得た。イソプロピルエーテル−ジエチルエーテルから再結晶した。融点１０１〜１０２℃。
実施例１４
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（０．３７ｇ）、３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．３５ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．２５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（０．６１ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３８〜１３９℃。
【０４４９】
実施例１５
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．５７ｇ）、濃硫酸（０．５ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（６．５１ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５１〜５２℃。
実施例１６
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（６．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，５０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（４．８９ｇ，収率９１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５８〜５９℃。
【０４５０】
実施例１７
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（０．７６ｇ）、３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．６６ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．４９ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．４１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（１．１４ｇ，収率９１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８８〜９０℃。
実施例１８
３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（１．２８ｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に−３０℃でクロロ炭酸エチル（０．６ｍｌ）を加えた後、−２０℃で１時間かき混ぜた。得られた混合液に、アンモニア水（１５ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（０．９１ｇ，収率７１％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１５８〜１５９℃。
【０４５１】
実施例１９
３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．０５ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．９３ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５６〜５７℃。
実施例２０
３−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．７５ｍｌ）、３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．９０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．８２ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．０３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（１．２７ｇ，収率８７％）を無色結晶として得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点８０〜８１℃。
【０４５２】
実施例２１
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（１．２５ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１．００ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．８０ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．０８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（１．８９ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３９〜１４０℃。
実施例２２
３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１．０８ｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に−３０℃でクロロ炭酸エチル（０．６ｍｌ）を加えた後、−２０℃で１時間かき混ぜた。得られた混合液に、アンモニア水（２０ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．８２ｇ，収率７８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１５１〜１５２℃。
【０４５３】
実施例２３
３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１．００ｇ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に−３０℃でクロロ炭酸エチル（０．５ｍｌ）を加えた後、−２０℃で１時間かき混ぜた。得られた混合液に、エチルアミン水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、Ｎ−エチル−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．９３ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７５〜７６℃。
実施例２４
（Ｅ）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸エチル（４．８９ｇ）、２規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、（Ｅ）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（４．０２ｇ，収率９３％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１９７〜１９９℃。
【０４５４】
実施例２５
（Ｅ）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（０．９７ｇ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物に−３０℃でクロロ炭酸エチル（０．５ｍｌ）を加えた後、−２０℃で１時間かき混ぜた。得られた混合液に、アンモニア水（１ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、（Ｅ）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペンアミド（０．８６ｇ，収率８９％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１９４〜１９６℃。
実施例２６
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（０．８３ｇ）、（Ｅ）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（０．６９ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．５４ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から（Ｅ）−Ｎ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペンアミド（０．８６ｇ，収率６１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７３〜１７４℃。
【０４５５】
実施例２７
（Ｅ）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（０．７６ｇ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に−３０℃でクロロ炭酸エチル（０．４ｍｌ）を加えた後、−２０℃で１時間かき混ぜた。得られた混合液に、エチルアミン水溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、（Ｅ）−Ｎ−エチル−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペンアミド（０．７８ｇ，収率９１％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１５６〜１５７℃。
実施例２８
３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．９５ｇ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に−３０℃でクロロ炭酸エチル（０．５ｍｌ）を加えた後、−２０℃で１時間かき混ぜた。得られた混合液に、アンモニア水（５ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．８６ｇ，収率９１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４９〜１５１℃。
【０４５６】
実施例２９
４−アミノ安息香酸メチル（０．４７ｇ）、３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．６０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．５０ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．７５ｇ，収率７９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４０〜１４１℃。
実施例３０
Ｎ−ジフェニルメチルピペラジン（０．８５ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．７０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．５５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−ジフェニルメチル−Ｎ’−［３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオニル］ピペラジン（１．３５ｇ，収率９３％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 2.26-2.42(4H, m), 2.50-2.64(2H, m), 2.94-3.08(2H, m), 3.32-3.44(2H, m), 3.56-3.68(2H, m), 4.22(1H, s), 7.12-7.54(13H, m), 7.66-7.86(2H, m), 8.21(1H, s)。
【０４５７】
実施例３１
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チアゾール（０．７５ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．７２ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．５５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．７０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．５８ｇ，収率４３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７２〜１７３℃。
実施例３２
４−アミノ安息香酸メチル（０．４６ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．６０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．４８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．８６ｇ，収率８９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１１〜１１２℃。
【０４５８】
実施例３３
２−アミノ−５−メチル−４−フェニルチアゾール（０．９５ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１．０１ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．７８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．９７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（１．７４ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１５０〜１５１℃。
実施例３４
２−アミノキノリン（０．５５ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．８２ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．６８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．９１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（２−キノリル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（１．０９ｇ，収率８４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１２〜１１３℃。
【０４５９】
実施例３５
４−アミノベンズアミド（０．５５ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．８７ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．６８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．８８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−カルバモイルフェニル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．９５ｇ，収率７１％）を無色結晶として得た。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。融点２５０〜２５１℃。
実施例３６
３−（２−アミノエチル）インドール・塩酸塩（０．４６ｇ）、トリエチルアミン（０．６ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。得られた混合液に、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．４２ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．３７ｇ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４５ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［２−（３−インドリル）エチル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．６３ｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 2.32-2.44(2H, m), 2.88-3.04(4H, m), 3.54-3.66(2H, m), 5.45(1H, br s), 6.93(1H, d, J=2.2 Hz), 7.04-7.28(2H, m), 7.32-7.62(5H, m), 7.64-7.74(2H, m), 8.05(1H, br s), 8.17(1H, s)。
【０４６０】
実施例３７
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（１．２０ｇ）、５−フェニル−４−イソオキサゾリル酢酸（０．８４ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．７５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．９７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−５−フェニル−４−イソオキサゾリルアセトアミド（１．５８ｇ，収率８９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３２〜１３３℃。
実施例３８
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チアゾール（０．６５ｇ）、５−フェニル−４−イソオキサゾリル酢酸（０．６０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．５１ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．５９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］−５−フェニル−４−イソオキサゾリルアセトアミド（０．９２ｇ，収率７９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点２１０〜２１１℃。
【０４６１】
実施例３９
４−アミノフェニル酢酸エチル（０．３２ｇ）、３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．３７ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．２８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）−３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（０．５６ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１７〜１１８℃。
実施例４０
３−アミノピリジン（０．１８ｇ）、３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．５０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．３５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（３−ピリジル）−３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（０．６０ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１９７〜１９８℃。
【０４６２】
実施例４１
５−アミノ−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）ピリジン（０．４０ｇ）、３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．５８ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．４５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．５４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［６−（２−メチル−１−イミダゾリル）−３−ピリジル）−３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（０．５９ｇ，収率６３％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１９３〜１９４℃。
実施例４２
１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（０．３２ｇ）、３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．４５ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．３３ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（０．６１ｇ，収率８８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８９〜９０℃。
【０４６３】
実施例４３
２−アミノメチル−５−メチルピラジン（０．２５ｍｌ）、３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．４５ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．３５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（５−メチル−２−ピラジニルメチル）−３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（０．５８ｇ，収率９０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２４〜１２５℃。
実施例４４
４−（１−イミダゾリル）アニリン（０．５１ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．７０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．６０ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．７５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．９５ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７６〜１７７℃。
【０４６４】
実施例４５
６−アミノキノリン（０．３８ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．５６ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．４６ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（６−キノリル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．７９ｇ，収率８９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７０〜１７１℃。
実施例４６
２−アミノピラジン（０．２６ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．５８ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．４６ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（２−ピラジニル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．４６ｇ，収率５８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１６３〜１６４℃。
【０４６５】
実施例４７
４−（１−モルホリノ）アニリン（０．９０ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１．０７ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．９０ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．１５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［４−（１−モルホリノ）フェニル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（１．２３ｇ，収率６６％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１９７〜１９８℃。
実施例４８
５−アミノ−２−（１−モルホリノ）ピリジン（０．８５ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１．０１ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．８５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．０９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［６−（１−モルホリノ）−３−ピリジル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．８６ｇ，収率４９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４６〜１４７℃。
【０４６６】
実施例４９
４−（１−イミダゾリル）アニリン（０．８５ｇ）、４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブタン酸（１．２１ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．９５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．２０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブタンアミド（１．６８ｇ，収率８６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３２〜１３３℃。
実施例５０
３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１８．６２ｇ）、濃硫酸（０．２ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸メチル（１９．０３ｇ，収率９６％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 2.59-2.71(2H, m), 2.95-3.06(2H, m), 3.68(3H, s), 7.42-7.56(3H, m), 7.64-7.74(2H, m), 8.22(1H, s)。
【０４６７】
実施例５１
３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸メチル（１８．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１６０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロパン−１−オール（１５．７２ｇ，収率９９％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.82-2.00(2H, m), 2.72-2.88(2H, m), 3.66-3.78(2H, m), 7.41-7.56(3H, m), 7.68-7.78(2H, m), 8.21(1H, s)。
実施例５２
４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブチロニトリル（１２．８３ｇ）および濃塩酸（１００ｍｌ）の混合物を終夜還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブタン酸（１３．０３ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６７〜６８℃。
【０４６８】
実施例５３
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（１．７４ｇ）、４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブタン酸（１．３８ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（１．０８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．３８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブタンアミド（２．５６ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２８〜１２９℃。実施例５４
４−［２−（３−エチル−４Ｈ−トリアゾール−４−イル）エトキシ］アニリン（１．１２ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１．０４ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．８９ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．１１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［４−［２−（３−エチル−４Ｈ−トリアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（１．５８ｇ，収率７６％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１６７〜１６８℃。
【０４６９】
実施例５５
４−［２−（３−エチル−４Ｈ−トリアゾール−４−イル）エトキシ］アニリン（０．５１ｇ）、４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブタン酸（０．５１ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．４０ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．５０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［４−［２−（３−エチル−４Ｈ−トリアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブタンアミド（０．８３ｇ，収率８４％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１２５〜１２６℃。実施例５６
５−フェニルイソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（７．１８ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（９．３５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、１．６５ｇ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から（Ｅ）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸エチル（８．８８ｇ，収率８８％）を黄色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.33(3H, t, J=7.2 Hz), 4.27(2H, q, J=7.2 Hz), 6.34(1H, d, J=15.4 Hz), 7.48-7.82(6H, m), 8.52(1H, s)。
【０４７０】
実施例５７
４−クロロメチル−３−（４−フェニルフェニル）イソオキサゾール（３．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を、マロン酸ジエチル（５．７０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．４０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（３０ｍｌ）および酢酸（３０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．８９ｇ，収率８３％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１６９〜１７０℃。
実施例５８
３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，３０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．４８ｇ，収率８７％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.38(1H, br s), 1.82-2.02(2H, m), 2.70-2.84(2H, m), 3.64-3.80(2H, m), 7.10-7.26(2H, m), 7.64-7.80(2H, m), 8.21(1H, s)。
【０４７１】
実施例５９
マロン酸ジエチル（３．３８ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、７７０ｍｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール（２．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で１５時間かき混ぜた。反応混合物を２規定塩酸に注いで酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮後、残留物を６規定塩酸（４０ｍｌ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、乾燥後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色プリズム晶（２．１０ｇ，収率８７％）を得た。融点１２５〜１２６℃。
実施例６０
３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．２０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に氷水を注ぎ、析出した３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチルの結晶（１．７０ｇ，収率７４％）をろ取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点６８〜６９℃。
【０４７２】
実施例６１
３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（１．２５ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に氷水を注ぎ、析出した結晶をろ取した。この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチルの無色プリズム晶（１．１５ｇ，収率８７％）を得た。融点４０〜４１℃。
実施例６２
３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１０．３ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を２規定塩酸に注ぎ、濃縮して析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（９７０ｍｇ，収率７６％）を無色針状晶として得た。融点８５〜８６℃。
【０４７３】
実施例６３
３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，８．７ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（６４０ｍｇ，収率６８％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.29(1H, br s), 1.75-1.95(2H, m), 2.55-2.65(2H, m), 3.6-3.75(2H, m), 6.9-7.1(2H, m), 7.5-7.65(1H, m), 8.25(1H, s)。
実施例６４
マロン酸ジエチル（１０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．２９ｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（５−クロロ−２−チエニル）イソオキサゾール（６．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で１５時間かき混ぜた。反応混合物を２規定塩酸に注いで酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮後、残留物を６規定塩酸（８０ｍｌ）および酢酸（１２０ｍｌ）の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、乾燥後、酢酸エチルから再結晶して３−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色プリズム晶（４．９５ｇ，収率６７％）を得た。融点１３８〜１３９℃。
【０４７４】
実施例６５
３−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．２０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチルの結晶（３．８０ｇ，収率８６％）を得た。ジエチルエーテル−イソプロピルエーテルから再結晶して、無色プリズム晶を得た。融点３４〜３５℃。
実施例６６
３−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液，１７ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から３−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．０２ｇ，収率７３％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.41(1H, br t, J=5 Hz), 1.8-2.0(2H, m), 2.73(2H, t, J=8 Hz), 3.73(2H, td, J=6, 5 Hz), 6.98(1H, d, J=4 Hz), 7.29(1H, d, J=4 Hz), 8.17(1H, s)。
【０４７５】
実施例６７
３−［５−（２,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（２,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．６７ｇ，収率９２％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.20-1.32(1H, br t), 1.70-1.88(2H, m), 2.44-2.60(2H, m), 3.56-3.70(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.53-7.57(1H, m), 8.27(1H, s)。
実施例６８
３−［５−（３,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１３ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．５３ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６６〜６７℃。
【０４７６】
実施例６９
５−（２,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．１５ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．００ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（５．８９ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．４５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（２,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．８５ｇ，収率７２％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１０６〜１０７℃。
実施例７０
５−（３,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．５０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．０ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（８．５３ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．０１ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．９６ｇ，収率７８％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１７１〜１７２℃。
【０４７７】
実施例７１
３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．６８ｇ）、濃硫酸（０．０５ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．５０ｇ，収率９０％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 2.65(2H, t, J=7.4 Hz), 2.98(2H, t, J=7.4 Hz), 3.69(3H, s), 7.12-7.28(2H, m), 7.64-7.78(2H, m), 8.22(1H, s)。
実施例７２
３−［５−（２,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．００ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から３−［５−（２,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．９６ｇ，収率９４％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 2.46-2.58(2H, m), 2.71-2.81(2H, m), 3.66(3H, s), 7.35-7.42(2H, m), 7.54-7.58(1H, m), 8.28(1H, s)。
【０４７８】
実施例７３
３−［５−（３,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．２０ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から３−［５−（３,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．２６ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７４〜７５℃。
実施例７４
５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．０６ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．７ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（７．９６ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．９５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．９６ｇ，収率８４％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１４３〜１４４℃。
【０４７９】
実施例７５
３−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．５０ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．４９ｇ，収率９９％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 2.62-2.72(2H, m), 2.92-3.02(2H, m), 3.70(3H, s), 7.45(1H, t, J=1.8 Hz), 7.60(1H, d, J=1.8 Hz), 8.24(1H, s)。
実施例７６
３−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．６５ｇ，収率８１％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.83-2.00(2H, m), 2.72-2.86(2H, m), 3.68-3.80(2H, m), 7.43(1H, t, J=1.8 Hz), 7.64(2H, d, J=1.8 Hz), 8.24(1H, s)。
【０４８０】
実施例７７
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（４．８０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．５ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（７．２６ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．７９ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．９８ｇ，収率８７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０２〜１０３℃。
実施例７８
３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．４５ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．５６ｇ，収率９８％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 2.60-2.71(2H, m), 2.92-3.03(2H, m), 3.69(3H, s), 7.22-7.65(3H, m), 8.23(1H, s)。
【０４８１】
実施例７９
３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．８８ｇ，収率９５％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.38(1H, br s), 1.82-2.00(2H, m), 2.72-2.84(2H, m), 3.66-3.82(2H, m), 7.21-7.38(1H, m), 7.44-7.66(2H, m), 8.22(1H, s)。
実施例８０
５−（４−ニトロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．５６ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．３ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（９．５６ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．３５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−ニトロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．１９ｇ，収率７９％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点２０４〜２０５℃。
【０４８２】
実施例８１
３−［５−（４−ニトロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．２８ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−ニトロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（５．４５ｇ，収率９８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１８〜１１９℃。
実施例８２
３−［５−（４−ニトロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−ニトロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．３６ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３２〜１３３℃。
【０４８３】
実施例８３
５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．５５ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．３ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（９．５８ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．３６ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．１８ｇ，収率７０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１６４〜１６５℃。
実施例８４
３−［５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．００ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（５．０３ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５８〜５９℃。
【０４８４】
実施例８５
３−［５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（４．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，３０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（３．５８ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７２〜７３℃。
実施例８６
５−（３−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．８０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．６ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１０．３８ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．５６ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．９５ｇ，収率７３％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。
融点１１０〜１１１℃。
【０４８５】
実施例８７
３−［５−（３−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．１０ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から３−［５−（３−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．０６ｇ，収率９３％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 2.59-2.71(2H, m), 2.93-3.05(2H, m), 3.69(3H, s), 7.36-7.50(2H, m), 7.54-7.65(1H, m), 7.69-7.73(1H, m), 8.23(1H, s)。
実施例８８
３−［５−（３−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．３８ｇ，収率９５％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.39(1H, br s), 1.84-2.00(2H, m), 2.72-2.86(2H, m), 3.66-3.80(2H, m), 7.38-7.49(2H, m), 7.56-7.68(1H, m), 7.70-7.77(1H, m), 8.23(1H, s)。
【０４８６】
実施例８９
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．９０ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（４．０ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１１．５５ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．８５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（７．３６ｇ，収率７８％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１５０〜１５１℃。
実施例９０
３−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．１９ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（４．２６ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８４〜８５℃。
【０４８７】
実施例９１
３−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．３３ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点４５〜４６℃。
実施例９２
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．０１ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．５ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（９．８９ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．４３ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．６８ｇ，収率８０％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１１８〜１１９℃。
【０４８８】
実施例９３
３−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．１０ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．１８ｇ，収率９７％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 2.60-2.72(2H, m), 2.91-3.03(2H, m), 3.69(3H, s), 7.22-7.33(1H, m), 7.52-7.66(1H, m), 7.74-7.82(1H, m), 8.23(1H, s)。
実施例９４
３−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．５９ｇ，収率９５％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.40(1H, br s), 1.82-2.00(2H, m), 2.70-2.84(2H, m), 3.66-3.78(2H, m), 7.20-7.32(1H, m), 7.55-7.67(1H, m), 7.76-7.84(1H, m), 8.22(1H, s)。
【０４８９】
実施例９５
マロン酸ジエチル（５．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．３２ｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）イソオキサゾール（４．００ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で１５時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物を６規定塩酸（４０ｍｌ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、乾燥後、酢酸エチルから再結晶して３−［５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色プリズム晶（２．５６ｇ，収率５８％）を得た。融点１５８〜１５９℃。
実施例９６
３−［５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（１．８０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に氷水を注ぎ、析出した３−［５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチルの結晶をろ取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色針状晶（１．７２ｇ，収率９１％）を得た。融点６０〜６１℃。
【０４９０】
実施例９７
３−［５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液，９．５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物に注意深く水を加え、希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から得られた結晶を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−［５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（７８０ｍｇ，収率７２％）の無色針状晶を得た。融点５０〜５１℃。
実施例９８
マロン酸ジエチル（２．８９ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、６５５ｍｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（２，５−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で１５時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物を６規定塩酸（４０ｍｌ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、乾燥後、酢酸エチルから再結晶して３−［５−（２，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色プリズム晶（１．３５ｇ，収率５８％）を得た。融点１０３〜１０４℃。
【０４９１】
実施例９９
３−［５−（２，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（８００ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−［５−（２，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチルを無色油状物（５００ｍｇ，収率６０％）として得た。NMR(CDCl₃)δ: 2.5-2.85(4H, m), 3.66(3H, s), 7.35-7.5(3H, m), 8.28(1H, s)。
実施例１００
５−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．６５ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．１ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（９．１０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．２５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（７．３６ｇ，収率７８％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１６９〜１７０℃。
【０４９２】
実施例１０１
３−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．５３ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．５８ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６８〜６９℃。
実施例１０２
３−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．２６ｇ，収率８２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５５〜５６℃。
【０４９３】
実施例１０３
マロン酸ジエチル（１０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．３４ｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（４−メチルチオフェニル）イソオキサゾール（７．００ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で８時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物を６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（１００ｍｌ）の混合物に溶解し、５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色結晶（４．６８ｇ，収率６１％）を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点１２４〜１２５℃。
実施例１０４
３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．７０ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に氷水を注ぎ、析出した３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチルの結晶をろ取した。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶し、無色プリズム晶（３．６０ｇ，収率９２％）を得た。融点５７〜５８℃。
【０４９４】
実施例１０５
３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５Ｍトルエン溶液，１５．２ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から得られた結晶を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オールを無色プリズム結晶（１．３６ｇ，収率９５％）として得た。融点５４〜５５℃。
実施例１０６
３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８７０ｍｇ）を０℃で徐々に加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［５−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オールの結晶（４８０ｍｇ，収率８５％）を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して無色針状晶を得た。融点１２５〜１２６℃。
【０４９５】
実施例１０７
３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（９００ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（７５０ｍｇ）を０℃で徐々に加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から、３−［５−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オールの結晶（３９０ｍｇ，収率４１％）を得た。酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点７３〜７４℃。
実施例１０８
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．８０ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（４．０ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１０．９８ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．７１ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（７．２０ｇ，収率７８％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１３９〜１４０℃。
【０４９６】
実施例１０９
３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．０８ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（５．２５ｇ，収率９８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５３〜５４℃。
実施例１１０
３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．７９ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５１〜５２℃。
【０４９７】
実施例１１１
３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．５０ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．５ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（７．２１ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．７９ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．０９ｇ，収率７９％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１８１〜１８２℃。
実施例１１２
３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．０３ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．１５ｇ，収率９９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８７〜８８℃。
【０４９８】
実施例１１３
３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．０６ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６２〜６３℃。実施例１１４
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．６０ｇ）のトルエン（７５ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．５ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（９．３１ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．３０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．７１ｇ，収率７３％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１４０〜１４１℃。
【０４９９】
実施例１１５
３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．３４ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（４．３９ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点３９〜４０℃。
実施例１１６
３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，３０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．８９ｇ，収率９２％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ1.30(1H, t, J=5.2 Hz), 1.74-1.94(2H, m), 2.62-2.74(2H, m), 3.64-3.76(2H, m), 7.18-7.31(1H, m), 7.50-7.60(1H, m), 7.74(1H, dd, J=2.2, 7.0 Hz), 8.29(1H, s)。
【０５００】
実施例１１７
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（９．０４ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（４．５ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１２．７５ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、３．１５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（７．７２ｇ，収率７２％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１４８〜１４９℃。
実施例１１８
３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．００ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（５．０１ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５７〜５８℃。
【０５０１】
実施例１１９
３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．６９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，３０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（３．０６ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５４〜５５℃。
実施例１２０
３−［５−（４−メトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．７５ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−メトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．７６ｇ，収率９５％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ:2.58-2.70(2H, m), 2.92-3.04(2H, m), 3.68(3H, s), 3.87(3H, s), 6.96-7.06(2H, m), 7.59-7.69(2H, m), 8.18(1H, s)。
【０５０２】
実施例１２１
３−［５−（４−メトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−メトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．０３ｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ：1.82-1.98(2H, m), 2.70-2.82(2H, m), 3.66-3.78(2H, m), 3.86(3H, s), 6.95-7.06(2H, m), 7.62-7.73(2H, m), 8.18(1H, s)。実施例１２２
３−［５−（４−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．００ｇ）、濃硫酸（２ｍｌ）およびメタノール（８０ｍｌ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から３−［５−（４−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．３５ｇ，収率７９％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ：2.41(3H, s), 2.63(2H, t, J=7.5 Hz), 2.99(2H, t, J=7.5 Hz), 3.68(3H, s), 7.30(2H, d, J=8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8 Hz), 8.20(1H, s)。
【０５０３】
実施例１２３
マロン酸ジエチル（３．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、７１０ｍｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）イソオキサゾール（２．３８ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で１５時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物を６規定塩酸（６０ｍｌ）および酢酸（９０ｍｌ）の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、３−［５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色結晶（２．０４ｇ，収率７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点１４２〜１４３℃。
実施例１２４
３−［５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（１．６０ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から３−［５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチルの結晶（１．３４ｇ，収率８０％）を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、無色針状晶を得た。融点４９〜５０℃。
【０５０４】
実施例１２５
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．７９ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．０ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（８．１１ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．３３ｇ，収率８１％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１５１〜１５２℃。
【０５０５】
実施例１２６
３−［３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．１５ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．１１ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５７〜５８℃。
実施例１２７
３−［３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．４９ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点４０〜４１℃。
実施例１２８
５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．４９ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．６ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（７．６５ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．８７ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．０６ｇ，収率６７％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１３６〜１３７℃。
【０５０６】
実施例１２９
３−［５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．３８ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．３９ｇ，収率９６％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ:2.60-2.71(2H, m), 2.91-3.03(2H, m), 3.69(3H, s), 7.18-7.32(1H, m), 7.60-7.70(1H, m), 7.94(1H, dd,
J=2.2, 6.2 Hz), 8.23(1H, s)。
実施例１３０
３−［５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．１１ｇ，収率８５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５７〜５８℃。
【０５０７】
実施例１３１
５−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．１１ｇ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．１０ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（９．０７ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．２２ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（７０ｍｌ）および酢酸（７０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．３０ｇ，収率７６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９４〜９５℃。
実施例１３２
３−［５−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．００ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（５．９１ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０３〜１０４℃。
【０５０８】
実施例１３３
３−［５−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，８．０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（０．６５６ｇ，収率７２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９４〜９５℃。
実施例１３４
３−［５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．７４ｇ）、濃硫酸（０．２ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．２２ｇ，収率７８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５４〜５５℃。
【０５０９】
実施例１３５
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（０．５８ｇ）、３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．５０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．３７ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．８７ｇ，収率８８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１４〜１１５℃。
実施例１３６
３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（４．９４ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（６．５３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、１．１３ｇ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた黄色油状物、２規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、（Ｅ）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（４．０２ｇ，収率９３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７３〜１７４℃。
【０５１０】
実施例１３７
４−アミノ安息香酸メチル（０．３０ｇ）、（Ｅ）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（０．３５ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．２７ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペンアミド（０．５１ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７４〜１７５℃。
実施例１３８
４−アミノフェニル酢酸エチル（１．１１ｇ）、（Ｅ）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（０．９５ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．７５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．９１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から（Ｅ）−Ｎ−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペンアミド（１．８２ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１６４〜１６５℃。
【０５１１】
実施例１３９
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（０．４３ｇ）、（Ｅ）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（０．５０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．３８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から（Ｅ）−Ｎ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペンアミド（０．７１ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１５５〜１５６℃。
実施例１４０
４−クロロメチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール（２．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を、マロン酸ジエチル（５．３５ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．３０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（３０ｍｌ）および酢酸（３０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．４９ｇ，収率７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７３〜１７４℃。
【０５１２】
実施例１４１
４−クロロメチル−３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール（１．２１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１．２０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、０．２１ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（３０ｍｌ）および酢酸（３０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（１．２０ｇ，収率９０％）を得た。エタノールから再結晶した。融点１８７〜１８８℃。
実施例１４２
プロピオニル酢酸メチル（９．９５ｇ）および４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（９．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１１０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、無色油状物を得た。得られた無色油状物および塩化チオニル（１０．０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、無色油状物を得た。得られた無色油状物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（２．４０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、０．４２ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（３０ｍｌ）および酢酸（３０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（４−クロロフェニル）−５−エチル−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．３３ｇ，収率３０％）を得た。エタノールから再結晶した。融点１６４〜１６５℃。
【０５１３】
実施例１４３
ベンゾイル酢酸エチル（５．７６ｇ）および水素化ナトリウム（６０％、油性、０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、アクリル酸メチル（３．２ｍｌ）を室温でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６８ｇ）およびイソプロピルアルコール（６５ｍｌ）の混合物を１６時間還流した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、無色油状物を得た。得られた無色油状物、２規定水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．４９ｇ，収率３６％）を得た。エタノールから再結晶した。融点１８３〜１８４℃。
実施例１４４
４−クロロメチル−５−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール（１．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を、マロン酸ジエチル（１．２０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、０．２１ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（３０ｍｌ）および酢酸（３０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（１．２５ｇ，収率８４％）を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶した。融点１３８〜１３９℃。
【０５１４】
実施例１４５
アセト酢酸メチル（８．８８ｇ）および３−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１１．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１１０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、無色油状物を得た。得られた無色油状物および塩化チオニル（５．０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を、マロン酸ジエチル（１２．２０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、３．０５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．５４ｇ，収率４３％）を得た。エタノール−水から再結晶した。融点６３〜６４℃。
【０５１５】
実施例１４６
ジベンゾイルメタン（４．４８ｇ）、アクリル酸メチル（１．８ｍｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（０．２３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．００ｇ）およびイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）の混合物を６時間還流した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、無色油状物を得た。得られた無色油状物、２規定水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３，５−ジフェニル−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（１．９１ｇ，収率３３％）を得た。エタノールから再結晶した。融点１５２〜１５３℃。
実施例１４７
アセト酢酸メチル（８．８８ｇ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（９．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１１０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、無色油状物を得た。得られた無色油状物および塩化チオニル（５．０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を、マロン酸ジエチル（１２．２０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、３．０５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．４０ｇ，収率４０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７９〜８１℃。
【０５１６】
実施例１４８
３−［５−（４−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５Ｍヘキサン溶液，２１．５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（６．５７ｇ）を加え、２時間かき混ぜた後、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．５３ｇ，収率８６％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.25-1.35(1H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.41(3H, s), 2.7-2.85 (2H, m), 3.65-3.8(2H, m), 7.29(2H, d, J=8 Hz), 7.62(2H, d, J=8 Hz), 8.19(1H, s)。
実施例１４９
３−［５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５Ｍヘキサン溶液，１１．２ｍｌ）を室温でゆっくりと加えた後、１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から３−［５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．０５ｇ，収率８９％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.35-1.5(1H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 3.65-4.0(2H, m), 7.29(1H, s), 8.19(1H, s)。実施例１５０
３−［５−（２，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液，４．２ｍｌ）を室温でゆっくりと加えた後、１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から３−［５−（２，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（４２０ｍｇ，収率９３％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ: 1.28(1H, t, J=5 Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 3.65(2H, td, J=6, 5 Hz), 7.35-7. 5(3H, m), 8.27(1H, s)。
【０５１７】
実施例１５１
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（０．７３ｇ）、３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオン酸（０．４９ｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（HOAT）（０．４０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WSCI）（０．４５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を１規定塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、１０％炭酸カリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド（０．６７ｇ，収率７０％）を無色プリズム晶として得た。融点１３４〜１３５℃。
元素分析：
理論値（C₂₃H₂₆FN₂O₅P）C, 60.00; H, 5.69; N, 6.08。
実測値 C, 59.83; H, 5.52; N, 6.03。
ＨＰＬＣ分析：純度100％（保持時間：３．７３５分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４６１（Ｍ+Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 1.23(6H, t, J = 7Hz), 2.69(2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.2(4H, m), 3.9-4.1(4H, m), 7.1-7.3(4H, m), 7.38(2H, d, J = 8.5Hz), 7.7-7.8(2H, m), 8.13 (1H, br s), 8.26(1H, s)。
実施例１５２
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（７２．９ｍｇ）、３−[５−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオン酸（５７ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（４０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応液を直接分取ＨＰＬＣに導入し精製を行ってＮ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミドを得た。
収量：４０ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度100％（保持時間：３．８５８分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５１１（Ｍ+Ｈ）
実施例１５２と同様にして以下の化合物を合成した。
【０５１８】
実施例１５３
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド
収量：８０ｍｇ（収率：８２％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．７１３分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４８９（Ｍ+Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 1.23(6H, t, J = 7Hz), 2.53(3H, s), 2.68(2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.1(4H, m), 3.9-4.05(4H, m), 7.1-7.2(2H, m), 7.3-7.4(4H, m), 7.66(2H, d, J = 8.5Hz), 8.08 (1H, br s), 8.24(1H, s)。
実施例１５４
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド
収量：３５ｍｇ（収率：７４％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．５５４分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４７９（Ｍ+Ｈ）
【０５１９】
実施例１５５
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド
収量：７１ｍｇ（収率：７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．７７９分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４８３（Ｍ+Ｈ）
実施例１５６
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド
収量：８２ｍｇ（収率：７８％）
ＨＰＬＣ分析：純度100％（保持時間：３．９１４分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２７（Ｍ+Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 1.23(6H, t, J = 7Hz), 2.71(2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.1(4H, m), 3.9-4.05(4H, m), 7.1-7.2(2H, m), 7.3-7.4(4H, m), 7.79(2H, d, J = 8.5Hz), 8.29(1H, s)。
【０５２０】
実施例１５７
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド
収量：５３ｍｇ（収率：４８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：３．９８５分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５５５（Ｍ+Ｈ）,５５７
実施例１５８
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（９８ｍｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（６０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かきまぜた。反応混合物に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、１０％炭酸カリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミドを得た。
収量：１６ｍｇ（収率：１６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５．１％（保持時間：２．９０３分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５０５（Ｍ+Ｈ）
【０５２１】
実施例１５９
実施例１５８の実験で、分取ＨＰＬＣにおいてより後に溶出する画分から、Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（４−メチルスルフォニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミドを得た。
収量：１４ｍｇ（収率：１３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９３．０％（保持時間：３．１６３分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２１（Ｍ+Ｈ）
実施例１６０
４−ヒドロキシピペリジン（１０ｍｇ）、３−[５−(３−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオン酸（２５ｍｇ）、アルゴノート社製ＰＳ−カルボジイミド（１００ｍｇ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）の混合物を室温で終夜しんとうした。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、１−｛３−[５−(３−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル｝−４−ピペリジノールを得た。
収量：１５ｍｇ（収率：４６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．１％（保持時間：３．０８４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３３５（Ｍ+Ｈ）
実施例１６０と同様にして以下の化合物を合成した。
【０５２２】
実施例１６１
３−[５−(３−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３６ｍｇ（収率：７５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：２．６９７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３６２（Ｍ+Ｈ）
実施例１６２
Ｎ−((３Ｓ)−１−{３−[５−(３−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジン−３−イル)−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
収量：２２ｍｇ（収率：５３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．５％（保持時間：３．５７２分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：４１６（Ｍ+Ｈ）
【０５２３】
実施例１６３
tert-ブチル (３Ｓ)−１−{３−[５−(３−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジン−３−イルカルバメート
収量：３７ｍｇ（収率：８９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６．７％（保持時間：３．７７１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４１８（Ｍ−Ｈ）
実施例１６４
４−｛３−[５−(３−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル｝チオモルホリン １，１’−ジオキシド
収量：２ｍｇ（収率：７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５．８％（保持時間：３．３０８分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６９（Ｍ＋Ｈ）
【０５２４】
実施例１６５
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（３６ｍｇ）、３−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオン酸（２７ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を１規定塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、得られた固体を分取ＨＰＬＣで精製して３−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミドを得た。
収量：３９ｍｇ（収率：７９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．８７５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６５と同様にして以下の化合物を合成した。
実施例１６６
３−[５−(４−ブロモフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：３６ｍｇ（収率：６９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：３．８９７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２１（Ｍ＋Ｈ），５２３
【０５２５】
実施例１６７
Ｎ−((３Ｓ)−１−{３−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジン−３−イル)−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
収量：２６ｍｇ（収率：６０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：３．７６４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６８
Ｎ−((３Ｓ)−１−{３−[５−(４−ブロモフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジン−３−イル)−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
収量：３３ｍｇ（収率：７２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９３．６％（保持時間：３．７６８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（Ｍ＋Ｈ），４６２
【０５２６】
実施例１６９
Ｎ−((３Ｓ)−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジン−３−イル)−２，２，２−トリフルオロアセトアミド収量：２５ｍｇ（収率：７４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．３％（保持時間：３．４８０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４００（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７０
３−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−４−ピペリジニル)プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３６ｍｇ（収率：６９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．９１０分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３８０（Ｍ+Ｈ）
【０５２７】
実施例１７１
３−[５−(４−ブロモフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−４−ピペリジニル)プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：２０ｍｇ（収率：３８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：２．９２５分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４０６（Ｍ+Ｈ），４０８
実施例１７２
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−４−ピペリジニル)プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：２３ｍｇ（収率：４９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．５％（保持時間：２．６５４分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３４６（Ｍ+Ｈ）
【０５２８】
実施例１７３
１−{３−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−ピペリジノール
収量：３４ｍｇ（収率：９６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５．５％（保持時間：３．２５５分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３５３（Ｍ+Ｈ）
実施例１７４
１−{３−[５−(４−ブロモフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−ピペリジノール
収量：１１ｍｇ（収率：２８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．５％（保持時間：３．２６４分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３７９（Ｍ+Ｈ），３８１
【０５２９】
実施例１７５
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−ピペリジノール
収量：２２ｍｇ（収率：６８％）
ＨＰＬＣ分析：純度８９．５％（保持時間：２．９５２分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３１９（Ｍ+Ｈ）
実施例１７６
１−{３−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−フロイル)ピペラジン
収量：３２ｍｇ（収率：７５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５．９％（保持時間：３．６３４分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４３２（Ｍ+Ｈ）
実施例１７７
１−{３−[５−(４−ブロモフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−フロイル)ピペラジン
収量：４１ｍｇ（収率：８９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６．１％（保持時間：３．６３７分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４５８（Ｍ+Ｈ），４６０
実施例１７８
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−フロイル)ピペラジン
収量：２０ｍｇ（収率：５０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：３．３５２分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３９８（Ｍ+Ｈ）
【０５３０】
実施例１７９
１−{３−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−メチルピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：４０ｍｇ（収率：８５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６．６％（保持時間：２．８５７分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３５２（Ｍ+Ｈ）
実施例１８０
１−{３−[５−(４−ブロモフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−メチルピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：４３ｍｇ（収率：８７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５．７％（保持時間：２．８５２分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３７８（Ｍ+Ｈ），３８０
【０５３１】
実施例１８１
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−メチルピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：３２ｍｇ（収率：７４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９３．４％（保持時間：２．５７４分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３１８（Ｍ+Ｈ）
実施例１８２
Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２７ｍｇ）、３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオン酸（２４ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応液を直接分取ＨＰＬＣに導入し精製を行って、Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−（ジメチルアミノ）エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩を得た。
収量：４７ｍｇ（収率９２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９３．８％（保持時間：２．４８１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３９６（Ｍ+Ｈ）
実施例１８２と同様にして以下の化合物を合成した。
【０５３２】
実施例１８３
Ｎ−ブチル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２１ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．９％（保持時間：３．４６３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：２９１（Ｍ+Ｈ）
実施例１８４
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２３ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５．２％（保持時間：３．８７０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３３１（Ｍ+Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 0.8-1.8(11H, m), 2.46(2H, t, J = 7Hz), 2.95-3.1(4H, m), 5.40(1H, br s), 7.15-7.25(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 8.21(1H, s)。
【０５３３】
実施例１８５
Ｎ−シクロプロピル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２０ｍｇ（収率７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．０％（保持時間：３．０３１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：２７５（Ｍ+Ｈ）
実施例１８６
Ｎ−ベンジル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２３ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５．４％（保持時間：３．５６６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３２５（Ｍ+Ｈ）
【０５３４】
実施例１８７
Ｎ−(１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２７ｍｇ（収率７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．２％（保持時間：３．５０７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３６９（Ｍ+Ｈ）
実施例１８８
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル] −Ｎ−(２−フェニルエチル)プロピオンアミド
収量：２５ｍｇ（収率７４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．４％（保持時間：３．６８０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３３９（Ｍ+Ｈ）
【０５３５】
実施例１８９
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)プロピオンアミド
収量：２５ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：３．８２２分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３５３（Ｍ+Ｈ）
実施例１９０
Ｎ−ベンズヒドリル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２３ｍｇ（収率５７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．４％（保持時間：４．０５１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：４０１（Ｍ+Ｈ）
【０５３６】
実施例１９１
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル] −Ｎ−(２-メトキシエチル)プロピオンアミド
収量：２１ｍｇ（収率７２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：２．９０４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：２９３（Ｍ+Ｈ）
実施例１９２
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(メチルスルファニル)プロピル]プロピオンアミド
収量：２３ｍｇ（収率７０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．９％（保持時間：３．３４５分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３２３（Ｍ+Ｈ）
【０５３７】
実施例１９３
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(テトラヒドロ−２−フラニルメチル)プロピオンアミド
収量：２１ｍｇ（収率６５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．１％（保持時間：３．０５７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３１９（Ｍ+Ｈ）
実施例１９４
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]プロピオンアミド
収量：３４ｍｇ（収率８９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：３．６５７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３７８（Ｍ+Ｈ）
【０５３８】
実施例１９５
Ｎ−(２−エチルプロピル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２２ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．８％（保持時間：３．５６６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３０５（Ｍ+Ｈ）
実施例１９６
Ｎ−(tert−ブチル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２３ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．７％（保持時間：３．５４８分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：２９１（Ｍ+Ｈ）
【０５３９】
実施例１９７
Ｎ−シクロヘキシル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２４ｍｇ（収率７６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６．８％（保持時間：３．６７２分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３１７（Ｍ+Ｈ）
実施例１９８
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(２−プロピニル)プロピオンアミド
収量：２０ｍｇ（収率７２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．０９２分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：２７３（Ｍ+Ｈ）
【０５４０】
実施例１９９
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロピオンアミド
収量：２８ｍｇ（収率７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．９１３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３９３（Ｍ+Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 2.54(2H, t, J = 7Hz), 3.04(2H, t, J = 7Hz), 4.47(2H, d, J = 7Hz), 5.82(1H, br s), 7.1-7.4(4H, m), 7.57(2H, d, J = 8Hz), 7.65-7.8(2H, m), 8.20(1H, s)。
実施例２００
Ｎ−[２−(３，４−ジメトキシフェニル)エチル] −３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２９ｍｇ（収率７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：３．４５４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３９９（Ｍ+Ｈ）
【０５４１】
実施例２０１
Ｎ−(３，３−ジフェニルプロピル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３０ｍｇ（収率７０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：４．１７３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：４２９（Ｍ+Ｈ）
実施例２０２
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２６ｍｇ（収率７５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：３．７６３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３５１（Ｍ+Ｈ）
【０５４２】
実施例２０３
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(３−イソプロポキシプロピル)プロピオンアミド
収量：２４ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：３．３７５分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３３３（Ｍ−Ｈ）
実施例２０４
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(２−オキソ−３−アゼパニル)プロピオンアミド
収量：２５ｍｇ（収率７２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．５％（保持時間：２．９５３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４６（Ｍ＋Ｈ）
【０５４３】
実施例２０５
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(２−フリルメチル)プロピオンアミド
収量：２３ｍｇ（収率７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：３．３６４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３１３（Ｍ−Ｈ）
実施例２０６
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(２−オキソ−１−ピロリジニル)プロピル]プロピオンアミド
収量：２９ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：２．８４７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６０（Ｍ＋Ｈ）
【０５４４】
実施例２０７
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−ナフチルメチル)プロピオンアミド
収量：２４ｍｇ（収率６２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：４．１６５分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０８
Ｎ−[２−(３，４−ジメトキシフェニル)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチルプロピオンアミド
収量：２５ｍｇ（収率６１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．１％（保持時間：３．６２６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１３（Ｍ＋Ｈ）
【０５４５】
実施例２０９
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ，Ｎ−ビス(２−メトキシエチル)プロピオンアミド
収量：２３ｍｇ（収率６６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：３．３５３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１０
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペリジン
収量：２９ｍｇ（収率９６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：３．５６６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３０３（Ｍ＋Ｈ）
【０５４６】
実施例２１１
４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−２，６−ジメチルモルホリン
収量：３１ｍｇ（収率９３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：３．４２３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３３（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 1.18(6H, t, J = 7Hz), 2.25-2.4(1H, m), 2.5-2.8(3H, m), 3.02(2H, t, J = 7Hz), 3.4-3.6(3H, m), 4.4-4.5(1H, m), 7.15-7.25(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 8.24(1H, s)。
実施例２１２
２−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
収量：２６ｍｇ（収率７５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．０％（保持時間：３．９０２分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１３
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−ピペリジンカルボキシアミド
収量：３９ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：２．７９２分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１４
２−(１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−ピペリジニル)エタノール
収量：２７ｍｇ（収率７７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６．２％（保持時間：３．０８６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１５
４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}チオモルホリン
収量：２３ｍｇ（収率７２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：３．４９６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１６
４−ベンジル−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペリジン
収量：８ｍｇ（収率２１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：４．２７３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９３（Ｍ＋Ｈ）
【０５４７】
実施例２１７
３−アセトアミド−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジン
収量：２８ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．７７９分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１８
Ｎ−シクロヘキシル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチルプロピオンアミド
収量：１９ｍｇ（収率５８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．９６６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３１（Ｍ＋Ｈ）
【０５４８】
実施例２１９
Ｎ−ベンジル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチルプロピオンアミド
収量：２８ｍｇ（収率８３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．８３７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−(エトキシカルボニル)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２５ｍｇ（収率６０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．８％（保持時間：４．０６８分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２５（Ｍ＋Ｈ）
【０５４９】
実施例２２１
Ｎ−エチル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)プロピオンアミド
収量：３４ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．４１０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３１９（Ｍ−Ｈ）
実施例２２２
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}モルホリン
収量：４７ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．０％（保持時間：３．０７０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３０５（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 2.60(2H, t, J = 7Hz), 3.03(2H, t, J = 7Hz), 3.35-3.45(2H, m), 3.55-3.7(6H, m), 7.15-7.25(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 8.23(1H, s)。
【０５５０】
実施例２２３
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−３，５−ジメチルピペリジン
収量：４４ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：４．０２９分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３１（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 0.7-0.9(6H, m), 1.3-1.5(1H, m), 1.7-2.0(2H, m), 2.35-2.65(3H, m), 2.9-3.1(3H, m), 3.3-3.8(2H, m), 4.5-4.7(1H, m), 7.1-7.25(2H, m),
7.65-7.8(2H, m), 8.23(1H, s)。
実施例２２４
２−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}デカヒドロイソキノリン
収量：２８ｍｇ（収率７８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９０．１％（保持時間：２．８６１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５７（Ｍ＋Ｈ）
【０５５１】
実施例２２５
４−(エトキシカルボニル)−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペリジン
収量：３３ｍｇ（収率８８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：３．６１４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２６
Ｎ−(２，６−ジメチルフェニル)−Ｎ−[((２Ｓ)−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジニル)メチル]アミン
収量：７ｍｇ（収率１８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．８％（保持時間：３．１８６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２２（Ｍ＋Ｈ）
【０５５２】
実施例２２７
４−(４−クロロフェニル)−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−ピペリジノール
収量：９ｍｇ（収率２１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：３．８１７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４２７（Ｍ−Ｈ）
実施例２２８
３−(Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ)−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジン
収量：１４ｍｇ（収率３６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．０％（保持時間：３．０５５分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）
【０５５３】
実施例２２９
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチルプロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３９ｍｇ（収率８９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：２．４８１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３１８（Ｍ−Ｈ）
実施例２３０
Ｎ−(１−ベンジル−３−ピロリジニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチルプロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：４９ｍｇ（収率９３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９４．５％（保持時間：２．９８０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０８（Ｍ＋Ｈ）
【０５５４】
実施例２３１
Ｎ−エチル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(４−ピリジニルメチル)プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：４３ｍｇ（収率９１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：２．６３７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３２
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ，Ｎ−ビス(３−ピリジニルメチル)プロピオンアミド ２トリフルオロ酢酸塩
収量：５７ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．１９３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１７（Ｍ＋Ｈ）
【０５５５】
実施例２３３
１−エチル−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：４２ｍｇ（収率９３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：２．４７３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３４
１−(エトキシカルボニルメチル)−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：４３ｍｇ（収率８６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．６２７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９０（Ｍ＋Ｈ）
【０５５６】
実施例２３５
１−ベンジル−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：４１ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．６％（保持時間：２．８３４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３６
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−ピリジニル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：４７ｍｇ（収率９６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：２．５９８分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８１（Ｍ＋Ｈ）
【０５５７】
実施例２３７
１−ベンズヒドリル−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：５９ｍｇ（収率９６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．２０２分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４６８（Ｍ−Ｈ）
実施例２３８
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−フェニルピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：４０ｍｇ（収率８１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．５％（保持時間：３．４５６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８０（Ｍ＋Ｈ）
【０５５８】
実施例２３９
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：４７ｍｇ（収率８９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．１４０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１０（Ｍ＋Ｈ）
【０５５９】
実施例２４０
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(１−ピペリジニル)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
収量：４８ｍｇ（収率９６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：２．５７８分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）
【０５６０】
実施例２４１
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−３−ピロリジニル)プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：４０ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：２．４９４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−ベンジル−３−ピロリジニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：５４ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．０％（保持時間：３．３７８分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４８４（Ｍ＋Ｈ）
【０５６１】
実施例２４３
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ，Ｎ−ビス(２−ピリジニルメチル)プロピオンアミド ２トリフルオロ酢酸塩
収量：４８ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．０％（保持時間：２．６０６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４４
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：３６ｍｇ（収率７９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：２．３９０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）
【０５６２】
実施例２４５
１−(１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：５８ｍｇ（収率９５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．４％（保持時間：２．８６４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４６
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−ピリミジニル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：４３ｍｇ（収率８６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：３．０５４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８２（Ｍ＋Ｈ）
【０５６３】
実施例２４７
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−[(Ｅ)−３−フェニル−２−プロペニル]ピペラジン トリフルオロ酢酸塩収量：４８ｍｇ（収率９１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６．９％（保持時間：３．０６４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４８
(２Ｓ)−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−２−(１−ピロリジニルメチル)ピロリジン トリフルオロ酢酸塩
収量：４４ｍｇ（収率９１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：２．７０１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７２（Ｍ＋Ｈ）
【０５６４】
実施例２４９
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(１−ピロリジニル)ピペリジン トリフルオロ酢酸塩
収量：４４ｍｇ（収率９１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：２．５３０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５０
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：３４ｍｇ（収率６１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：４．２２９分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４４８（Ｍ＋Ｈ）
【０５６５】
実施例２５１
１−(４−アセチルフェニル)−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：３５ｍｇ（収率６５％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．６１９分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５２
１−(２−クロロフェニル)−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：３７ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：４．１７６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１４（Ｍ＋Ｈ）
【０５６６】
実施例２５３
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(３−メトキシフェニル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：５２ｍｇ（収率９８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：３．６２５分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５４
１−(３−クロロフェニル)−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：２７ｍｇ（収率５１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．８％（保持時間：４．１４９分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１４（Ｍ＋Ｈ）
【０５６７】
実施例２５５
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−メチルフェニル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：１１ｍｇ（収率２２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．７％（保持時間：４．００４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５６
１−(２−エトキシフェニル) −４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：４０ｍｇ（収率７５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．３３６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
【０５６８】
実施例２５７
１−(２−フルオロフェニル) −４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：３４ｍｇ（収率６７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：３．９５６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５８
１−(４−クロロフェニル) −４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：２８ｍｇ（収率５３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：４．０８４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１４（Ｍ＋Ｈ）
【０５６９】
実施例２５９
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(４−メトキシフェニル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：２４ｍｇ（収率４５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．０８５分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６０
１−(４−フルオロフェニル) −４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：３０ｍｇ（収率５８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．０％（保持時間：３．６４３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９８（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 2.66(2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.1(6H, m), 3.57(2H, m, J = 5Hz), 3.79(2H, m, J = 5Hz), 6.85-7.0(4H, m), 7.15-7.25(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 8.25(1H, s)。
【０５７０】
実施例２６１
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(３−メチルフェニル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩
収量：３２ｍｇ（収率６３％）
ＨＰＬＣ分析：純度８９．６％（保持時間：３．５４５分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６２
２−エチル−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペリジン
収量：２７ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：３．９１６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３１（Ｍ＋Ｈ）
【０５７１】
実施例２６３
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−３−ピペリジンカルボキシアミド
収量：３０ｍｇ（収率８６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：２．８６０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６４
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−フェニル−４−ピペリジノール
収量：３２ｍｇ（収率８２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．３％（保持時間：３．５４１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３９３（Ｍ−Ｈ）
【０５７２】
実施例２６５
４−(４−ブロモフェニル)−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−ピペリジノール
収量：３７ｍｇ（収率７９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．８６７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４７１（Ｍ−Ｈ），４７３
実施例２６６
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}アゼパン
収量：２５ｍｇ（収率７９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．０％（保持時間：３．７０９分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３１７（Ｍ＋Ｈ）
【０５７３】
実施例２６７
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}アゾカン
収量：２７ｍｇ（収率８１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．８８１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６８
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}デカヒドロキノリン
収量：３０ｍｇ（収率８４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：４．１６６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５７（Ｍ＋Ｈ）
【０５７４】
実施例２６９
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−フェニル−４−ピペリジンカルボニトリル
収量：３５ｍｇ（収率８６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：３．９２９分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７０
４−アセチル−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−フェニルピペリジン
収量：１７ｍｇ（収率４１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．０％（保持時間：３．８９８分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２１（Ｍ＋Ｈ）
【０５７５】
実施例２７１
２−エトキシカルボニル−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペリジン
収量：２３ｍｇ（収率６４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．３％（保持時間：３．６９３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７２
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：２０ｍｇ（収率４７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．５１６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０６（Ｍ＋Ｈ）
【０５７６】
実施例２７３
Ｎ−[３−(ジエチルアミノ)プロピル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３４ｍｇ（収率７５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：２．５６７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７４
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[２−(１−ピペリジニル)エチル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３４ｍｇ（収率７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：２．６２１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７５
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[２−(４−モルホリニル)エチル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３３ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．４９９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７６
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)プロピル]プロピオンアミド ２トリフルオロ酢酸塩
収量：２７ｍｇ（収率４５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．２８２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７５（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 1.6-1.75(2H, m), 2.45(2H, t, J = 7Hz), 2.79(3H, s), 2.8-2.9(4H, m), 3.0-3.1(4H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.75-7.85(2H, m), 8.02 (1H, br s), 8.52(1H, s)。
【０５７７】
実施例２７７
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(メチルアニリノ)プロピル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３９ｍｇ（収率７８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：２．８４２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７８
Ｎ−(１−ベンジル−４−ピペラジニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３９ｍｇ（収率７４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．８６３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０８（Ｍ＋Ｈ）
【０５７８】
実施例２７９
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル)プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：２３ｍｇ（収率４８％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．６６１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 1.25-1.4(12H, m), 1.7-1.9(2H, m), 2.43(2H, t, J = 7Hz), 2.86(2H, t, J = 7Hz), 3.55-3.65(2H, m), 4.0-4.1(1H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.7-7.8(1H, m), 7.75-7.85(2H, m), 7.95-8.05(1H, m), 8.51(1H, s), 8.5-8.6 (1H, m)。
実施例２８０
Ｎ−(２−アニリノエチル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３５ｍｇ（収率７６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：３．００２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５４（Ｍ＋Ｈ）
【０５７９】
実施例２８１
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(２−ピリジニルメチル)プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：２７ｍｇ（収率６２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．４９７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８２
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[２−(４−ピリジニル)エチル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３２ｍｇ（収率７２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．４５４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０（Ｍ＋Ｈ）
【０５８０】
実施例２８３
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(１−イミダゾリル)プロピル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３１ｍｇ（収率６８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．４９６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８４
Ｎ−[２−(ジイソプロピルアミノ)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３３ｍｇ（収率６９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：２．７３３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）
【０５８１】
実施例２８５
Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)−２，２−ジメチルプロピル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩収量：３２．１ｍｇ（収率７０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．５７０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８６
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(２−メチル−１−ピペリジニル)プロピル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３５ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．６９６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）
【０５８２】
実施例２８７
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(４−モルホリニル)プロピル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３５ｍｇ（収率７４％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．５１２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８８
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)エチル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３１ｍｇ（収率６９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．５４２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３２（Ｍ＋Ｈ）
【０５８３】
実施例２８９
Ｎ−[２−(エチル−３−メチルアニリノ)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３９ｍｇ（収率７７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．０５４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９０
Ｎ−(１−ベンジル−３−ピロリジニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３８ｍｇ（収率７４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．９２２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）
【０５８４】
実施例２９１
Ｎ−{３−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩収量：３４ｍｇ（収率６８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．４１７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９２
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(４−ピリジニルメチル)プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：４６ｍｇ（収率９５％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．４６６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２６（Ｍ＋Ｈ）
【０５８５】
実施例２９３
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３１ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．４５６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９４
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[２−(３−ピリジニル)エチル]プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３５ｍｇ（収率７８％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．４８９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０（Ｍ＋Ｈ）
【０５８６】
実施例２９５
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：５ｍｇ（収率２０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．９３１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９６
Ｎ−[３−(メチルアニリノ)プロピル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：３ｍｇ（収率１０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９２．９％（保持時間：３．２１２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３２（Ｍ＋Ｈ）
【０５８７】
実施例２９７
Ｎ−(１−ベンジル−４−ピペリジニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：１１ｍｇ（収率３９％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．２１３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９８
Ｎ−(２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：８ｍｇ（収率２８％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．０６９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
【０５８８】
実施例２９９
Ｎ−(２−アニリノエチル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：７ｍｇ（収率１３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９２．２％（保持時間：３．３８７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３００
Ｎ−(２−ピリジニルメチル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：１１ｍｇ（収率４８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．９４９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７６（Ｍ＋Ｈ）
【０５８９】
実施例３０１
Ｎ−[２−(４−ピリジニル)エチル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：１０ｍｇ（収率４１％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．８９９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０２
Ｎ−[３−(１−イミダゾリル)プロピル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：１３ｍｇ（収率５０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．９２８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９３（Ｍ＋Ｈ）
【０５９０】
実施例３０３
Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)−２，２−ジメチルプロピル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：１２ｍｇ（収率４５％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．０２０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０４
Ｎ−[３−(２−メチル−１−ピペリジニル)プロピル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：５ｍｇ（収率２０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．０８８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
【０５９１】
実施例３０５
Ｎ−[２−(エチル−３−メチルアニリノ)エチル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：４ｍｇ（収率１４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：３．４１１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０６
Ｎ−(１−ベンジル−３−ピロリジニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：１０ｍｇ（収率３４％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．２７５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４４（Ｍ＋Ｈ）
【０５９２】
実施例３０７
Ｎ−{３−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：７ｍｇ（収率２５％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．８５４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０８
Ｎ−{２−[(５−ニトロ−２−ピリジニル)アミノ]エチル}−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：１５ｍｇ（収率５２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．１％（保持時間：３．７３２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５０（Ｍ＋Ｈ）
【０５９３】
実施例３０９
Ｎ−(４−ピリジニルメチル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：８ｍｇ（収率３１％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．９０７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１０
Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：１３ｍｇ（収率５１％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．９０１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７６（Ｍ＋Ｈ）
【０５９４】
実施例３１１
Ｎ−[２−(３−ピリジニル)エチル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：１３ｍｇ（収率５３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．９１６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１２
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−フェニルプロピオンアミド
収量：２５ｍｇ（収率７９％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．７２８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１１（Ｍ＋Ｈ）
【０５９５】
実施例３１３
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−５−インデニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２７ｍｇ（収率７８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：４．１００分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１４
Ｎ−(３，５−ジメトキシフェニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３１ｍｇ（収率８４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．７８４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
【０５９６】
実施例３１５
Ｎ−(４−ベンジルフェニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：１７ｍｇ（収率４３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：４．３０７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１６
Ｎ−(１，１’−ビフェニル−３−イル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３４ｍｇ（収率８７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．７％（保持時間：４．３００分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７（Ｍ＋Ｈ）
【０５９７】
実施例３１７
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(２−チアゾリル)プロピオンアミド
収量：３４ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．２％（保持時間：３．３４６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１８
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(４−ピリジニル)プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：２７ｍｇ（収率６３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．８％（保持時間：２．６４６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１２（Ｍ＋Ｈ）
【０５９８】
実施例３１９
Ｎ−(５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２０ｍｇ（収率５９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．４％（保持時間：３．０８１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２０
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(６−キノリニル)プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：４０ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．７５６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）
【０５９９】
実施例３２１
Ｎ−(２−ベンゾチアゾリル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２２ｍｇ（収率６１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．７％（保持時間：３．９０８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２２
Ｎ−(２−フルオロフェニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２６ｍｇ（収率７８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．７３５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２９（Ｍ＋Ｈ）
【０６００】
実施例３２３
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３０ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．６０８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２４
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル] −Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：３３ｍｇ（収率８４％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．１７０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（Ｍ＋Ｈ）
【０６０１】
実施例３２５
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル] −Ｎ−(２−フェノキシフェニル)プロピオンアミド
収量：３８ｍｇ（収率９３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：４．２５８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２６
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル] −Ｎ−(１−フェニル−５−ピラゾリル)プロピオンアミド
収量：１９ｍｇ（収率５１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．４９０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ）
【０６０２】
実施例３２７
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル] −Ｎ−(５−メチル−３−イソオキサゾリル)プロピオンアミド
収量：１０ｍｇ（収率３３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．４２７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２８
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル] −Ｎ−(３−キノリニル)プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：４４ｍｇ（収率８５％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．９５９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）
【０６０３】
実施例３２９
Ｎ−フェニル−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：６ｍｇ（収率３５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．５％（保持時間：４．１７４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３０
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−５−インデニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：７ｍｇ（収率３４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．３％（保持時間：４．５１１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（Ｍ＋Ｈ）
【０６０４】
実施例３３１
Ｎ−(３，４−ジクロロフェニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１２ｍｇ（収率５５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：４．６７２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３２
Ｎ−(３，５−ジメトキシフェニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１２ｍｇ（収率５５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：４．１９５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２１（Ｍ＋Ｈ）
【０６０５】
実施例３３３
Ｎ−(４−ベンジルフェニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１２ｍｇ（収率５５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６．７％（保持時間：４．６９８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３４
Ｎ−(１，１’−ビフェニル−３−イル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１０ｍｇ（収率４６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．２％（保持時間：４．６６０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３７（Ｍ＋Ｈ）
【０６０６】
実施例３３５
Ｎ−(２−チアゾリル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：３ｍｇ（収率１４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．５％（保持時間：３．８１６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３６
Ｎ−(４−ピリジニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：１２ｍｇ（収率５２％）
ＨＰＬＣ分析：純度８０．０％（保持時間：３．１１４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）
【０６０７】
実施例３３７
Ｎ−(５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：５ｍｇ（収率２４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．４％（保持時間：３．６３４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３８
Ｎ−(６−キノリニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：１２ｍｇ（収率６０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：３．１８９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ＋Ｈ）
【０６０８】
実施例３３９
Ｎ−(２−ベンゾチアゾリル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：６ｍｇ（収率２８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：４．３１６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４０
Ｎ−(２−フルオロフェニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：８ｍｇ（収率４４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：４．２００分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７９（Ｍ＋Ｈ）
【０６０９】
実施例３４１
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１０ｍｇ（収率４７％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．０５６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４２
Ｎ−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１３ｍｇ（収率５２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：４．８５９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
【０６１０】
実施例３４３
Ｎ−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：９ｍｇ（収率４１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：４．５６６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４４
Ｎ−(２−フェノキシフェニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１１ｍｇ（収率４８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．３％（保持時間：４．６８０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５３（Ｍ＋Ｈ）
【０６１１】
実施例３４５
Ｎ−(１−フェニル−５−ピラゾリル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１１ｍｇ（収率５２％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．９５２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４６
Ｎ−(５−メチル−３−イソオキサゾリル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：７ｍｇ（収率４０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．９２１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６６（Ｍ＋Ｈ）
【０６１２】
実施例３４７
Ｎ−(３−ピリジニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
収量：１０ｍｇ（収率４１％）
ＨＰＬＣ分析：純度８６．０％（保持時間：３．０４６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４８
Ｎ−(２−ピラジニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：７ｍｇ（収率３６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．０％（保持時間：３．６５０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６３（Ｍ＋Ｈ）
【０６１３】
実施例３４９
Ｎ−(３−キノリニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１４ｍｇ（収率６８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．３９５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５０
Ｎ−(２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１１ｍｇ（収率５２％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．３３４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
【０６１４】
実施例３５１
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド
収量：３６ｍｇ（収率８４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：４．２０８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５２
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−３−[５−(４−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３８ｍｇ（収率８３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．４３１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６３（Ｍ＋Ｈ）
【０６１５】
実施例３５３
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−２−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)アセトアミド
収量：３８ｍｇ（収率９１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９４．１％（保持時間：４．１３６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５４
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−４−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)ブタナミド
収量：３４ｍｇ（収率７７％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．２５８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３（Ｍ＋Ｈ）
【０６１６】
実施例３５５
Ｎ−{４−[(２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド
収量：３５ｍｇ（収率８２％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．７９６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５６
３−[５−(４−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：１７ｍｇ（収率３６％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．０３５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
【０６１７】
実施例３５７
Ｎ−{４−[(２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−２−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)アセトアミド
収量：２３ｍｇ（収率５５％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．７１８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５８
Ｎ−{４−[(２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−４−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)ブタナミド
収量：４０ｍｇ（収率９２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：３．８６２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４１（Ｍ＋Ｈ）
【０６１８】
実施例３５９
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド
収量：２６ｍｇ（収率６３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．８９７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６０
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２７ｍｇ（収率５９％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．１３５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４９（Ｍ＋Ｈ）
【０６１９】
実施例３６１
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−２−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)アセトアミド
収量：２６ｍｇ（収率６４％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．８２６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６２
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−４−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)ブタナミド
収量：２６ｍｇ（収率６１％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．９６０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２９（Ｍ＋Ｈ）
【０６２０】
実施例３６３
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−(３，５−ジフェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド
収量：３１ｍｇ（収率６４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：４．４１７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６４
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−メチルフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３０ｍｇ（収率７０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．０７４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２９（Ｍ＋Ｈ）
【０６２１】
実施例３６５
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−(３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド
収量：３５ｍｇ（収率８２％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．９３４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６６
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−メトキシフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３２ｍｇ（収率７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．９１４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４５（Ｍ＋Ｈ）
【０６２２】
実施例３６７
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：３０ｍｇ（収率６３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：４．２９３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６８
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−1,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：２７ｍｇ（収率４４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７.０％（保持時間：３.２７４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４５（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 1.8-2.0(2H, m), 2.70(2H, t, J = 7Hz), 3.07(2H, t, J = 7Hz), 3.19(2H, d, J = 21Hz), 4.1-4.2(2H, m), 4.3-4.5(2H, m), 7.1-7.25(4H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 8.11 (1H, br s), 8.23(1H, s)。
【０６２３】
実施例３６９
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−ニトロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：４４ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.４％（保持時間：３.７３０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８８（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 1.24(6H, t, J = 7Hz), 2.75(2H, t, J = 7Hz), 3.09(2H, d, J = 22Hz), 3.15(2H, d, J = 7Hz), 3.9-4.05(4H, m), 7.1-7.2(2H, m), 7.36(2H, d, J = 8.5Hz), 7.97(2H, d, J = 8.5Hz), 8.22 (1H, br s), 8.35-8.4(3H, m)。
実施例３７０
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：５７ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.９％（保持時間：３.５０２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ＋Ｈ）
【０６２４】
実施例３７１
３−[５−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：５１ｍｇ（収率７５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.９％（保持時間：３.９７９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３９（Ｍ＋Ｈ）,５４１
実施例３７２
３−[５−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：４８ｍｇ（収率７７％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.９９０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９５（Ｍ＋Ｈ）
【０６２５】
実施例３７３
３−[５−(３,５−ジクロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：５３ｍｇ（収率８２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.６％（保持時間：４.１８０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７４
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３７ｍｇ（収率６３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.８２２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（Ｍ＋Ｈ）
【０６２６】
実施例３７５
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−ニトロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：１０ｍｇ（収率１７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８.７％（保持時間：３.４７６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７６
３−[５−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：４３ｍｇ（収率７２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.８％（保持時間：３.２３７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 2.67(2H, t, J = 7Hz), 3.11(2H,ｔ, J = 7Hz), 3.14(2H, d, J = 22Hz), 3.64(3H, s), 3.69(3H, s), 3.94(3H, s), 3.95(3H, s), 6.97(1H, d, J = 9Hz), 7.35-7.55(4H, m), 7.42(2H, d, J = 8.5Hz), 7.56(1H, br s), 8.24(1H, s)。
【０６２７】
実施例３７７
３−[５−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：３４ｍｇ（収率５３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００.％（保持時間：３.７３２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）,５１３
実施例３７８
３−[５−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：３７ｍｇ（収率６３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.７３９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６７（Ｍ＋Ｈ）
【０６２８】
実施例３７９
３−[５−(３,５−ジクロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：３８ｍｇ（収率６４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.８％（保持時間：３.９０９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８０
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：４０ｍｇ（収率６４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.６％（保持時間：３.６８０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４７（Ｍ＋Ｈ）
【０６２９】
実施例３８１
３−[５−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：３１ｍｇ（収率５６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.８％（保持時間：３.５６５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８２
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−３−[５−(４−ニトロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：４９ｍｇ（収率８３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.７４６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７４（Ｍ＋Ｈ）
【０６３０】
実施例３８３
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−３−[５−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：５１ｍｇ（収率８３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.８％（保持時間：３.５２８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８４
３−[５−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]プロピオンアミド
収量：５２ｍｇ（収率７９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.７％（保持時間：４.０１１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２５（Ｍ＋Ｈ）,５２７
【０６３１】
実施例３８５
３−[５−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]プロピオンアミド
収量：５１ｍｇ（収率８４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.９％（保持時間：４.０１９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８１（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 1.32(6H, t, J = 7Hz), 2.73(2H, t, J = 7Hz), 3.10(2H, t, J = 7Hz), 4.0-4.2(4H, m), 7.5-7.8(8H, m), 8.27(1H, s)。
実施例３８６
３−[５−(３,５−ジクロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]プロピオンアミド
収量：５３ｍｇ（収率８５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.８％（保持時間：４.２１５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
【０６３２】
実施例３８７
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２５ｍｇ（収率４２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７.９％（保持時間：３.３７５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 2.69(2H, t, J = 7Hz), 3.08(2H, t, J = 7Hz), 3.10(2H, d, J = 21Hz), 3.62(3H, s), 3.66(3H, s), 7.1-7.2(4H, m), 7.38(2H, d, J = 8.5Hz), 7.7-7.75(2H, m), 8.01 (1H, br s), 8.26(1H, s)。
実施例３８８
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−３−[５−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３６ｍｇ（収率６２％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.８４９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６５（Ｍ＋Ｈ）
【０６３３】
実施例３８９
３−[５−(４−ニトロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：１９ｍｇ（収率３３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.３７５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９０
３−[５−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−1,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：２４ｍｇ（収率４０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.１３６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８７（Ｍ＋Ｈ）
【０６３４】
実施例３９１
３−[５−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−1,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：２４ｍｇ（収率３７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.９％（保持時間：３.６３７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２３（Ｍ＋Ｈ）,５２５
実施例３９２
３−[５−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−1,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：２２ｍｇ（収率３７％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.６３４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（Ｍ＋Ｈ）
【０６３５】
実施例３９３
３−[５−(３,５−ジクロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−1,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：２８ｍｇ（収率４４％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.８０９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９４
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３３ｍｇ（収率５７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８.３％（保持時間：３.１８４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
【０６３６】
実施例３９５
３−[５−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−1,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：２０ｍｇ（収率３５％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.４６２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９６
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(５−メチル−２−オキシド−1,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：３３ｍｇ（収率５２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７.６％（保持時間：３.４１９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５９（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 0.84(3H, t, J = 7Hz), 2.0-2.4(1H, m), 2.68(2H, t, J = 7Hz), 3.08(2H, t, J = 7Hz), 3.1-3.25(2H, m), 3.75-3.85(1H, m), 4.0-4.2(2H, m), 4.25-4.4(1H, m), 7.1-7.2(4H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 7.95 (1H, br s), 8.27(1H, s)。
【０６３７】
実施例３９７
Ｎ−{４−[(５,５−ジメチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３３ｍｇ（収率５０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５.８％（保持時間：３.５４６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７３（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 1.23(6H, t, J = 7Hz), 2.69(2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.2(4H, m), 4.3-4.8(4H, m), 7.1-7.25(4H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.7-7.8(2H, ｍ), 7.8-7.9(1H, m), 8.28(1H, s)。
実施例３９８
Ｎ−{４−[(５,５−ジエチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３５ｍｇ（収率５０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.８０５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０１（Ｍ＋Ｈ）
【０６３８】
実施例３９９
Ｎ−{４−[(４,６−ジメチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３４ｍｇ（収率５２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７.６％（保持時間：３.５０５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４００
Ｎ−{４−[(５−ブチル−５−エチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３２ｍｇ（収率４４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８.９％（保持時間：４.１３０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl₃)δ: 0.7-0.95(6H, m), 1.0-1.4(8H, m), 2.68(2H, t, J = 7Hz), 3.07(2H, t, J = 7Hz), 3.18(2H, d, J = 21Hz), 3.75-3.9(2H, m), 4.05-4.2(2H, m), 7.1-7.25(4H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.27(1H, s)。
【０６３９】
実施例４０１
Ｎ−{４−[２,２−ビス(ジエチルホスホノ)エテニル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３１ｍｇ（収率３７％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.７３０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０２
Ｎ−(４−{[ビス(エチルアミノ)ホスホリル]メチル}フェニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：１３ｍｇ（収率２１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７.３％（保持時間：３.３６２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５９（Ｍ＋Ｈ）
【０６４０】
実施例４０３
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)−２−メチルフェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３７ｍｇ（収率５６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８.１％（保持時間：３.６１５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０４
Ｎ−[３−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３４ｍｇ（収率５３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.７％（保持時間：３.６６８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
【０６４１】
実施例４０５
Ｎ−[２−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：４４ｍｇ（収率６９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６.４％（保持時間：３.７８９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０６
Ｎ−{４−[(５−エチル−５−メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３０ｍｇ（収率４４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８.４％（保持時間：３.６７２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８７（Ｍ＋Ｈ）
【０６４２】
実施例４０７
Ｎ−[４−(ジブチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：４４ｍｇ（収率６１％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４.２９９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０８
Ｎ−[４−(ジイソプロピルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：４８ｍｇ（収率７０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.９０６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８９（Ｍ＋Ｈ）
【０６４３】
実施例４０９
Ｎ−{４−[２−(ジエチルホスホノ)エチル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３７ｍｇ（収率５７％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.７２５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１０
Ｎ−{４−[(E)−２−(ジエチルホスホノ)−２−(エトキシカルボニル)エテニル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：９ｍｇ（収率１２％）
ＨＰＬＣ分析：純度８０.０％（保持時間：３.９７２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４５（Ｍ＋Ｈ）
【０６４４】
実施例４１１
Ｎ−[２−(ジエチルホスホノ)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：１.２ｍｇ（収率１０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９１.６％（保持時間：３.２１１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１２
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(ジエチルホスホノ)プロピル]プロピオンアミド
収量：１０ｍｇ（収率１８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７.４％（保持時間：３.１８２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１３（Ｍ＋Ｈ）
【０６４５】
実施例４１３
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド（２２１mg）、臭化トリメチルシリル（０.１７ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間かきまぜた。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−[４−(エチルホスホノメチル)フェニル]−３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド（１３９ｍｇ、６７％）を得た。融点80−82℃。
NMR(CDCl₃)δ: 1.27(3H, t, J = 7Hz), 2.64(2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.2(4H, m), 3.9-4.1(2H, m), 7.1-7.2(3H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.4-7.6(4H, m), 7.6-7.7(2H, m), 8.21(1H, s)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５（Ｍ＋Ｈ）
分取ＨＰＬＣ操作における副生成物として、３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル) −Ｎ−[４−(ホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミドを得た。
収量：３９ｍｇ（収率２０％）
融点：162-164℃
NMR(DMSO)δ: 2.67(2H, t, J = 7Hz), 2.88(2H, t, J = 21Hz), 2.96(2H, t, J = 7Hz), 7.15(2H, dd, J = 8.5/2Hz), 7.45(2H, d, J = 8.5Hz), 7.5-7.65(3H, m), 7.76(2H, dd, J = 8.5/2Hz), 8.56(1H, s), 9.90(1H, s)。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：387（Ｍ＋Ｈ）
【０６４６】
製剤例１（カプセルの製造）

１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）

１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例６８の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０６４７】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（II）は、優れたインスリン分泌促進作用および血糖低下作用を有し、しかも低毒性であるため、糖尿病の予防・治療剤などとして用いることができる。
また、本発明のイソオキサゾール誘導体は、高濃度グルコースの存在下でのみ選択的にインスリン分泌促進作用を発揮する、グルコース依存性インスリン分泌促進剤として用いることができる。したがって、該イソオキサゾール誘導体は、インスリンの弊害である血管合併症や低血糖誘発などの危険性の低い、安全な糖尿病の予防・治療剤などとして有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a preventive / therapeutic agent for diabetes, impaired glucose tolerance or diabetic complications, comprising an isoxazole derivative.
[0002]
The present invention also relates to an insulin secretagogue comprising an isoxazole derivative.
[0003]
Furthermore, the present invention provides a novel isoxazole derivative having an excellent blood glucose lowering effect and useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, and the like, and administering the novel isoxazole derivative to a mammal The present invention relates to a method for preventing or treating diabetes or diabetic complications, and the use of the novel isoxazole derivative for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for diabetes or a prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications.
[0004]
[Prior art]
Currently, sulfonylurea agents, biguanide agents, α-glucosidase inhibitors and the like are used as therapeutic agents for diabetes. However, although sulfonylurea has a strong hypoglycemic action, it often causes severe hypoglycemia and requires attention in use. Biguanides tend to cause relatively severe lactic acidosis as a side effect. In addition, α-glucosidase inhibitors delay the digestion and absorption of carbohydrates in the gastrointestinal tract and suppress postprandial blood sugar elevation, but side effects such as bloating or diarrhea are problematic (JOSLIN'S DIABETES MELLITUS 13Th Edition 521- 522).
[0005]
On the other hand, as isoxazole derivatives, for example, the following compounds are known.
(1) Japanese Patent Publication No. 44-29656 includes a formula
[0006]
Embedded image

[0007]
[Wherein, R represents a phenyl group, R ′ represents a hydrogen or lower alkyl group, A represents a linear or branched divalent hydrocarbon group having 2 to 5 carbon atoms, and Q ′ represents a hydroxy group, an amino group, or an acylamino group. It is described that the compound represented by [show] has analgesic action, antitussive action, antipyretic action and anti-inflammatory action.
(2) The special table 9-509951 includes the formula
[0008]
Embedded image

[0009]
[Wherein one R¹Or R²Represents 3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl as the other R¹Or R²Is pyridyl, etc .; A is a double bond, etc .; R^FourIs a hydrogen atom, etc .; R^ThreeIs a hydrogen atom (C₁~ C_Four) -Alkyl or hydroxy- (C₁~ C_Four) -Alkyl]] is useful for the treatment of inflammation, asthma, rheumatic diseases and autoimmune diseases.
(3) In WO00 / 08001, there is a formula
[0010]
Embedded image

[0011]
[Wherein R¹And R^ThreeRepresents optionally substituted lower alkyl, aryl, etc., R²Is a hydrogen atom, etc.] is useful as an estrogen receptor modulator.
(4) WO 98/28282 includes a formula
[0012]
Embedded image

[0013]
[Ring M may contain 0-2 N atoms in addition to J; J is O or S; D is CN etc .; E is phenyl etc .; G is absent or NHCH₂Etc .; Z is C_1-4Alkylene and the like; R^1aAnd R^1bMay not exist independently or — (CH₂)_r-R1 '(r represents 0, 1, 2 or 3, R1' represents a hydrogen atom or the like) and the like; A represents C_3-10Carbocyclic residues, etc .; B is C_3-10It is described that a compound represented by carbocyclic residue or the like; s represents 0, 1 or 2 is useful as a factor Xa inhibitor.
[0014]
However, it is not known that the above-mentioned isoxazole derivatives are useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes or glucose intolerance, an insulin secretagogue, and the like.
[0015]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an isoxazole derivative that has an excellent insulin secretion promoting action and a blood glucose lowering action, is useful as a therapeutic agent for diabetes, etc., and has low toxicity.
[0016]
[Means for Solving the Problems]
The inventors have the formula: -W-Y [W is a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon group at the 4-position of the isoxazole ring; Y is a formula: -OR;^Three(R^ThreeRepresents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group), or a group represented by esterification or amidation Good carboxyl group. A compound represented by the general formula (Ia) having structural characteristics at a point to which a group represented by
[0017]
Embedded image

[0018]
[Wherein R¹And R²One of them represents a hydrogen atom or a substituent, and the other represents an optionally substituted cyclic group;
W and Y are as defined above. However, R¹Or R²Is 3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl, W is C_1-4When alkylene, Y is not OH. ] Has an unexpectedly excellent insulin secretion promoting action and hypoglycemic action, based on its characteristic chemical structure, and prevents diabetes, glucose intolerance, diabetic complications, etc. It was first discovered to be useful as a therapeutic agent, and the present invention was completed based on this finding.
[0019]
That is, the present invention
1) A prophylactic / therapeutic agent for diabetes comprising a compound represented by the general formula (Ia) or a salt thereof or a prodrug thereof;
2) General formula (I)
[0020]
Embedded image

[0021]
[Wherein R¹And R²One of them represents a hydrogen atom or a substituent, and the other represents an optionally substituted cyclic group;
W represents a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon group;
Y is the formula: -OR^Three(R^ThreeRepresents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group), or a group represented by esterification or amidation Good carboxyl group. ] A prophylactic / therapeutic agent for glucose intolerance comprising a compound represented by the formula:
3) an insulin secretagogue comprising a compound represented by formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof;
4) A prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof;
5) The preventive / therapeutic agent according to 4) above, wherein the diabetic complication is neuropathy;
6) General formula (II)
[0022]
Embedded image

[0023]
[Wherein R^1aAnd R^2aOne of the above represents a hydrogen atom, and the other represents an optionally substituted cyclic group;
Wa represents a divalent aliphatic hydrocarbon group;
Y is the formula: -OR^Three(R^ThreeRepresents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group), or a group represented by esterification or amidation Good carboxyl group. However, Wa is C_1-3Alkylene and Y is the formula: -OR^Three(R^ThreeIs the same as defined above) or a carboxyl group which may be methyl esterified,^1aIs a hydrogen atom, R^2aIs a cyclic group which may be substituted] or a salt thereof (excluding 5-phenyl-4-isoxazolylmethanol and 5-phenyl-4-isoxazolylacetic acid);
7) R^1aOr R^2aThe compound according to 6) above, wherein the optionally substituted cyclic group is an optionally substituted aromatic group;
8) R^1aIs a hydrogen atom, R^2aThe compound according to 6) above, wherein is a cyclic group which may be substituted;
9) R^2aThe compound according to 8) above, wherein is an optionally substituted aromatic group;
10) The compound according to 6) above, wherein Wa is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms;
11) The compound according to 6) above, wherein Y is an optionally amidated carboxyl group;
12) A prodrug of the compound described in 6) above;
13) 3- [5- (3,4-Dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol;
3- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid or a salt thereof;
3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol;
3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid or a salt thereof;
3- [5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol;
3- [5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid or a salt thereof;
N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide;
N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide;
N- [4- (dimethylphosphonomethyl) phenyl] -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide;
N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide;
N-benzyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide; or
The compound according to 6) above, which is N-benzyl-N- (1-benzyl-3-pyrrolidinyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide;
14) A pharmaceutical comprising the compound according to 6) or a prodrug thereof;
15) A glucose-dependent insulin secretagogue comprising an isoxazole derivative;
16) A method for the prophylaxis or treatment of diabetes in a mammal, comprising administering an effective amount of a compound represented by the general formula (Ia) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal;
17) A method for preventing / treating diabetic complications in a mammal, which comprises administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal;
18) A method for preventing and / or treating impaired glucose tolerance in a mammal, comprising administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal.
19) A method for promoting insulin secretion in a mammal, which comprises administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal.
20) Use of a compound represented by the general formula (Ia) or a salt thereof or a prodrug thereof for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for diabetes;
21) Use of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications;
22) Use of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance;
23) Use of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof for producing an insulin secretagogue;
24) A commercial package containing the preventive / therapeutic agent for diabetes according to the above 1) and a document describing that the agent can or should be used for the prevention / treatment of diabetes;
25) A commercial package containing the preventive / therapeutic agent for glucose intolerance according to 2) above and a document describing that the agent can or should be used for the prevention / treatment of glucose intolerance;
26) A commercial package containing the insulin secretagogue according to 3) above and documents stating that the drug can or should be used to promote insulin secretion;
27) A preventive / therapeutic agent for diabetic complications as described in 4) above, and a commercial package containing documents stating that the drug can or should be used for the prevention / treatment of diabetic complications, etc. .
[0024]
Below, the compound represented by general formula (I), (Ia) or (II) is explained in full detail.
(1) R¹And R²Definition of
In the general formulas (I) and (Ia), R¹Or R²Examples of the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by the formula include an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group, a non-aromatic heterocyclic group, and the like. It is done.
[0025]
Examples of the alicyclic hydrocarbon group include saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon groups having 3 to 12 carbon atoms, such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group.
[0026]
Preferable examples of the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2. 2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4. 3.1] and decyl.
[0027]
Preferable examples of the cycloalkenyl group include C3-C10 cycloalkenyl groups such as 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, and 3-cyclohexene-1. -Yl and the like.
[0028]
As preferable examples of the cycloalkadienyl group, a cycloalkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms such as 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5 -Cyclohexadien-1-yl and the like.
[0029]
As an aromatic hydrocarbon group, a C6-C14 aromatic hydrocarbon group (for example, aryl group etc.) is mentioned, for example. Preferable examples of the aromatic hydrocarbon group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl, indenyl, etc. Among them, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable. The aromatic hydrocarbon group may be partially saturated. Examples of the partially saturated aromatic hydrocarbon group (aryl group having 6 to 14 carbon atoms) include dihydroindenyl. .
[0030]
Examples of the non-aromatic heterocyclic group include 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. A cyclic group or a condensed non-aromatic heterocyclic group can be mentioned. Examples of the non-aromatic fused heterocyclic group include these 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups, a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or one sulfur atom. And a group condensed with a 5-membered ring to be included.
[0031]
Suitable examples of the non-aromatic heterocyclic group include pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, piperidino), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-pyrrolidinyl). Piperazinyl), hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimine-1-yl), oxazolidinyl (eg, oxazolidine-3-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-3-yl), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-3- Yl), oxoimidazolidinyl (eg, 2-oxoimidazolidin-1-yl), dioxoimidazolidinyl (eg, 2,4-dioxoimidazolidin-3-yl), dioxooxazolidinyl ( Examples, 2,4-dioxooxazolidine-3-yl), dioxothiazolidinyl (eg, , 4-dioxo-thiazolidin-3-yl), tetrahydrofuranyl, azepanyl, tetrahydropyridinyl (e.g., 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) and the like.
[0032]
Examples of the aromatic heterocyclic group include 5 to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. Or a condensed aromatic heterocyclic group is mentioned. Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include these 5 to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or one sulfur atom. And a group condensed with a 5-membered ring.
[0033]
Preferable examples of the aromatic heterocyclic group include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl ( Examples, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4- Pyrazolyl), isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl) ), Oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl) ), Thiadiazolyl (eg, 1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2) , 3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl) Quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl), benzofu (Eg, 2-benzofuryl, 3-benzofuryl), benzothienyl (eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl), benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl) ), Benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl), indolyl (eg, indol-1-yl, indol-3-yl), 1H-indazolyl (eg, 1H-indazole-3) -Yl), 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl), 1H-pyrrolopyridinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b) ] Pyridin-6-yl), 1H-imidazopyridinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [ 4,5-c] pyridin-2-yl), 1H-imidazopyrazinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl), triazinyl, isoquinolyl, benzothiadiazolyl, etc. It is done.
[0034]
The aromatic heterocyclic group is preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may be condensed with a benzene ring (preferably furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, benzoxazolyl , Benzothiazolyl, quinolyl) and the like. The “cyclic group” is preferably an aromatic group such as an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group, and more preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (eg, an aryl group). . Particularly preferred is phenyl.
[0035]
In the general formulas (I) and (Ia), R¹Or R²The “cyclic group” represented by 1 may have 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions on the cyclic group. Examples of such substituents include “halogen atom”, “nitro group”, “cyano group”, “C”_1-3"Alkylenedioxy group", "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group", "optionally substituted alicyclic hydrocarbon group", "optionally substituted aromatic hydrocarbon group", " “Optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted acyl group”, “optionally substituted amino group”, “optionally substituted hydroxy group”, “optionally substituted” Examples thereof include “a good thiol group” and “an optionally esterified or amidated carboxyl group”.
[0036]
Examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Among them, fluorine and chlorine are preferable.
[0037]
“C_1-3Examples of the “alkylenedioxy group” include methylenedioxy and ethylenedioxy.
[0038]
Examples of the aliphatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” include linear or branched aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 15 carbon atoms, such as alkyl groups, alkenyl groups, alkynyls. Groups and the like.
[0039]
Preferable examples of the alkyl group include alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethyl. Examples include propyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
[0040]
Preferable examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3 -Methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, etc. Is mentioned.
[0041]
Preferable examples of the alkynyl group include alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl and the like.
[0042]
Examples of the substituent in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.), an aromatic complex, and the like. Ring groups (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.), aralkyl groups having 7 to 13 carbon atoms An amino group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, an alkanoyl group) mono- or disubstituted, an amidino group, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms ( Examples, alkanoyl groups, etc.), carbamoyl groups, carbamoyl groups mono- or di-substituted with alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, sulfa An yl group, a sulfamoyl group mono- or di-substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group with 2 to 8 carbon atoms, a hydroxy group, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine) , Bromine, iodine, etc.) optionally substituted with 1 to 6 carbon atoms, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) 2 to 5 alkenyloxy groups, cycloalkyloxy groups having 3 to 7 carbon atoms, aralkyloxy groups having 7 to 13 carbon atoms, aryloxy groups having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), thiols Group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), Kirthio group, arylthio group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.), sulfo group, cyano group, azide group, nitro group, nitroso group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), etc. Can be mentioned. The number of substituents is, for example, 1 to 3.
[0043]
As the alicyclic hydrocarbon group and aromatic hydrocarbon group in the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” and “optionally substituted aromatic hydrocarbon group”, R¹Or R²And those exemplified as the “cyclic group” shown in FIG.
[0044]
Examples of the heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” include R¹Or R²The aromatic heterocyclic group and non-aromatic heterocyclic group which were illustrated as "cyclic group" shown by these are mentioned.
[0045]
Examples of the substituent in the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group”, “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” include 1 to 1 C1-C6 alkyl group optionally substituted with 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1-3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Etc.) which may be substituted with an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.), an aromatic heterocyclic group (Eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.), carbon number -13 aralkyl groups, amino groups, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms or acyl groups having 2 to 8 carbon atoms (eg, alkanoyl groups) mono- or di-substituted, amidino groups, 2 to 2 carbon atoms 8 acyl groups (eg, alkanoyl groups), carbamoyl groups, carbamoyl groups mono- or di-substituted with alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, sulfamoyl groups, mono- or di-substituted with alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms A sulfamoyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a hydroxy group, 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) 6 alkoxy groups and 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) optionally substituted with 2 to 5 carbon atoms Si group, cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms, aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms, aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), thiol group, 1 to 3 C1-C6 alkylthio group, C7-C13 aralkylthio group, C6-C14 arylthio group optionally substituted by one halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) (Eg, phenylthio, naphthylthio, etc.), sulfo group, cyano group, azide group, nitro group, nitroso group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like. The number of substituents is, for example, 1 to 3.
[0046]
As the acyl group in the “optionally substituted acyl group”, an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, specifically formyl, other than the formula: —COR^Four, -SO₂R^Four, -SOR^FourOr -PO_ThreeR^FourR^Five  [Wherein R^FourAnd R^FiveAre the same or different and each represents a hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group. R^FourAnd R^FiveMay form a heterocyclic ring with an adjacent oxo-substituted phosphorus atom and two oxygen atoms].
[0047]
R^FourOr R^FiveExamples of the hydrocarbon group represented by the formula include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and an araliphatic hydrocarbon group.
[0048]
Examples of the aliphatic hydrocarbon group include R¹Or R²The “aliphatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” exemplified as the substituent in the “cyclic group” represented by
[0049]
Examples of the alicyclic hydrocarbon group and aromatic hydrocarbon group include R¹Or R²And those exemplified as the “cyclic group”.
[0050]
Examples of the araliphatic hydrocarbon group include an araliphatic hydrocarbon group having 7 to 13 carbon atoms, such as an aralkyl group and an arylalkenyl group.
[0051]
Preferable examples of the aralkyl group include aralkyl groups having 7 to 13 carbon atoms such as benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, benzhydryl and the like.
[0052]
Preferable examples of the arylalkenyl group include arylalkenyl groups having 8 to 13 carbon atoms such as styryl.
[0053]
The hydrocarbon group is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, or 6 to 12 carbon atoms. Aryl groups, aralkyl groups having 7 to 13 carbon atoms, and the like.
[0054]
R^FourOr R^FiveAs the aromatic heterocyclic group represented by, for example, R¹Or R²And those exemplified as the “cyclic group”. Of these, for example, thienyl, furyl, pyridyl and the like are preferable.
[0055]
R^FourAnd R^FiveAs the heterocyclic ring formed together with an adjacent oxo-substituted phosphorus atom and two oxygen atoms, for example, as a ring-constituting atom, in addition to a carbon atom, an oxo-substituted phosphorus atom and two oxygen atoms are included, and an oxygen atom, a nitrogen atom, and Examples thereof include a 4- to 7-membered heterocyclic ring which may contain 1 to 2 heteroatoms selected from sulfur atoms. Specific examples of such a heterocyclic ring include 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinane; 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphorane and the like.
[0056]
Preferable examples of the acyl group include alkanoyl groups having 2 to 10 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl), alkenoyl groups having 3 to 10 carbon atoms ( Example, crotonyl), a cycloalkanoyl group having 4 to 10 carbon atoms (eg, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), a cycloalkanoyl group having 4 to 10 carbon atoms (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), An arylcarbonyl group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzoyl), an aromatic heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl), an alkylsulfinyl group having 1 to 10 carbon atoms (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl), Prime number 1-10 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl), ring-forming (mono- or di-C1 alkyl) phosphosno group (eg, dimethylphosphono; diethyl) Phosphono; diisopropylphosphono; dibutylphosphono; 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) and the like.
[0057]
The acyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such substituents include 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, iodine, etc.). C) optionally substituted with_1-6C optionally substituted with an alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6Examples include alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, etc.), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, hydroxy, amino and the like.
[0058]
Examples of the “optionally substituted amino group” include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and a cycloalkenyl having 3 to 10 carbon atoms. Group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, or an amino group which may be mono- or di-substituted by the like.
[0059]
Here, as an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, R¹Or R²And those exemplified as the substituent in the “cyclic group” represented by the formula:
[0060]
Examples of the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, the cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, and the aryl group having 6 to 14 carbon atoms include R¹Or R²And those exemplified as the “cyclic group”.
[0061]
Examples of the acyl group having 1 to 13 carbon atoms include those exemplified as the acyl group in the above-mentioned “optionally substituted acyl group”, preferably an alkanoyl group having 2 to 10 carbon atoms, and 7 to 13 carbon atoms. An arylcarbonyl group and the like;
[0062]
Examples of substituted amino groups include mono- or di-C._1-10Alkylamino (eg, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C_2-10Alkenylamino (eg diallylamino), mono- or di-C_3-10Cycloalkylamino (eg, cyclohexylamino), mono- or di-C_2-10Alkanoylamino (eg, acetylamino, propionylamino), arylcarbonylamino group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzoylamino), arylamino having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenylamino), N—C_1-10Alkyl-N-C_6-14Arylamino (eg, N-methyl-N-phenylamino) and the like.
[0063]
Examples of the “optionally substituted hydroxy group” include, for example, an optionally substituted “alkyl group having 1 to 10 carbon atoms”, “alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms”, and “3 to 10 carbon atoms”. “Cycloalkyl group”, “cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms”, “aryl group having 6 to 14 carbon atoms”, “aralkyl having 7 to 13 carbon atoms”, “acyl group having 1 to 13 carbon atoms” or “ Examples thereof include a hydroxy group which may be substituted with a “heteroaryl group”.
[0064]
Here, “an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms”, “an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms”, and “acyl group having 1 to 13 carbon atoms” include R¹Or R²And those exemplified as the substituent in the “cyclic group” represented by the formula:
[0065]
“C3-C10 cycloalkyl group”, “C3-C10 cycloalkenyl group” and “C6-C14 aryl group” include R¹Or R²What was illustrated as a "cyclic group" shown by these is mentioned.
[0066]
Examples of the “aralkyl having 7 to 13 carbon atoms” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl and the like.
[0067]
These “alkyl group having 1 to 10 carbon atoms”, “alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms”, “cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms”, “cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms”, “number of carbon atoms” The “6 to 14 aryl group”, “aralkyl having 7 to 13 carbon atoms”, and “acyl group having 1 to 13 carbon atoms” may have 1 to 2 substituents at substitutable positions, Examples of such substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C 1-3 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, etc.), and the like.
[0068]
As the “heteroaryl group”, for example, R¹Or R²The aromatic heterocyclic group illustrated as "the cyclic group which may be substituted" shown by these is mentioned. Of these, pyridyl, imidazolyl, triazolyl and the like are preferable.
[0069]
Examples of the substituted hydroxy group include an optionally substituted alkoxy group, alkenyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aryloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group, heteroaryloxy group, and the like. Can be mentioned.
[0070]
Preferable examples of the alkoxy group include alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t.-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neo Examples include pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy and the like.
[0071]
Preferable examples of the alkenyloxy group include alkenyloxy groups having 2 to 10 carbon atoms, such as allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy and the like.
[0072]
Preferable examples of the cycloalkyloxy group include cycloalkyloxy groups having 3 to 10 carbon atoms such as cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
[0073]
Preferable examples of the cycloalkenyloxy group include a cycloalkenyloxy group having 3 to 10 carbon atoms such as 2-cyclopentenyloxy and 2-cyclohexenyloxy.
[0074]
Preferable examples of the aryloxy group include aryloxy groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenoxy and naphthyloxy.
[0075]
Preferable examples of the aralkyloxy group include aralkyloxy groups having 7 to 13 carbon atoms such as benzyloxy, phenethyloxy, naphthylmethyloxy and the like.
[0076]
Preferable examples of the acyloxy group include an acyloxy group having 2 to 13 carbon atoms, such as alkanoyloxy having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.).
[0077]
Preferable examples of the heteroaryloxy group include 5- to 7-membered monocyclic heteroaryloxy groups such as 2-pyridyloxy, 3-pyridyloxy, 2-imidazolyloxy, 1,2,4-triazole-5 Iloxy and the like can be mentioned.
[0078]
The above-mentioned alkoxy group, alkenyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aryloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group and heteroaryloxy group have 1 to 2 substituents at substitutable positions. Such substituents may be, for example, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) C which may be substituted_1-6An alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.), hydroxy, nitro, amino and the like can be mentioned. For example, examples of the substituted aryloxy group include 4-chlorophenoxy and 2-methoxyphenoxy.
[0079]
Examples of the optionally substituted thiol group include “an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms”, “an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms”, “a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms”, and “3 carbon atoms”. -10 cycloalkenyl group "," C6-C14 aryl group "," C7-C13 aralkyl "," C1-C13 acyl group "or" heteroaryl group ". The thiol group which may be sufficient is mentioned.
[0080]
Here, “C1-C10 alkyl group”, “C2-C10 alkenyl group”, “C3-C10 cycloalkyl group”, “C3-C10 cycloalkenyl group”, “ Examples of the “aryl group having 6 to 14 carbon atoms”, “aralkyl having 7 to 13 carbon atoms”, “acyl group having 1 to 13 carbon atoms” and “heteroaryl group” include the “optionally substituted hydroxy group”. And those exemplified in.
[0081]
Examples of the substituted thiol group include alkylthio, alkenylthio, cycloalkylthio, cycloalkenylthio, arylthio, aralkylthio, acylthio, heteroarylthio and the like.
[0082]
Preferable examples of the alkylthio group include alkylthio groups having 1 to 10 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec.-butylthio, t.-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neo Examples include pentylthio, hexylthio, heptylthio, nonylthio and the like.
[0083]
Preferable examples of the alkenylthio group include alkenylthio groups having 2 to 10 carbon atoms such as allylthio, crotylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio and the like.
[0084]
Preferable examples of the cycloalkylthio group include cycloalkylthio groups having 3 to 10 carbon atoms such as cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like.
[0085]
Preferable examples of the cycloalkenylthio group include a cycloalkenylthio group having 3 to 10 carbon atoms such as 2-cyclopentenylthio and 2-cyclohexenylthio.
[0086]
Preferable examples of the arylthio group include arylthio groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenylthio and naphthylthio.
[0087]
Preferable examples of the aralkylthio group include aralkylthio groups having 7 to 13 carbon atoms such as benzylthio, phenethylthio, naphthylmethylthio and the like.
[0088]
Preferable examples of the acylthio group include an acylthio group having 2 to 13 carbon atoms, such as an alkanoylthio group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio and the like).
[0089]
Preferable examples of the heteroarylthio group include 5- to 7-membered monocyclic heteroarylthio groups such as 2-pyridylthio, 3-pyridylthio, 2-imidazolylthio, 1,2,4-triazol-5-ylthio and the like. Is mentioned.
[0090]
In the carboxyl group which may be esterified, examples of the esterified carboxyl group include an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), carbon number 8 -14 aralkyloxycarbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), an aryloxycarbonyl group having 7 to 15 carbon atoms (eg, phenoxy) optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms. Carbonyl, p-tolyloxycarbonyl, etc.).
[0091]
In the carboxyl group which may be amidated, the amidated carboxyl group may be represented by the formula: —CON (R⁶) (R⁷)
(Wherein R⁶And R⁷Are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group. R⁶And R⁷May form an optionally substituted nitrogen-containing heterocycle together with the adjacent nitrogen atom. ) Is represented.
[0092]
Where R⁶And R⁷As the hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the above,^FourAnd the hydrocarbon groups exemplified as above. The hydrocarbon group is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl); -10 alkynyl group (preferably 2-propynyl); a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may be condensed with a benzene ring (preferably cyclopropyl, cyclohexyl); a cycloalkane having 3 to 10 carbon atoms (preferably Is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms which may be condensed with cyclopentane (preferably phenyl, dihydroindenyl, biphenylyl); an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms (preferably benzyl, phenethyl, phenylpropyl, naphthyl). Methyl, benzhydryl) and the like.
[0093]
R⁶And R⁷The heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by¹Or R²The aromatic heterocyclic group and non-aromatic heterocyclic group which were illustrated as "cyclic group" shown by these are mentioned. The heterocyclic group is preferably thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, etc. is there.
[0094]
The hydrocarbon group and heterocyclic group may have 1 to 4 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. Examples of such substituents include halogen atoms ( Eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.); C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6An alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl, etc.); C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6Alkoxy (eg, methoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, etc.); nitro; hydroxy; amino; carbamoyl group; (mono- or di-C optionally forming a ring)_1-6Alkyl-phosphono) -C_1-6An alkyl group [eg, dimethylphosphonomethyl, diethylphosphonomethyl, diisopropylphosphonomethyl, dibutylphosphonomethyl, diethylphosphonoethyl, (2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl, ( Methyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl, (dimethyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl, (diethyl-2-oxide-1, 3,2-dioxaphosphinanyl) methyl, (5-butyl-5-ethyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl, (5-ethyl-5-methyl-2-) Oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl and the like]; phosphono-C_1-6An alkyl group (eg, phosphonomethyl, etc.); C_2-5An alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.); C_2-5Alkoxycarbonyl-C_1-6Alkyl group (eg, ethoxycarbonylmethyl, etc.); 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6C which may be substituted with an alkoxy group or a carbamoyl group_6-10Aryl groups (eg, phenyl, etc.); C_1-6An alkyl group (eg, methyl, etc.) or a heterocyclic group optionally substituted with an oxo group (eg, indolyl, imidazolyl, pyridyl, morpholino, furyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, etc.); C_1-6Alkyl-heterocycle-C_1-6Alkoxy group (eg, ethyltriazolylethoxy); hydroxy group, C_6-10An aryl group (eg, phenyl, etc.) or C_1-6Alkyl-C_6-10Mono- or di-C optionally substituted with an aryl group (eg, methylphenyl, etc.)_1-6Alkylamino groups (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, diisopropylamino, N-methyl-N-phenylamino, di-hydroxyethyl-amino, etc.); C_6-10Arylamino groups (eg, phenylamino); C_3-10A cycloalkyl group (eg, cyclohexyl, etc.); C_1-3Alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.); C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6An alkylthio group (eg, methylthio); C_7-13An aralkyl group (eg, benzyl, etc.); an aromatic heterocyclic amino group optionally substituted with a nitro group (eg, pyridylamino, etc.); C_6-10Aryloxy groups (eg, phenoxy, etc.); mono- or di-C_1-6Alkyl-phosphono groups (eg, diethylphosphono, etc.); C_2-5Mono- or di- (mono- or di-C) optionally substituted by an alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.)_1-6Alkyl-phosphono) -C_2-6An alkenyl group [eg, bis (diethylphosphono) ethenyl, 2-diethylphosphono-2-ethoxycarbonylethenyl, etc.]; bis (mono- or di-C_1-6Alkylamino) -phosphoryl-C_1-6An alkyl group [eg, bis (ethylamino) phosphorylmethyl and the like]; an oxo group and the like.
[0095]
R⁶And R⁷As the nitrogen-containing heterocyclic ring formed together with the adjacent nitrogen atom, for example, the ring-constituting atom contains at least one nitrogen atom in addition to the carbon atom, and further contains 1 to 1 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Examples thereof include a 5- to 8-membered (preferably 5 to 7-membered) nitrogen-containing (preferably saturated) heterocyclic group which may be contained in two. Preferable examples of the nitrogen-containing heterocyclic group include 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolidinyl, 1-pyrazolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 1-azepanyl, 1-azocanyl and the like. Can be mentioned. The nitrogen-containing heterocyclic group is a benzene ring or C_3-10A condensed ring group may be formed with cycloalkane (eg, cyclohexane), and examples of such a condensed ring group include tetrahydroisoquinolin-2-yl and decahydroisoquinolin-2-yl.
[0096]
The nitrogen-containing heterocyclic group may have 1 to 2 substituents at substitutable positions. Such substituents include 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), hydroxy groups, C_2-7C optionally substituted with an alkoxycarbonyl group (eg, ethoxycarbonyl) or a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, etc.)_1-6Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, etc.); C_1-3C optionally substituted with an alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, etc.)_7-14Aralkyl groups (eg, benzyl, diphenylmethyl, benzhydryl, etc.); C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6Alkyl groups (eg, methyl, trifluoromethyl, etc.), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6An alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.) or C_2-10C optionally substituted with an alkanoyl group (eg, acetyl, etc.)_6-14Aryl groups (eg, phenyl, etc.); C_6-14Aryl-C_2-6An alkenyl group (eg, phenylpropenyl, etc.); C_1-6C optionally substituted with an alkyl group (eg, methyl, etc.)_6-14Arylamino-C_1-6An alkyl group (eg, phenylaminomethyl); a cyano group; an oxo group; a hydroxy group; 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) or C_1-6Mono- or di-C optionally substituted with an alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.)_2-10An alkanoylamino group (eg, acetylamino, trifluoroacetylamino, propionylamino, N-acetyl-N-ethylamino, etc.); C_2-7Alkoxycarbonylamino groups (eg, tert-butoxycarbonylamino); 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic groups (eg, pyridyl, piperidinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, etc.); aromatic heterocyclic carbonyl groups (eg, furoyl, etc.); Carbamoyl group; C_2-10Alkanoyl groups (eg, acetyl, etc.); C_2-7Examples include alkoxycarbonyl groups (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.).
[0097]
R¹Or R²The “substituent” in the “optionally substituted cyclic group” is preferably
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.);
2) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, trifluoromethyl, etc.) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.);
3) C1-C6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy, etc.) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.);
4) C1-C6 alkylthio group (eg, methylthio, etc.) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.);
5) Nitro group;
6) a cyano group;
7) C_1-3Alkylenedioxy groups (eg, methylenedioxy, etc.);
8) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, etc.);
9) an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylsulfinyl etc.);
10) an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylsulfonyl). The number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
[0098]
“Substituent” is more preferably
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.);
2) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, trifluoromethyl, etc.) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.);
3) C1-C6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy, etc.) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.);
4) a nitro group;
5) 1 or 2 selected from cyano group and the like.
[0099]
R¹Or R²The “optionally substituted cyclic group” is preferably an optionally substituted aromatic group, more preferably
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
4) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
5) Nitro group;
6) a cyano group;
7) C_1-3An alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy);
8) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
9) an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylsulfinyl); and
10) An aromatic hydrocarbon group (preferably phenyl, naphthyl) or aromatic each having 1 to 3 substituents selected from an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylsulfonyl) A heterocyclic group (preferably furyl, thienyl, pyridyl, quinolyl, more preferably thienyl, pyridyl);
[0100]
R¹Or R²The “optionally substituted cyclic group” represented by is particularly preferably C having 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine, chlorine, bromine)._6-14An aryl group (preferably phenyl).
[0101]
In the general formulas (I) and (Ia), R¹Or R²As the “substituent” represented by R, R¹Or R²What was illustrated as a "substituent" in "the cyclic group which may be substituted" shown by these is mentioned.
[0102]
The substituent is preferably
1) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) a hydroxy group;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
[0103]
In the general formulas (I) and (Ia), R¹Is a hydrogen atom or a substituent, and R²Is preferably a cyclic group which may be substituted. In addition, R¹Is a hydrogen atom and R²Is preferably a cyclic group which may be substituted.
[0104]
(2) R^1aAnd R^2aDefinition of
In general formula (II), R^1aOr R^2aAs the “optionally substituted cyclic group” represented by the formula (I), R in the general formulas (I) and (Ia)¹Or R²Are exemplified.
[0105]
In general formula (II), R^1aIs a hydrogen atom and R^2aIs preferably a cyclic group which may be substituted. In addition, R^2aIs preferably an optionally substituted aromatic group, especially C which may have 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine, chlorine, bromine)._6-14An aryl group (preferably phenyl) is preferred.
[0106]
(3) Definition of W and Wa
In the general formulas (I), (Ia) and (II), the “divalent aliphatic hydrocarbon group” represented by W or Wa may be linear or branched, and is saturated or unsaturated. Either of these may be used.
[0107]
The “divalent aliphatic hydrocarbon group” is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples thereof include:
(1) C_1-8Alkylene (e.g., -CH₂−, − (CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four−, − (CH₂)_Five−, − (CH₂)₆−, − (CH₂)₇−, − (CH₂)₈-, -CH (CH_Three) −, −C (CH_Three)₂−, − (CH (CH_Three))₂−, − (CH₂)₂C (CH_Three)₂−, − (CH₂)_ThreeC (CH_Three)₂-Etc.);
(2) C_2-8Alkenylene (e.g., -CH = CH-, -CH₂-CH = CH-, -C (CH_Three)₂-CH = CH-, -CH₂-CH = CH-CH₂-, -CH₂−CH₂-CH = CH-, -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-CH₂−CH₂−CH₂-Etc.).
[0108]
The “divalent aliphatic hydrocarbon group” is more preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and is preferably saturated. Above all, -CH₂−, − (CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four-Etc. are preferred, especially-(CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four-Etc. are preferable.
[0109]
In the general formulas (I) and (Ia), a compound in which W is a “divalent aliphatic hydrocarbon group” has an excellent blood glucose lowering action as compared with a compound in which W is a bond. Therefore, W is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group.
[0110]
W and Wa are preferably divalent aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 4 carbon atoms, more preferably —CH₂−, − (CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four-. Above all,-(CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four-Etc. are preferable.
[0111]
In the general formulas (I), (Ia) and (II), Y represents the formula: —OR^Three(R^ThreeIs the same group as defined above), W and Wa are particularly preferably — (CH₂)_Three-.
[0112]
In general formulas (I), (Ia) and (II), when Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, W and Wa are particularly preferably — (CH₂)₂-.
(4) Definition of Y
In the general formulas (I), (Ia) and (II), Y represents the formula: -OR^Three(R^ThreeRepresents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group), or a group represented by esterification or amidation Good carboxyl group.
[0113]
Where R^ThreeThe “optionally substituted heterocyclic group” and the “optionally substituted acyl group” represented by¹Or R²Examples of the “substituent” in the “optionally substituted cyclic group” represented by the formula:
[0114]
Where R^ThreeAs the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the above, R¹Or R²The “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”, the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” exemplified as the “substituent” in the “optionally substituted cyclic group” represented by “Aromatic hydrocarbon group which may be substituted”.
[0115]
R^ThreeIs preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and among them, a hydrogen atom is preferable.
[0116]
Examples of the “carboxyl group that may be esterified or amidated” represented by Y include R¹Or R²What was illustrated as a "substituent" in "the cyclic group which may be substituted" shown by these is mentioned.
[0117]
Specific examples of the “carboxyl group that may be esterified or amidated” include
1) a carboxyl group;
2) an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.);
3) C_1-6C which may have 1 to 2 heterocyclic groups which may be substituted with an alkyl group_1-6A carbamoyl group (eg, carbamoyl, ethylcarbamoyl, indolylethylcarbamoyl, methylpyrazylmethylcarbamoyl, etc.) that may be mono- or di-substituted with an alkyl group;
4) (mono- or di-C_1-6Alkyl) -phosphono-C_1-6Alkyl group; C_2-5Alkoxycarbonyl group; carbamoyl group; C_2-5Alkoxycarbonyl-C_1-6An alkyl group; a heterocyclic group; and C_1-6Heterocycle optionally substituted with an alkyl group -C_1-6C may have 1 to 2 substituents selected from an alkoxy group;_6-10Aryl-carbamoyl groups (eg, diethylphosphonomethylphenylcarbamoyl, methoxycarbonylphenylcarbamoyl, carbamoylphenylcarbamoyl, ethoxycarbonylmethylphenylcarbamoyl, imidazolylphenylcarbamoyl, morpholinophenylcarbamoyl, ethyltriazolylethoxyphenylcarbamoyl, etc.);
5) C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6An alkyl group; and C_1-6Alkoxy-C_7-13C may have 1 to 2 substituents selected from aralkyl groups;_7-13An aralkyl-carbamoyl group (eg, trifluoromethylbenzylcarbamoyl, methoxyphenylethylcarbamoyl, etc.);
6) C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_6-10Aryl group; C_1-6Alkyl; and C_1-6A heterocyclic group optionally substituted with alkyl; a heterocyclic carbamoyl group optionally having 1 to 2 substituents selected from (for example, 4- (4-chlorophenyl) thiazol-2-yl-carbamoyl, 5-methyl-3-phenylthiazol-2-yl-carbamoyl, quinolylcarbamoyl, pyridylcarbamoyl, (2-methyl-1-imidazolyl) pyridylcarbamoyl, pyrazylcarbamoyl, morpholinopyridylcarbamoyl, etc.);
7) C_7-14Aralkyl-nitrogen-containing (preferably saturated) heterocyclic carbonyl group (eg, 4-diphenylmethylpiperazin-1-ylcarbonyl etc.) and the like can be mentioned.
[0118]
Among these, a carboxyl group; an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.) and the like are preferable.
[0119]
Y is preferably “an optionally amidated carboxyl group”, and more preferably an “amidated carboxyl group” such as the following a) to g).
a) C_1-6An alkoxy group (eg, methoxy, isopropoxy, etc.); C_1-6An alkyl group (eg, methyl, etc.) or a heterocyclic group optionally substituted with an oxo group (eg, indolyl, imidazolyl, pyridyl, morpholino, furyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, etc.); C_1-6Alkylthio group (eg, methylthio, etc.); hydroxy group, C_6-10An aryl group (eg, phenyl, etc.) or C_1-6Alkyl-C_6-10Mono- or di-C optionally substituted with an aryl group (eg, methylphenyl, etc.)_1-6Alkylamino groups (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, diisopropylamino, N-methyl-N-phenylamino, di-hydroxyethyl-amino, etc.); C_6-10An arylamino group (eg, phenylamino, etc.); an aromatic heterocyclic amino group optionally substituted with a nitro group (eg, pyridylamino, etc.); mono- or di-C_1-6An alkyl-phosphono group (eg, diethylphosphono etc.);_1-6Aliphatic hydrocarbon group [eg, alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, etc.), C_2-6An alkynyl group (eg, propynyl, etc.)] which may be mono- or di-substituted.
b) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.); C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6An alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl); C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6Alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy); carbamoyl group; (mono- or di-C optionally forming a ring)_1-6Alkyl-phosphono) -C_1-6Alkyl groups [eg, methylphosphonomethyl, ethylphosphonomethyl, dimethylphosphonomethyl, diethylphosphonomethyl, ethylmethylphosphonomethyl, diisopropylphosphonomethyl, dibutylphosphonomethyl, diethylphosphonoethyl, (2-oxide -1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl, (methyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl, (dimethyl-2-oxide-1,3,2-di) Oxaphosphinyl) methyl, (diethyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinyl) methyl, (5-butyl-5-ethyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphos) Finanyl) methyl, (5-ethyl-5-methyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl and the like]; phosphono-C_1-6An alkyl group (eg, phosphonomethyl, etc.); C_2-5An alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.); C_2-5Alkoxycarbonyl-C_1-6Alkyl groups (eg, ethoxycarbonylmethyl, etc.); heterocyclic groups (eg, imidazolyl, morpholino); C_1-6Heterocycle -C optionally substituted with an alkyl group (eg, methyl, ethyl)_1-6An alkoxy group (eg, triazolylethoxy); C_1-3Alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.); C_7-14Aralkyl groups (eg, benzyl); C_6-10Aryloxy groups (eg, phenoxy, etc.); mono- or di-C_1-6Alkyl-phosphono groups (eg, diethylphosphono, etc.); C_2-5Mono- or di- (mono- or di-C) optionally substituted by an alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.)_1-6Alkyl-phosphono) -C_2-6An alkenyl group [eg, bis (diethylphosphono) ethenyl, 2-diethylphosphono-2-ethoxycarbonylethenyl, etc.];_3-10C optionally condensed with cycloalkane (eg cyclopentane)_6-14An aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, dihydroindenylcarbamoyl, biphenylylcarbamoyl);
c) 1-2 C_1-6C which may be substituted with an alkyl group (eg, methyl) and may be condensed with a benzene ring_3-10A cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl, dihydroindenylcarbamoyl).
d) 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.) or mono- or di-C_1-6C optionally substituted with alkylamino_1-6An alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl, dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl); C_1-6An alkoxy group (eg, methoxy); C_1-3Alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy); C_6-14An aryl group (eg, phenyl); C_2-5Alkoxycarbonyl-C_1-6C which may have 1 to 2 substituents selected from alkyl group (eg, ethoxycarbonylethyl);_7-13Aralkyl-carbamoyl groups (eg, benzylcarbamoyl, phenethylcarbamoyl, phenylpropylcarbamoyl, benzhydrylcarbamoyl).
e) C_3-10Cycloalkyl-C_1-6An alkyl-carbamoyl group (eg, cyclohexylmethylcarbamoyl);
f) C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_6-10An aryl group (eg, phenyl, etc.); C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6Alkyl (eg, methyl); C_1-6A heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group (eg, methyl) (eg, imidazolyl, morpholino); C_7-14Heterocyclic carbamoyl group (eg, piperidinylcarbamoyl, azepanylcarbamoyl) optionally having 1 to 4 (preferably 1 to 2) substituents selected from aralkyl group (eg, benzyl); oxo group; Pyrrolidinylcarbamoyl, oxazolylcarbamoyl, thiazolylcarbamoyl, pyridylcarbamoyl, triazinylcarbamoyl, quinolylcarbamoyl, isoquinolylcarbamoyl, benzothiazolylcarbamoyl, pyrazolylcarbamoyl, piperazinylcarbamoyl, benzothiadiazolylcarbamoyl, pyrazinylcarbamoyl) .
g) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), hydroxy group, C_2-7C optionally substituted with an alkoxycarbonyl group (eg, ethoxycarbonyl) or a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, etc.)_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.); C_1-3C optionally substituted with an alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, etc.)_7-14Aralkyl groups (eg, benzyl, benzhydryl, etc.); C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6Alkyl groups (eg, methyl, trifluoromethyl, etc.), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6An alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.) or C_2-10C optionally substituted with an alkanoyl group (eg, acetyl, etc.)_6-14Aryl groups (eg, phenyl, etc.); C_6-14Aryl-C_2-6An alkenyl group (eg, phenylpropenyl, etc.); C_1-6C optionally substituted with an alkyl group (eg, methyl, etc.)_6-14Arylamino-C_1-6An alkyl group (eg, phenylaminomethyl); a cyano group; an oxo group; a hydroxy group; 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) or C_1-6Mono- or di-C optionally substituted with an alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.)_2-10An alkanoylamino group (eg, acetylamino, trifluoroacetylamino, propionylamino, N-acetyl-N-ethylamino, etc.); C_2-7Alkoxycarbonylamino groups (eg, tert-butoxycarbonylamino); 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic groups (eg, pyridyl, piperidinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, etc.); aromatic heterocyclic carbonyl groups (eg, furoyl, etc.); Carbamoyl group; C_2-10Alkanoyl groups (eg, acetyl, etc.); C_2-7An alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.); may have 1 to 2 substituents selected from benzene ring or C_3-10A nitrogen-containing heterocyclic carbonyl group (eg, piperidinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, piperazinylcarbonyl, tetrahydroisoquinolinecarbonyl, which may be condensed with a cycloalkane (eg, cyclohexane), Decahydroisoquinoline carbonyl, azepane carbonyl, azocane carbonyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridine carbonyl, etc.).
[0120]
Of these, b), d) and f) are preferred. In particular (mono- or di-C optionally forming a ring_1-6Alkyl-phosphono) -C_1-6Alkyl groups [eg, dimethylphosphonomethyl, diethylphosphonomethyl, diisopropylphosphonomethyl, dibutylphosphonomethyl, diethylphosphonoethyl, (2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl, ( Methyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl, (dimethyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl, (diethyl-2-oxide-1, 3,2-dioxaphosphinanyl) methyl, (5-butyl-5-ethyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl, (5-ethyl-5-methyl-2-) Oxygen-1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl and the like]_6-14An aryl-carbamoyl group (preferably phenylcarbamoyl) is preferred.
[0121]
(5) Preferred compounds
Of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, the compound represented by the general formula (II) (however, 5-phenyl-4-isoxazolylmethanol and 5-phenyl-4-isoxazolylacetic acid are Or a salt thereof is a novel compound.
[0122]
Preferable examples of the compound represented by the general formula (II) include the following compounds (A), (B), (C) and the like.
[0123]
Compound (A)
R^1aIs a hydrogen atom;
R^2aBut
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
4) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
5) Nitro group;
6) a cyano group;
7) C_1-3An alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy);
8) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
9) an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylsulfinyl); and
10) An aromatic hydrocarbon group (preferably phenyl, naphthyl) or aromatic each having 1 to 3 substituents selected from an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylsulfonyl) A heterocyclic group (preferably furyl, thienyl, pyridyl, quinolyl, more preferably thienyl, pyridyl);
Wa is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms (preferably —CH₂−, − (CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four-; More preferably-(CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four-; Particularly preferably-(CH₂)_Three-);
Y is the formula: -OR^ThreeAnd a group represented by R^ThreeIn which is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
[0124]
Compound (B)
R^1aIs a hydrogen atom;
R^2aBut
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
4) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
5) Nitro group;
6) a cyano group;
7) C_1-3An alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy);
8) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
9) an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylsulfinyl); and
10) An aromatic hydrocarbon group (preferably phenyl, naphthyl) or aromatic each having 1 to 3 substituents selected from an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylsulfonyl) A heterocyclic group (preferably furyl, thienyl, pyridyl, quinolyl, more preferably thienyl, pyridyl);
Wa is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms (preferably —CH₂−, − (CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four-; More preferably-(CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four-; Particularly preferably-(CH₂)₂-);
A compound in which Y is a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.).
[0125]
Compound (C)
R^1aIs a hydrogen atom;
R^2aBut
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
4) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
5) Nitro group;
6) a cyano group;
7) C_1-3An alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy);
8) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
9) an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylsulfinyl); and
10) An aromatic hydrocarbon group (preferably phenyl, naphthyl) or aromatic each having 1 to 3 substituents selected from an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylsulfonyl) A heterocyclic group (preferably furyl, thienyl, pyridyl, quinolyl, more preferably thienyl, pyridyl);
Wa is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms (preferably —CH₂−, − (CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four-; More preferably-(CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four-; Particularly preferably-(CH₂)₂-);
Y is a) C_1-6An alkoxy group (eg, methoxy, isopropoxy, etc.); C_1-6An alkyl group (eg, methyl, etc.) or a heterocyclic group optionally substituted with an oxo group (eg, indolyl, imidazolyl, pyridyl, morpholino, furyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, etc.); C_1-6Alkylthio group (eg, methylthio, etc.); hydroxy group, C_6-10An aryl group (eg, phenyl, etc.) or C_1-6Alkyl-C_6-10Mono- or di-C optionally substituted with an aryl group (eg, methylphenyl, etc.)_1-6Alkylamino groups (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, diisopropylamino, N-methyl-N-phenylamino, di-hydroxyethyl-amino, etc.); C_6-10An arylamino group (eg, phenylamino, etc.); an aromatic heterocyclic amino group optionally substituted with a nitro group (eg, pyridylamino, etc.); mono- or di-C_1-6An alkyl-phosphono group (eg, diethylphosphono etc.);_1-6Aliphatic hydrocarbon group [eg, alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, etc.), C_2-6An alkynyl group (eg, propynyl, etc.)] a carbamoyl group optionally mono- or di-substituted;
b) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.); C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6An alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl); C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6Alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy); carbamoyl group; (mono- or di-C optionally forming a ring)_1-6Alkyl-phosphono) -C_1-6Alkyl groups [eg, methylphosphonomethyl, ethylphosphonomethyl, dimethylphosphonomethyl, diethylphosphonomethyl, ethylmethylphosphonomethyl, diisopropylphosphonomethyl, dibutylphosphonomethyl, diethylphosphonoethyl, (2-oxide -1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl, (methyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl, (dimethyl-2-oxide-1,3,2-di) Oxaphosphinyl) methyl, (diethyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinyl) methyl, (5-butyl-5-ethyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphos) Finanyl) methyl, (5-ethyl-5-methyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) methyl and the like]; C_2-5An alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.); C_2-5Alkoxycarbonyl-C_1-6Alkyl groups (eg, ethoxycarbonylmethyl, etc.); phosphono-C_1-6Alkyl group (eg, phosphonomethyl, etc.); heterocyclic group (eg, imidazolyl, morpholino); C_1-6Heterocycle -C optionally substituted with an alkyl group (eg, methyl, ethyl)_1-6An alkoxy group (eg, triazolylethoxy); C_1-3Alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.); C_7-14Aralkyl groups (eg, benzyl); C_6-10Aryloxy groups (eg, phenoxy, etc.); mono- or di-C_1-6Alkyl-phosphono groups (eg, diethylphosphono, etc.); C_2-5Mono- or di- (mono- or di-C) optionally substituted by an alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.)_1-6Alkyl-phosphono) -C_2-6An alkenyl group [eg, bis (diethylphosphono) ethenyl, 2-diethylphosphono-2-ethoxycarbonylethenyl, etc.];_3-10C optionally condensed with cycloalkane (eg cyclopentane)_6-14An aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, dihydroindenylcarbamoyl, biphenylylcarbamoyl);
c) 1-2 C_1-6C which may be substituted with an alkyl group (eg, methyl) and may be condensed with a benzene ring_3-10A cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl, dihydroindenylcarbamoyl);
d) 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.) or mono- or di-C_1-6C optionally substituted with alkylamino_1-6An alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl, dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl); C_1-6An alkoxy group (eg, methoxy); C_1-3Alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy); C_6-14An aryl group (eg, phenyl); C_2-5Alkoxycarbonyl-C_1-6C which may have 1 to 2 substituents selected from alkyl group (eg, ethoxycarbonylethyl);_7-13Aralkyl-carbamoyl groups (eg, benzylcarbamoyl, phenethylcarbamoyl, phenylpropylcarbamoyl, benzhydrylcarbamoyl);
e) C_3-10Cycloalkyl-C_1-6An alkyl-carbamoyl group (eg, cyclohexylmethylcarbamoyl);
f) C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_6-10An aryl group (eg, phenyl, etc.); C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6Alkyl (eg, methyl); C_1-6A heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group (eg, methyl) (eg, imidazolyl, morpholino); C_7-14Heterocyclic carbamoyl group (eg, piperidinylcarbamoyl, azepanylcarbamoyl) optionally having 1 to 4 (preferably 1 to 2) substituents selected from aralkyl group (eg, benzyl); oxo group; Pyrrolidinylcarbamoyl, oxazolylcarbamoyl, thiazolylcarbamoyl, pyridylcarbamoyl, triazinylcarbamoyl, quinolylcarbamoyl, isoquinolylcarbamoyl, benzothiazolylcarbamoyl, pyrazolylcarbamoyl, piperazinylcarbamoyl, benzothiadiazolylcarbamoyl, pyrazinylcarbamoyl) Or
g) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), hydroxy group, C_2-7C optionally substituted with an alkoxycarbonyl group (eg, ethoxycarbonyl) or a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, etc.)_{1- 6}Alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.); C_1-3C optionally substituted with an alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, etc.)_7-14Aralkyl groups (eg, benzyl, benzhydryl, etc.); C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6Alkyl groups (eg, methyl, trifluoromethyl, etc.), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6An alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.) or C_2-10C optionally substituted with an alkanoyl group (eg, acetyl, etc.)_6-14Aryl groups (eg, phenyl, etc.); C_6-14Aryl-C_2-6An alkenyl group (eg, phenylpropenyl, etc.); C_1-6C optionally substituted with an alkyl group (eg, methyl, etc.)_6-14Arylamino-C_1-6An alkyl group (eg, phenylaminomethyl); a cyano group; an oxo group; a hydroxy group; 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) or C_1-6Mono- or di-C optionally substituted with an alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.)_2-10An alkanoylamino group (eg, acetylamino, trifluoroacetylamino, propionylamino, N-acetyl-N-ethylamino, etc.); C_2-7Alkoxycarbonylamino groups (eg, tert-butoxycarbonylamino); 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic groups (eg, pyridyl, piperidinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, etc.); aromatic heterocyclic carbonyl groups (eg, furoyl, etc.); Carbamoyl group; C_2-10Alkanoyl groups (eg, acetyl, etc.); C_2-7An alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.); may have 1 to 2 substituents selected from benzene ring or C_3-10A nitrogen-containing heterocyclic carbonyl group (eg, piperidinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, piperazinylcarbonyl, tetrahydroisoquinolinecarbonyl, which may be condensed with a cycloalkane (eg, cyclohexane), Decahydroisoquinoline carbonyl, azepane carbonyl, azocane carbonyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridine carbonyl, etc.).
[0126]
Among the compounds (A), (B), and (C) described above, the following compounds are particularly preferable.
3- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol;
3- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid;
3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol;
3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid;
3- [5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol;
3- [5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid;
N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide;
N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide;
N- [4- (dimethylphosphonomethyl) phenyl] -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide;
N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide;
N-benzyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide;
N-benzyl-N- (1-benzyl-3-pyrrolidinyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide.
[0127]
(6) Salt
As a salt of a compound represented by the general formula (I), (Ia) or (II) (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I), (Ia) or (II), respectively), pharmacologically Acceptable salts are preferred, and examples of such salts include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids. It is done.
[0128]
Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt and ammonium salt.
[0129]
Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
[0130]
Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
[0131]
Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid.
[0132]
Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
[0133]
Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
[0134]
Among the above-mentioned salts, sodium salt, potassium salt, hydrochloride and the like are preferable.
[0135]
(7) Prodrug, etc.
A prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) upon hydrolysis by gastric acid or the like. Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl Compound, dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.); carboxyl group of compound (I) is ester , Amidated compounds (eg, the carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified , Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, and the like). These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
[0136]
In addition, the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
[0137]
Examples of prodrugs of compounds (Ia) and (II) include the same prodrugs of compound (I) described above.
[0138]
In addition, compound (I), (Ia) and compound (II) are isotopes (eg,^ThreeH,¹⁴C,³⁵S,¹²⁵I) etc. may be labeled.
[0139]
Further, the compounds (I), (Ia) and the compound (II) may be anhydrides or hydrates.
[0140]
(8) Prescription
Compounds (I), (Ia), (II) and salts thereof (hereinafter sometimes simply referred to as the compound of the present invention) have low toxicity and are mixed as such or with a pharmacologically acceptable carrier. As a pharmaceutical composition, it can be used as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases described below for mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys, etc.). Can be used.
[0141]
Here, as the pharmacologically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. Further, if necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used.
[0142]
Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, dextrin, pullulan And light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate and the like.
[0143]
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
[0144]
Preferable examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples thereof include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
[0145]
Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
[0146]
Preferable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
[0147]
Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Etc.
[0148]
Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl Examples include hydrophilic polymers such as pyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
[0149]
Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
[0150]
Preferable examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
[0151]
Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
[0152]
Preferable examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
[0153]
Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
[0154]
Suitable examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellow Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, and water-insoluble lake dyes ( Examples thereof include aluminum salts of the aforementioned water-soluble edible tar pigments, natural pigments (eg, β-carotene, chlorophyll, bengara, etc.).
[0155]
Preferable examples of the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia and the like.
(9) Dosage form
Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include oral preparations such as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, syrups, emulsions and suspensions; and injections (eg, subcutaneous injection). Preparations, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, ointments, etc.), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories) Etc.), pellets, drops, sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules) and the like, and these can be safely administered orally or parenterally.
[0156]
The pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, such as the method described in the Japanese Pharmacopoeia. Below, the specific manufacturing method of a formulation is explained in full detail. The content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
[0157]
For example, oral preparations contain active ingredients, excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, etc.), binders (eg, pregelatinized starch, gum arabic) , Carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.) or a lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.), etc., and then compression molded, and if necessary, taste masking, enteric or For the purpose of durability, it is produced by coating with a coating base by a method known per se.
[0158]
Examples of the coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base and the like.
[0159]
As the sugar coating base, sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
[0160]
Examples of the water-soluble film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
[0161]
Examples of enteric film coating bases include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name), Acrylic polymers such as Rohm Pharma Co.], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], and methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.]; Examples include natural products such as shellac.
[0162]
Examples of sustained-release film coating bases include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension Acrylic polymers such as suspensions (Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma) are listed.
[0163]
Two or more of the coating bases described above may be mixed and used at an appropriate ratio. Moreover, you may use light-shielding agents, such as a titanium oxide, ferric oxide, etc. in the case of coating.
[0164]
For injections, the active ingredient is a dispersant (eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservative (eg, methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol, chlorobutanol). , Phenol, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose, etc.), etc. and aqueous solvents (eg, distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) or oily solvents ( For example, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, vegetable oils such as corn oil, propylene glycol, etc.). At this time, additives such as a solubilizing agent (eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.), a stabilizer (eg, human serum albumin, etc.), a soothing agent (eg, benzyl alcohol, etc.) may be used as desired.
(10) Target disease
The compound of the present invention and the medicament of the present invention are, for example, preventive and therapeutic agents for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, Preventive / therapeutic agents for hypoHDLemia, postprandial hyperlipidemia, etc .; preventive / therapeutic agents for arteriosclerosis; preventive / therapeutic agents for impaired glucose tolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)]; insulin secretagogues; and glucose tolerance It can be used as a transition inhibitor from dysfunction to diabetes.
[0165]
Regarding the criteria for determining diabetes, a new criterion was reported in 1999 by the Japan Diabetes Society.
[0166]
According to this report, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher. This is a state in which the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is at least 200 mg / dl as needed. In addition, it does not correspond to the above-mentioned diabetes, and “a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or a 75 g oral glucose tolerance test (75 g OGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl. A state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
[0167]
As for the criteria for determining diabetes, new criteria were reported from ADA (American Diabetes Association) in 1997 and from WHO in 1998.
[0168]
According to these reports, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, and a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / dl. This is a state showing dl or more.
[0169]
According to the above report, glucose intolerance is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / dl, and a 75-g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma). Is a state showing 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, the state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose). On the other hand, according to the report of WHO, the IFG (Impaired Fasting Glucose) is a state in which the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl as IFG (Impaired Fasting Glycemia). Call.
[0170]
The compound of the present invention and the medicament of the present invention are also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above new criteria. It is done. Furthermore, the compound of the present invention and the pharmaceutical composition of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
[0171]
The compound of the present invention and the medicament of the present invention can be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (respiratory infection) , Urinary tract infection, digestive tract infection, skin soft tissue infection, lower limb infection, etc.), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder, etc.], obesity, osteoporosis, Cachexia (eg, cancer cachex, tuberculosis cachex, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine cachexia, infectious cachexia or acquired immunodeficiency syndrome), Fatty liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, end-stage renal disease, etc.), muscular dystrophy, myocardial infarction, narrow Heart disease, cerebrovascular disorder (eg, cerebral infarction, brain Middle), insulin resistance syndrome, syndrome X, hyperinsulinemia, sensory disturbance in hyperinsulinemia, tumor (eg, leukemia, breast cancer, prostate cancer, skin cancer, etc.), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, Inflammatory diseases (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, inflammation after surgical trauma, swelling relief, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis (nonalcoholic steatohepatitis ), Pneumonia, pancreatitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, gastric mucosal damage (including gastric mucosal damage caused by aspirin)), visceral obesity syndrome, etc. it can.
[0172]
The compound of the present invention and the medicament of the present invention are used to reduce visceral fat, suppress visceral fat accumulation, improve sugar metabolism, improve lipid metabolism, suppress oxidized LDL production, improve lipoprotein metabolism, improve coronary artery metabolism, prevent cardiovascular complications It is also used for treatment, prevention and treatment of heart failure complications, blood remnant reduction, prevention and treatment of anovulation, prevention and treatment of hirsutism, prevention and treatment of hyperandrogenemia.
[0173]
The compound of the present invention and the medicament of the present invention are also used for secondary prevention and progression suppression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
[0174]
In particular, the compound of the present invention and the medicament of the present invention can be used in the presence of a high concentration of glucose (for example, a fasting blood glucose level of 126 mg / dl or higher or a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value of 140 mg / dl or higher). Etc.) and is useful as a glucose-dependent insulin secretagogue that selectively exerts an insulin secretagogue action. Therefore, the compound of the present invention and the medicament of the present invention are particularly useful as a safe prophylactic / therapeutic agent for diabetes with low risk of vascular complications and hypoglycemia induction, which are harmful effects of insulin.
[0175]
The dose of the compound of the present invention and the pharmaceutical agent of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom and the like. The dose is about 0.01 to 100 mg / kg body weight, preferably 0.05 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 2 mg / kg body weight, and this amount is administered once to 3 times a day. Is desirable.
[0176]
(11) Combined use of drugs
The compound of the present invention comprises a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an antithrombotic agent, an osteoporosis therapeutic agent, It can be used in combination with a drug (hereinafter abbreviated as a concomitant drug) such as a dementia agent, an erectile dysfunction-improving agent, or a urinary incontinence / frequent urinary agent. In this case, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
[0177]
In addition, as a therapeutic agent for diabetes, insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragments or derivatives (eg, INS-1 etc.), insulin resistance improvers (eg, pioglitazone hydrochloride, rosiglitazone (maleic acid), GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP -297, CS-011, FK-614, compounds described in WO99 / 58510 (eg (E) -4- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino]- 4-phenylbutyric acid), NN-622, AR-H-039242, BMS-298 585, EML-16336, etc.), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.), insulin secretagogues [sulfonylurea agents (eg, Tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybsol, etc.), repaglinide, senaglinide, nateglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate, etc.], GLP-1 receptor agonist [For example, GLP-1, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib (8,35) hGLP-1 (7,37) NH₂Etc.], amylin agonist (eg, pramlintide, etc.), phosphotyrosine phosphatase inhibitor (eg, vanadic acid, etc.), dipeptidyl peptidase IV inhibitor (eg, NVP-DPP-278, PT-100, P32 / 98, etc.) , Β3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), gluconeogenesis inhibitors (eg, glycogen phosphorylase inhibitors, Glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, etc.), SGLT (sodium-glucose cotransporter) inhibitors (eg, T-1095 etc.) and the like.
[0178]
As therapeutic agents for diabetic complications, aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SNK-860, CT-112, etc.), neurotrophic factor and its increase drug (For example, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (eg 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [ 3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole, etc.), nerve regeneration promoters (eg, Y-128, etc.), PKC inhibitors (eg, LY-333531, etc.), AGE inhibitors (eg, ALT946, pimagedin, etc.) , Pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), EXO- 26, etc.), active oxygen scavengers (e.g., thioctic acid etc.), cerebral vasodilators (e.g., tiapuride, include mexiletine etc.) and the like.
[0179]
Antihyperlipidemic agents include statins that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, cerivastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin or their salts (eg, sodium salt)), squalene Synthetic enzyme inhibitors (eg, compounds described in WO 97/10224 such as N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2, 3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid) or fibrates with triglyceride lowering action Compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.) and the like.
[0180]
Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.) or angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.), calcium antagonists ( Examples include manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine) and clonidine.
[0181]
Examples of anti-obesity agents include central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphetopramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex, etc.), pancreatic lipase inhibition Drug (eg, orlistat, etc.), β3 agonist (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), peptide anorectic agent (Eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonists (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.) and the like.
[0182]
Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide. ), Anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide , Ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
[0183]
Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.), Plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carboplatin, etopoxide and the like can be mentioned. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as furuluron or neofluturon are preferable.
[0184]
Examples of immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques ( Examples include interferon, interleukin (IL), etc., colony stimulating factors (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among which IL-1, IL-2, IL-12 and the like are preferable.
[0185]
Examples of the antithrombotic agent include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban), thrombus Soluble drugs (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamitepase, etc.), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride) Cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride, etc.).
[0186]
Examples of osteoporosis therapeutic agents include alfacalcidol, calcitriol, elcaltonin, salmon calcitonin salmon, estriol, ipriflavone, disodium pamidronate disodium. ), Alendronate sodium hydrate, incadronate disodium, and the like.
[0187]
Examples of the anti-dementia agent include tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine and the like.
[0188]
Examples of the erectile dysfunction ameliorating agent include apomorphine, sildenafil citrate, and the like.
[0189]
Examples of the urinary incontinence / frequent urination therapeutic agent include flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride and the like.
[0190]
Furthermore, drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically, ie, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, etc.) [Cancer Research, 49, 5935-5939, 1989] ], Progesterone derivatives (eg, megesterol acetate) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, 213-225, 1994], carbohydrate steroids (eg, dexamethasone, etc.), metoclopramide Drugs, tetrahydrocannabinol drugs (the literature is the same as above), fat metabolism improving agents (eg, eicosapentaenoic acid, etc.) [British Journal of Cancer, Vol. 68, 314 -318, 1993], growth hormone, IGF -1 or antibodies against TNF-α, LIF, IL-6, Oncostatin M, which are factors that induce cachexia, can be used in combination with the compound of the present invention.
[0191]
The concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin resistance improving agent, an α-glucosidase inhibitor, a biguanide agent, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylurea agent) and the like.
[0192]
Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio. Examples of preferable combinations when two or more kinds of concomitant drugs are used include the following.
1) an insulin secretagogue (preferably sulfonylurea) and an α-glucosidase inhibitor;
2) Insulin secretion promoter (preferably sulfonylurea) and biguanide;
3) Insulin secretion promoter (preferably sulfonylurea), biguanide and α-glucosidase inhibitor;
4) Insulin resistance improving agent and α-glucosidase inhibitor;
5) Insulin resistance improving agent and biguanide agent;
6) Insulin resistance improving agent, biguanide agent and α-glucosidase inhibitor.
[0193]
When the compound of the present invention or the medicament of the present invention is used in combination with a concomitant drug, the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of these agents. In particular, the insulin resistance improving agent, insulin secretagogue (preferably sulfonylurea) and biguanide can be reduced from the usual dose. Thus, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented. In addition, the dosage of diabetic complications, antihyperlipidemic agents, antihypertensives can be reduced, and the adverse effects that would be caused by these agents can be effectively prevented. (12) Manufacturing method
Hereafter, the manufacturing method of this invention compound is demonstrated. In addition, since compound (Ia) and (II) are contained in compound (I), the manufacturing method of compound (I) is demonstrated.
[0194]
Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, Method A to Method I shown below or a method analogous thereto.
[0195]
In general formula (I), compound (I-2) in which Y is a carboxyl group is produced, for example, by the following method A.
[Method A]
[0196]
Embedded image

[0197]
[Wherein R^3aRepresents a hydrocarbon group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted or an acyl group which may be substituted, and other symbols are as defined above. ]
R^3aThe “optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted heterocyclic group” and “optionally substituted acyl group” represented by^ThreeAre exemplified.
[0198]
In this method, compound (I-2) is produced by subjecting compound (I-1) to a hydrolysis reaction.
[0199]
This hydrolysis reaction is performed in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base according to a conventional method.
[0200]
Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid and the like.
[0201]
Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as barium carbonate and calcium carbonate; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide; potassium hydroxide and sodium hydroxide And alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide.
[0202]
The amount of the acid or base used is usually an excess amount relative to compound (I-1). Preferably, the acid is used in an amount of about 2 to about 50 equivalents relative to compound (I-1), and the base is used in an amount of about 1.2 to about 5 equivalents relative to compound (I-1). .
[0203]
Examples of the water-containing solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; a mixed solvent of at least one solvent selected from dimethyl sulfoxide and acetone, and the like. In addition, when the reaction is performed under acidic conditions, excess acid may be used as a solvent.
[0204]
The reaction temperature is generally about -20 to about 150 ° C, preferably about -10 to about 100 ° C.
[0205]
The reaction time is usually about 0.1 to about 20 hours.
[0206]
The thus obtained compound (I-2) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
[0207]
In addition, the compound (I-1) used as a raw material compound in the above method A is, for example, Journal of Heterocyclic Chemistry, 28, 453 (1991); Journal of Organic Chemistry (Journal of Organic Chemistry). Organic Chemistry), 49, 4419 (1984); tetrahedron letters (Tetrahedron Letters), 34, 485 (1993), etc. it can.
[0208]
In general formula (I), compound (I-3) in which Y is an amidated carboxyl group is produced, for example, by the following method B.
[Method B]
[0209]
Embedded image

[0210]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-3) is produced by subjecting compound (I-2) to an amidation reaction. This reaction is a method known per se, for example, a method of directly condensing compound (I-2) and compound (VI) using a condensing agent, or a reactive derivative of compound (I-2) and compound ( VI) is appropriately used. Examples of the condensing agent include carbodiimide condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropyl carbodiimide and hydrochloride thereof; and phosphoric acid condensing reagents such as diethyl cyanophosphate and diphenylphosphoryl azide. And generally known condensing agents such as carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate.
[0211]
Examples of the solvent used in the reaction using the condensing agent include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatics such as benzene and toluene. Hydrocarbons; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
[0212]
The amount of compound (VI) to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-2).
[0213]
The amount of the condensing agent to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-2).
[0214]
When a carbodiimide-based condensing reagent such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride is used as the condensing agent, an appropriate condensation accelerator (eg, 1-hydroxy- Reaction efficiency can be improved by using 7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide and the like. In addition, when a phosphoric acid-based condensing reagent such as diethyl cyanophosphate or diphenylphosphoryl azide is used as the condensing agent, the reaction efficiency can usually be improved by adding an organic amine base such as triethylamine.
[0215]
The amount of the above condensation accelerator and organic amine base used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-2).
[0216]
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
[0217]
The reaction time is usually 0.5 to 60 hours.
[0218]
Examples of the reactive derivative of the compound (I-2) in the method using the reactive derivative of the compound (I-2) include an acid anhydride, an acid halide (acid chloride, acid bromide), an imidazolide, or a mixed acid anhydride. (For example, an anhydride with methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate, etc.).
[0219]
For example, when an acid anhydride or acid halide is used, the reaction is usually performed in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
[0220]
Examples of the base include triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, carbonate Examples include cesium.
[0221]
Examples of the solvent that does not affect the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatics such as benzene and toluene. Hydrocarbons; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. In addition, when using the said amides as a solvent which does not affect reaction, reaction can also be performed in absence of a base.
[0222]
The amount of compound (VI) to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-2). The amount of the base to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-2).
[0223]
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
[0224]
The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
[0225]
When a mixed acid anhydride is used, compound (I-2) and a chlorocarbonate (eg, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate) are used as a base (eg, triethylamine, aniline, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) ).
[0226]
The amount of compound (VI) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-2).
[0227]
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
[0228]
The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
[0229]
Thus obtained compound (I-3) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0230]
In addition, the compound (I-2) used as a raw material compound by the said B method is manufactured by the said A method, for example.
[0231]
Moreover, the compound (VI) used as a raw material compound by the said B method can be manufactured by an itself well-known method.
[0232]
In general formula (I), compound (I-4) wherein Y is a hydroxy group is produced, for example, by the following method C.
[Method C]
[0233]
Embedded image

[0234]
[Wherein, Wb represents a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the “divalent aliphatic hydrocarbon group” represented by Wb include those exemplified as the aforementioned W.
[0235]
In this method, compound (I-4) is produced by subjecting compound (I-1) to a reduction reaction.
[0236]
This reaction is carried out according to a method known per se in the presence of a reducing agent in a solvent that does not affect the reaction.
[0237]
Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium dihydrobis (2-methoxyethoxy) aluminate, borane and its complex (eg, borane-tetrahydrofuran, Pyridine borane, borane-dimethyl sulfide, etc.).
[0238]
The amount of the reducing agent to be used is preferably about 0.5 to about 10 molar equivalents relative to compound (I-1).
[0239]
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; water, Examples include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
[0240]
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
[0241]
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
[0242]
Thus obtained compound (I-4) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0243]
In the general formula (I), Y represents the formula: -OCOR^Four  (R^FourIs a group represented by the same meaning as described above, for example, is produced by the following method D.
[Method D]
[0244]
Embedded image

[0245]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-5) is produced by subjecting compound (I-4) to an acylation reaction. This reaction can be carried out by a method known per se. As such a method, for example, compound (I-4) and a carboxylic acid derivative (R^FourCO₂H) is directly condensed with a condensing agent, or a carboxylic acid derivative (R)^FourCO₂And a method of appropriately reacting a reactive derivative of H) with compound (I-4). Here, compound (I-4) and carboxylic acid derivative (R^FourCO₂The method of directly condensing H) with a condensing agent is performed in the same manner as the above-mentioned “Method of directly condensing compound (I-2) and compound (VI) using a condensing agent”.
[0246]
In the method using the reactive derivative of the carboxylic acid derivative, examples of the reactive derivative of the carboxylic acid derivative include acid anhydride, acid halide (acid chloride, acid bromide), imidazolide, or mixed acid anhydride (for example, methyl carbonate, Ethyl carbonate, anhydrides with isobutyl carbonate, etc.).
[0247]
For example, when using an acid anhydride or an acid halide, the reaction is usually performed in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
[0248]
Examples of the base include triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, carbonate Examples include cesium.
[0249]
Examples of the solvent that does not affect the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatics such as benzene and toluene. Hydrocarbons; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. In addition, when using the said amides as a solvent which does not affect reaction, reaction can also be performed in absence of a base.
[0250]
The usage-amount of the reactive derivative of carboxylic acid is 0.1-10 molar equivalent with respect to compound (I-4), Preferably it is 0.3-3 molar equivalent. The amount of the base to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-4).
[0251]
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
[0252]
The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
[0253]
Further, when a mixed acid anhydride is used, a carboxylic acid derivative (R^FourCO₂H) and a chlorocarbonate (eg, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate) as a base (eg, triethylamine, aniline, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine, water) Reaction is performed in the presence of lithium oxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like, and further reacted with compound (I-4).
[0254]
The amount of the carboxylic acid derivative to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-4).
[0255]
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
[0256]
The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
[0257]
Thus obtained compound (I-5) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0258]
In addition, the compound (I-4) used as a raw material compound by the said D method is manufactured by the said C method, for example.
[0259]
In the general formula (I), Y represents the formula: -OR^3a  (R^3aCompound (I-6), which is a group represented by the same meaning as described above, can also be produced, for example, by the following methods E and F.
[E method]
[0260]
Embedded image

[0261]
[Wherein X is a hydroxy group, a halogen atom or a formula: -OSO₂R⁸(R⁸Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and other symbols are as defined above. Indicates. ]
Where R⁸As the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” and the “aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” represented by , Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, etc., among which methyl is preferred.
[0262]
R⁸Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms in the “aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” include phenyl and naphthyl. Phenyl is preferred.
[0263]
In this method, compound (I-6) is produced by reacting compound (I-4) with compound (VII).
[0264]
When X is a hydroxy group, this reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Synthesis page 1 (1981), or a method analogous thereto. That is, this reaction is usually performed in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophilic agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
[0265]
Examples of the organic phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine.
[0266]
Examples of the electrophilic agent include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, azodicarbonyldipiperidine, and the like.
[0267]
The amount of the organic phosphorus compound and electrophilic agent used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (I-4).
[0268]
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Examples include amides such as N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
[0269]
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
[0270]
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
[0271]
X is a halogen atom or the formula: -OSO₂R⁸  (R⁸In the presence of a base, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
[0272]
Examples of the base include alkali metal salts such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkaline earth metals such as barium carbonate, calcium carbonate, barium hydroxide and calcium hydroxide. Metal salts; Amines such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; Metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; Sodium Examples thereof include alkali metal alkoxides such as methoxide, sodium ethoxide and potassium t.-butoxide.
[0273]
The amount of these bases to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (I-4).
[0274]
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; chloroform and dichloromethane Halogenated hydrocarbons such as: Amides such as N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
[0275]
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
[0276]
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
[0277]
Thus obtained compound (I-6) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[F method]
[0278]
Embedded image

[0279]
Wherein E is a halogen atom or the formula: -OSO₂R⁸  (R⁸Is as defined above), and the other symbols are as defined above. ]
In this method, compound (I-6) is produced by reacting compound (III-1) with compound (VIII).
[0280]
This reaction is performed according to a conventional method in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
[0281]
Examples of the base include alkali metal salts such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; barium carbonate, calcium carbonate, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc. Alkaline earth metal salts; amines such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; metal hydrogen such as potassium hydride and sodium hydride And alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t.-butoxide and the like.
[0282]
The amount of these bases to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (III-1).
[0283]
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; chloroform and dichloromethane Halogenated hydrocarbons such as: Amides such as N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
[0284]
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
[0285]
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
[0286]
Thus obtained compound (I-6) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0287]
In General Formula (I), Y is an esterified carboxyl group, and W is —CH═CH— or — (CH₂)₂-[Compound (I-9) or (I-10)] is also produced by the following method G.
[G method]
[0288]
Embedded image

[0289]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
(Step 1) Reduction reaction
This reaction is performed according to a conventional method in the presence of a reducing agent in a solvent that does not affect the reaction.
[0290]
Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium dihydrobis (2-methoxyethoxy) aluminate, borane and its complex (eg, borane-tetrahydrofuran, Pyridine borane, borane-dimethyl sulfide, etc.).
[0291]
The amount of the reducing agent to be used is preferably about 0.5 to about 10 molar equivalents relative to compound (I-7).
[0292]
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; water, Examples include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
[0293]
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
[0294]
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
[0295]
Thus obtained compound (I-8) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0296]
The compound (I-7) used as a raw material compound in Step 1 of the above-mentioned method G is, for example, Journal of Heterocyclic Chemistry, 28, 453 (1991); Journal of Organic Chemistry. (Journal of Organic Chemistry), 49, 4419 (1984); manufactured by a method described in Tetrahedron Letters, 34, 485 (1993) or the like, or a method analogous thereto. can do.
[0297]
(Process 2) Oxidation reaction
This reaction is performed according to a conventional method in the presence of an oxidizing agent in a solvent that does not affect the reaction.
[0298]
Examples of the oxidizing agent include metal oxidizing agents such as manganese dioxide, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, and ruthenium oxide.
[0299]
The amount of the oxidizing agent to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (I-8).
[0300]
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. It is done. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
[0301]
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
[0302]
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
[0303]
In addition, compound (IV) is obtained by reacting compound (I-8) with sulfur trioxide pyridine complex or oxalyl chloride in a mixed solvent of sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. It can also be produced by adding a reagent and further reacting an organic base such as triethylamine or N-methylmorpholine.
[0304]
The amount of the reaction reagent to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (I-8).
[0305]
The amount of the organic base to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (I-8).
[0306]
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
[0307]
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
[0308]
The compound (IV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
[0309]
(Process 3) Carbon increase reaction
In this reaction, compound (I-9) is produced by reacting an organophosphorus reagent with compound (IV) in the presence of a base.
[0310]
This method is performed according to a conventional method in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
[0311]
Examples of the organic phosphorus reagent include methyl dimethylphosphonoacetate, ethyl diethylphosphonoacetate, and ethyl dimethylphosphonoacetate.
[0312]
The amount of the organic phosphorus reagent to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (IV).
[0313]
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal salts such as barium carbonate, calcium carbonate, barium hydroxide and calcium hydroxide; pyridine, triethylamine, Amines such as N, N-dimethylaniline and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; sodium methoxide, sodium ethoxide, And alkali metal alkoxides such as potassium t.-butoxide.
[0314]
The amount of these bases to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (IV).
[0315]
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, Examples include amides such as N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
[0316]
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
[0317]
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
[0318]
The thus obtained compound (I-9) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0319]
(Step 4) Hydrogenation reaction
This method is performed according to a conventional method in a solvent that does not affect the reaction in a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen source such as formic acid and a metal catalyst.
[0320]
Examples of the metal catalyst include transition metal catalysts such as palladium-carbon, palladium-barium carbonate, palladium black, platinum oxide, platinum-carbon, Raney nickel, and Wilkinson catalyst.
[0321]
The amount of the transition metal catalyst used is preferably about 0.01 to about 10 molar equivalents relative to compound (I-9).
[0322]
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, Amides such as N-dimethylformamide; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
[0323]
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
[0324]
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
[0325]
Thus obtained compound (I-10) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0326]
In general formula (I), Y is a carboxyl group, and W is — (CH₂)₂Compound (I-11) which is-can also be produced by the following Method H.
[Method H]
[0327]
Embedded image

[0328]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
(Process 1) Carbon increase reaction
In this method, compound (III-2) is produced by subjecting compound (III-2) to a two-carbon carbon increase reaction using malonic acid diester.
[0329]
This reaction is performed according to a conventional method in the presence of malonic acid diester and a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
[0330]
Examples of the base include alkali metal salts such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkaline earth metals such as barium carbonate, calcium carbonate, barium hydroxide and calcium hydroxide. Metal salts; Amines such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; Metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; Sodium Examples thereof include alkali metal alkoxides such as methoxide, sodium ethoxide and potassium t.-butoxide.
[0331]
Examples of the malonic acid diester include diethyl malonate, dimethyl malonate, dipropyl malonate, and dibutyl malonate.
[0332]
The amount of these bases and malonic acid diester to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (III-2).
[0333]
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, Examples include amides such as N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
[0334]
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
[0335]
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
[0336]
The compound (V) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
[0337]
(Step 2) Decarboxylation reaction
In this method, compound (I-11) is produced by subjecting compound (V) to a decarboxylation reaction.
[0338]
This decarboxylation reaction is performed under acidic conditions or basic conditions according to a conventional method.
[0339]
When carried out under acidic conditions, this method is carried out according to a conventional method in a solvent that does not affect the reaction.
[0340]
Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid and the like.
[0341]
The amount of acid used is usually an excess amount relative to compound (V). Preferably, it is about 2 to about 50 equivalents relative to compound (V).
[0342]
Examples of the solvent that does not affect the reaction include alcohols such as methanol and ethanol; mixed solvents of one or more solvents selected from ketones such as acetone and 2-butanone, and water. An excess of acid may be used as a solvent.
[0343]
When the reaction is carried out under basic conditions, this method is carried out according to a conventional method to convert the compound (V) into a dicarboxylic acid by hydrolysis, followed by thermal decomposition to produce the compound (I-11).
[0344]
The hydrolysis reaction is performed in a water-containing solvent that does not affect the reaction in the presence of a base according to a conventional method.
[0345]
Examples of the base include alkali metal salts such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate; alkaline earth metals such as barium carbonate, calcium carbonate, barium hydroxide and calcium hydroxide. Salts; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and the like.
[0346]
The amount of the base used is usually an excess amount relative to compound (V). Preferably, it is about 2.5 to about 20 equivalents relative to compound (V).
[0347]
Examples of water-containing solvents that do not affect the reaction include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; one or more solvents selected from dimethyl sulfoxide and acetone, and water. Examples thereof include mixed solvents.
[0348]
The reaction temperature is generally about -20 to about 150 ° C, preferably about -10 to about 100 ° C.
[0349]
The reaction time is usually about 0.1 to about 20 hours.
[0350]
This thermal decomposition reaction is performed in a solvent that does not affect the reaction according to a conventional method.
[0351]
Examples of the solvent that does not affect the reaction include pyridine, quinoline, collidine and the like.
[0352]
The reaction temperature is generally about -20 to about 250 ° C, preferably about 50 to about 200 ° C.
[0353]
The reaction time is usually about 0.1 to about 20 hours.
[0354]
The thus obtained compound (I-11) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
[0355]
Among the compounds (III-1) used as the raw material compound in Method F, E is a halogen atom or the formula: -OSO₂R⁸  (R⁸Can be produced, for example, by the following method I. Compound (III-1) includes compound (III-2) used as a raw material compound in Method H.
[Method I]
[0356]
Embedded image

[0357]
[Wherein each symbol is as defined above. ]
Compound (III-1) in which E is a halogen atom is produced, for example, by reacting compound (I-4) with a halogenating agent.
[0358]
This method is carried out according to a conventional method in the presence of a halogenating agent in a solvent that does not affect the reaction.
[0359]
Examples of the halogenating agent include thionyl chloride and phosphorus tribromide.
[0360]
The amount of the halogenating agent to be used is preferably about 1 to about 20 molar equivalents relative to compound (I-4).
[0361]
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. It is done. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. An excess halogenating agent may be used as a solvent.
[0362]
The reaction temperature is generally about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
[0363]
The reaction time is usually about 0.1 to about 20 hours.
[0364]
E is the formula: -OSO₂R⁸  (R⁸Compound (III-1), which is a group represented by the same meaning as above, is produced, for example, by reacting Compound (I-4) with a sulfonylating agent in the presence of an appropriate base. .
[0365]
This method is performed according to a conventional method in the presence of a sulfonylating agent in a solvent that does not affect the reaction.
[0366]
Examples of the sulfonylating agent include mesyl chloride, tosyl chloride, benzenesulfonyl chloride, and the like. In this case, a compound (I-1) in which E is mesyloxy, tosyloxy and benzenesulfonyloxy is produced.
[0367]
The amount of the sulfonylating agent and the base to be used is preferably about 1 to about 2 molar equivalents relative to compound (I-4).
[0368]
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide Amides such as: Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; and ethyl acetate and acetone. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
[0369]
The reaction temperature is generally about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
[0370]
The reaction time is usually about 0.1 to about 20 hours.
[0371]
Thus obtained compound (III-1) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
[0372]
In each of the above reactions, when the raw material compound has amino, carboxy, hydroxy, carbonyl as a substituent, a protective group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
[0373]
Examples of amino protecting groups include formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), benzoyl, C_7-13Aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, etc.), C_7-13Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, etc.), trityl, phthaloyl, N, N-dimethylaminomethylene, silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethyl) Silyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C_2-6Examples include alkenyl (eg, 1-allyl). These groups have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6It may be substituted with alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
[0374]
Examples of the protecting group for carboxy include C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), C_7-13Aralkyl (eg, benzyl, etc.), phenyl, trityl, silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C_2-6Examples include alkenyl (eg, 1-allyl). These groups have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6It may be substituted with alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
[0375]
Examples of hydroxy protecting groups include C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, C_7-13Aralkyl (eg, benzyl, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), benzoyl, C_7-13Aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, etc.), 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C_2-6Examples include alkenyl (eg, 1-allyl). These groups have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), C_1-6It may be substituted with alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
[0376]
Examples of the carbonyl protecting group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C)._1-6Alkyl acetal, etc.).
[0377]
The method for removing these protecting groups can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980). Good. For example, a method using acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide, etc.) A reduction method or the like is used.
[0378]
In each of the reactions described above, when the starting compound can form a salt, the compound may be used as a salt. As such salt, for example, those exemplified as the salt of compound (I) are used.
[0379]
When compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and are synthesized by a known synthesis method and separation method, respectively. Can be obtained as a single product. For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
[0380]
The optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
[0381]
As the optical resolution method, a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
[0382]
1) Fractional recrystallization method
Racemates and optically active compounds (for example, (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (−)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (−)-1- A salt formed with phenethylamine, cinchonine, (−)-cinchonidine, brucine, etc.), separated by fractional recrystallization, and optionally subjected to a neutralization step to obtain a free optical isomer.
[0383]
2) Chiral column method
A method in which a racemate or a salt thereof is separated through a column for separation of optical isomers (chiral column). For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series manufactured by Daicel Corporation, and water, various buffers (eg, phosphate buffer), Optical isomers are separated by developing an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) as a single or mixed solution. Further, for example, in the case of gas chromatography, separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Science).
[0384]
3) Diastereomer method
The racemic mixture is made into a mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through normal separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography, etc.) and then hydrolyzed. A method for obtaining an optical isomer by separating an optically active reagent site by chemical treatment such as reaction. For example, when the compound (I) has hydroxy or primary, secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( -)-Menthoxyacetic acid and the like) are subjected to a condensation reaction to obtain ester or amide diastereomers, respectively. On the other hand, when the compound (I) has a carboxylic acid group, an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
[0385]
The present invention further relates to a glucose-dependent insulin secretagogue comprising an isoxazole derivative.
[0386]
Here, the isoxazole derivative is not particularly limited as long as it is a compound having an isoxazole skeleton. Examples of the isoxazole derivative include a compound having a group represented by the formula: -W-Y (W and Y are as defined above) at the 4-position of the isoxazole skeleton.
[0387]
The isoxazole derivative is preferably compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof, more preferably compound (II) or a salt thereof or a prodrug thereof.
[0388]
Glucose-dependent insulin secretagogues in the presence of high concentrations of glucose (for example, patients with a fasting blood glucose level of 126 mg / dl or higher or a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value of 140 mg / dl or higher) It means a drug that selectively exerts an insulin secretion promoting action only in. Therefore, the glucose-dependent insulin secretagogue of the present invention is useful as a safe prophylactic / therapeutic agent for diabetes with a low risk of vascular complications or hypoglycemia induction, which are harmful effects of insulin.
[0389]
The glucose-dependent insulin secretagogue of the present invention can be produced in the same manner as the pharmaceutical composition described above, and can be used in mammals (eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse, pig, It can be used safely for monkeys, etc.).
[0390]
The dosage and administration method of the glucose-dependent insulin secretagogue of the present invention are the same as those of the compound of the present invention described above. Furthermore, the glucose-dependent insulin secretagogue of the present invention can also be used in combination with the aforementioned concomitant drugs.
[0390]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Test Examples, Reference Examples, Examples and Formulation Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0392]
【Example】
In the following Reference Examples and Examples,% indicates weight percent unless otherwise specified. Moreover, room temperature shows the temperature of 1-30 degreeC.
[0393]
In the examples, HPLC was measured under the following conditions.
Measuring equipment: Shimadzu LC-10Avp system
Column: CAPSEL PAK C18UG120 S-3 μm, 2.0 X 50mm
Solvent: Liquid A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid,
Liquid B; 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile
Gradient cycle: 0.00 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 4.00 minutes (A liquid / B liquid = 5/95), 5.50 minutes (A liquid / B liquid = 5/95), 5.51 minutes (A liquid) / B liquid = 90/10), 8.00 minutes (A liquid / B liquid = 90/10)
Injection volume: 2 μl, flow rate: 0.5 ml / min, detection method: UV 220 nm
In the examples, the mass spectrum (MS) was measured under the following conditions.
Measuring equipment: Micromass Platform II, Waters ZQ, or Waters ZMD
Ionization method: Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI) or Electron Spray Ionization (ESI)
Preparative HPLC instrument: Gilson high-throughput purification system
Column: YMC Combiprep ODS-A S-5 μm, 50 X 20 mmm
Solvent: Liquid A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid,
Liquid B; 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile
Gradient cycle: 0.00 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 1.20 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 4.75 minutes (A liquid / B liquid = 0/100), 7.30 minutes (A liquid) / B liquid = 0/100), 7.40 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 7.50 minutes (A liquid / B liquid = 90/10)
Flow rate: 25 ml / min, detection method: UV 220nm
[0394]
Test example 1
Hypoglycemic action in rats
Male SD rats (7 weeks old, 1 group, 5 animals) were fasted overnight, and blood was collected from the tail vein in order to measure the blood glucose level before administration of the test compound. Then, the test compound suspended in 0.5% methylcellulose (30 mg / kg body weight / 10 mL (compounds of Examples 8, 16, 66, 68, 79, 94, 123)) or 50 mg / kg body weight / 10 mL (Example 58, 70 compounds)) were orally administered using a stomach tube and oral glucose load (2 g / kg body weight / 10 mL) was started after 60 minutes. Blood was collected at 30 minutes after glucose loading, and blood glucose level was measured. The blood glucose level was measured using an automatic measuring device (Hitachi 7070). The blood glucose level of the test compound group was expressed as a relative value (%) relative to the control group, and is shown in [Table 1].
[0395]
[Table 1]

[0396]
Thus, since the compound of the present invention has an excellent blood glucose (blood glucose) lowering action, it is useful as an agent for preventing or treating diabetes.
[0397]
Test example 2
Promoting insulin secretion in rat pancreatic islets
The 8-week-old male SD rat pancreas was treated with collagenase, and the isolated La Islet was preincubated in a 24-well culture plate for 1 hour in a medium containing 2.8 mmol / L glucose (KRB), and then 100 μmol / L Incubation was carried out for 1 hour in KRB containing L test compounds (see Table 2) and 7.5 mmol / L glucose (control group contains no test compound). The culture medium was collected, and the amount of secreted insulin was measured using a radioimmunoassay kit (trade name: Shionoria insulin kit (manufactured by Shionogi & Co., Ltd.)). La Tsushima measured the amount of DNA after sonication, and corrected the insulin level in the medium. The amount of insulin secretion in the test compound group was expressed as a relative value (%) relative to the control group, and is shown in [Table 2].
[0398]
[Table 2]

[0399]
Thus, since the compound of the present invention has an excellent insulin secretion promoting action, it is useful as an agent for preventing or treating diabetes.
[0400]
Reference example 1
A mixture of 4′-trifluoromethoxyacetophenone (6.30 g), sodium hydride (60%, oily, 1.22 g) and diethyl carbonate (70 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (5.54 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (120 ml). To the resulting solution was added hydroxylamine hydrochloride (4.29 g) and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5- (4-trifluoromethoxyphenyl) isoxazole-4-carboxylate (6.60 g, collected from an eluate of ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio)). 71%) was obtained as a yellow oil.
NMR (CDCl_Three) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.64 (1H, s).
Reference example 2
To a solution of ethyl 5- (4-trifluoromethoxyphenyl) isoxazole-4-carboxylate (6.60 g) in tetrahydrofuran (80 ml), diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 55 ml) was slowly added at 0 ° C. After the addition, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (4-trifluoromethoxyphenyl) -4-isoxazolylmethanol (5.70 g, yield 99%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 45-46 ° C.
[0401]
Reference example 3
A mixture of 4′-trifluoromethylacetophenone (10.0 g), sodium hydride (60%, oily, 2.13 g) and diethyl carbonate (80 ml) was stirred at 80 ° C. for 90 minutes. Water was added to the reaction mixture, neutralized with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3-oxo-3- (4-trifluoromethylphenyl) propionate was obtained as an oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). . A mixture of this oil and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (9.50 g) was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (80 ml). To the resulting solution was added hydroxylamine hydrochloride (7.39 g) and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) were recrystallized from hexane to give 5- (4-trifluoromethylphenyl) isoxazole. Ethyl-4-carboxylate (8.42 g, yield 56%) was obtained as colorless prism crystals. Melting point 53-54 ° C.
Reference example 4
A mixture of N-methoxy-N-methylamine hydrochloride (9.28 g), triethylamine (14 ml) and N, N-dimethylformamide (500 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes, and then 5-phenylisoxazole-4-carboxyl. Acid (14.95 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole hydrate (14.08 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (18.00 g) ) And stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N-methoxy-N-methyl- (5-phenyl-4-isoxazolyl) carboxamide (13.95 g, collected from an elution with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio)). 76%) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 3.36 (3H, s), 3,57 (3H, s), 7.44-7.56 (3H, m), 7.86-7.98 (2H, m), 8.52 (1H, s).
[0402]
Reference Example 5
To a solution of N-methoxy-N-methyl- (5-phenyl-4-isoxazolyl) carboxamide (13.01 g) in tetrahydrofuran (200 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 120 ml) at 0 ° C. After the addition, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 5-phenylisoxazole-4-carbaldehyde (8.54 g, yield 88%) was obtained as a colorless oil from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Got as. NMR (CDCl_Three) δ: 7.53-7.66 (3H, m), 7.87-7.96 (2H, m), 8.72 (1H, s), 10.10 (1H, s).
Reference Example 6
A mixture of methyl 4′-fluorobenzoyl acetate (10.02 g) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (8.63 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (150 ml). To the obtained solution was added hydroxylamine hydrochloride (6.75 g), and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 5- (4-fluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (9.75 g, yield 91) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio) eluate. %) As colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 92-93 ° C.
[0403]
Reference Example 7
Diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 80 ml) was slowly added to a solution of methyl 5- (4-fluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (7.06 g) in tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C. Then, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.35 g, yield 90%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 41-42 ° C.
Reference Example 8
A mixture of 3 ′, 4′-difluoroacetophenone (10.27 g), sodium hydride (60%, oily, 2.60 g) and diethyl carbonate (150 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (11.80 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (200 ml). To the resulting solution was added hydroxylamine hydrochloride (9.18 g) and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5- (3,4-difluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (11.60 g, collected from an eluate of ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio)). Yield 70%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 64-65 ° C.
[0404]
Reference Example 9
To a solution of ethyl 5- (3,4-difluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (6.68 g) in tetrahydrofuran (100 ml), diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 75 ml) was slowly added at 0 ° C. After the addition, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.68 g, yield 92%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 72-73 ° C.
Reference Example 10
A mixture of 4′-bromoacetophenone (9.00 g), sodium hydride (60%, oily, 1.80 g) and diethyl carbonate (100 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (8.10 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (150 ml). To the resulting solution was added hydroxylamine hydrochloride (6.33 g) and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5- (4-bromophenyl) isoxazole-4-carboxylate (10.17 g, yield 76) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. %) As colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 47-48 ° C.
[0405]
Reference Example 11
To a solution of ethyl 5- (4-bromophenyl) isoxazole-4-carboxylate (9.50 g) in tetrahydrofuran (70 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 70 ml) at 0 ° C. Then, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (4-bromophenyl) -4-isoxazolylmethanol (8.03 g, 98% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 104-105 ° C.
Reference Example 12
A mixture of ethyl 4'-nitrobenzoyl acetate (10.61 g) and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (8.06 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (200 ml). To the resulting solution was added hydroxylamine hydrochloride (6.33 g) and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5- (4-nitrophenyl) isoxazole-4-carboxylate (9.78 g, yield 83) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio) eluate. %) As colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 78-79 ° C.
[0406]
Reference Example 13
To a solution of ethyl 5- (4-nitrophenyl) isoxazole-4-carboxylate (9.06 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 80 ml) at 0 ° C. Then, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (4-nitrophenyl) -4-isoxazolylmethanol (7.16 g, yield 94%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 170-171 ° C.
Reference Example 14
A mixture of 3′-chloroacetophenone (7.00 g), sodium hydride (60%, oily, 1.80 g) and diethyl carbonate (100 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (8.15 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (100 ml). To the resulting solution was added hydroxylamine hydrochloride (6.30 g) and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5-hexane (3-chlorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (9.13 g, yield 80%) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. ) Was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 77-78 ° C.
[0407]
Reference Example 15
To a solution of ethyl 5- (3-chlorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (8.50 g) in tetrahydrofuran (80 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 80 ml) at 0 ° C. Stir at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (3-chlorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.87 g, yield 97%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 80-81 ° C.
Reference Example 16
A mixture of 5-acetyl-1,3-benzodioxole (7.45 g), sodium hydride (60%, oily, 1.80 g) and diethyl carbonate (100 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (8.30 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (100 ml). To the resulting solution was added hydroxylamine hydrochloride (6.33 g) and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5- (1,3-benzodioxol-5-yl) isoxazole-4-carboxylate was eluted from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). (9.49 g, yield 80%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 73-74 ° C.
[0408]
Reference Example 17
To a solution of ethyl 5- (1,3-benzodioxol-5-yl) isoxazole-4-carboxylate (8.56 g) in tetrahydrofuran (70 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 70 ml). Was slowly added at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4-isoxazolylmethanol (6.97 g, yield 97%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 92-93 ° C.
Reference Example 18
A mixture of 3′-chloro-4′-fluoroacetophenone (9.54 g), sodium hydride (60%, oily, 2.15 g) and diethyl carbonate (100 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (9.63 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (100 ml). To the obtained solution was added hydroxylamine hydrochloride (7.47 g), and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5-hexane (3-chloro-4-fluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (10.33 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. Yield 71%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 106-107 ° C.
[0409]
Reference Example 19
To a solution of ethyl 5- (3-chloro-4-fluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (9.50 g) in tetrahydrofuran (75 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 75 ml) at 0 ° C. After slowly adding, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (7.58 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 106-107 ° C.
Reference Example 20
A mixture of 3 ′, 4′-dimethoxyacetophenone (9.20 g), sodium hydride (60%, oily, 1.99 g) and diethyl carbonate (100 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (8.95 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (100 ml). To the obtained solution was added hydroxylamine hydrochloride (6.98 g), and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio), ethyl 5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole-4-carboxylate (10.81 g, yield) was obtained. 78%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 113-114 ° C.
[0410]
Reference Example 21
To a solution of ethyl 5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole-4-carboxylate (8.40 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 65 ml) at 0 ° C. After the addition, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.85 g, yield 96%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 83-84 ° C.
Reference Example 22
A mixture of 4′-chloro-3′-fluoroacetophenone (12.50 g), sodium hydride (60%, oily, 2.88 g) and diethyl carbonate (150 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (12.99 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (150 ml). Hydroxylamine hydrochloride (10.10 g) was added to the resulting solution and refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5- (4-chloro-3-fluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (14.86 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. Yield 76%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 76-77 ° C.
[0411]
Reference Example 23
To a solution of ethyl 5- (4-chloro-3-fluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (12.00 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 100 ml) at 0 ° C. After slowly adding, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (9.73 g, yield 96%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 87-88 ° C.
Reference Example 24
A mixture of 4′-methoxyacetophenone (7.52 g), sodium hydride (60%, oily, 2.00 g) and diethyl carbonate (100 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (8.93 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (100 ml). To the obtained solution was added hydroxylamine hydrochloride (6.97 g), and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5-hexane (4-methoxyphenyl) isoxazole-4-carboxylate (9.48 g, yield 77) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. %) As colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 54-55 ° C.
[0412]
Reference Example 25
To a solution of ethyl 5- (4-methoxyphenyl) isoxazole-4-carboxylate (8.56 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 80 ml) at 0 ° C. Then, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (4-methoxyphenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.87 g, yield 97%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 57-58 ° C.
Reference Example 26
A mixture of 3′-bromo-4′-fluoroacetophenone (12.46 g), sodium hydride (60%, oily, 2.30 g) and diethyl carbonate (100 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (10.29 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (150 ml). To the resulting solution was added hydroxylamine hydrochloride (12.06 g) and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5-hexane (3-bromo-4-fluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (13.55 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. Yield 75%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 111-112 ° C.
[0413]
Reference Example 27
To a solution of ethyl 5- (3-bromo-4-fluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (10.01 g) in tetrahydrofuran (70 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 70 ml) at 0 ° C. After slowly adding, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (8.26 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 134-135 ° C.
Reference Example 28
A mixture of 3′-bromo-4′-chloroacetophenone (6.27 g), sodium hydride (60%, oily, 1.06 g) and diethyl carbonate (90 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (4.84 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (100 ml). To the resulting solution was added hydroxylamine hydrochloride (3.75 g) and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate, ethyl 5- (3-bromo-4-chlorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (6.25 g, Yield 70%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from diethyl ether-hexane. Melting point 109-110 ° C.
[0414]
Reference Example 29
To a solution of ethyl 5- (3-bromo-4-chlorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (6.19 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 40 ml) at 0 ° C. And then stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (3-bromo-4-chlorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (5.10 g, 94% yield) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 4.73 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, s).
Reference Example 30
To a solution of 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propan-1-ol (15.00 g) and triethylamine (21.0 ml) in ethyl acetate (500 ml) was slowly added methanesulfonyl chloride (9.0 ml) at 0 ° C. And stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue, sodium cyanide (7.33 g), sodium iodide (13.48 g) and N, N-dimethylformamide (150 ml) was stirred at 70 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- (5-phenyl-4-isoxazolyl) butyronitrile (13.47 g, yield 86%) was colorless from the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). Obtained as an oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.91-2.09 (2H, m), 2.36-2.46 (2H, m), 2.78-2.94 (2H, m), 7.44-7.58 (3H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 8.22 ( 1H, s).
[0415]
Reference Example 31
A mixture of 2 ′, 4′-dichloroacetophenone (17.01 g), sodium hydride (60%, oily, 3.58 g) and diethyl carbonate (200 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (16.23 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (200 ml). To the obtained solution was added hydroxylamine hydrochloride (12.53 g), and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5- (2,4-dichlorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (17.51 g, yield) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. 68%) as a pale yellow oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.67 (1H, s).
Reference Example 32
To a solution of ethyl 5- (2,4-dichlorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (8.60 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 65 ml) at 0 ° C. Then, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (2,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (7.09 g, yield 96%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 76-77 ° C.
[0416]
Reference Example 33
A mixture of 3 ′, 4′-dichloroacetophenone (8.64 g), sodium hydride (60%, oily, 1.83 g) and diethyl carbonate (100 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (8.15 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (100 ml). To the obtained solution was added hydroxylamine hydrochloride (6.51 g), and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5- (3,4-dichlorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (10.33 g, yield) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. 79%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 117-118 ° C.
Reference Example 34
To a solution of ethyl 5- (3,4-dichlorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (8.60 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 65 ml) at 0 ° C. Then, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.97 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 101-102 ° C.
[0417]
Reference Example 35
A mixture of 3 ′, 5′-dichloroacetophenone (12.80 g), sodium hydride (60%, oily, 2.71 g) and diethyl carbonate (150 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (12.18 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (200 ml). To the obtained solution was added hydroxylamine hydrochloride (9.49 g), and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5- (3,5-dichlorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (12.48 g, yield) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. 64%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 50-51 ° C.
Reference Example 36
To a solution of ethyl 5- (3,5-dichlorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (10.82 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 100 ml) at 0 ° C. Then, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (3,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (10.28 g, 94% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 104-105 ° C.
[0418]
Reference Example 37
A mixture of 4′-phenylacetophenone (10.00 g), sodium hydride (60%, oily, 1.96 g) and diethyl carbonate (150 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (8.89 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (200 ml). To the resulting solution was added hydroxylamine hydrochloride (6.88 g) and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5- (4-phenylphenyl) isoxazole-4-carboxylate (10.98 g, yield 76) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. %) As colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 73-75 ° C.
Reference Example 38
To a solution of ethyl 5- (4-phenylphenyl) isoxazole-4-carboxylate (10.68 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 83.7 ml) at 0 ° C. After the addition, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (4-phenylphenyl) -4-isoxazolylmethanol (7.55 g, yield 83%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 108-110 ° C.
[0419]
Reference Example 39
To a solution of ethyl propiolate (7.50 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was slowly added a solution of pyrrolidine (6.4 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. A solution of 3,4-dichloro-N-hydroxybenzenecarboxyimidoyl chloride (11.40 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added to the resulting mixture at 0 ° C., followed by a solution of triethylamine (15 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). Was slowly added at 0 ° C. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (12.26 g, yield) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. 84%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 129-130 ° C.
Reference Example 40
To a solution of ethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (7.80 g) in tetrahydrofuran (60 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 60 ml) at 0 ° C. Then, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 3- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.43 g, yield 96%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 103-104 ° C.
[0420]
Reference Example 41
To a solution of ethyl propiolate (7.51 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was slowly added a solution of pyrrolidine (6.4 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. To the resulting mixture was added a solution of 3-chloro-4-fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (10.20 g) in tetrahydrofuran (100 ml) at 0 ° C., and then triethylamine (15 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). ) The solution was added slowly at 0 ° C. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (3-chloro-4-fluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (10.93 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. , Yield 83%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 108-109 ° C.
Reference Example 42
To a solution of ethyl 3- (3-chloro-4-fluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (9.70 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 80 ml) at 0 ° C. After slowly adding, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 3- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (7.91 g, yield 97%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 87-88 ° C.
[0421]
Reference Example 43
To a solution of ethyl propiolate (8.61 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was slowly added a solution of pyrrolidine (7.4 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. To the resulting mixture was added a solution of 4-chloro-3-fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (11.70 g) in tetrahydrofuran (100 ml) at 0 ° C., and then triethylamine (16 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). ) The solution was added slowly at 0 ° C. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (4-chloro-3-fluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (12.63 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. , Yield 83%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 77-78 ° C.
Reference Example 44
To a solution of ethyl 3- (4-chloro-3-fluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (12.00 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 100 ml) at 0 ° C. After slowly adding, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And concentrated to obtain 3- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (9.75 g, yield 96%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 124-125 ° C.
[0422]
Reference Example 45
To a solution of ethyl propiolate (6.13 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was slowly added a solution of pyrrolidine (5.2 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. To the resulting mixture was added a solution of 3-bromo-4-fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (10.10 g) in tetrahydrofuran (100 ml) at 0 ° C., and then triethylamine (11.5 ml) in tetrahydrofuran. (10 ml) solution was added slowly at 0 ° C. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (3-bromo-4-fluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (13.96 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. Yield 71%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 96-97 ° C.
Reference Example 46
To a solution of ethyl 3- (3-bromo-4-fluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (10.47 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 75 ml) at 0 ° C. After slowly adding, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 3- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (9.75 g, yield 96%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 93-94 ° C.
[0423]
Reference Example 47
A mixture of N-methoxy-N-methylamine hydrochloride (4.53 g), triethylamine (7.0 ml) and N, N-dimethylformamide (15 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes, and then 3-methyl-5-phenyl. Isoxazole-4-carboxylic acid (8.26 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole hydrate (6.58 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl hydrochloride) ) Carbodiimide (8.33 g) was added and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), N-methoxy-N-methyl- (3-methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl) carboxamide (13 .95 g, yield 76%) was obtained as a pale yellow oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.36 (3H, s), 3.20-3.60 (6H, m), 7.42-7.52 (3H,
m), 7.72-7.84 (2H, m).
Reference Example 48
To a solution of N-methoxy-N-methyl- (3-methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl) carboxamide (7.51 g) in tetrahydrofuran (150 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 70 ml) to 0. After slowly adding at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carbaldehyde (5.39 g, 94% yield) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio) eluate. Was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 87-88 ° C.
[0424]
Reference Example 49
To a solution of ethyl propiolate (5.01 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was slowly added a solution of pyrrolidine (4.3 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. To the resulting mixture was added a solution of 4-phenyl-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (9.28 g) in tetrahydrofuran (100 ml) at 0 ° C., and then a solution of triethylamine (12.0 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). Was slowly added at 0 ° C. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (4-phenylphenyl) isoxazole-4-carboxylate (13.04 g, yield 87) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. %) As colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 81-82 ° C.
Reference Example 50
To a solution of ethyl 3- (4-phenylphenyl) isoxazole-4-carboxylate (10.00 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 80 ml) at 0 ° C. Then, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 3- (4-phenylphenyl) -4-isoxazolylmethanol (8.32 g, yield 97%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 138-139 ° C.
[0425]
Reference Example 51
A mixture of 3- (4-phenylphenyl) -4-isoxazolylmethanol (4.16 g) and thionyl chloride (10.0 ml) was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 4-chloromethyl-3- (4-phenylphenyl) isoxazole (3.84 g, yield 92%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 102-103 ° C.
Reference Example 52
To a solution of ethyl propiolate (5.00 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was slowly added a solution of pyrrolidine (4.3 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. To the resulting mixture was added a solution of 4-trifluoromethyl-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (7.50 g) in tetrahydrofuran (100 ml) at 0 ° C., and then triethylamine (10.0 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). ) The solution was added slowly at 0 ° C. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (4-trifluoromethylphenyl) isoxazole-4-carboxylate (8.09 g, collected) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. 85%) as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.70-7.78 (2H, m), 7.88-7.97 (2H, m), 9.05 (1H, s ).
[0426]
Reference Example 53
To a solution of ethyl 3- (4-trifluoromethylphenyl) isoxazole-4-carboxylate (8.00 g) in tetrahydrofuran (150 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 60 ml) at 0 ° C. After the addition, it was stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 3- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.46 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 70-71 ° C.
Reference Example 54
A mixture of 3- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.00 g) and thionyl chloride (10.0 ml) was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 4-chloromethyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) isoxazole (6.16 g, yield 95%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 84-85 ° C.
[0427]
Reference Example 55
To a solution of methyl acetoacetate (8.88 g) and 4-chloro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (9.65 g) in tetrahydrofuran (100 ml), slowly add a solution of triethylamine (15 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C. added. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). To a solution of the obtained colorless oil in tetrahydrofuran (100 ml), diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 110 ml) was slowly added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 3- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylmethanol (7.69 g, yield 68%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethanol. Mp 94-95 ° C.
Reference Example 56
A mixture of 3- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylmethanol (2.23 g) and thionyl chloride (5.0 ml) was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 4-chloromethyl-3- (4-chlorophenyl) -5-methylisoxazole (2.20 g, yield 91%). Recrystallized from diisopropyl ether. Mp 91-92 ° C.
[0428]
Reference Example 57
A solution of methyl acetoacetate (8.88 g) and 4-trifluoromethyl-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (11.35 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added a solution of triethylamine (15 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C. Slowly added. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). To a solution of the obtained colorless oil in tetrahydrofuran (100 ml), diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 110 ml) was slowly added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And concentrated to give 5-methyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolylmethanol (7.86 g, yield 60%) as colorless crystals. Recrystallized from diisopropyl ether-hexane. Melting point 72-73 ° C.
Reference Example 58
A mixture of 5-methyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolylmethanol (1.75 g) and thionyl chloride (5.0 ml) was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 4-chloromethyl-5-methyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) isoxazole (1.50 g, yield 80%). Recrystallized from diisopropyl ether. Mp 91-92 ° C.
[0429]
Reference Example 59
To a solution of ethyl 5- (4-trifluoromethylphenyl) isoxazole-4-carboxylate (7.63 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 59 ml) at 0 ° C. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.29 g, 97% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 106-107 ° C.
Reference Example 60
Thionyl chloride (4.15 g) was added dropwise at 0 ° C. to a mixture of 5- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolylmethanol (5.65 g), tetrahydrofuran (20 ml) and toluene (80 ml). Stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 4-chloromethyl-5- (4-trifluoromethylphenyl) isoxazole (4.70 g, yield 77%) as colorless prism crystals. Got as. Melting point 99-100 ° C.
[0430]
Reference Example 61
A mixture of 2 ′, 4′-difluoroacetophenone (9.50 g), sodium hydride (60%, oily, 2.44 g) and diethyl carbonate (80 ml) was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, neutralized with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (7.25 g) was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (60 ml). Hydroxylamine hydrochloride (6.34 g) was added to the resulting solution and refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5- (2,4-difluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (3.85 g, collected from an eluate of ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio)). 35%) was obtained as an oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.9-7.1 (2H, m), 7.6-7.75 (1H, m), 8.66 (1H, s ).
Reference Example 62
To a solution of ethyl 5- (2,4-difluorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (3.85 g) in tetrahydrofuran (60 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 33 ml) at 0 ° C. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), 5- (2,4-difluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (2.70 g, Yield 84%) was obtained as colorless crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 60-61 ° C.
[0431]
Reference Example 63
To a solution of 5- (2,4-difluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (2.50 g) in toluene (50 ml), thionyl chloride (2.11 g) was added dropwise at 0 ° C. and stirred at room temperature for 1 hour. It was. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4-chloromethyl-5- (2,4-difluorophenyl) isoxazole (2.20 g, yield) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio) eluate. 81%) was obtained as an oil. NMR (CDCl_Three) δ: 4.53 (2H, s), 6.95-7.15 (2H, m), 7.6-7.75 (1H, m), 8.43 (1H, s).
Reference Example 64
A mixture of 2-acetyl-5-chlorothiophene (10.0 g), sodium hydride (60%, oily, 2.49 g) and diethyl carbonate (80 ml) was stirred at 80 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, neutralized with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (5-chloro-2-thienyl) -3-oxopropionate was obtained as an oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). It was. A mixture of this oil and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (11.1 g) was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (80 ml). To the resulting solution was added hydroxylamine hydrochloride (8.65 g) and refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio) were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 5- (5-chloro-2- Ethyl thienyl) isoxazole-4-carboxylate (9.34 g, yield 58%) was obtained as colorless prism crystals. Melting point 74-75 ° C.
[0432]
Reference Example 65
To a solution of ethyl 5- (5-chloro-2-thienyl) isoxazole-4-carboxylate (9.00 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.5 M toluene solution, 52 ml) at 0 ° C. And then stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid, and the precipitated 5- (5-chloro-2-thienyl) -4-isoxazolylmethanol (7.00 g, yield 93%) was collected by filtration. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless needle crystals. Melting point 80-81 ° C.
Reference Example 66
Thionyl chloride (5.41 g) was added dropwise at 0 ° C. to a mixture of 5- (5-chloro-2-thienyl) -4-isoxazolylmethanol (6.54 g), tetrahydrofuran (20 ml) and toluene (100 ml). And stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4-chloromethyl-5- (5-chloro-2-thienyl) isoxazole (6.98 g, collected from an eluate of ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio)). Crystal with a rate of 98%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 70-71 ° C.
[0433]
Reference Example 67
A mixture of 4′-chloro-3′-methylacetophenone (10.0 g), sodium hydride (60%, oily, 2.38 g) and diethyl carbonate (80 ml) was stirred at 80 ° C. for 90 minutes. Water was added to the reaction mixture, neutralized with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (4-chloro-3-methylphenyl) -3-oxopropionate was obtained as an oil from the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Obtained. A mixture of this oil and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (10.6 g) was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (80 ml). To the obtained solution was added hydroxylamine hydrochloride (8.24 g), and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5-hexane (4-chloro-3-methylphenyl) isoxazole-4-carboxylate (9.26 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio) eluate. Yield 59%). Recrystallization from hexane gave colorless prism crystals. Mp 50-51 ° C.
Reference Example 68
To a solution of ethyl 5- (4-chloro-3-methylphenyl) isoxazole-4-carboxylate (8.50 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.5 M toluene solution, 47 ml) at 0 ° C. After slowly adding, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 5- (4-chloro-3-methylphenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.13 g, yield 86%) was obtained as colorless crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless needle crystals. Mp 92-93 ° C.
[0434]
Reference Example 69
To a mixture of 5- (4-chloro-3-methylphenyl) -4-isoxazolylmethanol (5.80 g), tetrahydrofuran (20 ml) and toluene (80 ml) was added thionyl chloride (4.63 g) at 0 ° C. The solution was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 4-chloromethyl-5- (4-chloro-3-methylphenyl) isoxazole (5.47 g, yield 87%) colorless. Obtained as prismatic crystals. Mp 84-85 ° C.
Reference Example 70
A mixture of 2 ′, 5′-dichloroacetophenone (10.0 g), sodium hydride (60%, oily, 2.12 g) and diethyl carbonate (80 ml) was stirred at 80 ° C. for 20 minutes. Water was added to the reaction mixture, neutralized with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (2,5-dichlorophenyl) -3-oxopropionate was obtained as an oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of this oil and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (9.46 g) was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (80 ml). To the obtained solution was added hydroxylamine hydrochloride (7.35 g), and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5- (2,5-dichlorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (6.40 g, yield) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio) eluate. 42%) was obtained as an oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 7.4-7.6 (3H, m), 8.68 (1H, s).
[0435]
Reference Example 71
To a solution of ethyl 5- (2,5-dichlorophenyl) isoxazole-4-carboxylate (6.40 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.5 M toluene solution, 33 ml) at 0 ° C. And stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), 5- (2,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (3.86 g, yield) 71%) was obtained as colorless crystals. Recrystallization from isopropyl ether-hexane gave colorless prism crystals. Mp 51-52 ° C.
Reference Example 72
To a solution of 5- (2,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (3.80 g) in toluene (60 ml), thionyl chloride (2.78 g) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. . The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio), 4-chloromethyl-5- (2,5-dichlorophenyl) isoxazole (2.15 g, yield) 53%) was obtained as an oil. NMR (CDCl_Three) δ: 4.45 (2H, s), 7.4-7.55 (3H, m), 8.48 (1H, s).
[0436]
Reference Example 73
A mixture of 4′-methylthioacetophenone (20.0 g), sodium hydride (60%, oily, 4.81 g) and diethyl carbonate (120 ml) was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, neutralized with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (4-methylthiophenyl) -3-oxopropionate was obtained as an oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of this oil and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (21.5 g) was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (80 ml). To the resulting solution was added hydroxylamine hydrochloride (16.7 g) and refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio) were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 5- (4-methylthiophenyl) iso Crystals of ethyl oxazole-4-carboxylate (18.9 g, yield 60%) were obtained. Melting point 59-60 ° C.
Reference Example 74
To a solution of ethyl 5- (4-methylthiophenyl) isoxazole-4-carboxylate (10.0 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (0.95 M hexane solution, 92 ml) at 0 ° C. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to give 5- (4-methylthiophenyl) -4-isoxazolylmethanol (7.50 g, yield 89%) as colorless prism crystals. Mp 102-103 ° C.
[0437]
Reference Example 75
Thionyl chloride (5.93 g) was added dropwise at 0 ° C. to a mixture of 5- (4-methylthiophenyl) -4-isoxazolylmethanol (7.35 g), tetrahydrofuran (20 ml) and toluene (80 ml) at room temperature. And stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio), 4-chloromethyl-5- (4-methylthiophenyl) isoxazole (7.70 g, yield 97) was obtained. %) As crystals. Recrystallization from diethyl ether-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 73-74 ° C.
Reference Example 76
A mixture of 4′-methylacetophenone (15.4 g), sodium hydride (60%, oily, 4.59 g) and diethyl carbonate (80 ml) was stirred at 80 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, neutralized with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (20.5 g) was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (120 ml). To the resulting solution was added hydroxylamine hydrochloride (16.0 g) and refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 5- (4-methylphenyl) isoxazole-4-carboxylate (17.2 g, yield 65) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. %) Colorless crystals. Recrystallization from hexane gave colorless prism crystals. Mp 45-46 ° C.
[0438]
Reference Example 77
To a solution of ethyl 5- (4-methylphenyl) isoxazole-4-carboxylate (7.70 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M toluene solution, 83 ml) at 0 ° C. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in toluene (100 ml), thionyl chloride (5.94 g) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio), 4-chloromethyl-5- (4-methylphenyl) isoxazole (6.49 g, yield 94) was obtained. %) As an oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.44 (3H, s), 4.62 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8 Hz), 8.35 (1H, s).
Reference Example 78
A mixture of 2-acetyl-4,5-dichlorothiophene (6.10 g), sodium hydride (60%, oily, 1.25 g) and diethyl carbonate (60 ml) was stirred at 80 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, neutralized with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a mixture of an oily substance obtained from an eluate of ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (5.60 g) was added for 1 hour. Refluxed. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (80 ml). To the obtained solution was added hydroxylamine hydrochloride (4.35 g), and the mixture was refluxed for 1.5 hr. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate eluted with ethyl 5- (4,5-dichloro-2-thienyl) isoxazole-4-carboxylate (3. 42 g, yield 37%) of colorless crystals were obtained. Recrystallization from ethyl acetate gave pale yellow prism crystals. Melting point 120-121 ° C.
[0439]
Reference Example 79
To a solution of ethyl 5- (4,5-dichloro-2-thienyl) isoxazole-4-carboxylate (3.30 g) in tetrahydrofuran (60 ml) was added diisobutylaluminum hydride (0.95 M hexane solution, 29.7 ml). After slowly adding at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in toluene (60 ml), thionyl chloride (2.02 g) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio), 4-chloromethyl-5- (4,5-dichloro-2-thienyl) isoxazole (2. 41 g, yield 79%) was obtained as crystals. Recrystallization from hexane gave colorless prism crystals. Melting point 60-61 ° C.
Reference Example 80
A mixture of 4-nitrobenzyl bromide (15.0 g) and triisopropyl phosphite (15.9 g) was stirred for 3 hours with heating under reflux. The reaction mixture was subjected to silica gel column chromatography, and diisopropyl 4-nitrobenzylphosphonate (19.5 g) was obtained as an oil from a fraction eluted with ethyl acetate-chloroform (1: 1, v / v). A mixture of this oily substance, 5% palladium-carbon (2.3 g) and ethanol (130 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 6 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate (ethanol solution) was concentrated to give diisopropyl 4-aminobenzylphosphonate (17.2 g, yield 98%) as a yellow oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.17 (6H, d, J = 7Hz), 1.27 (6H, d, J = 7Hz), 2.92 (2H, brs), 3.25 (2H, d, J = 22Hz), 4.55-4.65 (2 H, m), 6.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (2H, dd, J = 3/9 Hz).
The following compounds were synthesized as in Reference Example 1.
[0440]
Reference Example 81
Dibutyl 4-aminobenzylphosphonate
Yield 98% (yellow oil)
NMR (CDCl_Three) δ: 0.90 (6H, t, J = 7Hz), 1.25-1.45 (4H, m), 1.5-1.65 (4H, m), 2.87 (2H, brs), 3.04 (2H, d, J = 22Hz), 3.9-4.05 (4 H, m), 6.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 3/9 Hz).
Reference Example 82
Diethyl 4-amino-3-methylbenzylphosphonate
Yield 97% (yellow oil)
NMR (CDCl_Three) δ: 1.25 (6H, t, J = 7Hz), 2.16 (3H, s), 3.03 (2H, d, J = 21Hz), 3.18 (2H, s), 3.95-4.05 (4 H, m), 6.66 (2H, d, J = 8 Hz), 6.95-7.0 (2H, m).
[0441]
Reference Example 83
4-Nitrobenzaldehyde (8.00 g) and ethyl diethylphosphonoacetate (11.9 g) were added to a mixture of titanium tetrachloride (20.0 g) and tetrahydrofuran (100 ml) under ice-cooling, and N-methylmorpholine (21. 4 g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was concentrated to give 4-[(E) -2- (diethylphosphono) -2-ethoxycarbonylethenyl] nitrobenzene crystals (15.7 g, yield 83%). Recrystallization from dichloromethane-isopropyl ether gave colorless prism crystals (14.0 g). Melting point 60-61 ° C. A mixture of this compound (5.00 g), iron (3.13 g), concentrated hydrochloric acid (7 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, v / v), 4-[(E) -2- (diethylphosphono) -2 -Ethoxycarbonylethenyl] aniline (2.40 g, 52% yield) was obtained. Recrystallization from acetone-isopropyl ether gave pale yellow needles (1.75 g).
Melting point 79-80 ° C
Elemental analysis:
Theoretical value (C₁₅H_{twenty two}NO_FiveP) C, 55.04; H, 6.77; N, 4.29.
Found C, 55.07; H, 6.92; N, 4.25.
[0442]
Example 1
To a solution of 5- (4-trifluoromethoxyphenyl) -4-isoxazolylmethanol (5.60 g) in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (2.36 ml) at 0 ° C., and then at room temperature for 3 hours. Stir. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (6.92 g), sodium hydride (60%, oily, 1.72 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (70 ml) and acetic acid (70 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (4-trifluoromethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (3.77 g, yield 58%). Recrystallized from acetone-hexane. Mp 116-118 ° C.
Example 2
A mixture of 3- [5- (4-trifluoromethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (3.30 g), concentrated sulfuric acid (0.2 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio), methyl 3- [5- (4-trifluoromethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionate (2. 80 g, 81% yield) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.66 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.99 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.69 (3H, s), 7.35 (2H, dd, J = 1.0, 9.2 Hz), 7.76 ( 2H, d, J = 9.2 Hz), 8.24 (1H, s).
[0443]
Example 3
To a solution of methyl 3- [5- (4-trifluoromethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionate (1.63 g) in tetrahydrofuran (25 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 13.2 ml). After slowly adding at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [5- (4-trifluoromethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (from the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio) ( 1.36 g, yield 92%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 50-51 ° C.
Example 4
3- [5- (4-Bromophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (1.10 g), copper cyanide (1.41 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (130 mg), 1, A mixture of 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (314 mg), tetraethylammonium cyanide (553 mg) and 1,4-dioxane (20 ml) was refluxed for 3.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio), 3- [5- (4-cyanophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (418 mg, Yield 52%) was obtained as pale yellow crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 82-83 ° C.
[0444]
Example 5
To a solution of ethyl propiolate (6.13 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was slowly added a solution of pyrrolidine (5.2 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. To the resulting mixture was added a solution of 4-chloro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (7.60 g) in tetrahydrofuran (100 ml) at 0 ° C., and then a solution of triethylamine (11.5 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). Was slowly added at 0 ° C. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). To a solution of the obtained colorless oil in tetrahydrofuran (100 ml), diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 85 ml) was slowly added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, a colorless oil was obtained. To a toluene (100 ml) solution of the obtained colorless oil was added dropwise thionyl chloride (4.50 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (12.81 g), sodium hydride (60%, oily, 3.20 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [3- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (4.93 g, yield 49%). Recrystallized from isopropyl ether. Mp 149-150 ° C.
Example 6
To a solution of 5- (3-bromo-4-chlorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (5.09 g) in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (1.93 ml) at 0 ° C. Stir for hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (5.64 g), sodium hydride (60%, oily, 1.41 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (3-bromo-4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (3.24 g, yield 56%). Recrystallized from diethyl ether-hexane. Mp 177-180 ° C.
[0445]
Example 7
A mixture of ethyl benzoyl acetate (12.65 g) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (11.80 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (200 ml). To the resulting solution was added hydroxylamine hydrochloride (9.18 g) and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). To a solution of the obtained yellow oil in tetrahydrofuran (100 ml), diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 100 ml) was slowly added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. To a solution of the residue in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (5.0 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (13.50 g), sodium hydride (60%, oily, 3.33 g) and tetrahydrofuran (30 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (9.14 g, yield 64%). Recrystallized from isopropyl ether. Melting point 90-91 ° C.
Example 8
A mixture of 4′-chloroacetophenone (10.47 g), sodium hydride (60%, oily, 2.71 g) and diethyl carbonate (150 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (12.18 g) was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol (200 ml). To the obtained solution was added hydroxylamine hydrochloride (9.49 g), and the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). To a solution of the obtained yellow oil in tetrahydrofuran (100 ml), diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 100 ml) was slowly added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. To a solution of the residue in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (2.7 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (7.96 g), sodium hydride (60%, oily, 1.95 g) and tetrahydrofuran (30 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (7.84 g, yield 46%). Recrystallized from isopropyl ether. Mp 155-154 ° C.
[0446]
Example 9
To a solution of methyl 3- [5- (3-bromo-4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (1.00 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 6.5 ml). Was slowly added at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted from ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio) elution with 3- [5- (3-bromo-4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol. (0.85 g, yield 92%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 75-76 ° C.
Example 10
To a solution of diethyl malonate (4.71 g) in tetrahydrofuran (40 ml), sodium hydride (60%, oily, 1.07 g) was gradually added at 0 ° C. After stirring for 10 minutes, a solution of 4-chloromethyl-5- (4-trifluoromethylphenyl) isoxazole (3.50 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in a mixture of 6N hydrochloric acid (40 ml) and acetic acid (60 ml) and heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration, dried, and recrystallized from ethyl acetate to give colorless prism crystals (3.00 g, yield of 3- [5- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid. 79%). Melting point 171-172 [deg.] C.
[0447]
Example 11
To a solution of 5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (5.84 g) in toluene (50 ml) was added dropwise thionyl chloride (3 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (6.92 g), sodium hydride (60%, oily, 1.70 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (30 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (4.53 g, yield 78%). Recrystallized from isopropyl ether. Melting point 126-127 ° C.
Example 12
Sodium hydride (60%, oily, 2.50 g) was gradually added to a solution of diethyl malonate (11.0 g) in tetrahydrofuran (60 ml) at 0 ° C. After stirring for 10 minutes, a solution of 4-chloromethyl-5- (4-methylphenyl) isoxazole (6.48 g) in tetrahydrofuran (80 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After concentrating the ethyl acetate layer, the residue was dissolved in a mixture of 6N hydrochloric acid (80 ml) and acetic acid (120 ml) and heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration, dried and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give colorless prism crystals (5.03 g, yield of 3- [5- (4-methylphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid. 70%). Melting point 121-122 ° C.
[0448]
Example 13
To a solution of 5- (4-methoxyphenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.09 g) in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (3.3 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. . The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (9.51 g), sodium hydride (60%, oily, 2.32 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (4-methoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (5.16 g, yield 70%). Recrystallized from isopropyl ether-diethyl ether. Mp 101-102 ° C.
Example 14
Diethyl 4-aminobenzylphosphonate (0.37 g), 3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (0.35 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole A mixture of hydrate (0.25 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.33 g) and N, N-dimethylformamide (15 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), N- (4-diethylphosphonomethylphenyl) -3- [5- (4-chlorophenyl) -4 -Isoxazolyl] propionamide (0.61 g, yield 92%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 138-139 ° C.
[0449]
Example 15
A mixture of 3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (6.57 g), concentrated sulfuric acid (0.5 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (6.51 g, collected from an eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). 94%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 51-52 ° C.
Example 16
To a solution of methyl 3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (6.00 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 50 ml) at 0 ° C. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (4.89 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio) eluate. Yield 91%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 58-59 ° C.
[0450]
Example 17
Diethyl 4-aminobenzylphosphonate (0.76 g), 3- [3- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (0.66 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole A mixture of hydrate (0.49 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.41 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), N- (4-diethylphosphonomethylphenyl) -3- [3- (4-chlorophenyl) -4 -Isoxazolyl] propionamide (1.14 g, yield 91%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 88-90 ° C.
Example 18
Ethyl chlorocarbonate (0.6 ml) was added to a mixture of 3- [3- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (1.28 g), triethylamine (1.1 ml) and tetrahydrofuran (100 ml) at −30 ° C. After the addition, the mixture was stirred at -20 ° C for 1 hour. Aqueous ammonia (15 ml) was added to the resulting mixture and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 3- [3- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide (0.91 g, yield 71%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from acetone-hexane. Mp 158-159 ° C.
[0451]
Example 19
A mixture of 3- [3- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (4.05 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [3- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (3.93 g, collected from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). 92%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 56-57 ° C.
Example 20
3-trifluoromethylbenzylamine (0.75 ml), 3- [3- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (0.90 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole A mixture of hydrate (0.82 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.03 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), N- (3-trifluoromethylbenzyl) -3- [3- (4-chlorophenyl) -4- Isoxazolyl] propionamide (1.27 g, yield 87%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from isopropyl ether-hexane. Melting point 80-81 ° C.
[0452]
Example 21
4-aminobenzylphosphonate diethyl (1.25 g), 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (1.00 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole hydrate (0.80 g), a mixture of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.08 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- (4-diethylphosphonomethylphenyl) -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propion was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. The amide (1.89 g, yield 93%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point: 139-140 ° C.
Example 22
After adding ethyl chlorocarbonate (0.6 ml) at −30 ° C. to a mixture of 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (1.08 g), triethylamine (1.1 ml) and tetrahydrofuran (100 ml), Stir at -20 ° C for 1 hour. Aqueous ammonia (20 ml) was added to the resulting mixture and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide (0.82 g, yield 78%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 151-152 ° C.
[0453]
Example 23
After adding ethyl chlorocarbonate (0.5 ml) at −30 ° C. to a mixture of 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (1.00 g), triethylamine (1.0 ml) and tetrahydrofuran (50 ml), Stir at -20 ° C for 1 hour. An ethylamine aqueous solution (10 ml) was added to the obtained mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, N-ethyl-3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide (0.93 g, yield 83%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 75-76 ° C.
Example 24
A mixture of ethyl (E) -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propenoate (4.89 g), 2N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give (E) -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propenoic acid (4.02 g, yield 93%). Recrystallized from acetone-hexane. Melting point: 197-199 ° C.
[0454]
Example 25
To a mixture of (E) -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propenoic acid (0.97 g), triethylamine (1 ml) and tetrahydrofuran (60 ml), ethyl chlorocarbonate (0.5 ml) was added at -30 ° C. Then, it stirred at -20 degreeC for 1 hour. Aqueous ammonia (1 ml) was added to the resulting mixture and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, (E) -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propenamide (0.86 g, yield 89%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from acetone-hexane. 194-196 ° C.
Example 26
Diethyl 4-aminobenzylphosphonate (0.83 g), (E) -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propenoic acid (0.69 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole A mixture of hydrate (0.54 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.65 g) and N, N-dimethylformamide (30 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -N- (4-diethylphosphonomethylphenyl) -3- (5-phenyl-4) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. -Isoxazolyl) propenamide (0.86 g, 61% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 173-174 ° C.
[0455]
Example 27
Ethyl chlorocarbonate (0.4 ml) was added to a mixture of (E) -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propenoic acid (0.76 g), triethylamine (0.8 ml) and tetrahydrofuran (50 ml) at −30 ° C. After the addition, the mixture was stirred at -20 ° C for 1 hour. An ethylamine aqueous solution (1 ml) was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, (E) -N-ethyl-3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propenamide (0.78 g, yield 91%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from acetone-hexane. Mp 156-157 ° C.
Example 28
Ethyl chlorocarbonate (0.5 ml) was added to a mixture of 3- (3-methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (0.95 g), triethylamine (1.0 ml) and tetrahydrofuran (50 ml) at −30 ° C. After the addition, the mixture was stirred at -20 ° C for 1 hour. Aqueous ammonia (5 ml) was added to the resulting mixture and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, 3- (3-methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide (0.86 g, yield 91%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 149-151 ° C.
[0456]
Example 29
4-aminobenzoic acid methyl (0.47 g), 3- (3-methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (0.60 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole A mixture of hydrate (0.50 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.61 g) and N, N-dimethylformamide (15 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- (4-methoxycarbonylphenyl) -3- (3-methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. ) Propionamide (0.75 g, yield 79%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 140-141 ° C.
Example 30
N-diphenylmethylpiperazine (0.85 g), 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (0.70 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole hydrate (0 0.55 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.69 g) and a mixture of N, N-dimethylformamide (15 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), N-diphenylmethyl-N ′-[3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionyl] piperazine ( 1.35 g, 93% yield) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.26-2.42 (4H, m), 2.50-2.64 (2H, m), 2.94-3.08 (2H, m), 3.32-3.44 (2H, m), 3.56-3.68 (2H, m), 4.22 ( 1H, s), 7.12-7.54 (13H, m), 7.66-7.86 (2H, m), 8.21 (1H, s).
[0457]
Example 31
2-amino-4- (4-chlorophenyl) thiazole (0.75 g), 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (0.72 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzo A mixture of triazole hydrate (0.55 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.70 g) and N, N-dimethylformamide (15 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- [4- (4-chlorophenyl) -2-thiazolyl] -3- (5-phenyl-4) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. -Isoxazolyl) propionamide (0.58 g, 43% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 172-173 ° C.
Example 32
Methyl 4-aminobenzoate (0.46 g), 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (0.60 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole hydrate ( 0.48 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.61 g) and a mixture of N, N-dimethylformamide (15 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), N- (4-methoxycarbonylphenyl) -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide ( 0.86 g, yield 89%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 111-112 ° C.
[0458]
Example 33
2-amino-5-methyl-4-phenylthiazole (0.95 g), 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (1.01 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzo A mixture of triazole hydrate (0.78 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.97 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- (5-methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) -3- (5-phenyl-4) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. -Isoxazolyl) propionamide (1.74 g, yield 96%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 150-151 ° C.
Example 34
2-aminoquinoline (0.55 g), 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (0.82 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole hydrate (0. 68 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.91 g) and a mixture of N, N-dimethylformamide (15 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), N- (2-quinolyl) -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide (1. 09 g, yield 84%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 112-113 ° C.
[0459]
Example 35
4-aminobenzamide (0.55 g), 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (0.87 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole hydrate (0. 68 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.88 g) and a mixture of N, N-dimethylformamide (20 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), N- (4-carbamoylphenyl) -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide (0 .95 g, 71% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from tetrahydrofuran-hexane. Mp 250-251 ° C.
Example 36
A mixture of 3- (2-aminoethyl) indole hydrochloride (0.46 g), triethylamine (0.6 ml) and N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. To the resulting mixture, 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (0.42 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole hydrate (0.37 g) and 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.45 g) was added and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- [2- (3-indolyl) ethyl] -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. Propionamide (0.63 g, 91% yield) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.32-2.44 (2H, m), 2.88-3.04 (4H, m), 3.54-3.66 (2H, m), 5.45 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.04-7.28 (2H, m), 7.32-7.62 (5H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 8.05 (1H, br s), 8.17 (1H, s).
[0460]
Example 37
Diethyl 4-aminobenzylphosphonate (1.20 g), 5-phenyl-4-isoxazolylacetic acid (0.84 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole hydrate (0.75 g) , A mixture of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.97 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), N- (4-diethylphosphonomethylphenyl) -5-phenyl-4-isoxazolylacetamide ( 1.58 g, yield 89%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 132-133 ° C.
Example 38
2-Amino-4- (4-chlorophenyl) thiazole (0.65 g), 5-phenyl-4-isoxazolylacetic acid (0.60 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole hydrate (0.51 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.59 g) and a mixture of N, N-dimethylformamide (15 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), N- [4- (4-chlorophenyl) -2-thiazolyl] -5-phenyl-4-isoxa Zolylacetamide (0.92 g, yield 79%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 210-211 ° C.
[0461]
Example 39
4-aminophenyl ethyl acetate (0.32 g), 3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (0.37 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole A mixture of hydrate (0.28 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.35 g) and N, N-dimethylformamide (15 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) from N- (4-ethoxycarbonylmethylphenyl) -3- [5- (4-chlorophenyl) -4- Isoxazolyl] propionamide (0.56 g, 93% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 117-118 ° C.
Example 40
3-aminopyridine (0.18 g), 3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (0.50 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole, hydrated Product (0.35 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.45 g) and N, N-dimethylformamide (15 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- (3-pyridyl) -3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propion was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. The amide (0.60 g, yield 96%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from acetone-hexane. Melting point: 197-198 ° C.
[0462]
Example 41
5-amino-2- (2-methyl-1-imidazolyl) pyridine (0.40 g), 3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (0.58 g), 1-hydroxy-1H Of 1,2,3-benzotriazole hydrate (0.45 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.54 g) and N, N-dimethylformamide (15 ml) The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- [6- (2-methyl-1-imidazolyl) -3-pyridyl) -3- [5 was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. -(4-Chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide (0.59 g, yield 63%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from acetone-hexane. 193-194 ° C.
Example 42
1- (3-methoxyphenyl) ethylamine (0.32 g), 3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (0.45 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3- A mixture of benzotriazole hydrate (0.33 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.40 g) and N, N-dimethylformamide (15 ml) was stirred at room temperature overnight. . The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), N- [1- (3-methoxyphenyl) ethyl] -3- [5- (4-chlorophenyl) -4-Isoxazolyl] propionamide (0.61 g, yield 88%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 89-90 ° C.
[0463]
Example 43
2-aminomethyl-5-methylpyrazine (0.25 ml), 3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (0.45 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3- A mixture of benzotriazole hydrate (0.35 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.40 g) and N, N-dimethylformamide (15 ml) was stirred at room temperature overnight. . The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), N- (5-methyl-2-pyrazinylmethyl) -3- [5- (4-chlorophenyl) -4 -Isoxazolyl] propionamide (0.58 g, yield 90%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 124-125 ° C.
Example 44
4- (1-imidazolyl) aniline (0.51 g), 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (0.70 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole, hydrated Product (0.60 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.75 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- [4- (1-imidazolyl) phenyl] -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. Propionamide (0.95 g, yield 83%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 176-177 ° C.
[0464]
Example 45
6-aminoquinoline (0.38 g), 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (0.56 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole hydrate (0. 46 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.60 g) and a mixture of N, N-dimethylformamide (15 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), N- (6-quinolyl) -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide (0. 79 g, yield 89%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 170-171 ° C.
Example 46
2-aminopyrazine (0.26 g), 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (0.58 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole hydrate (0. 46 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.60 g) and a mixture of N, N-dimethylformamide (15 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), N- (2-pyrazinyl) -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide (0. 46 g, yield 58%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point: 163-164 ° C.
[0465]
Example 47
4- (1-morpholino) aniline (0.90 g), 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (1.07 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole, hydrated Product (0.90 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.15 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) were stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- [4- (1-morpholino) phenyl] -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. Propionamide (1.23 g, 66% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from acetone-hexane. Melting point: 197-198 ° C.
Example 48
5-amino-2- (1-morpholino) pyridine (0.85 g), 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (1.01 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzo A mixture of triazole hydrate (0.85 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.09 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- [6- (1-morpholino) -3-pyridyl] -3- (5-phenyl-4) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. -Isoxazolyl) propionamide (0.86 g, yield 49%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 146-147 ° C.
[0466]
Example 49
4- (1-imidazolyl) aniline (0.85 g), 4- (5-phenyl-4-isoxazolyl) butanoic acid (1.21 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole, hydrated Product (0.95 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.20 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- [4- (1-imidazolyl) phenyl] -4- (5-phenyl-4-isoxazolyl) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. Butanamide (1.68 g, yield 86%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 132-133 ° C.
Example 50
A mixture of 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (18.62 g), concentrated sulfuric acid (0.2 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionate (19.03 g, yield 96%) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio) eluate. Was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.59-2.71 (2H, m), 2.95-3.06 (2H, m), 3.68 (3H, s), 7.42-7.56 (3H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 8.22 (1H, s).
[0467]
Example 51
To a solution of methyl 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionate (18.13 g) in tetrahydrofuran (300 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 160 ml) at 0 ° C. Stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propan-1-ol (15.72 g, yield 99) was eluted from the ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio) eluate. %) As a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.82-2.00 (2H, m), 2.72-2.88 (2H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 7.41-7.56 (3H, m), 7.68-7.78 (2H, m), 8.21 ( 1H, s).
Example 52
A mixture of 4- (5-phenyl-4-isoxazolyl) butyronitrile (12.83 g) and concentrated hydrochloric acid (100 ml) was refluxed overnight. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- (5-phenyl-4-isoxazolyl) butanoic acid (13.03 g, yield 93%) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. Obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 67-68 ° C.
[0468]
Example 53
4-aminobenzylphosphonate diethyl (1.74 g), 4- (5-phenyl-4-isoxazolyl) butanoic acid (1.38 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole hydrate (1.08 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.38 g) and a mixture of N, N-dimethylformamide (20 ml) were stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- (4-diethylphosphonomethylphenyl) -4- (5-phenyl-4-isoxazolyl) butanamide was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. (2.56 g, 94% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 128-129 ° C. Example 54
4- [2- (3-Ethyl-4H-triazol-4-yl) ethoxy] aniline (1.12 g), 3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (1.04 g), 1-hydroxy- 1H-1,2,3-benzotriazole hydrate (0.89 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.11 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- [4- [2- (3-ethyl-4H-triazol-4-yl) ethoxy] phenyl was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. ] -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide (1.58 g, yield 76%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from acetone-hexane. Mp 167-168 ° C.
[0469]
Example 55
4- [2- (3-Ethyl-4H-triazol-4-yl) ethoxy] aniline (0.51 g), 4- (5-phenyl-4-isoxazolyl) butanoic acid (0.51 g), 1-hydroxy- 1H-1,2,3-benzotriazole hydrate (0.40 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.50 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- [4- [2- (3-ethyl-4H-triazol-4-yl) ethoxy] phenyl was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. ] -4- (5-phenyl-4-isoxazolyl) butanamide (0.83 g, 84% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from acetone-hexane. Mp 125-126 ° C. Example 56
To a mixture of 5-phenylisoxazole-4-carbaldehyde (7.18 g), ethyl diethylphosphonoacetate (9.35 g) and N, N-dimethylformamide (150 ml) was added sodium hydride (60%, Oily, 1.65 g) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl (E) -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propenoate (8.88 g, collected from an eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). 88%) was obtained as a yellow oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.34 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.48-7.82 (6H, m), 8.52 ( 1H, s).
[0470]
Example 57
A solution of 4-chloromethyl-3- (4-phenylphenyl) isoxazole (3.20 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added to diethyl malonate (5.70 g), sodium hydride (60%, oily, 1.40 g). And a mixture of tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C. and then stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (30 ml) and acetic acid (30 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [3- (4-phenylphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (2.89 g, yield 83%). Recrystallized from acetone-hexane. Melting point: 169-170 ° C.
Example 58
To a solution of methyl 3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (3.21 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 30 ml) at 0 ° C. And then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and elution with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluted from 3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (2. 48 g, 87% yield) was obtained as a pale yellow oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.38 (1H, br s), 1.82-2.02 (2H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 3.64-3.80 (2H, m), 7.10-7.26 (2H, m), 7.64-7.80 (2H, m), 8.21 (1H, s).
[0471]
Example 59
To a solution of diethyl malonate (3.38 g) in tetrahydrofuran (40 ml), sodium hydride (60%, oily, 770 mg) was gradually added at 0 ° C. After stirring for 10 minutes, a solution of 4-chloromethyl-5- (2,4-difluorophenyl) isoxazole (2.20 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was acidified by pouring into 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After concentrating the ethyl acetate layer, the residue was dissolved in a mixture of 6N hydrochloric acid (40 ml) and acetic acid (60 ml) and heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration, dried and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give colorless prism crystals (2.10 g) of 3- [5- (2,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid. Yield 87%). Mp 125-126 ° C.
Example 60
Concentrated sulfuric acid (1 ml) was added to a methanol (50 ml) solution of 3- [5- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (2.20 g), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, ice water was poured into the residue, and the precipitated crystals of methyl 3- [5- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolyl] propionate (1.70 g, yield 74%) were filtered. I took it. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 68-69 ° C.
[0472]
Example 61
Concentrated sulfuric acid (1 ml) was added to a methanol (40 ml) solution of 3- [5- (2,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (1.25 g), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, ice water was poured into the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [5- (2,4 -Difluorophenyl) -4-isoxazolyl] colorless prism crystals of methyl propionate (1.15 g, yield 87%) were obtained. Melting point: 40-41 ° C.
Example 62
To a solution of methyl 3- [5- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolyl] propionate (1.40 g) in tetrahydrofuran (80 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 10.3 ml). After slowly adding at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 2N hydrochloric acid, concentrated and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [5- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolyl] propane-1. -Ole (970 mg, 76% yield) was obtained as colorless needles. Mp 85-86 ° C.
[0473]
Example 63
To a solution of methyl 3- [5- (2,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (1.05 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 8.7 ml). After slowly adding at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [5- (2,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (from the elution portion of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) ( 640 mg, 68% yield) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.29 (1H, br s), 1.75-1.95 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 6.9-7.1 (2H, m), 7.5-7.65 (1H, m), 8.25 (1H, s).
Example 64
To a solution of diethyl malonate (10.1 g) in tetrahydrofuran (60 ml), sodium hydride (60%, oily, 2.29 g) was gradually added at 0 ° C. After stirring for 10 minutes, a solution of 4-chloromethyl-5- (5-chloro-2-thienyl) isoxazole (6.70 g) in tetrahydrofuran (60 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was acidified by pouring into 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After concentrating the ethyl acetate layer, the residue was dissolved in a mixture of 6N hydrochloric acid (80 ml) and acetic acid (120 ml) and heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration, dried, and recrystallized from ethyl acetate to give colorless prism crystals (4.95 g, 3- [5- (5-chloro-2-thienyl) -4-isoxazolyl] propionic acid. Yield 67%). Mp 138-139 ° C.
[0474]
Example 65
Concentrated sulfuric acid (1 ml) was added to a methanol (50 ml) solution of 3- [5- (5-chloro-2-thienyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (2.20 g), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, ice water was poured into the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (5-chloro-2-thienyl) -4-isoxazolyl] propionate was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio) eluate. (3.80 g, yield 86%) was obtained. Recrystallization from diethyl ether-isopropyl ether gave colorless prism crystals. Melting point 34-35 ° C.
Example 66
To a solution of methyl 3- [5- (5-chloro-2-thienyl) -4-isoxazolyl] propionate (3.10 g) in tetrahydrofuran (80 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.5 M toluene solution, 17 ml) to 0. After slowly adding at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) elution with 3- [5- (5-chloro-2-thienyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol. (2.02 g, 73% yield) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.41 (1H, br t, J = 5 Hz), 1.8-2.0 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 8 Hz), 3.73 (2H, td, J = 6, 5 Hz) 6.98 (1H, d, J = 4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 4 Hz), 8.17 (1H, s).
[0475]
Example 67
To a solution of methyl 3- [5- (2,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (2.00 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 15 ml) at 0 ° C. After slowly adding, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [5- (2,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (1) was eluted from the ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio) eluate. .67 g, 92% yield) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.20-1.32 (1H, br t), 1.70-1.88 (2H, m), 2.44-2.60 (2H, m), 3.56-3.70 (2H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.53 -7.57 (1H, m), 8.27 (1H, s).
Example 68
To a solution of methyl 3- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (1.63 g) in tetrahydrofuran (25 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 13 ml) at 0 ° C. After slowly adding, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (1) was eluted from the ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio) eluate. .53 g, 97% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 66-67 ° C.
[0476]
Example 69
To a solution of 5- (2,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl methanol (5.15 g) in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (2.00 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. It was. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (5.89 g), sodium hydride (60%, oily, 1.45 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (2,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (3.85 g, yield 72%). Recrystallized from acetone-hexane. Mp 106-107 ° C.
Example 70
To a solution of 5- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.50 g) in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (3.0 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. It was. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (8.53 g), sodium hydride (60%, oily, 2.01 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (5.96 g, yield 78%). Recrystallized from acetone-hexane. Melting point 171-172 [deg.] C.
[0477]
Example 71
A mixture of 3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (3.68 g), concentrated sulfuric acid (0.05 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (3.50 g, 3.5%, (90% yield) was obtained as a pale yellow oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.69 (3H, s), 7.12-7.28 (2H, m), 7.64-7.78 (2H, m ), 8.22 (1H, s).
Example 72
A mixture of 3- [5- (2,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (3.00 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (50 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (2,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (2.96 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio) eluate. , Yield 94%) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.46-2.58 (2H, m), 2.71-2.81 (2H, m), 3.66 (3H, s), 7.35-7.42 (2H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 8.28 (1H, s).
[0478]
Example 73
A mixture of 3- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (3.20 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (50 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (3.26 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio) eluate. Yield 97%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 74-75 ° C.
Example 74
To a solution of 5- (3,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.06 g) in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (2.7 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. It was. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (7.96 g), sodium hydride (60%, oily, 1.95 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (3,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (5.96 g, yield 84%). Recrystallized from acetone-hexane. Mp 143-144 ° C.
[0479]
Example 75
A mixture of 3- [5- (3,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (3.50 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (3,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (3.49 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio) eluate. Yield 99%) as a pale yellow oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.62-2.72 (2H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.70 (3H, s), 7.45 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz) ), 8.24 (1H, s).
Example 76
To a solution of methyl 3- [5- (3,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (2.25 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 20 ml) at 0 ° C. After slowly adding, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio), 3- [5- (3,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (1 .65 g, 81% yield) as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.83-2.00 (2H, m), 2.72-2.86 (2H, m), 3.68-3.80 (2H, m), 7.43 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, s).
[0480]
Example 77
To a solution of 5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (4.80 g) in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (2.5 ml) at 0 ° C., and then at room temperature for 3 hours. Stir. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (7.26 g), sodium hydride (60%, oily, 1.79 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (4.98 g, yield 87%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 102-103 ° C.
Example 78
A mixture of 3- [5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (3.45 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio), methyl 3- [5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (3. 56 g, 98% yield) was obtained as a pale yellow oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.60-2.71 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.22-7.65 (3H, m), 8.23 (1H, s).
[0481]
Example 79
To a solution of methyl 3- [5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (2.20 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 20 ml) at 0 ° C. Was added slowly, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio), 3- [5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol ( 1.88 g (95% yield) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.38 (1H, br s), 1.82-2.00 (2H, m), 2.72-2.84 (2H, m), 3.66-3.82 (2H, m), 7.21-7.38 (1H, m), 7.44-7.66 (2H, m), 8.22 (1H, s).
Example 80
To a solution of 5- (4-nitrophenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.56 g) in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (3.3 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. . The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (9.56 g), sodium hydride (60%, oily, 2.35 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (4-nitrophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (6.19 g, yield 79%). Recrystallized from acetone-hexane. Mp 204-205 ° C.
[0482]
Example 81
A mixture of 3- [5- (4-nitrophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (5.28 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (4-nitrophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (5.45 g, Yield 98%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 118-119 ° C.
Example 82
To a solution of methyl 3- [5- (4-nitrophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (1.60 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 20 ml) at 0 ° C. And then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio), 3- [5- (4-nitrophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (1. 36 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 132-133 ° C.
[0483]
Example 83
To a solution of 5- (4-bromophenyl) -4-isoxazolylmethanol (7.55 g) in toluene (50 ml), thionyl chloride (3.3 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. . The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (9.58 g), sodium hydride (60%, oily, 2.36 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (4-bromophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (6.18 g, yield 70%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 164-165 ° C.
Example 84
A mixture of 3- [5- (4-bromophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (5.00 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (4-bromophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (5.03 g, The yield was 96%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 58-59 ° C.
[0484]
Example 85
To a solution of methyl 3- [5- (4-bromophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (4.06 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 30 ml) at 0 ° C. And then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio), 3- [5- (4-bromophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (3. 58 g, yield 97%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 72-73 ° C.
Example 86
To a solution of 5- (3-chlorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.80 g) in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (3.6 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (10.38 g), sodium hydride (60%, oily, 2.56 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (3-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (5.95 g, yield 73%). Recrystallized from acetone-hexane.
Mp 110-111 ° C.
[0485]
Example 87
A mixture of 3- [5- (3-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (3.10 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (3-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (3.06 g, yield) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio) eluate. 93%) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.59-2.71 (2H, m), 2.93-3.05 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.36-7.50 (2H, m), 7.54-7.65 (1H, m), 7.69-7.73 ( 1H, m), 8.23 (1H, s).
Example 88
To a solution of methyl 3- [5- (3-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (2.50 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 25 ml) at 0 ° C. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [5- (3-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (2.38 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio) eluate. , Yield 95%) as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.39 (1H, br s), 1.84-2.00 (2H, m), 2.72-2.86 (2H, m), 3.66-3.80 (2H, m), 7.38-7.49 (2H, m), 7.56-7.68 (1H, m), 7.70-7.77 (1H, m), 8.23 (1H, s).
[0486]
Example 89
To a solution of 5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4-isoxazolylmethanol (7.90 g) in toluene (150 ml), thionyl chloride (4.0 ml) was added dropwise at 0 ° C. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (11.55 g), sodium hydride (60%, oily, 2.85 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4-isoxazolyl] propionic acid (7.36 g, yield 78%). Recrystallized from acetone-hexane. Mp 150-151 ° C.
Example 90
A mixture of 3- [5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4-isoxazolyl] propionic acid (4.19 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. did. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4-isoxazolyl] was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio) eluate. Methyl propionate (4.26 g, yield 97%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 84-85 ° C.
[0487]
Example 91
To a solution of methyl 3- [5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4-isoxazolyl] propionate (2.70 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution). , 25 ml) was slowly added at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4-isoxazolyl] was eluted from the ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio) eluate. Propan-1-ol (2.33 g, yield 96%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 45-46 ° C.
Example 92
To a solution of 5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (7.01 g) in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (3.5 ml) at 0 ° C., and then at room temperature. Stir for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (9.89 g), sodium hydride (60%, oily, 2.43 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (6.68 g, yield 80%). Recrystallized from acetone-hexane. Mp 118-119 ° C.
[0488]
Example 93
A mixture of 3- [5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (3.10 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (from ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio) eluate) 3.18 g, 97% yield) was obtained as a pale yellow oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.60-2.72 (2H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.22-7.33 (1H, m), 7.52-7.66 (1H, m), 7.74-7.82 ( 1H, m), 8.23 (1H, s).
Example 94
To a solution of methyl 3- [5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (3.00 g) in tetrahydrofuran (25 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 25 ml). After slowly adding at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio), 3- [5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propane-1- All (2.59 g, 95% yield) was obtained as a pale yellow oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.40 (1H, br s), 1.82-2.00 (2H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 7.20-7.32 (1H, m), 7.55-7.67 (1H, m), 7.76-7.84 (1H, m), 8.22 (1H, s).
[0489]
Example 95
Sodium hydride (60%, oily, 1.32 g) was gradually added to a solution of diethyl malonate (5.82 g) in tetrahydrofuran (40 ml) at 0 ° C. After stirring for 10 minutes, a solution of 4-chloromethyl-5- (4-chloro-3-methylphenyl) isoxazole (4.00 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in a mixture of 6N hydrochloric acid (40 ml) and acetic acid (60 ml) and heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration, dried and recrystallized from ethyl acetate to give colorless prism crystals (2.56 g) of 3- [5- (4-chloro-3-methylphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid. Yield 58%). Mp 158-159 ° C.
Example 96
Concentrated sulfuric acid (1 ml) was added to a methanol (50 ml) solution of 3- [5- (4-chloro-3-methylphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (1.80 g), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, ice water was poured into the residue, and the precipitated crystals of methyl 3- [5- (4-chloro-3-methylphenyl) -4-isoxazolyl] propionate were collected by filtration. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless needle crystals (1.72 g, yield 91%). Melting point 60-61 ° C.
[0490]
Example 97
To a solution of methyl 3- [5- (4-chloro-3-methylphenyl) -4-isoxazolyl] propionate (1.20 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M toluene solution, 9.5 ml). ) Was slowly added at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 3 hours. Water was carefully added to the reaction mixture, acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [5- (4-chloro Colorless needles of -3-methylphenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (780 mg, 72% yield) were obtained. Mp 50-51 ° C.
Example 98
Sodium hydride (60%, oily, 655 mg) was gradually added to a solution of diethyl malonate (2.89 g) in tetrahydrofuran (40 ml) at 0 ° C. After stirring for 10 minutes, a solution of 4-chloromethyl-5- (2,5-dichlorophenyl) isoxazole (2.15 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in a mixture of 6N hydrochloric acid (40 ml) and acetic acid (60 ml) and heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration, dried and recrystallized from ethyl acetate to give colorless prism crystals (1.35 g, yield) of 3- [5- (2,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid. 58%). Mp 103-104 ° C.
[0491]
Example 99
Concentrated sulfuric acid (1 ml) was added to a methanol (30 ml) solution of 3- [5- (2,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (800 mg), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, ice water was poured into the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (2,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate was colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). (500 mg, yield 60%). NMR (CDCl_Three) δ: 2.5-2.85 (4H, m), 3.66 (3H, s), 7.35-7.5 (3H, m), 8.28 (1H, s).
Example 100
To a solution of 5- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.65 g) in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (3.1 ml) at 0 ° C., and then at room temperature for 3 hours. Stir. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (9.10 g), sodium hydride (60%, oily, 2.25 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (7.36 g, yield 78%). Recrystallized from acetone-hexane. Melting point: 169-170 ° C.
[0492]
Example 101
A mixture of 3- [5- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (2.53 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio), methyl 3- [5- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionate (2. 58 g, yield 97%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 68-69 ° C.
Example 102
To a solution of methyl 3- [5- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionate (1.70 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 15 ml) at 0 ° C. Was added slowly, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [5- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (from the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio) ( 1.26 g, yield 82%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 55-56 ° C.
[0493]
Example 103
To a solution of diethyl malonate (10.3 g) in tetrahydrofuran (80 ml), sodium hydride (60%, oily, 2.34 g) was gradually added at 0 ° C. After stirring for 10 minutes, a solution of 4-chloromethyl-5- (4-methylthiophenyl) isoxazole (7.00 g) in tetrahydrofuran (70 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in a mixture of 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (100 ml) and heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, and water was added to the residue to give colorless crystals (4.68 g, yield 61%) of 3- [5- (4-methylthiophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid. Recrystallization from ethyl acetate-isopropyl ether gave colorless prism crystals. Melting point 124-125 ° C.
Example 104
Concentrated sulfuric acid (1 ml) was added to a methanol (100 ml) solution of 3- [5- (4-methylthiophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (3.70 g), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, ice water was poured into the residue, and the precipitated crystals of methyl 3- [5- (4-methylthiophenyl) -4-isoxazolyl] propionate were collected by filtration. Recrystallization from ethyl acetate-isopropyl ether gave colorless prism crystals (3.60 g, yield 92%). Mp 57-58 ° C.
[0494]
Example 105
To a solution of methyl 3- [5- (4-methylthiophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (1.60 g) in tetrahydrofuran (60 ml) was added diisobutylaluminum hydride (0.95 M toluene solution, 15.2 ml) at 0 ° C. Was added slowly, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from the acetone-hexane (1: 1, volume ratio) eluate were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [5- (4-methylthio). Phenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol was obtained as colorless prism crystals (1.36 g, yield 95%). Mp 54-55 ° C.
Example 106
M-Chloroperbenzoic acid (870 mg) was gradually added to a solution of 3- [5- (4-methylthiophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (500 mg) in tetrahydrofuran (30 ml) at 0 ° C. Stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and crystals of 3- [5- (4-methylsulfonylphenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol were eluted from the acetone-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. (480 mg, 85% yield) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-isopropyl ether gave colorless needle crystals. Mp 125-126 ° C.
[0495]
Example 107
M-Chloroperbenzoic acid (750 mg) was gradually added to a solution of 3- [5- (4-methylthiophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (900 mg) in acetonitrile (20 ml) at 0 ° C. Stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and crystals of 3- [5- (4-methylsulfinylphenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol were eluted from the acetone-hexane (2: 1, volume ratio) eluate. (390 mg, 41% yield) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-diethyl ether gave colorless prism crystals. Melting point 73-74 ° C.
Example 108
To a solution of 5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl methanol (7.80 g) in toluene (150 ml) was added dropwise thionyl chloride (4.0 ml) at 0 ° C., and then at room temperature. Stir for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (150 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (10.98 g), sodium hydride (60%, oily, 2.71 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain 3- [5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (7.20 g, yield 78%). Recrystallized from acetone-hexane. Melting point: 139-140 ° C.
[0496]
Example 109
A mixture of 3- [5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (5.08 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (from ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio) eluate ( 5.25 g, yield 98%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 53-54 ° C.
Example 110
To a solution of methyl 3- [5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (3.30 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 25 ml). After slowly adding at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio), 3- [5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propane-1- All (2.79 g, 94% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 51-52 ° C.
[0497]
Example 111
To a solution of 3- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (5.50 g) in toluene (50 ml) was added dropwise thionyl chloride (2.5 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. It was. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (7.21 g), sodium hydride (60%, oily, 1.79 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain 3- [3- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (5.09 g, yield 79%). Recrystallized from acetone-hexane. Mp 181-182 ° C.
Example 112
A mixture of 3- [3- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (3.03 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [3- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (3.15 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio) eluate. Yield 99%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 87-88 ° C.
[0498]
Example 113
To a solution of methyl 3- [3- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (2.40 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 20 ml) at 0 ° C. After slowly adding, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (2) was eluted from the ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio) eluate. 0.06 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 62-63 ° C. Example 114
To a solution of 3- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.60 g) in toluene (75 ml) was added dropwise thionyl chloride (3.5 ml) at 0 ° C., and then at room temperature. Stir for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (9.31 g), sodium hydride (60%, oily, 2.30 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain 3- [3- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (5.71 g, yield 73%). Recrystallized from acetone-hexane. Melting point 140-141 ° C.
[0499]
Example 115
A mixture of 3- [3- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (4.34 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [3- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio) ( 4.39 g, yield 96%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 39-40 ° C.
Example 116
To a solution of methyl 3- [3- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (3.50 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 30 ml). After slowly adding at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio), 3- [3- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propane-1- All (2.89 g, 92% yield) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ 1.30 (1H, t, J = 5.2 Hz), 1.74-1.94 (2H, m), 2.62-2.74 (2H, m), 3.64-3.76 (2H, m), 7.18-7.31 (1H, m) 7.50-7.60 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 2.2, 7.0 Hz), 8.29 (1H, s).
[0500]
Example 117
To a solution of 3- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (9.04 g) in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (4.5 ml) at 0 ° C., and then at room temperature. Stir for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (12.75 g), sodium hydride (60%, oily, 3.15 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain 3- [3- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (7.72 g, yield 72%). Recrystallized from acetone-hexane. Mp 148-149 ° C.
Example 118
A mixture of 3- [3- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (5.00 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [3- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (from ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio) eluate) 5.01 g, yield 96%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 57-58 ° C.
[0501]
Example 119
To a solution of methyl 3- [3- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (3.69 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 30 ml). After slowly adding at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio), 3- [3- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propane-1- All (3.06 g, 92% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 54-55 ° C.
Example 120
A mixture of 3- [5- (4-methoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (2.75 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (4-methoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionate (2.76 g, elution with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio)) was eluted. Yield 95%) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.58-2.70 (2H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.96-7.06 (2H, m), 7.59-7.69 (2H, m), 8.18 (1H, s).
[0502]
Example 121
To a solution of methyl 3- [5- (4-methoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionate (2.50 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 20 ml) at 0 ° C. And then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio), 3- [5- (4-methoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (2. 03 g, yield 91%) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.82-1.98 (2H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.95-7.06 (2H, m), 7.62-7.73 ( 2H, m), 8.18 (1H, s). Example 122
A mixture of 3- [5- (4-methylphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (4.00 g), concentrated sulfuric acid (2 ml) and methanol (80 ml) was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 7, volume ratio), methyl 3- [5- (4-methylphenyl) -4-isoxazolyl] propionate (3.35 g, Yield 79%) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.41 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.68 (3H, s), 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 8.20 (1H, s).
[0503]
Example 123
Sodium hydride (60%, oily, 710 mg) was gradually added to a solution of diethyl malonate (3.55 g) in tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C. After stirring for 10 minutes, a solution of 4-chloromethyl-5- (4,5-dichloro-2-thienyl) isoxazole (2.38 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. . The reaction mixture was poured into water, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in a mixture of 6N hydrochloric acid (60 ml) and acetic acid (90 ml) and heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and colorless crystals of 3- [5- (4,5-dichloro-2-thienyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (2.04 g, yield 79%) were obtained. Obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 142-143 ° C.
Example 124
Concentrated sulfuric acid (1 ml) was added to a methanol (30 ml) solution of 3- [5- (4,5-dichloro-2-thienyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (1.60 g), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, ice water was poured into the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (4,5-dichloro-2-thienyl) -4-isoxazolyl] propionate was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 7, volume ratio) eluate. Crystal (1.34 g, yield 80%) was obtained. Recrystallization from diethyl ether-hexane gave colorless needle crystals. Melting point 49-50 ° C.
[0504]
Example 125
To a solution of 3- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.79 g) in toluene (50 ml) was added dropwise thionyl chloride (3.0 ml) at 0 ° C., and then at room temperature. Stir for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (8.11 g), sodium hydride (60%, oily, 2.00 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain 3- [3- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (6.33 g, yield 81%). Recrystallized from acetone-hexane. Mp 151-152 ° C.
[0505]
Example 126
A mixture of 3- [3- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (3.15 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [3- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (from ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio) eluate) 3.11 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 57-58 ° C.
Example 127
To a solution of methyl 3- [3- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (1.68 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 15 ml). After slowly adding at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio), 3- [3- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propane-1- All (1.49 g, 97% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point: 40-41 ° C.
Example 128
To a solution of 5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolylmethanol (6.49 g) in toluene (100 ml) was added dropwise thionyl chloride (2.6 ml) at 0 ° C., and then at room temperature. Stir for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (7.65 g), sodium hydride (60%, oily, 1.87 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain 3- [5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (5.06 g, yield 67%). Recrystallized from acetone-hexane. Melting point 136-137 ° C.
[0506]
Example 129
A mixture of 3- [5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (2.38 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (from ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio) eluate) 2.39 g, 96% yield) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 2.60-2.71 (2H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.18-7.32 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.94 (1H, dd,
J = 2.2, 6.2 Hz), 8.23 (1H, s).
Example 130
To a solution of methyl 3- [5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (1.43 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 10 ml). After slowly adding at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio), 3- [5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propane-1- All (1.11 g, 85% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 57-58 ° C.
[0507]
Example 131
To a solution of 5- (4-phenylphenyl) -4-isoxazolylmethanol (7.11 g) in toluene (200 ml) was added dropwise thionyl chloride (3.10 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. . The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (9.07 g), sodium hydride (60%, oily, 2.22 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., then 0 ° C. For 1 hour followed by overnight stirring at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (70 ml) and acetic acid (70 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5- (4-phenylphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (6.30 g, yield 76%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 94-95 ° C.
Example 132
A mixture of 3- [5- (4-phenylphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (6.00 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio), methyl 3- [5- (4-phenylphenyl) -4-isoxazolyl] propionate (5.91 g, Yield 94%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 103-104 ° C.
[0508]
Example 133
To a solution of methyl 3- [5- (4-phenylphenyl) -4-isoxazolyl] propionate (1.00 g) in tetrahydrofuran (25 ml) was added diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 8.0 ml) at 0 ° C. Was added slowly, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio), 3- [5- (4-phenylphenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (0. 656 g, yield 72%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 94-95 ° C.
Example 134
A mixture of 3- [5- (3-bromo-4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (2.74 g), concentrated sulfuric acid (0.2 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3- [5- (3-bromo-4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (2) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio) eluate. .22 g, 78% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 54-55 ° C.
[0509]
Example 135
4-aminobenzylphosphonic acid diethyl (0.58 g), 3- (3-methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl) propionic acid (0.50 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazole A mixture of hydrate (0.37 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.46 g) and N, N-dimethylformamide (15 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and N- (4-diethylphosphonomethylphenyl) -3- (3-methyl-5-phenyl-4) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. -Isoxazolyl) propionamide (0.87 g, yield 88%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 114-115 ° C.
Example 136
Sodium hydride was added to a mixture of 3-methyl-5-phenylisoxazole-4-carbaldehyde (4.94 g), ethyl diethylphosphonoacetate (6.53 g) and N, N-dimethylformamide (70 ml) at 0 ° C. (60%, oily, 1.13 g) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a yellow oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained yellow oil, 2N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain (E) -3- (3-methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl) propenoic acid (4.02 g, yield 93%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 173-174 ° C.
[0510]
Example 137
Methyl 4-aminobenzoate (0.30 g), (E) -3- (3-methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl) propenoic acid (0.35 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3 A mixture of benzotriazole hydrate (0.27 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.35 g) and N, N-dimethylformamide (15 ml) was stirred at room temperature overnight. It was. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -N- (4-methoxycarbonylphenyl) -3- (3-methyl-5-phenyl) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. -4-Isoxazolyl) propenamide (0.51 g, yield 92%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 174-175 [deg.] C.
Example 138
4-aminophenyl ethyl acetate (1.11 g), (E) -3- (3-methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl) propenoic acid (0.95 g), 1-hydroxy-1H-1,2,3 -A mixture of benzotriazole hydrate (0.75 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.91 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at room temperature overnight. It was. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -N- (4-ethoxycarbonylmethylphenyl) -3- (3-methyl-5- 5) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. Phenyl-4-isoxazolyl) propenamide (1.82 g, yield 97%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 164-165 ° C.
[0511]
Example 139
Diethyl 4-aminobenzylphosphonate (0.43 g), (E) -3- (3-methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl) propenoic acid (0.50 g), 1-hydroxy-1H-1,2, A mixture of 3-benzotriazole hydrate (0.38 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.45 g) and N, N-dimethylformamide (15 ml) at room temperature overnight. Stir. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated brine, and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -N- (4-diethylphosphonomethylphenyl) -3- (3-methyl-5) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. -Phenyl-4-isoxazolyl) propenamide (0.71 g, yield 83%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 155-156 ° C.
Example 140
A solution of 4-chloromethyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) isoxazole (2.90 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added to diethyl malonate (5.35 g), sodium hydride (60%, oily, 1. 30 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C. and then stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (30 ml) and acetic acid (30 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [3- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (2.49 g, yield 79%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 173-174 ° C.
[0512]
Example 141
4-chloromethyl-3- (4-chlorophenyl) -5-methylisoxazole (1.21 g) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), diethyl malonate (1.20 g), sodium hydride (60%, oily, 0.21 g) and tetrahydrofuran (20 ml) were added at 0 ° C., followed by stirring at 0 ° C. for 1 hour, followed by overnight at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (30 ml) and acetic acid (30 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [3- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolyl] propionic acid (1.20 g, yield 90%). Recrystallized from ethanol. Mp 187-188 ° C.
Example 142
To a solution of methyl propionyl acetate (9.95 g) and 4-chloro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (9.65 g) in tetrahydrofuran (100 ml), slowly add a solution of triethylamine (15 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C. added. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). To a solution of the obtained colorless oil in tetrahydrofuran (100 ml), diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 110 ml) was slowly added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, a colorless oil was obtained. A mixture of the obtained colorless oil and thionyl chloride (10.0 ml) was stirred at 0 ° C. for 30 min. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, a colorless oil was obtained. The resulting colorless oil was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added to a mixture of diethyl malonate (2.40 g), sodium hydride (60%, oily, 0.42 g) and tetrahydrofuran (20 ml) at 0 ° C. Thereafter, the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (30 ml) and acetic acid (30 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain 3- [3- (4-chlorophenyl) -5-ethyl-4-isoxazolyl] propionic acid (4.33 g, yield 30%). Recrystallized from ethanol. Melting point 164-165 ° C.
[0513]
Example 143
To a solution of ethyl benzoyl acetate (5.76 g) and sodium hydride (60%, oily, 0.12 g) in tetrahydrofuran (60 ml) was slowly added methyl acrylate (3.2 ml) at room temperature. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the resulting colorless oil, hydroxylamine hydrochloride (1.68 g) and isopropyl alcohol (65 ml) was refluxed for 16 hours. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, a colorless oil was obtained. A mixture of the obtained colorless oil, 2N sodium hydroxide (20 ml) and methanol (30 ml) was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [5-hydroxy-3-phenyl-4-isoxazolyl] propionic acid (2.49 g, yield 36%). Recrystallized from ethanol. Mp 183-184 ° C.
Example 144
A solution of 4-chloromethyl-5-methyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) isoxazole (1.37 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was added diethyl malonate (1.20 g), sodium hydride (60%, Oily, 0.21 g) and tetrahydrofuran (20 ml) were added at 0 ° C. and then stirred at 0 ° C. for 1 hour followed by overnight at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (30 ml) and acetic acid (30 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain 3- [5-methyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (1.25 g, yield 84%). Recrystallized from ethanol-hexane. Mp 138-139 ° C.
[0514]
Example 145
To a solution of methyl acetoacetate (8.88 g) and 3-trifluoromethyl-N-hydroxybenzenecarboxyimidoyl chloride (11.35 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added triethylamine (15 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C. And added. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). To a solution of the obtained colorless oil in tetrahydrofuran (100 ml), diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 110 ml) was slowly added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, a colorless oil was obtained. A mixture of the obtained colorless oil and thionyl chloride (5.0 ml) was stirred at 0 ° C. for 30 min. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A solution of the colorless oil obtained in tetrahydrofuran (100 ml) was added to a mixture of diethyl malonate (12.20 g), sodium hydride (60%, oily, 3.05 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C. Stir at 0 ° C. for 1 hour followed by overnight at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain 3- [5-methyl-3- (3-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (6.54 g, yield 43%). Recrystallized from ethanol-water. Melting point 63-64 ° C.
[0515]
Example 146
After a mixture of dibenzoylmethane (4.48 g), methyl acrylate (1.8 ml), potassium t-butoxide (0.23 g) and N, N-dimethylformamide (40 ml) was stirred at room temperature overnight, the reaction mixture was The mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, hydroxylamine hydrochloride (1.00 g) and isopropyl alcohol (50 ml) was refluxed for 6 hours. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, a colorless oil was obtained. A mixture of the obtained colorless oil, 2N sodium hydroxide (20 ml) and methanol (30 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The resulting colorless crystals were collected by filtration to give 3- [3,5-diphenyl-4-isoxazolyl] propionic acid (1.91 g, yield 33%). Recrystallized from ethanol. Mp 152-153 ° C.
Example 147
To a solution of methyl acetoacetate (8.88 g) and 2-chloro-N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (9.65 g) in tetrahydrofuran (100 ml), slowly add a solution of triethylamine (15 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C. added. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). To a solution of the obtained colorless oil in tetrahydrofuran (100 ml), diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution, 110 ml) was slowly added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_FourAfter concentration, a colorless oil was obtained. A mixture of the obtained colorless oil and thionyl chloride (5.0 ml) was stirred at 0 ° C. for 30 min. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. A solution of the colorless oil obtained in tetrahydrofuran (100 ml) was added to a mixture of diethyl malonate (12.20 g), sodium hydride (60%, oily, 3.05 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C. Stir at 0 ° C. for 1 hour followed by overnight at room temperature. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, 6N hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (50 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain 3- [3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolyl] propionic acid (5.40 g, yield 40%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 79-81 ° C.
[0516]
Example 148
To a solution of methyl 3- [5- (4-methylphenyl) -4-isoxazolyl] propionate (2.00 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was added diisobutylaluminum hydride (0.95 M hexane solution, 21.5 ml) at 0 ° C. Was added slowly, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Sodium sulfate decahydrate (6.57 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 2 hr, and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), 3- [5- (4-methylphenyl) -4-isoxazolyl] propane- 1-ol (1.53 g, 86% yield) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.25-1.35 (1H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.7-2.85 (2H, m), 3.65-3.8 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 8.19 (1H, s).
Example 149
To a solution of methyl 3- [5- (4,5-dichloro-2-thienyl) -4-isoxazolyl] propionate (1.30 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was added diisobutylaluminum hydride (0.95 M hexane solution, 11. 2 ml) was slowly added at room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and elution with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluted from 3- [5- (4,5-dichloro-2-thienyl) -4-isoxazolyl] propane-1. -Ole (1.05 g, 89% yield) was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.35-1.5 (1H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 3.65-4.0 (2H, m), 7.29 (1H, s), 8.19 (1H, s). Example 150
To a solution of methyl 3- [5- (2,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionate (500 mg) in tetrahydrofuran (30 ml) was slowly added diisobutylaluminum hydride (1.0 M toluene solution, 4.2 ml) at room temperature. And stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [5- (2,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol (420 mg) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. Yield 93%) as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ: 1.28 (1H, t, J = 5 Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 3.65 (2H, td, J = 6, 5 Hz), 7.35-7 5 (3H, m), 8.27 (1H, s).
[0517]
Example 151
Diethyl 4-aminobenzylphosphonate (0.73 g), 3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (0.49 g), 1-hydroxy-7-aza-1H-1,2, 1,3-benzotriazole (HOAT) (0.40 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSCI) (0.45 g) and N, N-dimethylformamide (5 ml) at room temperature. Stir all night. The reaction mixture was poured into 1N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 10% aqueous potassium carbonate solution, followed by saturated brine, dried (MgSO 4)._Four) And then concentrated. The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide (0.67 g , Yield 70%) was obtained as colorless prism crystals. Mp 134-135 ° C.
Elemental analysis:
Theoretical value (C_{twenty three}H₂₆FN₂O_FiveP) C, 60.00; H, 5.69; N, 6.08.
Found C, 59.83; H, 5.52; N, 6.03.
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.735 minutes)
MS (ESI +): 461 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (6H, t, J = 7Hz), 2.69 (2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.2 (4H, m), 3.9-4.1 (4H, m), 7.1-7.3 (4H, m ), 7.38 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.7-7.8 (2H, m), 8.13 (1H, br s), 8.26 (1H, s).
Example 152
Diethyl 4-aminobenzylphosphonate (72.9 mg), 3- [5- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (57 mg), 1-hydroxy-7-aza-1H-1,2, , 3-benzotriazole (40 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (45 mg) and N, N-dimethylformamide (0.3 ml) were stirred overnight at room temperature. The reaction solution was directly introduced into preparative HPLC and purified to obtain N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-trifluoromethylphenyl) -4-isoxazolyl] propionamide. It was.
Yield: 40 mg (yield 71%)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.858 minutes)
MS (ESI +): 511 (M + H)
The following compounds were synthesized as in Example 152.
[0518]
Example 153
N- [4- (Diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-methylthiophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 80 mg (Yield: 82%)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.713 minutes)
MS (ESI +): 489 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (6H, t, J = 7Hz), 2.53 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.1 (4H, m), 3.9-4.05 (4H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.3-7.4 (4H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.08 (1H, br s), 8.24 (1H, s).
Example 154
N- [4- (Diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (2,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 35 mg (Yield: 74%)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.554 minutes)
MS (ESI +): 479 (M + H)
[0519]
Example 155
N- [4- (Diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (5-chloro-2-thienyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 71 mg (Yield: 73%)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.779 minutes)
MS (ESI +): 483 (M + H)
Example 156
N- [4- (Diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-trifluoromethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 82 mg (Yield: 78%)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.914 minutes)
MS (ESI +): 527 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (6H, t, J = 7Hz), 2.71 (2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.1 (4H, m), 3.9-4.05 (4H, m), 7.1-7.2 (2H, m ), 7.3-7.4 (4H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.29 (1H, s).
[0520]
Example 157
N- [4- (Diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (3-bromo-4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 53 mg (Yield: 48%)
HPLC analysis: purity 99.6% (retention time: 3.985 minutes)
MS (ESI +): 555 (M + H), 557
Example 158
N- [4- (Diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-methylthiophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide (98 mg), m-chloroperbenzoic acid (60 mg), tetrahydrofuran (5 ml) The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. A 10% aqueous sodium sulfite solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 10% aqueous potassium carbonate solution, followed by saturated brine, dried (MgSO 4)._Four) And then concentrated. The residue was purified by preparative HPLC to give N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-methylsulfinylphenyl) -4-isoxazolyl] propionamide.
Yield: 16 mg (Yield: 16%)
HPLC analysis: purity 95.1% (retention time: 2.903 minutes)
MS (ESI +): 505 (M + H)
[0521]
Example 159
From the fraction eluting later in preparative HPLC in the experiment of Example 158, N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-methylsulfonylphenyl) -4-isoxazolyl] propion The amide was obtained.
Yield: 14 mg (Yield: 13%)
HPLC analysis: purity 93.0% (retention time: 3.163 minutes)
MS (ESI +): 521 (M + H)
Example 160
A mixture of 4-hydroxypiperidine (10 mg), 3- [5- (3-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (25 mg), Argonaute PS-carbodiimide (100 mg) and dichloromethane (1 ml) overnight at room temperature. I'm sorry. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give 1- {3- [5- (3-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-piperidinol.
Yield: 15 mg (Yield: 46%)
HPLC analysis: purity 98.1% (retention time: 3.084 minutes)
MS (APCI +): 335 (M + H)
The following compounds were synthesized as in Example 160.
[0522]
Example 161
3- [5- (3-Chlorophenyl) -4-isoxazolyl] -N-methyl-N- (1-methyl-4-piperidinyl) propionamide trifluoroacetate
Yield: 36 mg (Yield: 75%)
HPLC analysis: purity 98.9% (retention time: 2.697 minutes)
MS (APCI +): 362 (M + H)
Example 162
N-((3S) -1- {3- [5- (3-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} pyrrolidin-3-yl) -2,2,2-trifluoroacetamide
Yield: 22 mg (Yield: 53%)
HPLC analysis: purity 97.5% (retention time: 3.572 minutes)
MS (APCI +): 416 (M + H)
[0523]
Example 163
tert-Butyl (3S) -1- {3- [5- (3-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} pyrrolidin-3-ylcarbamate
Yield: 37 mg (Yield: 89%)
HPLC analysis: purity 96.7% (retention time: 3.771 minutes)
MS (APCI-): 418 (M-H)
Example 164
4- {3- [5- (3-Chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} thiomorpholine 1,1'-dioxide
Yield: 2 mg (Yield: 7%)
HPLC analysis: purity 95.8% (retention time: 3.308 minutes)
MS (APCI +): 369 (M + H)
[0524]
Example 165
Diethyl 4-aminobenzylphosphonate (36 mg), 3- [5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (27 mg), 1-hydroxy-7-aza-1H-1,2 , 3-Benzotriazole (20 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (30 mg) and N, N-dimethylformamide (0.5 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into 1N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was concentrated and the resulting solid was purified by preparative HPLC to give 3- [5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (diethylphosphonomethyl). ) Phenyl] propionamide was obtained.
Yield: 39 mg (Yield: 79%)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 3.875 minutes)
MS (ESI +): 495 (M + H)
The following compounds were synthesized as in Example 165.
Example 166
3- [5- (4-Bromophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] propionamide
Yield: 36 mg (Yield: 69%)
HPLC analysis: purity 99.6% (retention time: 3.897 minutes)
MS (ESI +): 521 (M + H), 523
[0525]
Example 167
N-((3S) -1- {3- [5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} pyrrolidin-3-yl) -2,2,2-trifluoroacetamide
Yield: 26 mg (Yield: 60%)
HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 3.764 minutes)
MS (ESI +): 434 (M + H)
Example 168
N-((3S) -1- {3- [5- (4-bromophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} pyrrolidin-3-yl) -2,2,2-trifluoroacetamide
Yield: 33 mg (Yield: 72%)
HPLC analysis: purity 93.6% (retention time: 3.768 minutes)
MS (ESI +): 460 (M + H), 462
[0526]
Example 169
N-((3S) -1- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} pyrrolidin-3-yl) -2,2,2-trifluoroacetamide Yield: 25 mg (Yield : 74%)
HPLC analysis: purity 98.3% (retention time: 3.480 minutes)
MS (ESI +): 400 (M + H)
Example 170
3- [5- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N-methyl-N- (1-methyl-4-piperidinyl) propionamide trifluoroacetate
Yield: 36 mg (Yield: 69%)
HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 2.910 minutes)
MS (ESI +): 380 (M + H)
[0527]
Example 171
3- [5- (4-Bromophenyl) -4-isoxazolyl] -N-methyl-N- (1-methyl-4-piperidinyl) propionamide trifluoroacetate
Yield: 20 mg (Yield: 38%)
HPLC analysis: purity 99.2% (retention time: 2.925 minutes)
MS (ESI +): 406 (M + H), 408
Example 172
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N-methyl-N- (1-methyl-4-piperidinyl) propionamide trifluoroacetate
Yield: 23 mg (Yield: 49%)
HPLC analysis: purity 97.5% (retention time: 2.654 minutes)
MS (ESI +): 346 (M + H)
[0528]
Example 173
1- {3- [5- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-piperidinol
Yield: 34 mg (Yield: 96%)
HPLC analysis: purity 95.5% (retention time: 3.255 minutes)
MS (ESI +): 353 (M + H)
Example 174
1- {3- [5- (4-Bromophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-piperidinol
Yield: 11 mg (Yield: 28%)
HPLC analysis: purity 98.5% (retention time: 3.264 minutes)
MS (ESI +): 379 (M + H), 381
[0529]
Example 175
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-piperidinol
Yield: 22 mg (Yield: 68%)
HPLC analysis: purity 89.5% (retention time: 2.952 minutes)
MS (ESI +): 319 (M + H)
Example 176
1- {3- [5- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4- (2-furoyl) piperazine
Yield: 32 mg (Yield: 75%)
HPLC analysis: purity 95.9% (retention time: 3.634 minutes)
MS (ESI +): 432 (M + H)
Example 177
1- {3- [5- (4-Bromophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4- (2-furoyl) piperazine
Yield: 41 mg (Yield: 89%)
HPLC analysis: purity 96.1% (retention time: 3.637 minutes)
MS (ESI +): 458 (M + H), 460
Example 178
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4- (2-furoyl) piperazine
Yield: 20 mg (Yield: 50%)
HPLC analysis: purity 98.9% (retention time: 3.352 minutes)
MS (ESI +): 398 (M + H)
[0530]
Example 179
1- {3- [5- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-methylpiperazine trifluoroacetate
Yield: 40 mg (Yield: 85%)
HPLC analysis: purity 96.6% (retention time: 2.857 minutes)
MS (ESI +): 352 (M + H)
Example 180
1- {3- [5- (4-Bromophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-methylpiperazine trifluoroacetate
Yield: 43 mg (Yield: 87%)
HPLC analysis: purity 95.7% (retention time: 2.852 minutes)
MS (ESI +): 378 (M + H), 380
[0531]
Example 181
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-methylpiperazine trifluoroacetate
Yield: 32 mg (Yield: 74%)
HPLC analysis: purity 93.4% (retention time: 2.574 minutes)
MS (ESI +): 318 (M + H)
Example 182
N′-benzyl-N, N-dimethylethylenediamine (27 mg), 3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid (24 mg), 1-hydroxy-7-aza-1H-1,2, , 3-benzotriazole (20 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (23 mg) and N, N-dimethylformamide (0.3 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction solution was directly introduced into preparative HPLC for purification, and N-benzyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide tri Fluoroacetate was obtained.
Yield: 47 mg (92% yield)
HPLC analysis: purity 93.8% (retention time: 2.481 minutes)
MS (APCI +): 396 (M + H)
The following compounds were synthesized as in Example 182.
[0532]
Example 183
N-butyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 21 mg (Yield 71%)
HPLC analysis: purity 97.9% (retention time: 3.463 minutes)
MS (APCI +): 291 (M + H)
Example 184
N- (cyclohexylmethyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 23 mg (yield 71%)
HPLC analysis: purity 95.2% (retention time: 3.870 minutes)
MS (APCI +): 331 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 0.8-1.8 (11H, m), 2.46 (2H, t, J = 7Hz), 2.95-3.1 (4H, m), 5.40 (1H, br s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.7 -7.8 (2H, m), 8.21 (1H, s).
[0533]
Example 185
N-cyclopropyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 20 mg (73% yield)
HPLC analysis: purity 97.0% (retention time: 3.031 minutes)
MS (APCI +): 275 (M + H)
Example 186
N-benzyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 23 mg (yield 71%)
HPLC analysis: purity 95.4% (retention time: 3.566 minutes)
MS (APCI +): 325 (M + H)
[0534]
Example 187
N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 27 mg (73% yield)
HPLC analysis: purity 97.2% (retention time: 3.507 minutes)
MS (APCI +): 369 (M + H)
Example 188
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (2-phenylethyl) propionamide
Yield: 25 mg (74% yield)
HPLC analysis: purity 98.4% (retention time: 3.680 minutes)
MS (APCI +): 339 (M + H)
[0535]
Example 189
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (3-phenylpropyl) propionamide
Yield: 25 mg (yield 71%)
HPLC analysis: purity 98.9% (retention time: 3.822 minutes)
MS (APCI +): 353 (M + H)
Example 190
N-Benzhydryl-3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 23 mg (57% yield)
HPLC analysis: purity 98.4% (retention time: 4.051 minutes)
MS (APCI +): 401 (M + H)
[0536]
Example 191
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (2-methoxyethyl) propionamide
Yield: 21 mg (72% yield)
HPLC analysis: purity 99.4% (retention time: 2.904 minutes)
MS (APCI +): 293 (M + H)
Example 192
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [3- (methylsulfanyl) propyl] propionamide
Yield: 23 mg (70% yield)
HPLC analysis: purity 97.9% (retention time: 3.345 minutes)
MS (APCI +): 323 (M + H)
[0537]
Example 193
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (tetrahydro-2-furanylmethyl) propionamide
Yield: 21 mg (65% yield)
HPLC analysis: purity 98.1% (retention time: 3.057 minutes)
MS (APCI +): 319 (M + H)
Example 194
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] propionamide
Yield: 34 mg (89% yield)
HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 3.657 minutes)
MS (APCI +): 378 (M + H)
[0538]
Example 195
N- (2-ethylpropyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 22 mg (yield 71%)
HPLC analysis: purity 98.8% (retention time: 3.566 minutes)
MS (APCI +): 305 (M + H)
Example 196
N- (tert-butyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 23 mg (80% yield)
HPLC analysis: purity 98.7% (retention time: 3.548 minutes)
MS (APCI +): 291 (M + H)
[0539]
Example 197
N-cyclohexyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 24 mg (76% yield)
HPLC analysis: purity 96.8% (retention time: 3.672 minutes)
MS (APCI +): 317 (M + H)
Example 198
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (2-propynyl) propionamide
Yield: 20 mg (72% yield)
HPLC analysis: purity 99.2% (retention time: 3.092 minutes)
MS (APCI +): 273 (M + H)
[0540]
Example 199
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (trifluoromethyl) benzyl] propionamide
Yield: 28 mg (73% yield)
HPLC analysis: purity 99.2% (retention time: 3.913 minutes)
MS (APCI +): 393 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 2.54 (2H, t, J = 7Hz), 3.04 (2H, t, J = 7Hz), 4.47 (2H, d, J = 7Hz), 5.82 (1H, br s), 7.1-7.4 (4H, m), 7.57 (2H, d, J = 8Hz), 7.65-7.8 (2H, m), 8.20 (1H, s).
Example 200
N- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 29 mg (73% yield)
HPLC analysis: purity 99.1% (retention time: 3.454 minutes)
MS (APCI +): 399 (M + H)
[0541]
Example 201
N- (3,3-diphenylpropyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 30 mg (70% yield)
HPLC analysis: purity 99.4% (retention time: 4.173 minutes)
MS (APCI +): 429 (M + H)
Example 202
N- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 26 mg (75% yield)
HPLC analysis: purity 98.9% (retention time: 3.763 minutes)
MS (APCI +): 351 (M + H)
[0542]
Example 203
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (3-isopropoxypropyl) propionamide
Yield: 24 mg (Yield 71%)
HPLC analysis: purity 99.4% (retention time: 3.375 minutes)
MS (APCI-): 333 (M-H)
Example 204
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (2-oxo-3-azepanyl) propionamide
Yield: 25 mg (72% yield)
HPLC analysis: purity 97.5% (retention time: 2.953 minutes)
MS (APCI +): 346 (M + H)
[0543]
Example 205
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (2-furylmethyl) propionamide
Yield: 23 mg (73% yield)
HPLC analysis: purity 99.4% (retention time: 3.364 minutes)
MS (APCI-): 313 (M-H)
Example 206
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propyl] propionamide
Yield: 29 mg (80% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 2.847 minutes)
MS (APCI +): 360 (M + H)
[0544]
Example 207
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N-methyl-N- (1-naphthylmethyl) propionamide
Yield: 24 mg (62% yield)
HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 4.165 minutes)
MS (APCI +): 389 (M + H)
Example 208
N- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N-methylpropionamide
Yield: 25 mg (61% yield)
HPLC analysis: purity 98.1% (retention time: 3.626 minutes)
MS (ESI +): 413 (M + H)
[0545]
Example 209
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N, N-bis (2-methoxyethyl) propionamide
Yield: 23 mg (66% yield)
HPLC analysis: purity 99.6% (retention time: 3.353 minutes)
MS (ESI +): 351 (M + H)
Example 210
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperidine
Yield: 29 mg (96% yield)
HPLC analysis: purity 99.6% (retention time: 3.566 minutes)
MS (APCI +): 303 (M + H)
[0546]
Example 211
4- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -2,6-dimethylmorpholine
Yield: 31 mg (93% yield)
HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 3.423 minutes)
MS (APCI +): 333 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 1.18 (6H, t, J = 7Hz), 2.25-2.4 (1H, m), 2.5-2.8 (3H, m), 3.02 (2H, t, J = 7Hz), 3.4-3.6 (3H, m ), 4.4-4.5 (1H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 8.24 (1H, s).
Example 212
2- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
Yield: 26 mg (75% yield)
HPLC analysis: purity 99.0% (retention time: 3.902 minutes)
MS (APCI +): 351 (M + H)
Example 213
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-piperidinecarboxamide
Yield: 39 mg (90% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 2.792 minutes)
MS (APCI +): 346 (M + H)
Example 214
2- (1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-piperidinyl) ethanol
Yield: 27 mg (Yield 77%)
HPLC analysis: purity 96.2% (retention time: 3.086 minutes)
MS (APCI +): 347 (M + H)
Example 215
4- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} thiomorpholine
Yield: 23 mg (72% yield)
HPLC analysis: purity 99.4% (retention time: 3.496 minutes)
MS (APCI +): 321 (M + H)
Example 216
4-Benzyl-1- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperidine
Yield: 8 mg (Yield 21%)
HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 4.273 minutes)
MS (APCI +): 393 (M + H)
[0547]
Example 217
3-acetamido-1- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} pyrrolidine
Yield: 28 mg (80% yield)
HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 2.779 minutes)
MS (APCI +): 346 (M + H)
Example 218
N-cyclohexyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N-methylpropionamide
Yield: 19 mg (58% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 3.966 minutes)
MS (APCI +): 331 (M + H)
[0548]
Example 219
N-benzyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N-methylpropionamide
Yield: 28 mg (83% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 3.837 minutes)
MS (APCI +): 339 (M + H)
Example 220
N-benzyl-N- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 25 mg (60% yield)
HPLC analysis: purity 98.8% (retention time: 4.068 minutes)
MS (APCI +): 425 (M + H)
[0549]
Example 221
N-ethyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (2-methoxyethyl) propionamide
Yield: 34 mg (90% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 3.410 minutes)
MS (APCI-): 319 (M-H)
Example 222
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} morpholine
Yield: 47 mg (90% yield)
HPLC analysis: purity 97.0% (retention time: 3.070 minutes)
MS (APCI +): 305 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 2.60 (2H, t, J = 7Hz), 3.03 (2H, t, J = 7Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.55-3.7 (6H, m), 7.15-7.25 (2H, m ), 7.7-7.8 (2H, m), 8.23 (1H, s).
[0550]
Example 223
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -3,5-dimethylpiperidine
Yield: 44 mg (90% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 4.029 minutes)
MS (APCI +): 331 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 0.7-0.9 (6H, m), 1.3-1.5 (1H, m), 1.7-2.0 (2H, m), 2.35-2.65 (3H, m), 2.9-3.1 (3H, m), 3.3- 3.8 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 7.1-7.25 (2H, m),
7.65-7.8 (2H, m), 8.23 (1H, s).
Example 224
2- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} decahydroisoquinoline
Yield: 28 mg (78% yield)
HPLC analysis: purity 90.1% (retention time: 2.861 minutes)
MS (APCI +): 357 (M + H)
[0551]
Example 225
4- (Ethoxycarbonyl) -1- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperidine
Yield: 33 mg (88% yield)
HPLC analysis: purity 99.1% (retention time: 3.614 minutes)
MS (APCI +): 375 (M + H)
Example 226
N- (2,6-dimethylphenyl) -N-[((2S) -1- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} pyrrolidinyl) methyl] amine
Yield: 7 mg (18% yield)
HPLC analysis: purity 97.8% (retention time: 3.186 minutes)
MS (APCI +): 422 (M + H)
[0552]
Example 227
4- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-piperidinol
Yield: 9 mg (21% yield)
HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 3.817 minutes)
MS (APCI-): 427 (M-H)
Example 228
3- (N-acetyl-N-ethylamino) -1- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} pyrrolidine
Yield: 14 mg (36% yield)
HPLC analysis: purity 97.0% (retention time: 3.055 minutes)
MS (APCI +): 374 (M + H)
[0553]
Example 229
N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N-methylpropionamide trifluoroacetate
Yield: 39 mg (89% yield)
HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 2.481 minutes)
MS (APCI-): 318 (M-H)
Example 230
N- (1-benzyl-3-pyrrolidinyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N-methylpropionamide trifluoroacetate
Yield: 49 mg (93% yield)
HPLC analysis: purity 94.5% (retention time: 2.980 minutes)
MS (APCI +): 408 (M + H)
[0554]
Example 231
N-ethyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (4-pyridinylmethyl) propionamide trifluoroacetate
Yield: 43 mg (91% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 2.637 minutes)
MS (APCI +): 354 (M + H)
Example 232
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N, N-bis (3-pyridinylmethyl) propionamide 2 trifluoroacetate
Yield: 57 mg (90% yield)
HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 2.193 minutes)
MS (APCI +): 417 (M + H)
[0555]
Example 233
1-ethyl-4- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperazine trifluoroacetate
Yield: 42 mg (93% yield)
HPLC analysis: purity 99.6% (retention time: 2.473 minutes)
MS (APCI +): 332 (M + H)
Example 234
1- (ethoxycarbonylmethyl) -4- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperazine trifluoroacetate
Yield: 43 mg (86% yield)
HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 2.627 minutes)
MS (APCI +): 390 (M + H)
[0556]
Example 235
1-benzyl-4- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperazine trifluoroacetate
Yield: 41 mg (80% yield)
HPLC analysis: purity 98.6% (retention time: 2.834 minutes)
MS (APCI +): 394 (M + H)
Example 236
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4- (2-pyridinyl) piperazine trifluoroacetate
Yield: 47 mg (96% yield)
HPLC analysis: purity 99.6% (retention time: 2.598 minutes)
MS (APCI +): 381 (M + H)
[0557]
Example 237
1-benzhydryl-4- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperazine trifluoroacetate
Yield: 59 mg (96% yield)
HPLC analysis: purity 99.2% (retention time: 3.202 minutes)
MS (APCI-): 468 (M-H)
Example 238
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-phenylpiperazine trifluoroacetate
Yield: 40 mg (81% yield)
HPLC analysis: purity 98.5% (retention time: 3.456 minutes)
MS (APCI +): 380 (M + H)
[0558]
Example 239
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4- (2-methoxyphenyl) piperazine trifluoroacetate
Yield: 47 mg (89% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 3.140 minutes)
MS (APCI +): 410 (M + H)
[0559]
Example 240
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4- (1-piperidinyl) piperidine trifluoroacetate
Yield: 48 mg (96% yield)
HPLC analysis: purity 99.2% (retention time: 2.578 minutes)
MS (APCI +): 386 (M + H)
[0560]
Example 241
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N-methyl-N- (1-methyl-3-pyrrolidinyl) propionamide trifluoroacetate
Yield: 40 mg (90% yield)
HPLC analysis: purity 99.4% (retention time: 2.494 minutes)
MS (APCI +): 332 (M + H)
Example 242
N-benzyl-N- (1-benzyl-3-pyrrolidinyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 54 mg (90% yield)
HPLC analysis: purity 97.0% (retention time: 3.378 minutes)
MS (APCI +): 484 (M + H)
[0561]
Example 243
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N, N-bis (2-pyridinylmethyl) propionamide 2 trifluoroacetate
Yield: 48 mg (80% yield)
HPLC analysis: purity 99.0% (retention time: 2.606 minutes)
MS (APCI +): 417 (M + H)
Example 244
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4- (2-hydroxyethyl) piperazine trifluoroacetate
Yield: 36 mg (79% yield)
HPLC analysis: purity 99.6% (retention time: 2.390 minutes)
MS (APCI +): 348 (M + H)
[0562]
Example 245
1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -4- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperazine trifluoroacetate
Yield: 58 mg (95% yield)
HPLC analysis: purity 98.4% (retention time: 2.864 minutes)
MS (APCI +): 438 (M + H)
Example 246
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4- (2-pyrimidinyl) piperazine trifluoroacetate
Yield: 43 mg (86% yield)
HPLC analysis: purity 99.1% (retention time: 3.054 minutes)
MS (APCI +): 382 (M + H)
[0563]
Example 247
1- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-[(E) -3-phenyl-2-propenyl] piperazine Trifluoroacetate Yield: 48 mg (91% yield) )
HPLC analysis: purity 96.9% (retention time: 3.064 minutes)
MS (APCI +): 420 (M + H)
Example 248
(2S) -1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -2- (1-pyrrolidinylmethyl) pyrrolidine trifluoroacetate
Yield: 44 mg (91% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 2.701 minutes)
MS (APCI +): 372 (M + H)
[0564]
Example 249
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4- (1-pyrrolidinyl) piperidine trifluoroacetate
Yield: 44 mg (91% yield)
HPLC analysis: purity 99.4% (retention time: 2.530 minutes)
MS (APCI +): 372 (M + H)
Example 250
1- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] piperazine trifluoroacetate
Yield: 34 mg (61% yield)
HPLC analysis: purity 99.6% (retention time: 4.229 minutes)
MS (APCI +): 448 (M + H)
[0565]
Example 251
1- (4-acetylphenyl) -4- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperazine trifluoroacetate
Yield: 35 mg (65% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.619 minutes)
MS (APCI +): 422 (M + H)
Example 252
1- (2-Chlorophenyl) -4- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperazine trifluoroacetate
Yield: 37 mg (71% yield)
HPLC analysis: purity 99.1% (retention time: 4.176 minutes)
MS (APCI +): 414 (M + H)
[0566]
Example 253
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4- (3-methoxyphenyl) piperazine trifluoroacetate
Yield: 52 mg (98% yield)
HPLC analysis: purity 99.6% (retention time: 3.625 minutes)
MS (APCI +): 410 (M + H)
Example 254
1- (3-Chlorophenyl) -4- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperazine trifluoroacetate
Yield: 27 mg (51% yield)
HPLC analysis: purity 98.8% (retention time: 4.149 minutes)
MS (APCI +): 414 (M + H)
[0567]
Example 255
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4- (2-methylphenyl) piperazine trifluoroacetate
Yield: 11 mg (22% yield)
HPLC analysis: purity 97.7% (retention time: 4.004 minutes)
MS (APCI +): 394 (M + H)
Example 256
1- (2-Ethoxyphenyl) -4- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperazine trifluoroacetate
Yield: 40 mg (75% yield)
HPLC analysis: purity 99.2% (retention time: 3.336 minutes)
MS (APCI +): 424 (M + H)
[0568]
Example 257
1- (2-Fluorophenyl) -4- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperazine trifluoroacetate
Yield: 34 mg (67% yield)
HPLC analysis: purity 99.4% (retention time: 3.956 minutes)
MS (APCI +): 398 (M + H)
Example 258
1- (4-Chlorophenyl) -4- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperazine trifluoroacetate
Yield: 28 mg (53% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 4.084 minutes)
MS (APCI +): 414 (M + H)
[0569]
Example 259
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4- (4-methoxyphenyl) piperazine trifluoroacetate
Yield: 24 mg (45% yield)
HPLC analysis: purity 99.2% (retention time: 3.085 minutes)
MS (APCI +): 410 (M + H)
Example 260
1- (4-Fluorophenyl) -4- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperazine trifluoroacetate
Yield: 30 mg (58% yield)
HPLC analysis: purity 99.0% (retention time: 3.643 minutes)
MS (APCI +): 398 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 2.66 (2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.1 (6H, m), 3.57 (2H, m, J = 5Hz), 3.79 (2H, m, J = 5Hz), 6.85-7.0 (4H , m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 8.25 (1H, s).
[0570]
Example 261
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4- (3-methylphenyl) piperazine trifluoroacetate
Yield: 32 mg (63% yield)
HPLC analysis: purity 89.6% (retention time: 3.545 minutes)
MS (APCI +): 394 (M + H)
Example 262
2-ethyl-1- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperidine
Yield: 27 mg (80% yield)
HPLC analysis: purity 98.9% (retention time: 3.916 minutes)
MS (APCI +): 331 (M + H)
[0571]
Example 263
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -3-piperidinecarboxamide
Yield: 30 mg (86% yield)
HPLC analysis: purity 99.1% (retention time: 2.860 minutes)
MS (APCI +): 346 (M + H)
Example 264
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-phenyl-4-piperidinol
Yield: 32 mg (82% yield)
HPLC analysis: purity 99.3% (retention time: 3.541 minutes)
MS (APCI-): 393 (M-H)
[0572]
Example 265
4- (4-Bromophenyl) -1- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-piperidinol
Yield: 37 mg (79% yield)
HPLC analysis: purity 99.2% (retention time: 3.867 minutes)
MS (APCI-): 471 (M-H), 473
Example 266
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} azepane
Yield: 25 mg (79% yield)
HPLC analysis: purity 99.0% (retention time: 3.709 minutes)
MS (APCI +): 317 (M + H)
[0573]
Example 267
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} azocan
Yield: 27 mg (81% yield)
HPLC analysis: purity 99.2% (retention time: 3.881 minutes)
MS (APCI +): 331 (M + H)
Example 268
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} decahydroquinoline
Yield: 30 mg (84% yield)
HPLC analysis: purity 98.9% (retention time: 4.166 minutes)
MS (APCI +): 357 (M + H)
[0574]
Example 269
1- {3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-phenyl-4-piperidinecarbonitrile
Yield: 35 mg (86% yield)
HPLC analysis: purity 98.9% (retention time: 3.929 minutes)
MS (APCI +): 404 (M + H)
Example 270
4-acetyl-1- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} -4-phenylpiperidine
Yield: 17 mg (41% yield)
HPLC analysis: purity 99.0% (retention time: 3.898 minutes)
MS (APCI +): 421 (M + H)
[0575]
Example 271
2-Ethoxycarbonyl-1- {3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propanoyl} piperidine
Yield: 23 mg (64% yield)
HPLC analysis: purity 98.3% (retention time: 3.693 minutes)
MS (APCI +): 361 (M + H)
Example 272
N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 20 mg (47% yield)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 2.516 minutes)
MS (ESI +): 306 (M + H)
[0576]
Example 273
N- [3- (Diethylamino) propyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 34 mg (75% yield)
HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 2.567 minutes)
MS (ESI +): 348 (M + H)
Example 274
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [2- (1-piperidinyl) ethyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 34 mg (73% yield)
HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 2.621 minutes)
MS (ESI +): 346 (M + H)
Example 275
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [2- (4-morpholinyl) ethyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 33 mg (71% yield)
HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 2.499 minutes)
MS (ESI +): 348 (M + H)
Example 276
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [3- (4-methyl-1-piperazinyl) propyl] propionamide 2 trifluoroacetate
Yield: 27 mg (45% yield)
HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 2.282 minutes)
MS (ESI +): 375 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 1.6-1.75 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7Hz), 2.79 (3H, s), 2.8-2.9 (4H, m), 3.0-3.1 (4H, m), 7.35- 7.45 (2H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8.02 (1H, br s), 8.52 (1H, s).
[0577]
Example 277
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [3- (methylanilino) propyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 39 mg (78% yield)
HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 2.842 minutes)
MS (ESI +): 382 (M + H)
Example 278
N- (1-benzyl-4-piperazinyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 39 mg (74% yield)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 2.863 minutes)
MS (ESI +): 408 (M + H)
[0578]
Example 279
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl) propionamide trifluoroacetate
Yield: 23 mg (48% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 2.661 minutes)
MS (ESI +): 374 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 1.25-1.4 (12H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7Hz), 2.86 (2H, t, J = 7Hz), 3.55-3.65 (2H, m ), 4.0-4.1 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.51 (1H , s), 8.5-8.6 (1H, m).
Example 280
N- (2-anilinoethyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 35 mg (76% yield)
HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 3.002 minutes)
MS (ESI +): 354 (M + H)
[0579]
Example 281
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (2-pyridinylmethyl) propionamide trifluoroacetate
Yield: 27 mg (62% yield)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 2.497 minutes)
MS (ESI +): 326 (M + H)
Example 282
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [2- (4-pyridinyl) ethyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 32 mg (72% yield)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 2.454 minutes)
MS (ESI +): 340 (M + H)
[0580]
Example 283
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [3- (1-imidazolyl) propyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 31 mg (68% yield)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 2.496 minutes)
MS (ESI +): 343 (M + H)
Example 284
N- [2- (Diisopropylamino) ethyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 33 mg (69% yield)
HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 2.733 minutes)
MS (ESI +): 362 (M + H)
[0581]
Example 285
N- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide trifluoroacetate Yield: 32.1 mg (70% yield) )
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 2.570 minutes)
MS (ESI +): 348 (M + H)
Example 286
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [3- (2-methyl-1-piperidinyl) propyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 35 mg (71% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 2.696 minutes)
MS (ESI +): 374 (M + H)
[0582]
Example 287
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [3- (4-morpholinyl) propyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 35 mg (74% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 2.512 minutes)
MS (ESI +): 362 (M + H)
Example 288
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 31 mg (69% yield)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 2.542 minutes)
MS (ESI +): 332 (M + H)
[0583]
Example 289
N- [2- (Ethyl-3-methylanilino) ethyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 39 mg (77% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 3.054 minutes)
MS (ESI +): 396 (M + H)
Example 290
N- (1-benzyl-3-pyrrolidinyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 38 mg (74% yield)
HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 2.922 minutes)
MS (ESI +): 394 (M + H)
[0584]
Example 291
N- {3- [Bis (2-hydroxyethyl) amino] propyl} -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide trifluoroacetate Yield: 34 mg (68% yield)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 2.417 minutes)
MS (ESI +): 380 (M + H)
Example 292
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (4-pyridinylmethyl) propionamide trifluoroacetate
Yield: 46 mg (95% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 2.466 minutes)
MS (ESI +): 326 (M + H)
[0585]
Example 293
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (3-pyridinylmethyl) propionamide trifluoroacetate
Yield: 31 mg (Yield 71%)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 2.456 minutes)
MS (ESI +): 326 (M + H)
Example 294
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [2- (3-pyridinyl) ethyl] propionamide trifluoroacetate
Yield: 35 mg (78% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 2.489 minutes)
MS (ESI +): 340 (M + H)
[0586]
Example 295
N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 5 mg (Yield 20%)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 2.931 minutes)
MS (ESI +): 356 (M + H)
Example 296
N- [3- (Methylanilino) propyl] -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 3 mg (Yield 10%)
HPLC analysis: purity 92.9% (retention time: 3.212 minutes)
MS (ESI +): 432 (M + H)
[0587]
Example 297
N- (1-benzyl-4-piperidinyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 11 mg (Yield 39%)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.213 minutes)
MS (ESI +): 458 (M + H)
Example 298
N- (2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 8 mg (28% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.069 minutes)
MS (ESI +): 424 (M + H)
[0588]
Example 299
N- (2-anilinoethyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 7 mg (13% yield)
HPLC analysis: purity 92.2% (retention time: 3.387 minutes)
MS (ESI +): 404 (M + H)
Example 300
N- (2-pyridinylmethyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 11 mg (48% yield)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 2.949 minutes)
MS (ESI +): 376 (M + H)
[0589]
Example 301
N- [2- (4-Pyridinyl) ethyl] -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 10 mg (41% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 2.899 minutes)
MS (ESI +): 390 (M + H)
Example 302
N- [3- (1-imidazolyl) propyl] -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 13 mg (Yield 50%)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 2.928 minutes)
MS (ESI +): 393 (M + H)
[0590]
Example 303
N- [3- (Dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl] -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 12 mg (45% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.020 minutes)
MS (ESI +): 398 (M + H)
Example 304
N- [3- (2-Methyl-1-piperidinyl) propyl] -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 5 mg (Yield 20%)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.088 minutes)
MS (ESI +): 424 (M + H)
[0591]
Example 305
N- [2- (Ethyl-3-methylanilino) ethyl] -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 4 mg (14% yield)
HPLC analysis: purity 98.9% (retention time: 3.411 minutes)
MS (ESI +): 446 (M + H)
Example 306
N- (1-benzyl-3-pyrrolidinyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 10 mg (34% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.275 minutes)
MS (ESI +): 444 (M + H)
[0592]
Example 307
N- {3- [Bis (2-hydroxyethyl) amino] propyl} -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 7 mg (25% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 2.854 minutes)
MS (ESI +): 430 (M + H)
Example 308
N- {2-[(5-nitro-2-pyridinyl) amino] ethyl} -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 15 mg (52% yield)
HPLC analysis: purity 98.1% (retention time: 3.732 minutes)
MS (ESI +): 450 (M + H)
[0593]
Example 309
N- (4-pyridinylmethyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 8 mg (Yield 31%)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 2.907 minutes)
MS (ESI +): 376 (M + H)
Example 310
N- (3-pyridinylmethyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 13 mg (51% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 2.901 minutes)
MS (ESI +): 376 (M + H)
[0594]
Example 311
N- [2- (3-pyridinyl) ethyl] -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 13 mg (53% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 2.916 minutes)
MS (ESI +): 390 (M + H)
Example 312
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N-phenylpropionamide
Yield: 25 mg (79% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.728 minutes)
MS (ESI +): 311 (M + H)
[0595]
Example 313
N- (2,3-dihydro-5-indenyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 27 mg (78% yield)
HPLC analysis: purity 99.1% (retention time: 4.100 minutes)
MS (ESI +): 351 (M + H)
Example 314
N- (3,5-dimethoxyphenyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 31 mg (84% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 3.784 minutes)
MS (ESI +): 371 (M + H)
[0596]
Example 315
N- (4-benzylphenyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 17 mg (43% yield)
HPLC analysis: purity 99.6% (retention time: 4.307 minutes)
MS (ESI +): 401 (M + H)
Example 316
N- (1,1'-biphenyl-3-yl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 34 mg (87% yield)
HPLC analysis: purity 97.7% (retention time: 4.300 minutes)
MS (ESI +): 387 (M + H)
[0597]
Example 317
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (2-thiazolyl) propionamide
Yield: 34 mg (90% yield)
HPLC analysis: purity 97.2% (retention time: 3.346 minutes)
MS (ESI +): 318 (M + H)
Example 318
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (4-pyridinyl) propionamide trifluoroacetate
Yield: 27 mg (63% yield)
HPLC analysis: purity 98.8% (retention time: 2.646 minutes)
MS (ESI +): 312 (M + H)
[0598]
Example 319
N- (5,6-dimethyl-1,2,4-triazin-3-yl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 20 mg (59% yield)
HPLC analysis: purity 98.4% (retention time: 3.081 minutes)
MS (ESI +): 342 (M + H)
Example 320
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (6-quinolinyl) propionamide trifluoroacetate
Yield: 40 mg (80% yield)
HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 2.756 minutes)
MS (ESI +): 362 (M + H)
[0599]
Example 321
N- (2-benzothiazolyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 22 mg (61% yield)
HPLC analysis: purity 98.7% (retention time: 3.908 minutes)
MS (ESI +): 368 (M + H)
Example 322
N- (2-fluorophenyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 26 mg (78% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 3.735 minutes)
MS (ESI +): 329 (M + H)
[0600]
Example 323
N- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 30 mg (80% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.608 minutes)
MS (ESI +): 369 (M + H)
Example 324
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propionamide
Yield: 33 mg (84% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 4.170 minutes)
MS (ESI +): 395 (M + H)
[0601]
Example 325
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (2-phenoxyphenyl) propionamide
Yield: 38 mg (93% yield)
HPLC analysis: purity 99.1% (retention time: 4.258 minutes)
MS (ESI +): 403 (M + H)
Example 326
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (1-phenyl-5-pyrazolyl) propionamide
Yield: 19 mg (51% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 3.490 minutes)
MS (ESI +): 377 (M + H)
[0602]
Example 327
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (5-methyl-3-isoxazolyl) propionamide
Yield: 10 mg (33% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 3.427 minutes)
MS (ESI +): 316 (M + H)
Example 328
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- (3-quinolinyl) propionamide trifluoroacetate
Yield: 44 mg (yield 85%)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 2.959 minutes)
MS (ESI +): 362 (M + H)
[0603]
Example 329
N-phenyl-3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 6 mg (35% yield)
HPLC analysis: purity 98.5% (retention time: 4.174 minutes)
MS (ESI +): 361 (M + H)
Example 330
N- (2,3-dihydro-5-indenyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 7 mg (34% yield)
HPLC analysis: purity 98.3% (retention time: 4.511 minutes)
MS (ESI +): 401 (M + H)
[0604]
Example 331
N- (3,4-dichlorophenyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 12 mg (55% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 4.672 minutes)
MS (ESI +): 429 (M + H)
Example 332
N- (3,5-dimethoxyphenyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 12 mg (55% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 4.195 minutes)
MS (ESI +): 421 (M + H)
[0605]
Example 333
N- (4-Benzylphenyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 12 mg (55% yield)
HPLC analysis: purity 96.7% (retention time: 4.698 minutes)
MS (ESI +): 451 (M + H)
Example 334
N- (1,1'-biphenyl-3-yl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 10 mg (46% yield)
HPLC analysis: purity 98.2% (retention time: 4.660 minutes)
MS (ESI +): 437 (M + H)
[0606]
Example 335
N- (2-thiazolyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 3 mg (14% yield)
HPLC analysis: purity 97.5% (retention time: 3.816 minutes)
MS (ESI +): 368 (M + H)
Example 336
N- (4-pyridinyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 12 mg (52% yield)
HPLC analysis: purity 80.0% (retention time: 3.114 minutes)
MS (ESI +): 362 (M + H)
[0607]
Example 337
N- (5,6-dimethyl-1,2,4-triazin-3-yl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 5 mg (24% yield)
HPLC analysis: purity 97.4% (retention time: 3.634 minutes)
MS (ESI +): 392 (M + H)
Example 338
N- (6-quinolinyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 12 mg (60% yield)
HPLC analysis: purity 98.9% (retention time: 3.189 minutes)
MS (ESI +): 412 (M + H)
[0608]
Example 339
N- (2-benzothiazolyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 6 mg (28% yield)
HPLC analysis: purity 99.1% (retention time: 4.316 minutes)
MS (ESI +): 418 (M + H)
Example 340
N- (2-fluorophenyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 8 mg (44% yield)
HPLC analysis: purity 99.4% (retention time: 4.200 minutes)
MS (ESI +): 379 (M + H)
[0609]
Example 341
N- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 10 mg (47% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 4.056 minutes)
MS (ESI +): 419 (M + H)
Example 342
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 13 mg (52% yield)
HPLC analysis: purity 99.1% (retention time: 4.859 minutes)
MS (ESI +): 497 (M + H)
[0610]
Example 343
N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 9 mg (41% yield)
HPLC analysis: purity 99.2% (retention time: 4.566 minutes)
MS (ESI +): 445 (M + H)
Example 344
N- (2-phenoxyphenyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 11 mg (48% yield)
HPLC analysis: purity 99.3% (retention time: 4.680 minutes)
MS (ESI +): 453 (M + H)
[0611]
Example 345
N- (1-phenyl-5-pyrazolyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 11 mg (52% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.952 minutes)
MS (ESI +): 427 (M + H)
Example 346
N- (5-methyl-3-isoxazolyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 7 mg (40% yield)
HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 3.921 minutes)
MS (ESI +): 366 (M + H)
[0612]
Example 347
N- (3-pyridinyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide trifluoroacetate
Yield: 10 mg (41% yield)
HPLC analysis: purity 86.0% (retention time: 3.046 minutes)
MS (ESI +): 362 (M + H)
Example 348
N- (2-pyrazinyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 7 mg (36% yield)
HPLC analysis: purity 99.0% (retention time: 3.650 minutes)
MS (ESI +): 363 (M + H)
[0613]
Example 349
N- (3-quinolinyl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 14 mg (68% yield)
HPLC analysis: purity 99.2% (retention time: 3.395 minutes)
MS (ESI +): 412 (M + H)
Example 350
N- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 11 mg (52% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 4.334 minutes)
MS (ESI +): 419 (M + H)
[0614]
Example 351
N- [4- (Diethylphosphono) phenyl] -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide
Yield: 36 mg (84% yield)
HPLC analysis: purity 99.6% (retention time: 4.208 minutes)
MS (ESI +): 429 (M + H)
Example 352
N- [4- (Diethylphosphono) phenyl] -3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 38 mg (83% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 4.431 minutes)
MS (ESI +): 463 (M + H)
[0615]
Example 353
N- [4- (Diethylphosphono) phenyl] -2- (5-phenyl-4-isoxazolyl) acetamide
Yield: 38 mg (91% yield)
HPLC analysis: purity 94.1% (retention time: 4.136 minutes)
MS (ESI +): 415 (M + H)
Example 354
N- [4- (Diethylphosphono) phenyl] -4- (5-phenyl-4-isoxazolyl) butanamide
Yield: 34 mg (77% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 4.258 minutes)
MS (ESI +): 443 (M + H)
[0616]
Example 355
N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide
Yield: 35 mg (82% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.796 minutes)
MS (ESI +): 427 (M + H)
Example 356
3- [5- (4-Chlorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} propionamide
Yield: 17 mg (36% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 4.035 minutes)
MS (ESI +): 461 (M + H)
[0617]
Example 357
N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} -2- (5-phenyl-4-isoxazolyl) acetamide
Yield: 23 mg (55% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.718 minutes)
MS (ESI +): 413 (M + H)
Example 358
N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} -4- (5-phenyl-4-isoxazolyl) butanamide
Yield: 40 mg (92% yield)
HPLC analysis: purity 99.1% (retention time: 3.862 minutes)
MS (ESI +): 441 (M + H)
[0618]
Example 359
N- [4- (Dimethylphosphonomethyl) phenyl] -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide
Yield: 26 mg (63% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.897 minutes)
MS (ESI +): 415 (M + H)
Example 360
N- [4- (Dimethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 27 mg (59% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 4.135 minutes)
MS (ESI +): 449 (M + H)
[0619]
Example 361
N- [4- (Dimethylphosphonomethyl) phenyl] -2- (5-phenyl-4-isoxazolyl) acetamide
Yield: 26 mg (64% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.826 minutes)
MS (ESI +): 401 (M + H)
Example 362
N- [4- (Dimethylphosphonomethyl) phenyl] -4- (5-phenyl-4-isoxazolyl) butanamide
Yield: 26 mg (61% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.960 minutes)
MS (ESI +): 429 (M + H)
[0620]
Example 363
N- [4- (Dimethylphosphonomethyl) phenyl] -3- (3,5-diphenyl-4-isoxazolyl) propionamide
Yield: 31 mg (64% yield)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 4.417 minutes)
MS (ESI +): 491 (M + H)
Example 364
N- [4- (Dimethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-methylphenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 30 mg (70% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 4.074 minutes)
MS (ESI +): 429 (M + H)
[0621]
Example 365
N- [4- (Dimethylphosphonomethyl) phenyl] -3- (3-methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide
Yield: 35 mg (82% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.934 minutes)
MS (ESI +): 429 (M + H)
Example 366
N- [4- (Dimethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-methoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 32 mg (73% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.914 minutes)
MS (ESI +): 445 (M + H)
[0622]
Example 367
N- [4- (dimethylphosphonomethyl) phenyl] -3- {5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-isoxazolyl} propionamide
Yield: 30 mg (63% yield)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 4.293 minutes)
MS (ESI +): 483 (M + H)
Example 368
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} propionamide
Yield: 27 mg (44% yield)
HPLC analysis: purity 97.0% (retention time: 3.274 minutes)
MS (ESI +): 445 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 1.8-2.0 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7Hz), 3.07 (2H, t, J = 7Hz), 3.19 (2H, d, J = 21Hz), 4.1-4.2 (2H , m), 4.3-4.5 (2H, m), 7.1-7.25 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 8.11 (1H, br s), 8.23 ( 1H, s).
[0623]
Example 369
N- [4- (Diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-nitrophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 44 mg (yield 71%)
HPLC analysis: purity 99.4% (retention time: 3.730 minutes)
MS (ESI +): 488 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (6H, t, J = 7Hz), 2.75 (2H, t, J = 7Hz), 3.09 (2H, d, J = 22Hz), 3.15 (2H, d, J = 7Hz), 3.9-4.05 (4H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.22 (1H, br s), 8.35-8.4 (3H, m).
Example 370
N- [4- (Diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 57 mg (90% yield)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 3.502 minutes)
MS (ESI +): 503 (M + H)
[0624]
Example 371
3- [5- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] propionamide
Yield: 51 mg (75% yield)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 3.979 minutes)
MS (ESI +): 539 (M + H), 541
Example 372
3- [5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] propionamide
Yield: 48 mg (77% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.990 minutes)
MS (ESI +): 495 (M + H)
[0625]
Example 373
3- [5- (3,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] propionamide
Yield: 53 mg (82% yield)
HPLC analysis: purity 99.6% (retention time: 4.180 minutes)
MS (ESI +): 511 (M + H)
Example 374
N- [4- (Diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 37 mg (63% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.822 minutes)
MS (ESI +): 479 (M + H)
[0626]
Example 375
N- [4- (Dimethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-nitrophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 10 mg (17% yield)
HPLC analysis: purity 98.7% (retention time: 3.476 minutes)
MS (ESI +): 460 (M + H)
Example 376
3- [5- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (dimethylphosphonomethyl) phenyl] propionamide
Yield: 43 mg (72% yield)
HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 3.237 minutes)
MS (ESI +): 475 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 2.67 (2H, t, J = 7Hz), 3.11 (2H, t, J = 7Hz), 3.14 (2H, d, J = 22Hz), 3.64 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 9Hz), 7.35-7.55 (4H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.56 (1H, br s), 8.24 (1H, s).
[0627]
Example 377
3- [5- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (dimethylphosphonomethyl) phenyl] propionamide
Yield: 34 mg (53% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.732 minutes)
MS (ESI +): 511 (M + H), 513
Example 378
3- [5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (dimethylphosphonomethyl) phenyl] propionamide
Yield: 37 mg (63% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.739 minutes)
MS (ESI +): 467 (M + H)
[0628]
Example 379
3- [5- (3,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (dimethylphosphonomethyl) phenyl] propionamide
Yield: 38 mg (64% yield)
HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 3.909 minutes)
MS (ESI +): 483 (M + H)
Example 380
N- [4- (Diethylphosphono) phenyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 40 mg (64% yield)
HPLC analysis: purity 99.6% (retention time: 3.680 minutes)
MS (ESI +): 447 (M + H)
[0629]
Example 381
3- [5- (3,4-Difluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (dimethylphosphonomethyl) phenyl] propionamide
Yield: 31 mg (56% yield)
HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 3.565 minutes)
MS (ESI +): 451 (M + H)
Example 382
N- [4- (Diethylphosphono) phenyl] -3- [5- (4-nitrophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 49 mg (83% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.746 minutes)
MS (ESI +): 474 (M + H)
[0630]
Example 383
N- [4- (Diethylphosphono) phenyl] -3- [5- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 51 mg (83% yield)
HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 3.528 minutes)
MS (ESI +): 489 (M + H)
Example 384
3- [5- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (diethylphosphono) phenyl] propionamide
Yield: 52 mg (79% yield)
HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 4.011 minutes)
MS (ESI +): 525 (M + H), 527
[0631]
Example 385
3- [5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (diethylphosphono) phenyl] propionamide
Yield: 51 mg (84% yield)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 4.019 min)
MS (ESI +): 481 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 1.32 (6H, t, J = 7Hz), 2.73 (2H, t, J = 7Hz), 3.10 (2H, t, J = 7Hz), 4.0-4.2 (4H, m), 7.5-7.8 (8H) , m), 8.27 (1H, s).
Example 386
3- [5- (3,5-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [4- (diethylphosphono) phenyl] propionamide
Yield: 53 mg (85% yield)
HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 4.215 minutes)
MS (ESI +): 497 (M + H)
[0632]
Example 387
N- [4- (Dimethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 25 mg (42% yield)
HPLC analysis: purity 97.9% (retention time: 3.375 minutes)
MS (ESI +): 433 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 2.69 (2H, t, J = 7Hz), 3.08 (2H, t, J = 7Hz), 3.10 (2H, d, J = 21Hz), 3.62 (3H, s), 3.66 (3H, s), 7.1-7.2 (4H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.7-7.75 (2H, m), 8.01 (1H, br s), 8.26 (1H, s).
Example 388
N- [4- (Diethylphosphono) phenyl] -3- [5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 36 mg (62% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.849 minutes)
MS (ESI +): 465 (M + H)
[0633]
Example 389
3- [5- (4-Nitrophenyl) -4-isoxazolyl] -N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} propionamide
Yield: 19 mg (33% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.375 minutes)
MS (ESI +): 472 (M + H)
Example 390
3- [5- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4-isoxazolyl] -N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} propion Amide
Yield: 24 mg (40% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.136 minutes)
MS (ESI +): 487 (M + H)
[0634]
Example 391
3- [5- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl } Propionamide
Yield: 24 mg (37% yield)
HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 3.637 minutes)
MS (ESI +): 523 (M + H), 525
Example 392
3- [5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl } Propionamide
Yield: 22 mg (37% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.634 minutes)
MS (ESI +): 479 (M + H)
[0635]
Example 393
3- [5- (3,5-Dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} propionamide
Yield: 28 mg (44% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.809 minutes)
MS (ESI +): 495 (M + H)
Example 394
N-benzyl-N- [2- (diethylamino) ethyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 33 mg (57% yield)
HPLC analysis: purity 98.3% (retention time: 3.184 minutes)
MS (ESI +): 424 (M + H)
[0636]
Example 395
3- [5- (3,4-Difluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} propion Amide
Yield: 20 mg (35% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.462 minutes)
MS (ESI +): 463 (M + H)
Example 396
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- {4-[(5-methyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl } Propionamide
Yield: 33 mg (52% yield)
HPLC analysis: purity 97.6% (retention time: 3.419 minutes)
MS (ESI +): 459 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 0.84 (3H, t, J = 7Hz), 2.0-2.4 (1H, m), 2.68 (2H, t, J = 7Hz), 3.08 (2H, t, J = 7Hz), 3.1-3.25 (2H , m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.25-4.4 (1H, m), 7.1-7.2 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.7 -7.8 (2H, m), 7.95 (1H, br s), 8.27 (1H, s).
[0637]
Example 397
N- {4-[(5,5-dimethyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} -3- [5- (4-fluorophenyl) -4 -Isoxazolyl] propionamide
Yield: 33 mg (50% yield)
HPLC analysis: purity 95.8% (retention time: 3.546 minutes)
MS (ESI +): 473 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (6H, t, J = 7Hz), 2.69 (2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.2 (4H, m), 4.3-4.8 (4H, m), 7.1-7.25 (4H, m ), 7.3-7.4 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 7.8-7.9 (1H, m), 8.28 (1H, s).
Example 398
N- {4-[(5,5-diethyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} -3- [5- (4-fluorophenyl) -4 -Isoxazolyl] propionamide
Yield: 35 mg (50% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.805 minutes)
MS (ESI +): 501 (M + H)
[0638]
Example 399
N- {4-[(4,6-dimethyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} -3- [5- (4-fluorophenyl) -4 -Isoxazolyl] propionamide
Yield: 34 mg (52% yield)
HPLC analysis: purity 97.6% (retention time: 3.505 minutes)
MS (ESI +): 473 (M + H)
Example 400
N- {4-[(5-Butyl-5-ethyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-Isoxazolyl] propionamide
Yield: 32 mg (44% yield)
HPLC analysis: purity 98.9% (retention time: 4.130 minutes)
MS (ESI +): 529 (M + H)
NMR (CDCl_Three) δ: 0.7-0.95 (6H, m), 1.0-1.4 (8H, m), 2.68 (2H, t, J = 7Hz), 3.07 (2H, t, J = 7Hz), 3.18 (2H, d, J = 21Hz), 3.75-3.9 (2H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 7.1-7.25 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 7.9 -8.0 (1H, m), 8.27 (1H, s).
[0639]
Example 401
N- {4- [2,2-bis (diethylphosphono) ethenyl] phenyl} -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 31 mg (37% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.730 minutes)
MS (ESI +): 609 (M + H)
Example 402
N- (4-{[Bis (ethylamino) phosphoryl] methyl} phenyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 13 mg (21% yield)
HPLC analysis: purity 97.3% (retention time: 3.362 minutes)
MS (ESI +): 459 (M + H)
[0640]
Example 403
N- [4- (Diethylphosphonomethyl) -2-methylphenyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 37 mg (56% yield)
HPLC analysis: purity 98.1% (retention time: 3.615 minutes)
MS (ESI +): 475 (M + H)
Example 404
N- [3- (Diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 34 mg (53% yield)
HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 3.668 minutes)
MS (ESI +): 461 (M + H)
[0641]
Example 405
N- [2- (Diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 44 mg (69% yield)
HPLC analysis: purity 96.4% (retention time: 3.789 minutes)
MS (ESI +): 461 (M + H)
Example 406
N- {4-[(5-Ethyl-5-methyl-2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-Isoxazolyl] propionamide
Yield: 30 mg (44% yield)
HPLC analysis: purity 98.4% (retention time: 3.672 minutes)
MS (ESI +): 487 (M + H)
[0642]
Example 407
N- [4- (Dibutylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 44 mg (61% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 4.299 minutes)
MS (ESI +): 517 (M + H)
Example 408
N- [4- (Diisopropylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 48 mg (70% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.906 minutes)
MS (ESI +): 489 (M + H)
[0643]
Example 409
N- {4- [2- (diethylphosphono) ethyl] phenyl} -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 37 mg (57% yield)
HPLC analysis: 100% purity (retention time: 3.725 minutes)
MS (ESI +): 475 (M + H)
Example 410
N- {4-[(E) -2- (diethylphosphono) -2- (ethoxycarbonyl) ethenyl] phenyl} -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 9 mg (Yield 12%)
HPLC analysis: purity 80.0% (retention time: 3.972 minutes)
MS (ESI +): 545 (M + H)
[0644]
Example 411
N- [2- (Diethylphosphono) ethyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide
Yield: 1.2 mg (Yield 10%)
HPLC analysis: purity 91.6% (retention time: 3.211 minutes)
MS (ESI +): 399 (M + H)
Example 412
3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] -N- [3- (diethylphosphono) propyl] propionamide
Yield: 10 mg (18% yield)
HPLC analysis: purity 97.4% (retention time: 3.182 minutes)
MS (ESI +): 413 (M + H)
[0645]
Example 413
A mixture of N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide (221 mg), trimethylsilyl bromide (0.17 ml) and acetonitrile (10 ml) was stirred at room temperature for 16 Stir in time. The reaction mixture was purified by preparative HPLC to give N- [4- (ethylphosphonomethyl) phenyl] -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide (139 mg, 67%). Melting point 80-82 ° C.
NMR (CDCl_Three) δ: 1.27 (3H, t, J = 7Hz), 2.64 (2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.2 (4H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 7.1-7.2 (3H, m ), 7.3-7.4 (2H, m), 7.4-7.6 (4H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 8.21 (1H, s).
MS (ESI +): 415 (M + H)
3- (5-Phenyl-4-isoxazolyl) -N- [4- (phosphonomethyl) phenyl] propionamide was obtained as a by-product in preparative HPLC operation.
Yield: 39 mg (Yield 20%)
Melting point: 162-164 ° C
NMR (DMSO) δ: 2.67 (2H, t, J = 7Hz), 2.88 (2H, t, J = 21Hz), 2.96 (2H, t, J = 7Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8.5 / 2Hz ), 7.45 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.5-7.65 (3H, m), 7.76 (2H, dd, J = 8.5 / 2Hz), 8.56 (1H, s), 9.90 (1H, s). MS (ESI +): 387 (M + H)
[0646]
Formulation Example 1 (Manufacture of capsules)

1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
Formulation Example 2 (Manufacture of tablets)

The total amount of 1), 2), and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, dried in a vacuum, and then sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 30 mg of the compound of Example 68 per tablet are obtained.
[0647]
【The invention's effect】
The compounds (I), (Ia) and (II) of the present invention have excellent insulin secretion promoting action and blood glucose lowering action and are low in toxicity, and therefore can be used as a preventive / therapeutic agent for diabetes. .
In addition, the isoxazole derivative of the present invention can be used as a glucose-dependent insulin secretagogue that selectively exerts an insulin secretagogue action only in the presence of high-concentration glucose. Therefore, the isoxazole derivative is useful as a safe prophylactic / therapeutic agent for diabetes with a low risk of vascular complications and hypoglycemia induction, which are adverse effects of insulin.

Claims (8)

Formula (II)

[Wherein R ^1a is a hydrogen atom;
R ^2a is
1) a halogen atom,
2) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
3) an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
4) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
5) Nitro group,
6) a cyano group,
7) C _1-3 alkylenedioxy group,
8) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms,
9) an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, and
10) C1-C6 alkylsulfonyl group
An aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, or 5 to 7 which may each have 1 to 3 substituents selected from A group in which a member monocyclic aromatic heterocyclic group is condensed with a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or a 5-membered ring containing 1 sulfur atom;
Wa is — (CH ₂ ) ₂ —, — (CH ₂ ) ₃ — or — (CH ₂ ) ₄ —;
Y is
1) a group represented by —OR ³ (R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms),
2) a carboxyl group,
3) an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms,
4) a carbamoyl group,
5) (optionally ring-forming mono- or di-C _1-6 alkyl-phosphono) -C _1-6 alkyl group, optionally substituted by a C _6-14 aryl-carbamoyl group,
6) a C _7-13 aralkyl-carbamoyl group optionally having 1 to 2 C _1-6 alkyl groups optionally substituted with mono- or di-C _1-6 alkylamino , or
7) A 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic carbamoi group optionally having 1 to 2 substituents selected from C _7-14 aralkyl groups
Indicates. ) Or its salt. 3- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol;
3- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid;
3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol;
3- [5- (4-chlorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid;
3- [5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propan-1-ol;
3- [5- (3,4-difluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionic acid;
N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide;
N- [4- (diethylphosphonomethyl) phenyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide;
N- [4- (dimethylphosphonomethyl) phenyl] -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide;
N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} -3- (5-phenyl-4-isoxazolyl) propionamide;
N-benzyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- [5- (4-fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide; or N-benzyl-N- (1-benzyl-3-pyrrolidinyl ) -3- [5- (4-Fluorophenyl) -4-isoxazolyl] propionamide ;
Or their salts . A medicament comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof . The pharmaceutical according to claim 3, which is a preventive / therapeutic agent for diabetes. The medicament according to claim 3, which is a prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance. The medicament according to claim 3, which is an insulin secretion promoter. The medicament according to claim 3, which is a prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications. The medicament according to claim 7, wherein the diabetic complication is neuropathy.