JP4143878B2 - Antithrombogenic polyurethanes, antithrombogenic compositions and antithrombotic medical devices - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体または生体成分に直接接触する医療材料に関するものであり、特に抗血栓性の良好な抗血栓性ポリウレタンおよびポリウレタンウレアに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
加工性、弾性、可撓性に優れた高分子材料は、近年医療用材料として広く利用されるようになってきており、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工血管等の人工臓器や、注射器、血液バッグ、心臓カテーテル等のディスポ−ザブル製品として今後益々利用が拡大する事が予想される。これらの医用材料としては、十分な機械的強度や耐久性に加えて、生体に対する安全性、特に血液と接触した場合に凝固しない性質、すなわち抗血栓性が要求される。
【０００３】
従来、医療用材料に抗血栓性を付与する手段としては、（１）材料表面にへパリン等の抗血栓活性を有するムコ多糖類やウロキナーゼ等の線溶活性因子を固定させたもの、（２）材料表面を修飾して陰電荷や親水性などを付与したもの、（３）材料表面を不活性化したものの３通りに大別される。このうち（１）の方法（以下、表面へパリン化法と略する）は、さらに（Ａ）ポリマーとへパリンのブレンド法、（Ｂ）有機溶媒に可溶化したへパリンの有機溶液で材料表面を被覆する方法、（Ｃ）材料中のカチオン性基にへパリンをイオン結合させる方法、（Ｄ）材料とへパリンを共有結合させる方法に細分類される。
【０００４】
これに対して、（１）は導入初期段階には表面上のへパリンやウロキナーゼによって抗血栓性、または生成した血栓の溶解性能が発揮されるが、長期の使用によって一般的に性能が低下する傾向にある。すなわち（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）では、通常生理活性条件下での長期使用によってへパリン類が脱離し易く、長期間生体内に埋込して用いる医療用材料としては充分な性能が得られにくい。一方、（Ｄ）で得られる材料では、へパリンが共有結合されているために脱離しにくいという利点を有するが、従来の結合方法では往々にして、へパリン構成成分であるＤ−グルコースやＤ−グルコン酸のコンホーメーションに変化を与え、抗凝血効果を低下させてしまうという欠点がある。
【０００５】
また（Ｃ）、（Ｄ）の方法では、へパリンの固定化に利用できる官能基を含む材料を選択するか、あるいは新たに導入する必要がある。このため材料の選択の幅が狭められたり、官能基の導入によって材料の機械的強度が低下する可能性がある。また、操作の煩雑化によって医療用材料を得る工程数が増加するという問題もある。
【０００６】
このような問題点を解決する手段として、特開平２−２７０８２３号公報、特開平９−１８７５０１号公報、特開平９−１８５０２号公報には、へパリンの脂溶化法についての技術が開示されている。この方法は、天然ムコ多糖類と天然脂質もしくは合成脂質との複合体を形成させることを特徴としており、へパリンと生体内リン脂質の複合体で材料表面を被覆する技術が好ましい例として挙げられている。しかしながら、上記の方法によっても長期にわたって使用した場合のへパリンの溶出による抗血栓性の低下が完全に解決されたとは言い難い。この特許に開示された方法は、へパリンの溶出に伴って放出される脂溶化剤が生体に悪影響を及ぼしにくいという点においてのみ有用であると言える。
【０００７】
一方、材料に抗血栓性を付与する方法として、上記（２）、（３）の方法のように、生体適合性を有する官能基を導入する方法が挙げられる。これらの方法によって、生体適合性を有する官能基を導入した材料は生体と接触後も抗血栓性を長期間にわたって維持できる。
【０００８】
近年、生体適合性の官能基として活発に研究されているものの１つにホスホリルコリン構造がある。このホスホリルコリン構造は生体膜を形成しているリン脂質、つまりホスファチジルコリンと類似構造である。このためホスホリルコリン構造を分子内に有する高分子材料は、生体との親和性が高く、抗血栓性材料として有用である。
【０００９】
例えば、特開昭５４−６３０２５号公報、特開昭６３−９６２００号公報などにおいて、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含む重合体は、細胞膜外壁の構成成分の一つであるホスファチジルコリンと類似の構造を有し、生体由来のリン脂質を積極的に吸着させることによって生体膜類似表面を形成し、優れた血液適合性が得られることが報告されている。
【００１０】
また、特開昭６２−５００７２６号公報、特開平８−１３４０８５号公報、特開平８−２５９５４号公報、ＷＯ８６／０２９３３号公報には、ポリウレタンの主鎖にホスホリルコリン基を導入することにより同様に優れた血液適合性が得られることが報告されている。しかしながら、これらの材料においても、医療材料として十分満足できる抗血栓性および機械的性質を有するとは言えない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記従来技術の欠点を解決し、長期使用した場合にも安定して優れた抗血栓性を発揮することが可能な抗血栓性ポリウレタンまたはポリウレタンウレア（以下、ポリウレタン類と略記する）および該抗血栓性組成物を含んで成る医療材料を提供するものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、下記式［１］〜［３］で示されるホスホリルコリン残基の存在および２種以上のジイソシアネートを用いて得られるポリウレタン類は安定でかつ優れた抗血栓性を有することを見出し、本発明に到達した。すなわち本発明は、以下のような構成からなる。
【００１３】
（１）一般式［１］、［２］または［３］で表されるホスホリルコリン構造を有するジオールを少なくともジオール成分の一部として用い、かつ２種類以上のジイソシアネートを用いて得られることを特徴とする抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレア。
【００１４】
【化４】
【化５】
【化６】
［上記式［１］〜［３］において、Ｒ1 は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基、もしくはＲ7 −（Ａ）ｎ−で示される基（Ａはオキシエチレン、オキシプロピレン、オキシブチレン、オキシペンタメチレン、オキシヘキサメチレン基であり、これらの群から選ばれる１種または２種以上が混在してもよく、結合順はランダムでもよい。ｎは１〜３０の整数を示す。Ｒ7 は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基であっても良い。）である。Ｒ2 、Ｒ3 は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基であり、それぞれ同じであっても異なっていてもよい。Ｒ4 、Ｒ5 は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、それぞれ同じであっても異なっていてもよい。ｍは１〜１０の整数を示す。式［１］および［３］におけるＲ6 は、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基である。］
【００１８】
（２）２種以上の脂肪族系ジイソシアネートを用い、かつ一般式［１］、［２］または［３］で示されるホスホリルコリン含有ジオールを少なくともジオール成分の１部として用いて得られることを特徴とする（１）の抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレア
（３）（１）または（２）の抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレアが少なくとも成分として含まれて成ることを特徴とする抗血栓性組成物
（４）（３）の抗血栓性組成物が、少なくとも表面に導入されて成ることを特徴とする抗血栓性医療用具
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明の抗血栓性ポリウレタン類は、生体膜を形成するホスファチジルコリン類似構造を持つホスホリルコリン類似基（以下、ホスホリルコリンと略記する）が導入されている事に加え、２種以上のジイソシアネートを用いることによりハードセグメント部とソフトセグメント部が適度に形成されることにより、ミクロ相分離構造が形成され、これらの相乗効果により著しく抗血栓性が改善される。このポリマーを表面に導入したチューブやカテーテルを血管中に埋入した場合に、埋入初期から長期にわたり抗血栓性を維持できる。
【００２０】
上記式［１］〜［３］において、Ｒ1 は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基、もしくはＲ7 −（Ａ）ｎ−で示される基（Ａはオキシエチレン、オキシプロピレン、オキシブチレン、オキシペンタメチレン、オキシヘキサメチレン基であり、これらの群から選ばれる１種または２種以上が混在してもよく、結合順はランダムでもよい。ｎは１〜３０の整数を示す。Ｒ7 は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基であっても良い。）である。
【００２１】
Ｒ2 、Ｒ3 は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基であり、それぞれ同じであっても異なっていてもよい。Ｒ4 、Ｒ5 は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、それぞれ同じであっても異なっていてもよい。ｍは１〜１０の整数を示す。式［１］および［３］におけるＲ6 は、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基である。
【００２２】
本発明のポリウレタン類は、活性水素含有化合物と２種以上のジイソシアナート化合物とを反応させることによって得ることができる。活性水素化合物としては一般式［１］〜［３］で表されるホスホリルコリン基含有ジオールを必須成分とし、その他に活性水素含有化合物としてジオール及び／またはジアミンを併用することができる。これらの活性水素含有化合物については、特に限定的ではなく、イソシアナートに対して反応性を有する活性水素含有化合物を適宜選択して用いることができる。
【００２３】
本発明のポリウレタン類を得るためには、以下の▲１▼〜▲３▼の活性水素含有化合物を用いることができる。
▲１▼前記一般式［１］〜［３］で表される少なくともいずれか１つのホスホルルコリン基含有ジオール
▲２▼ポリマージオール
▲３▼鎖伸長剤
【００２４】
前記一般式［１］〜［３］で表される化合物の中で好ましい化合物の例を以下に列挙するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
一般式［１］において、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ6 ＝メチル、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝メチレン、ｍ＝１であるとき、Ｒ1 ＝メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチルなどの化合物。
【００２６】
一般式［１］において、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ6 ＝メチル、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝メチレン、ｍ＝１であるとき、Ｒ1 ＝Ｒ7 −（Ａ）ｎ−で表されるとき、Ｒ7 ＝メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、ラウリル、セチル又はオレイル、Ａは、オキシエチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシプロピレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシブチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシヘキサメチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシエチレン−オキシプロピレン共重合体（ｎは３〜２０）などの化合物。
【００２７】
一般式［２］において、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝メチル、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3 ）−、ｍ＝３であるとき、Ｒ1 ＝メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチルなどの化合物。
【００２８】
一般式［２］において、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝メチル、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3 ）−、ｍ＝３であるとき、Ｒ1 ＝Ｒ7 −（Ａ）ｎ−で表されるとき、Ｒ4 ＝メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、ラウリル、セチル又はオレイル、Ａは、オキシエチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシプロピレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシブチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシヘキサメチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシエチレン−オキシプロピレン共重合体（ｎは３〜２０が好ましい）などの化合物。
【００２９】
一般式［３］において、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝エチレン、Ｒ6 ＝メチル、Ｒ1 ＝メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチルなどの化合物。
【００３０】
一般式［３］において、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝エチレン、Ｒ6 ＝メチルであるとき、Ｒ1 ＝Ｒ7 −（Ａ）ｎ−で表されるとき、Ｒ7 ＝メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、ラウリル、セチル又はオレイル、Ａは、オキシエチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシプロピレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシブチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシヘキサメチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシエチレン−オキシプロピレン共重合体（ｎは３〜２０が好ましい）などの化合物。
【００３１】
前記一般式［１］〜［３］の化合物の内で、Ｒ1 が基Ｒ7 −（Ａ）ｎ−であるものは、側鎖末端に親水性基であるポリオキシアルキレン基が存在することによりポリウレタン類の親水性が向上し、より生体適合性に優れたものになる。そして、この様な親水性基の存在による効果が、ホスホリルコリン基が側鎖に存在することによってホスホリルコリン基の運動性が向上することと相乗的に作用して、血液凝固因子活性抑制および血小板粘着抑制効果がより有効に発揮される。
【００３２】
本発明で用いるポリウレタン類１ｇに対して一般式［１］〜［３］で表されるホスホリルコリン構造に由来するリンを０．０３〜１．３０ｍｍｏｌ含むことが好ましい。ホスホリルコリン構造に由来するリンの含有量が０．０３ｍｍｏｌより少ないと、十分な抗血栓性が得られないことがあり、１．３０ｍｍｏｌを超えるとポリウレタン類の機械的物性が低下し、硬く、脆弱な材料になるため好ましくない。
【００３３】
ポリウレタンを合成する上で必要とされるジイソシアネートは、従来ポリウレタンの製造に用いられるジイソシアネート、並びに今後開発されるであろうジイソシアネートの全てが利用可能であり、これらの中から２種以上を選択して重合に用いる。
【００３４】
上記ジイソシアネートとしては、例えば、エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、ウンデカメチレンジイソシアネート、ドデカメチレンジイソシアネート、３，３’−ジイソシアネートプロピルエーテル、シクロペンチレン−１，３−ジイソシアネート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシアネート、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアナート）、イソホロンジイソシアナートなどのアルキレンジイソシアナート類、２，４−トリレンジイソシアネート、２，６−トリレンジイソシアネート、２，４−トリレンジイソシアネートと２，６−トリレンジイソシアネートとの混合物、キシリレン−１，４−ジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルプロパンジイソシアネート、４−イソシアナトベンシルイソシアネート、ｍ−フェニレンジイソシアネート、ｐ−フェニレンジイソシアネート、ナフタレン−１，４−ジイソシアネート、ナフタレン−１，５−ジイソシアネート等が例示される。
【００３５】
上記ジイソシアネート類の中で、２種以上の選択の組合せについては特に制限されない。なかでも、以下のような組合せが効果的にミクロ相分離構造を発現するためか、抗血栓性を著しく向上せしめることができる。
【００３６】
すなわち、（１）エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、３，３’−ジイソシアネートプロピルエーテル、シクロペンチレン−１，３−ジイソシアネート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシアネート等の脂肪族系ジイソシアネート類、２，４−トリレンジイソシアネート、２，６−トリレンジイソシアネート、２，４−トリレンジイソシアネートと２，６−トリレンジイソシアネートとの混合物、キシリレン−１，４−ジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルプロパンジイソシアネート、４−イソシアナトベンシルイソシアネート、ｍ−フェニレンジイソシアネート、ｐ−フェニレンジイソシアネート、ナフタレン−１，４−ジイソシアネート、ナフタレン−１，５−ジイソシアネート等の芳香族系ジイソシアネート類と、（２）ウンデカメチレンジイソシアネート、ドデカメチレンジイソシアネート、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアナート）、イソホロンジイソシアナートなどのアルキレンジイソシアナート類の２つの群に分類され、これら（１）（２）群それぞれより１種以上ずつを選択して本発明のポリウレタン類の重合に用いる。
【００３７】
さらに効果的に抗血栓性を発揮させる組合せとしては、上記（２）の群の中から４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアナート）（以下、ＨＭＤＩと略記する）を選択し、（１）の群のうち、エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、３，３’−ジイソシアネートプロピルエーテル、シクロペンチレン−１，３−ジイソシアネート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシアネート等の脂肪族系ジイソシアネート類から１種以上を選択し、ポリウレタン類の重合に用いることが好ましい。
【００３８】
本発明のポリウレタン類は医療用ポリマーとして用いる事を目的としているため、生体内で起こるであろう分解反応において生成する分解物の毒性が低いことが好ましくなる。この毒性は脂肪族系ジイソシアネートを用いた場合に生成する脂肪族系アミンが芳香族ジイソシアネートを用いた場合に生成する芳香族性アミンより低いことが知られていることから、これらの脂肪族系ジイソシアネートを用いることがより好ましい。
【００３９】
選択した２種以上のジイソシアネートの混合割合はいかなる混合比でもよいが、好ましい２種以上のジイソシアネートの組合せとその組成比は、例えば、前記（１）の群からヘキサメチレンジイソシアネート（以下、ＨＤＩと略記する）をまた（２）の群よりＨＭＤＩを選択し、その混合比はＨＤＩ／ＨＭＤＩ＝１０／９０〜９０／１０、好ましくは４０／６０〜８０／２０、より好ましくは、３０／７０〜５０／５０である。
【００４０】
ポリマージオールとしては、ポリオキシアルキレングリコール（エチレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン等の炭素数２〜８、好ましくは２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキレン基がエーテル結合で結合したポリオキシアルキレンの末端に水酸基が結合したもの）、ポリカーボネートジオール、ポリエステルジオール、ポリブタジエンジオール、ポリイソプレンジオール、水添ポリイソプレンジオール等を用いることができる。
【００４１】
本発明では、ポリマージオールにおけるモノマーの繰り返し単位数が４〜２００程度のものを用いることが好ましく、モノマーの繰り返し単位数が１０〜１５０程度のものを用いることがより好ましい。また、ポリマージオールの添加量は重合開始時の重合成分の全重量のうちポリマージオール成分は、５〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％である。この様なポリマージオールを用いることによって、得られるポリウレタン類に適度な柔軟性を付与することができる。
【００４２】
また、鎖伸長剤としては、アルキレンジオールおよびアルキレンジアミンから選ばれた少なくとも１種を用いればよい。
【００４３】
アルキレンジオールとしては、炭素数２〜８、好ましくは２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基の両末端に水酸基を有するアルキレンジオールを用いることが好ましい。本発明での使用に適するアルキレンジオールの具体例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、１，６−ヘキサメチレングリコール、ネオペンチルグリコールなどのアルキレングリコール等を例示することができる。
【００４４】
また、アルキレンジアミンとしては、例えば、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン等の直鎖状アルキレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノペンタン等の分岐状アルキレンジアミン、１，２−シクロヘキサジアミン、１，３−シクロヘキサジアミン、１，４−シクロヘキサジアミン等の環状アルキレンジアミン等を用いることができる。この中で鎖伸長剤としては、プロピレングリコール、ブチレングリコールおよびブチレンジアミンが特に好ましい。鎖伸長剤としては、上記したアルキレンジオール及びアルキレンジアミンから選ばれた成分を１種単独または２種以上混合して用いることができる。鎖伸長剤を用いることにより得られるポリウレタン類に適度な硬度を付与することができる。
【００４５】
本発明において用いるポリウレタン類の製造法は特に制限されるものではなく、常法に従って有機溶媒中で前記した活性水素含有化合物と２種以上のジイソシアネート化合物とを反応させればよい。該有機溶媒としては、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジオキサン等が用いることができる。これらの有機溶媒は混合して用いてもよい。活性水素含有化合物とジイソシアネート化合物の反応割合は、通常、ジイソシアネート化合物１当量に対して、活性水素含有化合物を０．７〜１．５当量程度とするのが好ましく、０．８〜１．２当量程度とすることがより好ましい。
【００４６】
具体的な反応条件については、使用するジイソシアネートやジオールの構造により異なるが、例えば、窒素雰囲気下２０〜１５０℃程度で、１〜５０時間程度攪拌しながら▲１▼式［１］〜［３］で表される少なくともいずれか１つのホスホリルコリン基含有ジオールおよび▲２▼ポリマージオールと過剰の２種以上のジイソシアネートと反応させて、両末端にイソシアネート基を有するプレポリマーを形成させた後残存するイソシアネート基と当量相当の鎖伸長剤を添加し、鎖伸長剤がジアミンの場合は０〜２０℃、ジオールの場合は２０〜１２０℃で０．１〜２０時間反応させればよい。この様にして得られたポリウレタンまたはポリウレタンウレアは、再沈殿法等により精製を行うことが可能である。
【００４７】
また、前記式［１］〜［３］で表されるホスホリルコリン構造部分を含むジオール、ポリマージオール、アルキレンジオール等のジオール成分とジイソシアネート化合物とを、前記した方法と同様にして反応させることにより両末端にイソシアネート基を有するプレポリマーを得、このプレポリマーをＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ＮＭＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＴＨＦ等の有機溶媒に溶解した後冷却し、アルキレンジアミンを添加して鎖延長することによってポリウレタンウレアを得る方法等によって製造することもできる。
【００４８】
ポリウレタン類の重合時、重合を効率的に進行できるように特に制限されないが、ジブチルジラウリル酸錫、テトラブトキシチタン等の重合触媒を添加してもよい。重合触媒の添加量は、通常、反応溶液全体を基準として、１〜５００ｐｐｍ程度とするのが好ましい。
【００４９】
本発明において用いるポリウレタン類は、重量平均分子量が３０００〜８００００００程度であり、好ましくは５０００〜５００００００程度である。本明細書中に記載した分子量はゲルパーミネーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定した値である。測定に用いるゲルカラムは、Shodex AD-803/S 、AD-804/S、AD-806/S、KD-802の４本を直列に連結したものであり、移動相としては０．１％臭化リチウムを溶解させたＤＭＦを用い、検量線を分子量が既知のポリスチレンを用いて作製し、５０℃で測定することによって分子量を求めた。
【００５０】
上記のようにして、２種以上のジイソシアネートからホスホリルコリン残基を有する抗血栓性付与ポリウレタン類が得られる。本発明の抗血栓性ポリウレタン類では、生体成分との接触が長期にわたっても、血液適合性に優れたホスホリルコリン残基の効果に加えて、１種類のジイソシアネートのみを反応させて得たポリウレタンと比較するとさらに良好な抗血栓性が獲得でき、長時間良好な抗血栓性が維持できる。すなわち、生体成分との接触初期から長期間接触後に至るまで、安定して良好な抗血栓性を発揮する材料が得られる。
【００５１】
本発明の抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレアをコ−ティング剤もしくはブレンド剤として使用する場合の基材としては、特に限定されるものではなく、ポリエ−テルウレタン、ポリウレタン、ポリウレタンウレア、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン等、従来より使用されている材質、また将来使用されるであろう材質が広く適用できる。また、既存および新規の材質からなる血液透析膜、血漿分離膜、吸着剤等の血液処理剤に抗血栓性を付与する目的でコ−ティングすることも可能である。コ−ティング方法についても、塗布法、スプレ−法、ディップ法等、特に制限なく適用できる。
【００５２】
本発明の抗血栓性組成物は、上述したような抗血栓性ポリウレタン類を必須成分とするものであり、各種の医療用器具あるいは機器類に抗血栓性を付与する材料として広く適用することが可能である。該抗血栓性組成物の好ましい態様としては、上記ポリウレタン類に、例えば、上記以外のポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル等の他のポリマー、あるいは安定化剤等を含有せしめたものが挙げられる。該抗血栓性組成物は、例えば、血液透析膜や血漿分離膜およびこれらのコーティング剤、血液中老廃物の吸着材用のコーティング剤として使用できる。また、人工肺用の膜素材（血液と酸素の隔壁）や人工心肺におけるシート肺のシート材料、大動脈バルーン、血液バッグ、カテーテル、カニューレ、シャント、血液回路やステント等広範な分野に用いられ得る。
【００５３】
【実施例】
以下、実施例を用いて本発明を説明する。なお、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００５４】
〈実施例１〉
上記式［１］においてＲ2 ＝Ｒ3 ＝メチル、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝メチレン、ｍ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ7 −（Ａ）ｎ−であり、Ｒ7 ＝メチル、Ａ＝オキシエチレン、ｎ＝３．２５であるジオール（以下、ＣＤＯ１と略記する）５０．００ｇ、ポリテトラメチレングリコール（平均分子量１３２０；以下、ＰＴＭＧと略記する）５６．２３ｇをＤＭＡｃ１０００ｍｌに溶解させ、オイルバス上で１００℃に加熱した。この溶液に４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）（以下、ＨＭＤＩと略記する）１２３．２８ｇをアルゴンガスによって反応器内を充分に置換した後でゆっくり加えた。
【００５５】
添加後、１００℃で５時間攪拌し、ヘキサメチレンジイソシアネート（以下、ＨＤＩと略記する）３３．８７ｇをゆっくり加え、添加後、１００℃で１０時間撹拌した。ブタンジオール（以下ＢＤと略記する）３８．２６ｇをゆっくり添加し、さらに１００℃で５時間撹拌した。反応後、この反応混合物を水５０００ｍｌに注ぎ込んだ。得られた沈澱物を濾別し、ＴＨＦに溶解し、再びメタノールに注ぎ込んで生じた沈澱物を回収して減圧乾燥し、重合体Ａを得た。得られた重合体Ａの重量平均分子量は１１２０００であった。
【００５６】
上記重合体ＡをＴＨＦに溶解して５％溶液とした。この溶液２０ｇを水平に保った１２ｃｍ×１２ｃｍのガラス板上に均一に載せ、４０℃で８時間窒素気流下で乾燥後、４０℃で減圧乾燥を１５時間行ない、厚さ約６０μｍのフイルムＡ１を得た。
【００５７】
このフイルム上での血漿相対凝固時間について以下の方法で評価を行った。フイルムＡ１を直径約３ｃｍの円形に切り抜き、直径１０ｃｍの時計皿の中央にはりつけた。このフイルム上にウサギ（日本白色種）のクエン酸加血漿２００μｌを取り、０．０２５ｍｏｌ／ｌの塩化カルシウム水溶液２００μｌを加え、時計皿を３７℃の恒温槽に浮かせながら液が混和するように穏やかに振盪した。塩化カルシウム水溶液を添加した時点から血漿が凝固（血漿が動かなくなる時点）までの経過時間を測定し、同様の操作をガラス上で行った場合の血漿凝固に要した時間で割り、相対凝固時間として表した。
【００５８】
重合体Ａ溶液をＴＨＦで希釈して１％とし、この溶液に４０〜６０メッシュのガラスビーズを３０分浸漬した後ガラスフィルターで濾過し、窒素気流下４０℃で８時間、４０℃で減圧乾燥を１５時間行ってガラスビーズ表面に重合体Ａをコートした。ヒト血清のＰＢＳ（−）２倍希釈液１ｍｌにこのコーティングビーズ１００ｍｇを浸漬し、穏やかに振盪しながら３７℃で３０分間インキュベートした。この液をサンプルとしてＭａｙｅｒ法（Mayer,M.M.，”Complement and Complement fixation ”Experimental Immunochemistry 第２版、第１３３〜２４０頁，C.C.Thomas Publisher，１９６１）により溶血補体価（ＣＨ５０）を測定した。結果は、ビーズを加えない上記希釈血清１ｍｌにおける補体価を１００％とし、百分率によって表１に示した。
【００５９】
フイルムＡ１をＰＢＳ（−）に浸漬し、３７℃の振盪恒温槽で２週間にわたって溶出を行った。ＰＢＳ（−）は毎日交換した。以下、溶出後のフイルムをフイルムＡ２と呼ぶ。フイルムＡ１と同様の方法でフイルムＡ２での血漿相対凝固時間について評価を行った。結果は表１に示した。
【００６０】
重合体ＡのＴＨＦ２％溶液を調製し、これに既存の人工肺用ポリプロピレン製多孔質ホローファイバーを浸漬して引き揚げ、４０℃で１２時間乾燥することによってコーティングを行ったホローファイバーＡを得た。
【００６１】
上記ホローファイバーを使用しｉｎ ｖｉｖｏで抗血栓性を評価した。実験方法は次の通りである。
【００６２】
ペントバルビタール麻酔下でウサギ（日本白色種、♂、２．５〜３．０ｋｇ）の大腿静脈を剥離して、末梢側を糸で結紮し、糸から２〜３ｃｍのところを血管鉗子でクランプした。結紮部分の中枢側を眼下剪刀で血管径の１／４〜１／３切り、そこから試料であるホローファイバーを１０ｃｍ、中枢側に向かって挿入した。挿入位置から１ｃｍほどのところで、血管外に出ているホローファイバーの端部を縫いつけ、ホローファイバーが流されるのを防止した。切開部分を縫合し、抗生物質を投与して、以後試料を取り出すまで１ヶ月間にわたって飼育した。１ヶ月間後、ヘパリン化ペントバルビタールで麻酔下、正中切開を施し、腹部大動脈より適当なチューブを用いて脱血してウサギを犠死させた後、ホローファイバーを挿入した部分の血管を切断した。血管を切開してホローファイバーと血管内部を写真に撮るとともに、目視で観察し５段階評価を行った。結果は表１に示した。
【００６３】
【表１】
表１におけるｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓性の５段階評価とは次の通りである。
ａ：血小板凝集、血栓生成、フィブリン生成いずれも観察されない
ｂ：フィブリン生成または血小板凝集は見られるが血栓生成は観察されない
ｃ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ血栓生成がわずかに観察される
ｄ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ血栓生成がかなり観察される
ｅ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ大量の血栓生成が観察される
【００６５】
〈実施例２〉
ＣＤＯ１ ５０．００ｇ、ＰＴＭＧ６４．２３ｇ、ＢＤ３８．４４ｇ、ＨＭＤＩ８８．０６ｇ、ＨＤＩ５６．４６ｇ、それぞれをＤＭＡｃ１０００ｍｌ中で実施例１と同様の実験操作で重合を行い、重合体Ｂを得た。得られた重合体Ｂの重量平均分子量は１２３０００であった。
【００６６】
実施例１と同様の方法で重合体ＢからフイルムＢ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれらのフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示した。さらに、フイルムＢ１の溶出物試験を実施し、得られた溶出フイルムＢ２の血漿相対凝固時間についても測定した。結果は前記表１に示した。
【００６７】
〈実施例３〉
ＣＤＯ１ ５０．００ｇ、ＰＴＭＧ１１８．８１ｇ、ＢＤ３３．９８ｇ、ＨＭＤＩ１２３．２８ｇ、ＨＤＩ３３．８７ｇ、それぞれをＤＭＡｃ１０００ｍｌ中で実施例１と同様の実験操作で重合を行い、重合体Ｃを得た。得られた重合体Ｃの重量平均分子量は１０３０００であった。
【００６８】
実施例１と同様の方法で重合体ＣからフイルムＣ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれらのフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示した。さらに、フイルムＣ１の溶出物試験を実施し、得られた溶出フイルムＣ２の血漿相対凝固時間についても測定した。結果は前記表１に示した。
【００６９】
〈実施例４〉
ＣＤＯ１ ５０．００ｇ、ＰＴＭＧ１１３．１０ｇ、ＢＤ３４．３７ｇ、ＨＭＤＩ８８．０６ｇ、ＨＤＩ５６．４６ｇ、それぞれをＤＭＡｃ１０００ｍｌ中で実施例１と同様の実験操作で重合を行い、重合体Ｄを得た。得られた重合体Ｄの重量平均分子量は１１２０００であった。
【００７０】
実施例１と同様の方法で重合体ＤからフイルムＤ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれらのフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示した。また、フイルムＤ１の溶出物試験を実施し、得られた溶出フイルムＤ２の血漿相対凝固時間についても測定した。結果は前記表１に示した。
【００７１】
〈比較例１〉
ＣＤＯ１ ５０．００ｇ、ＰＴＭＧ１２７．３７ｇ、ＢＤ３３．４０ｇ、ＨＭＤＩ１７６．１２ｇ、それぞれをＤＭＡｃ１０００ｍｌ中で実施例１と同様の実験操作で重合を行い、重合体Ｅを得た。得られた重合体Ｅの重量平均分子量は９８０００であった。
【００７２】
実施例１と同様の方法で重合体ＥからフイルムＥ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれらのフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示した。また、フイルムＥ１の溶出物試験を実施し、得られた溶出フイルムＥ２の血漿相対凝固時間についても測定した。結果は前記表１に示した。
【００７３】
〈比較例２〉
実施例１と同様の方法により医療用ポリウレタンとして広く使用されている市販のTecoflex（Thermedics社製）のフイルムＦを得た。また、実施例１と同様の方法でフイルムＦについて血漿相対凝固時間を測定した。
【００７４】
実施例１と同様の方法で重合体ＦからフイルムＦ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれらのフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示した
【００７５】
表１に示した結果から分かるように、本発明の抗血栓性組成物を利用した材料は優れた抗血栓性を示しており、血漿溶出後も性能が維持されている。材料中にホスホリルコリンを含有する実施例１〜４及び比較例１とホスホリルコリンを含有しない比較例２との抗血栓能を比較するとカルシウム再加牛血漿の相対凝固時間が長く、つまり優れた抗血栓性が発揮されている。この結果は、ホスホリルコリンが抗血栓能に関与していることを裏付けるものである。
【００７６】
また、実施例１〜４と比較例１の抗血栓性を比較すると、何れの材料においてホスホリルコリンを含有しているにもかかわらず実施例１〜４の方が抗血栓性が優れている。このことは、実施例１〜４において２種のジイソシアネートを用いて得られた材料であるために、材料中のミクロ相分離構造が形成されたことによる性能の差であることが示唆される。
【００７７】
したがって、２種以上のジイソシアネートを用いて重合すること、及びホスホリルコリンを材料に付与することによる相乗効果により性能が向上するものである。安定した抗血栓性を発揮するホスホリルコリンの効果によって、本発明の材料がＰＢＳ（−）溶出の前後でいずれも良好な性能を発揮しているものと考えられる。以上の結果から、本発明のホスホリルコリンの付与と２種以上のジイソシアネートを重合に用いることによるこれらの相乗効果が、優れた抗血栓性を発揮させる要因であるといえる。
【００７８】
【発明の効果】
上述したように、本発明における抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレアは、生体成分と接触初期から長期接触後に至るまで優れた抗血栓性能を安定して発揮することができるものである。そして、血液適合性医療材料の素材として、あるいは血液適合性向上のためのコーティング剤やブレンド剤としての優れた適正を有している。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a medical material that comes into direct contact with a living body or a biological component, and particularly relates to an antithrombogenic polyurethane and a polyurethane urea having good antithrombogenic properties.
[0002]
[Prior art]
In recent years, polymer materials excellent in processability, elasticity, and flexibility have come to be widely used as medical materials, and include artificial organs such as artificial kidneys, artificial lungs, auxiliary circulation devices, and artificial blood vessels, The use of disposable products such as syringes, blood bags, and cardiac catheters is expected to expand further in the future. In addition to sufficient mechanical strength and durability, these medical materials are required to have safety against living bodies, in particular, properties that do not coagulate when contacted with blood, that is, antithrombotic properties.
[0003]
Conventionally, as means for imparting antithrombogenicity to medical materials, (1) a material surface having immobilized fibrinolytic active factors such as mucopolysaccharides having antithrombotic activity such as heparin and urokinase, (2 It is roughly classified into three types: those obtained by modifying the material surface to impart negative charges or hydrophilicity, and (3) those obtained by inactivating the material surface. Among these methods, the method (1) (hereinafter abbreviated as “parinization to the surface”) further comprises (A) a blending method of polymer and heparin, and (B) an organic solution of heparin solubilized in an organic solvent. (C) a method of ionically binding heparin to a cationic group in the material, and (D) a method of covalently binding heparin to the material.
[0004]
On the other hand, (1) exhibits antithrombogenicity or dissolution performance of thrombus formed by heparin or urokinase on the surface in the initial stage of introduction, but the performance generally decreases with long-term use. There is a tendency. That is, in (A), (B), and (C), heparin is easily detached by long-term use under normal physiologically active conditions, and it has sufficient performance as a medical material to be implanted in a living body for a long period of time. Is difficult to obtain. On the other hand, the material obtained in (D) has an advantage that heparin is covalently bonded and thus is not easily detached, but the conventional binding methods often have heparin constituent components such as D-glucose and D. -It has the disadvantage of changing the conformation of gluconic acid and reducing the anticoagulant effect.
[0005]
In the methods (C) and (D), it is necessary to select or newly introduce a material containing a functional group that can be used for immobilization of heparin. For this reason, the selection range of the material may be narrowed, or the mechanical strength of the material may be reduced by the introduction of a functional group. There is also a problem that the number of steps for obtaining a medical material increases due to complicated operations.
[0006]
As means for solving such problems, Japanese Patent Application Laid-Open Nos. Hei 2-270823, Hei 9-187501, and Hei 9-18502 disclose techniques for fat solubilization of heparin. Yes. This method is characterized by forming a complex of a natural mucopolysaccharide and a natural lipid or a synthetic lipid, and a technique of coating the material surface with a complex of heparin and an in vivo phospholipid is mentioned as a preferred example. ing. However, it is difficult to say that the decrease in antithrombogenicity due to elution of heparin when used over a long period of time is completely solved by the above method. It can be said that the method disclosed in this patent is useful only in that the fat solubilizer released along with the elution of heparin hardly affects the living body.
[0007]
On the other hand, as a method for imparting antithrombogenicity to a material, a method of introducing a functional group having biocompatibility like the methods (2) and (3) above can be mentioned. By these methods, the material into which a functional group having biocompatibility is introduced can maintain antithrombogenicity for a long period of time even after contact with the living body.
[0008]
In recent years, one that has been actively studied as a biocompatible functional group is a phosphorylcholine structure. This phosphorylcholine structure is similar to a phospholipid forming a biological membrane, that is, phosphatidylcholine. Therefore, a polymer material having a phosphorylcholine structure in the molecule has high affinity with a living body and is useful as an antithrombotic material.
[0009]
For example, in JP-A-54-63025 and JP-A-63-96200, a polymer containing 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine has a structure similar to that of phosphatidylcholine, which is one of the constituent components of the cell membrane outer wall. It has been reported that a biological membrane-like surface is formed by positively adsorbing phospholipids derived from a living body, and excellent blood compatibility can be obtained.
[0010]
Further, JP-A-62-200726, JP-A-8-134085, JP-A-8-25595 and WO86 / 02933 are similarly excellent by introducing a phosphorylcholine group into the main chain of polyurethane. It has been reported that good blood compatibility can be obtained. However, even these materials cannot be said to have antithrombotic and mechanical properties that are sufficiently satisfactory as medical materials.
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention solves the above-mentioned disadvantages of the prior art, and is capable of stably exhibiting excellent antithrombogenicity even when used for a long period of time, and an antithrombogenic polyurethane or polyurethaneurea (hereinafter abbreviated as polyurethanes) and A medical material comprising the antithrombotic composition is provided.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies in view of the above problems, the present inventors have found that the presence of phosphorylcholine residues represented by the following formulas [1] to [3] and polyurethanes obtained using two or more diisocyanates are stable and excellent. It has been found that it has antithrombotic properties and has reached the present invention. That is, the present invention has the following configuration.
[0013]
(1) A diol having a phosphorylcholine structure represented by the general formula [1], [2] or [3] is used as at least a part of the diol component, and is obtained using two or more kinds of diisocyanates. Antithrombogenic polyurethane or polyurethane urea.
[0014]
[Formula 4]
[Chemical formula 5]
[Chemical 6]
[In the above formulas [1] to [3], R 1 Is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, or R 7 -(A) a group represented by n- (A is an oxyethylene, oxypropylene, oxybutylene, oxypentamethylene, oxyhexamethylene group, and one or more selected from these groups may be mixed. The bond order may be random, and n is an integer of 1 to 30. R 7 May be an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms. ). R 2 , R Three Are an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, which may be the same or different. R Four , R Five Are alkylene groups having 1 to 10 carbon atoms, which may be the same or different. m shows the integer of 1-10. R in equations [1] and [3] 6 Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms. ]
[0018]
(2) It is obtained by using two or more aliphatic diisocyanates and using a phosphorylcholine-containing diol represented by the general formula [1], [2] or [3] as at least a part of the diol component. (1) Antithrombogenic polyurethane or polyurethaneurea
(3) An antithrombotic composition comprising the antithrombogenic polyurethane or polyurethaneurea according to (1) or (2) as at least a component.
(4) The antithrombotic medical device comprising the antithrombotic composition (3) introduced at least on the surface thereof
[0019]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The antithrombogenic polyurethanes of the present invention are hardened by using two or more kinds of diisocyanates in addition to the introduction of a phosphorylcholine-like group having a phosphatidylcholine-like structure that forms a biological membrane (hereinafter abbreviated as phosphorylcholine). By appropriately forming the segment portion and the soft segment portion, a microphase separation structure is formed, and the antithrombogenicity is remarkably improved by a synergistic effect thereof. When a tube or catheter having this polymer introduced on its surface is implanted in a blood vessel, antithrombogenicity can be maintained for a long period from the initial stage of implantation.
[0020]
In the above formulas [1] to [3], R 1 Is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, or R 7 -(A) a group represented by n- (A is an oxyethylene, oxypropylene, oxybutylene, oxypentamethylene, oxyhexamethylene group, and one or more selected from these groups may be mixed. The bond order may be random, and n is an integer of 1 to 30. R 7 May be an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms. ).
[0021]
R 2 , R Three Are an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, which may be the same or different. R Four , R Five Are alkylene groups having 1 to 10 carbon atoms, which may be the same or different. m shows the integer of 1-10. R in equations [1] and [3] 6 Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms.
[0022]
The polyurethanes of the present invention can be obtained by reacting an active hydrogen-containing compound with two or more diisocyanate compounds. As the active hydrogen compound, a phosphorylcholine group-containing diol represented by the general formulas [1] to [3] is an essential component, and in addition, a diol and / or diamine can be used in combination as the active hydrogen-containing compound. These active hydrogen-containing compounds are not particularly limited, and active hydrogen-containing compounds having reactivity with isocyanate can be appropriately selected and used.
[0023]
In order to obtain the polyurethanes of the present invention, the following active hydrogen-containing compounds (1) to (3) can be used.
(1) At least one phosphorylcholine group-containing diol represented by the general formulas [1] to [3]
(2) Polymer diol
(3) Chain extender
[0024]
Examples of preferable compounds among the compounds represented by the general formulas [1] to [3] are listed below, but the present invention is not limited thereto.
[0025]
In the general formula [1], R 2 = R Three = R 6 = Methyl, R Four = R Five = Methylene, when m = 1, R 1 = Compounds such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, hexyl, cyclohexyl, octyl.
[0026]
In the general formula [1], R 2 = R Three = R 6 = Methyl, R Four = R Five = Methylene, when m = 1, R 1 = R 7 -(A) when represented by n-, R 7 = Methyl, ethyl, propyl, butyl, octyl, lauryl, cetyl or oleyl, A is oxyethylene (n is preferably 3-20), oxypropylene (n is preferably 3-20), oxybutylene (n is 3 To 20), oxyhexamethylene (n is preferably 3 to 20), oxyethylene-oxypropylene copolymer (n is 3 to 20) and the like.
[0027]
In the general formula [2], R 2 = R Three = Methyl, R Four = R Five = -CH 2 -CH (CH Three ) −, When m = 3, R 1 = Compounds such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, hexyl, cyclohexyl, octyl.
[0028]
In the general formula [2], R 2 = R Three = Methyl, R Four = R Five = -CH 2 -CH (CH Three ) −, When m = 3, R 1 = R 7 -(A) when represented by n-, R Four = Methyl, ethyl, propyl, butyl, octyl, lauryl, cetyl or oleyl, A is oxyethylene (n is preferably 3-20), oxypropylene (n is preferably 3-20), oxybutylene (n is 3 To 20), oxyhexamethylene (n is preferably 3 to 20), oxyethylene-oxypropylene copolymer (n is preferably 3 to 20), and the like.
[0029]
In general formula [3], R Four = R Five = Ethylene, R 6 = Methyl, R 1 = Compounds such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, hexyl, cyclohexyl, octyl.
[0030]
In general formula [3], R Four = R Five = Ethylene, R 6 = When methyl, R 1 = R 7 -(A) when represented by n-, R 7 = Methyl, ethyl, propyl, butyl, octyl, lauryl, cetyl or oleyl, A is oxyethylene (n is preferably 3-20), oxypropylene (n is preferably 3-20), oxybutylene (n is 3 To 20), oxyhexamethylene (n is preferably 3 to 20), oxyethylene-oxypropylene copolymer (n is preferably 3 to 20), and the like.
[0031]
Among the compounds of the general formulas [1] to [3], R 1 Is R 7 In the case of-(A) n-, the presence of a polyoxyalkylene group, which is a hydrophilic group, at the end of the side chain improves the hydrophilicity of the polyurethanes and makes it more biocompatible. The effect of the presence of such a hydrophilic group acts synergistically with the increased mobility of the phosphorylcholine group due to the presence of the phosphorylcholine group in the side chain, thereby inhibiting blood coagulation factor activity and platelet adhesion. The effect is exhibited more effectively.
[0032]
It is preferable that 0.03 to 1.30 mmol of phosphorus derived from the phosphorylcholine structure represented by the general formulas [1] to [3] is contained per 1 g of the polyurethane used in the present invention. When the content of phosphorus derived from the phosphorylcholine structure is less than 0.03 mmol, sufficient antithrombotic properties may not be obtained, and when it exceeds 1.30 mmol, the mechanical properties of polyurethanes are lowered and hard and brittle. Since it becomes a material, it is not preferable.
[0033]
As the diisocyanate required for synthesizing the polyurethane, all of the diisocyanates conventionally used in the production of polyurethane as well as diisocyanates that will be developed in the future can be used. Used for polymerization.
[0034]
Examples of the diisocyanate include ethylene diisocyanate, trimethylene diisocyanate, tetramethylene diisocyanate, pentamethylene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, octamethylene diisocyanate, undecamethylene diisocyanate, dodecamethylene diisocyanate, 3,3′-diisocyanate propyl ether, cyclopentyl. Alkylene diisocyanates such as len-1,3-diisocyanate, cyclohexane-1,4-diisocyanate, 4,4′-methylenebis (cyclohexyl isocyanate), isophorone diisocyanate, 2,4-tolylene diisocyanate, 2, 6-tolylene diisocyanate, 2,4-tolylene diisocyanate and 2,6-tolylene diisocyanate , Xylylene-1,4-diisocyanate, 4,4′-diphenylmethane diisocyanate, 4,4′-diphenylpropane diisocyanate, 4-isocyanatobenzyl isocyanate, m-phenylene diisocyanate, p-phenylene diisocyanate, naphthalene-1 , 4-diisocyanate, naphthalene-1,5-diisocyanate and the like.
[0035]
Among the diisocyanates, a combination of two or more kinds is not particularly limited. Among them, the antithrombogenicity can be remarkably improved because the following combinations effectively develop a microphase separation structure.
[0036]
(1) ethylene diisocyanate, trimethylene diisocyanate, tetramethylene diisocyanate, pentamethylene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, octamethylene diisocyanate, 3,3′-diisocyanate propyl ether, cyclopentylene-1,3-diisocyanate, cyclohexane-1 Aliphatic diisocyanates such as 1,4-diisocyanate, 2,4-tolylene diisocyanate, 2,6-tolylene diisocyanate, a mixture of 2,4-tolylene diisocyanate and 2,6-tolylene diisocyanate, xylylene-1 , 4-diisocyanate, 4,4′-diphenylmethane diisocyanate, 4,4′-diphenylpropane diisocyanate, 4-isocyanatobensyl isocyanate , M-phenylene diisocyanate, p-phenylene diisocyanate, naphthalene-1,4-diisocyanate, naphthalene-1,5-diisocyanate and the like, and (2) undecamethylene diisocyanate, dodecamethylene diisocyanate, 4,4 The polyurethane of the present invention is classified into two groups of alkylene diisocyanates such as' -methylenebis (cyclohexyl isocyanate) and isophorone diisocyanate, and one or more types are selected from each of these groups (1) and (2). Used for the polymerization of a kind.
[0037]
As a combination that exhibits antithrombogenicity more effectively, 4,4′-methylenebis (cyclohexyl isocyanate) (hereinafter abbreviated as HMDI) is selected from the group (2) above, Among the groups, ethylene diisocyanate, trimethylene diisocyanate, tetramethylene diisocyanate, pentamethylene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, octamethylene diisocyanate, 3,3′-diisocyanate propyl ether, cyclopentylene-1,3-diisocyanate, cyclohexane-1, It is preferable to select one or more aliphatic diisocyanates such as 4-diisocyanate and use them for the polymerization of polyurethanes.
[0038]
Since the polyurethanes of the present invention are intended to be used as medical polymers, it is preferable that the degradation products produced in the degradation reaction that would occur in vivo have low toxicity. This toxicity is known to be lower in aliphatic amines produced when aliphatic diisocyanates are used than aromatic amines produced when aromatic diisocyanates are used. It is more preferable to use
[0039]
The mixing ratio of the two or more kinds of diisocyanates selected may be any mixing ratio. For example, the preferred combination of two or more kinds of diisocyanates and the composition ratio thereof are hexamethylene diisocyanate (hereinafter abbreviated as HDI) from the group (1). HMDI is also selected from the group of (2), and the mixing ratio is HDI / HMDI = 10/90 to 90/10, preferably 40/60 to 80/20, more preferably 30/70 to 50 / 50.
[0040]
Examples of the polymer diol include polyoxyalkylene glycols (polyoxyalkylenes in which linear or branched alkylene groups having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms such as ethylene, tetramethylene, hexamethylene, etc., are bonded by an ether bond. And the like, polycarbonate diol, polyester diol, polybutadiene diol, polyisoprene diol, hydrogenated polyisoprene diol, and the like can be used.
[0041]
In the present invention, it is preferable to use a polymer diol having about 4 to 200 monomer repeating units, and more preferably about 10 to 150 monomer repeating units. The amount of the polymer diol added is 5 to 50% by weight, preferably 5 to 40% by weight, based on the total weight of the polymerization components at the start of polymerization. By using such a polymer diol, moderate flexibility can be imparted to the resulting polyurethanes.
[0042]
As the chain extender, at least one selected from alkylene diols and alkylene diamines may be used.
[0043]
As the alkylene diol, an alkylene diol having a hydroxyl group at both ends of a linear or branched alkylene group having 2 to 8, preferably 2 to 6 carbon atoms is preferably used. Specific examples of alkylene diols suitable for use in the present invention include alkylene glycols such as ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, 1,6-hexamethylene glycol and neopentyl glycol.
[0044]
Examples of the alkylene diamine include linear alkylene diamines such as ethylene diamine, propylene diamine, butylene diamine and hexamethylene diamine, branched alkylene diamines such as 1,2-diaminopropane and 1,3-diaminopentane, Cyclic alkylene diamines such as 2-cyclohexadiamine, 1,3-cyclohexadiamine, and 1,4-cyclohexadiamine can be used. Of these, propylene glycol, butylene glycol and butylene diamine are particularly preferred as the chain extender. As a chain extender, the components selected from the alkylene diols and alkylene diamines described above can be used singly or in combination of two or more. Appropriate hardness can be imparted to polyurethanes obtained by using a chain extender.
[0045]
The method for producing the polyurethane used in the present invention is not particularly limited, and the active hydrogen-containing compound and two or more diisocyanate compounds may be reacted in an organic solvent according to a conventional method. Examples of the organic solvent include hexamethylphosphoric triamide (HMPA), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), N-methylformamide (NMF), N, N-dimethylformamide (DMF), N, N- Dimethylacetamide (DMAc), tetrahydrofuran (THF), toluene, dioxane and the like can be used. These organic solvents may be used as a mixture. The reaction ratio between the active hydrogen-containing compound and the diisocyanate compound is usually preferably about 0.7 to 1.5 equivalents, and 0.8 to 1.2 equivalents of the active hydrogen-containing compound with respect to 1 equivalent of the diisocyanate compound. More preferably, it is about.
[0046]
Specific reaction conditions vary depending on the structure of the diisocyanate and diol used. For example, while stirring at about 20 to 150 ° C. in a nitrogen atmosphere for about 1 to 50 hours, (1) Formulas [1] to [3] And at least any one phosphorylcholine group-containing diol represented by the formula (2): a polymer diol and an excess of two or more diisocyanates to form a prepolymer having isocyanate groups at both ends, and then remaining isocyanate groups When the chain extender is a diamine, it may be reacted at 0 to 20 ° C., and when it is a diol, it may be reacted at 20 to 120 ° C. for 0.1 to 20 hours. The polyurethane or polyurethaneurea thus obtained can be purified by a reprecipitation method or the like.
[0047]
Further, by reacting a diol component containing a phosphorylcholine structure portion represented by the above formulas [1] to [3] such as a diol, a polymer diol, and an alkylene diol with a diisocyanate compound in the same manner as described above, both ends are reacted. A prepolymer having an isocyanate group is obtained, and this prepolymer is dissolved in an organic solvent such as HMPA, NMP, NMF, DMF, DMAc, and THF, and then cooled. It can also be manufactured by a method to obtain.
[0048]
Although it does not restrict | limit in particular so that superposition | polymerization can advance efficiently at the time of superposition | polymerization of polyurethane, You may add superposition | polymerization catalysts, such as dibutyl dilaurate tin and tetrabutoxy titanium. Usually, the addition amount of the polymerization catalyst is preferably about 1 to 500 ppm based on the whole reaction solution.
[0049]
The polyurethanes used in the present invention have a weight average molecular weight of about 3000 to 8000000, preferably about 5000 to 5000000. The molecular weight described in the present specification is a value measured using gel permeation chromatography (GPC). The gel column used for the measurement is one in which four of Shodex AD-803 / S, AD-804 / S, AD-806 / S and KD-802 are connected in series, and the mobile phase is 0.1% bromide. A calibration curve was prepared using polystyrene having a known molecular weight using DMF in which lithium was dissolved, and the molecular weight was determined by measuring at 50 ° C.
[0050]
As described above, antithrombogenic polyurethanes having phosphorylcholine residues can be obtained from two or more diisocyanates. In the antithrombogenic polyurethanes of the present invention, in addition to the effect of phosphorylcholine residues having excellent blood compatibility even when contact with biological components is prolonged, compared with polyurethane obtained by reacting only one kind of diisocyanate. Furthermore, good antithrombogenicity can be obtained, and good antithrombogenicity can be maintained for a long time. That is, a material that exhibits stable and good antithrombotic properties from the initial contact with a biological component until after a long-term contact can be obtained.
[0051]
The base material in the case of using the antithrombogenic polyurethane or polyurethane urea of the present invention as a coating agent or a blending agent is not particularly limited, but is not limited to polyether urethane, polyurethane, polyurethane urea, polyvinyl chloride, Conventionally used materials such as polyester, polypropylene, and polyethylene, and materials that will be used in the future are widely applicable. Moreover, it is also possible to perform coating for the purpose of imparting antithrombogenicity to blood treatment agents such as hemodialysis membranes, plasma separation membranes, and adsorbents made of existing and novel materials. The coating method can be applied without particular limitation, such as a coating method, a spray method, a dipping method and the like.
[0052]
The antithrombotic composition of the present invention comprises antithrombogenic polyurethanes as described above as essential components, and can be widely applied as a material that imparts antithrombogenicity to various medical instruments or devices. Is possible. As a preferred embodiment of the antithrombogenic composition, for example, the above-mentioned polyurethanes may contain other polymers such as polyurethane, polyvinyl chloride, polyester other than the above, or stabilizers. The antithrombotic composition can be used as, for example, a hemodialysis membrane, a plasma separation membrane, a coating agent thereof, and a coating agent for an adsorbent for waste in blood. Further, it can be used in a wide range of fields such as artificial lung membrane material (blood / oxygen septum), artificial lung lung sheet material, aortic balloon, blood bag, catheter, cannula, shunt, blood circuit and stent.
[0053]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described using examples. In addition, this invention is not limited to an Example.
[0054]
<Example 1>
In the above formula [1], R 2 = R Three = Methyl, R Four = R Five = Methylene, m = 1, R 1 = R 7 -(A) n- and R 7 = Methyl, A = oxyethylene, n = 3.25 diol (hereinafter abbreviated as CDO1) 50.00 g, polytetramethylene glycol (average molecular weight 1320; hereinafter abbreviated as PTMG) 56.23 g in DMAc 1000 ml Dissolved and heated to 100 ° C. on an oil bath. To this solution, 123.28 g of 4,4′-methylenebis (cyclohexyl isocyanate) (hereinafter abbreviated as HMDI) was slowly added after the inside of the reactor was sufficiently replaced with argon gas.
[0055]
After the addition, the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours, 33.87 g of hexamethylene diisocyanate (hereinafter abbreviated as HDI) was slowly added, and after the addition, the mixture was stirred at 100 ° C. for 10 hours. 38.26 g of butanediol (hereinafter abbreviated as BD) was slowly added, and the mixture was further stirred at 100 ° C. for 5 hours. After the reaction, the reaction mixture was poured into 5000 ml of water. The resulting precipitate was filtered off, dissolved in THF, poured again into methanol, and the resulting precipitate was recovered and dried under reduced pressure to obtain polymer A. The weight average molecular weight of the obtained polymer A was 112,000.
[0056]
The polymer A was dissolved in THF to make a 5% solution. 20 g of this solution was placed evenly on a 12 cm × 12 cm glass plate kept horizontal, dried under a nitrogen stream at 40 ° C. for 8 hours, and then dried at 40 ° C. under reduced pressure for 15 hours. Obtained.
[0057]
The plasma relative coagulation time on this film was evaluated by the following method. The film A1 was cut into a circle having a diameter of about 3 cm and pasted on the center of a watch glass having a diameter of 10 cm. Take 200 μl of rabbit (Japanese white) citrated plasma on this film, add 200 μl of 0.025 mol / l calcium chloride aqueous solution, and gently mix the solution while floating the watch glass in a 37 ° C. constant temperature bath. Shaken. Measure the elapsed time from the time when calcium chloride aqueous solution is added until the plasma clots (when plasma stops moving), and divide by the time required for plasma clotting when the same operation is performed on glass, as the relative clotting time expressed.
[0058]
The polymer A solution is diluted with THF to 1%, 40-60 mesh glass beads are immersed in this solution for 30 minutes, filtered through a glass filter, and dried under reduced pressure at 40 ° C. for 8 hours at 40 ° C. in a nitrogen stream. For 15 hours to coat the polymer A on the glass bead surface. The coated beads (100 mg) were immersed in 1 ml of a human serum PBS (−) 2-fold dilution, and incubated at 37 ° C. for 30 minutes with gentle shaking. Using this solution as a sample, the hemolytic complement value (CH50) was measured by the Mayer method (Mayer, MM, “Complement and Complement fixation” Experimental Immunochemistry 2nd edition, pages 133-240, CC Thomas Publisher, 1961). The results are shown in Table 1 as a percentage, with the complement value in 1 ml of the above diluted serum without beads added being 100%.
[0059]
Film A1 was immersed in PBS (−) and eluted in a 37 ° C. shaking thermostat for 2 weeks. PBS (-) was changed every day. Hereinafter, the eluted film is referred to as film A2. The plasma relative coagulation time in film A2 was evaluated in the same manner as film A1. The results are shown in Table 1.
[0060]
A 2% THF solution of polymer A was prepared, and existing porous hollow fiber made of polypropylene for artificial lung was dipped in the solution and dried at 40 ° C. for 12 hours to obtain hollow fiber A coated.
[0061]
Anti-thrombogenicity was evaluated in vivo using the hollow fiber. The experimental method is as follows.
[0062]
Under anesthesia with pentobarbital, the femoral vein of a rabbit (Japanese white species, sputum, 2.5-3.0 kg) was peeled off, the distal side was ligated with a thread, and the area 2 to 3 cm from the thread was clamped with vascular forceps . The central side of the ligature part was cut by 1/4 to 1/3 of the blood vessel diameter with a lower eye knife, and a hollow fiber as a sample was inserted 10 cm toward the central side. At about 1 cm from the insertion position, the end of the hollow fiber that is outside the blood vessel was sewed to prevent the hollow fiber from flowing. The incision was sutured, antibiotics were administered, and the animals were kept for 1 month until the samples were removed. One month later, a midline incision was made under anesthesia with heparinized pentobarbital, blood was removed from the abdominal aorta using an appropriate tube, the rabbit was sacrificed, and the blood vessel in the portion where the hollow fiber was inserted was cut. . The blood vessel was incised and the hollow fiber and the inside of the blood vessel were photographed and visually observed to make a five-step evaluation. The results are shown in Table 1.
[0063]
[Table 1]
The in vivo antithrombogenicity 5-grade evaluation in Table 1 is as follows.
a: No platelet aggregation, thrombus formation, or fibrin formation is observed
b: Fibrin formation or platelet aggregation is observed but thrombus formation is not observed
c: Fibrin formation or platelet aggregation is observed and thrombus formation is slightly observed
d: Fibrin formation or platelet aggregation is observed, and thrombus formation is considerably observed
e: Fibrin formation or platelet aggregation is observed, and massive thrombus formation is observed
[0065]
<Example 2>
Polymerization was carried out in the same experimental procedure as in Example 1 in 50.00 g of CDO1, 64.23 g of PTMG, 38.44 g of BD, 88.06 g of HMDI, and 56.46 g of HDI, respectively, in 1000 ml of DMAc to obtain a polymer B. The weight average molecular weight of the obtained polymer B was 123,000.
[0066]
Film B1 was obtained from polymer B in the same manner as in Example 1. In addition, the plasma relative coagulation time, complement value, and in vivo antithrombogenicity of these films were measured in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1 above. Furthermore, the elution test of the film B1 was carried out, and the plasma relative coagulation time of the obtained elution film B2 was also measured. The results are shown in Table 1 above.
[0067]
<Example 3>
Polymerization was carried out in the same experimental manner as in Example 1 in 50.00 g of CDO1, 118.81 g of PTMG, 33.98 g of BD, 123.28 g of HMDI, and 33.87 g of HDI in the same manner as in Example 1. The weight average molecular weight of the obtained polymer C was 103,000.
[0068]
A film C1 was obtained from the polymer C in the same manner as in Example 1. In addition, the plasma relative coagulation time, complement value, and in vivo antithrombogenicity of these films were measured in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1 above. Furthermore, the elution test of the film C1 was carried out, and the plasma relative coagulation time of the obtained elution film C2 was also measured. The results are shown in Table 1 above.
[0069]
<Example 4>
Polymerization was carried out in the same manner as in Example 1 in the same manner as in Example 1 except that 50.00 g of CDO1, 113.10 g of PTMG, 34.37 g of BD, 88.06 g of HMDI, and 56.46 g of HDI were polymerized in the same manner as in Example 1. The weight average molecular weight of the obtained polymer D was 112,000.
[0070]
A film D1 was obtained from the polymer D in the same manner as in Example 1. In addition, the plasma relative coagulation time, complement value, and in vivo antithrombogenicity of these films were measured in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1 above. Moreover, the eluate test of the film D1 was implemented and the plasma relative coagulation time of the obtained elution film D2 was also measured. The results are shown in Table 1 above.
[0071]
<Comparative example 1>
Polymerization was carried out by subjecting CDO1 50.00 g, PTMG 127.37 g, BD 33.40 g, and HMDI 176.12 g to the same experimental procedure as in Example 1 in 1000 ml of DMAc. The weight average molecular weight of the obtained polymer E was 98,000.
[0072]
A film E1 was obtained from the polymer E in the same manner as in Example 1. In addition, the plasma relative coagulation time, complement value, and in vivo antithrombogenicity of these films were measured in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1 above. Moreover, the eluate test of the film E1 was implemented and the plasma relative coagulation time of the obtained elution film E2 was also measured. The results are shown in Table 1 above.
[0073]
<Comparative example 2>
A commercially available Tecoflex (Thermedics) film F widely used as a medical polyurethane was obtained in the same manner as in Example 1. In addition, the plasma relative coagulation time of film F was measured in the same manner as in Example 1.
[0074]
A film F1 was obtained from the polymer F in the same manner as in Example 1. In addition, the plasma relative coagulation time, complement value, and in vivo antithrombogenicity of these films were measured in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1 above.
[0075]
As can be seen from the results shown in Table 1, the material using the antithrombotic composition of the present invention exhibits excellent antithrombogenicity, and the performance is maintained even after plasma elution. Comparing the antithrombogenicity of Examples 1 to 4 and Comparative Example 1 containing phosphorylcholine in the material and Comparative Example 2 not containing phosphorylcholine, the relative coagulation time of calcium-re-coagulated plasma was long, that is, excellent antithrombogenicity Has been demonstrated. This result confirms that phosphorylcholine is involved in antithrombotic activity.
[0076]
Moreover, when the antithrombogenicity of Examples 1-4 and Comparative Example 1 is compared, although the phosphorylcholine is contained in any material, Examples 1-4 are superior in antithrombogenicity. This is a material obtained by using two kinds of diisocyanates in Examples 1 to 4, and thus it is suggested that this is a difference in performance due to the formation of a microphase separation structure in the material.
[0077]
Therefore, the performance is improved by synergistic effect by polymerizing using two or more kinds of diisocyanate and adding phosphorylcholine to the material. It is considered that the material of the present invention exhibits good performance before and after elution with PBS (−) due to the effect of phosphorylcholine that exhibits stable antithrombogenicity. From the above results, it can be said that these synergistic effects due to the provision of the phosphorylcholine of the present invention and the use of two or more diisocyanates for polymerization are the factors that exhibit excellent antithrombogenicity.
[0078]
【The invention's effect】
As described above, the antithrombogenic polyurethane or polyurethaneurea according to the present invention can stably exhibit excellent antithrombotic performance from the initial contact with a biological component to after long-term contact. It has excellent suitability as a material for blood compatible medical materials, or as a coating agent or blend for improving blood compatibility.
Claims (3)
（Ｂ）エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、３，３’−ジイソシアネートプロピルエーテル
（Ｃ）４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアナート）、イソホロンジイソシアナート
(B) Ethylene diisocyanate, trimethylene diisocyanate, tetramethylene diisocyanate, pentamethylene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, octamethylene diisocyanate, 3,3′-diisocyanate propyl ether
(C) 4,4′-methylenebis (cyclohexyl isocyanate), isophorone diisocyanate
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