JP4129601B2 - Chroman derivatives - Google Patents
Chroman derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- JP4129601B2 JP4129601B2 JP19970797A JP19970797A JP4129601B2 JP 4129601 B2 JP4129601 B2 JP 4129601B2 JP 19970797 A JP19970797 A JP 19970797A JP 19970797 A JP19970797 A JP 19970797A JP 4129601 B2 JP4129601 B2 JP 4129601B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- nmr
- cdcl
- embedded image
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- HXMWKGGDTFOTME-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(C(c1c2)NC3CC3)O)Oc1cc([N+]([O-])=O)c2NC(Cc(cc1)cc2c1OCO2)=O Chemical compound CC(C)(C(C(c1c2)NC3CC3)O)Oc1cc([N+]([O-])=O)c2NC(Cc(cc1)cc2c1OCO2)=O HXMWKGGDTFOTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGROZVHFENRYAI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C=Cc1c2)Oc1cc([N+]([O-])=O)c2NC(c1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)(C=Cc1c2)Oc1cc([N+]([O-])=O)c2NC(c1ccccc1)=O ZGROZVHFENRYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPMZTBIKBHWEQY-FGZHOGPDSA-N CC(C)([C@@H]1O[C@@H]11)Oc(cc2[N+]([O-])=O)c1cc2NC(Cc1c(cccc2)c2ccc1)=O Chemical compound CC(C)([C@@H]1O[C@@H]11)Oc(cc2[N+]([O-])=O)c1cc2NC(Cc1c(cccc2)c2ccc1)=O RPMZTBIKBHWEQY-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、徐脈活性を有するクロマン誘導体に関するものであり、ヒトを含む哺乳動物に対する心不全治療の治療に用いられるものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
特開昭５１−１４７７号公報、特開昭５６−５７７８５号公報、特開昭５６−５７７８６号公報、欧州特許１５７８４３号公開公報には、ベンゾピラン誘導体が高血圧症の治療に用いられることを報告している。特開平５−１０５９号公報には、ベンゾピラン誘導体が消化性潰瘍の治療に用いられることを報告している。しかし、いずれの場合も心不全病態を治療しうる可能性については言及していない。
心臓の機能不全状態である心不全は、心臓収縮力の低下に基づく疾患であり、その治療には、心筋収縮力を増加させる薬剤が臨床上使用されている。しかし、これらの薬剤には、心拍数増加作用に基づく心筋エネルギー過剰消費が問題であるとされ、長期投与の際の生命予後改善効果に課題があると言われている。したがって、心拍数を減少させることにより心筋エネルギー消費の負担を軽減させる薬剤の開発が望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、クロマン誘導体を鋭意探索した結果、心拍数を減少させる式（Ｉ）で表される化合物に強い徐脈作用があり、心不全治療薬として有用であることを見いだし、本発明を完成した。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化４】
〔式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝、C1-6アルコキシ基｛該アルコキシ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、フェニル基（該フェニル基は、R2（R2は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を意味する）により任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝、C3-6シクロアルキル基｛該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基｛該アルキルアミノ基及びジC1-6アルキルアミノ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルウレア基、C1-6アルキルチオウレア基、アリールC1-6アルキルアミノ基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールC1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールC1-6アルキルカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールC1-6アルキルオキシカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールC1-6アルキルカルボニルオキシ基、アリールウレア基、アリールC1-6アルキルウレア基、アリールチオウレア基又はアリールC1-6アルキルチオウレア基｛該アリールC1-6アルキルアミノ基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールC1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールC1-6アルキルカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールC1-6アルキルオキシカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールC1-6アルキルカルボニルオキシ基、アリールウレア基、アリールC1-6アルキルウレア基、アリールチオウレア基及びアリールC1-6アルキルチオウレア基は、何れもR19（R19は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基を意味する）により任意に置換されていてもよい｝を意味する。
R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子若しくはC1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基又は水酸基により任意に置換されていてもよい。｝を意味するか又はR3とR4が一緒になってそれらが結合している炭素原子と共にC3-6シクロアルキル基を意味する。
R5は、水酸基若しくはC1-6アルキルカルボニルオキシ基を意味するか又はR6と一緒になって結合を意味する。
R6は、水素原子を意味するか又はR5と一緒になって結合を意味する。
R7及びR8は、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、｛該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、何れもR19により任意に置換されていてもよい｝、フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）、C(= Y1)Z1R10又はC(= Y1)R10｛Y1は、酸素原子、イオウ原子又は、NR11（R11は水素原子、シアノ基、ニトロ基、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基を意味する）を意味し、Z1は、酸素原子、イオウ原子又はNR13（R13は、R10と同じ意味を表す）を意味し、R10は、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基（該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、何れもR19により任意に置換されていてもよい）、又は、フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）を意味する｝を意味するか、
R7とR8が一緒になって、１，４−ブチレン又は１，５−ペンチレン｛該ブチレン及びペンチレンは、それぞれC1-4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルコキシ基又はC1-6アルキルカルボニルオキシ基によって任意に置換されていてもよい｝を意味するか、
R7とR8が一緒になって、(CH2)lX1(CH2)p（ｌとｐは、それぞれ１、２又は３を意味するが、その合計は３、４又は５となる。X1は、酸素原子、硫黄原子、NR14（R14は、水素原子、C1-4アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）を意味する）を意味する）を意味するか、
R7とR8が一緒になって、(CH2)qZ1C(=Y1)若しくは(CH2)qC(=Y1)（ｑは、２、３又は４を意味し、Z1、Y1は、前述と同様の意味である）を意味するか、
又は、R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共にR15（R15は、R10と同じ意味を表す）により任意に置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基又は１，２，３，４−テトラゾリル基を意味する。
ｎは、０〜４の整数を意味する。
Ｘは、C=O、CH2、SO2又はNR16（R16は、R14と同じ意味を表す）を意味する。Ｙは、ＸがC=O、CH2又はSO2のとき、NR17（R17は、R14と同じ意味を表す）を意味し、ＸがNR16のとき、C=Oを意味する。
Ｚは、存在しないか又はCH2若しくはNR18（R18は、R14と同じ意味を表す）を意味する。
Ｗは、
【０００７】
【化５】
（式中、R9は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子又はC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい）、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はアリールカルボニル基を意味する。
ｍは、１〜３の整数を意味する。
R12は、C1-4アルキル基を意味する）を表す〕により表されるクロマン誘導体又はその塩に関する。
【０００９】
本発明化合物は、強い心拍数減少作用を有し、心機能の改善に有効であり、心不全治療薬として用いることができる。
【００１０】
次に、本発明化合物（Ｉ）の各置換基を具体的に説明する。
なお、本明細書中「ｎ」はノルマルを「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。
【００１１】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。
【００１２】
C1-6アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、i-ペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-メチル-n-ペンチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリメチル-n-プロピル、3,3-ジメチル-n-ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、シアノメチル及びヒドロキシメチル等が挙げられる。
好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル及びn-ブチルが挙げられる。
【００１３】
C1-6アルコキシ基としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシルオキシ、3-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキシ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチル-n-プロポキシ及び3,3-ジメチル-n-ブトキシ等が挙げられる。
好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ及びi-プロポキシが挙げられる。
【００１４】
アリール基としては、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等が挙げられる。
好ましくは、フェニル、ビフェニリル及びナフチルが挙げられる。
【００１５】
C3-6シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。
好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００１６】
C1-6アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルアミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルアミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペンチルアミノ、i-ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、t-ペンチルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミノ、2-ヘキシルアミノ、3-ヘキシルアミノ、c-ヘキシルアミノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ及び3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ等が挙げられる。
好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルアミノ及びn-ブチルアミノが挙げられる。
【００１７】
ジC1-6アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチルアミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-1-ペンチルアミノ、ジ-2-ペンチルアミノ、ジ-3-ペンチルアミノ、ジ-i-ペンチルアミノ、ジ-ネオペンチルアミノ、ジ-t-ペンチルアミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-1-ヘキシルアミノ、ジ-2-ヘキシルアミノ、ジ-3-ヘキシルアミノ、ジ-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、メチル(エチル)アミノ、メチル(n-プロピル)アミノ、メチル(i-プロピル)アミノ、メチル(c-プロピル)アミノ、メチル(n-ブチル)アミノ、メチル(i-ブチル)アミノ、メチル(s-ブチル)アミノ、メチル(t-ブチル)アミノ、メチル(c-ブチル)アミノ、エチル(n-プロピル)アミノ、エチル(i-プロピル)アミノ、エチル(c-プロピル)アミノ、エチル(n-ブチル)アミノ、エチル(i-ブチル)アミノ、エチル(s-ブチル)アミノ、エチル(t-ブチル)アミノ、エチル(c-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-プロピル)アミノ、n-プロピル(c-プロピル)アミノ、n-プロピル(n-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-ブチル)アミノ、n-プロピル(s-ブチル)アミノ、n-プロピル(t-ブチル)アミノ、n-プロピル(c-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-プロピル)アミノ、i-プロピル(n-ブチル)アミノ、i-プロピル(i-ブチル)アミノ、i-プロピル(s-ブチル)アミノ、i-プロピル(t-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-ブチル)アミノ、c-プロピル(n-ブチル)アミノ、c-プロピル(i-ブチル)アミノ、c-プロピル(s-ブチル)アミノ、c-プロピル(t-ブチル)アミノ、c-プロピル(c-ブチル)アミノ、n-ブチル(i-ブチル)アミノ、n-ブチル(s-ブチル)アミノ、n-ブチル(t-ブチル)アミノ、n-ブチル(c-ブチル)アミノ、i-ブチル(s-ブチル)アミノ、i-ブチル(t-ブチル)アミノ、i-ブチル(c-ブチル)アミノ、s-ブチル(t-ブチル)アミノ、s-ブチル(c-ブチル)アミノ及びt-ブチル(c-ブチル)アミノ等が挙げられる。
好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-i-プロピルアミノ及びジ-n-ブチルアミノが挙げられる。
【００１８】
アリールC1-6アルキルアミノ基としては、ベンジルアミノ、o-メチルベンジルアミノ、m-メチルベンジルアミノ、p-メチルベンジルアミノ、o-クロルベンジルアミノ、m-クロルベンジルアミノ、p-クロルベンジルアミノ、o-フルオロベンジルアミノ、p-フルオロベンジルアミノ、o-メトキシベンジルアミノ、p-メトキシベンジルアミノ、p-ニトロベンジルアミノ、p-シアノベンジルアミノ、フェネチルアミノ、o-メチルフェネチルアミノ、m-メチルフェネチルアミノ、p-メチルフェネチルアミノ、o-クロルフェネチルアミノ、m -クロルフェネチルアミノ、p-クロルフェネチルアミノ、o-フルオロフェネチルアミノ、p-フルオロフェネチルアミノ、o-メトキシフェネチルアミノ、p-メトキシフェネチルアミノ、p-ニトロフェネチルアミノ、p-シアノフェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、フェニルブチルアミノ、フェニルペンチルアミノ、フェニルヘキシルアミノ、ナフチルアミノ、ビフェニリルアミノ、アントリルアミノ及びフェナントリルアミノが挙げられる。
好ましくは、ベンジルアミノ、p-メチルベンジルアミノ、フェネチルアミノp-メトキシフェネチルアミノ及びフェニルプロピルアミノが挙げられる。
【００１９】
C1-6アルキルカルボニルアミノ基としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、i-ブチルカルボニルアミノ、s-ブチルカルボニルアミノ、t-ブチルカルボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、i-ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルアミノ、t-ペンチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ及び3-ヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。
好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ及びn-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００２０】
アリールカルボニルアミノ基としては、ベンゾイルアミノ、1-ナフチルカルボニルアミノ、2-ナフチルカルボニルアミノ、o-メチルベンゾイルアミノ、m-メチルベンゾイルアミノ、p-メチルベンゾイルアミノ、o-クロルベンゾイルアミノ、p-クロルベンゾイルアミノ、o-フルオロベンゾイルアミノ、p-フルオロベンゾイルアミノ、o-メトキシベンゾイルアミノ、p-メトキシベンゾイルアミノ、p-ニトロベンゾイルアミノ、p-シアノベンゾイルアミノ及びp-フェニルベンゾイルアミノ等が挙げられる。
好ましくはベンゾイルアミノ及びp-フルオロベンゾイルアミノが挙げられる。
【００２１】
アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基としてはフェニルアセチルアミノ、o-メチルフェニルアセチルアミノ、m-メチルフェニルアセチルアミノ、p-メチルフェニルアセチルアミノ、o-クロルフェニルアセチルアミノ、p-クロルフェニルアセチルアミノ、p-フルオロフェニルアセチルアミノ、o-メトキシフェニルアセチルアミノ、p-メトキシフェニルアセチルアミノ、p-ニトロフェニルアセチルアミノ、p-シアノフェニルアセチルアミノ、2-フェニルエチルカルボニルアミノ、3-フェニルプロピルカルボニルアミノ、4-フェニルブチルカルボニルアミノ、5-フェニルペンチルカルボニルアミノ及び6-フェニルヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。
好ましくは、フェニルアセチルアミノ及び2-フェニルエチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００２２】
C1-6アルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、i-ブチルスルホニルアミノ、s-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスルホニルアミノ、1-ペンチルスルホニルアミノ、2-ペンチルスルホニルアミノ、3-ペンチルスルホニルアミノ、i-ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルアミノ、t-ペンチルスルホニルアミノ、1-ヘキシルスルホニルアミノ、2-ヘキシルスルホニルアミノ及び3-ヘキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。
好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ及びn-ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００２３】
アリールスルホニルアミノ基としては、ベンゼンスルホニルアミノ及びp-トルエンスルホニルアミノが挙げられる。
【００２４】
C1-6アルキルアミノカルボニル基としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、i-ブチルアミノカルボニル、s-ブチルアミノカルボニル、t-ブチルアミノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、i-ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、t-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノカルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル及び3-ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル及びn-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００２５】
ジC1-6アルキルアミノカルボニル基としては、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル、ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジ-i-ブチルアミノカルボニル、ジ-s-ブチルアミノカルボニル、ジ-t-ブチルアミノカルボニル、ジ-c-ブチルアミノカルボニル、ジ-1-ペンチルアミノカルボニル、ジ-2-ペンチルアミノカルボニル、ジ-3-ペンチルアミノカルボニル、ジ-i-ペンチルアミノカルボニル、ジ-ネオペンチルアミノカルボニル、ジ-t-ペンチルアミノカルボニル、ジ-c-ペンチルアミノカルボニル、ジ-1-ヘキシルアミノカルボニル、ジ-2-ヘキシルアミノカルボニル及びジ-3-ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル及びジ-n-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００２６】
アリールC1-6アルキルアミノカルボニル基としては、ベンジルアミノカルボニル、o-メチルベンジルアミノカルボニル、m-メチルベンジルアミノカルボニル、p-メチルベンジルアミノカルボニル、o-クロルベンジルアミノカルボニル、p-クロルベンジルアミノカルボニル、o-フルオロベンジルアミノカルボニル、p-フルオロベンジルアミノカルボニル、o-メトキシベンジルアミノカルボニル、p-メトキシベンジルアミノカルボニル、p-ニトロベンジルアミノカルボニル、p-シアノベンジルアミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル、p-メチルフェネチルアミノカルボニル、p-クロルフェネチルアミノカルボニル、p-シアノフェネチルアミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル、3-フェニルプロピルアミノカルボニル、4-フェニルブチルアミノカルボニル、5-フェニルペンチルアミノカルボニル及び6-フェニルヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。
好ましくは、ベンジルアミノカルボニル、p-メチルベンジルアミノカルボニル、p-クロルベンジルアミノカルボニル、p-フルオロベンジルアミノカルボニル及びフェネチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００２７】
C1-6アルキルカルボニル基としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、i-ブチルカルボニル、s-ブチルカルボニル、t-ブチルカルボニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニル、3-ペンチルカルボニル、i-ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、t-ペンチルカルボニル、1-ヘキシルカルボニル、2-ヘキシルカルボニル及び3-ヘキシルカルボニルが挙げられる。
好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピルカルボニル及びn-ブチルカルボニルが挙げられる。
【００２８】
アリールカルボニル基としては、ベンゾイル、p-メチルベンゾイル、p-t-ブチルベンゾイル、p-メトキシベンゾイル、p-クロルベンゾイル、p-ニトロベンゾイル及びp-シアノベンゾイルが挙げられる。
好ましくは、ベンゾイル、p-ニトロベンゾイル及びp-シアノベンゾイルが挙げられる。
【００２９】
アリールC1-6アルキルカルボニル基としては、フェニルアセチル、p-メチルフェニルアセチル、p-t-ブチルフェニルアセチル、p-メトキシフェニルアセチル、p-クロルフェニルアセチル、p-ニトロフェニルアセチル、p-シアノフェニルアセチル、フェネチルカルボニル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチル及び6-フェニルヘキシルが挙げられる。
好ましくはフェニルアセチル及びフェネチルカルボニルが挙げられる。
【００３０】
C1-6アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-ペンチルオキシカルボニル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキシカルボニル、i-ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、1-ヘキシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボニル及び3-ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル及びt-ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００３１】
アリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニル、o-メチルフェノキシカルボニル、p-メチルフェノキシカルボニル、p-クロルフェノキシカルボニル、p-フルオロフェノキシカルボニル、p-メトキシフェノキシカルボニル、p-ニトロフェノキシカルボニル、p-シアノフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル及び２−ナフトキシカルボニルが挙げられる。
【００３２】
アリールC1-6アルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、o-メチルベンジルオキシカルボニル、p-メチルベンジルオキシカルボニル、p-クロルベンジルオキシカルボニル、p-フルオロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-シアノベンジルオキシカルボニル、１−ナフトキシメチルカルボニル、２−ナフトキシメチルカルボニル及びピリジルメチルオキシカルボニルが挙げられる。
【００３３】
C1-6アルキルカルボニルオキシ基としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ、i-ブチルカルボニルオキシ、s-ブチルカルボニルオキシ、t-ブチルカルボニルオキシ、1-ペンチルカルボニルオキシ、2-ペンチルカルボニルオキシ、3-ペンチルカルボニルオキシ、i-ペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオキシ、t-ペンチルカルボニルオキシ、1-ヘキシルカルボニルオキシ、2-ヘキシルカルボニルオキシ、3-ヘキシルカルボニルオキシ、1-メチル-n-ペンチルカルボニルオキシ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキシ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキシ及び3,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
好ましくは、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ及びt-ブチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００３４】
アリールカルボニルオキシ基としては、ベンゾイルオキシ、o-メチルベンゾイルオキシ、p-メチルベンゾイルオキシ、p-クロルベンゾイルオキシ、p-フルオロベンゾイルオキシ、p-メトキシベンゾイルオキシ、p-ニトロベンゾイルオキシ、p-シアノベンゾイルオキシ、1-ナフチルカルボニルオキシ及び2-ナフチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００３５】
アリールC1-6アルキルカルボニルオキシ基としては、ベンジルカルボニルオキシ、o-メチルベンジルカルボニルオキシ、p-メチルベンジルカルボニルオキシ、p-クロルベンジルカルボニルオキシ、p-フルオロベンジルカルボニルオキシ、p-メトキシベンジルカルボニルオキシ、p-ニトロベンジルカルボニルオキシ、p-シアノベンジルカルボニルオキシ、1-ナフトキシメチルカルボニルオキシ、2-ナフトキシメチルカルボニルオキシ及びピリジルメチルオキシカルボニルオキシが挙げられる。
【００３６】
C1-6アルキルウレア基としては、メチルウレア、エチルウレア、n-プロピルウレア、i-プロピルウレア、n-ブチルウレア、i-ブチルウレア、s-ブチルウレア、t-ブチルウレア、1-ペンチルウレア、2-ペンチルウレア、3-ペンチルウレア、i-ペンチルウレア、ネオペンチルウレア、t-ペンチルウレア、1-ヘキシルウレア、2-ヘキシルウレア、3-ヘキシルウレア、1-メチル-n-ペンチルウレア、1,1,2-トリメチル-n-プロピルウレア、1,2,2-トリメチル-n-プロピルウレア及び3,3-ジメチル-n-ブチルウレア等が挙げられる。
【００３７】
アリールウレア基としては、
フェニルウレア、o-メチルフェニルウレア、p-メチルフェニルウレア、p-クロルフェニルウレア、p-フルオロフェニルウレア、p-メトキシフェニルウレア、p-ニトロフェニルウレア、p-シアノフェニルウレア、1-ナフチルウレア及び2-ナフチルウレアが挙げられる。
【００３８】
アリールC1-6アルキルウレア基としては、ベンジルウレア、o-メチルベンジルウレア、p-メチルベンジルウレア、p-クロルベンジルウレア、p-フルオロベンジルウレア、p-メトキシベンジルウレア、p-ニトロベンジルウレア、p-シアノベンジルウレア、1-ナフチルメチルウレア、2-ナフチルメチルウレア及びピリジルメチルウレアが挙げられる。
【００３９】
C1-6アルキルチオウレア基としては、メチルチオウレア、エチルチオウレア、n-プロピルチオウレア、i-プロピルチオウレア、n-ブチルチオウレア、i-ブチルチオウレア、s-ブチルチオウレア、t-ブチルチオウレア、1-ペンチルチオウレア、2-ペンチルチオウレア、3-ペンチルチオウレア、i-ペンチルチオウレア、ネオペンチルチオウレア、t-ペンチルチオウレア、1-ヘキシルチオウレア、2-ヘキシルチオウレア、3-ヘキシルチオウレア、1-メチル-n-ペンチルチオウレア、1,1,2-トリメチル-n-プロピルチオウレア、1,2,2-トリメチル-n-プロピルチオウレア及び3,3-ジメチル-n-ブチルチオウレア等が挙げられる。
【００４０】
アリールチオウレア基としては、フェニルチオウレア、o-メチルフェニルチオウレア、p-メチルフェニルチオウレア、p-クロルフェニルチオウレア、p-フルオロフェニルチオウレア、p-メトキシフェニルチオウレア、p-ニトロフェニルチオウレア、p-シアノフェニルチオウレア、1-ナフチルチオウレア及び2-ナフチルチオウレアが挙げられる。
【００４１】
アリールC1-6アルキルチオウレア基としては、ベンジルチオウレア、o-メチルベンジルチオウレア、p-メチルベンジルチオウレア、p-クロルベンジルチオウレア、p-フルオロベンジルチオウレア、p-メトキシベンジルチオウレア、p-ニトロベンジルチオウレア、p-シアノベンジルチオウレア、1-ナフチルメチルチオウレア、2-ナフチルメチルチオウレア及びピリジルメチルチオウレアが挙げられる。
【００４２】
本発明に用いられる好ましい化合物としては、以下に挙げる化合物が挙げられる。
【００４３】
（１）
R1のクロマン環上の置換位置が７位又は８位であり、Ｚのクロマン環上の置換位置が６位であり、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の組み合わせが-C(O)-NH-、-C(O)-NMe-、-C(O)-NH-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-NH-CH2-、-SO2-NH-又は-NH-C(O)-NH-である式（Ｉ）で表されるクロマン誘導体又はその塩。
【００４４】
（２）
R3及びR4が、共にC1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、水酸基により任意に置換されていてもよい。｝である上記（１）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００４５】
（３）
R5が、水酸基を意味するか又はR6と一緒になって結合を意味する上記（２）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００４６】
（４）
R7及びR8が、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、｛該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、何れもハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、R2（R2は、ハロゲン原子、水酸基又はC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基を意味する）により任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝、フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）を意味するか、
R7とR8が一緒になって、１，４−ブチレン又は１，５−ペンチレン｛該ブチレン及びペンチレンは、それぞれC1-4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルコキシ基又はC1-4アルキルカルボニルオキシによって任意に置換されていてもよい｝を意味するか、
R7とR8が一緒になって、(CH2)lX1(CH2)p（ｌとｐは、それぞれ１、２又は３を意味するが、その合計は３、４又は５となる。X1は、酸素原子、硫黄原子、NR14（R14は、水素原子、C1-4アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）を意味する）を意味する）を意味するか、
又は、R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共にR15（R15は、R10と同じ意味を表す）により任意に置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基又は１，２，３，４−テトラゾリル基を意味する上記（１）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００４７】
（５）
R7及びR8が、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、｛該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、何れもハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、R2（R2は、ハロゲン原子、水酸基又はC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基を意味する）により任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝、フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）を意味するか、
R7とR8が一緒になって、１，４−ブチレン又は１，５−ペンチレン｛該ブチレン及びペンチレンは、それぞれC1-4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルコキシ基又はC1-4アルキルカルボニルオキシによって任意に置換されていてもよい｝を意味するか、
R7とR8が一緒になって、(CH2)lX1(CH2)p（ｌとｐは、それぞれ１、２又は３を意味するが、その合計は３、４又は５となる。X1は、酸素原子、硫黄原子、NR14（R14は、水素原子、C1-4アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）を意味する）を意味する）を意味するか、
又は、R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共にR15（R15は、R10と同じ意味を表す）により任意に置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基又は１，２，３，４−テトラゾリル基を意味する上記（３）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００４８】
（６）
R1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、C1-6アルコキシ基又は水酸基で置換されていてもよい）、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、C3-6シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、アリールC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールC1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールC1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、又はアリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基を意味する上記（１）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００４９】
（７）
R1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、C1-6アルコキシ基又は水酸基で置換されていてもよい）、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、C3-6シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、アリールC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールC1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールC1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基を意味する上記（４）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５０】
（８）
R1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、C1-6アルコキシ基又は水酸基で置換されていてもよい）、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、C3-6シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、アリールC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールC1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールC1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基を意味する上記（５）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５１】
（９）
R9が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基又はカルボキシル基を意味する上記（６）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５２】
（１０）
R9が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基又はカルボキシル基を意味する上記（７）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５３】
（１１）
R9が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基又はカルボキシル基を意味する上記（８）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５４】
（１２）
R3及びR4が、共にメチル基を意味する上記（９）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５５】
（１３）
R3及びR4が、共にメチル基を意味する上記（１０）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５６】
（１４）
R3及びR4が、共にメチル基を意味する上記（１１）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５７】
（１５）
R7及びR8が、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、｛該アルキル基及びシクロアルキル基は、何れもハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、R2（R2は、ハロゲン原子、水酸基又はC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基を意味する）により任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝、フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）を意味するか、
R7とR8が一緒になって、１，４−ブチレン又は１，５−ペンチレン｛該ブチレン及びペンチレンは、それぞれC1-4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルコキシ基又はC1-4アルキルカルボニルオキシによって任意に置換されていてもよい｝を意味するか、
R7とR8が一緒になって、(CH2)lX1(CH2)p（ｌとｐは、それぞれ１、２又は３を意味するが、その合計は３、４又は５となる。X1は、酸素原子、硫黄原子、NR14（R14は、水素原子、C1-4アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）を意味する）を意味する）を意味するか、
又は、R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共にR15（R15は、R10と同じ意味を表す）により任意に置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル基又はイミダゾリル基を意味し、
Ｗが、
【化６】
【００５８】
（１６）
R1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、C3-6シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムアミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基又はC1-6アルコキシカルボニル基を意味する上記（１５）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５９】
（１７）
R7及びR8が、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基を意味するか、R7とR8が一緒になって、１，４−ブチレン又は１，５−ペンチレンを意味するか、R7とR8が一緒になって、(CH2)lX1(CH2) p（ｌとｐは、それぞれ１、２又は３を意味するが、その合計は、３、４又は５となる。X1は、酸素原子、硫黄原子、NR14（R14は、水素原子、C1-4アルキル基により任意に置換されていても良い。）を意味する。）を意味するか、又は、R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共にピロリル基若しくはイミダゾリル基を意味する上記（１６）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６０】
（１８）
Ｘ−Ｙ−Ｚの組み合わせが-C(O)-NH-、-C(O)-NMe-、-NH-C(O)-NH-である上記（１７）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６１】
（１９）
R1が、水素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基又はC1-6アルコキシカルボニル基を意味する上記（１８）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６２】
（２０）
R1が、ニトロ基を意味する上記（１９）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６３】
（２１）
R7が、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基で、R8が、水素原子を意味するか、R7とR8が一緒になって、１，４−ブチレンを意味するか、又は、R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共にピロリル基を意味する上記（２０）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６４】
（２２）
R1が、ニトロ基で、R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共にピロリル基で、Ｘ−Ｙ−Ｚの組み合わせが-C(O)-NH-であり、R9が水素原子、C1-6アルコキシ基を意味する上記（２１）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６５】
（２３）
R1が、ニトロ基で、R7とR8が一緒になって、１，４−ブチレンであり、R9が、水素原子、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基である上記（２１）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６６】
（２４）
R1が、ニトロ基で、R7が、シクロプロピル基で、R8が、水素原子で、R9が水素原子、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基、ニトロ基、水酸基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセタミド基であり、Ｘ−Ｙ−Ｚの組み合わせが-C(O)-NH-である上記（２１）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６７】
（２５）
R1が、ニトロ基で、R7が、メチル基、イソプロピル基で、R8が、水素原子で、R9が水素原子、メトキシ基、フェニル基、ニトロ基、アセタミド基である上記（２１）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６８】
以下に、本発明に用いることができる化合物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるものではない。なお、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエチル基を、「Ｐｒ」はプロピル基を、「Ｂｕ」はブチル基を、「Ａｃ」はアセチル基（COCH3）を、「−」は結合をそれぞれ意味する。
【００６９】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
本発明化合物は、ピラン環の３位と４位に不斉炭素を有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、ラセミ体と同様に光学活性体も本発明の用途に用いることができる。又、ピラン環の３位と４位の立体配置に基づくシス又はトランス異性体も包含するが、好ましくはトランス異性体である。又、塩の形成可能な化合物であるときはその薬学上許容しうる塩も有効成分として用いることができる。
【０１１２】
【発明の実施の形態】
【０１１３】
次に本発明化合物の製法を説明する。
【０１１４】
一般式（Ｉ）により表される化合物のうち、R7及びR8がそれぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基若しくはフェニル基を表すか、R7とR8が一緒になって、１，４−ブチレン若しくは１，５−ペンチレンを表すか、又はR7とR8が一緒になって(CH2)lX1(CH2)pを表す化合物は下記の反応式によって示されるように、一般式（２）により表される化合物と一般式（３）によって表される化合物を不活性溶媒中反応させると得られる。
【０１１５】
【化４９】
一般式（２）によって表される化合物と一般式（３）によって表される化合物の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプロパノールによって代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはアルコール系溶媒が挙げられる。
【０１１７】
反応温度は、通常−２０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、６０℃〜１００℃である。
【０１１８】
反応原料のモル比は、化合物（３）／化合物（２）は０．５〜４．０の範囲であり、好ましくは１．０〜２．０の範囲である。
【０１１９】
又、R7とR8が共に水素原子でないときは、化合物（５）（化合物（５）は既知の方法、例えばJ. M. EvansらJ. Med. Chem. 1984, 27, 1127、J. Med. Chem. 1986, 29, 2194、J. T. NorthらJ. Org. Chem. 1995, 60, 3397や、特開昭５６−５７７８５号公報、特開昭５６−５７７８６号公報、特開昭５８−１８８８８０号公報などに記載の方法に従って合成できる）のアセチル基を通常の方法により脱保護することによって得られる化合物（６）に対して、塩基の存在下酸塩化物（７）を反応させるか、あるいは化合物（６）に対してカルボン酸（８）を縮合剤を用いて反応させても得られる。
【０１２０】
【化５０】
一般式（２）によって表される化合物のうち、
ＸがC=O、ＹがNH、Ｚが結合を意味する化合物（１２）は、既知の方法（J. M. Evansら、J. Med. Chem. 1984, 27, 1127、J. Med. Chem. 1986, 29, 2194、J. T. NorthらJ. Org. Chem. 1995, 60, 3397や、特開昭５６−５７７８５号公報、特開昭５６−５７７８６号公報、特開昭５８−１８８８８０号公報など）に記載の方法に従って合成できる。
即ち、化合物（９）と酸塩化物（７）を塩基の存在下反応させるか、あるいは化合物（９）とカルボン酸（８）を縮合剤を用いて反応させることにより得られる化合物（１０）をN-ブロモコハク酸イミドでブロモヒドリン（１１）とした後、塩基の存在下でエポキシ化することにより得られる。また化合物（１０）を過酸化物により直接エポキシ化しても良い。
【０１２２】
【化５１】
【化５２】
又、化合物（４）のアセチル基を塩基を用いて脱保護した後、酸塩化物（７）を塩基の存在下反応させるか、カルボン酸（８）を縮合剤を用いて反応させることにより得られる。
【０１２５】
【化５３】
一般式（２）によって表される化合物のうち、
ＸがCH2、ＹがNH、Ｚが結合を意味する化合物（１４）は、化合物（１０）を還元剤を用いて還元することにより得られる化合物（１３）に対して前述と同様の方法を用いることにより得られる。また、化合物（１３）は、化合物（９）を塩基の存在下、化合物（１５）と反応させるか、又は化合物（１７）を適当な還元剤を用いて還元することによっても得られる。
【０１２７】
【化５４】
【化５５】
一般式（２）によって表される化合物のうち、
ＸがSO2、ＹがNH、Ｚが結合を意味する化合物（２０）は、化合物（９）と化合物（１８）を塩基の存在下反応させることによって得られる化合物（１９）に対して前述と同様の方法を用いることにより得られる。
【０１３０】
【化５６】
一般式（２）によって表される化合物のうち、
ＸがNH、ＹがC=O、ＺがNHを意味する化合物（２３）は、化合物（９）と化合物（２１）を反応させることにより得られる化合物（２２）に対して前述と同様の方法を用いることにより得られる。
【０１３２】
【化５７】
一般式（Ｉ）により表される化合物のうちR7及びR8がそれぞれ独立して水素原子、C(=Y1)Z1R10を意味する化合物（２６）は、下記の反応式によって示されるように、一般式（２）で表される化合物をアンモニアと処理することによって容易に得られる一般式（２４）により表される化合物（一般式（２）の化合物から一般式（２４）の化合物への変換は既知であり、例えば特開昭５８−６７６８３号公報、特開昭５８−１８８８８０号公報及び特開昭５８−２０１７７６号公報に記載された方法に準じて達成できる。）と、一般式（２５）により表される化合物を、塩基の存在下、不活性溶媒中反応させると得られる。
【０１３４】
【化５８】
化合物（２４）は、化合物（２）を不活性溶媒中、アンモニアと反応させることによって得られる。
【０１３６】
この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、又、メタノール、エタノールによって代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。好ましくはアルコール系溶媒を用いるのが良い。
【０１３７】
反応温度は、通常、氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは４０℃〜８０℃である。
【０１３８】
本反応は、耐圧ガラスチューブやオートクレーブ中で行うのが好ましい。
【０１３９】
一般式（２４）によって表される化合物と一般式（２５）によって表される化合物の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプロパノールによって代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくは、ハロゲン系溶媒が挙げられる。
【０１４０】
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、2,6-ジ-t-ブチルピリジン、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジンによって代表されるピリジン系アミンが挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンが挙げられる。
【０１４１】
反応温度は、通常−２０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、０℃〜６０℃である。
【０１４２】
反応原料のモル比は、塩基／化合物（２５）は、０．５〜２．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜１．５の範囲である。
【０１４３】
反応原料のモル比は、化合物（２５）／化合物（２４）は、０．５〜２．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜２．０の範囲である。
【０１４４】
一般式（Ｉ）により表される化合物のうちR7及びR8が一緒になって(CH2)qZ1C(=Y1)を意味する化合物（２８）は、下記の反応式によって示されるように、一般式（２７）により表される化合物を塩基の存在下、不活性溶媒中反応させると得られる。
【０１４５】
【化５９】
一般式（２７）によって表される化合物と塩基の反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプロパノールによって代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくは、スルホキシド系溶媒及びアミド系溶媒が挙げられる。
【０１４７】
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びカリウム-t-ブトキシドによって代表されるカリウムアルコキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドによって代表されるナトリウムアルコキシド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシドに代表されるテトラアルキルアンモニウムヒドロキシド、トリメチルベンジルアンモニウムブロミドに代表される４級アンモニウムハライド、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムに代表される無機アルカリ金属塩が挙げられ、好ましくは、ナトリウムアルコキシド、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドが挙げられる。
【０１４８】
反応温度は、通常−２０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、０℃〜６０℃である。
【０１４９】
反応原料のモル比は、塩基／化合物（２７）は、０．５〜２．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜１．５の範囲である。
【０１５０】
一般式（Ｉ）により表される化合物のうちR7及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共にピロリル基である化合物（３０）は、下記の反応式によって示されるように、化合物（２４）から合成できる。
【０１５１】
【化６０】
化合物（３０）は、化合物（２４）を化合物（２９）と酸触媒の存在下、不活性溶媒中反応させると得られる。
【０１５３】
この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。又、酸触媒をそのまま溶媒として用いてもよい。
【０１５４】
反応温度は、通常、氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までである。好ましくは、還流温度である。
【０１５５】
反応原料のモル比、化合物（２９）／化合物（２４）は、０．５〜４．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜２．０の範囲である。
【０１５６】
用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸、蟻酸、酢酸及びプロピオン酸等が挙げられる。
【０１５７】
一般式（Ｉ）により表される化合物のうちR7及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共にピラゾリル基である化合物（３３）、（３４）は、下記の反応式によって示されるように、化合物（２）から２工程で合成できる。
【０１５８】
【化６１】
化合物（３１）は、化合物（２）とヒドラジン１水和物を、不活性溶媒中反応させることによって得られる。
【０１６０】
この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、又、メタノール、エタノールによって代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。好ましくは、アルコール系溶媒が良い。
【０１６１】
反応温度は、通常、氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、４０℃〜８０℃である。
【０１６２】
反応原料のモル比、ヒドラジン１水和物／化合物（２）は、０．５〜１０．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜２．０の範囲である。
【０１６３】
化合物（３３）及び化合物（３４）は、化合物（３１）に化合物（３２）を不活性溶媒中反応させると得られる。
【０１６４】
この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールによって代表されるアルコール系溶媒、又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
【０１６５】
反応温度は、通常、氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までである。
【０１６６】
反応原料のモル比、化合物（３２）／化合物（３１）は、０．５〜５．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜２．０の範囲である。
【０１６７】
化合物（３３）と化合物（３４）は、再結晶法やクロマトグラフ法等有機化学上公知の分離手段により分離する。
【０１６８】
一般式（Ｉ）により表される化合物のうちR7及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共にイミダゾリル基である化合物（３６）は、下記の反応式によって示されるように、化合物（２）と化合物（３５）を不活性溶媒中、水素化ナトリウム存在下で反応させることにより得られる。好ましくは、１８−クラウン−６に代表される相間移動触媒を共存させると良い。
【０１６９】
【化６２】
この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系溶媒を用いるのが良い。
【０１７１】
反応温度は、通常、氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までである。
【０１７２】
反応原料のモル比、化合物（３５）／化合物（２）は、０．５〜５．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜２．０の範囲である。
【０１７３】
一般式（Ｉ）により表される化合物のうちR7及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共に１，２，４−トリアゾリル基である化合物（３８）は、下記の反応式によって示されるように、化合物（２）と化合物（３７）を不活性溶媒中、水素化ナトリウム存在下で反応させることにより得られる。好ましくは、１８−クラウン−６に代表される相間移動触媒を共存させると良い。
【０１７４】
【化６３】
この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系溶媒を用いるのが良い。
【０１７６】
反応温度は、通常、氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までである。
【０１７７】
反応原料のモル比、化合物（３７）／化合物（２）は、０．５〜５．０の範囲であり、好ましくは１．０〜２．０の範囲である。
【０１７８】
一般式（Ｉ）により表される化合物のうちR7及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共に１，２，３−トリアゾリル基である化合物（４０）は、下記の反応式によって示されるように、化合物（２）と化合物（３９）を不活性溶媒中、水素化ナトリウム存在下で反応させることにより得られる。好ましくは、１８−クラウン−６に代表される相間移動触媒を共存させると良い。
【０１７９】
【化６４】
この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系溶媒を用いるのが良い。
【０１８１】
反応温度は、通常、氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までである。
【０１８２】
反応原料のモル比、化合物（３９）／化合物（２）は、０．５〜５．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜２．０の範囲である。
【０１８３】
又、化合物（４０）は、下記の反応式によって示されるように、化合物（２）から２工程で合成することもできる。
【０１８４】
【化６５】
化合物（４１）は、化合物（２）を不活性溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、トリメチルシリルアジド等のアジド化合物と反応させることによって得られる。
【０１８６】
この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系溶媒を用いるのが良い。
【０１８７】
反応温度は、通常、氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までである。
【０１８８】
反応原料のモル比、アジド化合物／化合物（２）は、０．５〜５．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜２．０の範囲である。
【０１８９】
化合物（４０）は、化合物（４１）と化合物（４２）を不活性溶媒中反応させることによって得られる。
【０１９０】
この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系溶媒を用いるのが良い。
【０１９１】
反応温度は、通常、５℃から１４０℃までである。好ましくは、８０℃から１２０℃である。
【０１９２】
反応原料のモル比、化合物（４２）／化合物（４１）は、０．５〜５．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜２．０の範囲である。
【０１９３】
本反応は、耐圧ガラスチューブやオートクレーブ中で行うのが好ましい。
【０１９４】
一般式（Ｉ）により表される化合物のうち、R5がC1-6アルキルカルボニルオキシ基である化合物（４３）は、下記の反応式によって示される様に、化合物（１）を不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、アシル化剤を反応させることにより合成できる。
【０１９５】
【化６６】
この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
【０１９７】
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）などが挙げられる。
【０１９８】
アシル化剤としては、酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライドや、酸無水物などが挙げられる。
【０１９９】
反応温度は、通常、氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までである。
【０２００】
反応原料のモル比は、化合物（１）に対してアシル化剤０．５〜４．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜２．０の範囲である。
【０２０１】
一般式（Ｉ）により表される化合物のうち、R5とR6が一緒になって結合を意味する化合物（４４）は、化合物（１）を不活性溶媒中で炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはテトラアルキルアンモニウムヒドロキシドに代表される有機塩基の存在下で反応させることにより得られる。
【０２０２】
【化６７】
一般式（Ｉ）により表される化合物のうち光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法（特開平３−１４１２８６号公報、米国特許５０９７０３７号公開公報、欧州特許４０９１６５号公開公報）を利用することにより達成される。又、一般式（６）、（２４）、により表される化合物の光学活性体の合成は、不斉合成による方法（特表平５−５０７６４５号公報、特開平５−３０１８７８号公報、特開平７ー２８５９８３号公報、欧州特許５３５３７７号公開公報、米国特許５４２０３１４号公開公報）を利用することにより達成される。
【０２０４】
前述したように、本発明者らは一般式（Ｉ）で表わされる化合物には強い心拍数減少作用を有していることを見い出した。心抑制作用がなく心拍数減少作用を有し、この作用に基づく心筋酸素消費の減少が心筋の運動負担を軽減し抗狭心症作用を示し、さらに有効不応期の延長により抗不整脈作用をもつと考えられる。そのため、本発明に係る化合物は、心臓運動にかかわる酸素消費あるいはエネルギー消費あるいは代謝を考慮した上での心臓血管疾患の治療及び心拍数減少作用を主に考えた治療にも有用であることが期待される。例えば、ヒトを含む哺乳動物の抗心不全剤として、あるいは心不全を誘発する心臓血管疾患の治療剤、例えば虚血性心疾患治療剤、抗体液貯留剤、肺高血圧症治療剤、弁膜症治療剤、先天性心疾患治療剤、心筋疾患治療剤、肺水腫治療剤、労作性狭心症治療剤、心筋梗塞治療剤、抗不整脈剤、抗心房細動剤として有用である。
【０２０５】
本発明は、これらの治療に一般式（Ｉ）で表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供する。
【０２０６】
本発明に係る化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。
【０２０７】
本発明に係る化合物を含有する上記の薬学的又は獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本発明に係る化合物を約0.01〜99.5％、好ましくは、約0.1〜30％を含有する。
【０２０８】
本発明に係る化合物に又は該化合物を含有する組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性な化合物を含ませることができる。また、これらの組成物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができる。
【０２０９】
本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5ｇ、好ましくは、0.01〜0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。
【０２１０】
本発明化合物は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調製される。
【０２１１】
注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。
【０２１２】
経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリソルベート等を使用して調製される。
【０２１３】
【実施例】
以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【０２１４】
参考例１
６−（ベンゾイルアミノ）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（IV−１）の合成
【０２１５】
【化６８】
６−アミノ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(Evans, J. M.ら J. Med. Chem. 1984, 27, 1127.に従って合成)(700 mg, 3.18 mmole)、トリエチルアミン(0.58 mL, 1.3 eq)のクロロホルム(10 mL)溶液に、０℃でベンゾイルクロリド(0.55 mL, 1.5 eq)を加え、0℃で3時間、室温で1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムクロリド水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製し、目的物(570 mg, 55%)をオレンジ色の固形物として得た。
【０２１７】
1H NMR(CDCl3) δ: 1.45(s, 6H), 5.87(d, J = 10 Hz, 1H), 6.40(d, J = 10 Hz, 1H), 7.40-8.05(m, 7 H), 8.56(s, 1H).
【０２１８】
塩化ベンゾイルの代わりに化合物IV−２〜IV−２１に対応する酸塩化物（試薬として購入可能か，あるいは対応するカルボン酸より塩化チオニルを用いて合成できる。）を用い，参考例１と同様の方法で下記の化合物を得た。また，化合物IV−８は酸塩化物の代わりにフェニルイソシアネートを用いた。
【０２１９】
【化６９】
化合物IV−２
1H NMR(CDCl3) δ: 1.41(s, 6H), 3.73(s, 2H), 5.79(d, J = 10 Hz, 1H), 6.29(d, J = 10 Hz, 1H), 7.04-7.36(m, 5H), 7.42(s, 1H), 8.29(s, 1H), 9.97(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 157, 339 [M+H]+.
【０２２１】
化合物IV−３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42(s, 6H), 2.52-3.22(m, 4H), 5.78(d, J = 9 Hz, 1H), 6.30(d, J = 9 Hz, 1H), 7.14(s, 5H), 7.45(s, 1H), 8.34(s, 1H), 10.09(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 157(bp), 353 [M+H]+.
【０２２２】
化合物IV−４
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44(s, 6H), 3.69(s, 2H), 3.87(s, 6H), 5.80(d, J = 9 Hz, 1H), 6.31(d, J = 9 Hz, 1H), 6.83(s, 3H), 7.47(s, 1H), 8.29(s, 1H), 10.04(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151(bp), 399 [M+H]+.
【０２２３】
化合物IV−５
1H NMR (CDCl3) δ: 1.39(s, 6H), 3.63(s, 2H), 3.72(s, 3H), 5.75(d, J = 9 Hz, 1H), 6.23(d, J = 9 Hz, 1H), 6.61-7.21(m, 4H), 7.39( s, 1H), 8.25(s, 1H), 9.94(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 369 [M+H]+.
【０２２４】
化合物IV−６
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44(s, 6H), 2.35(s, 3H), 3.73(s, 2H), 5.79(d, J = 10 Hz, 1H), 6.29(d, J = 10 Hz, 1H), 7.14(s, 4H), 7.46(s, 1H), 8.31(s, 1H), 10.02(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105, 353 [M+H]+ (bp).
【０２２５】
化合物IV−７
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 6H), 3.73(s, 2H), 5.79(d, J = 9 Hz, 1H), 6.28(d, J = 9 Hz, 1H), 7.26(s, 4H), 7.47(s, 1H), 8.28(s, 1H), 10.10(bs, 1H).MS (FAB) m / z: 125(bp), 373 [M+H]+.
【０２２６】
化合物IV−８
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41(s, 6H), 5.78(d, J = 10 Hz, 1H), 6.25(d, J = 10 Hz, 1H), 6.90-7.54(m, 7H), 8.16(s, 1H), 9.69(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 157(bp), 340 [M+H]+.
【０２２７】
化合物IV−９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41(s, 6H), 3.67(s, 2H), 5.75(d, J = 10Hz, 1H), 6.25(d, J = 10Hz, 1H), 6.77-7.37(m, 4H), 7.40(s, 1H), 8.13(s, 1H), 9.95(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 109(bp), 357 [M+H]+, mp. 160-162℃.
【０２２８】
化合物IV−１０
1H NMR (CDCl3) δ: 1.47(s, 6H), 3.89(s, 2H), 5.87(d, J = 9Hz, 1H), 6.32(d, J = 9Hz, 1H), 7.29-7.62(m, 3H), 7.99-8.34(m, 3H), 10.18(bs, 1H).
MS (EI) m / z: 322(bp), 383 [M+], mp. 188-191℃.
【０２２９】
化合物IV−１１
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44(s, 6H), 2.53-3.20(m, 4H), 3.80(s, 6H), 5.80(d, J = 10Hz, 1H), 6.29(d, J = 10Hz, 1H), 6.70(s, 3H), 7.46(s, 3H), 8.27(s, 1H), 10.00(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 96(bp), 413 [M+H]+.
【０２３０】
化合物IV−１２
1H NMR (CDCl3) δ: 1.45(s, 6H), 2.48-3.18(m, 4H), 3.74(s, 3H), 5.82(d, J = 10Hz, 1H), 6.32(d, J = 10Hz, 1H), 6.66-7.28(m, 4H), 7.49(s, 3H), 8.31(s, 1H), 10.05(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 383 [M+H]+, mp. 100-102℃.
【０２３１】
化合物IV−１３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41(s, 6H), 3.69(s, 2H), 3.76(s, 3H), 5.76(d, J = 10Hz, 1H), 6.28(d, J = 10Hz, 1H), 6.64-6.96(m, 3H), 7.08-7.36(m, 1H), 7.41(s, 1H), 8.27(s, 1H), 9.99(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 369 [M+H]+, mp. 82-83℃.
【０２３２】
化合物IV−１４
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41(s, 6H), 3.72(s, 2H), 3.94(s, 3H), 5.79(d, J = 10Hz, 1H), 6.30(d, J = 10Hz, 1H), 6.74-7.36(m, 4H), 7.44(s, 1H), 8.30(s, 1H), 10.13(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 185(bp), 369 [M+H]+, mp. 103-104℃.
【０２３３】
化合物IV−１５
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 6H), 3.76(s, 2H), 5.79(d, J = 10Hz, 1H), 6.30(d, J = 10Hz, 1H), 7.15-7.75(m, 10H), 8.33(s, 1H), 10.11(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 167(bp), 415 [M+H]+, mp. 103-105℃.
【０２３４】
化合物IV−１６
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40(t, J = 7Hz, 3H), 1.44(s, 6H), 3.69(s, 2H), 4.01(q, J = 7Hz, 2H), 5.81(d, J = 10Hz, 1H), 6.33(d, J = 10Hz, 1H), 6.77-7.39(m, 4H), 7.48(s, 1H), 8.34(s, 1H), 10.04(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 135(bp), 383 [M+H]+, mp. 102-104℃.
【０２３５】
化合物IV−１７
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42(s, 6H), 3.69(s, 2H), 5.80(d, J = 11Hz, 1H), 6.30(d,J = 11Hz, 1H), 7.09-7.52(m, 5H), 8.28(s, 1H), 10.10(bs, 1H).
MS (EI) m/z:90(bp), 416[M-1].
【０２３６】
化合物IV−１８
1H NMR (CDCl3) δ: 1.43(s, 6H), 3.77(s, 2H), 5.87(d, J = 10Hz, 1H), 6.34(d, J = 10Hz, 1H), 7.26-7.43(m, 9H), 7.53(s, 1H), 8.33(s, 1H), 9.95(bs, 1H).
MS (EI) m/z:205(bp), 415[M+1].
【０２３７】
化合物IV−１９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.43(s, 6H), 3.85(s, 2H), 5.88(d, J = 10Hz, 1H), 6.37(d, J = 10Hz, 1H), 7.26-7.62(m, 10H), 8.41(s, 1H), 10.21(bs, 1H).
MS (EI) m/z:353(bp), 415[M+1].
【０２３８】
化合物IV−２０
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 6H), 2.10(s, 3H), 3.71(s, 2H), 5.83(d, J = 10Hz, 1H), 6.32(d, J = 10Hz, 1H), 7.13-7.80(m, 6H), 8.30(s, 1H), 10.01(bs, 1H).
MS (EI) m/z:106(bp), 395[M+].
【０２３９】
化合物IV−２１
1H NMR (CDCl3) δ: 1.43(s, 6H), 3.67(s, 2H), 5.49(s, 1H), 5.81(d, J = 10Hz, 1H), 6.14(d, J = 10Hz, 1H), 6.29(d, J = 8Hz, 2H), 7.15(d, J = 8Hz, 2H), 7.47(s, 1H), 8.39(s, 1H), 10.04(bs, 1H).
MS (EI) m/z:77(bp), 354[M+].
【０２４０】
化合物IV−２２
【０２４１】
【化７０】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.43(s, 6H), 3.66(s, 2H), 5.91(s, 2H), 5.84(d, J = 10Hz, 1H), 6.33(d, J = 10Hz, 1H), 6.78(s, 3H), 7.49(s, 1H), 8.33(s, 1H), 10.10(bs, 1H).
MS (FAB) m / z:135(bp), 383 [M+H]+, mp. 136-138℃.
【０２４３】
化合物IV−２３
【０２４４】
【化７１】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 6H), 1.60(d, J = 7Hz, 3H), 3.71(q, J = 7Hz, 1H), 5.74(d, J = 10Hz, 1H), 6.23(d, J = 10Hz, 1H), 7.06-7.36(m, 5H), 7.40(s, 1H), 8.31(s, 1H), 10.03(bs, 1H).
MS (EI) m / z:58(bp), 352 [M+].
【０２４６】
化合物IV−２４
【０２４７】
【化７２】
MS(FAB) m / z:141 (bp), 389 [M+H]+, mp. 111-114℃.
【０２４８】
化合物IV−２５
【０２４９】
【化７３】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 6H), 3.90(s, 2H), 5.79(d, J = 10Hz, 1H), 6.30(d, J = 10Hz, 1H), 7.30-8.00(m, 8H), 8.33(s, 1H), 10.15(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 141(bp), 389 [M+H]+, mp. 152-155℃.
【０２５１】
化合物IV−２６
【０２５２】
【化７４】
化合物IV−５（1.0ｇ、2.7mmole）のDMF（5mL）溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（77mg，1.2eq）を加え、０℃で10分間攪拌した。さらに０℃でヨウ化メチル（0.19mL，1.1eq）を加え、０℃で１時間、室温で１時間攪拌した。水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物（0.63g，61%）を茶色の油状物として得た。
【０２５４】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50(s, 6H), 3.15(s, 3H), 3.31(s, 2H), 3.72(s, 3H), 5.79(d, J = 11Hz, 1H), 6.27(d, J = 11Hz, 1H), 6.60-7.33(m, 6H).
MS (FAB) m/z:121(bp), 383[M+H]+.
【０２５５】
化合物IV−２７
【０２５６】
【化７５】
6−アミノ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベンゾピラン（1.3ｇ，6.0mmole）、60％水素化ナトリウム（0.20ｇ，1.4eq）、2−（4’−メトキシフェニル）ヨウ化エタン（2.4ｇ，1.5eq）のDMF（13mL）溶液を100℃で13時間攪拌し、3時間加熱還流した。溶媒を留去し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、目的物（0,58ｇ，27％）を赤色の油状物として得た。
【０２５８】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41(s, 6H), 2.95(t, J = 7Hz, 2H), 3.47-3.52(m, 2H), 3.80(s, 3H), 5.95(d, J = 10Hz, 1H), 6.31(d, J = 10Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 6.87(d, J = 9Hz, 2H), 7.18(d, J = 9Hz, 2H), 7.59(s, 1H), 7.99(bs, 1H).
MS (EI) m/z:355[M+1](bp).
【０２５９】
化合物IV−２８
【０２６０】
【化７６】
６−（４’−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベンゾピラン（IV−２１）（0.10ｇ，0.28mmole）、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（89mg，2.1eq）、イミダゾール（75mg，4.0eq）のDMF（1.0mL）溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して目的物（0.13g，９６％）を茶色の油状物として得た。
【０２６２】
1H NMR (CDCl3) δ: 0.22(s, 6H), 0.99(s, 9H), 1.41(s, 6H), 3.27(s, 2H), 5.88(d, J = 9Hz, 1H), 6.37(d, J = 10Hz, 1H), 6.86(d, J = 8Hz, 2H), 7.21(d, J = 8Hz, 2H), 7.46(s, 1H), 8.33(s, 1H), 10.02(bs, 1H).
MS (EI) m/z:181(bp), 469[M+].
【０２６３】
化合物IV−２９
【０２６４】
【化７７】
δ-バレロラクタム（63mg，0.64mmole）のDMF（0.4ml）溶液に、室温で60%水素化ナトリウム（31mg，1.2eq）を加え、65℃で2.5時間攪拌した。DMF0.5mlを加え、０℃に冷却した後、６−（クロロアセチルアミノ）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（48mg，0.16mmole）のDMF（0.5ml）溶液を加え、室温で４時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、目的物51mg（89％）を茶色の油状物として得た。
【０２６６】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.45(s, 6H), 1.80-2.00(m, 4H), 2.40-2.65(m, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 4.17(s, 2H), 5.97(d, J = 11Hz, 1H), 6.34(d, J = 11Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 8.33(s, 1H), 10.03(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 139(bp), 359[M+].
【０２６７】
参考例２
６−（ベンゾイルアミノ）−３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール（III−１）の合成
【０２６８】
【化７８】
６−（ベンゾイルアミノ）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（IV−１）(570 mg, 1.76 mmole)のジメチルスルホキシド(DMSO) (15 mL)と水(1.2 mL)の混合溶液に、N-ブロモコハク酸イミド(688 mg, 2.2 eq)を加え室温で23時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、目的物 (223 mg, 30%)を黄色のアモルファスとして得た。
【０２７０】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 3H), 1.59(s, 3H), 4.11(d, J = 9 Hz, 1H), 4.19(bs, 1H), 4.97(d, J = 9 Hz, 1H), 7.34-8.04(m, 6H), 8.95(s, 1H), 10.84(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 71(bp), 421 [M+H]+.
【０２７１】
化合物IV−１の代わりに化合物IV−２〜IV−１３を用い，参考例２の方法で下記の化合物を得た。
【０２７２】
【化７９】
化合物III−２
1H NMR (CDCl3) δ: 1.39(s, 3H), 1.59(s, 3H), 3.36(d, J = 5 Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 4.07(d, J = 9 Hz, 1H), 4.89(dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 1H), 7.19-7.34(m, 5H), 7.46(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.74(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 71(bp), 435 [M+H]+.
【０２７４】
化合物III−３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37(s, 3H), 1.58(s, 3H), 2.51-3.26(m, 4H), 4.09(d, J = 10 Hz, 1H), 4.20(d, J = 5 Hz, 1H), 4.87(dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 7.16(s, 5H), 7.48(s, 1H), 8.66(s, 1H), 9.75(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105(bp), 449 [M+H]+.
【０２７５】
化合物III−４
1H NMR (CDCl3) δ: 1.39(s, 3H), 1.59(s, 3H), 3.70(s, 2H), 3.84(s, 7H), 4.08(d, J = 9 Hz, 1H), 4.88(dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 1H), 6.80(m, 3H), 7.48(s, 1H), 8.70(bs, 1H), 9.78(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151(bp), 495 [M+H]+.
【０２７６】
化合物III−５
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38(s, 3H), 1.59(s, 3H), 3.70(s,2H), 3.78(s, 3H), 4.06(d, J = 9 Hz, 1H), 4.31(bs, 1H), 4.98(d, J = 9 Hz, 1H), 6.17-7.31(m, 4H), 7.45(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.76(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 465 [M+H]+.
【０２７７】
化合物III−６
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.42(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.90(d, J = 9 Hz, 1H), 4.73(d, J = 9 Hz, 1H), 7.00(s, 4H), 7.33(s, 1H), 8.58(s, 1H), 9.62(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105(bp), 449 [M+H]+.
【０２７８】
化合物III−７
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48(s, 3H), 1.69(s, 3H), 3.81(s, 2H), 4.16(d, J = 10Hz, 1H), 5.00(d, J = 10Hz, 1H), 7.35(s, 4H), 7.60(s, 1H), 8.80(s, 1H), 9.92(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 125(bp), 469 [M+H]+.
【０２７９】
化合物III−８
1H NMR (CDCl3) δ: 1.31(s, 3H), 1.55(s, 3H), 3.99(d, J = 9Hz, 1H), 4.73(d, J = 9Hz, 1H), 6.96-7.71(m, 7H), 8.55(s, 1H), 9.40(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 71, 319, 436 [M+H]+ (bp).
【０２８０】
化合物III−９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38(s, 3H), 1.58(s, 3H), 3.74(s, 2H), 4.07(d, J = 9Hz, 1H), 4.17(d, J = 5Hz, 1H), 4.88(dd, J = 5Hz, 9Hz, 1H), 6.84-7.45(m, 4H), 7.49(s, 1H), 8.72(s, 1H), 9.84(bs, 1H).
MS (FAB) m / z:109(bp), 453 [M+H]+, mp. 153-156℃.
【０２８１】
化合物III−１０
1H NMR (CDCl3) δ: 1.39(s, 3H), 1.60(s, 3H), 3.25(d, J = 5Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 4.08(d, J = 10Hz, 1H), 4.89(dd, J = 5Hz, 10Hz, 1H), 7.35-7.68(m, 3H), 8.03-8.35(m, 2H), 8.70(s, 1H), 9.95(bs, 1H).
MS (EI) m / z:136(bp), 479 [M+H]+, mp. 171-174℃.
【０２８２】
化合物III−１１
1H NMR (CDCl3) δ: 1.39(s, 3H), 1.59(s, 3H), 2.50-3.17(m, 4H), 3.80(s, 6H), 3.87(bs, 1H), 4.08(d, J = 10Hz, 1H), 4.90(dd, J = 4Hz, 10Hz, 1H), 6.69(s, 3H), 7.50(s, 1H), 8.66(s, 1H), 9.73(bs, 1H).
MS (FAB) m / z:185(bp), 508 [M+H]+.
【０２８３】
化合物III−１２
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 3H), 1.60(s, 3H), 2.50-3.20(m, 4H), 3.74(s, 3H), 4.10(d, J = 9Hz, 1H), 4.30(bs, 1H), 4.90(dd, J = 4Hz, 9Hz, 1H), 6.65-7.25(m, 4H), 7.52(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.78(bs, 1H).
MS (FAB) m / z:121(bp), 479 [M+H]+, mp. 169-171℃.
【０２８４】
化合物III−１３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.34(s, 3H), 1.54(s, 3H), 3.72(s, 2H), 3.75(s, 3H), 4.03(d, J = 9Hz, 1H), 4.32(d, J = 5Hz, 1H), 4.85(dd, J = 5Hz, 9Hz, 1H), 6.65-6.97(m, 3H), 7.09-7.42(m, 1H), 7.44(s, 1H), 8.71(s, 1H), 9.80(bs, 1H).
MS (FAB) m / z:121(bp), 465 [M+H]+, mp. 141-142℃.
【０２８５】
参考例３
６−（ベンゾイルアミノ）−３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（II−１）の合成
【０２８６】
【化８０】
６−（ベンゾイルアミノ）−３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール（III−１）(223 mg, 0.53 mmole)の1,4-ジオキサン(5 mL)、水(2.5 mL)混合溶液に水酸化ナトリウム(25.5 mg, 1.2 eq)を加え、室温で1時間攪拌した。水で希釈した後に、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物(147 mg, 81%)を黄色の固形物として得た。
【０２８８】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29(s, 3H), 1.60(s, 3H), 3.05(d, J = 4 Hz, 1H), 3.98(d, J = 4 Hz, 1H), 7.40-8.10(m, 6H), 8.97(s, 1H).
MS (FAB) m / z: 105(bp), 341 [M+H]+.
【０２８９】
化合物III−１の代わりに化合物III−２〜III−１３を用い，参考例３の方法で下記の化合物を得た。
【０２９０】
【化８１】
化合物II−２
MS (FAB) m / z: 237(bp), 355 [M+H]+.
【０２９２】
化合物II−３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25(s, 3H), 1.35(s, 3H), 2.53-3.25(m, 4H), 3.46(d, J = 4 Hz, 1H), 3.87(d, J = 4 Hz, 1H), 7.15(s, 5H), 7.48(s, 1H), 8.66(s, 1H), 9.85(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105(bp), 369 [M+H]+.
【０２９３】
化合物II−４
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.54(s, 3H), 3.47(d, J = 4 Hz, 1H), 3.67(s, 2H), 3.75-3.98(m, 7H), 6.78(s, 3H), 7.41(s, 1H), 8.65(s, 1H), 9.87(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151(bp), 415 [M+H]+.
【０２９４】
化合物II−５
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.53(s, 3H), 3.50(d, J = 4 Hz, 1H), 3.68(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.90(d, J = 4 Hz, 1H), 6.77-7.37(m, 4H), 7.49(s, 1H), 8.72(s, 1H), 9.93(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 385 [M+H]+.
【０２９５】
化合物II−６
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 3H), 1.56(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.47(d, J = 4 Hz, 1H), 3.72(s, 2H), 3.90(d, J = 4 Hz, 1H), 7.18(s,4H), 7.50(s, 1H), 8.74(s, 1H), 9.95(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105(bp), 369 [M+H]+.
【０２９６】
化合物II−７
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.54(s, 3H), 3.47(d, J = 4 Hz, 1H), 3.71(s, 2H), 3.88(d, J = 4 Hz, 1H), 7.23(s, 4H), 7.48(s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.92(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 125(bp), 389 [M+H]+.
【０２９７】
化合物II−８
MS (FAB) m / z: 237(bp), 356 [M+H]+.
【０２９８】
化合物II−９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.55(s, 3H), 3.50(d, J = 4Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 3.88(d, J = 4Hz, 1H), 6.80-7.45(m, 4H), 7.48(s, 1H), 8.69(s, 1H), 9.94(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 109(bp), 373 [M+H]+.
【０２９９】
化合物II−１０
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35(s, 3H),1.55(s, 3H),3.50(d,J = 5Hz, 1H),3.87-3.93(m, 3H),7.40-8.70(m, 6H),10.15(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 83(bp),399[M+].
【０３００】
化合物II−１１
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.55(s, 3H), 2.53-3.18(m, 4H), 3.48(d, J = 4Hz, 1H), 3.82(s, 6H), 3.89(d, J = 4Hz, 1H), 6.71(s, 3H), 7.49(s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.87(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151(bp), 429 [M+H]+, mp. 93-95℃.
【０３０１】
化合物II−１２
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23(s, 3H), 1.54(s, 3H), 2.47-3.17(m, 4H), 3.46(d, J = 4Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 3.87(d, J = 4Hz, 1H), 6.57-7.22(m, 4H), 7.47(s, 1H), 8.66(s, 1H), 9.82(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 71(bp), 399 [M+H]+, mp. 136-137℃.
【０３０２】
化合物II−１３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.54(s, 3H), 3.48(d, J = 4Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.88(d, J = 4Hz, 1H), 6.60-6.98(m, 3H), 7.08-7.40(m, 1H), 7.42(s, 1H), 8.68(s, 1H), 9.90(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 385 [M+H]+.
【０３０３】
参考例４
６−（４’−フェニルフェニルアセチルアミノ）−３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（II−１４）の合成
【０３０４】
【化８２】
化合物IV−１５（1.6 g, 3.86 mmole）のクロロホルム（10ml）溶液に、０℃で３−クロロ過安息香酸（1.46 g, 2.2 eq）を加え、０℃で４時間、室温で24時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=３：１）で精製し、目的物（1.47 g，89%）を淡黄色の固形物として得た。
【０３０６】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.59(s, 3H), 3.47(d, J = 4Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 3.89(d, J = 4Hz, 1H), 7.19-7.74(m, 10H), 8.75(s, 1H), 9.92(bs, 1H).
MS (EI) m / z: 167(bp), 430 [M+], mp. 171-174℃.
【０３０７】
化合物IV−１５の代わりに化合物IV−１４，IV−２０を用い，参考例４の方法で下記の化合物を得た。
【０３０８】
【化８３】
化合物II−１５
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.54(s, 3H), 3.45(d, J = 4Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.87(d, J = 4Hz, 1H), 6.73-7.43(m, 4H), 7.45(s, 1H), 8.71(s, 1H), 10.05(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 385 [M+H]+, mp. 134-135℃.
【０３１０】
化合物II−１６
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.58(s, 3H), 2.19(s, 3H), 3.53(d, J = 4Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 3.95(d, J = 4Hz, 1H), 7.20(bs, 1H), 7.31(d, J = 8Hz, 2H), 7.56-7.59(m, 3H), 8.82(s, 1H), 10.04(bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 106(bp), 412[M+H]+.
【０３１１】
化合物IV−１５の代わりに化合物IV−２２を用い，参考例４の方法で下記の化合物を得た。
【０３１２】
化合物II−１７
【０３１３】
【化８４】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 3H), 1.54(s, 3H), 3.45(d, J = 4Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 3.88(d, J = 4Hz, 1H), 5.91(s, 2H), 6.73(s, 3H), 7.50(s, 1H), 8.72(s, 1H), 9.96(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 135(bp), 399 [M+H]+, mp. 146-147℃.
【０３１５】
化合物IV−１５の代わりに化合物IV−２３を用い，参考例４の方法で下記の化合物を得た。
【０３１６】
化合物II−１８
【０３１７】
【化８５】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.61(d, J = 7Hz, 3H), 3.46(d, J = 4Hz, 1H), 3.78(q, J = 7Hz, 1H), 3.85(d, J = 4Hz, 1H), 7.18-7.41(m, 5H), 7.44(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.94(bs, 1H).
MS (EI) m / z: 105(bp), 368 [M+].
【０３１９】
化合物IV−１５の代わりに化合物IV−２６を用い，参考例４の方法で下記の化合物を得た。
【０３２０】
化合物II−１９
【０３２１】
【化８６】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.32(s, 3H), 1.63(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.24-3.81(m, 7H), 6.74-6.87(m, 2H), 6.87-6.91(m, 2H), 7.02(s, 1H), 7.42(s, 1H).
MS (EI) m/z: 352(bp), 398[M+].
【０３２３】
参考例５
６−（４’-メトキシフェニルアセチルアミノ）−３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（II−２０）の合成
【０３２４】
【化８７】
化合物IV−５（3.5 g, 9.5 mmole）の酢酸エチル（180ml）溶液に、室温でサレンマンガン錯体（化合物４５）（492.1 mg, 5 mol%）、４−フェニルピリジンＮ−オキサイド（162.7 mg, 10 mol%）を加えた。０℃に冷却後、次亜塩素酸ナトリウム（1.645 mol / l）溶液（6.35 ml, 1.1 eq）を加え、０℃で１時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=３：１）で精製し、目的物（2.69 g，74%）を黄色の結晶として得た。
【０３２６】
【化８８】
スペクトルデータは化合物II−５と完全に一致した。
【０３２８】
化合物IV−５の代わりに化合物IV−１６を用い，参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３２９】
【化８９】
化合物II−２１
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.40(t, J = 7Hz, 3H), 1.58(s, 3H), 3.48(d, J = 4Hz, 1H), 3.69(s, 2H), 3.90(d, J = 4Hz, 1H), 4.00(q, J = 7Hz, 2H), 6.77-7.36(m, 4H), 7.50(s, 1H), 8.74(s, 1H), 9.94(bs, 1H).
MS (EI) m / z: 107(bp), 398 [M+], mp. 101-103℃.
【０３３１】
化合物IV−５の代わりに化合物IV−２８を用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３３２】
化合物II−２２
1H NMR (CDCl3) δ: 0.21(s, 6H), 1.00(s, 9H), 1.33(s, 3H), 1.54(s, 3H), 3.47(d, J = 5Hz, 1H), 3.70(s, 2H), 3.90(d, J = 5Hz, 1H), 6.87(d, J = 7Hz, 2H), 7.15(d, J = 7Hz, 2H), 7.94(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.89(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 220(bp), 485[M+].
[α]20 +4.0°(CHCl3).
【０３３３】
化合物IV−５の代わりに化合物IV−１８を用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３３４】
化合物II−２３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.57(s, 3H), 3.52(d, J = 4Hz, 1H), 3.80(s, 2H), 3.91(d, J = 4Hz, 1H), 7.26-7.44(m, 9H), 7.57(s, 1H), 8.74(s, 1H), 9.85(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 167(bp), 430[M+].
【０３３５】
化合物IV−５の代わりに化合物IV−１９を用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３３６】
化合物II−２４
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23(s, 3H), 1.57(s, 3H), 3.52(d, J = 4Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 3.94(d, J = 4Hz, 1H), 7.52-7.62(m, 10H), 8.83(s, 1H), 10.11(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 167(bp), 431[M+1].
【０３３７】
化合物IV−５の代わりに化合物IV−２２を用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３３８】
化合物II−２５
【０３３９】
【化９０】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25(s, 3H), 1.58(s, 3H), 3.50(d, J = 4Hz, 1H), 3.68(s, 2H), 3.92(d, J = 4Hz, 1H), 5.95(s, 2H), 6.78(s, 3H), 7.53(s, 1H), 8.77(s, 1H), 9.99(bs, 1H).
MS (EI) m / z: 135(bp), 398 [M+], mp. 135-138℃.
【０３４１】
化合物IV−５の代わりに化合物IV−２４を用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３４２】
化合物II−２６
【０３４３】
【化９１】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.57(s, 3H), 3.48(d, J = 4Hz, 1H), 3.90(d, J = 4Hz, 1H), 4.26(s, 2H), 7.38-8.09(m, 8H), 8.78(s, 1H), 9.96(bs, 1H).
MS (EI) m / z: 141(bp), 404 [M+].
【０３４５】
化合物IV−５の代わりに化合物IV−２５を用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３４６】
化合物II−２７
【０３４７】
【化９２】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20(s, 3H), 1.55(s, 3H), 3.45(d, J = 4Hz, 1H), 3.87(d, J = 4Hz, 1H), 3.91(s, 2H), 7.17-7.97(m, 8H), 8.74(s, 1H), 10.02(bs, 1H).
MS (EI) m / z: 141(bp), 404 [M+], mp. 140-142℃.
【０３４９】
化合物IV−５の代わりに化合物IV−２７を用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３５０】
化合物II−２８
【０３５１】
【化９３】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.56(s, 3H), 2.96(t, J = 7Hz, 2H), 3.49(d, J = 4Hz, 1H), 3.51-3.53(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.84(d, J = 4Hz, 1H), 6.83-6.88(m, 2H), 7.18(d, J = 8Hz, 2H), 7.62(s, 1H), 7.87(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 370[M+](bp).
【０３５３】
化合物IV−５の代わりに化合物IV−２９を用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３５４】
化合物II−２９
【０３５５】
【化９４】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.80-2.00(m, 4H), 2.40-2.60(m, 2H), 3.32-3.45(m, 2H), 3.50(d, J = 4.2Hz, 1H), 3.92(d, J = 4.2Hz, 1H), 4.17(s, 2H), 7.51(s, 1H), 8.71(s, 1H), 10.40(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 140(bp), 375[M+].
【０３５７】
参考例６
【０３５８】
化合物II−３０
【０３５９】
【化９５】
6−（４−（ｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）ベンゾイル）アミノ−3, 4−エポキシ−3, 4−ジヒドロ−2, 2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベンゾピラン（II−２２）（39mg, 0.080mmole）, テトラブチルアンモニウムフルオリド1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液（0.12mL, 1.5eq）のテトラヒドロフラン（0.39mL）溶液を0℃で1時間、室温で1時間攪拌した。水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的物（24mg, 81％）を黄色の油状物として得た。
【０３６１】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.57(s, 3H), 3.53(d, J = 4Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 3.94(d, J = 4Hz, 1H), 6.88(d, J = 8Hz, 2H), 7.20(d, J = 8Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 8.79(s, 1H), 10.04(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 370[M+](bp).
[α]20 +3.8°(CHCl3).
【０３６２】
参考例７
【０３６３】
化合物II−３１
【０３６４】
【化９６】
6−アセトアミド−3, 4−エポキシ−3, 4−ジヒドロ−２, ２−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベンゾピラン(Evans, J. M.ら J. Med. Chem. 1984, 27, 1127.に従って合成)（7.6g, 27mmole）、水酸化ナトリウム（5.6g, 5.0eq）の1、4−ジオキサン（152mL）、水（76mL）混合溶液を室温で4時間攪拌した。塩酸で中和後、飽和食塩水を加えて希釈、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後エタノール、ヘキサン混合溶媒中で再結晶し6−アミノ−3, 4−エポキシ−3, 4−ジヒドロ−2, 2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベンゾピラン（1.4g, 22%）を橙色の結晶として得た。
4−ジメチルアミノフェニル酢酸（0.10ｇ, 0.56mmole）、DMF（0.01mL）のジクロロメタン（1.0mL）溶液に、0℃で塩化チオニル（0.07ｇ, 1eq）を加え、0℃で２時間攪拌する。0℃でトリエチルアミン（0.08mL, 1eq）を加え、0℃で10分間攪拌した後、6−アミノ−3, 4−エポキシ−3, 4−ジヒドロ−2, 2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベンゾピラン（66mg, 0.28mmole）、６０％水素化ナトリウム（12mｇ, 0.31mmole）のDMF（0.7mL）溶液を０℃で10分間攪拌した溶液に0℃で滴下し、０℃で2時間攪拌した。水を加えた後、有機層を抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し目的物（25mg, 22％）を茶色の油状物として得た。
【０３６６】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.58(s, 3H), 2, 97(s, 6H), 3.53(d, J = 4Hz, 1H), 3.70(s, 2H), 3.95(d, J = 4Hz, 1H), 6.77(d, J = 7Hz, 2H), 7.20(d, J = 7Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 8.82(s, 1H), 10.03(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 397[M+](bp).
【０３６７】
参考例８
【０３６８】
化合物II−３２
【０３６９】
【化９７】
６−（４−Ｎ, Ｎ−ジメチルアミノフェニルアセチルアミノ）−３, ４−エポキシ−3、4−ジヒドロ−２, ２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（II−３１）（30mg, 0.075mmole）、酸化カルシウム（36mg, 8.5eq）のＴＨＦ（0.24ml）−メタノール（0.18ml）混合溶液に、０℃でヨウ素（43mg, 2.3eq）のＴＨＦ（0.04ml）溶液を加え、０℃で６時間攪拌した。ジクロロメタン（5ml）を加えた後不溶物をろ過し、得られたろ液に15％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、目的物13mg（45％）を黄色の油状物として得た。
【０３７１】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.58(s, 3H), 2.85(s, 3H), 3.53(d, J = 4Hz, 1H), 3.69(s, 2H), 3.95(d, J = 4Hz, 1H), 6.66(d, J = 7Hz, 2H), 7.16(d, J = 7Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 8.82(s, 1H), 10.03(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 120(bp), 383[M+].
[α]25 -6.0°(CHCl3).
【０３７２】
実施例I−１
トランス−６−（ベンゾイルアミノ）−３, ４−ジヒドロ−２, ２−ジメチル−７−ニトロ−４−（１−ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールの合成
【０３７３】
【化９８】
６−（ベンゾイルアミノ）−３, ４−エポキシ−３, ４−ジヒドロ−２, ２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（II−１）(147 mg, 0.43 mmole)のエタノール(5 mL)溶液にピロリジン(0.07 mL)を加え、2時間加熱還流した。室温まで冷やした後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、目的物(40.3 mg, 23%)を褐色の固形物として得た。
【０３７５】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.79-2.14(m, 4H), 2.84-3.29(m, 5H), 3.57(d, J = 10 Hz, 1H), 4.04(d, J = 10 Hz, 1H), 7.34-8.03(m, 6H), 8.88(s, 1H), 11.08(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105(bp), 412 [M+H]+.
【０３７６】
実施例I−２
トランス−６−（フェニルアセチルアミノ）−３, ４−ジヒドロ−２, ２−ジメチル−７−ニトロ−４−（１−ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールの合成
【０３７７】
【化９９】
化合物II−２(100 mg, 0.28 mmole)のエタノール(3 mL)溶液にピロリジン(0.05 mL)を加え、45分間加熱還流した。室温まで冷やした後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製し、目的物(47.8 mg, 40%)を黄色の粉末として得た。
【０３７９】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.85-2.20(m, 4H), 2.90-3.30(m, 5H), 3.59(d, J = 10 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 4.03(d, J = 10 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.35(s, 5H), 7.54(s, 1H), 8.70(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 95(bp), 426 [M+H]+.
【０３８０】
化合物II−２の代わりに化合物II−２〜II−１３を用い, 下記の化合物を得た。
【０３８１】
【化１００】
実施例I−３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.80-2.10(m, 4H), 2.80-3.26(m, 4H), 3.01(d, J = 10 Hz, 1H), 3.17(s, 2H), 3.83(s, 6H), 3.95(d, J = 10 Hz, 1H), 6.80(s, 3H), 7.48(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.87(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151(bp), 486 [M+H]+.
【０３８３】
実施例I−４
1H NMR (CDCl3) δ: 1.15(s, 3H), 1.46(s, 3H), 2.24-3.12(m, 6H), 3.42(d, J = 10 Hz, 1H), 3.66(d, J = 10 Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 3.80(s, 6H), 6.69(s, 3H), 7.30(s, 5H), 7.47(s, 1H), 8.56(s, 1H), 9.82(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 85(bp), 536 [M+H]+.
【０３８４】
実施例I−５
1H NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.39(m, 6H), 1.49(s, 3H), 2.28-2.95(m, 4H), 3.50-4.07(m, 10H), 6.69-6.89(m, 3H), 7.45(s, 1H), 8.55(bs, 1H), 9.95(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151(bp), 460 [M+H]+.
【０３８５】
実施例I−６
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.72-2.07(m, 4H), 2.47-3.27(m, 9H), 3.52(d, J = 10 Hz, 1H), 3.96(d, J = 10 Hz, 1H), 7.13(s, 5H), 7.51(s, 1H), 8.58(s, 1H), 9.82(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105(bp), 440 [M+H]+.
【０３８６】
実施例I−７
1H NMR (CDCl3) δ: 1.16(t, J = 7 Hz, 3H), 1.20(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.25-3.31(m, 8H), 3.46(d, J = 10 Hz, 1H), 3.67(d, J = 10 Hz, 1H), 7.17(s, 5H), 7.50(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.87(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105(bp), 414 [M+H]+.
【０３８７】
実施例I−８
1H NMR (CDCl3) δ: 1.18(s, 3H), 1.48(s, 3H), 2.62-3.31(m, 5H), 3.51(d, J = 10 Hz), 3.90(d, J = 10 Hz), 6.75-7.74(m, 7H), 8.41(s, 1H), 9.42(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 96, 427 [M+H]+ (bp).
【０３８８】
実施例I−９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.79-2.12(m, 4H), 2.69-3.25(m, 5H), 3.53(d, J = 10 Hz, 1H), 3.70(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.96(d, J = 10 Hz, 1H), 6.80-7.38(m, 4H), 7.54(s, 1H), 8.71(s, 1H), 9.92(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 456 [M+H]+.
【０３８９】
実施例I−１０
1H NMR (CDCl3) δ: 1.16(t, J = 7 Hz, 3H), 1.19(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.25-3.02(m, 4H), 3.47(d, J = 10 Hz, 1H), 3.70(d, J = 10 Hz, 1H), 3.70(s, 2H), 3.79(s, 3H), 6.79-7.38(m, 4H), 7.53(s, 1H), 8.69(s, 1H), 9.93(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 430 [M+H]+.
【０３９０】
実施例I−１１
1H NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.40(m, 9H), 1.47(s, 3H), 2.14-2.68(m, 2H), 3.04-3.61(m, 3H), 3.68(s, 2H), 3.85(s, 6H), 6.83(s, 3H), 7.46(s, 1H), 8.75(s, 1H), 9.94(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151(bp), 474 [M+H]+.
【０３９１】
実施例I−１２
1H NMR (CDCl3) δ: 0.25-0.68(m, . 4H), 1.21(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.99-2.98(m, 3H), 3.56(d, J = 10 Hz, 1H), 3.70(s, 2H), 3.74(d J = 10 Hz, 1H), 3.86(s, 6H), 6.83(s, 3H), 7.49(s, 1H), 8.76(s, 1H), 9.91(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151(bp), 472 [M+H]+.
【０３９２】
実施例I−１３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.19(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.75-2.10(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.75-3.25(m, 5H), 3.49(d, J = 10 Hz, 1H), 3.67(s, 2H), 3.91(d, J = 10 Hz, 1H), 7.11(s, 4H), 7.46(s, 1H), 8.62(s, 1H), 9.83(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105(bp), 440 [M+H]+.
【０３９３】
実施例I−１４
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.75-2.17(m, 4H), 2.72-3.22(m, 5H), 3.52(d, J = 10Hz, 1H), 3.72(s, 2H), 4.00(d, J = 10 Hz, 1H), 7.04-7.44(m, 4H), 7.52(s, 1H), 8.63(s, 1H), 9.92(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 125(bp), 460 [M+H]+.
【０３９４】
実施例I−１５
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.78-2.10(m, 4H), 2.70-2.85(m, 5H), 3.54(d, J = 10Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 3.97(d, J = 10Hz, 1H), 6.85-7.50(m, 4H), 7.54(s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.95(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 185, 444 [M+H]+.
【０３９５】
実施例I−１６
1H NMR (CDCl3) δ: 1.18(t, J = 7Hz, 3H), 1.21(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.35-3.22(m, 8H), 3.40-4.00(m, 8H), 6.71(s, 3H), 7.51(s, 1H), 8.62(s, 1H), 9.89(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151(bp), 474 [M+H]+.
【０３９６】
実施例I−１７
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28(t, J = 7Hz, 3H), 1.21(s, 3H), 1.51(s, 3H), 2.39-3.19(m, 7H), 3.40-3.87(m, 5H), 6.67-7.28(m, 4H), 7.53(s, 1H), 8.64(s, 1H), 9.88(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 444 [M+H]+.
【０３９７】
実施例I−１８
1H NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.32(m, 9H), 1.48(s, 3H), 2.16-3.61(m, 8H), 3.73(s, 3H), 6.63-7.26(m, 4H), 7.48(s, 1H), 8.72(s, 1H), 9.86(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 458 [M+H]+, mp. 109-111℃.
【０３９８】
実施例I−１９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.80-2.20(m, 4H), 2.50-3.35(m, 9H), 3.57(d, J = 10Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 4.00(d, J = 10Hz, 1H), 6.66-7.30(m, 4H), 7.55(s, 1H), 8.65(s, 1H), 9.89(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(BP), 470 [M+H]+.
【０３９９】
実施例I−２０
1H NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.33(m, 9H), 1.48(s, 3H), 2.14-2.70(m, 2H), 3.06-3.64(m, 3H), 3.72(s, 2H), 3.79(s, 3H), 6.81-7.42(m, 4H), 7.52(s, 1H), 8.85(s, 1H), 9.97(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 444 [M+H]+, mp. 115-117℃.
【０４００】
実施例I−２１
1H NMR (CDCl3) δ: 0.25-0.65(m, 4H), 1.20(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.07-2.95(m, 3H), 3.68(m, 2H), 3.73(s, 2H), 3.81(s, 3H), 6.77-7.45(m, 4H), 7.56(s, 1H), 8.85(s, 1H), 9.97(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 442 [M+H]+.
【０４０１】
実施例I−２２
1H NMR (CDCl3) δ: 1.19(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.50(s, 6H), 2.97(bs, 1H), 3.59-3.94(m, 7H), 6.81-7.44(m, 4H), 7.58(s, 1H), 8.79(s, 1H), 9.97(bs, 1).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 430 [M+H]+, mp. 156-158℃.
【０４０２】
実施例I−２３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.76-2.10(m, 4H), 2.50-3.22(m, 5H), 3.51(d, J = 10Hz, 1H), 3.72(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.96(d, J = 10Hz, 1H), 6.70-7.00(m, 3H), 7.12-7.48(m, 1H), 7.50(s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.90(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 456 [M+H]+.
【０４０３】
実施例I−２４
1H NMR (CDCl3) δ: 1.15(t, J = 7Hz, 3H), 1.18(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.36-2.96(m, 4H), 3.55-3.91(m, 7H), 6.66-7.01(m, 3H), 7.14-7.46(m, 1H), 7.51(s, 1H), 8.66(s, 1H), 9.91(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 430 [M+H]+, mp. 106-109℃.
【０４０４】
実施例I−２５
1H NMR (CDCl3) δ: 0.32-0.66(m, 4H), 1.20(s, 3H), 1.49(s, 3H), 2.08-2.82(m, 3H), 3.62-3.92(m, 2H), 3.72(s, 2H), 3.79(s, 3H), 6.67-6.97(m, 3H), 7.12-7.32(m, 1H), 7.48(s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.90(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 185(bp), 442 [M+H]+.
【０４０５】
化合物II−２の代わりに化合物II−１０, II−１４〜II−１６を用い, 下記の化合物を得た。
【０４０６】
【化１０１】
実施例I−２６
1H NMR (CDCl3) δ: 0.20-0.67(m, 4H), 1.19(s, 3H), 1.49(s, 3H), 2.17-2.94(m, 3H), 3.64(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.86(s, 3H), 6.73-7.44(m, 3H), 7.48(s, 1H), 8.78(s, 1H), 10.02(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 442 [M+H]+.
【０４０８】
実施例I−２７
1H NMR (CDCl3) δ: 0.30-0.62(m, 4H), 1.19(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.15-2.70(m, 3H), 3.62(m, 2H), 3.79(s, 2H), 7.15-7.70(m, 10H), 8.80(s, 1H), 9.99(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 109(bp), 524 [M+H]+.
【０４０９】
実施例I−２８
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.91-1.96(m, 4H), 2.92-2.94(m, 2H), 3.07-3.11(m, 2H), 3.22(s, 1H), 3.57(d, J = 10Hz, 1H), 3.89(s, 2H), 3.98(d, J = 10Hz, 1H), 7.55(d, J = 8Hz, 2H), 7.63(s, 1H), 8.27(d, J = 8Hz, 2H), 8.70(s, 1H), 10.15(bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 471[M+](bp).
【０４１０】
実施例I−２９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22(t, J = 7Hz, 3H), 1.26(s, 3H), 1.58(s, 3H), 2.67-2.76(m, 2H), 3.61(d, J = 10Hz, 1H), 3.75(d, J = 10Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 7.33(s, 1H), 7.61(d, J = 8Hz, 2H), 8.33(d, J = 8Hz, 2H), 8.75(s, 1H), 10.23(bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 445[M+H]+ (bp).
【０４１１】
実施例I−３０
1H NMR (CDCl3) δ: 0.41-0.53(m, 4H), 1.20(s, 3H), 1.52(s, 3H), 2.33-2.36(m, 1H), 3.65(d, J = 10Hz, 1H), 3.72(d, J = 10Hz, 1H), 3.91(s, 2H), 7.55(d, J = 9Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 8.28(d, J = 9Hz, 2H), 8.84(s, 1H), 10.20(bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 90(bp), 457[M+H]+.
【０４１２】
実施例I−３１
1H NMR (CDCl3) δ: 1.15(s, 3H), 1.24-1.26(m, 6H), 1.50(s, 3H), 3.27-3.35(m, 2H), 3.60(d, J = 9Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 7.55(d, J = 9Hz, 2H), 7.60(s, 1H), 8.25-8.28(m, 2H), 8.82(s, 1H), 10.18(bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 185(bp), 459[M+H]+.
【０４１３】
実施例I−３２
1H NMR (CDCl3) δ: 0.41-0.54(m, 4H), 1.20(s, 3H), 1.51(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.35-2.37(m, 1H), 2.92(s, 1H), 3.64(d, J = 9Hz, 1H), 3.71(d, J = 10Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 7.19(bs, 1H), 7.30-7.32(m, 2H), 7.55-7.59(m, 3H), 8.97(s, 1H), 10.01(bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 106(bp), 469[M+].
【０４１４】
実施例I−３３
1H NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.17(m, 3H), 1.19(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.62-2.77(m, 2H), 3.55(d, J = 10Hz, 1H), 3.79(d, J = 10Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 7.26-7.31(m, 3H), 7.55-7.57(m, 3H), 8.70(s, 1H), 9.98(bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 457[M+](bp).
【０４１５】
化合物II−２の代わりに化合物II−１７を用い, 下記の化合物を得た。
【０４１６】
【化１０２】
実施例I−３４
1H NMR (CDCl3) δ: 0.32-0.67(m, 4H), 1.19(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.16-2.82(m, 3H), 3.56-3.77(m, 4H), 5.90(s, 2H), 6.76(s, 3H), 7.50(s, 1H), 8.79(s, 1H), 9.96(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 135(bp), 456 [M+H]+, mp. 140-142℃.
【０４１８】
化合物II−２の代わりに化合物II−１８を用い, 下記の化合物を得た。
【０４１９】
【化１０３】
実施例I−３５
1H NMR (CDCl3) δ: 0.28-0.65(m, 4H), 1.18(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.62(d, J = 7Hz, 3H), 2.15-2.90(m, 3H), 3.47-4.03(m, 3H), 7.10-7.40(m, 5H), 7.47(s, 1H), 8.80(s, 1H), 9.95(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105(bp), 426 [M+H]+.
【０４２１】
化合物II−２の代わりに化合物II−１９を用い, 下記の化合物を得た。
【０４２２】
【化１０４】
実施例I−３６
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50(t, J = 7Hz, 3H), 1.25(s, 3H), 1.51(s, 3H), 2.05-2.93(m, 2H), 3.25-3.65(m, 10H), 3.71(s, 3H), 6.60-7.40(m, 6H).
MS (FAB) m/z: 121(bp), 444[M+].
【０４２４】
化合物II−２の代わりに化合物II−２０〜II−２４, II−３０〜II−３２を用い, 下記の化合物を得た。
【０４２５】
【化１０５】
実施例I−３７
1H NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.32(m, 9H), 1.47(s, 3H), 2.28-2.69(m, 2H), 3.03-3.57(m, 3H), 3.67(s, 2H), 3.77(s, 3H), 6.75-7.35(m, 4H), 7.45(s, 1H), 8.77(s, 1H), 9.90(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 444 [M+H]+, mp. 117-118℃.
[α]25 +10.69°(CHCl3).
【０４２７】
実施例I−３８
1H NMR (CDCl3) δ: 0.32-0.65(m, 4H), 1.19(s, 3H), 1.49(s, 3H), 2.10-2.82(m, 3H), 3.64(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.77(s, 3H), 6.75-7.37(m, 4H), 7.52(s, 1H), 8.80(s, 1H), 9.91(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121(bp), 444 [M+H]+, mp. 103-104℃.
[α]25 -7.53°(CHCl3).
【０４２８】
実施例I−３９
1H NMR (CDCl3) δ: 0.35-0.60(m, 4H), 1.19(s, 3H), 1.40(t, J = 7Hz, 3H), 1.50(s, 3H), 2.18-2.80(m, 3H), 3.68-3.85(m, 4H), 4.08(q, J = 7Hz, 2H), 6.78-7.39(m, 4H), 7.52(s, 1H), 8.81(s, 1H), 9.92(bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 107(bp), 456 [M+H]+.
【０４２９】
実施例I−４０
1H NMR (CDCl3) δ: 0.24(s, 6H), 0.48-0.58(m, 4H), 1.00(s, 9H), 1.20(s, 3H), 1.51(s, 3H), 2.50-2.60(m, 1H), 3.65-3.71(m, 4H), 6.80(d, J = 9Hz, 2H), 7.15(d, J = 9Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 8.80(s, 1H), 9.88(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 524(bp), 542[M+].
【０４３０】
実施例I−４１
1H NMR (CDCl3) δ: 0.38-0.51(m, 4H), 1.19(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.33-2.35(m, 1H), 3.64-3.70(m, 2H), 3.74(s, 2H), 6.87(m, 2H), 7.19(d, J = 7Hz, 2H), 7.59(s, 1H), 8.85(s, 1H), 10.02(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 108(bp), 427[M+].
【０４３１】
実施例I−４２
1H NMR (CDCl3) δ: 0.38-0.58(m, 4H), 1.19(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.36-2.37(m, 1H), 2.96(s, 6H), 3.62-3.69(m, 4H), 6.76(d, J = 6Hz, 2H), 7.20(d, J = 6Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 8.88(s, 1H), 10.01(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 122(bp), 455[M+].
【０４３２】
実施例I−４３
1H NMR (CDCl3) δ: 0.36-0.53(m, 4H), 1.18(s, 3H), 1.48(s, 3H), 2.32-2.37(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.98(m, 2H), 3.62(d, J = 10Hz, 1H), 3.70(d, J = 10Hz, 1H), 6.80(d, J = 9Hz, 2H), 7.12(d, J = 9Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 8.81(s, 1H), 9.96(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 440(bp), 456[M+].
【０４３３】
実施例I−４４
[α]20 -9.0°(CHCl3).
【０４３４】
実施例I−４５
1H NMR (CDCl3) δ: 0.39-0.56(m, 4H), 1.26(s, 3H), 1.52(s, 3H), 2.36-2.41(m, 1H), 2.77(t, J = 8Hz, 2H), 3.03(t, J = 8Hz, 2H), 3.72(d, J = 10Hz, 1H), 3.74(d, J = 10Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.77-6.79(m, 3H), 7.63(s, 1H), 8.86(s, 1H), 10.03(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 469(bp), 486[M+].
【０４３５】
実施例I−４６
[α]20 -9.8°(CHCl3).
【０４３６】
実施例I−４７
1H NMR (CDCl3) δ: 0.37-0.53(m, 4H), 1.19(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.29-2.34(m, 1H), 3.64(d, J = 10Hz, 1H), 3.69(d, J = 10Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 7.25-7.43(m, 9H), 7.58(s, 1H), 8.79(s, 1H), 9.81(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 470(bp), 488[M+].
[α]25 -2.3°(CHCl3).
【０４３７】
実施例I−４８
1H NMR (CDCl3) δ: 0.37-0.53(m, 4H), 1.18(s, 3H), 1.49(s, 3H), 2.33-2.38(m, 1H), 3.63(d, J = 10Hz, 1H), 3.70(d, J = 10Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 7.24-7.61(m, 10H), 8.87(s, 1 H), 10.08(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 470(bp), 488[M+].
[α]20 -8.4°(CHCl3).
【０４３８】
実施例I−４９
1H NMR (CDCl3) δ: 0.35-0.53(m, 4H), 1.19(s, 3H), 1.51(s, 3H), 2.34-2.39(m, 1H), 2.84(s, 3H), 3.62-3.72(m, 4H), 6.59-6.66(m, 2H), 7.14-7.16(m, 2H), 7.58(s, 1H), 8.88(s, 1H), 10.01(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 440[M+](bp).
【０４３９】
化合物II−２の代わりに化合物II−２５を用い, 下記の化合物を得た。
【０４４０】
実施例I−５０
【０４４１】
【化１０６】
MS (EI) m / z: 135(bp), 455[M+].
【０４４２】
化合物II−２の代わりに化合物II−２６を用い, 下記の化合物を得た。
【０４４３】
実施例I−５１
【０４４４】
【化１０７】
MS (FAB) m / z: 141(bp), 462 [M+H]+, mp. 185-188℃.
【０４４５】
化合物II−２の代わりに化合物II−２６を用い, 下記の化合物を得た。
【０４４６】
実施例I−５２
【０４４７】
【化１０８】
MS (EI) m / z: 141(bp), 463[M+].
【０４４８】
化合物II−２の代わりに化合物II−２７を用い, 下記の化合物を得た。
【０４４９】
実施例I−５３
【０４５０】
【化１０９】
MS (FAB) m / z: 141(bp), 462 [M+H]+.
【０４５１】
化合物II−２の代わりに化合物II−２８を用い, 下記の化合物を得た。
【０４５２】
実施例I−５４
【０４５３】
【化１１０】
1H NMR (CDCl3) δ: 0.39-0.55(m, 4H), 1.18(s, 3H), 1.48(s, 3H), 2.27-2.32(m, 1H), 2.96(t, J = 7Hz, 2H), 3.48-3.53(m, 2H), 3.66(d, J = 10Hz, 1H), 3.71(d, J = 10Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 6.85-6.88(m, 3H), 7.19(d, J = 9Hz, 2H), 7.62(s, 1H), 7.72-7.75(m, 1H).
MS (EI) m/z: 428[M+].
【０４５５】
化合物II−２の代わりに化合物II−２９を用い, 下記の化合物を得た。
【０４５６】
実施例I−５５
【０４５７】
【化１１１】
1H NMR (CDCl3) δ: 0.44-0.54(m, 4H), 1.20(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.85-2.05(m, 4H), 2.35-2.65(m, 3H), 3.35-3.55(m, 2H), 3.66(s, 2H), 4.20(s, 2H), 7.54(s, 1H), 8.78(s, 1H), 10.37(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 113(bp), 432[M+].
[α]25 -12.7°(CHCl3).
【０４５９】
【化１１２】
実施例I−５６
[α]25 +7.2°(CHCl3).
【０４６１】
実施例I−５７
[α]25 -10.9°(CHCl3).
【０４６２】
実施例I−５８
トランス−６−（フェニルアセチルアミノ）−３, ４−ジヒドロ−２, ２−ジメチル−７−ニトロ−４−（１−ピロリル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールの合成
【０４６３】
【化１１３】
６−（フェニルアセチルアミノ）−３, ４−エポキシ−３, ４−ジヒドロ−２, ２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（II−２）を6.9%アンモニアのエタノール溶液(10 mL)に加え、耐圧ガラス管中で80℃で4時間攪拌した。溶媒を留去することにより、アミノアルコール(117 mg)を褐色の油状物質として得た。
続いて、アミノアルコール(117 mg)を酢酸(3 mL)に溶解した後、２, ５−ジメトキシテトラヒドロフラン(45μL, 1.1 eq)を加え2.5時間加熱還流した。室温に冷やした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製し、目的物(約50 mg)をオレンジ色の結晶として得た。この結晶をクロロホルム／エーテルより再結晶し、オレンジ色の粉末(39 mg, 29%, mp 174-176℃)を得た。
【０４６５】
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.46 (bs, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.86 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.06-6.27 (m, 2H), 6.49-6.69 (m, 2H), 7.21 (s, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.46 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 422 [M+H]+.
【０４６６】
化合物II−２の代わりに化合物II−５を用い, 実施例I−５８と同様の方法で下記の化合物を得た。
【０４６７】
【化１１４】
実施例I−５９
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.47 (bs, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.87 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.02-6.27 (m, 2H), 6.48-7.28 (m, 6H), 7.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 452 [M+H]+.
【０４６９】
化合物II−２の代わりに化合物II−１２を用い, 実施例I−５８と同様の方法で下記の化合物を得た。
【０４７０】
実施例I−６０
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.32-3.17 (m, 5H), 3.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.14-6.34 (m, 2H), 6.58-6.75 (m, 2H), 7.03-7.35 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 96 (bp), 436 [M+H]+.
【０４７１】
化合物II−２の代わりに化合物II−４を用い, 実施例I−５８と同様の方法で下記の化合物を得た。
【０４７２】
実施例I−６１
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.75 (bs, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.87-4.07 (m, 7H), 4.96 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.17-6.32 (m, 2H), 6.62-6.92 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.67 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151 (bp), 482 [M+H]+.
【０４７３】
〔製剤例〕
【０４７４】
製剤例１
【０４７５】
製剤例２
【０４７６】
製剤例３
【０４７７】
製剤例４
【０４７８】
製剤例５
ウィッテップゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」
上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注ぎ冷却固化して１０ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤１, ０００個を製造する。
【０４７９】
製剤例６
注射剤
本発明化合物 １ｍｇ
注射用蒸留水 ５ｍＬ
用時、溶解して用いる。
【０４８０】
〔薬理試験例〕
【０４８１】
心拍数に及ぼす効果
試験方法
ハートレー系雄性モルモットより心臓を摘出し、95%O2/5%CO2を通気したKrebs Henseleit液中において右心房を分離した。標本は、31℃に維持した栄養液を満たしたオルガンバス中に1gの張力をかけて懸垂した。
【０４８２】
栄養液を交換しながらの平衡化の後、標本にイソプロテレノールを累積的に適用して最大反応を求めた。薬物洗浄後、栄養液を交換しながら６０分間の平衡化を行った後、各化合物を適用して作用を観察した。
結果は、各化合物１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ及び３００μＭ適用時における作用を、あらかじめ得たイソプロテレノールの最大反応を１００％として変化率％で表した。
【０４８３】
結果
本発明化合物は、濃度依存的な心拍数減少作用を示した。
【０４８４】
【表１】
本発明化合物は、心拍数減少作用を示し、心機能の改善に有用であり、副作用が少ないことから、本発明は、有用な心不全治療剤を提供することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a chroman derivative having bradycardic activity, and is used for the treatment of heart failure treatment for mammals including humans.
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
JP-A-51-1477, JP-A-56-57785, JP-A-56-57786, and European Patent No. 157843 report that benzopyran derivatives are used for the treatment of hypertension. ing. JP-A-5-1059 reports that a benzopyran derivative is used for the treatment of peptic ulcer. However, no mention is made of the possibility of treating a heart failure condition in either case.
Heart failure, which is a dysfunctional state of the heart, is a disease based on a decrease in cardiac contractility, and a drug that increases myocardial contractility is clinically used for its treatment. However, it is said that these drugs have a problem of excessive myocardial energy consumption due to the heart rate increasing action, and it is said that there is a problem in the effect of improving the prognosis of life in long-term administration. Therefore, it is desired to develop a drug that reduces the burden of myocardial energy consumption by reducing the heart rate.
[0003]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent search for chroman derivatives, the present inventors have found that the compound represented by formula (I), which reduces heart rate, has a strong bradycardic action and is useful as a therapeutic agent for heart failure. completed.
[0004]
The present invention relates to a compound of formula (I)
[0005]
[Formula 4]
(In the formula, R 1 Is a hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 An alkyl group {the alkyl group is a halogen atom, a carboxyl group, C 1-6 Alkoxy group, C 2-6 It may be optionally substituted with an alkoxycarbonyl group, a hydroxyl group, a formyl group, a cyano group or a nitro group. }, C 1-6 An alkoxy group {the alkoxy group is a halogen atom, a carboxyl group, C 2-6 Alkoxycarbonyl group, hydroxyl group, phenyl group (the phenyl group is R 2 (R 2 Is a halogen atom, hydroxyl group, C 1-4 Alkyl group or C 1-4 (Optionally substituted with an alkoxy group), optionally substituted with a formyl group, a cyano group or a nitro group. }, C 3-6 A cycloalkyl group {the cycloalkyl group is a halogen atom, a carboxyl group, C 2-6 Alkoxycarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 An alkoxy group, a phenyl group (the phenyl group is R 2 Optionally substituted by a formyl group, a cyano group or a nitro group. }, Nitro group, cyano group, formyl group, carboxyl group, hydroxyl group, formamide group, cyanamide group, amino group, C 1-6 Alkylamino group, di-C 1-6 Alkylamino group {the alkylamino group and di-C 1-6 An alkylamino group is a halogen atom, a carboxyl group, C 2-6 It may be optionally substituted with an alkoxycarbonyl group, a hydroxyl group, a formyl group, a cyano group or a nitro group. }, C 1-6 Alkylcarbonylamino group, C 1-6 Alkylsulfonylamino group, aminocarbonyl group, C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, di-C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, C 1-6 Alkylcarbonyl group, C 1-6 Alkoxycarbonyl group, C 1-6 Alkylcarbonyloxy group, C 1-6 Alkylurea group, C 1-6 Alkylthiourea group, aryl C 1-6 Alkylamino group, di (arylC 1-6 Alkyl) amino group, arylcarbonylamino group, arylC 1-6 Alkylcarbonylamino group, arylsulfonylamino group, aryl C 1-6 Alkylsulfonylamino group, aryl C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, di (arylC 1-6 Alkyl) aminocarbonyl group, arylcarbonyl group, aryl C 1-6 Alkylcarbonyl group, aryloxycarbonyl group, aryl C 1-6 Alkyloxycarbonyl group, arylcarbonyloxy group, aryl C 1-6 Alkylcarbonyloxy group, arylurea group, aryl C 1-6 Alkylurea group, arylthiourea group or aryl C 1-6 Alkylthiourea group {the aryl C 1-6 Alkylamino group, di (arylC 1-6 Alkyl) amino group, arylcarbonylamino group, arylC 1-6 Alkylcarbonylamino group, arylsulfonylamino group, aryl C 1-6 Alkylsulfonylamino group, aryl C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, di (arylC 1-6 Alkyl) aminocarbonyl group, arylcarbonyl group, aryl C 1-6 Alkylcarbonyl group, aryloxycarbonyl group, aryl C 1-6 Alkyloxycarbonyl group, arylcarbonyloxy group, aryl C 1-6 Alkylcarbonyloxy group, arylurea group, aryl C 1-6 Alkyl urea group, aryl thiourea group and aryl C 1-6 All alkylthiourea groups are R 19 (R 19 Is a halogen atom, carboxyl group, C 2-6 Alkoxycarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 An alkoxy group, a phenyl group (the phenyl group is R 2 Optionally substituted with a formyl group, a cyano group or a nitro group).
R Three And R Four Each independently represents a hydrogen atom or C 1-6 An alkyl group {the alkyl group is a halogen atom, C 1-6 It may be optionally substituted with an alkoxy group or a hydroxyl group. } Or R Three And R Four Together with the carbon atom to which they are attached together with C 3-6 Means a cycloalkyl group;
R Five Is a hydroxyl group or C 1-6 Means an alkylcarbonyloxy group or R 6 Together with it means a bond.
R 6 Means a hydrogen atom or R Five Together with it means a bond.
R 7 And R 8 Each independently represents a hydrogen atom, C 1-6 Alkyl group, C 2-6 Alkenyl group, C 2-6 Alkynyl group, C 3-6 A cycloalkyl group, {the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group and cycloalkyl group are all R 19 Optionally substituted with a phenyl group (the phenyl group is R 2 Optionally substituted by), C (= Y 1 ) Z 1 R Ten Or C (= Y 1 ) R Ten {Y 1 Is an oxygen atom, sulfur atom or NR 11 (R 11 Is a hydrogen atom, cyano group, nitro group, C 1-6 Alkyl group or C 1-6 Means an alkoxy group) and Z 1 Is an oxygen atom, sulfur atom or NR 13 (R 13 R Ten Represents the same meaning as) and R Ten Is a hydrogen atom, C 1-6 Alkyl group, C 2-6 Alkenyl group, C 2-6 Alkynyl group, C 3-6 A cycloalkyl group (the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group and cycloalkyl group are all represented by R 19 Optionally substituted by) or a phenyl group (the phenyl group is R 2 Means optionally substituted by), or
R 7 And R 8 Together, 1,4-butylene or 1,5-pentylene {the butylene and pentylene are each C 1-4 An alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is R 2 Optionally substituted with), halogen atom, hydroxyl group, C 1-4 An alkoxy group or C 1-6 Optionally substituted by an alkylcarbonyloxy group}
R 7 And R 8 Together, (CH 2 ) l X 1 (CH 2 ) p (L and p are 1, 2 or 3, respectively, but the sum is 3, 4 or 5. X 1 Is oxygen atom, sulfur atom, NR 14 (R 14 Is a hydrogen atom, C 1-4 An alkyl group or a phenyl group (the phenyl group is R 2 Means optionally substituted by) means)) or
R 7 And R 8 Together, (CH 2 ) q Z 1 C (= Y 1 ) Or (CH 2 ) q C (= Y 1 ) (Q means 2, 3 or 4, Z 1 , Y 1 Is the same meaning as described above)
Or R 7 And R 8 Together with the nitrogen atom to which they are attached R 15 (R 15 R Ten Pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, or 1,2,3,4-optionally substituted Means a tetrazolyl group.
n means an integer of 0-4.
X is C = O, CH 2 , SO 2 Or NR 16 (R 16 R 14 Represents the same meaning as). Y is X = C = O, CH 2 Or SO 2 NR 17 (R 17 R 14 And X represents NR 16 Means C = O.
Z is absent or CH 2 Or NR 18 (R 18 R 14 Represents the same meaning as).
W is
[0007]
[Chemical formula 5]
(Where R 9 Is a hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 An alkyl group (the alkyl group is a halogen atom or C 1-6 Optionally substituted with an alkoxy group), C 1-6 An alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a phenyl group (the phenyl group is R 2 Optionally substituted), hydroxyl group, nitro group, cyano group, formyl group, formamide group, amino group, C 1-6 Alkylamino group, di-C 1-6 Alkylamino group, C 1-6 Alkylcarbonylamino group, C 1-6 Alkylsulfonylamino group, aminocarbonyl group, C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, di-C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, C 1-6 Alkylcarbonyl group, C 1-6 Alkoxycarbonyl group, aminosulfonyl group, C 1-6 An alkylsulfonyl group, a carboxyl group or an arylcarbonyl group is meant.
m means an integer of 1 to 3.
R 12 C 1-4 Represents an alkyl group), or a salt thereof.
[0009]
The compound of the present invention has a strong heart rate reducing action, is effective in improving cardiac function, and can be used as a therapeutic agent for heart failure.
[0010]
Next, each substituent of this invention compound (I) is demonstrated concretely.
In this specification, “n” is normal, “i” is iso, “s” is secondary, “t” is tertiary, “c” is cyclo, “o” is ortho, “m” Means meta, “p” means para.
[0011]
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Preferably, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are mentioned.
[0012]
C 1-6 Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, i-pentyl, neopentyl 2,2-dimethylpropyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1-methyl-n-pentyl, 1,1,2-trimethyl-n-propyl, 1,2,2-trimethyl-n- Examples include propyl, 3,3-dimethyl-n-butyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, pentafluoroethyl, cyanomethyl and hydroxymethyl.
Preferred are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl and n-butyl.
[0013]
C 1-6 Alkoxy groups include methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyl Oxy, i-pentyloxy, neopentyloxy, 2,2-dimethylpropoxy, 1-hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 1-methyl-n-pentyloxy, 1,1,2-trimethyl- Examples include n-propoxy, 1,2,2-trimethyl-n-propoxy and 3,3-dimethyl-n-butoxy.
Preferably, methoxy, ethoxy, n-propoxy and i-propoxy are mentioned.
[0014]
Examples of the aryl group include phenyl, biphenylyl, naphthyl, anthryl and phenanthryl.
Preferably, phenyl, biphenylyl, and naphthyl are mentioned.
[0015]
C 3-6 Examples of the cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
Preferably, cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclohexyl are mentioned.
[0016]
C 1-6 Examples of the alkylamino group include methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, c-propylamino, n-butylamino, i-butylamino, s-butylamino, t-butylamino, c-butyl Amino, 1-pentylamino, 2-pentylamino, 3-pentylamino, i-pentylamino, neopentylamino, t-pentylamino, c-pentylamino, 1-hexylamino, 2-hexylamino, 3-hexylamino , C-hexylamino, 1-methyl-n-pentylamino, 1,1,2-trimethyl-n-propylamino, 1,2,2-trimethyl-n-propylamino and 3,3-dimethyl-n-butyl Amino and the like.
Preferably, methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino and n-butylamino are used.
[0017]
The C 1-6 Examples of the alkylamino group include dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, di-c-propylamino, di-n-butylamino, di-i-butylamino, di-s- Butylamino, di-t-butylamino, di-c-butylamino, di-1-pentylamino, di-2-pentylamino, di-3-pentylamino, di-i-pentylamino, di-neopentylamino , Di-t-pentylamino, di-c-pentylamino, di-1-hexylamino, di-2-hexylamino, di-3-hexylamino, di-c-hexylamino, di- (1-methyl- n-pentyl) amino, di- (1,1,2-trimethyl-n-propyl) amino, di- (1,2,2-trimethyl-n-propyl) amino, di- (3,3-dimethyl-n -Butyl) amino, methyl (ethyl) amino, methyl (n-propyl) amino, methyl (i-propyl) amino, methyl (c-propyl) amino, methyl (n- Til) amino, methyl (i-butyl) amino, methyl (s-butyl) amino, methyl (t-butyl) amino, methyl (c-butyl) amino, ethyl (n-propyl) amino, ethyl (i-propyl) Amino, ethyl (c-propyl) amino, ethyl (n-butyl) amino, ethyl (i-butyl) amino, ethyl (s-butyl) amino, ethyl (t-butyl) amino, ethyl (c-butyl) amino, n-propyl (i-propyl) amino, n-propyl (c-propyl) amino, n-propyl (n-butyl) amino, n-propyl (i-butyl) amino, n-propyl (s-butyl) amino, n-propyl (t-butyl) amino, n-propyl (c-butyl) amino, i-propyl (c-propyl) amino, i-propyl (n-butyl) amino, i-propyl (i-butyl) amino, i-propyl (s-butyl) amino, i-propyl (t-butyl) amino, i-propyl (c-butyl) amino, c-propyl (n-butyl) amino, c-propyl Pyr (i-butyl) amino, c-propyl (s-butyl) amino, c-propyl (t-butyl) amino, c-propyl (c-butyl) amino, n-butyl (i-butyl) amino, n- Butyl (s-butyl) amino, n-butyl (t-butyl) amino, n-butyl (c-butyl) amino, i-butyl (s-butyl) amino, i-butyl (t-butyl) amino, i- Examples include butyl (c-butyl) amino, s-butyl (t-butyl) amino, s-butyl (c-butyl) amino, and t-butyl (c-butyl) amino.
Preferably, dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino and di-n-butylamino are used.
[0018]
Aryl C 1-6 Examples of the alkylamino group include benzylamino, o-methylbenzylamino, m-methylbenzylamino, p-methylbenzylamino, o-chlorobenzylamino, m-chlorobenzylamino, p-chlorobenzylamino, o-fluorobenzylamino , P-fluorobenzylamino, o-methoxybenzylamino, p-methoxybenzylamino, p-nitrobenzylamino, p-cyanobenzylamino, phenethylamino, o-methylphenethylamino, m-methylphenethylamino, p-methylphenethyl Amino, o-chlorophenethylamino, m-chlorophenethylamino, p-chlorophenethylamino, o-fluorophenethylamino, p-fluorophenethylamino, o-methoxyphenethylamino, p-methoxyphenethylamino, p-nitrophenethylamino, p-Cyanophenethylamino, pheny Examples include rupropylamino, phenylbutylamino, phenylpentylamino, phenylhexylamino, naphthylamino, biphenylylamino, anthrylamino and phenanthrylamino.
Preferred examples include benzylamino, p-methylbenzylamino, phenethylamino p-methoxyphenethylamino and phenylpropylamino.
[0019]
C 1-6 Examples of the alkylcarbonylamino group include methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, i-propylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino, i-butylcarbonylamino, s-butylcarbonylamino, t-butylcarbonylamino 1-pentylcarbonylamino, 2-pentylcarbonylamino, 3-pentylcarbonylamino, i-pentylcarbonylamino, neopentylcarbonylamino, t-pentylcarbonylamino, 1-hexylcarbonylamino, 2-hexylcarbonylamino and 3- And hexylcarbonylamino.
Preferred examples include methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, i-propylcarbonylamino and n-butylcarbonylamino.
[0020]
The arylcarbonylamino group includes benzoylamino, 1-naphthylcarbonylamino, 2-naphthylcarbonylamino, o-methylbenzoylamino, m-methylbenzoylamino, p-methylbenzoylamino, o-chlorobenzoylamino, p-chlorobenzoyl. Examples include amino, o-fluorobenzoylamino, p-fluorobenzoylamino, o-methoxybenzoylamino, p-methoxybenzoylamino, p-nitrobenzoylamino, p-cyanobenzoylamino and p-phenylbenzoylamino.
Preferred are benzoylamino and p-fluorobenzoylamino.
[0021]
Aryl C 1-6 As the alkylcarbonylamino group, phenylacetylamino, o-methylphenylacetylamino, m-methylphenylacetylamino, p-methylphenylacetylamino, o-chlorophenylacetylamino, p-chlorophenylacetylamino, p-fluorophenylacetyl Amino, o-methoxyphenylacetylamino, p-methoxyphenylacetylamino, p-nitrophenylacetylamino, p-cyanophenylacetylamino, 2-phenylethylcarbonylamino, 3-phenylpropylcarbonylamino, 4-phenylbutylcarbonylamino , 5-phenylpentylcarbonylamino and 6-phenylhexylcarbonylamino.
Preferable examples include phenylacetylamino and 2-phenylethylcarbonylamino.
[0022]
C 1-6 Examples of the alkylsulfonylamino group include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, i-propylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, i-butylsulfonylamino, s-butylsulfonylamino, t-butylsulfonylamino 1-pentylsulfonylamino, 2-pentylsulfonylamino, 3-pentylsulfonylamino, i-pentylsulfonylamino, neopentylsulfonylamino, t-pentylsulfonylamino, 1-hexylsulfonylamino, 2-hexylsulfonylamino and 3- And hexylsulfonylamino.
Preferable examples include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, i-propylsulfonylamino and n-butylsulfonylamino.
[0023]
Examples of the arylsulfonylamino group include benzenesulfonylamino and p-toluenesulfonylamino.
[0024]
C 1-6 Examples of the alkylaminocarbonyl group include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, i-propylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, i-butylaminocarbonyl, s-butylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl 1-pentylaminocarbonyl, 2-pentylaminocarbonyl, 3-pentylaminocarbonyl, i-pentylaminocarbonyl, neopentylaminocarbonyl, t-pentylaminocarbonyl, 1-hexylaminocarbonyl, 2-hexylaminocarbonyl and 3- And hexylaminocarbonyl.
Preferably, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, i-propylaminocarbonyl and n-butylaminocarbonyl are used.
[0025]
The C 1-6 Examples of the alkylaminocarbonyl group include dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, di-n-propylaminocarbonyl, di-i-propylaminocarbonyl, di-c-propylaminocarbonyl, di-n-butylaminocarbonyl, di-i- Butylaminocarbonyl, di-s-butylaminocarbonyl, di-t-butylaminocarbonyl, di-c-butylaminocarbonyl, di-1-pentylaminocarbonyl, di-2-pentylaminocarbonyl, di-3-pentylamino Carbonyl, di-i-pentylaminocarbonyl, di-neopentylaminocarbonyl, di-t-pentylaminocarbonyl, di-c-pentylaminocarbonyl, di-1-hexylaminocarbonyl, di-2-hexylaminocarbonyl and di -3-hexylaminocarbonyl and the like.
Preferably, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, di-n-propylaminocarbonyl, di-i-propylaminocarbonyl, di-c-propylaminocarbonyl and di-n-butylaminocarbonyl are used.
[0026]
Aryl C 1-6 Examples of the alkylaminocarbonyl group include benzylaminocarbonyl, o-methylbenzylaminocarbonyl, m-methylbenzylaminocarbonyl, p-methylbenzylaminocarbonyl, o-chlorobenzylaminocarbonyl, p-chlorobenzylaminocarbonyl, o-fluorobenzyl Aminocarbonyl, p-fluorobenzylaminocarbonyl, o-methoxybenzylaminocarbonyl, p-methoxybenzylaminocarbonyl, p-nitrobenzylaminocarbonyl, p-cyanobenzylaminocarbonyl, phenethylaminocarbonyl, phenethylaminocarbonyl, p-methylphenethyl Aminocarbonyl, p-chlorophenethylaminocarbonyl, p-cyanophenethylaminocarbonyl, phenethylaminocarbonyl, 3-phenylpropylaminocarbonyl, 4-phenyl Cycloalkenyl butylaminocarbonyl, 5-phenyl-pentyl aminocarbonyl and 6-phenyl-hexyl aminocarbonyl and the like.
Preferable examples include benzylaminocarbonyl, p-methylbenzylaminocarbonyl, p-chlorobenzylaminocarbonyl, p-fluorobenzylaminocarbonyl and phenethylaminocarbonyl.
[0027]
C 1-6 Examples of the alkylcarbonyl group include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, i-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, i-butylcarbonyl, s-butylcarbonyl, t-butylcarbonyl, 1-pentylcarbonyl, 2-pentyl Examples include carbonyl, 3-pentylcarbonyl, i-pentylcarbonyl, neopentylcarbonyl, t-pentylcarbonyl, 1-hexylcarbonyl, 2-hexylcarbonyl and 3-hexylcarbonyl.
Preferable examples include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, i-propylcarbonyl and n-butylcarbonyl.
[0028]
Arylcarbonyl groups include benzoyl, p-methylbenzoyl, pt-butylbenzoyl, p-methoxybenzoyl, p-chlorobenzoyl, p-nitrobenzoyl and p-cyanobenzoyl.
Preferred are benzoyl, p-nitrobenzoyl and p-cyanobenzoyl.
[0029]
Aryl C 1-6 Examples of the alkylcarbonyl group include phenylacetyl, p-methylphenylacetyl, pt-butylphenylacetyl, p-methoxyphenylacetyl, p-chlorophenylacetyl, p-nitrophenylacetyl, p-cyanophenylacetyl, phenethylcarbonyl, 3- Examples include phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl and 6-phenylhexyl.
Preferred are phenylacetyl and phenethylcarbonyl.
[0030]
C 1-6 Examples of the alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, 1-pentyloxycarbonyl, 2- Examples include pentyloxycarbonyl, 3-pentyloxycarbonyl, i-pentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, t-pentyloxycarbonyl, 1-hexyloxycarbonyl, 2-hexyloxycarbonyl and 3-hexyloxycarbonyl.
Preferred examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.
[0031]
Aryloxycarbonyl groups include phenoxycarbonyl, o-methylphenoxycarbonyl, p-methylphenoxycarbonyl, p-chlorophenoxycarbonyl, p-fluorophenoxycarbonyl, p-methoxyphenoxycarbonyl, p-nitrophenoxycarbonyl, p-cyanophenoxy Examples include carbonyl, 1-naphthoxycarbonyl and 2-naphthoxycarbonyl.
[0032]
Aryl C 1-6 Examples of the alkyloxycarbonyl group include benzyloxycarbonyl, o-methylbenzyloxycarbonyl, p-methylbenzyloxycarbonyl, p-chlorobenzyloxycarbonyl, p-fluorobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyl Examples include oxycarbonyl, p-cyanobenzyloxycarbonyl, 1-naphthoxymethylcarbonyl, 2-naphthoxymethylcarbonyl, and pyridylmethyloxycarbonyl.
[0033]
C 1-6 Examples of the alkylcarbonyloxy group include methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, i-propylcarbonyloxy, n-butylcarbonyloxy, i-butylcarbonyloxy, s-butylcarbonyloxy, t-butylcarbonyloxy 1-pentylcarbonyloxy, 2-pentylcarbonyloxy, 3-pentylcarbonyloxy, i-pentylcarbonyloxy, neopentylcarbonyloxy, t-pentylcarbonyloxy, 1-hexylcarbonyloxy, 2-hexylcarbonyloxy, 3- Hexylcarbonyloxy, 1-methyl-n-pentylcarbonyloxy, 1,1,2-trimethyl-n-propylcarbonyloxy, 1,2,2-trimethyl-n-propylcarbonyloxy and 3,3-dimethyl-n- And butylcarbonyloxy.
Preferable examples include methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, i-propylcarbonyloxy, n-butylcarbonyloxy and t-butylcarbonyloxy.
[0034]
Arylcarbonyloxy groups include benzoyloxy, o-methylbenzoyloxy, p-methylbenzoyloxy, p-chlorobenzoyloxy, p-fluorobenzoyloxy, p-methoxybenzoyloxy, p-nitrobenzoyloxy, p-cyanobenzoyl Examples include oxy, 1-naphthylcarbonyloxy and 2-naphthylcarbonyloxy.
[0035]
Aryl C 1-6 Examples of the alkylcarbonyloxy group include benzylcarbonyloxy, o-methylbenzylcarbonyloxy, p-methylbenzylcarbonyloxy, p-chlorobenzylcarbonyloxy, p-fluorobenzylcarbonyloxy, p-methoxybenzylcarbonyloxy, p-nitrobenzyl Examples include carbonyloxy, p-cyanobenzylcarbonyloxy, 1-naphthoxymethylcarbonyloxy, 2-naphthoxymethylcarbonyloxy and pyridylmethyloxycarbonyloxy.
[0036]
C 1-6 Examples of the alkyl urea group include methyl urea, ethyl urea, n-propyl urea, i-propyl urea, n-butyl urea, i-butyl urea, s-butyl urea, t-butyl urea, 1-pentyl urea, 2-pentyl urea, and 3-pentyl urea. , I-pentyl urea, neopentyl urea, t-pentyl urea, 1-hexyl urea, 2-hexyl urea, 3-hexyl urea, 1-methyl-n-pentyl urea, 1,1,2-trimethyl-n-propyl And urea, 1,2,2-trimethyl-n-propylurea and 3,3-dimethyl-n-butylurea.
[0037]
As an aryl urea group,
Phenylurea, o-methylphenylurea, p-methylphenylurea, p-chlorophenylurea, p-fluorophenylurea, p-methoxyphenylurea, p-nitrophenylurea, p-cyanophenylurea, 1-naphthylurea and 2-naphthyl urea is mentioned.
[0038]
Aryl C 1-6 Alkylurea groups include benzylurea, o-methylbenzylurea, p-methylbenzylurea, p-chlorobenzylurea, p-fluorobenzylurea, p-methoxybenzylurea, p-nitrobenzylurea, p-cyanobenzylurea 1-naphthylmethylurea, 2-naphthylmethylurea and pyridylmethylurea.
[0039]
C 1-6 Alkylthiourea groups include methylthiourea, ethylthiourea, n-propylthiourea, i-propylthiourea, n-butylthiourea, i-butylthiourea, s-butylthiourea, t-butylthiourea, 1-pentylthiourea, 2-pentyl Thiourea, 3-pentylthiourea, i-pentylthiourea, neopentylthiourea, t-pentylthiourea, 1-hexylthiourea, 2-hexylthiourea, 3-hexylthiourea, 1-methyl-n-pentylthiourea, 1,1,2 -Trimethyl-n-propylthiourea, 1,2,2-trimethyl-n-propylthiourea, 3,3-dimethyl-n-butylthiourea and the like.
[0040]
Arylthiourea groups include phenylthiourea, o-methylphenylthiourea, p-methylphenylthiourea, p-chlorophenylthiourea, p-fluorophenylthiourea, p-methoxyphenylthiourea, p-nitrophenylthiourea, p-cyanophenylthiourea 1-naphthylthiourea and 2-naphthylthiourea.
[0041]
Aryl C 1-6 Alkylthiourea groups include benzylthiourea, o-methylbenzylthiourea, p-methylbenzylthiourea, p-chlorobenzylthiourea, p-fluorobenzylthiourea, p-methoxybenzylthiourea, p-nitrobenzylthiourea, p-cyanobenzylthiourea 1-naphthylmethylthiourea, 2-naphthylmethylthiourea and pyridylmethylthiourea.
[0042]
Preferred compounds used in the present invention include the following compounds.
[0043]
(1)
R 1 The substitution position on the chroman ring is 7- or 8-position, the substitution position on the chroman ring of Z is the 6-position, and the combination of —X—Y—Z— is —C (O) —NH—, — C (O) -NMe-, -C (O) -NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -CH 2 -NH-CH 2 -, -SO 2 A chroman derivative represented by the formula (I) or a salt thereof which is —NH— or —NH—C (O) —NH—.
[0044]
(2)
R Three And R Four But both C 1-6 An alkyl group {the alkyl group is a halogen atom, C 1-6 It may be optionally substituted with an alkoxy group or a hydroxyl group. } The chroman derivative of the above (1) or a salt thereof.
[0045]
(3)
R Five Means a hydroxyl group or R 6 The chroman derivative according to the above (2) or a salt thereof, which means a bond together with.
[0046]
(4)
R 7 And R 8 Are independently hydrogen atoms, C 1-6 Alkyl group, C 2-6 Alkenyl group, C 2-6 Alkynyl group, C 3-6 A cycloalkyl group, {the alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and a cycloalkyl group are all halogen atoms, carboxyl groups, C 2-6 Alkoxycarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 An alkoxy group, a phenyl group (the phenyl group is R 2 (R 2 Is a halogen atom, hydroxyl group or C 1-4 Alkyl group, C 1-4 (Optionally substituted with an alkoxy group), optionally substituted with a formyl group, a cyano group or a nitro group. }, Phenyl group (the phenyl group is R 2 Optionally substituted by
R 7 And R 8 Together, 1,4-butylene or 1,5-pentylene {the butylene and pentylene are each C 1-4 An alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is R 2 Optionally substituted with), halogen atom, hydroxyl group, C 1-4 An alkoxy group or C 1-4 Optionally substituted by alkylcarbonyloxy}
R 7 And R 8 Together, (CH 2 ) l X 1 (CH 2 ) p (L and p are 1, 2 or 3, respectively, but the sum is 3, 4 or 5. X 1 Is oxygen atom, sulfur atom, NR 14 (R 14 Is a hydrogen atom, C 1-4 An alkyl group or a phenyl group (the phenyl group is R 2 Means optionally substituted by) means)) or
Or R 7 And R 8 Together with the nitrogen atom to which they are attached R 15 (R 15 R Ten Pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, or 1,2,3,4-optionally substituted by the same meaning as The chroman derivative or the salt thereof according to (1), which means a tetrazolyl group.
[0047]
(5)
R 7 And R 8 Are independently hydrogen atoms, C 1-6 Alkyl group, C 2-6 Alkenyl group, C 2-6 Alkynyl group, C 3-6 A cycloalkyl group, {the alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and a cycloalkyl group are all halogen atoms, carboxyl groups, C 2-6 Alkoxycarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 An alkoxy group, a phenyl group (the phenyl group is R 2 (R 2 Is a halogen atom, hydroxyl group or C 1-4 Alkyl group, C 1-4 (Optionally substituted with an alkoxy group), optionally substituted with a formyl group, a cyano group or a nitro group. }, Phenyl group (the phenyl group is R 2 Optionally substituted by
R 7 And R 8 Together, 1,4-butylene or 1,5-pentylene {the butylene and pentylene are each C 1-4 An alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is R 2 Optionally substituted with), halogen atom, hydroxyl group, C 1-4 An alkoxy group or C 1-4 Optionally substituted by alkylcarbonyloxy}
R 7 And R 8 Together, (CH 2 ) l X 1 (CH 2 ) p (L and p are 1, 2 or 3, respectively, but the sum is 3, 4 or 5. X 1 Is oxygen atom, sulfur atom, NR 14 (R 14 Is a hydrogen atom, C 1-4 An alkyl group or a phenyl group (the phenyl group is R 2 Means optionally substituted by) means)) or
Or R 7 And R 8 Together with the nitrogen atom to which they are attached R 15 (R 15 R Ten Pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, or 1,2,3,4-optionally substituted The chroman derivative or the salt thereof according to (3), which means a tetrazolyl group.
[0048]
(6)
R 1 Is a hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 An alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, C 1-6 Optionally substituted with an alkoxy or hydroxyl group), C 1-6 An alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a halogen atom), C 3-6 Cycloalkyl group, nitro group, cyano group, formyl group, carboxyl group, hydroxyl group, formamide group, cyanamide group, amino group, C 1-6 Alkylamino group, di-C 1-6 Alkylamino group, C 1-6 Alkylcarbonylamino group, arylcarbonylamino group, aryl C 1-6 Alkylcarbonylamino group, aminocarbonyl group, C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, di-C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, aryl C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, di (arylC 1-6 Alkyl) aminocarbonyl group, C 1-6 Alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, aryl C 1-6 Alkylcarbonyl group, C 1-6 Alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, aryl C 1-6 Alkyloxycarbonyl group, C 1-6 Alkylcarbonylamino group, arylcarbonylamino group, or aryl C 1-6 The chroman derivative or the salt thereof according to the above (1), which means an alkylcarbonylamino group.
[0049]
(7)
R 1 Is a hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 An alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, C 1-6 Optionally substituted with an alkoxy or hydroxyl group), C 1-6 An alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a halogen atom), C 3-6 Cycloalkyl group, nitro group, cyano group, formyl group, carboxyl group, hydroxyl group, formamide group, cyanamide group, amino group, C 1-6 Alkylamino group, di-C 1-6 Alkylamino group, C 1-6 Alkylcarbonylamino group, arylcarbonylamino group, aryl C 1-6 Alkylcarbonylamino group, aminocarbonyl group, C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, di-C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, aryl C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, di (arylC 1-6 Alkyl) aminocarbonyl group, C 1-6 Alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, aryl C 1-6 Alkylcarbonyl group, C 1-6 Alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, aryl C 1-6 Alkyloxycarbonyl group, C 1-6 Alkylcarbonylamino group, arylcarbonylamino group, aryl C 1-6 The chroman derivative or the salt thereof according to (4), which means an alkylcarbonylamino group.
[0050]
(8)
R 1 Is a hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 An alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, C 1-6 Optionally substituted with an alkoxy or hydroxyl group), C 1-6 An alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a halogen atom), C 3-6 Cycloalkyl group, nitro group, cyano group, formyl group, carboxyl group, hydroxyl group, formamide group, cyanamide group, amino group, C 1-6 Alkylamino group, di-C 1-6 Alkylamino group, C 1-6 Alkylcarbonylamino group, arylcarbonylamino group, aryl C 1-6 Alkylcarbonylamino group, aminocarbonyl group, C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, di-C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, aryl C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, di (arylC 1-6 Alkyl) aminocarbonyl group, C 1-6 Alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, aryl C 1-6 Alkylcarbonyl group, C 1-6 Alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, aryl C 1-6 Alkyloxycarbonyl group, C 1-6 Alkylcarbonylamino group, arylcarbonylamino group, aryl C 1-6 The chroman derivative or the salt thereof according to the above (5), which means an alkylcarbonylamino group.
[0051]
(9)
R 9 Is a hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 Alkyl group, C 1-6 An alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a formyl group, an amino group, C 1-6 Alkylamino group, di-C 1-6 Alkylamino group, C 1-6 Alkylcarbonylamino group, C 1-6 Alkylsulfonylamino group, aminocarbonyl group, C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, di-C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, C 1-6 Alkylcarbonyl group, C 1-6 Alkoxycarbonyl group, aminosulfonyl group, C 1-6 The chroman derivative or the salt thereof according to the above (6), which means an alkylsulfonyl group or a carboxyl group.
[0052]
(10)
R 9 Is a hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 Alkyl group, C 1-6 An alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a formyl group, an amino group, C 1-6 Alkylamino group, di-C 1-6 Alkylamino group, C 1-6 Alkylcarbonylamino group, C 1-6 Alkylsulfonylamino group, aminocarbonyl group, C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, di-C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, C 1-6 Alkylcarbonyl group, C 1-6 Alkoxycarbonyl group, aminosulfonyl group, C 1-6 The chroman derivative or the salt thereof according to the above (7), which means an alkylsulfonyl group or a carboxyl group.
[0053]
(11)
R 9 Is a hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 Alkyl group, C 1-6 An alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a formyl group, an amino group, C 1-6 Alkylamino group, di-C 1-6 Alkylamino group, C 1-6 Alkylcarbonylamino group, C 1-6 Alkylsulfonylamino group, aminocarbonyl group, C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, di-C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, C 1-6 Alkylcarbonyl group, C 1-6 Alkoxycarbonyl group, aminosulfonyl group, C 1-6 The chroman derivative or the salt thereof according to the above (8), which means an alkylsulfonyl group or a carboxyl group.
[0054]
(12)
R Three And R Four Are both a chroman derivative or a salt thereof according to the above (9), which means a methyl group.
[0055]
(13)
R Three And R Four Are both a chroman derivative or a salt thereof according to the above (10), which means a methyl group.
[0056]
(14)
R Three And R Four The chroman derivative or the salt thereof according to the above (11), wherein both represent a methyl group.
[0057]
(15)
R 7 And R 8 Are independently hydrogen atoms, C 1-6 Alkyl group, C 3-6 A cycloalkyl group, {the alkyl group and cycloalkyl group are all halogen atoms, carboxyl groups, C 2-6 Alkoxycarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 An alkoxy group, a phenyl group (the phenyl group is R 2 (R 2 Is a halogen atom, hydroxyl group or C 1-4 Alkyl group, C 1-4 (Optionally substituted with an alkoxy group), optionally substituted with a formyl group, a cyano group or a nitro group. }, Phenyl group (the phenyl group is R 2 Optionally substituted by
R 7 And R 8 Together, 1,4-butylene or 1,5-pentylene {the butylene and pentylene are each C 1-4 An alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is R 2 Optionally substituted with), halogen atom, hydroxyl group, C 1-4 An alkoxy group or C 1-4 Optionally substituted by alkylcarbonyloxy}
R 7 And R 8 Together, (CH 2 ) l X 1 (CH 2 ) p (L and p are 1, 2 or 3, respectively, but the sum is 3, 4 or 5. X 1 Is oxygen atom, sulfur atom, NR 14 (R 14 Is a hydrogen atom, C 1-4 An alkyl group or a phenyl group (the phenyl group is R 2 Means optionally substituted by) means)) or
Or R 7 And R 8 Together with the nitrogen atom to which they are attached R 15 (R 15 R Ten Represents the same pyrrolyl group, pyrazolyl group or imidazolyl group optionally substituted by
W
[Chemical 6]
[0058]
(16)
R 1 Is a hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 An alkyl group (the alkyl group may be substituted with a halogen atom), C 3-6 Cycloalkyl group, nitro group, cyano group, formyl group, carboxyl group, hydroxyl group, formamide group, amino group, C 1-6 Alkylamino group, di-C 1-6 Alkylamino group, C 1-6 Alkylcarbonylamino group, arylcarbonylamino group, aryl C 1-6 Alkylcarbonylamino group, aminocarbonyl group, C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, di-C 1-6 Alkylaminocarbonyl group or C 1-6 The chroman derivative or the salt thereof according to (15), which means an alkoxycarbonyl group.
[0059]
(17)
R 7 And R 8 Are independently hydrogen atoms, C 1-6 Alkyl group, C 3-6 Means cycloalkyl group or R 7 And R 8 Together represent 1,4-butylene or 1,5-pentylene, or R 7 And R 8 Together, (CH 2 ) l X 1 (CH 2 ) p (L and p mean 1, 2 or 3, respectively, but the sum is 3, 4 or 5. X 1 Is oxygen atom, sulfur atom, NR 14 (R 14 Is a hydrogen atom, C 1-4 It may be optionally substituted with an alkyl group. ). ) Or R 7 And R 8 The chroman derivative or the salt thereof according to the above (16), which together represent a pyrrolyl group or an imidazolyl group together with a nitrogen atom to which they are bonded.
[0060]
(18)
The chroman derivative or the salt thereof according to the above (17), wherein the combination of X—Y—Z is —C (O) —NH—, —C (O) —NMe—, —NH—C (O) —NH—.
[0061]
(19)
R 1 Is hydrogen atom, nitro group, cyano group, carboxyl group, amino group, C 1-6 Alkylamino group, di-C 1-6 Alkylamino group, C 1-6 Alkylcarbonylamino group, aryl C 1-6 Alkylcarbonylamino group or C 1-6 The chroman derivative or the salt thereof according to the above (18), which means an alkoxycarbonyl group.
[0062]
(20)
R 1 The chroman derivative or the salt thereof according to the above (19), wherein represents a nitro group.
[0063]
(21)
R 7 But C 1-6 Alkyl group or C 3-6 A cycloalkyl group, R 8 Means a hydrogen atom or R 7 And R 8 Together represent 1,4-butylene or R 7 And R 8 The chroman derivative or the salt thereof according to the above (20), wherein together represent a pyrrolyl group together with a nitrogen atom to which they are bonded.
[0064]
(22)
R 1 Is a nitro group, R 7 And R 8 Together, the pyrrolyl group together with the nitrogen atom to which they are attached, the combination of X—Y—Z being —C (O) —NH—, and R 9 Is a hydrogen atom, C 1-6 The chroman derivative or the salt thereof according to (21), which means an alkoxy group.
[0065]
(23)
R 1 Is a nitro group, R 7 And R 8 Together are 1,4-butylene and R 9 Is a hydrogen atom, fluorine, chlorine, methyl group, methoxy group, ethoxy group, or nitro group, or a chroman derivative according to the above (21) or a salt thereof.
[0066]
(24)
R 1 Is a nitro group, R 7 Is a cyclopropyl group, R 8 Is a hydrogen atom, R 9 Is a hydrogen atom, a methoxy group, an ethoxy group, a phenyl group, a nitro group, a hydroxyl group, a methylamino group, a dimethylamino group, an acetamide group, and the combination of X—Y—Z is —C (O) —NH— (21) The chroman derivative or a salt thereof according to (21).
[0067]
(25)
R 1 Is a nitro group, R 7 Is methyl, isopropyl, R 8 Is a hydrogen atom, R 9 The chroman derivative or the salt thereof according to (21), wherein is a hydrogen atom, a methoxy group, a phenyl group, a nitro group, or an acetamide group.
[0068]
Although the specific example of the compound which can be used for this invention below is shown, this invention is not restrict | limited to these. “Me” represents a methyl group, “Et” represents an ethyl group, “Pr” represents a propyl group, “Bu” represents a butyl group, and “Ac” represents an acetyl group (COCH Three ), “-” Means a bond, respectively.
[0069]
[Chemical 7]
[Chemical 8]
[Chemical 9]
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
The compound of the present invention has asymmetric carbons at the 3rd and 4th positions of the pyran ring, and there are optical isomers based on the asymmetric carbon. Can be used. Also included are cis or trans isomers based on the configuration at the 3rd and 4th positions of the pyran ring, with the trans isomer being preferred. Moreover, when it is a compound which can form a salt, the pharmaceutically acceptable salt can also be used as an active ingredient.
[0112]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0113]
Next, the production method of the compound of the present invention will be explained.
[0114]
Of the compounds represented by the general formula (I), R 7 And R 8 Each independently represents a hydrogen atom, C 1-6 Alkyl group, C 2-6 Alkenyl group, C 2-6 Alkynyl group, C 3-6 Represents a cycloalkyl group or a phenyl group, or R 7 And R 8 Together represent 1,4-butylene or 1,5-pentylene, or R 7 And R 8 Together (CH 2 ) l X 1 (CH 2 ) p As shown by the following reaction formula, the compound represented by can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (3) in an inert solvent.
[0115]
Embedded image
The following are mentioned as a solvent used for reaction of the compound represented by General formula (2), and the compound represented by General formula (3).
Sulfoxide solvents typified by dimethyl sulfoxide, amide solvents typified by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents typified by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, halogen solvents typified by dichloromethane, chloroform, dichloroethane , Alcohol solvents represented by methanol, ethanol or propanol. The reaction can also be carried out under solvent-free conditions. Preferably, an alcohol solvent is used.
[0117]
The reaction temperature is usually from −20 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent used, and preferably 60 ° C. to 100 ° C.
[0118]
As for the molar ratio of the reaction raw materials, compound (3) / compound (2) is in the range of 0.5 to 4.0, preferably in the range of 1.0 to 2.0.
[0119]
R 7 And R 8 Are not hydrogen atoms, compound (5) (compound (5) is prepared by known methods such as JM Evans et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 1127, J. Med. Chem. 1986, 29, 2194, JT North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397, Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-57785, Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-57786, Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-188880, and the like. The compound (6) obtained by deprotecting the acetyl group of) by a conventional method is reacted with an acid chloride (7) in the presence of a base, or the compound (6) is reacted with a carboxylic acid ( It can also be obtained by reacting 8) with a condensing agent.
[0120]
Embedded image
Of the compounds represented by the general formula (2),
Compound (12) in which X is C═O, Y is NH, and Z is a bond can be prepared by known methods (JM Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127, J. Med. Chem. 1986, 29, 2194, JT North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397, JP-A-56-57785, JP-A-56-57786, and JP-A-58-188880). It can be synthesized according to the method.
That is, compound (10) obtained by reacting compound (9) and acid chloride (7) in the presence of a base or reacting compound (9) and carboxylic acid (8) using a condensing agent. It is obtained by bromohydrin (11) with N-bromosuccinimide, followed by epoxidation in the presence of a base. Further, the compound (10) may be directly epoxidized with a peroxide.
[0122]
Embedded image
Embedded image
Further, after deprotecting the acetyl group of compound (4) with a base, the acid chloride (7) is reacted in the presence of a base, or the carboxylic acid (8) is reacted with a condensing agent. Be
[0125]
Embedded image
Of the compounds represented by the general formula (2),
X is CH 2 Compound (14) wherein Y is NH and Z is a bond can be obtained by using the same method as described above for Compound (13) obtained by reducing Compound (10) with a reducing agent. Be Compound (13) can also be obtained by reacting compound (9) with compound (15) in the presence of a base, or by reducing compound (17) using an appropriate reducing agent.
[0127]
Embedded image
Embedded image
Of the compounds represented by the general formula (2),
X is SO 2 Compound (20) in which Y is NH and Z means a bond is the same as described above for compound (19) obtained by reacting compound (9) and compound (18) in the presence of a base. It is obtained by using.
[0130]
Embedded image
Of the compounds represented by the general formula (2),
Compound (23) wherein X is NH, Y is C═O and Z is NH is the same method as described above for compound (22) obtained by reacting compound (9) and compound (21). It is obtained by using.
[0132]
Embedded image
Of the compounds represented by the general formula (I), R 7 And R 8 Are each independently a hydrogen atom, C (= Y 1 ) Z 1 R Ten The compound (26) meaning is a compound represented by the general formula (24) that can be easily obtained by treating the compound represented by the general formula (2) with ammonia, as shown by the following reaction formula: (Conversion of the compound of the general formula (2) to the compound of the general formula (24) is known. And the compound represented by the general formula (25) can be obtained by reacting in an inert solvent in the presence of a base.
[0134]
Embedded image
Compound (24) can be obtained by reacting compound (2) with ammonia in an inert solvent.
[0136]
The following are mentioned as a solvent used for this reaction.
Sulfoxide solvents typified by dimethyl sulfoxide, amide solvents typified by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents typified by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, halogen solvents typified by dichloromethane, chloroform or dichloroethane Moreover, the alcohol solvent represented by methanol and ethanol is mentioned. Preferably, an alcohol solvent is used.
[0137]
The reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used, and preferably 40 ° C to 80 ° C.
[0138]
This reaction is preferably performed in a pressure-resistant glass tube or an autoclave.
[0139]
Examples of the solvent used in the reaction of the compound represented by the general formula (24) and the compound represented by the general formula (25) include the following.
Sulfoxide solvents typified by dimethyl sulfoxide, amide solvents typified by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents typified by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, halogen solvents typified by dichloromethane, chloroform, dichloroethane , Alcohol solvents represented by methanol, ethanol or propanol. The reaction can also be carried out under solvent-free conditions. Preferably, a halogen solvent is used.
[0140]
Examples of the base include triethylamine, trialkylamine represented by ethyldiisopropylamine, pyridine, 2,6-lutidine, 2,6-di-t-butylpyridine, 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine A pyridine-based amine represented by the formula (1) is preferable, and triethylamine, ethyldiisopropylamine, and pyridine are preferable.
[0141]
The reaction temperature is usually from −20 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent used, and preferably 0 ° C. to 60 ° C.
[0142]
The molar ratio of the reaction raw materials is such that the base / compound (25) is in the range of 0.5 to 2.0, and preferably in the range of 1.0 to 1.5.
[0143]
As for the molar ratio of the reaction raw materials, compound (25) / compound (24) is in the range of 0.5 to 2.0, and preferably in the range of 1.0 to 2.0.
[0144]
Of the compounds represented by the general formula (I), R 7 And R 8 Together (CH 2 ) q Z 1 C (= Y 1 The compound (28) meaning) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (27) in an inert solvent in the presence of a base, as shown by the following reaction formula.
[0145]
Embedded image
The following are mentioned as a solvent used for reaction of the compound represented by General formula (27), and a base.
Sulfoxide solvents typified by dimethyl sulfoxide, amide solvents typified by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents typified by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, halogen solvents typified by dichloromethane, chloroform, dichloroethane , Alcohol solvents represented by methanol, ethanol or propanol. The reaction can also be carried out under solvent-free conditions. Preferably, a sulfoxide solvent and an amide solvent are used.
[0147]
Examples of the base include sodium hydride, potassium hydride and potassium alkoxide represented by potassium-t-butoxide, sodium methoxide, sodium alkoxide represented by sodium ethoxide, tetramethylammonium hydroxide and tetraethylammonium hydroxide. Tetraalkylammonium hydroxide, quaternary ammonium halide represented by trimethylbenzylammonium bromide, potassium carbonate, potassium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, inorganic alkali metal salt represented by sodium hydroxide Preferably, sodium alkoxide and tetraalkylammonium hydroxide are used.
[0148]
The reaction temperature is usually from −20 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent used, and preferably 0 ° C. to 60 ° C.
[0149]
The molar ratio of the reaction raw materials is such that the base / compound (27) is in the range of 0.5 to 2.0, and preferably in the range of 1.0 to 1.5.
[0150]
Of the compounds represented by the general formula (I), R 7 And R 8 Together, the compound (30) which is a pyrrolyl group together with the nitrogen atom to which they are attached can be synthesized from the compound (24) as shown by the following reaction formula.
[0151]
Embedded image
Compound (30) is obtained by reacting compound (24) with compound (29) in the presence of an acid catalyst in an inert solvent.
[0153]
The following are mentioned as a solvent used for this reaction.
Sulfoxide solvents typified by dimethyl sulfoxide, amide solvents typified by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents typified by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, halogen solvents typified by dichloromethane, chloroform or dichloroethane In addition, the reaction can be carried out under solvent-free conditions. Moreover, you may use an acid catalyst as a solvent as it is.
[0154]
The reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used. The reflux temperature is preferred.
[0155]
The molar ratio of the reaction raw materials, compound (29) / compound (24), is in the range of 0.5 to 4.0, and preferably in the range of 1.0 to 2.0.
[0156]
Examples of the acid catalyst used include hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid and propionic acid.
[0157]
Of the compounds represented by the general formula (I), R 7 And R 8 Together, the compounds (33) and (34), which are pyrazolyl groups together with the nitrogen atom to which they are bonded, can be synthesized in two steps from compound (2) as shown by the following reaction formula.
[0158]
Embedded image
Compound (31) can be obtained by reacting compound (2) with hydrazine monohydrate in an inert solvent.
[0160]
The following are mentioned as a solvent used for this reaction.
Sulfoxide solvents typified by dimethyl sulfoxide, amide solvents typified by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents typified by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, halogen solvents typified by dichloromethane, chloroform or dichloroethane Moreover, the alcohol solvent represented by methanol and ethanol is mentioned. An alcohol solvent is preferable.
[0161]
The reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used, and preferably 40 ° C to 80 ° C.
[0162]
The molar ratio of the reaction raw materials, hydrazine monohydrate / compound (2) is in the range of 0.5 to 10.0, and preferably in the range of 1.0 to 2.0.
[0163]
Compound (33) and compound (34) can be obtained by reacting compound (31) with compound (32) in an inert solvent.
[0164]
The following are mentioned as a solvent used for this reaction.
Sulfoxide solvents typified by dimethyl sulfoxide, amide solvents typified by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents typified by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, halogen solvents typified by dichloromethane, chloroform or dichloroethane The reaction can also be carried out under the conditions of an alcohol solvent typified by methanol and ethanol, or a solvent-free condition.
[0165]
The reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used.
[0166]
The molar ratio of the reaction raw materials, compound (32) / compound (31), is in the range of 0.5 to 5.0, and preferably in the range of 1.0 to 2.0.
[0167]
Compound (33) and compound (34) are separated by a separation means known in organic chemistry such as a recrystallization method or a chromatographic method.
[0168]
Of the compounds represented by the general formula (I), R 7 And R 8 Together, the compound (36) which is an imidazolyl group together with the nitrogen atom to which they are bonded is obtained by combining compound (2) and compound (35) in an inert solvent, as shown by the following reaction formula: It can be obtained by reacting in the presence of sodium hydride. Preferably, a phase transfer catalyst represented by 18-crown-6 is allowed to coexist.
[0169]
Embedded image
The following are mentioned as a solvent used for this reaction.
Sulfoxide solvents typified by dimethyl sulfoxide, amide solvents typified by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents typified by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, halogen solvents typified by dichloromethane, chloroform or dichloroethane , Aromatic solvents represented by benzene and toluene. Preferably, an aromatic solvent is used.
[0171]
The reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used.
[0172]
The molar ratio of reaction raw materials, compound (35) / compound (2), is in the range of 0.5 to 5.0, and preferably in the range of 1.0 to 2.0.
[0173]
Of the compounds represented by the general formula (I), R 7 And R 8 Together with the nitrogen atom to which they are attached, compound (38), which is a 1,2,4-triazolyl group, is represented by compound (2) and compound (37) as shown by the following reaction formula: Is obtained in the presence of sodium hydride in an inert solvent. Preferably, a phase transfer catalyst represented by 18-crown-6 is allowed to coexist.
[0174]
Embedded image
The following are mentioned as a solvent used for this reaction.
Sulfoxide solvents typified by dimethyl sulfoxide, amide solvents typified by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents typified by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, halogen solvents typified by dichloromethane, chloroform or dichloroethane , Aromatic solvents represented by benzene and toluene. Preferably, an aromatic solvent is used.
[0176]
The reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used.
[0177]
The molar ratio of the reaction raw materials, compound (37) / compound (2), is in the range of 0.5 to 5.0, preferably in the range of 1.0 to 2.0.
[0178]
Of the compounds represented by the general formula (I), R 7 And R 8 , Together with the nitrogen atom to which they are attached, is a compound (40) which is a 1,2,3-triazolyl group, as shown by the following reaction formula, compound (2) and compound (39) Is obtained in the presence of sodium hydride in an inert solvent. Preferably, a phase transfer catalyst represented by 18-crown-6 is allowed to coexist.
[0179]
Embedded image
The following are mentioned as a solvent used for this reaction.
Sulfoxide solvents typified by dimethyl sulfoxide, amide solvents typified by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents typified by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, halogen solvents typified by dichloromethane, chloroform or dichloroethane , Aromatic solvents represented by benzene and toluene. Preferably, an aromatic solvent is used.
[0181]
The reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used.
[0182]
The molar ratio of the reaction raw materials, compound (39) / compound (2), is in the range of 0.5 to 5.0, and preferably in the range of 1.0 to 2.0.
[0183]
Compound (40) can also be synthesized in two steps from compound (2) as shown by the following reaction formula.
[0184]
Embedded image
Compound (41) can be obtained by reacting compound (2) with an azide compound such as sodium azide, lithium azide, trimethylsilyl azide, etc. in an inert solvent.
[0186]
The following are mentioned as a solvent used for this reaction.
Sulfoxide solvents typified by dimethyl sulfoxide, amide solvents typified by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents typified by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, halogen solvents typified by dichloromethane, chloroform or dichloroethane , Aromatic solvents represented by benzene and toluene. Preferably, an aromatic solvent is used.
[0187]
The reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used.
[0188]
The molar ratio of the reaction raw materials and the azide compound / compound (2) are in the range of 0.5 to 5.0, and preferably in the range of 1.0 to 2.0.
[0189]
Compound (40) can be obtained by reacting compound (41) and compound (42) in an inert solvent.
[0190]
The following are mentioned as a solvent used for this reaction.
Sulfoxide solvents typified by dimethyl sulfoxide, amide solvents typified by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents typified by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, halogen solvents typified by dichloromethane, chloroform or dichloroethane , Aromatic solvents represented by benzene and toluene. Preferably, an aromatic solvent is used.
[0191]
The reaction temperature is usually from 5 ° C to 140 ° C. Preferably, it is 80 to 120 ° C.
[0192]
The molar ratio of reaction raw materials, compound (42) / compound (41), is in the range of 0.5 to 5.0, and preferably in the range of 1.0 to 2.0.
[0193]
This reaction is preferably performed in a pressure-resistant glass tube or an autoclave.
[0194]
Of the compounds represented by the general formula (I), R Five Is C 1-6 Compound (43) which is an alkylcarbonyloxy group can be synthesized by reacting compound (1) with an acylating agent in the presence of a suitable base in an inert solvent, as shown by the following reaction formula.
[0195]
Embedded image
The following are mentioned as a solvent used for this reaction.
Sulfoxide solvents typified by dimethyl sulfoxide, amide solvents typified by dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents typified by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, halogen solvents typified by dichloromethane, chloroform, dichloroethane In addition, the reaction can be carried out under solvent-free conditions.
[0197]
Examples of the base used for the reaction include triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, DBU (diazabicycloundecene) and the like.
[0198]
Examples of the acylating agent include acid halides such as acid chloride and acid bromide, and acid anhydrides.
[0199]
The reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used.
[0200]
The molar ratio of the reaction raw materials is in the range of 0.5 to 4.0, preferably in the range of 1.0 to 2.0 with respect to the compound (1).
[0201]
Of the compounds represented by the general formula (I), R Five And R 6 In the compound (44), which means a bond together, the compound (1) is converted to an inorganic base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride or tetraalkylammonium hydroxide in an inert solvent. It can be obtained by reacting in the presence of an organic base represented by
[0202]
Embedded image
Among the compounds represented by the general formula (I), an optically active compound is synthesized by a method of optically resolving a racemate (Japanese Patent Laid-Open No. 3-141286, US Pat. No. 5,970,037, European Patent 409165). This is achieved through use. Further, the synthesis of optically active compounds of the compounds represented by the general formulas (6) and (24) can be carried out by asymmetric synthesis (Japanese Patent Publication No. 5-507645, Japanese Patent Laid-Open No. 5-301878, Japanese Patent Laid-Open No. 7-285983, European Patent 535377, US Pat. No. 5,420,314).
[0204]
As described above, the present inventors have found that the compound represented by the general formula (I) has a strong heart rate reducing action. There is no cardiac inhibitory action, it has a heart rate reducing action, a decrease in myocardial oxygen consumption based on this action reduces the myocardial exercise burden and shows an antianginal action, and also has an antiarrhythmic action by extending the effective refractory period it is conceivable that. Therefore, the compound according to the present invention is expected to be useful for the treatment of cardiovascular diseases taking into account oxygen consumption or energy consumption or metabolism involved in cardiac exercise and mainly considering the heart rate reducing action. Is done. For example, as an anti-heart failure agent for mammals including humans, or a therapeutic agent for cardiovascular disease that induces heart failure, such as an ischemic heart disease therapeutic agent, an antibody solution reservoir, a pulmonary hypertension therapeutic agent, a valvular disease therapeutic agent, congenital It is useful as a therapeutic agent for congenital heart disease, a therapeutic agent for myocardial disease, a therapeutic agent for pulmonary edema, a therapeutic agent for exertion angina, a therapeutic agent for myocardial infarction, an antiarrhythmic agent, and an anti-atrial fibrillation agent.
[0205]
The present invention provides pharmaceutical compositions comprising an effective amount of a compound of general formula (I) for these treatments.
[0206]
Administration forms of the compounds according to the present invention include parenteral administration by injection (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection), ointment, suppository, aerosol, etc., tablets, capsules, granules, rounds Oral administration by an agent, syrup, solution, emulsion, suspension, etc. can be mentioned.
[0207]
The above-mentioned pharmaceutical or veterinary composition containing the compound according to the present invention comprises about 0.01 to 99.5%, preferably about 0.1 to 30%, of the compound according to the present invention relative to the weight of the total composition. contains.
[0208]
Other pharmaceutically or veterinary active compounds can be included in the compounds according to the invention or in addition to compositions containing the compounds. These compositions can also include a plurality of compounds according to the present invention.
[0209]
The clinical dose of the compound of the present invention varies depending on the age, body weight, patient sensitivity, symptom level, etc., but the usual effective dose is 0.003 to 1.5 g, preferably 0.01 to 0.6 g per day for an adult. Degree. However, if necessary, an amount outside the above range can be used.
[0210]
The compounds of the invention are formulated for administration by conventional pharmaceutical means.
That is, tablets, capsules, granules, pills for oral administration are excipients such as sucrose, lactose, glucose, starch, mannit; binders such as hydroxypropylcellulose, syrup, gum arabic, gelatin, sorbit , Tragacanth, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone; disintegrating agents such as starch, carboxymethylcellulose or calcium salts thereof, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol; lubricants such as talc, magnesium or calcium stearate, silica; lubricants such as sodium laurate It is prepared using glycerol or the like.
[0211]
Injections, solutions, emulsions, suspensions, syrups and aerosols are active ingredient solvents such as water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol; surfactants such as Sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene ether of hydrogenated castor oil, lecithin; suspending agents, for example, carboxymethyl sodium salt, cellulose derivatives such as methylcellulose, tragacanth, gum arabic, etc. Natural rubbers; prepared using preservatives such as esters of paraoxybenzoic acid, benzalkonium chloride, sorbate and the like.
[0212]
Examples of ointments that are transdermal preparations include white petrolatum, liquid paraffin, higher alcohol, macrogol ointment, hydrophilic ointment, and aqueous gel base.
Suppositories are prepared using, for example, cacao butter, polyethylene glycol, lanolin, fatty acid triglyceride, coconut oil, polysorbate and the like.
[0213]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although this invention is explained in full detail in an Example, this invention is not limited to these Examples at all.
[0214]
Reference example 1
Synthesis of 6- (benzoylamino) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (IV-1)
[0215]
Embedded image
6-amino-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (synthesized according to Evans, JM et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 1127.) (700 mg, 3.18 mmole), triethylamine (0.58 To a chloroform (10 mL) solution of mL, 1.3 eq) was added benzoyl chloride (0.55 mL, 1.5 eq) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours and at room temperature for 1.5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added, followed by extraction with chloroform and drying over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain the desired product (570 mg, 55%) as an orange solid.
[0217]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.45 (s, 6H), 5.87 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.40-8.05 (m, 7 H), 8.56 (s, 1H) .
[0218]
Instead of benzoyl chloride, an acid chloride corresponding to compounds IV-2 to IV-21 (which can be purchased as a reagent or synthesized from the corresponding carboxylic acid using thionyl chloride) is used. The following compounds were obtained by the method. Compound IV-8 used phenyl isocyanate instead of acid chloride.
[0219]
Embedded image
Compound IV-2
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.41 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 5.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.04-7.36 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.97 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 157, 339 [M + H] + .
[0221]
Compound IV-3
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.42 (s, 6H), 2.52-3.22 (m, 4H), 5.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.14 (s, 5H), 7.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.09 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 157 (bp), 353 [M + H] + .
[0222]
Compound IV-4
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.44 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 5.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.83 ( s, 3H), 7.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151 (bp), 399 [M + H] + .
[0223]
Compound IV-5
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.39 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.61- 7.21 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.94 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 369 [M + H] + .
[0224]
Compound IV-6
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.44 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 5.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.14 ( s, 4H), 7.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.02 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105, 353 [M + H] + (bp).
[0225]
Compound IV-7
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.40 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 5.79 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.26 (s, 4H), 7.47 ( s, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H) .MS (FAB) m / z: 125 (bp), 373 [M + H] + .
[0226]
Compound IV-8
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.41 (s, 6H), 5.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.90-7.54 (m, 7H), 8.16 (s, 1H), 9.69 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 157 (bp), 340 [M + H] + .
[0227]
Compound IV-9
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.41 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 5.75 (d, J = 10Hz, 1H), 6.25 (d, J = 10Hz, 1H), 6.77-7.37 (m, 4H), 7.40 ( s, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 109 (bp), 357 [M + H] + , mp. 160-162 ° C.
[0228]
Compound IV-10
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.47 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.87 (d, J = 9Hz, 1H), 6.32 (d, J = 9Hz, 1H), 7.29-7.62 (m, 3H), 7.99- 8.34 (m, 3H), 10.18 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 322 (bp), 383 [M +], mp. 188-191 ° C.
[0229]
Compound IV-11
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.44 (s, 6H), 2.53-3.20 (m, 4H), 3.80 (s, 6H), 5.80 (d, J = 10Hz, 1H), 6.29 (d, J = 10Hz, 1H), 6.70 ( s, 3H), 7.46 (s, 3H), 8.27 (s, 1H), 10.00 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 96 (bp), 413 [M + H] + .
[0230]
Compound IV-12
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.45 (s, 6H), 2.48-3.18 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 5.82 (d, J = 10Hz, 1H), 6.32 (d, J = 10Hz, 1H), 6.66- 7.28 (m, 4H), 7.49 (s, 3H), 8.31 (s, 1H), 10.05 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 383 [M + H] + , mp. 100-102 ℃.
[0231]
Compound IV-13
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.41 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.76 (d, J = 10Hz, 1H), 6.28 (d, J = 10Hz, 1H), 6.64-6.96 ( m, 3H), 7.08-7.36 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.99 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 369 [M + H] + , mp. 82-83 ℃.
[0232]
Compound IV-14
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.41 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.79 (d, J = 10Hz, 1H), 6.30 (d, J = 10Hz, 1H), 6.74-7.36 ( m, 4H), 7.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.13 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 185 (bp), 369 [M + H] + , mp. 103-104 ℃.
[0233]
Compound IV-15
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.40 (s, 6H), 3.76 (s, 2H), 5.79 (d, J = 10Hz, 1H), 6.30 (d, J = 10Hz, 1H), 7.15-7.75 (m, 10H), 8.33 ( s, 1H), 10.11 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 167 (bp), 415 [M + H] + , mp. 103-105 ℃.
[0234]
Compound IV-16
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.40 (t, J = 7Hz, 3H), 1.44 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7Hz, 2H), 5.81 (d, J = 10Hz, 1H), 6.33 (d, J = 10Hz, 1H), 6.77-7.39 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 135 (bp), 383 [M + H] + , mp. 102-104 ℃.
[0235]
Compound IV-17
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.42 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 5.80 (d, J = 11Hz, 1H), 6.30 (d, J = 11Hz, 1H), 7.09-7.52 (m, 5H), 8.28 ( s, 1H), 10.10 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 90 (bp), 416 [M-1].
[0236]
Compound IV-18
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.43 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 5.87 (d, J = 10Hz, 1H), 6.34 (d, J = 10Hz, 1H), 7.26-7.43 (m, 9H), 7.53 ( s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 205 (bp), 415 [M + 1].
[0237]
Compound IV-19
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.43 (s, 6H), 3.85 (s, 2H), 5.88 (d, J = 10Hz, 1H), 6.37 (d, J = 10Hz, 1H), 7.26-7.62 (m, 10H), 8.41 ( s, 1H), 10.21 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 353 (bp), 415 [M + 1].
[0238]
Compound IV-20
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.40 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 5.83 (d, J = 10Hz, 1H), 6.32 (d, J = 10Hz, 1H), 7.13-7.80 ( m, 6H), 8.30 (s, 1H), 10.01 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 106 (bp), 395 [M + ].
[0239]
Compound IV-21
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.43 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.81 (d, J = 10Hz, 1H), 6.14 (d, J = 10Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 77 (bp), 354 [M + ].
[0240]
Compound IV-22
[0241]
Embedded image
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.43 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 5.84 (d, J = 10Hz, 1H), 6.33 (d, J = 10Hz, 1H), 6.78 (s, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 135 (bp), 383 [M + H] + , mp. 136-138 ° C.
[0243]
Compound IV-23
[0244]
Embedded image
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.40 (s, 6H), 1.60 (d, J = 7Hz, 3H), 3.71 (q, J = 7Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10Hz, 1H), 6.23 (d, J = 10Hz , 1H), 7.06-7.36 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 58 (bp), 352 [M +].
[0246]
Compound IV-24
[0247]
Embedded image
MS (FAB) m / z: 141 (bp), 389 [M + H] + , mp. 111-114 ° C.
[0248]
Compound IV-25
[0249]
Embedded image
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.40 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 5.79 (d, J = 10Hz, 1H), 6.30 (d, J = 10Hz, 1H), 7.30-8.00 (m, 8H), 8.33 ( s, 1H), 10.15 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 141 (bp), 389 [M + H] + , mp. 152-155 ° C.
[0251]
Compound IV-26
[0252]
Embedded image
To a solution of compound IV-5 (1.0 g, 2.7 mmole) in DMF (5 mL) was added 60% sodium hydride (77 mg, 1.2 eq) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes. Further, methyl iodide (0.19 mL, 1.1 eq) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 1 hour. After diluting with water, the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain the desired product (0.63 g, 61%) as a brown oil.
[0254]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.50 (s, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.79 (d, J = 11Hz, 1H), 6.27 (d, J = 11Hz, 1H), 6.60-7.33 (m, 6H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 383 [M + H] + .
[0255]
Compound IV-27
[0256]
Embedded image
6-amino-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (1.3 g, 6.0 mmole), 60% sodium hydride (0.20 g, 1.4 eq), 2- (4′-methoxyphenyl) iodine A solution of ethane chloride (2.4 g, 1.5 eq) in DMF (13 mL) was stirred at 100 ° C. for 13 hours and heated to reflux for 3 hours. The solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain the desired product (0,58 g, 27%) as a red oil.
[0258]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.41 (s, 6H), 2.95 (t, J = 7Hz, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (d, J = 10Hz, 1H), 6.31 ( d, J = 10Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.99 (bs, 1H ).
MS (EI) m / z: 355 [M + 1] (bp).
[0259]
Compound IV-28
[0260]
Embedded image
6- (4′-hydroxybenzoyl) amino-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (IV-21) (0.10 g, 0.28 mmole), t-butyl-dimethylsilyl chloride (89 mg, 2.1 eq), imidazole (75 mg, 4.0 eq) in DMF (1.0 mL) was stirred at room temperature for 5 hours. After the solvent was distilled off, water was added, extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the desired product (0.13 g, 96%) as a brown oil.
[0262]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.22 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.41 (s, 6H), 3.27 (s, 2H), 5.88 (d, J = 9Hz, 1H), 6.37 (d, J = 10Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.02 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 181 (bp), 469 [M + ].
[0263]
Compound IV-29
[0264]
Embedded image
To a solution of δ-valerolactam (63 mg, 0.64 mmole) in DMF (0.4 ml) was added 60% sodium hydride (31 mg, 1.2 eq) at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 2.5 hours. After adding 0.5 ml of DMF and cooling to 0 ° C., a solution of 6- (chloroacetylamino) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (48 mg, 0.16 mmole) in DMF (0.5 ml) was added. The mixture was further stirred at room temperature for 4 hours. After adding water, the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel thin layer chromatography to obtain 51 mg (89%) of the desired product as a brown oil.
[0266]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.45 (s, 6H), 1.80-2.00 (m, 4H), 2.40-2.65 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 5.97 (d, J = 11Hz, 1H), 6.34 (d, J = 11Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 139 (bp), 359 [M + ].
[0267]
Reference example 2
Synthesis of 6- (benzoylamino) -3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran-4-ol (III-1)
[0268]
Embedded image
6- (Benzoylamino) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (IV-1) (570 mg, 1.76 mmole) in dimethyl sulfoxide (DMSO) (15 mL) and water (1.2 mL) N-bromosuccinimide (688 mg, 2.2 eq) was added to the mixed solution of and stirred at room temperature for 23 hours. After adding water and extracting with ethyl acetate, the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain the desired product (223 mg, 30%) as a yellow amorphous.
[0270]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.40 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 4.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.19 (bs, 1H), 4.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.34- 8.04 (m, 6H), 8.95 (s, 1H), 10.84 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 71 (bp), 421 [M + H] + .
[0271]
The following compounds were obtained by the method of Reference Example 2 using compounds IV-2 to IV-13 instead of compound IV-1.
[0272]
Embedded image
Compound III-2
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.36 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 4.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.89 ( dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 1H), 7.19-7.34 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.74 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 71 (bp), 435 [M + H] + .
[0274]
Compound III-3
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.37 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.51-3.26 (m, 4H), 4.09 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 7.16 (s, 5H), 7.48 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105 (bp), 449 [M + H] + .
[0275]
Compound III-4
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.84 (s, 7H), 4.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151 (bp), 495 [M + H] + .
[0276]
Compound III-5
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.38 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.31 (bs, 1H), 4.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.17-7.31 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.76 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 465 [M + H] + .
[0277]
Compound III-6
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.21 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.00 (s, 4H), 7.33 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.62 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105 (bp), 449 [M + H] + .
[0278]
Compound III-7
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.48 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.16 (d, J = 10Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.60 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 125 (bp), 469 [M + H] + .
[0279]
Compound III-8
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.31 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.99 (d, J = 9Hz, 1H), 4.73 (d, J = 9Hz, 1H), 6.96-7.71 (m, 7H), 8.55 ( s, 1H), 9.40 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 71, 319, 436 [M + H] + (bp).
[0280]
Compound III-9
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.38 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 4.07 (d, J = 9Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 5Hz, 9Hz, 1H), 6.84-7.45 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.84 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 109 (bp), 453 [M + H] + , mp. 153-156 ° C.
[0281]
Compound III-10
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.39 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 3.25 (d, J = 5Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.08 (d, J = 10Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 5Hz, 10Hz, 1H), 7.35-7.68 (m, 3H), 8.03-8.35 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 136 (bp), 479 [M + H] + , mp. 171-174 ° C.
[0282]
Compound III-11
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.50-3.17 (m, 4H), 3.80 (s, 6H), 3.87 (bs, 1H), 4.08 (d, J = 10Hz, 1H) , 4.90 (dd, J = 4Hz, 10Hz, 1H), 6.69 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.73 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 185 (bp), 508 [M + H] + .
[0283]
Compound III-12
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.40 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.50-3.20 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.10 (d, J = 9Hz, 1H), 4.30 (bs, 1H) , 4.90 (dd, J = 4Hz, 9Hz, 1H), 6.65-7.25 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.78 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 479 [M + H] + , mp. 169-171 ° C.
[0284]
Compound III-13
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.34 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.03 (d, J = 9Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 5Hz, 9Hz, 1H), 6.65-6.97 (m, 3H), 7.09-7.42 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.80 ( bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 465 [M + H] + , mp. 141-142 ° C.
[0285]
Reference example 3
Synthesis of 6- (benzoylamino) -3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (II-1)
[0286]
Embedded image
1 of 6- (benzoylamino) -3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran-4-ol (III-1) (223 mg, 0.53 mmole) Sodium hydroxide (25.5 mg, 1.2 eq) was added to a mixed solution of 1,4-dioxane (5 mL) and water (2.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After diluting with water, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain the desired product (147 mg, 81%) as a yellow solid.
[0288]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.29 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.40-8.10 (m, 6H), 8.97 (s, 1H).
MS (FAB) m / z: 105 (bp), 341 [M + H] + .
[0289]
The following compounds were obtained by the method of Reference Example 3 using compounds III-2 to III-13 instead of compound III-1.
[0290]
Embedded image
Compound II-2
MS (FAB) m / z: 237 (bp), 355 [M + H] + .
[0292]
Compound II-3
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.25 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.53-3.25 (m, 4H), 3.46 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.15 (s, 5H), 7.48 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105 (bp), 369 [M + H] + .
[0293]
Compound II-4
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.47 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.75-3.98 (m, 7H), 6.78 (s, 3H ), 7.41 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151 (bp), 415 [M + H] + .
[0294]
Compound II-5
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.21 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 3.50 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.77-7.37 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.93 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 385 [M + H] + .
[0295]
Compound II-6
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.22 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.47 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.90 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.18 (s, 4H), 7.50 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105 (bp), 369 [M + H] + .
[0296]
Compound II-7
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.47 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.88 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.23 ( s, 4H), 7.48 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 125 (bp), 389 [M + H] + .
[0297]
Compound II-8
MS (FAB) m / z: 237 (bp), 356 [M + H] + .
[0298]
Compound II-9
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.24 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.50 (d, J = 4Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.88 (d, J = 4Hz, 1H), 6.80-7.45 ( m, 4H), 7.48 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.94 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 109 (bp), 373 [M + H] + .
[0299]
Compound II-10
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.35 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.50 (d, J = 5Hz, 1H), 3.87-3.93 (m, 3H), 7.40-8.70 (m, 6H), 10.15 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 83 (bp), 399 [M + ].
[0300]
Compound II-11
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.24 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.53-3.18 (m, 4H), 3.48 (d, J = 4Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.89 (d, J = 4Hz, 1H), 6.71 (s, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151 (bp), 429 [M + H] + , mp. 93-95 ℃.
[0301]
Compound II-12
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.23 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.47-3.17 (m, 4H), 3.46 (d, J = 4Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.87 (d, J = 4Hz, 1H), 6.57-7.22 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.82 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 71 (bp), 399 [M + H] + , mp. 136-137 ℃.
[0302]
Compound II-13
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.48 (d, J = 4Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (d, J = 4Hz, 1H), 6.60-6.98 ( m, 3H), 7.08-7.40 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 385 [M + H] + .
[0303]
Reference example 4
Synthesis of 6- (4′-phenylphenylacetylamino) -3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (II-14)
[0304]
Embedded image
To a solution of compound IV-15 (1.6 g, 3.86 mmole) in chloroform (10 ml) was added 3-chloroperbenzoic acid (1.46 g, 2.2 eq) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours and at room temperature for 24 hours. . A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain the desired product (1.47 g, 89%) as a pale yellow solid.
[0306]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.24 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.47 (d, J = 4Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.89 (d, J = 4Hz, 1H), 7.19-7.74 ( m, 10H), 8.75 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 167 (bp), 430 [M + ], mp. 171-174 ° C.
[0307]
The following compounds were obtained by the method of Reference Example 4 using compounds IV-14 and IV-20 in place of compound IV-15.
[0308]
Embedded image
Compound II-15
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.45 (d, J = 4Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (d, J = 4Hz, 1H), 6.73-7.43 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.05 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 385 [M + H] + , mp. 134-135 ℃.
[0310]
Compound II-16
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.24 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.53 (d, J = 4Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.95 (d, J = 4Hz, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.31 (d, J = 8Hz, 2H), 7.56-7.59 (m, 3H), 8.82 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 106 (bp), 412 [M + H] + .
[0311]
The following compound was obtained by the method of Reference Example 4 using Compound IV-22 instead of Compound IV-15.
[0312]
Compound II-17
[0313]
Embedded image
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.22 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.45 (d, J = 4Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.88 (d, J = 4Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.73 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.96 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 135 (bp), 399 [M + H] + , mp. 146-147 ℃.
[0315]
The following compound was obtained by the method of Reference Example 4 using Compound IV-23 instead of Compound IV-15.
[0316]
Compound II-18
[0317]
Embedded image
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.21 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7Hz, 3H), 3.46 (d, J = 4Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7Hz, 1H), 3.85 (d, J = 4Hz, 1H), 7.18-7.41 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.94 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 105 (bp), 368 [M + ].
[0319]
The following compound was obtained by the method of Reference Example 4 using Compound IV-26 instead of Compound IV-15.
[0320]
Compound II-19
[0321]
[Chemical Formula 86]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.32 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.24-3.81 (m, 7H), 6.74-6.87 (m, 2H), 6.87-6.91 (m, 2H) , 7.02 (s, 1H), 7.42 (s, 1H).
MS (EI) m / z: 352 (bp), 398 [M + ].
[0323]
Reference Example 5
Synthesis of 6- (4′-methoxyphenylacetylamino) -3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (II-20)
[0324]
Embedded image
To a solution of compound IV-5 (3.5 g, 9.5 mmole) in ethyl acetate (180 ml) at room temperature, a salen manganese complex (compound 45) (492.1 mg, 5 mol%), 4-phenylpyridine N-oxide (162.7 mg, 10 mol%) was added. After cooling to 0 ° C., a sodium hypochlorite (1.645 mol / l) solution (6.35 ml, 1.1 eq) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain the desired product (2.69 g, 74%) as yellow crystals.
[0326]
Embedded image
The spectral data was in complete agreement with Compound II-5.
[0328]
The following compound was obtained by the method of Reference Example 5 using Compound IV-16 instead of Compound IV-5.
[0329]
Embedded image
Compound II-21
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.24 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7Hz, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.48 (d, J = 4Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.90 (d, J = 4Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7Hz, 2H), 6.77-7.36 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.94 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 107 (bp), 398 [M + ], mp. 101-103 ℃.
[0331]
The following compound was obtained by the method of Reference Example 5 using Compound IV-28 instead of Compound IV-5.
[0332]
Compound II-22
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.21 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.47 (d, J = 5Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.90 (d, J = 5Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 220 (bp), 485 [M + ].
[α] 20 + 4.0 ° (CHCl Three ).
[0333]
The following compound was obtained by the method of Reference Example 5 using Compound IV-18 instead of Compound IV-5.
[0334]
Compound II-23
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.24 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 3.52 (d, J = 4Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.91 (d, J = 4Hz, 1H), 7.26-7.44 ( m, 9H), 7.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 167 (bp), 430 [M + ].
[0335]
The following compound was obtained by the method of Reference Example 5 using Compound IV-19 instead of Compound IV-5.
[0336]
Compound II-24
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.23 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 3.52 (d, J = 4Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.94 (d, J = 4Hz, 1H), 7.52-7.62 ( m, 10H), 8.83 (s, 1H), 10.11 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 167 (bp), 431 [M + 1].
[0337]
The following compound was obtained by the method of Reference Example 5 using Compound IV-22 instead of Compound IV-5.
[0338]
Compound II-25
[0339]
Embedded image
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.25 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.50 (d, J = 4Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.92 (d, J = 4Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.78 (s, 3H), 7.53 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.99 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 135 (bp), 398 (M + ], mp. 135-138 ℃.
[0341]
The following compound was obtained by the method of Reference Example 5 using Compound IV-24 instead of Compound IV-5.
[0342]
Compound II-26
[0343]
Embedded image
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.21 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 3.48 (d, J = 4Hz, 1H), 3.90 (d, J = 4Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 7.38-8.09 ( m, 8H), 8.78 (s, 1H), 9.96 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 141 (bp), 404 [M + ].
[0345]
The following compound was obtained by the method of Reference Example 5 using Compound IV-25 instead of Compound IV-5.
[0346]
Compound II-27
[0347]
Embedded image
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.20 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.45 (d, J = 4Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.17-7.97 ( m, 8H), 8.74 (s, 1H), 10.02 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 141 (bp), 404 [M + ], mp. 140-142 ℃.
[0349]
The following compound was obtained by the method of Reference Example 5 using Compound IV-27 instead of Compound IV-5.
[0350]
Compound II-28
[0351]
Embedded image
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.21 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7Hz, 2H), 3.49 (d, J = 4Hz, 1H), 3.51-3.53 (m, 2H), 3.79 ( s, 3H), 3.84 (d, J = 4Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.87 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 370 [M + ] (bp).
[0353]
The following compound was obtained by the method of Reference Example 5 using Compound IV-29 instead of Compound IV-5.
[0354]
Compound II-29
[0355]
Embedded image
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.22 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.80-2.00 (m, 4H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.32-3.45 (m, 2H), 3.50 (d, J = 4.2Hz, 1H), 3.92 (d, J = 4.2Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.40 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 140 (bp), 375 [M + ].
[0357]
Reference Example 6
[0358]
Compound II-30
[0359]
Embedded image
6- (4- (t-butyl-dimethylsiloxy) benzoyl) amino-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (II-22) ( A solution of 39 mg, 0.080 mmole), tetrabutylammonium fluoride 1.0 M tetrahydrofuran solution (0.12 mL, 1.5 eq) in tetrahydrofuran (0.39 mL) was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain the desired product (24 mg, 81%) as a yellow oil.
[0361]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.24 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 3.53 (d, J = 4Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.94 (d, J = 4Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 370 [M + ] (bp).
[α] 20 + 3.8 ° (CHCl Three ).
[0362]
Reference Example 7
[0363]
Compound II-31
[0364]
Embedded image
6-acetamido-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (synthesized according to Evans, JM et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 1127. ) (7.6 g, 27 mmole), sodium hydroxide (5.6 g, 5.0 eq) in 1,4-dioxane (152 mL) and water (76 mL) were mixed at room temperature for 4 hours. The mixture was neutralized with hydrochloric acid, diluted with saturated brine, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent, it was recrystallized in a mixed solvent of ethanol and hexane, and 6-amino-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (1.4 g , 22%) as orange crystals.
To a solution of 4-dimethylaminophenylacetic acid (0.10 g, 0.56 mmole) and DMF (0.01 mL) in dichloromethane (1.0 mL) is added thionyl chloride (0.07 g, 1 eq) at 0 ° C., and the mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours. Triethylamine (0.08 mL, 1 eq) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes, and then 6-amino-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H- 1-Benzopyran (66mg, 0.28mmole), 60% sodium hydride (12mg, 0.31mmole) in DMF (0.7mL) solution was added dropwise at 0 ° C for 10 minutes and stirred at 0 ° C for 2 hours. did. After adding water, the organic layer was extracted and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain the desired product (25 mg, 22%) as a brown oil.
[0366]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.24 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2, 97 (s, 6H), 3.53 (d, J = 4Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.95 (d, J = 4Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 397 [M + ] (bp).
[0367]
Reference Example 8
[0368]
Compound II-32
[0369]
Embedded image
6- (4-N, N-dimethylaminophenylacetylamino) -3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (II-31) (30 mg , 0.075 mmole), calcium oxide (36 mg, 8.5 eq) in THF (0.24 ml) -methanol (0.18 ml) mixed solution at 0 ° C. with iodine (43 mg, 2.3 eq) in THF (0.04 ml). Stir at 6 ° C. for 6 hours. Dichloromethane (5 ml) was added and the insoluble material was filtered off. A 15% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the obtained filtrate, and the mixture was extracted with dichloromethane and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel thin layer chromatography to obtain 13 mg (45%) of the desired product as a yellow oil.
[0371]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.24 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.53 (d, J = 4Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.95 (d, J = 4Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 120 (bp), 383 [M + ].
[α] twenty five -6.0 ° (CHCl Three ).
[0372]
Example I-1
Synthesis of trans-6- (benzoylamino) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4- (1-pyrrolidinyl) -2H-1-benzopyran-3-ol
[0373]
Embedded image
6- (Benzoylamino) -3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (II-1) (147 mg, 0.43 mmole) in ethanol (5 To the solution was added pyrrolidine (0.07 mL) and heated to reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, the residue obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain the desired product (40.3 mg, 23%) as a brown solid.
[0375]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.25 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.79-2.14 (m, 4H), 2.84-3.29 (m, 5H), 3.57 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.04 (d , J = 10 Hz, 1H), 7.34-8.03 (m, 6H), 8.88 (s, 1H), 11.08 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105 (bp), 412 [M + H] + .
[0376]
Example I-2
Synthesis of trans-6- (phenylacetylamino) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4- (1-pyrrolidinyl) -2H-1-benzopyran-3-ol
[0377]
Embedded image
Pyrrolidine (0.05 mL) was added to a solution of compound II-2 (100 mg, 0.28 mmole) in ethanol (3 mL), and the mixture was heated to reflux for 45 minutes. After cooling to room temperature, the residue obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain the desired product (47.8 mg, 40%) as a yellow powder.
[0379]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.27 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.85-2.20 (m, 4H), 2.90-3.30 (m, 5H), 3.59 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.83 (s , 2H), 4.03 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.54 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 95 (bp), 426 [M + H] + .
[0380]
The following compounds were obtained using compounds II-2 to II-13 instead of compound II-2.
[0381]
Embedded image
Example I-3
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.80-2.10 (m, 4H), 2.80-3.26 (m, 4H), 3.01 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.17 (s , 2H), 3.83 (s, 6H), 3.95 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.80 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H) .
MS (FAB) m / z: 151 (bp), 486 [M + H] + .
[0383]
Example I-4
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.15 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.24-3.12 (m, 6H), 3.42 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 6.69 (s, 3H), 7.30 (s, 5H), 7.47 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.82 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 85 (bp), 536 [M + H] + .
[0384]
Example I-5
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.99-1.39 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 2.28-2.95 (m, 4H), 3.50-4.07 (m, 10H), 6.69-6.89 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 8.55 (bs, 1H), 9.95 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151 (bp), 460 [M + H] + .
[0385]
Example I-6
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.21 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.72-2.07 (m, 4H), 2.47-3.27 (m, 9H), 3.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.96 (d , J = 10 Hz, 1H), 7.13 (s, 5H), 7.51 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.82 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105 (bp), 440 [M + H] + .
[0386]
Example I-7
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.25-3.31 (m, 8H), 3.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.17 (s, 5H), 7.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105 (bp), 414 [M + H] + .
[0387]
Example I-8
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.62-3.31 (m, 5H), 3.51 (d, J = 10 Hz), 3.90 (d, J = 10 Hz), 6.75-7.74 ( m, 7H), 8.41 (s, 1H), 9.42 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 96, 427 [M + H] + (bp).
[0388]
Example I-9
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.79-2.12 (m, 4H), 2.69-3.25 (m, 5H), 3.53 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.70 (s , 2H), 3.80 (s, 3H), 2.96 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.80-7.38 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 456 [M + H] + .
[0389]
Example I-10
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.25-3.02 (m, 4H), 3.47 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.79-7.38 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.93 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 430 [M + H] + .
[0390]
Example I-11
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.99-1.40 (m, 9H), 1.47 (s, 3H), 2.14-2.68 (m, 2H), 3.04-3.61 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.85 (s, 6H) , 6.83 (s, 3H), 7.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.94 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151 (bp), 474 [M + H] + .
[0390]
Example I-12
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.25-0.68 (m, .4H), 1.21 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.99-2.98 (m, 3H), 3.56 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.70 ( s, 2H), 3.74 (d J = 10 Hz, 1H), 3.86 (s, 6H), 6.83 (s, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.91 (bs, 1H) .
MS (FAB) m / z: 151 (bp), 472 [M + H] + .
[0392]
Example I-13
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.19 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.75-2.10 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.75-3.25 (m, 5H), 3.49 (d, J = 10 Hz , 1H), 3.67 (s, 2H), 3.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.11 (s, 4H), 7.46 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H) .
MS (FAB) m / z: 105 (bp), 440 [M + H] + .
[0393]
Example I-14
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.21 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.75-2.17 (m, 4H), 2.72-3.22 (m, 5H), 3.52 (d, J = 10Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 4.00 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.04-7.44 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 125 (bp), 460 [M + H] + .
[0394]
Example I-15
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.22 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.78-2.10 (m, 4H), 2.70-2.85 (m, 5H), 3.54 (d, J = 10Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.97 (d, J = 10Hz, 1H), 6.85-7.50 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 185, 444 [M + H] + .
[0395]
Example I-16
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.18 (t, J = 7Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.35-3.22 (m, 8H), 3.40-4.00 (m, 8H), 6.71 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151 (bp), 474 [M + H] + .
[0396]
Example I-17
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.28 (t, J = 7Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.39-3.19 (m, 7H), 3.40-3.87 (m, 5H), 6.67-7.28 ( m, 4H), 7.53 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.88 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 444 [M + H] + .
[0397]
Example I-18
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.08-1.32 (m, 9H), 1.48 (s, 3H), 2.16-3.61 (m, 8H), 3.73 (s, 3H), 6.63-7.26 (m, 4H), 7.48 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H), 9.86 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 458 [M + H] + , mp. 109-111 ℃.
[0398]
Example I-19
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.27 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.80-2.20 (m, 4H), 2.50-3.35 (m, 9H), 3.57 (d, J = 10Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.00 (d, J = 10Hz, 1H), 6.66-7.30 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (BP), 470 [M + H] + .
[0399]
Example I-20
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.08-1.33 (m, 9H), 1.48 (s, 3H), 2.14-2.70 (m, 2H), 3.06-3.64 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.79 (s, 3H) , 6.81-7.42 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.97 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 444 [M + H] + , mp. 115-117 ℃.
[0400]
Example I-21
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.25-0.65 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.07-2.95 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.77-7.45 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.97 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 442 [M + H] + .
[0401]
Example I-22
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 2.97 (bs, 1H), 3.59-3.94 (m, 7H), 6.81-7.44 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.97 (bs, 1).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 430 [M + H] + , mp. 156-158 ° C.
[0402]
Example I-23
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.76-2.10 (m, 4H), 2.50-3.22 (m, 5H), 3.51 (d, J = 10Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.96 (d, J = 10Hz, 1H), 6.70-7.00 (m, 3H), 7.12-7.48 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 456 [M + H] + .
[0403]
Example I-24
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.15 (t, J = 7Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.36-2.96 (m, 4H), 3.55-3.91 (m, 7H), 6.66-7.01 ( m, 3H), 7.14-7.46 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.91 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 430 [M + H] + , mp. 106-109 ° C.
[0404]
Example I-25
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.32-0.66 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.08-2.82 (m, 3H), 3.62-3.92 (m, 2H), 3.72 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H), 6.67-6.97 (m, 3H), 7.12-7.32 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 185 (bp), 442 [M + H] + .
[0405]
The following compounds were obtained using compounds II-10 and II-14 to II-16 instead of compound II-2.
[0406]
Embedded image
Example I-26
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.20-0.67 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.17-2.94 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.73-7.44 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.02 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 442 [M + H] + .
[0408]
Example I-27
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.30-0.62 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.15-2.70 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.15 -7.70 (m, 10H), 8.80 (s, 1H), 9.99 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 109 (bp), 524 [M + H] + .
[0409]
Example I-28
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.21 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.91-1.96 (m, 4H), 2.92-2.94 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.22 (s, 1H) , 3.57 (d, J = 10Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.98 (d, J = 10Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.27 ( d, J = 8Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 471 [M + ] (bp).
[0410]
Example I-29
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.22 (t, J = 7Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.67-2.76 (m, 2H), 3.61 (d, J = 10Hz, 1H), 3.75 ( d, J = 10Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8Hz, 2H), 8.33 (d, J = 8Hz, 2H), 8.75 (s, 1H ), 10.23 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 445 [M + H] + (bp).
[0411]
Example I-30
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.41-0.53 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.33-2.36 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.55 (d, J = 9Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9Hz, 2H), 8.84 (s, 1H), 10.20 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 90 (bp), 457 [M + H] + .
[0412]
Example I-31
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.15 (s, 3H), 1.24-1.26 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.60 (d, J = 9Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 7.55 (d, J = 9Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.25-8.28 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 10.18 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 185 (bp), 459 [M + H] + .
[0413]
Example I-32
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.41-0.54 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35-2.37 (m, 1H), 2.92 (s, 1H), 3.64 (d, J = 9Hz, 1H), 3.71 (d, J = 10Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 7.19 (bs, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 3H), 8.97 (s, 1H), 10.01 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 106 (bp), 469 [M + ].
[0414]
Example I-33
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.13-1.17 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 3.55 (d, J = 10Hz, 1H), 3.79 (d, J = 10Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.55-7.57 (m, 3H), 8.70 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 457 [M + ] (bp).
[0415]
The following compound was obtained using Compound II-17 instead of Compound II-2.
[0416]
Embedded image
Example I-34
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.32-0.67 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.16-2.82 (m, 3H), 3.56-3.77 (m, 4H), 5.90 (s, 2H) , 6.76 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.96 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 135 (bp), 456 [M + H] + , mp. 140-142 ℃.
[0418]
The following compound was obtained using Compound II-18 instead of Compound II-2.
[0419]
Embedded image
Example I-35
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.28-0.65 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7Hz, 3H), 2.15-2.90 (m, 3H), 3.47-4.03 ( m, 3H), 7.10-7.40 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 105 (bp), 426 [M + H] + .
[0421]
The following compound was obtained using Compound II-19 instead of Compound II-2.
[0422]
Embedded image
Example I-36
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.50 (t, J = 7Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.05-2.93 (m, 2H), 3.25-3.65 (m, 10H), 3.71 (s, 3H), 6.60-7.40 (m, 6H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 444 [M + ].
[0424]
The following compounds were obtained using compounds II-20 to II-24 and II-30 to II-32 instead of compound II-2.
[0425]
Embedded image
Example I-37
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.08-1.32 (m, 9H), 1.47 (s, 3H), 2.28-2.69 (m, 2H), 3.03-3.57 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.77 (s, 3H) , 6.75-7.35 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 444 [M + H] + , mp. 117-118 ° C.
[α] twenty five + 10.69 ° (CHCl Three ).
[0427]
Example I-38
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.32-0.65 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.10-2.82 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.75-7.37 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.91 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 444 [M + H] + , mp. 103-104 ℃.
[α] twenty five -7.53 ° (CHCl Three ).
[0428]
Example I-39
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.35-0.60 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.18-2.80 (m, 3H), 3.68-3.85 ( m, 4H), 4.08 (q, J = 7Hz, 2H), 6.78-7.39 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 107 (bp), 456 [M + H] + .
[0429]
Example I-40
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.24 (s, 6H), 0.48-0.58 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 1.20 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.65 -3.71 (m, 4H), 6.80 (d, J = 9Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.88 (bs, 1H) .
MS (EI) m / z: 524 (bp), 542 [M + ].
[0430]
Example I-41
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.38-0.51 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.33-2.35 (m, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.74 (s, 2H) , 6.87 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.02 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 108 (bp), 427 [M + ].
[0431]
Example I-42
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.38-0.58 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.36-2.37 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 3.62-3.69 (m, 4H) , 6.76 (d, J = 6Hz, 2H), 7.20 (d, J = 6Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.01 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 122 (bp), 455 [M + ].
[0432]
Example I-43
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.36-0.53 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.62 (d, J = 10Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.96 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 440 (bp), 456 [M + ].
[0433]
Example I-44
[α] 20 -9.0 ° (CHCl Three ).
[0434]
Example I-45
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.39-0.56 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.36-2.41 (m, 1H), 2.77 (t, J = 8Hz, 2H), 3.03 (t, J = 8Hz, 2H), 3.72 (d, J = 10Hz, 1H), 3.74 (d, J = 10Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.77-6.79 (m, 3H ), 7.63 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 469 (bp), 486 [M + ].
[0435]
Example I-46
[α] 20 -9.8 ° (CHCl Three ).
[0436]
Example I-47
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.37-0.53 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.29-2.34 (m, 1H), 3.64 (d, J = 10Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 7.25-7.43 (m, 9H), 7.58 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.81 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 470 (bp), 488 [M + ].
[α] twenty five -2.3 ° (CHCl Three ).
[0437]
Example I-48
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.37-0.53 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.33-2.38 (m, 1H), 3.63 (d, J = 10Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.24-7.61 (m, 10H), 8.87 (s, 1H), 10.08 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 470 (bp), 488 [M + ].
[α] 20 -8.4 ° (CHCl Three ).
[0438]
Example I-49
1 H NMR (CDCl3) δ: 0.35-0.53 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.34-2.39 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.62-3.72 ( m, 4H), 6.59-6.66 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.01 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 440 [M + ] (bp).
[0439]
The following compound was obtained using Compound II-25 instead of Compound II-2.
[0440]
Example I-50
[0441]
Embedded image
MS (EI) m / z: 135 (bp), 455 [M + ].
[0442]
The following compound was obtained using Compound II-26 instead of Compound II-2.
[0443]
Example I-51
[0444]
Embedded image
MS (FAB) m / z: 141 (bp), 462 [M + H] + , mp. 185-188 ° C.
[0445]
The following compound was obtained using Compound II-26 instead of Compound II-2.
[0446]
Example I-52
[0447]
Embedded image
MS (EI) m / z: 141 (bp), 463 [M + ].
[0448]
The following compound was obtained by using Compound II-27 instead of Compound II-2.
[0449]
Example I-53
[0450]
Embedded image
MS (FAB) m / z: 141 (bp), 462 [M + H] + .
[0451]
The following compound was obtained by using Compound II-28 instead of Compound II-2.
[0452]
Example I-54
[0453]
Embedded image
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.39-0.55 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.27-2.32 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7Hz, 2H), 3.48-3.53 ( m, 2H), 3.66 (d, J = 10Hz, 1H), 3.71 (d, J = 10Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.85-6.88 (m, 3H), 7.19 (d, J = 9Hz , 2H), 7.62 (s, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H).
MS (EI) m / z: 428 [M + ].
[0455]
Compound II-29 was used in place of Compound II-2 to obtain the following compound.
[0456]
Example I-55
[0457]
Embedded image
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 0.44-0.54 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.85-2.05 (m, 4H), 2.35-2.65 (m, 3H), 3.35-3.55 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.37 (bs, 1H).
MS (EI) m / z: 113 (bp), 432 [M + ].
[α] twenty five -12.7 ° (CHCl Three ).
[0459]
Embedded image
Example I-56
[α] twenty five + 7.2 ° (CHCl Three ).
[0461]
Example I-57
[α] twenty five -10.9 ° (CHCl Three ).
[0462]
Example I-58
Synthesis of trans-6- (phenylacetylamino) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4- (1-pyrrolyl) -2H-1-benzopyran-3-ol
[0463]
Embedded image
6- (Phenylacetylamino) -3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (II-2) was added to a 6.9% ammonia in ethanol solution (10 mL). ) And stirred at 80 ° C. for 4 hours in a pressure-resistant glass tube. The solvent was distilled off to obtain amino alcohol (117 mg) as a brown oily substance.
Subsequently, amino alcohol (117 mg) was dissolved in acetic acid (3 mL), 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (45 μL, 1.1 eq) was added, and the mixture was heated to reflux for 2.5 hours. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain the desired product (about 50 mg) as orange crystals. The crystals were recrystallized from chloroform / ether to obtain an orange powder (39 mg, 29%, mp 174-176 ° C.).
[0465]
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.26 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.46 (bs, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.86 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.06-6.27 (m, 2H), 6.49-6.69 (m, 2H), 7.21 (s, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.46 (bs, 1H) .
MS (FAB) m / z: 422 [M + H] + .
[0466]
The following compound was obtained in the same manner as in Example I-58, using compound II-5 instead of compound II-2.
[0467]
Embedded image
Example I-59
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.26 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.47 (bs, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.87 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.02-6.27 (m, 2H), 6.48-7.28 (m, 6H), 7.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) .
MS (FAB) m / z: 121 (bp), 452 [M + H] + .
[0469]
The following compound was obtained in the same manner as in Example I-58, using compound II-12 instead of compound II-2.
[0470]
Example I-60
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.29 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.32-3.17 (m, 5H), 3.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.14-6.34 (m, 2H), 6.58-6.75 (m, 2H), 7.03-7.35 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 96 (bp), 436 [M + H] + .
[0471]
The following compound was obtained in the same manner as in Example I-58, using compound II-4 instead of compound II-2.
[0472]
Example I-61
1 H NMR (CDCl Three ) δ: 1.29 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.75 (bs, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.87-4.07 (m, 7H), 4.96 (d, J = 9 Hz, 1H ), 6.17-6.32 (m, 2H), 6.62-6.92 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.67 (bs, 1H).
MS (FAB) m / z: 151 (bp), 482 [M + H] + .
[0473]
[Formulation example]
[0474]
Formulation Example 1
[0475]
Formulation Example 2
[0476]
Formulation Example 3
[0477]
Formulation Example 4
[0478]
Formulation Example 5
Witepsol ”
The above ingredients are melt-mixed in a conventional manner, poured into a suppository container, and solidified by cooling to produce 1,000 1 g suppositories containing 10 mg of the active ingredient.
[0479]
Formulation Example 6
Injection
1 mg of the present compound
5mL distilled water for injection
When used, dissolve.
[0480]
[Pharmacological test example]
[0481]
Effect on heart rate
Test method
95% O removed from Hartley male guinea pig 2 / 5% CO 2 The right atrium was isolated in Krebs Henseleit solution aerated. The specimen was suspended in an organ bath filled with nutrient solution maintained at 31 ° C. with a tension of 1 g.
[0482]
After equilibration with nutrient solutions exchange, isoproterenol was cumulatively applied to the specimen to determine the maximum response. After drug washing, equilibration was performed for 60 minutes while exchanging nutrient solution, and then each compound was applied to observe the action.
As a result, the effect at the time of applying 10 μM, 30 μM, 100 μM, and 300 μM of each compound was expressed in% change with the maximum reaction of isoproterenol obtained in advance as 100%.
[0483]
result
The compound of the present invention exhibited a concentration-dependent heart rate reducing action.
[0484]
[Table 1]
Since the compound of the present invention exhibits a heart rate reducing action, is useful for improving cardiac function, and has few side effects, the present invention can provide a useful therapeutic agent for heart failure.
Claims (11)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19970797A JP4129601B2 (en) | 1996-07-26 | 1997-07-25 | Chroman derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19781996 | 1996-07-26 | ||
| JP8-197819 | 1996-07-26 | ||
| JP19970797A JP4129601B2 (en) | 1996-07-26 | 1997-07-25 | Chroman derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1087650A JPH1087650A (en) | 1998-04-07 |
| JP4129601B2 true JP4129601B2 (en) | 2008-08-06 |
Family
ID=26510587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19970797A Expired - Fee Related JP4129601B2 (en) | 1996-07-26 | 1997-07-25 | Chroman derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4129601B2 (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3959099A (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-20 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Indan derivatives |
| JP2001151767A (en) * | 1999-09-17 | 2001-06-05 | Nissan Chem Ind Ltd | Benzopyran derivative |
| EP1214307B1 (en) | 1999-09-24 | 2004-04-07 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 4-oxybenzopyran derivative |
| EP1218367A1 (en) | 1999-10-05 | 2002-07-03 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 4-oxybenzopyran derivative |
| WO2003000675A1 (en) | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia |
| WO2007105658A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for producing optically active chromene oxide compound |
| WO2010018867A1 (en) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | 日産化学工業株式会社 | Di-substituted benzopyrane compound |
-
1997
- 1997-07-25 JP JP19970797A patent/JP4129601B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH1087650A (en) | 1998-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0934296B1 (en) | Chroman derivatives | |
| KR880001943B1 (en) | Process for preparing benzopyrans | |
| JP5031554B2 (en) | Process for producing 1- (3- (2- (1-benzothiophen-5-yl) ethoxy) propyl) azetidin-3-ol or a salt thereof | |
| JPH11209366A (en) | Chromane derivative and medicine for treating cardiac insufficiency | |
| CN102702044A (en) | Carbocyclic and heterocyclic arylsulfones as gamma secretase inhibitors | |
| JPH07173149A (en) | Intermediate | |
| JP4129601B2 (en) | Chroman derivatives | |
| JPH0566953B2 (en) | ||
| TW589305B (en) | 4-aminobenzopyran derivatives | |
| WO2000012492A1 (en) | Benzoxazine derivatives | |
| AU2002308231B2 (en) | Cyclopropaheterocycles as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| AU2002308231A1 (en) | Cyclopropaheterocycles as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| JP4240173B2 (en) | Indane derivatives | |
| RU2397169C2 (en) | Method for preparing 1-(3-(2-(1-benzothiophene-5-yl)ethoxy)propyl)azetidine-3-ol or its salts | |
| US5440036A (en) | 1,4-benzoxazine derivatives | |
| JPH01193275A (en) | Benzoheterocyclic compound | |
| EP1085009B1 (en) | Indan derivatives | |
| AU674940B2 (en) | Benzopyranes as potassium channel openers | |
| KR970000950B1 (en) | Benzoheterocyclic compounds and their preparing method | |
| JPH0449269A (en) | Optically active pentane derivative | |
| AU2009289307B2 (en) | 5-substituted benzoxazines | |
| JPH08176134A (en) | New synthetic method of phthalide derivative | |
| JP2006176490A (en) | Processes for producing 5-phthalanecarbonitrile and citalopram | |
| WO1992012973A1 (en) | Chroman derivative | |
| WO2016205031A1 (en) | Fluoropyridyl pyrazol compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040108 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071113 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080115 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080206 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080328 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080423 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080506 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110530 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |