JP4119502B2

JP4119502B2 - External preparation composition containing a novel transdermal absorption enhancer

Info

Publication number: JP4119502B2
Application number: JP19638197A
Authority: JP
Inventors: 育弘角張; 敏幸高安; 敏高山; 恒司永井; 幸三高山; 公男東山
Original assignee: 埼玉第一製薬株式会社
Priority date: 1997-07-08
Filing date: 1997-07-08
Publication date: 2008-07-16
Anticipated expiration: 2017-07-08
Also published as: JPH1129496A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は外用剤組成物、詳しくは新規な経皮吸収促進剤を含有する外用剤組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
薬物の投与方法としては、従来から経口投与、皮下投与、皮内投与、直腸投与が通常行われており、中でも経口投与が広く用いられている。しかし、経口投与は、悪心や吐き気を伴う患者には投与しにくく、幼児や子供は薬を飲むことを嫌がることが少なくない。また、薬剤は消化管を経由するため消化管障害を引き起こす場合がある。更に、長期に亘って投与すれば、肝臓で初回通過効果により代謝されるため、肝臓への刺激、負担の原因となり肝機能障害を引き起こす原因にもなりうる。一方、皮下投与、皮内投与は消化管障害、肝機能障害は伴わないものの、投与時に注射針を刺すため、痛みを伴い、幼児や子供は投与を恐がるなどの欠点がある。直腸投与においては、注射のような痛みは伴わないものの、肛門、膣への投与は幼児、老人、けが人、障害者に限らず容易でないことは言うまでもない。更にこれらの投与方法だと、血中濃度を維持するために一日に何度も投与する必要があり、医師や看護婦らの煩わしさを伴い、患者は煩わしさに加えて苦痛を何度も味わわなければならない。近年、かかる問題を解決する目的で、消化管障害や肝機能障害等の副作用を軽減させ十分な薬理効果を得られるものとして、経皮投与による外用剤の開発が行われている。
【０００３】
しかしながら、皮膚、特にその最外層を形成する角質層は、物質の透過に対して強固なバリヤ−の性質を持つために、外用剤における薬効成分の経皮吸収性は未だ不十分な場合が多い。そこで、角質層における薬物の透過性を高める目的で、経皮吸収促進剤を基剤に配合することが一般に行われている。このような経皮吸収促進剤として、ジメチルスルホキシド、ジメチルフォルムアミド、メチルデシルスルホキシドなどのアミノ化合物、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンなどのアザシクロアルカン−２−オン誘導体、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルなどの有機酸エステル類、メント−ル、シネオ−ル、リモネンなどのテルペン類などが知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの経皮吸収促進剤を用いても皮膚を通しての生理活性物質の吸収量は必ずしも十分であるとは言えない。従来の外用剤では、製剤中の生理活性物質により生体に対し十分な薬理効果を与えるためには、これらの経皮吸収促進剤をかなりの量配合しなければならず、製剤化しにくいばかりか、それに伴う皮膚刺激の増大、あるいは生理活性物質や製剤全体の安定性の低下を招き易く、製剤的に十分に満足されるものではなかった。
本発明は、外用剤中の生理活性物質を効果的に皮膚を通して吸収させ、生体に対し生理活性物質のもつ薬理効果を効率的かつ充分に与えることができると共に、安全で、皮膚に対する刺激性を軽減することができる、外用剤組成物を提供することを目的とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討の結果、従来、経皮吸収促進剤として用いられてきたテルペン類であるメント−ルと分子内にＳ原子を含むジメチルスルホキシドに注目し、種々のメント−ル誘導体の中から経皮吸収効果のある物質についてスクリ−ニングを行った。その結果、メント−ルメチルチオメチルエ−テルに薬物等生理活性物質の経皮吸収性を著しく増大させる効果のあることを見い出し、これを生理活性物質とともに経皮投与すれば薬理効果を良好且つ安全に発揮させうることを見い出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は下記構造式（Ｉ）で示されるメント−ルメチルチオメチルエ−テルと生理活性物質を含有することを特徴とする外用剤組成物に関するものである。
【０００７】
【化１】

【０００８】
本発明におけるメント−ルメチルチオメチルエ−テルは、上記構造式（Ｉ）に示すとおり、分子内にＳ原子を含むメント−ル誘導体である。一般にメント−ルは室温以下の低温になると、凝固したり析出したりするが、メント−ルメチルチオメチルエ−テルは５°Ｃでも澄明の液体である。従って、製剤調製においても汎用性が高く、また液体であることから生理活性物質の溶解剤又は溶解助剤ともなりうる。
【０００９】
しかも、他の経皮吸収促進剤に比べ、極めて僅かな配合量でも生理活性物質の経皮吸収を良好に促進するので、皮膚刺激性の極めて低い製剤を得ることができる。
【００１０】
本発明において、メント−ルメチルチオメチルエ−テルの外用剤組成物への配合量は、生理活性物質の種類、量及び製剤により特に限定されるものではないが、外用剤組成物全量の０．０１〜１０重量％を配合するのが好ましい。
【００１１】
本発明に用いられる生理活性物質としては、例えば次のものがあげられるが、これらに限定されるものではなく、またこれらの２種類以上を配合し合剤として用いることもできる。
【００１２】
ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、エテンザミド、アスピリン、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノ−ル、臭化水素酸エプタゾシン、アセトアミノフェン等の解熱消炎鎮痛剤。
【００１３】
トリアゾラム、ミダゾラム、ブロチゾラム、エスタゾラム、ハロキゾラム、フェノバルビタ−ル等の睡眠・鎮静剤。
【００１４】
ブロムワレリル尿素、アモバルビタ−ル、ニトラゼパム、フルラゼパム、ヒドロキシジン、エチゾラム、クロチアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、オキサゼパム、フルジアゼパム、メキサゾラム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、メタゼパム、オキサゾラム、フルトプラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、プラゼパムなどの抗不安薬。
【００１５】
塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸マプロチリン、塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、マレイン酸トリミプラミン、マレイン酸レボメプロマジン等の抗精神病薬、塩酸クロミプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、塩酸トラゾドン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン、塩酸サフラジン等の抗うつ薬。
炭酸リチウム等の抗そう薬。
【００１６】
ジメンヒドリナ−ト、塩酸メクリジン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン（ｄ体、ｄｌ体）、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸プロメタジン、メキタジン、塩酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、塩酸イプロヘプチン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸シプロヘプタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン等の抗ヒスタミン薬。
【００１７】
フェニトイン、フェノバルビタ−ル、フェノバルビタ−ルナトリウム、メタルビタ−ル、プリミドン、ヒダント−ルＤ，Ｅ，Ｆ、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、エトトイン、トリメタジオン、エトクスシミド、アセチルフェネトライド、スルチアム、クロナゼパム、ゾニサミド、ビタミンＢ₆、アセタゾラミド等の抗てんかん薬。
【００１８】
塩化ツボクラリン、臭化パンクロニウム、塩化スキサメトニウム、臭化ベクロニウム、ダントロレンナトリウム、アフロファロン、塩酸エペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、塩酸チザニジン、メシル酸プリジノ−ル、塩酸トルペリゾン、フェンプロバメ−ト、メトカルバモ−ル等の筋弛緩薬。
【００１９】
塩酸ベタネコ−ル、塩化カルプロニウム、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン、塩化アンベノニウム、臭化ジスチグミン、塩化エドホロニウム、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化ブチルスコポラミン、メチル硫酸Ｎ−メチルスコポラミン、臭化メチルアニソトロピン、塩酸パパベリン、ヨウ化オキサピウム、臭化バレタメ−ト、塩酸ピペリベ−ト、ロ−トエキス、臭化ブトロピウム、トレピプドン、エトミドリン、臭化メチピジウム、臭化チキジウム、臭化プリフィニウム、臭化エチルピペタネ−ト、ヨウ化チエモニウム、臭化メチルベナクチジウム、臭化プロパンテリン、塩酸ジシクロベリン、フロプロピオン、臭化グルコピロニウム、マレイン酸エルゴメトリン、トフィソパム等の自律神経作用薬及び鎮けい薬。
【００２０】
シチコリン、アデノシン三リン酸二ナトリウム、ガンマ−アミノ酪酸、ガンマ−アミノ−ベ−タ−ヒドロキシ酪酸、ガンマ−オリザノ−ル、ホパンテン酸カルシウム、イデベノン、塩酸メクロフェノキサ−ト、塩酸ビフェメラン、塩酸インデロキサジン、マレイン酸リスリド、アニラセタム、塩酸チアプリド、酒石酸イフェンプロジル、フマル酸ベンシクラン、マレイン酸シネパシド、ビンポセチン、ニセルゴリン、プロペントフィリン、フマル酸ブロビンカミン、ペントキシフィリン、塩酸フルナリジン、塩酸モキシシリト、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、オザグレルナトリウム、フマル酸ニゾフェノン等の脳循環・代謝改善薬。
【００２１】
ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、デスラノシド、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、デノパミン、エピネフィリン、ノルエピネフィリン、塩酸イソプレナリン、アムノリン、カルペリチド、アミノフィリン、ジプロフィリン、ベスナリノン、ピモベンダン、クラテグスエキス、トランス・パイオキソカンファ−、ユビテカレノン、アミノ酸エチルスルホン酸等の強心薬。
【００２２】
ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビト、一硝酸イソソルビト、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸バルニジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸エホニジピン、フェロジピン、シルニジピン、塩酸ベラパルミン、塩酸ジルチアゼム、塩酸エタフェノリン、ジピリダモ−ル、トラピジル、塩酸トリメタジジン、ニコランジル、塩酸ジラゼブ等の抗狭心症薬。
【００２３】
硫酸キニジン、塩酸プロカインアミド、ジゾピラミド、コハク酸ジベンゾリン、塩酸ベプリジル、塩酸ピルメノ−ル、塩酸リドカイン、塩酸メキシレチン、塩酸アプリンジン、酢酸フレカイニド、塩酸ピルジカイニド、塩酸プロパフェノン、塩酸アミオダロン、ブレチニウム、塩酸プロプラノ−ル、塩酸ブフェトロ−ル、塩酸ブプラノロ−ル、塩酸ブクモロ−ル、マレイン酸チモロ−ル、ナドロ−ル、ピンドロ−ル、マロン酸ポピンドロ−ル、塩酸オクスプレノ−ル、塩酸アルプレノロ−ル、塩酸インデノロ−ル、塩酸カルテオロ−ル、硫酸ペンブトロ−ル、塩酸ブニトロロ−ル、酒石酸メトプロロ−ル、アテノロ−ル、フマル酸ビソプロロ−ル、塩酸ベタキソロ−ル、塩酸セリプロロ−ル、塩酸ラベタロ−ル、塩酸アロチノロ−ル、塩酸アモスラロ−ル、カルベジロ−ル、ニプラジロ−ル、塩酸チリソロ−ル、塩酸ベバンドロ−ル等の不整脈用薬。
【００２４】
塩酸クロニジン、メチルドパ、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、レセルピン、レシナミン、硫酸グアンファンシン、硫酸グアネチジン、臭化ヘキサメトニウム、カンシル酸トリメタファン、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ヒドラジン、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリン、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル等の降圧薬、シクランデレ−ト、イノシト−ルヘキサニコチネ−ト、シンナリジン、ヘプロニカ−ト、塩酸ヒドララジン、ブドララジン、塩酸トトララジン、カドララジン、塩酸トラゾリン、塩酸イソクスプリン、硫酸バメタン等の血圧降下薬。
【００２５】
シクランデレ−ト、イノシト−ルヘキサニコチネ−ト、シンナリジン、ヘプロニカ−ト、塩酸ヒドララジン、ブドララジン、塩酸トドララジン、塩酸イソクスプリン、硫酸バメタン等の血管拡張薬。
【００２６】
クロフィブラ−ト、クロフィブラ−トアルミニウム、クリノフィブラ−ト、シンフィブラ−ト、ベザフィブラ−ト、ニコモ−ル、ニセリト−ル、ニコチン酸トコフィロ−ル、コレスチラミン、プロブコ−ル、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、大豆油不けん化物、精製大豆レシチン、ガンマ−オリザノ−ル、オキシメトロン、リノ−ル酸エチル、デキストラン酸ナトリウム、エスタラ−ゼ、メリナミド等の高脂血症治療薬。
【００２７】
塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、デノパミン、塩酸フェニレフィリン、エピネフィリン、ノルエピネフィリン、塩酸イソプレナリン、ブクラデシンナトリウム、酒石酸水素メタラミノ−ル、塩酸メトキサミン、塩酸ノルフェネフィリン、塩酸エチレフリン、メシル硫酸アメジニウム、塩酸ミドドリン等の昇圧薬。
【００２８】
ジモルホラミン、塩酸ジメフリン、塩酸ドキサプラム、メドロキシプロゲステロン、レバロルファン、塩酸ナロキソン、テオフィリン、ジプロフィリン、塩酸イソプレナリン、硫酸イソプロテロ−ル、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリネ−ト、塩酸メトキシフェナミン、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノ−ル、硫酸サルブタモ−ル、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、フマル酸フォルモテロ−ル、塩酸ツロブテロ−ル、ツロブテロ−ル、臭化水素酸フェノテロ−ル、塩酸ブロテカロ−ル、塩酸クレンブテロ−ル、塩酸マブテロ−ル、ジゴキシン、ジギドキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、デスラノシド、プロスシラリジン等の呼吸促進薬。
【００２９】
塩酸イソプレナリン、硫酸イソプロテロ−ル、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリネ−ト、塩酸メトキシフェナミン、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノ−ル、硫酸サルブタモ−ル、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、フマル酸フォルモテロ−ル、塩酸ツロブテロ−ル、ツロブテロ−ル、臭化水素酸フェノテロ−ル、塩酸プロテカロ−ル、塩酸クレンブテロ−ル、塩酸マブテロ−ル、サルブタモ−ル、テルブタリン、ツロブテロ−ル、フェノテノ−ル、プロカテロ−ル、クレンブテロ−ル、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、ジプロフィリン、クロモグリル酸ナトリウム、トラニラスト、ペミノラスト、フマル酸ケトチフェン、アゼラスチン、プロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸バルニジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸エホニジピン、フェロジピン、シルニジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム等の気管支拡張薬・喘息治療薬。
【００３０】
リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸オキセラジン、グアイフェネシン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸エプラジノン、塩酸ホミノベン、クロペラスチン、塩酸クロフェダノ−ル、桜皮エキス、シャゼンソウ、アスゲン、キョウニン水、塩酸Ｌ−メチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、カルボシステイン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソ−ル、セミアルカリプロテナ−ゼ、セラペプタ−ゼ、ブロメライン、プロナ−ゼ、塩化リゾチ−ム、清肺湯、アンモニアウイキョウ精、セネガ、チロキサポ−ル等の鎮咳去痰薬。
【００３１】
シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、オメプラゾ−ル、ランソプラゾ−ル、塩酸ピレンゼピン、プログルミド、セレクチン、ウロガストン、酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルシト等の消化性潰瘍治療薬。
【００３２】
硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、人工カルルス塩、カルメロ−スナトリウム、ヒマシ油、ビザコジル、ピコスルファ−トナトリウム、フェノバリン、センナエキス、センノシド等の緩下薬。
【００３３】
塩酸ロペラミド、次硝酸ビスマス、タンニン酸アルブミン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、タンニン酸ベルベリン、天然ケイ酸アルミニウム、チラクタ−ゼ、β−ガラクトシタ−ゼ、臭化メペンゾラ−ト、アカメガシワ、サラゾスルファピリジン、ビフィズス箘、カゼイ菌、酪酸菌、ラクトミン、耐性乳酸菌、乾燥酵母、ジメチコン等の止痢・整腸薬。
【００３４】
ヒメクロモン、アネト−ルトリチオン、オサルミド等の利胆薬。
インスリン、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリブゾ−ル、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン、アカルボ−ス、ボグリボ−ス、エパルレスタット等の糖尿病用薬。
【００３５】
ソマトロピン、メカセルピン、酢酸テトラコサクチド、下垂体性ゴナドトロピン、血清性ゴナドトロピン、胎盤性ゴナドトロピン、バソプレシン、酢酸デスモプレシン、オキシトシン等の下垂体ホルモン薬。
【００３６】
酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ブチル酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトミド、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、ベタメタゾンとリン酸ベタメタゾンの合剤、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸パラメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン等の副腎皮質ホルモン薬。
【００３７】
エストラジオ−ル、１７β−エストラジオ−ル、安息香酸エストラジオ−ル、ジプロピオン酸エストラジオ−ル、エストリオ−ル、安息香酸エストリオ−ル、結合型エストロゲン、ホスフェストロ−ル、プロゲステロン、カプロン酸ゲストノロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、プレグナンジオ−ル、酢酸シプロテロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン等の性ホルモン薬または止血剤。
【００３８】
アルプロスタジル、ベラプロストナトリウム、ゲメプロスト、ジノプロストン、ジノプロスト、ジノプロストトロメタミン等のプロスタグランジン薬。
【００３９】
レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム、乾燥甲状腺、チアマゾ−ル、プロピルチオウラシル等の甲状腺機能異常治療薬。
【００４０】
パルミチン酸レチノ−ル、アルファカシド−ル、塩酸チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸、シアノコバラミン、葉酸、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロ−ル、ビチオン、フィトナジオン、その他複合ビタミン剤等のビタミン薬。
【００４１】
複合型エストロゲン、ウロキナ−ゼ、チソキナ−ゼ、アルテプラ−ゼ、ナサルプラ−ゼ、バトロキソビン、塩酸チクロピジン、シロスタゾ−ル、リマプロストアルファデクス、アルガトロバン、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラ−ト、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム、硫酸プロタミン、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカルシウム、クエン酸ナトリウム、乾燥濃縮縮人アンチトロピン３、エポエチンアルファ、エポエチンアルファ（遺伝子組換え）、エポエチンベ−タ、レノグラスチム、フィルグラスチム、ナルトグラスチム等の抗血栓薬。
【００４２】
ベンジルペニシリンカルシウム、ベンジルペニシリンベンザリン、フェネチシリンカリウム、クロキサシリンナトリウム、フルクロキサシンナトリウム、アンピシリン、アモキシシリン、塩酸タランピシリン、チカルシリンナトリウム、スルベニシリンナトリウム、カリンダシリンナトリウム、ピペラシリンナトリウム、塩酸ビプメシリナム、トシル酸スルタミシリン、クラブラン酸カリウム・アモキシシリン、フェノキシメチルペニシリンカリウム、フェノキシメチルペニシリンベンザチン、アンピシリン、ジクロキサシリンナトリウム、オキサシリン、クロキサシリン、クラブラン酸カリウム、チカルシリンナトリウム、スルバクタムナトリウム、アンピシリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファレキシン、セファマンド−ルナトリウム、セフロキシナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフタジジム、セフブペラゾンナトリウム、ラタモキセフナトリウム、フロモキセナトリウム、アズトレオナム、カルモナムナトリウム、メロペネム、イミネペム、シラスタチンナトリウム、パニペネム、ベタニプロン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、トブラマイシン、ホスホマイシン、塩酸バンコマイシン、塩酸テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコ−ル、チアンフェニコ−ル、エリスロマイシン、キタサマイシン、ロキシスロマイシン、塩酸リンコマイシン、クリンダマイシン等の抗生物質。
【００４３】
スルファジアジン、スルファジアジン銀等のサルファ剤。
ピマリシン、アシクロビル、イドクスウリジン等の抗真菌薬。
アシクロビル、アマンダシン、ビダラビン、ジダノシン、ジドブシン、ガンシクロビル、イノシンプラノベスク等の抗ウイルス薬。
【００４４】
キニ−ネ、スルファドキシン、ピリメタミン、メトロニダゾ−ル、チニダゾ−ル等の寄生虫・原虫用薬。
ジクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン、ムロモナブ−ＣＤ３、タクロリムス水和物、塩酸グスペリウム等の免疫抑制剤。
ウシ等の動物の血液、臍帯、皮膚組織、脳、脊髄、胸腺、胎盤、顎下腺等の抽出物。
【００４５】
本発明の外用剤組成物には、その皮膚への適用等を容易又は便ならしめるため医薬賦形剤を配合することが好ましく、また、本発明の効果を損なわない範囲で、各製剤に応じた基剤、安定剤、保存剤、香料、水、有機溶媒、ゲル化剤、及び油分等を適宜添加することができる。
【００４６】
医薬賦形剤は、通常医薬品又は化粧品に用いられているような薬学的に許容されるものであればよく、特に限定されるものではないが、低級アルコ−ル、多価アルコ−ル、水溶性高分子化合物のうちの１種又は２種以上を用いることが好適である。
【００４７】
低級アルコ−ルとしては、例えば、エタノ−ル、メタノ−ル、ブタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、８アセチル化しょ糖変性アルコ−ル等を挙げることができる。
【００４８】
多価アルコ−ルとしては、例えば、プロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、１、３−ブチレングリコ−ル、ソルビト−ル等の水溶性多価アルコ−ルを挙げることができる。
【００４９】
また、水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアルコ−ル、カルボキシビニルポリマ−、ポリアクリル酸ナトリウム、α・β−不飽和カルボン酸共重合体及び／又はその誘導体とα・β−不飽和カルボン酸のアルカリ金属塩とからなる混合単量体を重合して得られるポリカルボン酸系架橋共重合体、ゼラチン、エチレン酢酸ビニルアセテ−ト共重合体樹脂、カラギ−ナン、ファ−セレラン、ロ−カストビ−ンガム、ア−ネストガム、グア−ガム、ジェランガム、サイリウム、シ−トガム、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等を挙げることができる。
【００５０】
本発明の外用剤組成物の形態は特に限定されず、軟膏剤、クリ−ム剤、ゲル剤などの半固体製剤、パップ剤、プラスタ−剤などの貼付剤、リニメント剤、乳剤、ロ−ション剤等の液剤、そのほかエアゾ−ル剤等の形態とすることができる。
【００５１】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づき詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００５２】
［実施例１］
カルボキシルビニルポリマ−１．５重量％とトリエタノ−ルアミン２．０重量％を精製水５１．５重量％中に溶解し、１２時間以上静置して基剤を十分に膨潤させた。別にケトプロフェン３．０重量％と、メント−ルメチルチオメチルエ−テル２．０重量％をエタノ−ル４０．０重量％中に溶解または分散させ、この溶液を膨潤した前記基剤中に徐々に加えて、マグネチックスタ−ラ−で約８時間攪拌することにより、均一な外用ゲル製剤を調製した。
【００５３】
［実施例２］
メント−ルメチルチオメチルエ−テルの配合量を０．５重量％とし、精製水の配合量を５３．０重量％としたこと以外は実施例１と同様にして外用ゲル製剤を得た。
【００５４】
［実施例３］
ケトプロフェンをインドメタシンとしたこと以外は実施例１と同様にして、外用ゲル製剤を得た。
【００５５】
［実施例４］
練合保存温度を４０°Ｃに設定したミキサ−に精製水５３重量％、エデト酸ナトリウム０．１重量％、軽質無水ケイ酸２重量％、酸化チタン０．３重量％を順次添加し溶解分散した液に、カルボキシビニルポリマ−１重量％、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム１．０重量％を徐々に添加し１０分間攪拌溶解した。次に、予めケトプロフェン３．０重量％をグリセリン１４重量％とメント−ルメチルチオメチルエ−テル０．５重量％に溶解または分散した液を添加し、１０分間攪拌溶解し、得られた糊液を４０°Ｃに加熱したニ−ダ−に移した。次いでこれに予め酒石酸１重量％を精製水２重量％に溶解した液を加え５分間練合し、さらに、予めグリセリン１６重量％に乾燥水酸化アルミニウムゲル０．１重量％、ポリアクリル酸部分中和物６重量％を分散した液を徐々に添加し、４０分間連合し、得られた組成物を支持体に展延してパップ剤を調製した。
【００５６】
［実施例５］
水３．６８６ｇに硫酸サルブタモ−ル０．１２４ｇを分散させ、メント−ルメチルチオメチルエ−テル０．０５ｇ、ポリビニルビロリドン０．３５ｇを添加し混合する。この液をアクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合体エマルジョン１５．７９ｇに加えて混合し、得られた粘着性混合物をポリエステルフィルム上に１００μｍの厚さを塗膏し、乾燥させて、膏厚５５μｍのプラスタ−剤を得た。
【００５７】
［実施例６］
プロピレングリコ−ル２重量％、ニッコ−ルＢＣ２０ＴＸを０．６重量％、ニツコ−ルＳＯ−１０を１．４重量％、エタノ−ル４．５重量％、メント−ルメチルチオメチルエ−テル０．５重量％、水８５重量％を混合して外用液剤の基剤を調製し、この基剤中にＤ−リモネン２．８重量％、ジメチルステアリルアミン１．２重量％、塩化カルプロニウム２重量％をホモジナイザ−で激しく攪拌しながら加えた後、塗布用スポンジ付きプラスチック容器に入れて外用液剤を得た。
【００５８】
［実施例７］
ポリオキシエチレン硬化ひまし油６０を５重量％、硬化ナタネ油３０重量％を加温、溶解し、冷却後、ミリスチン酸イソプロピル５８重量％を徐々に添加して十分に混和し、この混和物にエテンザミド２重量％をメント−ルメチルチオメチルエ−テル０．５重量％、イソプロパノ−ル４．５重量％に溶解した液を添加して、全質均等になるまで十分に練合し、軟膏剤を得た。
【００５９】
［実施例８］
精製水３３．６重量％にメチルパラベン０．３重量％を加温溶解し、吉草酸ベタメタゾン２．０重量％とメント−ルメチルチオメチルエ−テル０．５重量％、プロピレングリコ−ル１２．５重量％を加え、次いでジメチルアセトアミド２重量％、ラウリル硫酸ナトリウム１．５重量％を順次添加した液と、別に白色パラフィン２５重量％、ステアリルアルコ−ル２２．６重量％を加温溶解した液を混合、乳化し、冷却してクリ−ム剤を得た。
【００６０】
［実施例９］
オレイルアルコ−ル４．６５重量％、ジメチルステアリルアミン２．８５重量％、ジクロフェナックナトリウム５重量％をメント−ルメチルチオメチルエ−テル０．５重量％、ソルビタン脂肪酸エステル５重量％、グリセリン脂肪酸エステル８２重量％と共に混合し、７０°Ｃに加温溶解し攪拌した後、熱時、砲弾型の型枠内に分注し、外部から冷却して、坐剤を得た。
【００６１】
［比較例１］
メント−ルメチルチオメチルエ−テル２．０重量％の代わりに、メント−ルメチルスルフィニルメチルエ−テル２．０重量％を配合したこと以外は、実施例１と同様にして外用ゲル製剤を調製した。
【００６２】
［比較例２］
メント−ルメチルチオメチルエ−テル２．０重量％の代わりに、メント−ルメチルスルホニルメチルエ−テル２．０重量％を配合したこと以外は、実施例１と同様にして外用ゲル製剤を調製した。
【００６３】
［比較例３］
メント−ルメチルチオメチルエ−テルを加えず、精製水の配合量を５３．５重量％としたこと以外は、実施例１と同様にして外用ゲル製剤を調製した。
【００６４】
試験例１（経皮吸収実験）
１群３匹づつ４群合計１２匹のウィスタ−系雄性ラット（体重１８０〜２００ｇ）の腹部除毛皮膚に、それぞれ内径１６ｍｍの筒型のガラスセルを固定した後、実施例１及び比較例１〜３の試料各１ｍｌを、それぞれの群（ｎ＝３）のラットの筒型ガラスセルの中に流し込むことによって外用ゲル製剤を適用し、密封条件下で経皮吸収実験を行った。外用ゲル製剤適用後、１、２、４、６、８時間毎に各ラットの頸動脈より血液を採取し、血液中のケトプロフェン濃度を高速液体クロマトグラフィ−により測定した。測定の結果を表１に示す。尚、表１において「ＡＵＳ_0-8hr」とは血中濃度一時間曲線下面積を示し、またデ−タはｎ＝３の平均値である。
【００６５】
【表１】

【００６６】
上記の結果から明らかなように、実施例１の外用ゲル製剤は比較例１〜３のものに比べて極めて高いケトプロフェンの経皮吸収性を示した。
【００６７】
試験例２（皮膚透過実験）
ウィスタ−系雄性ラット９匹（体重１８０〜２００ｇ）の腹部除毛皮膚を摘出し、垂直型拡散セル（３．１４ｃｍ²）に装着した。ドナ−側に試料１ｍｌを、レシ−バ−側にはｐＨ７．２のリン酸緩衝液２０ｍｌを注入し、密封条件下、３７°Ｃで、皮膚透過実験を行った。実験中シンク条件を保つためレシ−バ−側をマグネチックスタ−ラ−で攪拌した。試料のゲル外用剤適用後１時間毎に８時間までレシ−バ−溶液を採取し、それぞれの時間までのケトプロフェンの累積透過量を高速液体クロマトグラフィ−により測定した。試料としては実施例１、２及び比較例３のゲル外用製剤を用い、それぞれｎ＝３で測定し、その平均値を求めた。測定の結果を表２に示す。
【００６８】
【表２】

【００６９】
上記の結果から明らかなように、実施例１及び２は比較例３に比べて極めて高いケトプロフェンの皮膚透過性を示した。
【００７０】
【発明の効果】
以上述べたところから明らかなように、本発明によれば、生理活性物質を効果的に経皮吸収させて十分な薬理効果の発揮をさせることができ、かつ皮膚に対する刺激性が少なく生体に対して安全な外用剤組成物を提供することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an external preparation composition, and more particularly to an external preparation composition containing a novel transdermal absorption enhancer.
[0002]
[Prior art]
As a method for administering a drug, oral administration, subcutaneous administration, intradermal administration, and rectal administration have been conventionally performed, and oral administration is widely used. However, oral administration is difficult to administer to patients with nausea and nausea, and infants and children often dislike taking medicine. In addition, since the drug passes through the gastrointestinal tract, it may cause gastrointestinal disorders. Furthermore, if administered over a long period of time, it is metabolized by the first-pass effect in the liver, which may cause irritation and burden to the liver and cause liver dysfunction. On the other hand, subcutaneous administration and intracutaneous administration do not cause gastrointestinal tract disorder or liver function disorder, but the injection needle is punctured at the time of administration, so there is a drawback that infants and children are scared of administration. In rectal administration, there is no pain as injecting, but it goes without saying that administration to the anus and vagina is not easy for infants, elderly people, injured persons, and disabled persons. Furthermore, with these administration methods, it is necessary to administer the blood concentration several times a day in order to maintain the blood concentration, which is accompanied by the troublesomeness of doctors and nurses. Must also taste. In recent years, for the purpose of solving such a problem, an external preparation by transdermal administration has been developed as a substance capable of reducing a side effect such as a digestive tract disorder and a liver dysfunction and obtaining a sufficient pharmacological effect.
[0003]
However, since the skin, particularly the stratum corneum that forms the outermost layer, has a barrier property that is strong against permeation of substances, the transdermal absorbability of medicinal components in external preparations is still often insufficient. . Therefore, in order to increase the drug permeability in the stratum corneum, it is a common practice to add a transdermal absorption enhancer to the base. Examples of such a transdermal absorption enhancer include amino compounds such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and methyldecyl sulfoxide, azacycloalkane-2-one derivatives such as 1-dodecylazacycloheptan-2-one, isopropyl myristate, Known are organic acid esters such as isopropyl palmitate and diisopropyl adipate, and terpenes such as menthol, cineole and limonene.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, even if these percutaneous absorption enhancers are used, it cannot be said that the amount of physiologically active substance absorbed through the skin is necessarily sufficient. In conventional external preparations, in order to give a sufficient pharmacological effect to the living body due to the physiologically active substance in the preparation, a considerable amount of these percutaneous absorption enhancers must be blended, and it is difficult to formulate, This is likely to cause an increase in skin irritation or a decrease in the stability of the physiologically active substance or the whole preparation, and is not fully satisfactory in terms of preparation.
The present invention effectively absorbs a physiologically active substance in an external preparation through the skin, efficiently and sufficiently gives the pharmacological effect of the physiologically active substance to the living body, and is safe and irritating to the skin. An object of the present invention is to provide an external preparation composition that can be reduced.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies, the present inventors have focused on mentols, which are terpenes that have been used conventionally as percutaneous absorption enhancers, and dimethyl sulfoxide containing an S atom in the molecule. From the inside, screening was performed for substances having a transdermal absorption effect. As a result, it was found that menthol methylthiomethyl ether has the effect of significantly increasing the transdermal absorbability of physiologically active substances such as drugs, and if this is administered transdermally together with the physiologically active substance, the pharmacological effect is good and safe. As a result, the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention relates to an external preparation composition characterized by containing menthol methylthiomethyl ether represented by the following structural formula (I) and a physiologically active substance.
[0007]
[Chemical 1]

[0008]
The menthol methylthiomethyl ether in the present invention is a menthol derivative containing an S atom in the molecule as shown in the structural formula (I). In general, menthol solidifies or precipitates at a low temperature below room temperature, but menthol methylthiomethyl ether is a clear liquid even at 5 ° C. Therefore, it is highly versatile in preparation of a preparation and can be a solubilizer or solubilizer for a physiologically active substance because it is a liquid.
[0009]
Moreover, since the percutaneous absorption of the physiologically active substance is favorably promoted even with a very small amount compared to other transdermal absorption enhancers, a preparation with extremely low skin irritation can be obtained.
[0010]
In the present invention, the amount of menthol methylthiomethyl ether to be added to the external preparation composition is not particularly limited by the type, amount and preparation of the physiologically active substance, but is 0. 0 of the total amount of the external preparation composition. It is preferable to blend 01 to 10% by weight.
[0011]
Examples of the physiologically active substance used in the present invention include, but are not limited to, the following, and two or more of these can also be used as a mixture.
[0012]
Antipyretic analgesics such as diclofenac sodium, indomethacin, ketoprofen, ibuprofen, etenzaamide, aspirin, buprenorphine hydrochloride, butorphanol tartrate, eptazocine hydrobromide, acetaminophen and the like.
[0013]
Sleep / sedatives such as triazolam, midazolam, brotizolam, estazolam, haloxazolam, phenobarbital, etc.
[0014]
Bromvaleryl urea, amobarbital, nitrazepam, flurazepam, hydroxyzine, etizolam, clothiazepam, flutazolam, lorazepam, alprazolam, bromazepam, oxazepam, fludiazepam, mexazolam, diazepam, chlordiazepaze, zealzepazem Anxiolytics.
[0015]
Nortriptyline hydrochloride, amoxapine, maprotiline hydrochloride, imipramine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, trimipramine maleate, levomepromazine maleate, etc. Antidepressant.
Antidepressants such as lithium carbonate.
[0016]
Dimenhydrinate, meclizine hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate (d form, dl form), alimemazine tartrate, istipendil hydrochloride, promethazine hydrochloride, mequitazine, diphenylpyraline fumarate, clemastine fumarate, iproheptin hydrochloride, homochlorcyclidine hydrochloride , Antihistamines such as cyproheptadine hydrochloride, diphenylpyraline teocrate, and triprolidine hydrochloride.
[0017]
Phenytoin, phenobarbital, phenobarbital sodium, metal vital, primidone, hydantol D, E, F, carbamazepine, valproate sodium, ethoin, trimethadione, ethosuximide, acetylphenetride, sultiam, clonazepam, zonisamide, vitamin B ₆ Antiepileptic drugs such as acetazolamide.
[0018]
Tubocurarine chloride, pancuronium bromide, bisaconium bromide, vecuronium bromide, dantrolene sodium, aflophalon, eperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, tizanidine hydrochloride, pridinol mesylate, tolperisone hydrochloride, fenprobamate, metcarbamol Muscle relaxants such as.
[0019]
Betanecol hydrochloride, carpronium chloride, acetylcholine chloride, neostigmine, pyridostigmine bromide, ambenonium chloride, distigmine bromide, edholonium chloride, atropine sulfate, scopolamine hydrobromide, butyl scopolamine bromide, methyl sulfate N-methylscopolamine, bromide Methyl anisotropin, papaverine hydrochloride, oxapium iodide, valetamate bromide, piperibate hydrochloride, lotus extract, butropium bromide, trepidodon, etomidrine, methipidium bromide, thixium bromide, prifinium bromide, ethyl pipetane bromide Autonomic nervous effects such as thiophenium iodide, methylbenactidium bromide, propantheline bromide, dicycloberine hydrochloride, furopropion, glucopyrronium bromide, ergomethrin maleate, and tofisopam And antispasmodic drugs.
[0020]
Citicoline, adenosine triphosphate disodium, gamma-aminobutyric acid, gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid, gamma-oryzanol, calcium hopantenate, idebenone, meclofenoxate hydrochloride, bifemelane hydrochloride, indeloxazine hydrochloride, Lisuride maleate, Aniracetam, Thiapride hydrochloride, Ifenprodyl tartrate, Bencyclane fumarate, Cinepaside maleate, Vinpocetine, Nicergoline, Propentophylline, Brombin fumarate, Pentoxifylline, Flunarizine hydrochloride, Moxycilito hydrochloride, Dihydroergotoxin mesylate, Ozagrel sodium Drugs that improve cerebral circulation and metabolism, such as nisophenone fumarate.
[0021]
Digoxin, Digitoxin, Methyldigoxin, Deslanoside, Dopamine hydrochloride, Dobutamine hydrochloride, Docarpamine, Denopamine, Epinephrine, Norepinephrine hydrochloride, Isoprenaline hydrochloride, Amnoline, Carperitide, Aminophylline, Diprofylline, Vesnarinone, Pimobendan, Crategus extract, Trans-Pyoxocamphor -Cardiotonic drugs such as ubitecarenone and amino acid ethylsulfonic acid.
[0022]
Nitroglycerin, amyl nitrite, isosorbite nitrate, isosorbite mononitrate, nifedipine, nicardipine hydrochloride, nilvadipine, nisoldipine, nitrendipine, manidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, varnidipine, amlodipine besylate, efonidipine hydrochloride, felodipine hydrochloride, cilnidipine, verapalmine hydrochloride, diltiazem hydrochloride Anti-anginal drugs such as ethaphenoline hydrochloride, dipyridamole, trapidil, trimetazidine hydrochloride, nicorandil, dilazeb hydrochloride.
[0023]
Quinidine sulfate, procainamide hydrochloride, dizopyramide, dibenzoline succinate, bepridil hydrochloride, pirmenol hydrochloride, lidocaine hydrochloride, mexiletine hydrochloride, aprindine hydrochloride, flecainide acetate, pilucainide hydrochloride, propaphenone hydrochloride, amiodarone hydrochloride, bretinium, propranolol hydrochloride, Bufetrol hydrochloride, bupranolol hydrochloride, bucmolol hydrochloride, timolol maleate, nadolol, pindolol, popindol malonate, oxprenol hydrochloride, alprenolol hydrochloride, indenolol hydrochloride, Carteolol hydrochloride, penbutolol sulfate, butnitrolol hydrochloride, metoprolol tartrate, atenolol, bisoprolol fumarate, betataxol hydrochloride, seriprolol hydrochloride, labetalol hydrochloride, allotinolol hydrochloride, Hydrochloric acid Suraro - le, Karubejiro - le, Nipurajiro - Le, hydrochloride Chirisoro - le, hydrochloride Bebandoro - antiarrhythmic drugs such as Le.
[0024]
Clonidine hydrochloride, methyldopa, guanabenz acetate, guanfacine hydrochloride, reserpine, resinamine, guanfancin sulfate, guanethidine sulfate, hexamethonium bromide, trimethaphan cansylate, prazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride, terazosin hydrochloride, doxazosin mesylate, hydrazine hydrochloride , Captopril, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, cilazapril, lisinopril, benazepurine hydrochloride, imidapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, cyclandrate, inositol hexanicotinate, cinnarizine, hepronicate, hydralazine hydrochloride, Antihypertensive drugs such as totralazin hydrochloride, cadralazine, trazoline hydrochloride, isoxsuprine hydrochloride, and bamethane sulfate.
[0025]
Vasodilators such as cyclandrate, inositol hexanicotinate, cinnarizine, hepronicate, hydralazine hydrochloride, budralazine, todralarazine hydrochloride, isoxpurine hydrochloride, and bamethane sulfate.
[0026]
Clofibrate, clofibrate aluminum, clinofibrate, symphibrate, bezafibrate, nicomol, niceritol, tocofilol nicotinate, cholestyramine, probucol, pravastatin sodium, simvastatin, soybean oil Antihyperlipidemic agents such as saponified products, purified soybean lecithin, gamma-oryzanol, oxymetholone, ethyl linoleate, sodium dextranate, esterase, melamide.
[0027]
Dopamine hydrochloride, dobutamine hydrochloride, docarpamine, denopamine, phenylephrine hydrochloride, epinephrine, norepinephrine, isoprenaline hydrochloride, bucladecin sodium, metallaminol hydrogen tartrate, metoxamine hydrochloride, norphenephrine hydrochloride, ethylephrine hydrochloride, amethinium sulfate , Pressor drugs such as midodrine hydrochloride.
[0028]
Dimorpholine, dimethylephrine hydrochloride, doxapram hydrochloride, medroxyprogesterone, levalorphan, naloxone hydrochloride, theophylline, diprofylline, isoprenaline hydrochloride, isoproterol sulfate, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine saccharide, methoxyphenamine hydrochloride, Orciprenaline sulfate, chlorprenalin hydrochloride, trimethoquinol hydrochloride, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, hexoprenaline sulfate, formoterol fumarate, turbuterol hydrochloride, turbuterol, phenolate hydrobromide, brotecarol hydrochloride Respiratory drugs such as water, clenbuterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, digoxin, digidoxine, methyldigoxin, lanatoside C, deslanoside, prossilaridin.
[0029]
Isoprenaline hydrochloride, isoproterol sulfate, ephedrine hydrochloride, methyl ephedrine hydrochloride, dl-methyl ephedrine saccharinate, methoxyphenamine hydrochloride, orciprenaline sulfate, chlorprenalin hydrochloride, trimethquinol hydrochloride, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, Hexoprenaline sulfate, formoterol fumarate, turbuterol hydrochloride, turbuterol, phenolate hydrobromide, protecarol hydrochloride, clenbuterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, salbutamol, terbutaline, tubbuterol , Fenotenor, procaterol, clenbuterol, theophylline, aminophylline, choline theophylline, diprofylline, sodium cromogillate, tranilast, peninolast, ketotifen fumarate, azera Tin, beclomethasone propionate, ipratropium bromide, flutropium bromide, oxitropium bromide, nifedipine, nicardipine hydrochloride, nilvadipine, nisoldipine, nitrendipine, manidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, varnidipine hydrochloride, amlodipine besylate, efonidipine hydrochloride, felodipine, cilnidipine , Bronchodilators and asthma drugs such as verapamil hydrochloride and diltiazem hydrochloride.
[0030]
Codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, noscapine, dimemorphan phosphate, tipepidine hibenzate, oxerazine citrate, guaifenesin, dextromethorphan hydrobromide, pentoxyberine citrate, eprazinone hydrochloride, fominoben hydrochloride, cloperastine, clofedanol hydrochloride , Cherry bark extract, chrysanthemum, asgen, kyonin water, L-methylcysteine hydrochloride, L-ethylcysteine hydrochloride, N-acetyl-L-cysteine, carbocysteine, bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, semi-alkali protease, Antitussive expectorant such as serrapeptase, bromelain, pronase, lysozyme chloride, Seihokuto, ammonia fennel, senega, tyloxapol.
[0031]
Cimetidine, ranitidine hydrochloride, famotidine, omeprazole, lansoprazole, pirenzepine hydrochloride, proglumide, selectin, urogaston, magnesium oxide, precipitated calcium carbonate, dried aluminum hydroxide gel, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite Peptic ulcer treatment drugs.
[0032]
Laxatives such as magnesium sulfate, sodium sulfate, magnesium citrate, artificial callus salt, carmellose sodium, castor oil, bizacodyl, picosulfate sodium, phenovaline, senna extract, sennoside.
[0033]
Loperamide hydrochloride, bismuth nitrate, albumin tannate, berberine chloride, berberine sulfate, berberine tannate, natural aluminum silicate, tiractase, β-galactositase, mepenzolate bromide, acamegasiwa, salazosulfapyridine, bifidos Antidiarrheal / intestinal regulating agents such as sputum, casei bacteria, butyric acid bacteria, lactamine, resistant lactic acid bacteria, dry yeast, dimethicone.
[0034]
Antibacterial drugs such as Himechromon, Anetortrithion, Osarmid.
Antidiabetic drugs such as insulin, tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide, glyclopyramide, tolazamide, glibenclamide, gliclazide, glybzol, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride, acarbose, voglibose, epalrestat.
[0035]
Pituitary hormone drugs such as somatropin, mecaserpine, tetracosactide acetate, pituitary gonadotropin, serum gonadotropin, placental gonadotropin, vasopressin, desmopressin acetate, oxytocin.
[0036]
Cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, fludrocortisone acetate, prednisolone, prednisolone acetate, prednisolone butyl acetate, prednisolone sodium succinate, prednisolone sodium phosphate, halopredon acetate, methylprednisolone acetate, methyl prednisolone acetate Prednisolone, methyl prednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetamide, dexamethasone, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone palmitate, betamethasone and betamethasone phosphate, betamethasone phosphate betamethasone phosphate, parameter cromzoneone acetate propionate Such as adrenal glands Hormone drugs.
[0037]
Estradiol, 17β-estradiol, Estradiol benzoate, Estradiol dipropionate, Estolol, Estolol benzoate, Conjugated estrogens, Phosphostrol, Progesterone, Guestnolone caproate Sex hormones or hemostatic agents such as norethisterone, norethisterone acetate, pregnandol, cyproterone acetate, methyl testosterone, fluoxymesterone, testosterone propionate, testosterone enanthate, drmostanolone propionate.
[0038]
Prostaglandin drugs such as alprostadil, beraprost sodium, gemeprost, dinoprostone, dinoprost, dinoprosttromethamine.
[0039]
Thyroid dysfunction drugs such as levothyroxine sodium, liothyronine sodium, dry thyroid gland, thiamazole, propylthiouracil.
[0040]
Vitamin drugs such as retinoyl palmitate, alphacacidol, thiamine hydrochloride, riboflavin, pyridoxine hydrochloride, nicotinic acid, cyanocobalamin, folic acid, calcium pantothenate, ascorbic acid, tocopherol acetate, vithion, phytonadione, and other complex vitamins.
[0041]
Complex estrogen, urokinase, tisokinase, arteplase, nasarpurase, batroxobin, ticlopidine hydrochloride, cilostazol, rimaprosto alfadex, argatroban, ethyl icosapentate, sarpogrelate hydrochloride, heparin calcium, heparin sodium, Antithrombotic agents such as protamine sulfate, dalteparin sodium, warfarin calcium, sodium citrate, dry concentrated murine antitropin 3, epoetin alfa, epoetin alfa (genetical recombination), epoetin beta, lenograstim, filgrastim, narutograstim medicine.
[0042]
Benzylpenicillin calcium, benzylpenicillin benzaline, pheneticillin potassium, cloxacillin sodium, flucloxacin sodium, ampicillin, amoxicillin, tarampicillin hydrochloride, ticarcillin sodium, sulbenicillin sodium, calindacillin sodium, piperacillin sodium, bipmecillin hydrochloride, tosyl Sultamicil acid, potassium clavulanate / amoxicillin, potassium phenoxymethylpenicillin, phenoxymethylpenicillin benzathine, ampicillin, dicloxacillin sodium, oxacillin, cloxacillin, potassium clavulanate, ticarcillin sodium, sulbactam sodium, ampicillin sodium, cephalothin sodium , Cephalexin, cefamandole Thorium, cefuroxy sodium, cefotaxime sodium, ceftizoxime sodium, ceftazidime, cefbuperazone sodium, latamoxef sodium, flomoxe sodium, aztreonam, carmonam sodium, meropenem, iminepem, silastatin sodium, panipenem, betanipron Antibiotics such as gentamicin sulfate, kanamycin sulfate, tobramycin, fosfomycin, vancomycin hydrochloride, tetracycline hydrochloride, oxytetracycline, chloramphenicol, thianphenicol, erythromycin, kitasamycin, roxithromycin, lincomycin hydrochloride, clindamycin.
[0043]
Sulfa drugs such as sulfadiazine and silver sulfadiazine.
Antifungal agents such as pimaricin, acyclovir and idoxuridine.
Antiviral drugs such as acyclovir, amandacin, vidarabine, didanosine, zidobosine, ganciclovir, inosine pranovesque.
[0044]
Parasite and protozoan drugs such as quinine, sulfadoxine, pyrimethamine, metronidazole and tinidazole.
Immunosuppressants such as diclosporin, azathioprine, mizoribine, muromonab-CD3, tacrolimus hydrate, gusperium hydrochloride.
Extracts of blood, umbilical cord, skin tissue, brain, spinal cord, thymus, placenta, submandibular gland of animals such as cattle.
[0045]
The external preparation composition of the present invention preferably contains a pharmaceutical excipient in order to facilitate or facilitate its application to the skin, etc. Bases, stabilizers, preservatives, fragrances, water, organic solvents, gelling agents, oils, and the like can be added as appropriate.
[0046]
The pharmaceutical excipient is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable as it is usually used for pharmaceuticals or cosmetics, but is not limited to a lower alcohol, a polyhydric alcohol, It is preferable to use one or more of the hydrophilic polymer compounds.
[0047]
Examples of the lower alcohol include ethanol, methanol, butanol, isopropyl alcohol, 8-acetylated sucrose-modified alcohol, and the like.
[0048]
Examples of the polyhydric alcohol include water-soluble polyhydric alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, and sorbitol.
[0049]
Examples of the water-soluble polymer include polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate, α / β-unsaturated carboxylic acid copolymer and / or derivatives thereof and α / β-unsaturated carboxylic acid. Polycarboxylic acid-based cross-linked copolymer obtained by polymerizing a mixed monomer composed of an alkali metal salt of acid, gelatin, ethylene vinyl acetate copolymer resin, carrageenan, faserelan, locust vinyl -Gum, Ernesto gum, guar gum, gellan gum, psyllium, sheet gum, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and the like.
[0050]
The form of the external preparation composition of the present invention is not particularly limited, and is a semi-solid preparation such as an ointment, cream or gel, a patch such as a patch or plaster, a liniment, an emulsion or lotion. It can be in the form of a liquid agent such as an agent, or an aerosol agent.
[0051]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated in detail based on an Example, this invention is not limited to this.
[0052]
[Example 1]
Carboxyvinyl polymer (1.5% by weight) and triethanolamine (2.0% by weight) were dissolved in purified water (51.5% by weight) and allowed to stand for 12 hours or more to sufficiently swell the base. Separately, 3.0% by weight of ketoprofen and 2.0% by weight of mentholmethylthiomethyl ether were dissolved or dispersed in 40.0% by weight of ethanol, and this solution was gradually added to the swollen base. In addition, a uniform external gel formulation was prepared by stirring for about 8 hours with a magnetic stirrer.
[0053]
[Example 2]
An external gel preparation was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of menthol methylthiomethyl ether was 0.5% by weight and the amount of purified water was 53.0% by weight.
[0054]
[Example 3]
An external gel preparation was obtained in the same manner as in Example 1 except that ketoprofen was indomethacin.
[0055]
[Example 4]
In order to dissolve and disperse, 53% by weight of purified water, 0.1% by weight of sodium edetate, 2% by weight of light anhydrous silicic acid, and 0.3% by weight of titanium oxide were sequentially added to a mixer set at a kneading storage temperature of 40 ° C. To the solution, carboxyvinyl polymer-1 wt% and carboxymethyl cellulose sodium 1.0 wt% were gradually added and dissolved by stirring for 10 minutes. Next, a solution in which 3.0% by weight of ketoprofen is dissolved or dispersed in 14% by weight of glycerin and 0.5% by weight of menthol methylthiomethyl ether in advance is added and dissolved with stirring for 10 minutes. Was transferred to a kneader heated to 40 ° C. Next, a solution prepared by dissolving 1% by weight of tartaric acid in 2% by weight of purified water was added thereto and kneaded for 5 minutes. Further, 16% by weight of glycerin was previously added to 0.1% by weight of dry aluminum hydroxide gel in the polyacrylic acid portion. A liquid in which 6% by weight of the Japanese product was dispersed was gradually added and combined for 40 minutes, and the resulting composition was spread on a support to prepare a poultice.
[0056]
[Example 5]
In 3.686 g of water, 0.124 g of salbutamol sulfate is dispersed, and 0.05 g of menthol methylthiomethyl ether and 0.35 g of polyvinyl pyrrolidone are added and mixed. This liquid was added to and mixed with 15.79 g of a methyl acrylate / acrylic acid-2-ethylhexyl copolymer emulsion, and the resulting adhesive mixture was coated on a polyester film to a thickness of 100 μm and dried. A plaster with a thickness of 55 μm was obtained.
[0057]
[Example 6]
Propylene glycol 2% by weight, nickel BC20TX 0.6% by weight, nickel SO-10 1.4% by weight, ethanol 4.5% by weight, menthol methylthiomethyl ether 0 0.5% by weight and 85% by weight of water were mixed to prepare a base for external use. In this base, 2.8% by weight of D-limonene, 1.2% by weight of dimethylstearylamine, 2% by weight of carpronium chloride Was added while vigorously stirring with a homogenizer, and then placed in a plastic container with a sponge for application to obtain a liquid for external use.
[0058]
[Example 7]
5% by weight of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and 30% by weight of hardened rapeseed oil are heated and dissolved, and after cooling, 58% by weight of isopropyl myristate is gradually added and mixed well. Ethenzaamide 2 Add a solution in which 0.5% by weight of menthol methylthiomethyl ether and 4.5% by weight of isopropanol is added, and knead well until the whole product is uniform to obtain an ointment. It was.
[0059]
[Example 8]
Methyl paraben 0.3% by weight was dissolved in 33.6% by weight of purified water with heating, 2.0% by weight of betamethasone valerate, 0.5% by weight of methylmethylthiomethyl ether, 12.5% of propylene glycol. Next, a solution in which 2% by weight of dimethylacetamide and 1.5% by weight of sodium lauryl sulfate were sequentially added, and another solution in which 25% by weight of white paraffin and 22.6% by weight of stearyl alcohol were dissolved by heating were added. The mixture was emulsified and cooled to obtain a cream agent.
[0060]
[Example 9]
Oleyl alcohol 4.65% by weight, dimethylstearylamine 2.85% by weight, diclofenac sodium 5% by weight, menthol methylthiomethyl ether 0.5% by weight, sorbitan fatty acid ester 5% by weight, glycerin fatty acid ester 82 After mixing with 70% by weight, the mixture was heated and dissolved at 70 ° C., stirred, dispensed into a shell-shaped mold when heated, and cooled from the outside to obtain a suppository.
[0061]
[Comparative Example 1]
A gel preparation for external use was prepared in the same manner as in Example 1 except that 2.0% by weight of mentholmethylsulfinylmethyl ether was added instead of 2.0% by weight of menthol methylthiomethyl ether. did.
[0062]
[Comparative Example 2]
A gel preparation for external use was prepared in the same manner as in Example 1 except that 2.0% by weight of mentholmethylsulfonylmethyl ether was added instead of 2.0% by weight of menthol methylthiomethyl ether. did.
[0063]
[Comparative Example 3]
A gel preparation for external use was prepared in the same manner as in Example 1 except that mentholmethylthiomethyl ether was not added and the blending amount of purified water was 53.5% by weight.
[0064]
Test example 1 (percutaneous absorption experiment)
After fixing cylindrical glass cells each having an inner diameter of 16 mm to the abdominal hair removal skin of 12 Wistar male rats (body weight 180 to 200 g) in 4 groups, 3 in 1 group, Example 1 and Comparative Example 1 The gel preparation for external use was applied by pouring 1 ml each of the samples of -3 into the cylindrical glass cells of rats of each group (n = 3), and percutaneous absorption experiments were performed under sealed conditions. After application of the gel preparation for external use, blood was collected from the carotid artery of each rat every 1, 2, 4, 6, 8 hours, and the ketoprofen concentration in the blood was measured by high performance liquid chromatography. The measurement results are shown in Table 1. In Table 1, “AUS” _0-8hr "" Indicates the area under the blood concentration one hour curve, and the data is an average value of n = 3.
[0065]
[Table 1]

[0066]
As apparent from the above results, the gel preparation for external use of Example 1 showed an extremely high transdermal absorbability of ketoprofen as compared with those of Comparative Examples 1 to 3.
[0067]
Test Example 2 (Skin Permeation Experiment)
Abdominal hair removal skin of 9 Wistar male rats (body weight 180-200 g) was removed and a vertical diffusion cell (3.14 cm) was removed. ² ). A 1 ml sample was injected on the donor side, and 20 ml of phosphate buffer solution pH 7.2 was injected on the receiver side, and a skin permeation experiment was conducted at 37 ° C. under sealed conditions. During the experiment, the receiver side was stirred with a magnetic stirrer to maintain the sink conditions. The receiver solution was collected every 8 hours after application of the gel external preparation to the sample, and the cumulative permeation amount of ketoprofen until each time was measured by high performance liquid chromatography. As the samples, the gel preparations for external use of Examples 1 and 2 and Comparative Example 3 were used, respectively, were measured at n = 3, and the average value was obtained. Table 2 shows the measurement results.
[0068]
[Table 2]

[0069]
As is clear from the above results, Examples 1 and 2 showed very high ketoprofen skin permeability compared to Comparative Example 3.
[0070]
【The invention's effect】
As is apparent from the above description, according to the present invention, a physiologically active substance can be effectively percutaneously absorbed to exert a sufficient pharmacological effect, and has little irritation to the skin and is less susceptible to living organisms. And safe external preparation composition can be provided.

Claims

An external preparation composition containing a physiologically active substance and menthol methylthiomethyl ether.

The external preparation composition according to claim 1, wherein menthol methylthiomethyl ether is a transdermal absorption enhancer.

An external preparation composition comprising a physiologically active substance, menthol methylthiomethyl ether, and a pharmaceutically acceptable pharmaceutical excipient.

The external preparation composition according to claim 3, wherein the pharmaceutical excipient comprises one or more compounds selected from the group consisting of lower alcohols, polyhydric alcohols, and water-soluble polymers.

The external preparation composition according to claim 1, 3 or 4, wherein the physiologically active substance is ketoprofen and / or a derivative thereof.