JP4117462B2

JP4117462B2 - Naphthyridine and quinoline derivatives

Info

Publication number: JP4117462B2
Application number: JP2002192988A
Authority: JP
Inventors: 直応澁谷
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-07-03
Filing date: 2002-07-02
Publication date: 2008-07-16
Anticipated expiration: 2022-07-02
Also published as: JP2003081946A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はナフチリジンおよびキノリン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明者らの研究グループは、以前より複素基骨格、特にナフチリジン骨格およびキノリン骨格を有する化合物に着目し、優れた薬効を示す化合物の探索研究を進めていた。その過程で、抗炎症作用、抗アレルギー作用、免疫調節作用、鎮痛作用などを有する新規化合物を見出し、特許出願した(特開平7-304775号)。
【０００３】
上記化合物は、抗炎症作用については優れた効力を示すものの、鎮痛作用については、尚改善の余地のあるものであった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、特に鎮痛作用に優れた新規なナフチリジンおよびキノリン誘導体を提供することを課題とする。
【０００５】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、下記一般式(1)で表される新規な化合物が、強い鎮痛作用を示すことを見出した。また、該化合物がアルドース還元酵素阻害作用を有することも見出した。本発明はこの知見を基礎として完成されたものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式(1)で表される新規なナフチリジンおよびキノリン誘導体を提供する。
一般式(1)：
【０００７】
【化２】

【０００８】
[式中、OR¹は水酸基またはO^-を示す。R²は水素原子またはハロゲン原子を示す。R³はOR¹が水酸基の場合、基-SR⁵(R⁵は低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されることのあるフェニル基、フェニル基上に低級アルコキシ基の1-3個を有することのあるフェニル低級アルキル基または基-Z-O-R⁶(Zは低級アルキレン基およびR⁶はフェニル基上に低級アルコキシ基の1-3個を有することのあるフェニル基もしくはフェニル基上に低級アルコキシ基の1-3個を有することのあるフェニル低級アルキル)である)を示し、OR¹がO^-の場合、基-S⁺R⁵R⁷(R⁵は前記に同じ。R⁷は低級アルキル基、フェニル基またはフェニル低級アルキル基である)を示す。R⁴は水素原子または低級アルキル基を示す。AはCHまたは窒素原子を示す。Qは低級アルキレン基を示す。]
また本発明は、上記ナフチリジンおよびキノリン誘導体の有効量を製剤学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物、特に鎮痛剤である該医薬組成物；アルドース還元酵素阻害剤である該医薬組成物および糖尿病合併症の予防および治療剤である該医薬組成物を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明誘導体を表す一般式(1)およびその他の本明細書中に用いられている各基は、それらが各式に示される基として用いられる場合および該基の置換基として用いられる場合のいずれの場合も、具体的にはそれぞれ次の通りである。本明細書において炭素を含む各基につき用いられる「低級」なる語は、「炭素数1-6の」なる意味で用いられるものとする。
【００１０】
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を挙げることができる。
【００１１】
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル基などの炭素数が1-6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。
【００１２】
ハロゲン原子で置換されることのあるフェニル基としては、フェニル基に加え、例えば2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,4-ジブロモフェニル、2,4-ジヨードフェニル、3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-トリクロロフェニル基などの、ハロゲン原子の1-3個で置換されたフェニル基を挙げることができる。
【００１３】
低級アルコシキ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基などの炭素数が1-6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。
【００１４】
フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、1-メチル-2-フェニルエチル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチル、6-フェニルヘキシル基などの、フェニル基で置換された炭素数が1-6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。
【００１５】
フェニル基上に低級アルコキシ基の1-3個を有することのあるフェニル低級アルキル基としては、無置換の上記フェニル低級アルキル基に加えて、下記に例示の炭素数が1-6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基をフェニル基上に1-3個有するフェニルアルキル基を挙げることができる。
【００１６】
2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、4-エトキシベンジル、4-プロポキシベンジル、4-ブトキシベンジル、4-ペンチルオキシベンジル、4-ヘキシルオキシベンジル、2,3-ジメトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、2,5-ジメトキシベンジル、2,6-ジメトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、3,5-ジメトキシベンジル、3,4-ジエトキシベンジル、3,4-ジプロポキシベンジル、3,4-ジブトキシベンジル、3,4-ジペンチルオキシベンジル、3,4-ジヘキシルオキシベンジル、3,4,5-トリメトキシベンジル、2,3,4-トリメトキシベンジル、2,3,5-トリメトキシベンジル、2,3,6-トリメトキシベンジル、2,4,6-トリメトキシベンジル、2,4,5-トリメトキシベンジル、3,4,5-トリエトキシベンジル、3,4,5-トリプロポキシベンジル、3,4,5-トリブトキシベンジル、3,4,5-トリペンチルオキシベンジル、3,4,5-トリヘキシルオキシベンジル、1-(3-メトキシフェニル)エチル、2-(3-メトキシフェニル)エチル、3-(3-メトキシフェニル)プロピル、1-メチル-2-(3-メトキシフェニル)エチル、4-(3-メトキシフェニル)ブチル、5-(3-メトキシフェニル)ペンチル、6-(3-メトキシフェニル)ヘキシル、1-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、3-(4-メトキシフェニル)プロピル、1-メチル-2-(4-メトキシフェニル)エチル、4-(4-メトキシフェニル)ブチル、5-(4-メトキシフェニル)ペンチル、6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル、1-(4-ヘキシルオキシフェニル)エチル、2-(4-ヘキシルオキシフェニル)エチル、3-(4-ヘキシルオキシフェニル)プロピル、1-メチル-2-(4-ヘキシルオキシフェニル)ブチル、5-(4-ヘキシルオキシフェニル)ペンチル、6-(4-ヘキシルオキシフェニル)ヘキシル、1-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル、2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル、3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル、1-メチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル、4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブチル、5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンチル、6-(3,4-ジメトキシフェニル)ヘキシル、1-(3,5-ジヘキシルオキシフェニル)エチル、2-(3,5-ジヘキシルオキシフェニル)エチル、3-(3,5-ジヘキシルオキシフェニル)プロピル、1-メチル-2-(3,5-ジヘキシルオキシフェニル)エチル、4-(3,5-ジヘキシルオキシフェニル)ブチル、5-(3,5-ジヘキシルオキシフェニル)ペンチル、6-(3,5-ジヘキシルオキシフェニル)ヘキシル、1-(3,4,5-トリメトシフェニル)エチル、2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エチル、3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロピル、1-メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エチル、4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ブチル、5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンチル、6-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ヘキシル、1-(2,4,6-トリヘキシルオキシフェニル)エチル、2-(2,4,6-トリヘキシルオキシフェニル)プロピル、1-メチル-2-(2,4,6-トリヘキシルオキシフェニル)エチル、4-(2,4,6-トリヘキシルオキシフェニル)ブチル、5-(2,4,6-トリヘキシルオキシフェニル)ペンチル、6-(2,4,6-トリヘキシルオキシフェニル)ヘキシル基など。
【００１７】
低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、テロラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基などの炭素数が1-6の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。
【００１８】
フェニル基上に低級アルコキシ基の1-3個を有することのあるフェニル基としては、フェニル基に加え、例えば2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-プロポキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-ペンチルオキシフェニル、4-ヘキシルオキシフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジエトキシフェニル、3,4-ジプロポキシフェニル、3,4-ジブトキシフェニル、3,4-ジペンチルオキシフェニル、3,4-ジヘキシルオキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、2,3,4-トリメトキシフェニル、2,3,5-トリメトキシフェニル、2,3,6-トリメトキシフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2,4,5-トリメトキシフェニル、3,4,5-トリエトキシフェニル、3,4,5-トリプロポキシフェニル、3,4,5-トリブトキシフェニル、3,4,5-トリペンチルオキシフェニル、3,4,5-トリヘキシルオキシフェニル基などの、炭素数が1-6の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基を1-3個有するフェニル基を挙げることができる。
【００１９】
本発明化合物は、その有するA基に応じて、ナフチリジン誘導体(A=CH)とキノリン誘導体(A=N)に分類される。
【００２０】
上記ナフチリジン誘導体およびキノリン誘導体のいずれの場合も、Qがメチレン基である一般式(1)で表される化合物が好ましい。
【００２１】
この好ましい化合物の内では、下記(1)-(4)群に属する化合物が更に好ましい。
(1)群： Qがメチレン基、Aが窒素原子およびR²が水素原子である一般式(1)で表される化合物。
(2)群： Qがメチレン基、AがCHおよびOR¹がO^-である一般式(1)の化合物。
(3)群： Qがメチレン基、OR¹がO^-およびR³で示される基-S⁺R⁵R⁷中のR⁵がフェニル基上に低級アルコキシ基の1-3個を有することのあるフェニル低級アルキル基または基-Z-O-R⁶(ZおよびR⁶は前記に同じ)であり且つR⁷が低級アルキル基である一般式(1)の化合物。
(4)群： Qがメチレン基、OR¹が水酸基およびR³で示される基-SR⁵中のR⁵が基-Z-O-R^6'(Zは前記に同じ。R^6'はフェニル基上に低級アルコキシ基の3個を有するフェニル基)である一般式(1)の化合物。
【００２２】
これら各群に属する好適な化合物の具体例としては、下記各化合物を挙げることができる。
1-カルボキシメチル-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート、1-カルボキシメチル-3-[メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート、1-エトキシカルボニルメチル-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート、1-カルボキシメチル-3-[メチル-4-フェニルブチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート、1-エトキシカルボニルメチル-4-ヒドロキシ-3-[2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルチオ]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン、1-カルボキシメチル-4-ヒドロキシ-3-[3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルチオ]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン、1-メトキシカルボニルメチル-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート、1-カルボキシメチル-7-クロロ-3-(メチルプロピルスルホニウム)キノリン-2(1H)-オン-4-オラート、1-カルボキシメチル-7-クロロ-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラートおよび1-エトキシカルボニルメチル-7-クロロ-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート。
【００２３】
その他の好ましい本発明化合物としては、下記(5)群および(6)群に属する化合物を挙げることができる。
(5)群： Qがメチレン基、OR¹がO^-、R³で示される基-S⁺R⁵R⁷中のR⁵が基-Z-O-R^6'(ZおよびR^6'は前記に同じ)であり且つR⁷が低級アルキル基およびR⁴が低級アルキル基である一般式(1)で表される化合物。
(6)群： Qがメチレン基、OR¹がO^-、AがCHおよびR³で示される基-S⁺R⁵R⁷中のR⁵がハロゲン原子で置換されることのあるフェニル基であり且つR⁷が低級アルキル基である一般式(1)で表される化合物。
【００２４】
上記(5)群に含まれる化合物の具体例としては、1-エトキシカルボニルメチル-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラートおよび1-エトキシカルボニルメチル-7-クロロ-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラートを挙げることができる。
【００２５】
また、上記(6)群に含まれる化合物の具体例としては、1-カルボキシメチル-7-クロロ-3-[メチル (4-ブロモフェニル)スルホニウム]-キノリン-2(1H)-オン-4-オラートを挙げることができる。
【００２６】
本発明誘導体は、各種の方法により製造することができる。その例について反応工程式を挙げて以下に説明する。
【００２７】
【化３】

【００２８】
[式中、R²、R⁵、R⁷、AおよびQは前記に同じ。R^4aは低級アルキル基を示し、Xはハロゲン原子を示す。]
反応工程式-1に示す化合物(2)とチオエーテル誘導体(3)との反応は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、トリフルオロエタノールなどの低級アルコール溶媒中で、p-トルエンスルホン酸、酢酸などの酸触媒を利用して行うことができる。チオエーテル誘導体(3)の使用量は、化合物(2)の1モルに対して1-10モル程度とするのがよい。酸触媒の使用量は、化合物(2)の1モルに対して0.005-0.5モル程度とすればよい。反応は、室温から還流温度において、10分-24時間程度で完了する。
【００２９】
上記において出発原料として利用する化合物(2)は公知化合物であり、例えば特開平7-304775号公報、特開平9-255658号公報などに記載の方法により製造することができる。
【００３０】
次に、上記で得られる化合物(4)を、等モル量-少過剰モル量のカルボン酸エステル(5)と反応させる。該反応は、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)などの不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に行われる。脱酸剤としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムエトキシドなどを用いることができる。これらは、化合物(4)に対して通常1-1.5当量の範囲で用いられる。反応は、一般に0℃-室温において、10分-5時間程度で完了する。上記反応により、本発明化合物(1a)を得ることができる。
【００３１】
【化４】

【００３２】
[式中、R²、R⁵、R^4a、AおよびQは前記に同じ。R^7aはベンジル基を示す。]
本発明化合物(1)中、OR¹が水酸基である化合物は、例えば前記反応工程式-1に示す反応に従い得られる化合物(1a)中、R⁷がベンジル基である化合物（化合物(1b)）を反応工程式-2に示す反応に従わせることによって製造することができる。
【００３３】
化合物(1b)を化合物(1c)に変換する反応は、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒中、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの酸触媒を用いて実施することができる。酸触媒の使用量は、化合物(1b)の1モルに対して0.005-0.5モルとすればよく、反応は、一般に、室温から還流温度において、30分-24時間程度で完了する。
【００３４】
【化５】

【００３５】
[式中、OR¹、R²、R³、R^4a、AおよびQは前記に同じ。]
反応工程式-1-および2に示す反応に従って得られる本発明化合物（化合物(1a)および(1c))は、これらを反応工程式-3に示す加水分解反応に供することにって、R^4aが水素原子である対応する本発明化合物(1e)に変換することができる。
【００３６】
この加水分解反応は、メタノール、エタノール、ジオキサン、エチレングリコールなどの不活性溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリを用いて実施することができる。アルカリの使用量は、通常原料化合物(1d)に対し過剰量とすればよい。加水分解反応は、一般に、室温から還流温度において、10分-10時間程度で完了する。
【００３７】
以上のように、OR¹がO^-である本発明化合物は、反応工程式-1に示す反応およびこれに続いて反応工程式-3に示す反応を行うことによって収得することができる。また、OR¹がOHである本発明化合物は、反応工程式-2に示す反応およびこれに続いて反応工程式-3に示す反応を行うことによって収得することができる。
【００３８】
尚、本発明化合物(1)中、OR¹がO^-である化合物(1f)は、下記に示すように互変異性の形態をとることができ、これらいずれの形態でも表すことができる。
【００３９】
【化６】

【００４０】
また、本発明化合物(1f)は、R³としてS⁺R⁵R⁷基を有することから、この硫黄原子を不斉中心とする光学活性体を含んでいる。この光学活性体は、慣用の分割法、例えば公知の光学分割剤を使用する方法などにより分離することができる。
【００４１】
本発明化合物(1)中、R⁴が水素原子である化合物(1e)は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、その他銅塩などとすることができる。これらの塩の製造は常法に従うことができる。得られる塩も本発明に包含される。
【００４２】
前記各反応工程式に示す各工程における目的化合物および本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出などを例示することができる。
【００４３】
本発明化合物（その塩を含む、以下同じ）は、優れた鎮痛作用を有しており、鎮痛剤として、特に神経因性疼痛の緩和のための鎮痛剤として有用である。しかも、本発明化合物は、従来の鎮痛剤にみられる依存性、習慣性、幻覚などの副作用を示さない特徴を有している。
【００４４】
また、本発明化合物は、アルドース還元酵素阻害活性を有しており、アルドース還元酵素阻害薬として、例えば糖尿病合併症の改善(予防乃至治療)に有用である。この糖尿病合併症には、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、足の病変(大血管障害、感染、壊疽、壊死など）、脳梗塞、狭心症・心筋梗塞、急性合併症(糖尿病性昏睡)などが含まれる。
【００４５】
本発明は、本発明化合物の有効量を製剤学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を提供する。
【００４６】
本発明医薬組成物は、一般的な医薬製剤の形態として実用される。本発明医薬組成物に利用される上記製剤学的に許容される担体としては、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの製剤の使用形態に応じて通常使用される希釈剤乃至賦形剤を例示できる。これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【００４７】
上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤など）、軟膏剤などが挙げられる。
【００４８】
錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤学的に許容される担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ナミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤；グリセリン、デンプンなどの保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベンナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などを使用できる。更に、錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠または二重錠、多層錠とすることができる。
【００４９】
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤；ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などを使用できる。
【００５０】
坐剤の形態に形成するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを使用できる。
【００５１】
カプセル剤は、常法に従い、通常本発明化合物を上記で例示した各種の製剤学的に許容される担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセルなどの充填して調製される。
【００５２】
液剤、乳剤、懸濁剤などの注射剤として調製される場合、これらは殺菌され且つ血液となど張であるのが好ましく、これらの形態にするに際しては、希釈剤として、例えば、水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを使用できる。尚、この場合、など張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖またはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい。
【００５３】
ペースト、クリーム、ゲルなどの軟膏剤の形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベンナイトなどを使用できる。
【００５４】
更に、本発明医薬組成物中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有させ、医薬製剤として調製することもできる。
【００５５】
本発明医薬組成物中に含有されるべき本発明化合物（有効成分化合物）の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬組成物中に、約0.5-90重量％、好ましくは約1-85重量％程度含有されるものとするのがよい。
【００５６】
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などに応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独でまたはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、皮内、皮下または腹腔内に投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００５７】
上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が1日成人1人当たり体重1kg当たり約0.5-20mg程度、好ましくは1-10mg程度とするのがよく、該製剤は1日に1回または2-4回に分けて投与することができる。
【００５８】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
【００５９】
各例において、¹H-NMRは、特に明示しない限りジメチルスルホキシド（DMSO-d₆）溶媒中、内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を用いて測定したものである。
【００６０】
【参考例１】
3-[メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラートの製造
トリフルオロエタノール20mlに3-フェニルヨードニウム-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート3.0g、メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルスルフィド2.7gおよびp-トルエンスルホン酸50mgを溶かし、50℃で30分攪拌した。反応終了後、トリフルオロエタノールを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(展開溶媒；メタノール/酢酸エチル=1/10)で分離、精製し、得られた結晶はジエチルエーテルで洗浄し、目的化合物2.99g(収率84%)を得た。
【００６１】
融点；126-128℃
¹H-NMR(d, ppm); 1.90-2.08(2H, m), 3.14(3H, s), 3.43-3.55(1H, m), 3.56(3H, s), 3.73(6H, s), 4.02(2H, s, J=6.4), 4.03-4.14(1H, m), 6.21(2H, s), 7.09(1H, dd, J=4.8, 7.6), 8.15(1H, d, J=7.6), 8.41(1H, d, J=4.8), 10.84(1H, brs)
【００６２】
【参考例２−３１】
出発原料として3-フェニルヨードニウム-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート、3-フェニルヨードニウムキノリン-2(1H)-オン-4-オラート、6-クロロ-3-フェニルヨードニウムキノリン-2(1H)-オン-4-オラートおよび7-クロロ-3-フェニルヨードニウムキノリン-2(1H)-オン-4-オラートのいずれかを用いて、参考例1と同様にして、以下の各化合物を製造した。
【００６３】
参考例2の化合物
3-(メチルプロピルスルホニウム)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：172-174℃
¹H-NMR(d, ppm); 1.04(3H, t, J=7.4), 1.51-1.80(2H, m), 3.17(3H, s), 3.29-3.41(1H, m), 3.99-4.09(1H, m), 7.17(1H, dd, J=4.9, 7.9), 8.24(1H, d, J=7.9), 8.51(1H, d, J=4.9), 10.97(1H, brs)。
【００６４】
参考例3の化合物
3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：186-188℃
¹H-NMR(d, ppm); 3.10(3H, s), 3.51-3.61(1H, m), 3.62(3H, s), 3.67-3.80(8H, m), 4.12-4.19(1H, m), 4.37(2H, s), 6.65(2H, s), 7.09(1H, dd, J=4.8, 7.6), 8.15(1H, d, J= 7.6), 8.41(1H, d, J=4.8), 10.84(1H, brs)。
【００６５】
参考例4の化合物
3-(メチル-4-ブロモフェニルスルホニウム)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート
融点；200-202℃
¹H-NMR(d, ppm); 3.60(3H, s), 7.11(1H, dd, J=4.7, 7.7), 7.74(2H, d, J=8.7), 7.80(2H, d, J=8.7), 8.15(1H, d, J=7.7), 8.44(1H, d, J=4.7), 10.98(1H, brs)。
【００６６】
参考例5の化合物
3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート
融点；220-222℃
¹H-NMR(d, ppm); 3.16(3H, s), 3.55(3H, s), 3.70(6H, s), 3.71-3.88(1H, m), 4.06-4.18(1H, m), 4.28-4.45(2H, m), 6.22(2H, s), 7.10(1H, dd, J=4.7, 7.7), 8.14(1H, d, J=7.7), 8.40(1H, d, J=4.7), 10.85(1H, brs)。
【００６７】
参考例6の化合物
3-[メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)プロピルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート
融点；161-163℃
¹H-NMR(d, ppm); 1.75-1.93(2H, m), 3.12(3H, s), 3.40-3.55(3H, m), 3.63(3H, s), 3.76(6H, s), 3.90-4.05(1H, m), 4.36(2H, s), 6.61(2H, s), 7.09(1H, dd, J=4.9, 7.9), 8.13(1H, d, J=7.9), 8.41(1H, d, J=4.9), 10.84(1H, brs)。
【００６８】
参考例7の化合物
3-[エチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート
融点；151-153℃
¹H-NMR(d, ppm); 1.18(3H, t, J=7.4), 3.50-3.70(5H, m), 3.71-3.83(8H, m), 3.85-3.96(1H, m), 4.10-4.22(1H, m), 4.38(2H, s), 6.64(2H, s), 7.10(1H, dd, J=4.9, 7.9), 8.14(1H, d, J=7.9), 8.42(1H, d, J=4.9)。
【００６９】
参考例8の化合物
3-[フェニル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート
融点；203-205℃
¹H-NMR(d, ppm); 3.61(3H, s), 3.65-3.90(8H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.41(2H, s), 4.65-4.75(1H, m), 6.63(2H, s), 7.12(1H, dd, J=4.7, 7.7), 7.51-7.61(3H, m), 7.81-7.90(2H, m), 8.17(1H, d, J=7.7), 8.45(1H, d, J=4.7), 11.00(1H, brs)。
【００７０】
参考例9の化合物
3-[エチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート
融点；120-122℃
¹H-NMR(d, ppm); 1.18(3H, t, J=7.4), 1.91-2.08(2H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.56(3H, s), 3.72(6H, s), 3.95-4.15(4H, m), 6.20(2H, s), 7.09(1H, dd, J=4.9, 7.9), 8.13(1H, d, J=7.9), 8.41(1H, d, J=4.9), 10.85(1H, brs)。
【００７１】
参考例10の化合物
3-[ベンジル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート
融点；164-166℃
¹H-NMR(d, ppm); 1.91-2.13(2H, m), 3.47-3.50(1H, m), 3.54(3H, s), 3.72(6H, s), 4.02(2H, t, J=5.6), 4.74(1H, d, J=11.6), 5.39(1H, d, J=11.6), 6.19(2H, s), 7.07(1H, dd, J=4.4, 7.6), 7.31(5H, s), 8.11(1H, d, J=7.6), 8.39(1H, d, J=4.4), 10.80(1H, brs)。
【００７２】
参考例11の化合物
3-(メチル-4-フェニルブチルスルホニウム)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート
融点；144-146℃
¹H-NMR(d, ppm); 1.43-1.75(4H, m), 2.55-2.64(2H, m), 3.09(3H, s), 3.23-3.30(1H, m), 3.97-4.09(1H, m), 7.01-7.21(6H, m), 8.14(1H, d, J=7.6), 8.42(1H, d, J=4.8), 10.83(1H, brs)。
【００７３】
参考例12の化合物
3-(メチル-2-フェニルエチルスルホニウム)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート
融点；188-192℃
¹H-NMR(d, ppm); 2.78-2.95(2H, m), 3.09(3H, s), 3.52-3.65(1H, m), 4.22-4.33(1H, m), 7.10(1H, dd, J=4.8, 7.6), 7.19-7.34(5H, m), 8.17(1H, d, J=7.6), 8.42(1H, d, J=4.8), 10.86(1H, brs)。
【００７４】
参考例13の化合物
3-[メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ブチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート
融点；119-121℃
¹H-NMR(d, ppm); 1.49-1.77(4H, m), 2.41-2.53(2H, m), 3.10(3H, s), 3.17-3.27(1H, m), 3.58(3H, s), 3.71(6H, s), 3.95-4.05(1H, m), 6.44(2H, s), 7.09(1H, dd, J=4.8, 7.6), 8.15(1H, d, J=7.6), 8.41(1H, d, J=4.8), 10.82(1H, brs)。
【００７５】
参考例14の化合物
3-[メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロピルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート
融点；154-156℃
¹H-NMR(d, ppm); 1.70-1.83(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.57-2.69(2H, m), 3.12(3H, s), 3.15-3.25(1H, m), 3.59(3H, s), 3.69(6H, s), 3.83-3.92(1H, m), 6.45(2H, s), 7.09(1H, dd, J=4.8, 7.6), 8.14(1H, d, J=7.6), 8.42(1H, d, J=4.8), 10.85(1H, brs)。
【００７６】
参考例15の化合物
3-[ベンジル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート
融点；182-184℃
¹H-NMR(d, ppm);3.54(3H, s), 3.68(3H, s), 3.77-3.86(1H, m), 4.05-4.17(1H, m), 4.33-4.40(1H, m), 4.48-4.57(1H, m), 4.76(1H, d, J=12.0), 5.39(1H, d, J=12.0), 6.20(2H, s), 7.08(1H, dd, J=4.4, 7.2), 8.11(1H, d, J=7.2), 8.40(1H, d, J=4.4)。
【００７７】
参考例16の化合物
7-クロロ-3-(メチルプロピルスルホニウム)キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：219-221℃
¹H-NMR(d, ppm);0.97(3H, t, J=7.4), 1.43-1.70(2H, m), 3.09(3H, s), 3.20-3.33(1H, m), 3.89-4.01(1H, m), 7.04(1H, d, J=8.4), 7.16(1H, s), 7.82(1H, d, J=8.4), 10.56(1H, brs)。
【００７８】
参考例17の化合物
6-クロロ-3-(メチルプロピルスルホニウム)キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：210-212℃
¹H-NMR(d, ppm);0.97(3H, t, J=7.4), 1.41-1.70(2H, m), 3.09(3H, s), 3.22-3.37(1H, m), 3.90-4.01(1H, m), 7.14(1H, d, J=8.9), 7.45(1H, d, J=8.9), 7.75(1H, s), 10.59(1H, brs)。
【００７９】
参考例18の化合物
7-クロロ-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：153-155℃
¹H-NMR(d, ppm); 3.10(3H, s), 3.50-3.61(1H, m), 3.62(3H, s), 3.63-3.76(2H, m), 3.77(6H, s), 4.10-4.20(1H, m), 4.37(2H, s), 6.65(2H, s), 7.13(1H, d, J=8.9), 7.45(1H, d, J=8.9), 7.75(1H, s), 10.60(1H, brs)。
【００８０】
参考例19の化合物
7-クロロ-3-[メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点；195-197℃
¹H-NMR(d, ppm); 1.92-2.05(2H, m), 3.13(3H, s), 3.40-3.50(1H, m), 3.56(3H, s), 3.72(6H, s), 3.95-4.13(3H, m), 6.21(2H, s), 7.03(1H, d, J=8.4), 7.13(1H, s), 7.80(1H, d, J=8.4), 10.55(1H, brs)。
【００８１】
参考例20の化合物
6-クロロ-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点；180-182℃
¹H-NMR(d, ppm); 3.09(3H, s), 3.50-3.60(1H, m), 3.61(3H, s), 3.62-3.83(8H, m), 4.10-4.20(1H, m), 4.37(2H, s), 6.65(2H, s), 7.13(1H, d, J=8.9), 7.43(1H, d, J=8.9), 7.74(1H, s), 10.59(1H, brs)。
【００８２】
参考例21の化合物
3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：119-120℃
¹H-NMR(d, ppm); 3.09(3H, s), 3.49-3.60(1H, m), 3.62(3H, s), 3.63-3.76(2H, m), 3.77(6H, s), 4.11-4.20(1H, m), 4.38(2H, s), 6.66(2H, s), 7.02(1H, dd, J=6.4, 7.9), 7.11(1H, d, J=7.9), 7.38(1H, dd, J=6.4, 7.9), 7.82(1H, d, J=6.4), 10.43(1H, brs)。
【００８３】
参考例22の化合物
6-クロロ-3-(ブチルメチルスルホニウム)キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：198-199℃
¹H-NMR(d, ppm); 0.85(3H, t, J=7.4), 1.27-1.58(4H, m), 3.09(3H, s), 3.25-3.33(1H, m), 3.89-4.02(1H, m), 7.13(1H, d, J=8.4), 7.45(1H, d, J=8.4), 7.74(1H, s), 10.58(1H, brs)。
【００８４】
参考例23の化合物
6-クロロ-3-(エチルメチルスルホニウム)キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：221-223℃
¹H-NMR(d, ppm); 1.16(3H, t, J=7.6), 3.08(3H, s), 3.35-3.42(1H, m), 3.82-3.93(1H, m), 7.13(1H, d, J=8.4), 7.45(1H, d, J=8.4), 7.74(1H, s), 10.59(1H, brs)。
【００８５】
参考例24の化合物
3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：220-222℃
¹H-NMR(d, ppm); 3.15(3H, s), 3.55(3H, s), 3.70(6H, s), 3.71-3.90(1H, m), 4.05-4.17(1H, m), 4.27-4.45(1H, m), 6.23(2H, s), 7.03(1H, dd, J=6.9, 7.9), 7.10(1H, d, J=7.9), 7.40(1H, dd, J=6.9, 7.9), 7.82(1H, d, J=7.9), 10.45(1H, brs)。
【００８６】
参考例25の化合物
7-クロロ-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：241-243℃
¹H-NMR(d, ppm); 3.15(3H, s), 3.55(3H, s), 3.70(6H, s), 3.75-3.90(1H, m), 4.06-4.17(1H, m), 4.30-4.44(1H, m), 6.22(2H, s), 7.04(1H, dd, J=8.4), 7.14(1H, s), 7.81(1H, d, J=8.4), 10.57(1H, brs)。
【００８７】
参考例26の化合物
7-クロロ-3-[メチル(4-ブロモフェニル)スルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：236-238℃
¹H-NMR(d, ppm); 3.59(3H, s), 7.04(2H, d, J=8.9), 7.18(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.9), 7.80(2H, d, J=8.9), 7.81(1H, d, J=8.9), 10.67(1H, brs)。
【００８８】
参考例27の化合物
6-クロロ-3-[メチル(4-ブロモフェニル)スルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：227-229℃
¹H-NMR(d,ppm); 3.59(3H, s), 7.16(2H, d, J=8.8), 7.48(2H, d, J=8.8), 7.72(2H, d, J=8.8), 7.73(1H, s), 7.79(2H, d, J=8.8), 10.70(1H, brs)。
【００８９】
参考例28の化合物
3-[メチル(4-ブロモフェニル)スルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：206-208℃
¹H-NMR(d,ppm); 3.59(3H, s), 7.02(1H, dd, J=8.0, 8.4), 7.13(1H, d, J=8.4), 7.43(1H, dd, J=8.0, 8.4), 7.73(2H, d, J=8.8), 7.83-7.85(3H, m), 10.52(1H, brs)。
【００９０】
参考例29の化合物
7-クロロ-3-[メチル(4-クロロフェニル)スルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：250℃以上
¹H-NMR(d,ppm); 3.60(3H, s), 7.06(2H, d, J=8.0), 7.18(1H, s), 7.67(2H, d, J=8.8), 7.79(2H, d, J=8.8), 7.80(1H, d, J=8.0), 10.66(1H, brs)。
【００９１】
参考例30の化合物
7-クロロ-3-[エチル(4-ブロモフェニル)スルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：197-199℃
¹H-NMR(d,ppm); 1.24(3H, t, J=7.2), 3.94-3.98(1H, m), 4.44-4.49(1H, m), 7.06(1H, d, J=8.8), 7.19(1H, s), 7.77-7.78(5H, m), 10.67(1H, brs)。
【００９２】
参考例31の化合物
3-[メチル(3,4-ジクロロフェニル)スルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
融点：197-199℃
¹H-NMR(d,ppm); 3.63(3H, s), 7.03(1H, dd, J=7.2, 7.6), 7.14(1H, d, J=8.0), 7.44(1H, dd, J=8.4, 8.8), 7.71(1H, d, J=8.8), 7.81(1H, d, J=8.4), 7.84(1H, d, J=8.8), 8.11(1H,s), 10.55(1H, brs)。
【００９３】
【実施例１】
1-エトキシカルボニルメチル-3-[メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラートの製造
60％水素化ナトリウム280mgをDMF15mlに溶かし、0℃でこの溶液に参考例1で得られた化合物2.5gを加え、0℃で10分間撹拌した。さらに、ヨード酢酸エチル1.5gを加え、0℃で30分間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチル30mlで3回抽出した。抽出層を集めて水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(展開溶媒；メタノール/クロロホルム=1/20)で分離、精製し、目的化合物2.7g(収率90％)を得た。
【００９４】
得られた化合物の構造、融点および¹H-NMR分析結果を第1表に示す。
【００９５】
【実施例２−２７】
実施例1と同様にして、表1に示す実施例2-27の各化合物を合成した。
【００９６】
得られた各化合物の構造、融点および¹H-NMR分析結果を第1表に示す。尚、融点が測定できなかったものは「油状物」と表記する。
【００９７】
【実施例２８】
1-エトキシカルボニルメチル-4-ヒドロキシ-3-[3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルチオ]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの製造
150mlエタノールに、実施例10の化合物2.9gとp-トルエンスルホン酸200mgを加え、80℃で8時間撹拌した。エタノールを減圧留去した後、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(展開溶媒；メタノール/酢酸エチル=1/50)で分離、精製し、目的化合物2.2g(収率89%)を得た。
【００９８】
得られた化合物の構造、融点および¹H-NMR分析結果を第1表に示す。
【００９９】
【実施例２９】
1-エトキシカルボニルメチル-4-ヒドロキシ-3-[2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルチオ]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの製造
実施例15の化合物を用いて実施例28と同様にして合成した。
【０１００】
得られた化合物の構造、融点および¹H-NMR分析結果を第1表に示す。
【０１０１】
【実施例３０】
1-カルボキシメチル-3-[メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラートの製造
水酸化ナトリウム700mgを溶かした40％エタノール水溶液に、実施例1で得られた化合物3.1gを加え、室温で30分間撹拌した。反応液をクエン酸水溶液で中和した後、クロロホルム30mlで3回抽出した。クロロホルム層を集め、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をメタノールで洗浄して、目的化合物2.1g(収率73％)を得た。
【０１０２】
得られた化合物の構造、融点および¹H-NMR分析結果を第1表に示す。
【０１０３】
【実施例３１−５０】
実施例30と同様にして、第1表に示す各化合物を合成した。
【０１０４】
得られた各化合物の構造、融点および¹H-NMR分析結果を第1表に示す。尚、融点が測定できなかったものは「油状物」と表記する。
【０１０５】
【実施例５１−５６】
実施例1と同様にして、第1表に示す各化合物を合成した。
【０１０６】
得られた各化合物の構造、融点および¹H-NMR分析結果を第1表に示す。尚、融点が測定できなかったものは「油状物」と表記する。
【０１０７】
【実施例５７−６２】
実施例30と同様にして、第1表に示す各化合物を合成した。
【０１０８】
得られた各化合物の構造、融点および¹H-NMR分析結果を第1表に示す。尚、融点が測定できなかったものは「油状物」と表記する。
【０１０９】
【表１】

【０１１０】
【表２】

【０１１１】
【表３】

【０１１２】
【表４】

【０１１３】
【表５】

【０１１４】
【表６】

【０１１５】
【表７】

【０１１６】
【表８】

【０１１７】
【表９】

【０１１８】
【表１０】

【０１１９】
【表１１】

【０１２０】
【表１２】

【０１２１】
以下、本発明化合物を利用した製剤例を挙げ、次いで薬理試験例を挙げる。
【０１２２】
【製剤例１】
錠剤の調製
有効成分として実施例5で得た化合物を1錠当たり300mg含有する錠剤(2000錠)を、次の処方により調製した。
実施例5で得た化合物 600g
乳糖(日本薬局方品) 67g
コーンスターチ(日本薬局方品) 33g
カルボキシメチルセルロースカルシウム 25g
(日本薬局方品)
メチルセルロース(日本薬局方品) 12g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 3g
上記処方に従い、実施例5で得た化合物、乳糖、コーンスターチおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして目的の錠剤を得た。
【０１２３】
【製剤例２】
カプセル剤の調製
有効成分として実施例27で得た化合物を1カプセル当たり200mg含有する硬質ゼラチンカプセル(2000カプセル)を、次の処方により調製した。
実施例27で得た化合物 400g
結晶セルロース(日本薬局方品) 60g
コーンスターチ(日本薬局方品) 34g
タルク(日本薬局方品) 4g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 2g
上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混合した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。
【０１２４】
【薬理試験例１】
鎮痛作用試験
6週齢S.D.系雄性ラット1群7匹を用い、まず各ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置(ユニコム社製)を用いて、ランダール・セリット法〔Randall,L.O. and Sellitto,J.J., Arch.Int.Pharmacodyn., 111, 409 (1957)〕に準じて測定した。得られた値を「前値」とする。
【０１２５】
上記前値の測定1時間後に、実験群には、本発明化合物の5％アラビアゴム懸濁液を、対照群には5％アラビアゴム懸濁液（本発明化合物を含まない）を、それぞれ10ml/kgの割合で経口投与した。
【０１２６】
上記経口投与の1時間後に、サブスタンスPの生理食塩水溶液25ng/0.1mlを、ラットの左後肢足蹠皮下に注射した。
次に、サブスタンスP注射の所定時間経過後に、各群ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、これを「後値」とした。
【０１２７】
各群の測定値（後値）と前値より、疼痛閾値回復率（％）を、次式に従って算出した。
回復率（％）＝[(実験群平均後値)-(対照群平均後値)]/[(対照群平均前値)-(対照群平均後値)]×100
得られた結果（最大の回復率）を表13に示す。
【０１２８】
【表１３】

【０１２９】
表13に示す結果より、本発明化合物は、優れた鎮痛作用を奏することが明らかである。
【０１３０】
【薬理試験例２】
アルドース還元酵素阻害効果評価試験
この試験は、Kuboらの方法[Biol. Pharm. Bull. 17(3), 458-459(1994)]を一部改変して以下の実験法により行った。
【０１３１】
酵素液としては、ウィスター系雄性ラットの20匹分の水晶体を10mMのリン酸緩衝液(100mM, pH6.2)中でホモジネートした後、15000×gで20分間遠心分離した上清液を用いた。この酵素液は、-80℃で凍結保存し、用時解凍し、リン酸緩衝液にて希釈して用いた。
【０１３２】
0.8mLの反応液は、リン酸緩衝液(100mM, pH6.2)に、先に調製した酵素液0.2mLと、硫酸リチウム(100mM)および還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)(0.025mM)とを加えて調製した。上記反応液を25℃で3分間プレインキュベーションした後、被験物質溶液0.1mL(0.1-100μM)の範囲の所定濃度となる量の被験物質を5%濃度のジメチルスルホキシド(DMSO)とリン酸緩衝液(100mM、pH6.2)との混液に溶解して調製した)を加えて、20分間インキュベーションした。
【０１３３】
この溶液を25℃に保った状態で、該溶液に基質である0.1mLのDL-グリセルアルデヒド(0.05M)を加えて反応を開始した。NADPHの酸化速度は、340nmの蛍光強度の減少を5分間追跡して求めた。
【０１３４】
上記試験に従って、濃度-阻害曲線を作成し、該曲線から、被検物質のアルドース還元酵素活性を50%阻害する濃度(IC50値)を算出した。
【０１３５】
その結果、実施例57の化合物のIC50値は、0.22μMであった。
【０１３６】
各実施例で得られた各化合物も、上記とほぼ同様のIC50値を有することが確認される。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to naphthyridine and quinoline derivatives.
[0002]
[Prior art]
The research group of the present inventors has focused on compounds having a heterocyclic skeleton, in particular, a naphthyridine skeleton and a quinoline skeleton, and has been searching for compounds having excellent medicinal effects. In the process, a novel compound having an anti-inflammatory action, an antiallergic action, an immunoregulatory action, an analgesic action, etc. was found and a patent application was filed (Japanese Patent Laid-Open No. 7-304775).
[0003]
Although the above compounds showed excellent efficacy with respect to the anti-inflammatory action, the analgesic action still had room for improvement.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide novel naphthyridine and quinoline derivatives that are particularly excellent in analgesic action.
[0005]
As a result of intensive studies, the present inventors have found that a novel compound represented by the following general formula (1) exhibits a strong analgesic action. It was also found that the compound has an aldose reductase inhibitory action. The present invention has been completed based on this finding.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present invention provides a novel naphthyridine and quinoline derivative represented by the following general formula (1).
General formula (1):
[0007]
[Chemical formula 2]

[0008]
[Where OR ¹ Is hydroxyl or O ^- Indicates. R ² Represents a hydrogen atom or a halogen atom. R ^Three Is OR ¹ When is a hydroxyl group, the group -SR ^Five (R ^Five Is a lower alkyl group, a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, a phenyl lower alkyl group which may have 1-3 lower alkoxy groups on the phenyl group, or a group -ZOR ⁶ (Z is a lower alkylene group and R ⁶ Is a phenyl group which may have 1-3 lower alkoxy groups on the phenyl group or a phenyl lower alkyl which may have 1-3 lower alkoxy groups on the phenyl group), OR ¹ Is O ^- In case of ⁺ R ^Five R ⁷ (R ^Five Is the same as above. R ⁷ Is a lower alkyl group, a phenyl group or a phenyl lower alkyl group). R ^Four Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. A represents CH or a nitrogen atom. Q represents a lower alkylene group. ]
The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of the above-mentioned naphthyridine and quinoline derivative together with a pharmaceutically acceptable carrier, particularly the pharmaceutical composition which is an analgesic; the pharmaceutical composition which is an aldose reductase inhibitor And a pharmaceutical composition which is a preventive and therapeutic agent for diabetic complications.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The general formula (1) representing the derivative of the present invention and other groups used in the present specification are either when they are used as groups shown in the respective formulas or when they are used as substituents of the groups. Specifically, the cases are as follows. In the present specification, the term “lower” used for each group containing carbon shall be used to mean “having 1-6 carbon atoms”.
[0010]
As the halogen atom, there can be mentioned a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
[0011]
Examples of the lower alkyl group include linear or branched alkyl groups having 1-6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl groups.
[0012]
Examples of the phenyl group that may be substituted with a halogen atom include, in addition to the phenyl group, for example, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-iodo Phenyl, 3-iodophenyl, 4-iodophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl 2,5-dichlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,4-dibromophenyl, 2,4-diiodophenyl, 3,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6- Mention may be made of a phenyl group substituted with 1-3 halogen atoms, such as a trichlorophenyl group.
[0013]
Examples of the lower alkoxy group include linear or branched alkoxy groups having 1-6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy groups.
[0014]
Examples of the phenyl lower alkyl group include benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 1-methyl-2-phenylethyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, and 6-phenylhexyl groups. And a linear or branched alkyl group having 1-6 carbon atoms substituted with a phenyl group.
[0015]
The phenyl lower alkyl group which may have 1-3 lower alkoxy groups on the phenyl group includes, in addition to the unsubstituted phenyl lower alkyl group, a straight chain having 1-6 carbon atoms exemplified below or Mention may be made of phenylalkyl groups having 1-3 branched chain alkoxy groups on the phenyl group.
[0016]
2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-ethoxybenzyl, 4-propoxybenzyl, 4-butoxybenzyl, 4-pentyloxybenzyl, 4-hexyloxybenzyl, 2,3-dimethoxybenzyl, 2 , 4-dimethoxybenzyl, 2,5-dimethoxybenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3,5-dimethoxybenzyl, 3,4-diethoxybenzyl, 3,4-dipropoxybenzyl, 3,4-dibutoxybenzyl, 3,4-dipentyloxybenzyl, 3,4-dihexyloxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 2,3,4-trimethoxybenzyl, 2,3,5- Trimethoxybenzyl, 2,3,6-trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, 2,4,5-trimethoxybenzyl, 3,4,5-triethoxybenzyl, 3,4,5- Tripropoxybenzyl, 3,4,5-tributoxybenzyl 3,4,5-tripentyloxybenzyl, 3,4,5-trihexyloxybenzyl, 1- (3-methoxyphenyl) ethyl, 2- (3-methoxyphenyl) ethyl, 3- (3-methoxyphenyl) Propyl, 1-methyl-2- (3-methoxyphenyl) ethyl, 4- (3-methoxyphenyl) butyl, 5- (3-methoxyphenyl) pentyl, 6- (3-methoxyphenyl) hexyl, 1- (4 -Methoxyphenyl) ethyl, 2- (4-methoxyphenyl) ethyl, 3- (4-methoxyphenyl) propyl, 1-methyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl, 4- (4-methoxyphenyl) butyl, 5- (4-methoxyphenyl) pentyl, 6- (4-methoxyphenyl) hexyl, 1- (4-hexyloxyphenyl) ethyl, 2- (4-hexyloxyphenyl) ethyl, 3- (4-hexyloxyphenyl) ) Propyl, 1-methyl-2- (4-hexyloxyphenyl) butyl, 5- (4-hexyloxyphenyl) pentyl 6- (4-hexyloxyphenyl) hexyl, 1- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl, 3- (3,4-dimethoxyphenyl) propyl, 1-methyl -2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl, 4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyl, 5- (3,4-dimethoxyphenyl) pentyl, 6- (3,4-dimethoxyphenyl) hexyl, 1 -(3,5-dihexyloxyphenyl) ethyl, 2- (3,5-dihexyloxyphenyl) ethyl, 3- (3,5-dihexyloxyphenyl) propyl, 1-methyl-2- (3,5-dihexyl) Oxyphenyl) ethyl, 4- (3,5-dihexyloxyphenyl) butyl, 5- (3,5-dihexyloxyphenyl) pentyl, 6- (3,5-dihexyloxyphenyl) hexyl, 1- (3,4 , 5-trimethoxyphenyl) ethyl, 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl, 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propyl, 1-methyl-2- (3,4, 5-G Methoxyphenyl) ethyl, 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) butyl, 5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pentyl, 6- (3,4,5-trimethoxyphenyl) hexyl, 1- (2,4,6-trihexyloxyphenyl) ethyl, 2- (2,4,6-trihexyloxyphenyl) propyl, 1-methyl-2- (2,4,6-trihexyloxyphenyl) Ethyl, 4- (2,4,6-trihexyloxyphenyl) butyl, 5- (2,4,6-trihexyloxyphenyl) pentyl, 6- (2,4,6-trihexyloxyphenyl) hexyl group Such.
[0017]
Examples of the lower alkylene group include linear or branched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms such as methylene, ethylene, ethylidene, trimethylene, telolamethylene, pentamethylene, and hexamethylene groups.
[0018]
Examples of the phenyl group which may have 1-3 lower alkoxy groups on the phenyl group include, in addition to the phenyl group, for example, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 4- Propoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, 4-pentyloxyphenyl, 4-hexyloxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 3, 4-dimethoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 3,4-diethoxyphenyl, 3,4-dipropoxyphenyl, 3,4-dibutoxyphenyl, 3,4-dipentyloxyphenyl, 3,4-dihexyloxy Phenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2,3,4-trimethoxyphenyl, 2,3,5-trimethoxyphenyl, 2,3,6-trimethoxyphenyl, 2,4,6-trimethoxy Phenyl, 2,4,5-to Methoxyphenyl, 3,4,5-triethoxyphenyl, 3,4,5-tripropoxyphenyl, 3,4,5-tributoxyphenyl, 3,4,5-tripentyloxyphenyl, 3,4,5- Mention may be made of a phenyl group having 1-3 straight-chain or branched alkoxy groups having 1-6 carbon atoms, such as a trihexyloxyphenyl group.
[0019]
The compound of the present invention is classified into a naphthyridine derivative (A = CH) and a quinoline derivative (A = N) depending on the A group that the compound has.
[0020]
In any case of the naphthyridine derivative and the quinoline derivative, a compound represented by the general formula (1) in which Q is a methylene group is preferable.
[0021]
Among these preferable compounds, compounds belonging to the following groups (1) to (4) are more preferable.
Group (1): Q is a methylene group, A is a nitrogen atom and R ² A compound represented by the general formula (1), wherein is a hydrogen atom.
Group (2): Q is a methylene group, A is CH and OR ¹ Is O ^- A compound of general formula (1)
(3) Group: Q is a methylene group, OR ¹ Is O ^- And R ^Three -S represented by ⁺ R ^Five R ⁷ R inside ^Five A phenyl lower alkyl group or group -ZOR, which may have 1-3 of the lower alkoxy groups on the phenyl group ⁶ (Z and R ⁶ Is the same as above) and R ⁷ A compound of the general formula (1), wherein is a lower alkyl group.
(4) Group: Q is a methylene group, OR ¹ Is hydroxyl and R ^Three -SR represented by ^Five R inside ^Five Is base-ZOR ^{6 '} (Z is the same as above. R ^{6 '} Is a compound of general formula (1) which is a phenyl group having three lower alkoxy groups on the phenyl group.
[0022]
Specific examples of suitable compounds belonging to these groups include the following compounds.
1-carboxymethyl-3- [methyl-2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) ethylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate, 1-carboxymethyl- 3- [Methyl-3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) propylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate, 1-ethoxycarbonylmethyl-3- [methyl- 2- (3,4,5-Trimethoxyphenoxy) ethylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate, 1-carboxymethyl-3- [methyl-4-phenylbutylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate, 1-ethoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-3- [2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylthio] -1,8 -Naphthyridin-2 (1H) -one, 1-carboxymethyl-4-hydroxy-3- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) propylthio] -1,8-naphthyridin-2 (1H) -one 1-methoxycarbonylmethyl-3- [Methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate, 1-carboxymethyl-7-chloro-3- (methyl Propylsulfonium) quinoline-2 (1H) -on-4-olate, 1-carboxymethyl-7-chloro-3- [methyl-2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) ethylsulfonium] quinoline-2 (1H) -one-4-olate and 1-ethoxycarbonylmethyl-7-chloro-3- [methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylsulfonium] quinolin-2 (1H) -one- 4-Olato.
[0023]
Other preferred compounds of the present invention include compounds belonging to the following groups (5) and (6).
(5) Group: Q is a methylene group, OR ¹ Is O ^- , R ^Three -S represented by ⁺ R ^Five R ⁷ R inside ^Five Is base-ZOR ^{6 '} (Z and R ^{6 '} Is the same as above) and R ⁷ Is a lower alkyl group and R ^Four A compound represented by the general formula (1), wherein is a lower alkyl group.
(6) Group: Q is a methylene group, OR ¹ Is O ^- , A is CH and R ^Three -S represented by ⁺ R ^Five R ⁷ R inside ^Five Is a phenyl group which may be substituted with a halogen atom and R ⁷ A compound represented by the general formula (1), wherein is a lower alkyl group.
[0024]
Specific examples of the compound included in the group (5) include 1-ethoxycarbonylmethyl-3- [methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2. (1H) -one-4-olate and 1-ethoxycarbonylmethyl-7-chloro-3- [methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylsulfonium] quinolin-2 (1H) -one- 4-Olato can be mentioned.
[0025]
Specific examples of the compound included in the group (6) include 1-carboxymethyl-7-chloro-3- [methyl (4-bromophenyl) sulfonium] -quinolin-2 (1H) -one-4- Olato can be mentioned.
[0026]
The derivative of the present invention can be produced by various methods. An example of the reaction process will be described below.
[0027]
[Chemical 3]

[0028]
[Where R ² , R ^Five , R ⁷ , A and Q are the same as above. R ^4a Represents a lower alkyl group, and X represents a halogen atom. ]
The reaction of the compound (2) represented by the reaction process formula-1 with the thioether derivative (3) is carried out in a suitable solvent, for example, a lower alcohol solvent such as methanol, ethanol, trifluoroethanol, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, etc. The acid catalyst can be used. The amount of the thioether derivative (3) to be used is preferably about 1-10 mol with respect to 1 mol of the compound (2). The amount of the acid catalyst used may be about 0.005-0.5 mol with respect to 1 mol of compound (2). The reaction is completed in about 10 minutes to 24 hours from room temperature to reflux temperature.
[0029]
The compound (2) used as a starting material in the above is a known compound, and can be produced by, for example, the methods described in JP-A-7-304775 and JP-A-9-255658.
[0030]
Next, the compound (4) obtained above is reacted with an equimolar amount-small excess molar amount of the carboxylic acid ester (5). The reaction is performed in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF) or N, N-dimethylacetamide (DMA) in the presence of a deoxidizing agent. As the deoxidizer, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium ethoxide and the like can be used. These are generally used in the range of 1 to 1.5 equivalents relative to compound (4). The reaction is generally completed in about 10 minutes to 5 hours at 0 ° C.-room temperature. The compound (1a) of the present invention can be obtained by the above reaction.
[0031]
[Formula 4]

[0032]
[Where R ² , R ^Five , R ^4a , A and Q are the same as above. R ^7a Represents a benzyl group. ]
In the compound (1) of the present invention, OR ¹ Is a hydroxyl group, for example, in the compound (1a) obtained according to the reaction shown in the above reaction process formula-1, R ⁷ Can be produced by subjecting a compound in which is a benzyl group (compound (1b)) to the reaction shown in Reaction Scheme-2.
[0033]
The reaction for converting the compound (1b) to the compound (1c) can be carried out using an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid or benzenesulfonic acid in an alcohol solvent such as methanol, ethanol or ethylene glycol. . The amount of the acid catalyst used may be 0.005-0.5 mol per mol of compound (1b), and the reaction is generally completed in about 30 minutes-24 hours from room temperature to reflux temperature.
[0034]
[Chemical formula 5]

[0035]
[Where OR ¹ , R ² , R ^Three , R ^4a , A and Q are the same as above. ]
The compounds of the present invention (compounds (1a) and (1c)) obtained according to the reactions shown in Reaction Schemes 1- and 2 are subjected to the hydrolysis reaction shown in Reaction Scheme-3, and R ^4a Can be converted to the corresponding compound (1e) of the present invention in which is a hydrogen atom.
[0036]
This hydrolysis reaction can be carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, dioxane, or ethylene glycol using an alkali such as an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous sodium hydroxide solution. The amount of alkali used may be usually excessive with respect to the starting compound (1d). The hydrolysis reaction is generally completed in about 10 minutes to 10 hours from room temperature to reflux temperature.
[0037]
As above, OR ¹ Is O ^- This compound of the present invention can be obtained by carrying out the reaction shown in Reaction Scheme-1 and the reaction shown in Reaction Scheme-3 following this. OR ¹ The compound of the present invention in which is OH can be obtained by carrying out the reaction shown in Reaction Scheme-2 and subsequently the reaction shown in Reaction Scheme-3.
[0038]
In the present compound (1), OR ¹ Is O ^- The compound (1f) which can be can take a tautomeric form as shown below, and can be expressed in any of these forms.
[0039]
[Chemical 6]

[0040]
Also, the compound (1f) of the present invention is R ^Three As S ⁺ R ^Five R ⁷ Since it has a group, it contains an optically active substance having this sulfur atom as an asymmetric center. This optically active substance can be separated by a conventional resolution method, for example, a method using a known optical resolution agent.
[0041]
In the present compound (1), R ^Four The compound (1e) in which is a hydrogen atom can be an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt, an alkaline earth metal salt such as calcium salt or magnesium salt, or a copper salt. The production of these salts can follow conventional methods. The resulting salt is also encompassed by the present invention.
[0042]
The target compound and the compound of the present invention in each step shown in the above reaction process formulas can be easily isolated and purified by ordinary separation means. Examples of the means include adsorption chromatography, preparative thin layer chromatography, recrystallization, solvent extraction and the like.
[0043]
The compound of the present invention (including the salt thereof, hereinafter the same) has an excellent analgesic action and is useful as an analgesic, particularly as an analgesic for alleviating neuropathic pain. Moreover, the compound of the present invention has characteristics that do not show side effects such as dependence, habituality, and hallucinations that are seen in conventional analgesics.
[0044]
The compound of the present invention has aldose reductase inhibitory activity, and is useful as an aldose reductase inhibitor, for example, for improvement (prevention or treatment) of diabetic complications. These diabetic complications include diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, foot lesions (macrovascular disorders, infection, gangrene, necrosis, etc.), cerebral infarction, angina / myocardial infarction, acute complications Disease (diabetic coma) and the like.
[0045]
The present invention provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier.
[0046]
The pharmaceutical composition of the present invention is practically used in the form of a general pharmaceutical preparation. Examples of the pharmaceutically acceptable carrier used in the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, fillers, extenders, binders, moisturizers, disintegrants, surfactants, lubricants and the like. Examples of diluents or excipients that are usually used depending on the form of use. These are appropriately selected and used depending on the dosage unit form of the preparation to be obtained.
[0047]
As the dosage unit form of the above pharmaceutical preparation, various forms can be selected according to the purpose of treatment, and typical ones are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules. Suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.), ointments and the like.
[0048]
In the case of molding into a tablet form, examples of the pharmaceutically acceptable carrier include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, and potassium phosphate. Excipients; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and other binders; sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low degree of substitution Disintegrants such as hydroxypropylcellulose, dried starch, sodium alginate, agar powder, naminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate; polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters Surfactants such as sodium lauryl sulfate and monoglyceride stearate; disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter and hydrogenated oil; absorption promoters such as quaternary ammonium base and sodium lauryl sulfate; moisturizing agents such as glycerin and starch Agents: Adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bennite, colloidal silicic acid; lubricants such as purified talc, stearate, boric acid powder, polyethylene glycol, etc. can be used. Furthermore, the tablet can be made into a tablet coated with a normal coating as necessary, for example, sugar-coated tablet, gelatin-encapsulated tablet, enteric-coated tablet, film-coated tablet or double tablet, and multilayer tablet.
[0049]
In shaping into a pill form, as a pharmaceutically acceptable carrier, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; gum arabic powder, tragacanth powder, Binders such as gelatin and ethanol; disintegrants such as laminaran and agar can be used.
[0050]
When forming into a suppository form, for example, polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohol, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like can be used as a pharmaceutically acceptable carrier.
[0051]
Capsules are usually prepared by mixing the compound of the present invention with various pharmaceutically acceptable carriers exemplified above and filling hard gelatin capsules, soft gelatin capsules and the like according to a conventional method.
[0052]
When prepared as injections such as solutions, emulsions, suspensions, etc., these are preferably sterilized and isotonic with blood. In making these forms, as diluents, for example, water, ethanol, Macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and the like can be used. In this case, a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be contained in the pharmaceutical preparation to prepare an isotonic solution, and usual solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. are added. May be.
[0053]
When preparing into the form of an ointment such as a paste, cream, or gel, for example, white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bennite, or the like can be used as a diluent.
[0054]
Furthermore, in the pharmaceutical composition of the present invention, a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and other medicines may be contained as necessary to prepare a pharmaceutical preparation.
[0055]
The amount of the compound of the present invention (active ingredient compound) to be contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but is usually about 0.5 to 90% by weight, preferably in the pharmaceutical composition. Is preferably about 1-85% by weight.
[0056]
The administration method of the pharmaceutical preparation is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, patient age, sex and other conditions, the degree of disease, and the like. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally, and injections are administered alone or mixed with normal fluids such as glucose and amino acids intravenously or intramuscularly. Administered intradermally, subcutaneously or intraperitoneally, and suppositories administered intrarectally.
[0057]
The dosage of the above pharmaceutical preparation is appropriately selected according to its usage, patient age, gender and other conditions, disease severity, etc., but the amount of the compound of the present invention, which is usually an active ingredient, per 1 kg body weight per adult per day The dosage may be about 0.5-20 mg, preferably about 1-10 mg, and the preparation can be administered once a day or divided into 2-4 times a day.
[0058]
【Example】
Hereinafter, in order to describe the present invention in more detail, production examples of raw material compounds for the production of the compound of the present invention are given as reference examples, and then production examples of the compound of the present invention are given as examples.
[0059]
In each example, ¹ 1 H-NMR is dimethyl sulfoxide (DMSO-d unless otherwise indicated). ₆ ) Measured in a solvent using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard.
[0060]
[Reference Example 1]
Preparation of 3- [methyl-3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) propylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
To 20 ml of trifluoroethanol, 3.0 g of 3-phenyliodonium-1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate, 2.7 g of methyl-3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) propyl sulfide and p -50 mg of toluenesulfonic acid was dissolved and stirred at 50 ° C for 30 minutes. After completion of the reaction, trifluoroethanol was distilled off, separation and purification by silica gel column chromatography (developing solvent; methanol / ethyl acetate = 1/10), and the resulting crystals were washed with diethyl ether to give 2.99 g of the desired compound ( Yield 84%) was obtained.
[0061]
Melting point: 126-128 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 1.90-2.08 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.43-3.55 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.73 (6H, s), 4.02 ( 2H, s, J = 6.4), 4.03-4.14 (1H, m), 6.21 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 4.8, 7.6), 8.15 (1H, d, J = 7.6), 8.41 (1H, d, J = 4.8), 10.84 (1H, brs)
[0062]
[Reference Example 2-31]
3-phenyliodonium-1,8-naphthyridine-2 (1H) -on-4-olate, 3-phenyliodonium quinolin-2 (1H) -on-4-olate, 6-chloro-3-phenyliodonium as starting materials In the same manner as in Reference Example 1, using either quinoline-2 (1H) -one-4-olate or 7-chloro-3-phenyliodonium quinoline-2 (1H) -one-4-olate, the following Each compound was prepared.
[0063]
Compound of Reference Example 2
3- (Methylpropylsulfonium) -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 172-174 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 1.04 (3H, t, J = 7.4), 1.51-1.80 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.29-3.41 (1H, m), 3.99-4.09 (1H , m), 7.17 (1H, dd, J = 4.9, 7.9), 8.24 (1H, d, J = 7.9), 8.51 (1H, d, J = 4.9), 10.97 (1H, brs).
[0064]
Compound of Reference Example 3
3- [Methyl-2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) ethylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 186-188 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 3.10 (3H, s), 3.51-3.61 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.67-3.80 (8H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 4.37 (2H, s), 6.65 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 4.8, 7.6), 8.15 (1H, d, J = 7.6), 8.41 (1H, d, J = 4.8), 10.84 (1H, brs).
[0065]
Compound of Reference Example 4
3- (Methyl-4-bromophenylsulfonium) -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 200-202 ℃
¹ H-NMR (d, ppm); 3.60 (3H, s), 7.11 (1H, dd, J = 4.7, 7.7), 7.74 (2H, d, J = 8.7), 7.80 (2H, d, J = 8.7) , 8.15 (1H, d, J = 7.7), 8.44 (1H, d, J = 4.7), 10.98 (1H, brs).
[0066]
Compound of Reference Example 5
3- [Methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 220-222 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 3.16 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.70 (6H, s), 3.71-3.88 (1H, m), 4.06-4.18 (1H, m), 4.28- 4.45 (2H, m), 6.22 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 4.7, 7.7), 8.14 (1H, d, J = 7.7), 8.40 (1H, d, J = 4.7), 10.85 (1H, brs).
[0067]
Compound of Reference Example 6
3- [Methyl-3- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) propylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 161-163 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 1.75-1.93 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.40-3.55 (3H, m), 3.63 (3H, s), 3.76 (6H, s), 3.90- 4.05 (1H, m), 4.36 (2H, s), 6.61 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 4.9, 7.9), 8.13 (1H, d, J = 7.9), 8.41 (1H, d , J = 4.9), 10.84 (1H, brs).
[0068]
Compound of Reference Example 7
3- [Ethyl-2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) ethylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 151-153 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 1.18 (3H, t, J = 7.4), 3.50-3.70 (5H, m), 3.71-3.83 (8H, m), 3.85-3.96 (1H, m), 4.10-4.22 (1H, m), 4.38 (2H, s), 6.64 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 4.9, 7.9), 8.14 (1H, d, J = 7.9), 8.42 (1H, d, J = 4.9).
[0069]
Compound of Reference Example 8
3- [Phenyl-2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) ethylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 203-205 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 3.61 (3H, s), 3.65-3.90 (8H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.41 (2H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 6.63 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 4.7, 7.7), 7.51-7.61 (3H, m), 7.81-7.90 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.7), 8.45 (1H, d, J = 4.7), 11.00 (1H, brs).
[0070]
Compound of Reference Example 9
3- [Ethyl-3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) propylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 120-122 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 1.18 (3H, t, J = 7.4), 1.91-2.08 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.72 (6H, s ), 3.95-4.15 (4H, m), 6.20 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 4.9, 7.9), 8.13 (1H, d, J = 7.9), 8.41 (1H, d, J = 4.9), 10.85 (1H, brs).
[0071]
Compound of Reference Example 10
3- [Benzyl-3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) propylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 164-166 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 1.91-2.13 (2H, m), 3.47-3.50 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.72 (6H, s), 4.02 (2H, t, J = 5.6 ), 4.74 (1H, d, J = 11.6), 5.39 (1H, d, J = 11.6), 6.19 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 4.4, 7.6), 7.31 (5H, s) , 8.11 (1H, d, J = 7.6), 8.39 (1H, d, J = 4.4), 10.80 (1H, brs).
[0072]
Compound of Reference Example 11
3- (Methyl-4-phenylbutylsulfonium) -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 144-146 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 1.43-1.75 (4H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.23-3.30 (1H, m), 3.97-4.09 (1H, m ), 7.01-7.21 (6H, m), 8.14 (1H, d, J = 7.6), 8.42 (1H, d, J = 4.8), 10.83 (1H, brs).
[0073]
Compound of Reference Example 12
3- (Methyl-2-phenylethylsulfonium) -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 188-192 ℃
¹ H-NMR (d, ppm); 2.78-2.95 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.52-3.65 (1H, m), 4.22-4.33 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 4.8, 7.6), 7.19-7.34 (5H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.6), 8.42 (1H, d, J = 4.8), 10.86 (1H, brs).
[0074]
Compound of Reference Example 13
3- [Methyl-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) butylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 119-121 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 1.49-1.77 (4H, m), 2.41-2.53 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.17-3.27 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.71 (6H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 6.44 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 4.8, 7.6), 8.15 (1H, d, J = 7.6), 8.41 (1H , d, J = 4.8), 10.82 (1H, brs).
[0075]
Compound of Reference Example 14
3- [Methyl-3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 154-156 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 1.70-1.83 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.57-2.69 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.15-3.25 (1H, m ), 3.59 (3H, s), 3.69 (6H, s), 3.83-3.92 (1H, m), 6.45 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 4.8, 7.6), 8.14 (1H, d , J = 7.6), 8.42 (1H, d, J = 4.8), 10.85 (1H, brs).
[0076]
Compound of Reference Example 15
3- [Benzyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 182-284 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 3.54 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.77-3.86 (1H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 4.33-4.40 (1H, m), 4.48-4.57 (1H, m), 4.76 (1H, d, J = 12.0), 5.39 (1H, d, J = 12.0), 6.20 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J = 4.4, 7.2) , 8.11 (1H, d, J = 7.2), 8.40 (1H, d, J = 4.4).
[0077]
Compound of Reference Example 16
7-Chloro-3- (methylpropylsulfonium) quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 219-221 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 0.97 (3H, t, J = 7.4), 1.43-1.70 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.20-3.33 (1H, m), 3.89-4.01 (1H m), 7.04 (1H, d, J = 8.4), 7.16 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.4), 10.56 (1H, brs).
[0078]
Compound of Reference Example 17
6-Chloro-3- (methylpropylsulfonium) quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 210-212 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 0.97 (3H, t, J = 7.4), 1.41-1.70 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.22-3.37 (1H, m), 3.90-4.01 (1H m), 7.14 (1H, d, J = 8.9), 7.45 (1H, d, J = 8.9), 7.75 (1H, s), 10.59 (1H, brs).
[0079]
Compound of Reference Example 18
7-Chloro-3- [methyl-2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) ethylsulfonium] quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 153-155 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 3.10 (3H, s), 3.50-3.61 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.76 (2H, m), 3.77 (6H, s), 4.10- 4.20 (1H, m), 4.37 (2H, s), 6.65 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.9), 7.45 (1H, d, J = 8.9), 7.75 (1H, s), 10.60 (1H, brs).
[0080]
Compound of Reference Example 19
7-Chloro-3- [methyl-3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) propylsulfonium] quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 195-197 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 1.92-2.05 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.40-3.50 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.72 (6H, s), 3.95- 4.13 (3H, m), 6.21 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4), 7.13 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.4), 10.55 (1H, brs).
[0081]
Compound of Reference Example 20
6-Chloro-3- [methyl-2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) ethylsulfonium] quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 180-182 ℃
¹ H-NMR (d, ppm); 3.09 (3H, s), 3.50-3.60 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.62-3.83 (8H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.37 (2H, s), 6.65 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.9), 7.43 (1H, d, J = 8.9), 7.74 (1H, s), 10.59 (1H, brs).
[0082]
Compound of Reference Example 21
3- [Methyl-2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) ethylsulfonium] quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 119-120 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 3.09 (3H, s), 3.49-3.60 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.63-3.76 (2H, m), 3.77 (6H, s), 4.11- 4.20 (1H, m), 4.38 (2H, s), 6.66 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 6.4, 7.9), 7.11 (1H, d, J = 7.9), 7.38 (1H, dd , J = 6.4, 7.9), 7.82 (1H, d, J = 6.4), 10.43 (1H, brs).
[0083]
Compound of Reference Example 22
6-Chloro-3- (butylmethylsulfonium) quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 198-199 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 0.85 (3H, t, J = 7.4), 1.27-1.58 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.25-3.33 (1H, m), 3.89-4.02 (1H , m), 7.13 (1H, d, J = 8.4), 7.45 (1H, d, J = 8.4), 7.74 (1H, s), 10.58 (1H, brs).
[0084]
Compound of Reference Example 23
6-Chloro-3- (ethylmethylsulfonium) quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 221-223 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 1.16 (3H, t, J = 7.6), 3.08 (3H, s), 3.35-3.42 (1H, m), 3.82-3.93 (1H, m), 7.13 (1H, d , J = 8.4), 7.45 (1H, d, J = 8.4), 7.74 (1H, s), 10.59 (1H, brs).
[0085]
Compound of Reference Example 24
3- [Methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylsulfonium] quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 220-222 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 3.15 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.70 (6H, s), 3.71-3.90 (1H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 4.27- 4.45 (1H, m), 6.23 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 6.9, 7.9), 7.10 (1H, d, J = 7.9), 7.40 (1H, dd, J = 6.9, 7.9) , 7.82 (1H, d, J = 7.9), 10.45 (1H, brs).
[0086]
Compound of Reference Example 25
7-Chloro-3- [methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylsulfonium] quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 241-243 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 3.15 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.70 (6H, s), 3.75-3.90 (1H, m), 4.06-4.17 (1H, m), 4.30- 4.44 (1H, m), 6.22 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 8.4), 7.14 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.4), 10.57 (1H, brs).
[0087]
Compound of Reference Example 26
7-Chloro-3- [methyl (4-bromophenyl) sulfonium] quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 236-238 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 3.59 (3H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.9), 7.18 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.9), 7.80 (2H, d , J = 8.9), 7.81 (1H, d, J = 8.9), 10.67 (1H, brs).
[0088]
Compound of Reference Example 27
6-Chloro-3- [methyl (4-bromophenyl) sulfonium] quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 227-229 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 3.59 (3H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.8), 7.48 (2H, d, J = 8.8), 7.72 (2H, d, J = 8.8), 7.73 (1H, s), 7.79 (2H, d, J = 8.8), 10.70 (1H, brs).
[0089]
Compound of Reference Example 28
3- [Methyl (4-bromophenyl) sulfonium] quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 206-208 ℃
¹ H-NMR (d, ppm); 3.59 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J = 8.0, 8.4), 7.13 (1H, d, J = 8.4), 7.43 (1H, dd, J = 8.0, 8.4), 7.73 (2H, d, J = 8.8), 7.83-7.85 (3H, m), 10.52 (1H, brs).
[0090]
Compound of Reference Example 29
7-Chloro-3- [methyl (4-chlorophenyl) sulfonium] quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 250 ℃ or higher
¹ H-NMR (d, ppm); 3.60 (3H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.0), 7.18 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8), 7.79 (2H, d , J = 8.8), 7.80 (1H, d, J = 8.0), 10.66 (1H, brs).
[0091]
Compound of Reference Example 30
7-Chloro-3- [ethyl (4-bromophenyl) sulfonium] quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 197-199 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 1.24 (3H, t, J = 7.2), 3.94-3.98 (1H, m), 4.44-4.49 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.8), 7.19 (1H, s), 7.77-7.78 (5H, m), 10.67 (1H, brs).
[0092]
Compound of Reference Example 31
3- [Methyl (3,4-dichlorophenyl) sulfonium] quinoline-2 (1H) -one-4-olate
Melting point: 197-199 ° C
¹ H-NMR (d, ppm); 3.63 (3H, s), 7.03 (1H, dd, J = 7.2, 7.6), 7.14 (1H, d, J = 8.0), 7.44 (1H, dd, J = 8.4, 8.8), 7.71 (1H, d, J = 8.8), 7.81 (1H, d, J = 8.4), 7.84 (1H, d, J = 8.8), 8.11 (1H, s), 10.55 (1H, brs).
[0093]
[Example 1]
Preparation of 1-ethoxycarbonylmethyl-3- [methyl-3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) propylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
280 mg of 60% sodium hydride was dissolved in 15 ml of DMF, 2.5 g of the compound obtained in Reference Example 1 was added to this solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes. Furthermore, 1.5 g of ethyl iodoacetate was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. After completion of the reaction, water was added and extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. The extracted layers were collected, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting product was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent; methanol / chloroform = 1/20). And purified to obtain 2.7 g (yield 90%) of the target compound.
[0094]
The structure, melting point and ¹ The results of H-NMR analysis are shown in Table 1.
[0095]
Example 2-27
In the same manner as in Example 1, the compounds of Example 2-27 shown in Table 1 were synthesized.
[0096]
The structure, melting point and ¹ The results of H-NMR analysis are shown in Table 1. In addition, what cannot measure melting | fusing point is described as "oily substance."
[0097]
Example 28
Preparation of 1-ethoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-3- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) propylthio] -1,8-naphthyridin-2 (1H) -one
To 150 ml of ethanol, 2.9 g of the compound of Example 10 and 200 mg of p-toluenesulfonic acid were added and stirred at 80 ° C. for 8 hours. After distilling off ethanol under reduced pressure, the resulting product was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent; methanol / ethyl acetate = 1/50) to obtain 2.2 g (yield 89%) of the target compound.
[0098]
The structure, melting point and ¹ The results of H-NMR analysis are shown in Table 1.
[0099]
Example 29
Preparation of 1-ethoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-3- [2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylthio] -1,8-naphthyridin-2 (1H) -one
The compound of Example 15 was synthesized in the same manner as in Example 28.
[0100]
The structure, melting point and ¹ The results of H-NMR analysis are shown in Table 1.
[0101]
Example 30
Preparation of 1-carboxymethyl-3- [methyl-3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) propylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate
To 40% ethanol aqueous solution in which 700 mg of sodium hydroxide was dissolved, 3.1 g of the compound obtained in Example 1 was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was neutralized with an aqueous citric acid solution, and extracted three times with 30 ml of chloroform. The chloroform layer was collected, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crystals were washed with methanol to obtain 2.1 g (yield 73%) of the target compound. Obtained.
[0102]
The structure, melting point and ¹ The results of H-NMR analysis are shown in Table 1.
[0103]
Examples 31-50
In the same manner as in Example 30, the compounds shown in Table 1 were synthesized.
[0104]
The structure, melting point and ¹ The results of H-NMR analysis are shown in Table 1. In addition, what cannot measure melting | fusing point is described as "oily substance."
[0105]
Examples 51-56
In the same manner as in Example 1, the compounds shown in Table 1 were synthesized.
[0106]
The structure, melting point and ¹ The results of H-NMR analysis are shown in Table 1. In addition, what cannot measure melting | fusing point is described as "oily substance."
[0107]
Examples 57-62
In the same manner as in Example 30, the compounds shown in Table 1 were synthesized.
[0108]
The structure, melting point and ¹ The results of H-NMR analysis are shown in Table 1. In addition, what cannot measure melting | fusing point is described as "oily substance."
[0109]
[Table 1]

[0110]
[Table 2]

[0111]
[Table 3]

[0112]
[Table 4]

[0113]
[Table 5]

[0114]
[Table 6]

[0115]
[Table 7]

[0116]
[Table 8]

[0117]
[Table 9]

[0118]
[Table 10]

[0119]
[Table 11]

[0120]
[Table 12]

[0121]
Hereinafter, formulation examples using the compound of the present invention will be given, followed by pharmacological test examples.
[0122]
[Formulation Example 1]
Tablet preparation
Tablets (2000 tablets) containing 300 mg of the compound obtained in Example 5 as an active ingredient per tablet were prepared according to the following formulation.
600 g of the compound obtained in Example 5
Lactose (Japanese Pharmacopoeia) 67g
Corn starch (Japanese Pharmacopoeia) 33g
Carboxymethylcellulose calcium 25g
(Japanese Pharmacopoeia)
Methylcellulose (Japanese Pharmacopoeia) 12g
Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia) 3g
In accordance with the above formulation, the compound obtained in Example 5, lactose, corn starch and carboxymethylcellulose calcium were thoroughly mixed, the mixture was granulated using aqueous methylcellulose solution, passed through a 24 mesh sieve, and this was mixed with magnesium stearate. Then, the tablet was pressed to obtain the target tablet.
[0123]
[Formulation Example 2]
Preparation of capsules
Hard gelatin capsules (2000 capsules) containing 200 mg of the compound obtained in Example 27 as an active ingredient per capsule were prepared according to the following formulation.
400 g of the compound obtained in Example 27
Crystalline cellulose (Japanese Pharmacopoeia) 60g
Corn starch (Japanese Pharmacopoeia) 34g
Talc (Japanese Pharmacopoeia) 4g
Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia) 2g
According to the above formulation, each component was finely powdered and mixed so as to form a uniform mixture, and then filled into a gelatin capsule for oral administration having a desired size to obtain a target capsule.
[0124]
[Pharmacological Test Example 1]
Analgesic test
Using 7 rats per group of 6-week-old SD male rats, first the pain threshold of the left hind paw of each rat was measured using the pressure stimulation and analgesic effect measuring device (manufactured by Unicom), the Randall-Serit method (Randall, LO and Sellitto, JJ, Arch.Int.Pharmacodyn., 111 , 409 (1957)]. The obtained value is defined as “previous value”.
[0125]
One hour after the measurement of the previous value, 10% each of a 5% gum arabic suspension of the compound of the present invention in the experimental group and a 5% gum arabic suspension (without the compound of the present invention) in the control group. Orally administered at a rate of / kg.
[0126]
One hour after the oral administration, 25 ng / 0.1 ml of a physiological saline solution of substance P was injected subcutaneously into the left hind footpad of the rat.
Next, after elapse of a predetermined time after substance P injection, the pain threshold value of the left hind footpad of each group rat was measured in the same manner as described above, and this was set as the “after value”.
[0127]
From the measured value (after value) and the previous value of each group, the pain threshold recovery rate (%) was calculated according to the following formula.
Recovery rate (%) = [(average value after experimental group)-(average value after control group)] / [(average value before control group)-(average value after control group)] x 100
The obtained results (maximum recovery rate) are shown in Table 13.
[0128]
[Table 13]

[0129]
From the results shown in Table 13, it is clear that the compound of the present invention exhibits an excellent analgesic action.
[0130]
[Pharmacological test example 2]
Aldose reductase inhibitory effect evaluation test
This test was carried out by the following experimental method with partial modification of the method of Kubo et al. [Biol. Pharm. Bull. 17 (3), 458-459 (1994)].
[0131]
As an enzyme solution, a supernatant obtained by homogenizing 20 lenses of Wistar male rats in 10 mM phosphate buffer (100 mM, pH 6.2) and then centrifuging at 15000 × g for 20 minutes was used. . This enzyme solution was stored frozen at −80 ° C., thawed before use, and diluted with a phosphate buffer solution.
[0132]
0.8 mL of the reaction solution was added to the phosphate buffer (100 mM, pH 6.2), 0.2 mL of the enzyme solution prepared previously, lithium sulfate (100 mM) and reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) (0.025 mM). After pre-incubating the above reaction solution at 25 ° C for 3 minutes, a test substance solution having a predetermined concentration in the range of 0.1 mL (0.1-100 μM) of the test substance solution is added to 5% dimethyl sulfoxide (DMSO) and phosphate buffer. (Prepared by dissolving in a mixture with (100 mM, pH 6.2)) and incubated for 20 minutes.
[0133]
While maintaining this solution at 25 ° C., 0.1 mL of DL-glyceraldehyde (0.05 M) as a substrate was added to the solution to initiate the reaction. The oxidation rate of NADPH was determined by following the decrease in fluorescence intensity at 340 nm for 5 minutes.
[0134]
In accordance with the above test, a concentration-inhibition curve was prepared, and the concentration (IC50 value) at which 50% of the aldose reductase activity of the test substance was inhibited was calculated from the curve.
[0135]
As a result, the IC50 value of the compound of Example 57 was 0.22 μM.
[0136]
It is confirmed that each compound obtained in each Example also has an IC50 value almost the same as described above.

Claims

General formula (1):

Wherein, OR ¹ is hydroxyl or O ^- it shows the.
R ² represents a hydrogen atom or a halogen atom.
R ³ represents a group --SR ⁵ (R ⁵ is a lower alkyl group, a phenyl group that may be substituted with a halogen atom, or 1-3 lower alkoxy groups on the phenyl group when OR ¹ is a hydroxyl group. A phenyl lower alkyl group or group -ZOR ⁶ (Z is a lower alkylene group and R ⁶ may have 1 to 3 lower alkoxy groups on the phenyl group; showed some phenyl lower alkyl)) may have a three, OR ¹ is O ^- when the group ^{^{^{-S + R 5 R 7 (R}}} 5 same .R ⁷ to said lower alkyl group, a phenyl group Or a phenyl lower alkyl group).
R ⁴ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
A represents CH or a nitrogen atom.
Q represents a lower alkylene group. ]
Naphthyridine and quinoline derivatives represented by

2. The derivative according to claim 1, wherein A is CH.

2. The derivative according to claim 1, wherein A is a nitrogen atom.

2. The derivative according to claim 1, wherein Q is a methylene group.

Selected from a a general formula (1) compounds ^- Q is a methylene group, A is a nitrogen atom and R ² formula is a hydrogen atom (1) compound, and Q is methylene group, A is CH and OR ¹ is O The derivative according to claim 1.

Q is a methylene group, OR ¹ is O ^-, and phenyl-lower alkyl group R ⁵ in the group -S ⁺ R ⁵ R ⁷ represented by R ³ is which may have 1-3 lower alkoxy groups on the phenyl group Or a compound of general formula (1), which is a group -ZOR ⁶ (Z and R ⁶ are the same as above) and R ⁷ is a lower alkyl group, and Q is a methylene group, OR ¹ is a hydroxyl group and R ³ from compounds of R ⁵ groups -ZOR ⁶ in group -SR ⁵ ^'(Z is the same .R ^6' is a phenyl group having 3 lower alkoxy groups on the phenyl group) in formula (1) 2. The derivative according to claim 1, which is selected.

1-carboxymethyl-3- [methyl-2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) ethylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate, 1-carboxymethyl- 3- [Methyl-3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) propylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate, 1-ethoxycarbonylmethyl-3- [methyl- 2- (3,4,5-Trimethoxyphenoxy) ethylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate, 1-carboxymethyl-3- [methyl-4-phenylbutylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate, 1-ethoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-3- [2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylthio] -1,8 -Naphthyridin-2 (1H) -one, 1-carboxymethyl-4-hydroxy-3- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) propylthio] -1,8-naphthyridin-2 (1H) -one 1-methoxycarbonylmethyl-3- [Methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylsulfonium] -1,8-naphthyridine-2 (1H) -one-4-olate, 1-carboxymethyl-7-chloro-3- (methyl Propylsulfonium) quinoline-2 (1H) -on-4-olate, 1-carboxymethyl-7-chloro-3- [methyl-2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) ethylsulfonium] quinoline-2 (1H) -one-4-olate and 1-ethoxycarbonylmethyl-7-chloro-3- [methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylsulfonium] quinolin-2 (1H) -one- 7. A derivative according to claim 6, selected from 4-olates.

Q is a methylene group, OR ¹ is O ^-, group -S ⁺ R ⁵ R ⁷ in R ⁵ are groups -ZOR ⁶ represented by R ³ is ^'(Z and R ^6' are the same) and R ⁷ 2. The derivative according to claim 1, wherein is a lower alkyl group and R ⁴ is a lower alkyl group.

1-ethoxycarbonylmethyl-3- [methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylsulfonium] -1,8-naphthyridin-2 (1H) -one-4-olate and 1-ethoxycarbonylmethyl 9. The derivative according to claim 8, selected from -7-chloro-3- [methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) ethylsulfonium] quinolin-2 (1H) -one-4-olate.

Q is a methylene group, OR ¹ is O ^-, A is a group -S ⁺ R ^⁵ R ⁵ in R ⁷ is a phenyl group which may be substituted with a halogen atom and R ⁷ which are indicated by the CH and R ³ 2. The derivative according to claim 1, which is a lower alkyl group.

11. The derivative according to claim 10, which is 1-carboxymethyl-7-chloro-3- [methyl (4-bromophenyl) sulfonium] -quinoline-2 (1H) -one-4-olate.

A pharmaceutical composition comprising an effective amount of the derivative according to claim 1 together with a pharmaceutically acceptable carrier.

13. The pharmaceutical composition according to claim 12, which is an analgesic.

13. The pharmaceutical composition according to claim 12, which is an aldose reductase inhibitor.

13. The pharmaceutical composition according to claim 12, which is a preventive and therapeutic agent for diabetic complications.