JP4113267B2

JP4113267B2 - Loxoprofen sodium-containing tablets

Info

Publication number: JP4113267B2
Application number: JP08476397A
Authority: JP
Inventors: 謙蔵有薗; 文弘池田
Original assignee: Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-04-03
Filing date: 1997-04-03
Publication date: 2008-07-09
Anticipated expiration: 2017-04-03
Also published as: JPH10279476A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、鎮痛・消炎・解熱剤として知られているロキソプロフェンナトリウム（化学名：２−〔４−（２−オキソシクロペンタン−１−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸ナトリウム塩）の新規経口製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ロキソプロフェンナトリウムは薬物同志または機器・容器に対する付着性が強く、打錠時に杵付きが発生しやすい等の問題があり、製剤化に際しては特別な注意が必要である。その製剤として、特公平７−７４１５３号公報には、ロキソプロフェンナトリウム１重量部に対して添加物量が３重量部以下であり、且つ総吸水能が１．７以上であるロキソプロフェンナトリウム含有製剤（以下、従来製剤という）が記載されている。この特許に基づいて製剤設計され、市販されているロキソプロフェンナトリウム含有錠剤は、しかしながら、１錠当りの重量が２５０ｍｇと重く、かつ直径が９ｍｍ強あり、その薬物自体がすぐれた薬理作用を示すにもかかわらず、高齢者にとっては嚥下しにくく、服用に困難を伴うものであった。我が国が高齢化社会に向かっていく状況においてはすぐれた薬効を示す薬物が安定的かつ安価に提供されることが好ましいことに加え、服用者にとって抵抗感の少ない薬物を供給していくことが必要である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、製剤化が容易で、高齢者が嚥下しやすいように小型化され、且つ製造コストが低廉であるロキソプロフェンナトリウム含有錠剤を提供することにある。本発明錠剤は、従来製剤において課題とされていて、前記特公平７−７４１５３号公報に定義された総吸水能が１．７未満でも打錠障害等の問題がなく錠剤化できる利点がある。このように、従来、ロキソプロフェンナトリウム含有錠剤が総吸水能１．７以上という制約のもとにしか製剤化できなかったことを考慮すると、本発明は画期的である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等はロキソプロフェンナトリウムに製剤用添加物としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合することにより、打錠障害がなく、かつ高齢者が嚥下しやすく、小型化されたロキソプロフェンナトリウム含有錠剤が提供されることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、製剤用添加物としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合してなるロキソプロフェンナトリウム含有錠剤に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の有効成分化合物であるロキソプロフェンナトリウムは特公昭５８−４６９９号および改良した製法によって製造することができ、場合によってそれ自体公知の方法を適用して粒度を微細化してもよい。
ロキソプロフェンナトリウムの配合量は、市販品同様無水物として１錠中６０ｍｇ（２水和物として６８．１ｍｇ）が好ましい。
本発明で配合するメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、最終製剤を小型化するために必須の添加物（賦形剤として配合される）であり、その量は無水物としてのロキソプロフェンナトリウムの１０〜８０重量％が好ましい。なお、本メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの特公平７−７４１５３号によって定義されたａi値は、２．０である。
【０００６】
本発明によって提供される錠剤は、素錠が好ましく、場合により糖衣錠、フィルムコート錠、持効錠等とすることができる。その重量は、市販品より軽量であり、好ましくは２００ｍｇ以下である。また、直径は、６ｍｍ以上で９ｍｍ未満がよく、好ましくは７．５〜８．２ｍｍである。１錠当たりの総添加物量が少なく小型の錠剤であるため、同じ大きさの製剤機器で約３０％多く製造できコスト面でも有利である。
【０００７】
本発明の錠剤の製造に当たっては、他の公知の医薬用添加物を配合することができる。これら添加物として、粉末乳糖（特公平７−７４１５３号によって定義されたａi値：０．１８、以下同様）、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、白糖、マンニトール、トウモロコシデンプン（０．６）、バレイショデンプン、微結晶セルロース（１．０）、ヒドロキシプロピルセルロース（０．１）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（２．０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ヒドロキシプロピルスタ−チ（０．５）、デキストリン、カルボキシメチルセルロース（２．０）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（２．０）、カルボキシメチルスタ−チナトリウム（０．２）、シクロデキストリン類、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸（１．５）、ケイ酸カルシウム、無晶形無水ケイ酸（１．０）、タルク（０．３）、三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。有効成分であるロキソプロフェンナトリウムおよび必須の添加物であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとともに乾式造粒または湿式造粒等の公知の手段にて最終錠剤を調製することができる。
試験例
１錠当たり、ロキソプロフェンナトリウム（２水和物として）６８．１ｍｇ、トウモロコシデンプン１６ｍｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１０ｍｇ、乳糖６７ｍｇを流動層下に混合し、水を噴霧して流動層造粒した。引き続いて排気温度が４５℃になるまで乾燥し、２４メッシュの篩を通して整粒した。下記量のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（添加物Ａ、ＮＳ２Ｎ、吸水量：１．８〜２．２ｍＬ／ｇ）、下記量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス（ＬＨ−３１、添加物Ｂ）、タルク１ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて混合した。得られた混合物を打錠機（クリ−ンプレスコレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）に直径８ｍｍの平面・刻印入り杵をセットし、打錠圧１．２ton、１錠重量１９０ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として６０ｍｇ）で打錠した。本錠剤の総吸水能はすべて１．６である。得られた錠剤は白色で、厚さはすべて約３．０ｍｍであった。硬度を錠剤連続計測システム（ジャパンマシナリ−社、ＷＨＴ−２）で、崩壊時間を日本薬局方で規定された方法（試験液：水、補助盤なし）で測定した結果は次のとおりであった。

Ｎｏ．１および２の錠剤は打錠時に杵付き、刻印抜けなどのトラブルが認められたが、Ｎｏ．３〜７の錠剤は打錠障害はなく、外観も異常なかった。
【０００８】
【実施例】
以下実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
１錠当たり、ロキソプロフェンナトリウム（２水和物として）６８．１ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム3５ｍｇ、トウモロコシデンプン１６ｍｇ、カルボキシメチルスタ−チナトリウム１０ｍｇ及び６７ｍｇの乳糖を流動層下に混合し、水を噴霧して流動層造粒した。引き続いて排気温度が５０℃になるまで乾燥した。乾燥品を２４メッシュの篩で篩過し、タルク１ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加えて混合した。得られた混合物を直径８ｍｍの刻印入りの平面杵を用い、打錠圧０．８ton、１錠重量１９０ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として６０ｍｇ）で合計１万錠打錠した。本錠剤の総吸水能は１．６で１．７未満であるにも拘わらず、打錠過程で杵付き・刻印抜けなどのトラブルは認められず、得られた錠剤の厚さは３．１ｍｍ、日局法による崩壊時間（試験液：水、補助盤なし）は１０分、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ−４Ｍ（フロイント産業）で測定した硬度は１５ｋｐであった。
実施例２
１錠当たり、ロキソプロフェンナトリウム（２水和物として）６８．１ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１５ｍｇ、トウモロコシデンプン１６ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇ、カルボキシメチルターチナトリウム１０ｍｇ、微量の三二酸化鉄及び適量の乳糖を流動層下に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの２％水溶液を固形分として２．５ｍｇ噴霧し流動層造粒した。引き続いて排気温度が４５℃になるまで乾燥した。乾燥品を２４メッシュで篩過し、タルク１ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加えてＷ型混合機を用い１０分間混合した。得られた混合物を直径８ｍｍの刻印入りの平面杵を用い、打錠圧１．２ton、１錠重量１９０ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として６０ｍｇ）で合計３．５万錠打錠した。本錠剤の総吸水能は１．６で、１．７未満であるにも拘わらず、打錠過程で杵付き・刻印抜けなどのトラブルは認められなかった。得られたうすい紅色の錠剤は、厚さ３．０ｍｍ、崩壊時間８分、硬度１２ｋｐであった。
実施例３
１錠当たり、ロキソプロフェンナトリウム（２水和物として）６８．１ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２５ｍｇ、トウモロコシデンプン１６ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム５ｍｇ及び適量の乳糖を流動層下に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの２％水溶液を固形分として２．５ｍｇ噴霧し流動層造粒した。引き続いて排気温度が４５℃になるまで乾燥した。乾燥品を２４メッシュの篩で整粒し、タルク１ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加えてＷ型混合機で１０分間混合した。得られた混合物を直径８ｍｍの平面杵を用い、打錠圧１．０ton、１錠重量１９０ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として６０ｍｇ）で合計３．５万錠打錠した。本錠剤の総吸水能は１．６で、１．７未満であるにも拘わらず、打錠過程で杵付き・刻印抜けなどのトラブルは認められなかった。得られた錠剤は、厚さ３．０ｍｍ、崩壊時間１０分、硬度１４ｋｐであった。
【０００９】
【発明の効果】
ロキソプロフェンナトリウムに製剤用添加物としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合することによって、総吸水能が１．７以上という制約なしに、製剤化工程でのトラブルがなく、小型で、高齢者にとって服用が容易であり、かつ生産コストが低廉であるロキソプロフェンナトリウム含有錠剤が提供される。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel oral preparation of loxoprofen sodium (chemical name: 2- [4- (2-oxocyclopentan-1-ylmethyl) phenyl] propionic acid sodium salt) known as an analgesic / anti-inflammatory / antipyretic agent.
[0002]
[Prior art]
Loxoprofen sodium has strong adhesion to drugs and devices / containers, and has problems such as easy wrinkling at the time of tableting. Special care must be taken during formulation. As a preparation thereof, Japanese Patent Publication No. 7-74153 discloses a loxoprofen sodium-containing preparation (hereinafter referred to as the following) having an additive amount of 3 parts by weight or less and a total water absorption capacity of 1.7 or more with respect to 1 part by weight of loxoprofen sodium. Conventional formulation) is described. Loxoprofen sodium-containing tablets that are formulated and marketed based on this patent, however, have a heavy weight of 250 mg per tablet and a diameter of more than 9 mm, and the drug itself exhibits an excellent pharmacological action. Regardless, it was difficult for the elderly to swallow and difficult to take. In a situation where Japan is moving toward an aging society, it is preferable to provide drugs with excellent medicinal properties in a stable and inexpensive manner, and it is necessary to supply drugs that are less resistant to users. It is.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a loxoprofen sodium-containing tablet that is easy to formulate, is miniaturized so that elderly people can easily swallow it, and is low in production cost. The tablet of the present invention has been considered as a problem in conventional preparations, and has the advantage that it can be tableted without problems such as tableting troubles even when the total water absorption capacity defined in JP-B-7-74153 is less than 1.7. Thus, in view of the fact that loxoprofen sodium-containing tablets can be formulated only under the constraint that the total water absorption capacity is 1.7 or more, the present invention is epoch-making.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention provide a loxoprofen sodium-containing tablet that is free of tableting trouble and is easy for the elderly to swallow and is downsized by blending loxoprofen sodium with magnesium aluminate metasilicate as a pharmaceutical additive. As a result, the present invention has been completed. That is, this invention relates to the loxoprofen sodium containing tablet formed by mix | blending magnesium aluminate metasilicate as an additive for formulation.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Loxoprofen sodium, which is an active ingredient compound of the present invention, can be produced by Japanese Patent Publication No. 58-4699 and an improved production method, and the particle size may be refined by applying a method known per se.
The blending amount of loxoprofen sodium is preferably 60 mg per tablet as an anhydrous product (68.1 mg as a dihydrate) as with a commercially available product.
Magnesium aluminate metasilicate blended in the present invention is an essential additive (blended as an excipient) in order to reduce the size of the final preparation, and its amount is 10 to 80 wt.% Of loxoprofen sodium as an anhydride. % Is preferred. The ai value defined by Japanese Patent Publication No. 7-74153 of this magnesium metasilicate aluminate is 2.0.
[0006]
The tablet provided by the present invention is preferably an uncoated tablet, and in some cases, it can be a sugar-coated tablet, a film-coated tablet, a sustained-release tablet, or the like. The weight is lighter than a commercial item, Preferably it is 200 mg or less. Further, the diameter is preferably 6 mm or more and less than 9 mm, preferably 7.5 to 8.2 mm. Since the total amount of additive per tablet is small and the tablet is small, it can be produced approximately 30% more with the same size pharmaceutical device, which is advantageous in terms of cost.
[0007]
In producing the tablet of the present invention, other known pharmaceutical additives can be blended. As these additives, powdered lactose (ai value defined by Japanese Patent Publication No. 7-74153: 0.18, the same shall apply hereinafter), magnesium aluminate silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, dry aluminum hydroxide gel , Magnesium oxide, sucrose, mannitol, corn starch (0.6), potato starch, microcrystalline cellulose (1.0), hydroxypropyl cellulose (0.1), low substituted hydroxypropyl cellulose (2.0), hydroxy Propylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, calcium hydrogenphosphate, anhydrous calcium hydrogenphosphate, precipitated calcium carbonate, hydroxypropyl starch (0.5), dextrin, carboxymethylcellulose (2.0), carboxymethylcellulose calcium (2.0), sodium carboxymethyl static (0.2), cyclodextrins, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid (1.5), calcium silicate, amorphous anhydrous silicic acid (1.0), Examples include talc (0.3), iron sesquioxide, and magnesium stearate. The final tablet can be prepared by known means such as dry granulation or wet granulation together with loxoprofen sodium as an active ingredient and magnesium aluminate metasilicate as an essential additive.
For each tablet of Test Example, 68.1 mg of loxoprofen sodium (as a dihydrate), 16 mg of corn starch, 10 mg of sodium carboxymethyl starch and 67 mg of lactose were mixed under the fluidized bed, and fluidized bed granulation was performed by spraying water. Subsequently, it was dried until the exhaust temperature reached 45 ° C., and sized through a 24-mesh sieve. The following amount of magnesium aluminate metasilicate (additive A, NS2N, water absorption: 1.8 to 2.2 mL / g), the following amount of low-substituted hydroxypropyl cellulose (LH-31, additive B), 1 mg of talc and 1 mg of magnesium stearate were added and mixed. The obtained mixture was set in a tableting machine (Clean Press Collect 12HUK, Kikusui Seisakusho) with a 8mm diameter flat and stamped punch, tableting pressure 1.2ton, 1 tablet weight 190mg (60mg as loxoprofen sodium anhydride). ). The total water absorption capacity of the tablets is 1.6. The obtained tablets were white and all had a thickness of about 3.0 mm. The hardness was measured with a tablet continuous measurement system (Japan Machinery Co., Ltd., WHT-2), and the disintegration time was measured by the method defined by the Japanese Pharmacopoeia (test solution: water, no auxiliary board). The results were as follows. .

No. No. 1 and 2 tablets were troubled with wrinkles and missing marks during tableting. The tablets of 3 to 7 had no tableting trouble and had no abnormal appearance.
[0008]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
Example 1
For each tablet, loxoprofen sodium (as dihydrate) 68.1mg, magnesium aluminate metasilicate 35mg, corn starch 16mg, carboxymethyl starch sodium 10mg and 67mg lactose are mixed under fluidized bed and sprayed with water And fluidized bed granulation. Subsequently, drying was performed until the exhaust temperature reached 50 ° C. The dried product was sieved with a 24 mesh sieve, and 1 mg of talc and 2 mg of magnesium stearate were added and mixed. The obtained mixture was compressed into a total of 10,000 tablets at a tableting pressure of 0.8 ton and a tablet weight of 190 mg (60 mg as anhydrous loxoprofen sodium) using a flat punch with a diameter of 8 mm. Although the tablet has a total water absorption capacity of 1.6, which is less than 1.7, troubles such as wrinkles and missing marks are not recognized in the tableting process, and the thickness of the obtained tablet is 3.1 mm. The disintegration time by the JP method (test solution: water, no auxiliary board) was 10 minutes, and the hardness measured by Schleuniger-4M (Freund Sangyo) was 15 kp.
Example 2
Each tablet contains 68.1 mg of loxoprofen sodium (as a dihydrate), 15 mg of magnesium aluminate metasilicate, 16 mg of corn starch, 20 mg of low-substituted hydroxypropylcellulose, 10 mg of sodium carboxymethyl tartiate, a small amount of iron sesquioxide and an appropriate amount. Lactose was mixed under the fluidized bed and sprayed with 2.5 mg of a 2% aqueous solution of hydroxypropylcellulose as a solid content, and fluidized bed granulated. Subsequently, drying was performed until the exhaust temperature reached 45 ° C. The dried product was sieved with 24 mesh, 1 mg of talc and 2 mg of magnesium stearate were added and mixed for 10 minutes using a W-type mixer. The obtained mixture was tableted using a flat punch with a stamp of 8 mm in diameter at a tableting pressure of 1.2 ton and a tablet weight of 190 mg (60 mg as loxoprofen sodium anhydride) for a total of 35,000 tablets. Although the tablet has a total water absorption capacity of 1.6, which is less than 1.7, troubles such as wrinkles and missing marks were not observed in the tableting process. The obtained pale red tablet had a thickness of 3.0 mm, a disintegration time of 8 minutes, and a hardness of 12 kp.
Example 3
For each tablet, 68.1 mg of loxoprofen sodium (as a dihydrate), 25 mg of magnesium aluminate metasilicate, 16 mg of corn starch, 10 mg of low-substituted hydroxypropylcellulose, 5 mg of sodium carboxymethyl starch and an appropriate amount of lactose under the fluidized bed After mixing, 2.5 mg of a 2% aqueous solution of hydroxypropylcellulose as a solid content was sprayed and fluidized bed granulated. Subsequently, drying was performed until the exhaust temperature reached 45 ° C. The dried product was sized with a 24-mesh sieve, 1 mg of talc and 2 mg of magnesium stearate were added, and the mixture was mixed for 10 minutes with a W-type mixer. The obtained mixture was tableted in a total of 35,000 tablets with a tableting pressure of 1.0 ton and a tablet weight of 190 mg (60 mg as loxoprofen sodium anhydride) using a flat plate with a diameter of 8 mm. Although the tablet has a total water absorption capacity of 1.6 and is less than 1.7, no troubles such as wrinkles and missing marks were found in the tableting process. The obtained tablet had a thickness of 3.0 mm, a disintegration time of 10 minutes, and a hardness of 14 kp.
[0009]
【The invention's effect】
By blending magnesium metasilicate aluminate with loxoprofen sodium as a pharmaceutical additive, there is no restriction in total water absorption capacity of 1.7 or more, there is no trouble in the formulation process, and it is compact and easy to take for the elderly And loxoprofen sodium-containing tablets that are low in production cost.

Claims

A tablet containing sodium loxoprofen containing magnesium aluminate metasilicate as an additive for preparation, wherein the amount of magnesium aluminate metasilicate is 10 to 80% by weight of sodium loxoprofen (as an anhydride).

The tablet of Claim 1 formed by mix | blending magnesium aluminate metasilicate whose water absorption is 1.8-2.2 mL / g.