JP4074457B2

JP4074457B2 - Prefilled syringe preparation with heparin solution and method for producing the same

Info

Publication number: JP4074457B2
Application number: JP2001388458A
Authority: JP
Inventors: 公司棟近; 英人小平; 宗智松田; 祥子中川; 秀樹八木; 章文荒俣
Original assignee: Nipro Corp; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Nipro Corp; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2008-04-09
Anticipated expiration: 2021-12-20
Also published as: JP2003183154A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヘパリンは、健康な食用獣の肝、肺あるいは腸粘膜から得られ、血液凝固阻止作用、脂血清澄作用を有する。ヘパリンはムコ多糖類の硫酸エステルであり、ウロン酸とグルコサミンが交互に１，４結合した構造を有する。分子量は５０００〜２００００程度である。
【０００３】
ヘパリン生食液は低濃度のヘパリンおよび生理食塩液から構成され、カテーテル内の血液凝固を防止する（ヘパリンロックという）ことを目的として使用される。長期間輸液（特に高カロリー輸液）を投与されている患者が入浴等の理由で点滴を一時中断する場合に、カテーテルを留置したまま、ラインを無菌的に閉じる。この際に血液との接液が点滴のままでは血栓を生成する危険がある。そこで、血液との接液をヘパリンとすることで血栓の生成を抑制し、ラインを無菌的に閉じることができる。
【０００４】
このようなヘパリン生食液は日本では市販されておらず、院内処方により調製しているのが現状である。すなわち、院内では市販のヘパリンナトリウム注射液（１０００単位／ｍＬ）を生理食塩液で１０〜１００倍程度に希釈しておき（ヘパリン濃度は１０〜１００単位／ｍＬ程度となる）、用時に必要量（１〜１０ｍＬ程度）を使用する。
【０００５】
このような院内処方には、調製時の細菌汚染、分割使用による細菌汚染、希釈作業・作業の煩雑さ、調製時の希釈ミス、シリンジ分注後の表示ミス、医療過誤（取り違え）等の問題点がある。また、院内処方品は市販のヘパリン製剤を単に生理食塩液で希釈しただけなので、保存期間中に菌の繁殖・腐敗が進み、また、ｐＨの低下に伴って力価の低下が認められ、数ヶ月単位の長期保存にはとても耐えられない。
【０００６】
一方、海外ではヘパリン生食液はヘパリンロックソリューションあるいはヘパリンロックフラッシュとして市販されている。一部はプレフィルドシリンジ製剤も存在する。しかしながら、これらの製剤は現時点では日本では臨床使用できないことに加えて、以下のような問題がある。
【０００７】
これらの製剤には、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クレゾール、フェノールあるいはベンジルアルコールが添加されている。しかし、特にベンジルアルコールは大量に投与すると呼吸困難やアレルギー反応を起こすとの報告（Drug Intell. Clin. Pharm., 9, p154, 1975年）もあり、安全性の面で必ずしも問題がないとは言えない。また、ベンジルアルコールはブチルゴム栓に吸着することからテフロン（登録商標）等でコーティングされたゴム栓を使用する必要があり、また光により分解されることから遮光下で製剤を保存する必要がある（医薬品添加物ハンドブック、３１６頁、丸善株式会社、１９８８年発行）。
【０００８】
さらに、当該製剤の滅菌法としては、間歇滅菌などの手法が採用されているが、これらの方法単独では確実かつ完全に無菌化することは困難であることから、防腐剤と組み合わせて利用されているのが現状である。また、上記の防腐剤を用いる以外にも無菌濾過などの手法が採用されているが、ヘパリンナトリウムおよび塩化ナトリウムにｐＨを維持する働きがないことから、保存期間中にｐＨの低下に伴って力価の低下が認められる。
【０００９】
従って、防腐剤を添加することなく、製剤を無菌化しかつ長期間無菌に保つことができる安全性に問題のない製剤であるとともに、力価を長期間にわたって保持することができる安定性にも問題のないヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤の開発が望まれていた。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、確実に安全であるとともに安定性に優れるヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤およびその製造方法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来のヘパリン生食液にそのまま高圧蒸気滅菌を施したところ、滅菌後のヘパリン溶液のｐＨが著しく低下してしまい、その結果、十分な薬効を期待できないほどにヘパリン溶液の力価が低下することが判明した。そこで、本発明者らはこれらの事情を考慮してさらに研究を行い、製剤面での改良を行うことにより所期の目的を達成したヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤を調製できることを見出して本発明を完成するに至った。本発明は以下の通りである。
（１）１〜１００単位／ｍＬのヘパリンまたはその塩、および生理的に等張化するのに有効な量の等張化剤を含有するヘパリン溶液を充填してなるプレフィルドシリンジ製剤において、下記の特徴を有する当該製剤。
（ａ）ｐＨが６以上である
（ｂ）防腐剤を含まない
（２）等張化剤が塩類または糖類である（１）の製剤。
（３）高圧蒸気滅菌を施してなる（１）の製剤。
（４）高圧蒸気滅菌後のｐＨが６以上である（３）の製剤。
（５）クエン酸、コハク酸、リン酸、炭酸、乳酸のいずれかの塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタンの酸付加塩を含有する（１）の製剤。
（６）ヘパリンナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび注射用水からなり、高圧蒸気滅菌を施してなる（１）の製剤。
（７）１〜１００単位／ｍＬのヘパリンまたはその塩、および生理的に等張化するのに有効な量の等張化剤を含有するヘパリン溶液を調製し、ｐＨ６以上となるように調整し、得られたヘパリン溶液をシリンジに充填密封し、その後に高圧蒸気滅菌を施すことからなる、防腐剤を含まないヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤の製造方法。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明のプレフィルドシリンジ製剤は、１〜１００単位／ｍＬのヘパリンまたはその塩、および生理的に等張化するのに有効な量の等張化剤を含有するヘパリン溶液を充填したものであって、下記（ａ）および（ｂ）の性質を有する。
【００１３】
（ａ）ｐＨが６以上であること
本発明のヘパリン溶液のｐＨは通常６以上、好ましくは６〜９、より好ましくは６．０〜８．０、さらに好ましくは６．５〜７．５である。ｐＨが６より小さいと、高圧蒸気滅菌時あるいは長期保存時に製剤中のヘパリン溶液の力価が低下してしまうためである。
【００１４】
本発明においては高圧蒸気滅菌を施した場合でも滅菌後における製剤中のヘパリン溶液のｐＨは６以上であることが好ましい。より好ましくは６〜９、さらに好ましくは６．０〜８．０、特に好ましくは６．５〜７．５である。
【００１５】
本発明においてヘパリン溶液のｐＨを６以上とするためには、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用いて、ヘパリン溶液のｐＨを６以上に調節する方法（以下、これらの添加剤をｐＨ調節剤と呼称する）、クエン酸、コハク酸、リン酸、炭酸、乳酸のいずれかの塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタンの酸付加塩等のｐＨ６以上で緩衝作用を有する塩を用いて、ヘパリン溶液のｐＨを６以上で保持する方法（以下、これらの添加剤をｐＨ緩衝剤と呼称する）などが挙げられる。後者の場合は当該塩を含む緩衝液（例えば、リン酸緩衝液など）の態様であってもよい。上記の添加剤は不斉炭素原子に基づく光学異性体を有することがある（例えば乳酸）が、すべての異性体及びそれらの混合物も本発明の範囲に含まれる。当該塩として好ましいのはクエン酸などの酸の場合はナトリウム、カリウムなどの強塩基との塩であり、トリスヒドロキシメチルアミノメタンの場合は塩酸などの強酸との酸付加塩である。具体的には、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、コハク酸二ナトリウム、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二カリウム、コハク酸一カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸一水素二カリウム、リン酸二水素一カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩などが挙げられ、それらの混合物であってもよい。好ましくは、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。また、リン酸緩衝液としては、例えば、リン酸一水素二ナトリウムとリン酸二水素一ナトリウムの組み合わせなどが例示される。ｐＨ緩衝剤の添加濃度としては０．１〜１０ｍＭ程度、より好ましくは１〜１０ｍＭ程度が例示される。
【００１６】
上記のｐＨ調節剤またはｐＨ緩衝剤（以下、両者を併せてｐＨ調整剤と呼称する）を配合することにより、高圧蒸気滅菌後も上記ヘパリン溶液のｐＨを６以上に保持することができ、その結果該ヘパリン溶液の力価の低下を防ぐことができる。
【００１７】
（ｂ）防腐剤を含まないこと
本発明のプレフィルドシリンジ製剤は、防腐剤を配合していないので、極めて安全性の高いものである。本発明において、防腐剤とは、「微生物の発育を妨げ、またはこれを殺す薬剤」をいい、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール等が挙げられる。本発明のヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤では、防腐剤の中でもベンジルアルコールを含まないので、製剤の保存に際し、汎用的なブチルゴム製の栓を用いることができ（従来のベンジルアルコール入りのヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤はテフロン（登録商標）等でコーティングされたゴム栓を使用する必要があった）、また遮光下で製剤を保存する必要がないという利点も有する（従来のベンジルアルコール入りのヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤は、ベンジルアルコールが光により分解されることから遮光下で製剤を保存する必要があった）。
【００１８】
本発明では、プレフィルドシリンジ製剤に高圧蒸気滅菌を施すことにより本製剤の安全性を確保することができる。従来のヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤に高圧蒸気滅菌を施すと、滅菌後のヘパリン溶液のｐＨが著しく低下してしまい、その結果十分な薬効を発揮できないほどにヘパリン溶液の力価が低下するという問題があった。しかし本発明においては、（ａ）ヘパリン溶液のｐＨを６以上とする、より好ましくは高圧蒸気滅菌後のｐＨを６以上とすることにより、高圧蒸気滅菌を施しても上記問題の起こらないヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤を実現することができる。
【００１９】
高圧蒸気滅菌の条件としては、圧力として飽和蒸気圧に０．１〜５気圧を上乗せした値、温度は１０５〜１３０℃、時間は１〜６０分間程度が例示される。
【００２０】
本発明において、ヘパリンは公知のものを使用できる。すなわち、▲１▼健康な食用獣（例えば、ウシ、ブタ等）の肝、肺あるいは腸粘膜から得られ、血液凝固阻止作用、脂血清澄作用を有する、▲２▼ムコ多糖類の硫酸エステルであり、ウロン酸とグルコサミンが交互に１，４結合した構造を有する、▲３▼分子量は５０００〜２００００程度である、等のものであればよい。
【００２１】
ヘパリンの調製は公知の方法に準じて行われる。例えば、第１４日本薬局方に開示された方法等が利用できる。
【００２２】
ヘパリンの塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等が例示される。ナトリウム塩は第１４日本薬局方収載品として、カルシウム塩は１９８０年のイギリス薬局方または第１４日本薬局方の局外規収載品として入手可能である。
【００２３】
ヘパリンナトリウムは白色〜帯灰褐色の粉末または粒で、においはない、水にやや溶け易く、エタノールあるいはエーテルにはほとんど溶けない、吸湿性である、等の性状を有するものであればよい。
【００２４】
また、本発明のヘパリンとしては低分子ヘパリン（一般名パルナパリン）も例示される。このものはウシまたはブタ腸粘膜由来のヘパリンを過酸化水素と硫酸第二銅により分解して得られた解重合ヘパリンであり、平均相対分子量４５００〜６５００、硫酸エステル化の度合は二糖類当たり２．０〜２．４である。
【００２５】
本製剤におけるヘパリンまたはその塩の濃度としては１〜１００単位／ｍＬ、好ましくは１０〜１００単位／ｍＬが例示される。また、浸透圧比は生理学的に許容される程度であればよく、具体的には約１（生理食塩液に対する比）程度が例示される。
【００２６】
本製剤には、塩化ナトリウム等の塩類、ブドウ糖等の糖類を等張化剤として配合する。なお、本発明の等張化剤は、ヘパリンまたはその塩、ｐＨ６以上に調整するための添加剤（ｐＨ調整剤のこと。ｐＨ調節剤、ｐＨ緩衝剤を意味する）とは異なる概念であり、これらのものは等張化剤の範疇には含まれない。
【００２７】
本発明のヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤は注射器および薬液（本発明のヘパリン溶液）から構成される。該プレフィルドシリンジ製剤に使用される注射器は特に限定されず、従来公知のものを好適に用いることができる。例えば、昭和６１年３月１２日薬審第９８号通知事例１に記載された形状のもの等が使用できる。
【００２８】
本発明のプレフィルドシリンジとは、好ましくは、薬液を充填したシリンジ（注射筒ともいう）、該シリンジから薬液を押し出すプランジャー（プランジャーロッドとガスケットからなる）、および該シリンジから薬液が押し出される開放端側のキャップから構成され、予めシリンジ内に薬液を密封しておき、使用時に該キャップを取り外して、注射針、血管カテーテルなどの器具を接続する側の密封を解除して、該器具を接続し、プランジャーロッドを押し込むことにより薬液を患者に投与できるようにする一種の注射器である。シリンジ内の薬液は通常、前記キャップおよびガスケットより密封される。
【００２９】
本発明のヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤の一例を図面にて説明する。図１はヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤１の断面図である。本発明の注射器は、シリンジ（注射筒）３、ガスケット４およびキャップ２から構成される。該シリンジは一端（以下、基端開放部という。）側の開口にガスケットがはめ込まれ、他端（以下、先端開放部という。）側にガスケットの押し込みにより薬液（本発明のヘパリン溶液）６を排出する排出口を有する筒状体である。排出口には、使用前には通常、キャップがはめ込まれ、上記ガスケットとともに薬液を保持してなる。また、該ガスケットには、プランジャーロッド５が連結されていてもよい。シリンジの基端からキャップ先端までの長さａ、およびシリンジの内径ｂは充填する薬液（本発明のヘパリン溶液）の容量によって適宜決定することができる。具体的には、長さａは６７〜９４ｍｍ程度、内径ｂは１３〜２１ｍｍ程度が例示される。より詳細には、充填容量が２．５ｍＬあるいは５ｍＬの場合で、長さａは６７〜８３ｍｍ程度、内径ｂは１３〜１７ｍｍ程度が例示される。また、充填容量が１０ｍＬの場合で、長さａは７６〜９４ｍｍ程度、内径ｂは１６〜２１ｍｍ程度が例示される。
【００３０】
本発明において使用されるシリンジおよびプランジャーロッドの材質としては通常のプラスチックあるいはガラスが挙げられる。プラスチックとしては、例えば、ポリオレフィン系（例、ポリエチレン、ポリプロピレン）などが例示される。容量としては本製剤の臨床使用量に合せて適宜決定することができる。具体的には１〜１０ｍＬ容のものが例示される。ガラス製またはプラスチック製のシリンジを必要に応じて、焼き付けまたは塗布によりシリコン等で処理して、ガスケットの摺動抵抗を小さくし、シリンジ内でのガスケットの移動を容易にすることができる。排出口の形成される先端開放部は、接続する器具の形状に対応するルアーチップ形状になっていることが、注射針または血管カテーテルとの接続の容易さの観点から好ましい。本発明において使用されるキャップは特に限定されないが、好ましくはゴム製または熱可塑性エラストマーなどの弾性体キャップである。該ガスケットには、好ましくはプランジャーロッドが結合する手段、例えば螺子部が設けられていてもよい。また、プランジャーロッドとガスケットとは一体に成形されていてもよい。
【００３１】
本発明の製剤は以下のように調製される。すなわち、１〜１００単位／ｍＬのヘパリンまたはその塩、および生理的に等張化するのに有効な量の等張化剤を含有するヘパリン溶液に、上記のｐＨ調整剤を配合して、該溶液がｐＨ６以上となるように調整し、通常の防腐剤を配合しないヘパリン溶液を得る。上記シリンジの先端開放部に上記キャップを装着し、シリンジの基端開放部からノズルにより該ヘパリン溶液を、キャップを装着したシリンジに充填する。ヘパリン溶液のシリンジへの充填は、例えば小分け分注によって行う。その後、真空打栓法またはスリーブ打栓法により、上記ガスケットを基端開放部に装着する。次いで、該ガスケットを装着したヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤に高圧蒸気滅菌を施す。
【００３２】
本発明のプレフィルドシリンジ製剤は、使用時にキャップを取り外して、注射針または血管カテーテルなどの器具と接続する排出口側の密封を解除して、該器具に接続した後にプランジャーロッドをシリンジ内のガスケットと連結して、プランジャーロッドを押し込むことにより、本発明のヘパリン溶液を例えば、カテーテル内に供給する。
【００３３】
本製剤は、上記のとおり、血管カテーテル挿入時の血液凝固防止を目的として臨床使用される。その際の使用量は、通常１〜１０ｍＬ程度である。
【００３４】
【実施例】
本発明をさらに詳細に説明するための実施例および実験例を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
以下の組成からなる製剤を調製した：ヘパリンナトリウム（第１４日本薬局方収載品）２５０単位、塩化ナトリウム２２．５ｍｇ、クエン酸ナトリウム（終濃度で１ｍＭ）、適量の水酸化ナトリウム、適量の注射用水、全量２．５ｍＬ。ヘパリンナトリウム２５万単位、塩化ナトリウム２２．５ｇおよびクエン酸ナトリウムを一部の注射用水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解液のｐＨを６．８６に調整し、さらに残りの注射用水を加えて、全量を２．５Ｌとした。この溶液を２．５ｍＬずつポリプロピレン製シリンジ（図１を参照のこと）に充填し、飽和蒸気圧＋３気圧の条件下、１２１℃で１５分間の高圧蒸気滅菌を施した。本製剤は無色澄明で水性の注射剤であり、ｐＨは６．６７、浸透圧比は約１（生理食塩液に対する比）であった。
【００３６】
実施例２
以下の組成からなる製剤を調製した：ヘパリンナトリウム（第１４日本薬局方収載品）２５０単位、塩化ナトリウム２２．５ｍｇ、クエン酸ナトリウム（終濃度で１ｍＭ）、適量の水酸化ナトリウム、適量の注射用水、全量２．５ｍＬ。ヘパリンナトリウム２５万単位、塩化ナトリウム２２．５ｇおよびクエン酸ナトリウムを一部の注射用水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解液のｐＨを６．９６に調整し、さらに残りの注射用水を加えて、全量を２．５Ｌとした。この溶液を２．５ｍＬずつガラス製シリンジに充填し、飽和蒸気圧＋３気圧の条件下、１２１℃で１５分間の高圧蒸気滅菌を施した。本製剤は無色澄明で水性の注射剤であり、ｐＨは６．５６、浸透圧比は約１（生理食塩液に対する比）であった。
【００３７】
実施例３
以下の組成からなる製剤を調製した：ヘパリンナトリウム（第１４日本薬局方収載品）５０単位、塩化ナトリウム４５ｍｇ、クエン酸ナトリウム（終濃度で１ｍＭ）、適量の水酸化ナトリウム、適量の注射用水、全量５ｍＬ。ヘパリンナトリウム５万単位、塩化ナトリウム４５ｇおよびクエン酸ナトリウムを一部の注射用水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解液のｐＨを６．９６に調整し、さらに残りの注射用水を加えて、全量を５Ｌとした。この溶液を５ｍＬずつガラス製シリンジに充填し、飽和蒸気圧＋３気圧の条件下、１２１℃で１５分間の高圧蒸気滅菌を施した。本製剤は無色澄明で水性の注射剤であり、ｐＨは６．７０、浸透圧比は約１（生理食塩液に対する比）であった。
【００３８】
比較例
以下の組成からなる製剤を調製した：ヘパリンナトリウム（第１４日本薬局方収載品）２５０単位、塩化ナトリウム２２．５ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の注射用水、全量２．５ｍＬ。ヘパリンナトリウム２５万単位および塩化ナトリウム２２．５ｇを一部の注射用水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解液のｐＨを６．５３に調整し、さらに残りの注射用水を加えて、全量を２．５Ｌとした。この処方は市販のヘパリンナトリウム製剤（１０００単位／ｍＬ）を生理食塩液で１００単位／ｍＬに希釈したのとほぼ同じものである。この溶液を２．５ｍＬずつガラス製シリンジに充填し、飽和蒸気圧＋３気圧の条件下、１２１℃で１５分間の高圧蒸気滅菌を施した。本製剤は無色澄明で水性の注射剤であり、ｐＨは５．９０、浸透圧比は約１（生理食塩液に対する比）であった。
【００３９】
実験例１
実施例１、同２、および比較例で調製した製剤を４０℃で２ヶ月保存し、製剤のｐＨおよびヘパリン力価を経時的に測定した。結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】

【００４１】
表中の力価の単位は単位／ｍＬ表示である。
【００４２】
クエン酸ナトリウムを添加した製剤（実施例１および同２）は、シリンジの材質（ポリプロピレンまたはガラス）にかかわらず、ｐＨおよび力価とも保存期間中に変化は認められなかった。一方、水酸化ナトリウムでｐＨ調整しただけの製剤（比較例）では、滅菌後にｐＨが６以下になり、経時的にｐＨおよび力価が低下した。
【００４３】
実験例２（ｐＨ緩衝剤）
以下の組成からなる製剤を調製した：ヘパリンナトリウム（第１４日本薬局方収載品）２５０単位、塩化ナトリウム２２．５ｍｇ、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム（リン酸緩衝剤）から選ばれる一つのｐＨ緩衝剤（終濃度で１０ｍＭ）、適量の水酸化ナトリウム、適量の注射用水、全量２．５ｍＬ。ヘパリンナトリウム２５万単位および塩化ナトリウム２２．５ｇを一部の注射用水に溶解し、溶解液のｐＨが６〜８となるように水酸化ナトリウム溶液を加え、さらに残りの注射用水を加えて、全量を２．５Ｌとした。この溶液を２．５ｍＬずつガラス製シリンジに充填し、飽和蒸気圧＋３気圧の条件下、１２１℃で１５分間の高圧蒸気滅菌を施した。本製剤は無色澄明で水性の注射剤であった。この製剤を８０℃７５％ＲＨで７日間保存し、ｐＨおよび力価を測定した。結果を表２に示す。
【００４４】
【表２】

【００４５】
クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸緩衝剤を用いた場合に、ヘパリンの安定性は良好であった。
【００４６】
実験例３
各種ｐＨ緩衝剤の終濃度を１ｍＭとする以外は全て実験例２に準じて実験を行った。結果を表３に示す。
【００４７】
【表３】

【００４８】
実験例４
以下の組成からなる製剤を調製した：ヘパリンナトリウム（第１４日本薬局方収載品）２５０単位、塩化ナトリウム２２．５ｍｇ、クエン酸ナトリウム（終濃度で１ｍＭ）、適量の水酸化ナトリウム、適量の注射用水、全量２．５ｍＬ。ヘパリンナトリウム２５万単位、塩化ナトリウム２２．５ｇおよびクエン酸ナトリウムを一部の注射用水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解液のｐＨを５、６、７または８に調整した後に、それぞれ全量を２．５Ｌとした。この溶液を２．５ｍＬずつガラス製シリンジに充填し、飽和蒸気圧＋３気圧の条件下、１２１℃で１５分間の高圧蒸気滅菌を施した。得られた製剤を８０℃７５％ＲＨで７日間保存し、ｐＨおよび力価を測定した。結果を表４に示す。
【００４９】
【表４】

【００５０】
滅菌前にｐＨを８に調整したヘパリン溶液は滅菌後および保存中にｐＨの低下が認められたが、力価の低下は認められなかった。一方、滅菌前にｐＨ５に調整したヘパリン溶液では、ｐＨの低下は認められなかったが、保存中にヘパリン力価の低下が認められた。ｐＨを６以上に調整することで力価は保持された。
【００５１】
【発明の効果】
本発明によれば、安定性に優れ、従来の製剤（院内処方製剤、海外で市販中のプレフィルドシリンジ製剤）に比べて確実に安全であるヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤を臨床の場に提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤の断面図である。
【符号の説明】
１ヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤
２キャップ
３シリンジ（注射筒）
４ガスケット
５プランジャーロッド
６ヘパリン溶液[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a prefilled syringe preparation containing a heparin solution and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
Heparin is obtained from the liver, lungs or intestinal mucosa of healthy edible animals, and has blood coagulation inhibitory action and fat serum clearing action. Heparin is a sulfate of mucopolysaccharide, and has a structure in which uronic acid and glucosamine are alternately linked by 1,4. The molecular weight is about 5000 to 20000.
[0003]
The heparin saline is composed of low-concentration heparin and physiological saline, and is used for the purpose of preventing blood coagulation in the catheter (referred to as heparin lock). When a patient who has been infused for a long period of time (especially a high calorie infusion) suspends infusion for reasons such as bathing, the line is aseptically closed with the catheter in place. At this time, there is a risk of forming a thrombus if the liquid contact with blood remains in the drip. Therefore, heparin is used as the liquid contact with blood, so that thrombus formation can be suppressed and the line can be closed aseptically.
[0004]
Such a heparin saline solution is not commercially available in Japan, and is currently prepared by hospital prescription. That is, in the hospital, commercially available heparin sodium injection solution (1000 units / mL) is diluted about 10 to 100 times with physiological saline (heparin concentration is about 10 to 100 units / mL), and the necessary amount at the time of use. (About 1 to 10 mL) is used.
[0005]
Such in-hospital prescriptions include problems such as bacterial contamination during preparation, bacterial contamination due to divided use, complexity of dilution work / work, dilution errors during preparation, display errors after syringe dispensing, and medical errors (mistakes). There is a point. In addition, since the prescription products in the hospital are simply a commercially available heparin preparation diluted with a physiological saline solution, the growth and decay of bacteria progressed during the storage period, and the titer decreased as the pH decreased. It is very unbearable for long-term storage in months.
[0006]
On the other hand, heparin saline is marketed overseas as a heparin lock solution or heparin lock flush. Some prefilled syringe formulations also exist. However, these preparations have the following problems in addition to being not clinically available in Japan at the present time.
[0007]
In these preparations, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, cresol, phenol or benzyl alcohol are added as preservatives. However, there are reports (Drug Intell. Clin. Pharm., 9, p154, 1975) that benzyl alcohol causes dyspnea and allergic reactions when administered in large amounts, and it is not necessarily a problem in terms of safety. I can not say. In addition, since benzyl alcohol is adsorbed to a butyl rubber stopper, it is necessary to use a rubber stopper coated with Teflon (registered trademark) or the like, and since it is decomposed by light, it is necessary to store the preparation under light shielding ( Pharmaceutical Additive Handbook, page 316, Maruzen Co., Ltd., published in 1988).
[0008]
Furthermore, methods such as intermittent sterilization have been adopted as sterilization methods for the preparations, but these methods alone are difficult to reliably and completely sterilize, and are therefore used in combination with preservatives. The current situation is. In addition to the use of the above-mentioned preservatives, techniques such as aseptic filtration have been adopted, but heparin sodium and sodium chloride have no function of maintaining pH, so that power is reduced as the pH decreases during the storage period. A decrease in value is observed.
[0009]
Therefore, without adding a preservative, the preparation can be sterilized and kept sterile for a long period of time, and it can be kept safe for a long time. It has been desired to develop a prefilled syringe preparation containing a heparin solution without any other substance.
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a prefilled syringe preparation containing a heparin solution that is absolutely safe and excellent in stability, and a method for producing the same.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
When the present inventors performed autoclave sterilization on a conventional heparin saline as it is, the pH of the heparin solution after sterilization is remarkably lowered, and as a result, the strength of the heparin solution cannot be expected to be sufficiently medicinal. It was found that the value decreased. Therefore, the present inventors have conducted further research in consideration of these circumstances, and found that a prefilled syringe preparation containing a heparin solution that has achieved the intended purpose can be prepared by improving the preparation. It came to be completed. The present invention is as follows.
(1) In a prefilled syringe preparation filled with a heparin solution containing 1 to 100 units / mL of heparin or a salt thereof, and an isotonic agent in an amount effective for physiological isotonicity, The preparation having characteristics.
(A) The pH is 6 or more (b) does not contain preservatives (2) The preparation of (1), wherein the tonicity agent is a salt or a saccharide.
(3) The preparation according to (1), which is subjected to autoclaving.
(4) The preparation according to (3), wherein the pH after autoclaving is 6 or more.
(5) The preparation of (1) containing a salt of any one of citric acid, succinic acid, phosphoric acid, carbonic acid and lactic acid or an acid addition salt of trishydroxymethylaminomethane.
(6) The preparation of (1), comprising sodium heparin, sodium chloride, sodium citrate, sodium hydroxide and water for injection, and subjected to autoclaving.
(7) A heparin solution containing 1 to 100 units / mL of heparin or a salt thereof and an amount of an isotonic agent effective for physiological isotonicity is prepared and adjusted to have a pH of 6 or more. A method for producing a prefilled syringe preparation containing a preservative-free heparin solution, comprising filling and sealing the obtained heparin solution in a syringe, followed by high-pressure steam sterilization.
[0012]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The prefilled syringe preparation of the present invention is filled with a heparin solution containing 1 to 100 units / mL heparin or a salt thereof, and an isotonic agent in an amount effective for physiological isotonicity. The following properties (a) and (b) are possessed.
[0013]
(A) The pH is 6 or more The pH of the heparin solution of the present invention is usually 6 or more, preferably 6 to 9, more preferably 6.0 to 8.0, still more preferably 6.5 to 7.5. is there. This is because if the pH is less than 6, the titer of the heparin solution in the preparation decreases during autoclaving or long-term storage.
[0014]
In the present invention, even when autoclaving is performed, the pH of the heparin solution in the preparation after sterilization is preferably 6 or more. More preferably, it is 6-9, More preferably, it is 6.0-8.0, Most preferably, it is 6.5-7.5.
[0015]
In the present invention, in order to adjust the pH of the heparin solution to 6 or more, a method of adjusting the pH of the heparin solution to 6 or more using a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide (hereinafter, these additives are added to the pH). A heparin solution using a salt having a buffering action at pH 6 or higher, such as a salt of any one of citric acid, succinic acid, phosphoric acid, carbonic acid, and lactic acid, or an acid addition salt of trishydroxymethylaminomethane. And a method of maintaining the pH at 6 or higher (hereinafter, these additives are referred to as pH buffering agents). In the latter case, it may be an embodiment of a buffer solution (for example, phosphate buffer solution) containing the salt. The above additives may have optical isomers based on asymmetric carbon atoms (eg lactic acid), but all isomers and mixtures thereof are also included in the scope of the present invention. Preferred salts include salts with strong bases such as sodium and potassium in the case of acids such as citric acid, and acid addition salts with strong acids such as hydrochloric acid in the case of trishydroxymethylaminomethane. Specifically, sodium citrate, potassium citrate, disodium succinate, monosodium succinate, dipotassium succinate, monopotassium succinate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, monophosphate Examples include disodium hydrogen, monosodium dihydrogen phosphate, dipotassium monohydrogen phosphate, monopotassium dihydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium lactate, potassium lactate, and trishydroxymethylaminomethane hydrochloride. Or a mixture thereof. Preferably, sodium citrate is used. Examples of the phosphate buffer include a combination of disodium monohydrogen phosphate and monosodium dihydrogen phosphate. The concentration of the pH buffering agent is about 0.1 to 10 mM, more preferably about 1 to 10 mM.
[0016]
By blending the above pH regulator or pH buffer (hereinafter referred to as a pH regulator together), the pH of the heparin solution can be maintained at 6 or higher even after autoclaving, As a result, a decrease in the titer of the heparin solution can be prevented.
[0017]
(B) Containing no preservatives The prefilled syringe preparation of the present invention does not contain preservatives and is therefore extremely safe. In the present invention, the preservative refers to “a drug that prevents or kills the growth of microorganisms”, and examples thereof include methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, cresol, phenol, and benzyl alcohol. . In the prefilled syringe preparation containing the heparin solution of the present invention, benzyl alcohol is not included in the preservative, so that a general-purpose butyl rubber stopper can be used for preserving the preparation (prefilled containing a conventional heparin solution containing benzyl alcohol). The syringe preparation had to use a rubber stopper coated with Teflon (registered trademark) etc.), and also had the advantage that the preparation did not need to be stored in the dark (prefilled with a conventional heparin solution containing benzyl alcohol) Syringe preparations had to be stored under light shielding because benzyl alcohol was decomposed by light).
[0018]
In the present invention, the safety of the preparation can be ensured by subjecting the prefilled syringe preparation to autoclaving. When high-pressure steam sterilization is applied to a conventional prefilled syringe preparation containing a heparin solution, the pH of the sterilized heparin solution is significantly lowered, and as a result, the titer of the heparin solution is lowered to such an extent that sufficient medicinal effects cannot be exhibited. was there. However, in the present invention, (a) a heparin solution that does not cause the above-described problem even if autoclaving is performed by setting the pH of the heparin solution to 6 or more, more preferably 6 or more after autoclaving. A prefilled syringe formulation can be realized.
[0019]
Examples of the conditions for high-pressure steam sterilization include a value obtained by adding 0.1 to 5 atm to the saturated steam pressure, a temperature of 105 to 130 ° C., and a time of about 1 to 60 minutes.
[0020]
In the present invention, known heparin can be used. (1) It is obtained from the liver, lungs or intestinal mucosa of healthy edible animals (eg, cattle, pigs, etc.) and has (2) mucopolysaccharide sulfate which has blood coagulation inhibitory action and fat serum clearing action. Yes, it may have a structure in which uronic acid and glucosamine are alternately linked by 1,4, and (3) the molecular weight is about 5000 to 20000.
[0021]
Heparin is prepared according to a known method. For example, the method disclosed in the 14th Japanese Pharmacopoeia can be used.
[0022]
Examples of heparin salts include sodium salts and calcium salts. Sodium salt is available as a 14th Japanese Pharmacopoeia product, and calcium salt is available as a 1980 British Pharmacopoeia or 14th Japanese Pharmacopoeia product.
[0023]
Heparin sodium may be any white or ash-brown powder or particle having no odor, slightly soluble in water, hardly soluble in ethanol or ether, or hygroscopic.
[0024]
Moreover, low molecular weight heparin (generic name: parnaparin) is also exemplified as the heparin of the present invention. This is a depolymerized heparin obtained by decomposing heparin derived from bovine or porcine intestinal mucosa with hydrogen peroxide and cupric sulfate, and has an average relative molecular weight of 4500 to 6500, and the degree of sulfate esterification is 2 per disaccharide. 0.0 to 2.4.
[0025]
Examples of the concentration of heparin or a salt thereof in this preparation include 1 to 100 units / mL, preferably 10 to 100 units / mL. Moreover, the osmotic pressure ratio should just be a physiologically acceptable grade, and specifically, about 1 (ratio with respect to physiological saline) is illustrated.
[0026]
In this preparation, a salt such as sodium chloride and a saccharide such as glucose are blended as an isotonic agent. The isotonic agent of the present invention is a concept different from heparin or a salt thereof, and an additive for adjusting the pH to 6 or more (which means a pH adjusting agent, meaning a pH adjusting agent or a pH buffering agent), These are not included in the category of tonicity agents.
[0027]
The prefilled syringe preparation containing the heparin solution of the present invention is composed of a syringe and a drug solution (the heparin solution of the present invention). The syringe used for the prefilled syringe preparation is not particularly limited, and a conventionally known one can be suitably used. For example, the thing of the shape etc. which were described in March 12, 1986 pharmacy trial 98 notification example 1 can be used.
[0028]
The prefilled syringe of the present invention is preferably a syringe (also referred to as a syringe barrel) filled with a chemical solution, a plunger (consisting of a plunger rod and a gasket) for extruding the chemical solution from the syringe, and an opening through which the chemical solution is extruded from the syringe Consists of a cap on the end side, seals the drug solution in the syringe in advance, removes the cap at the time of use, releases the seal on the side where the syringe needle, blood vessel catheter, etc. are connected, and connects the device And it is a kind of syringe which enables a chemical | medical solution to be administered to a patient by pushing in a plunger rod. The liquid medicine in the syringe is usually sealed from the cap and gasket.
[0029]
An example of the prefilled syringe preparation containing the heparin solution of the present invention will be described with reference to the drawings. FIG. 1 is a cross-sectional view of a prefilled syringe preparation 1 containing a heparin solution. The syringe of the present invention includes a syringe (syringe) 3, a gasket 4 and a cap 2. In the syringe, a gasket is fitted into an opening on one end (hereinafter referred to as a proximal end open portion) side, and a chemical solution (heparin solution of the present invention) 6 is applied by pushing the gasket on the other end (hereinafter referred to as a distal end open portion) side. A cylindrical body having a discharge port for discharging. A cap is usually fitted into the discharge port before use, and a chemical solution is held together with the gasket. The plunger rod 5 may be connected to the gasket. The length a from the proximal end of the syringe to the distal end of the cap and the inner diameter b of the syringe can be appropriately determined depending on the volume of the chemical solution to be filled (the heparin solution of the present invention). Specifically, the length a is about 67 to 94 mm, and the inner diameter b is about 13 to 21 mm. More specifically, when the filling volume is 2.5 mL or 5 mL, the length a is about 67 to 83 mm, and the inner diameter b is about 13 to 17 mm. Further, when the filling capacity is 10 mL, the length a is about 76 to 94 mm, and the inner diameter b is about 16 to 21 mm.
[0030]
Examples of the material of the syringe and plunger rod used in the present invention include ordinary plastic or glass. Examples of the plastic include polyolefin (eg, polyethylene, polypropylene) and the like. The volume can be appropriately determined according to the clinical use amount of this preparation. Specifically, those having a volume of 1 to 10 mL are exemplified. If necessary, a glass or plastic syringe can be treated with silicon or the like by baking or coating to reduce the sliding resistance of the gasket and facilitate the movement of the gasket in the syringe. It is preferable from the viewpoint of easy connection with the injection needle or the vascular catheter that the open end portion where the discharge port is formed has a luer tip shape corresponding to the shape of the device to be connected. The cap used in the present invention is not particularly limited, but is preferably an elastic cap made of rubber or a thermoplastic elastomer. The gasket may preferably be provided with means to which the plunger rod is coupled, for example a screw part. Moreover, the plunger rod and the gasket may be integrally formed.
[0031]
The preparation of the present invention is prepared as follows. That is, the above pH adjuster is blended in a heparin solution containing 1 to 100 units / mL of heparin or a salt thereof and a physiologically isotonic amount of an isotonic agent effective, The solution is adjusted to pH 6 or higher to obtain a heparin solution that does not contain a normal preservative. The cap is attached to the open end of the syringe, and the heparin solution is filled into the syringe attached with the cap from the open end of the syringe with a nozzle. Filling the syringe with the heparin solution is performed, for example, by dispensing. Thereafter, the gasket is attached to the base end opening portion by a vacuum plugging method or a sleeve plugging method. Next, high pressure steam sterilization is applied to the prefilled syringe preparation containing the heparin solution equipped with the gasket.
[0032]
In the prefilled syringe preparation of the present invention, the cap is removed at the time of use to release the seal on the discharge port side connected to an instrument such as an injection needle or a vascular catheter, and after connecting to the instrument, the plunger rod is attached to the gasket in the syringe. The heparin solution of the present invention is supplied into, for example, a catheter by pushing the plunger rod in conjunction with the.
[0033]
As described above, this preparation is clinically used for the purpose of preventing blood coagulation upon insertion of a vascular catheter. The amount used is usually about 1 to 10 mL.
[0034]
【Example】
EXAMPLES Examples and experimental examples for explaining the present invention in more detail are given below, but the present invention is not limited by these.
[0035]
Example 1
A preparation comprising the following composition was prepared: heparin sodium (14th Japanese Pharmacopoeia) 250 units, sodium chloride 22.5 mg, sodium citrate (final concentration 1 mM), appropriate amount of sodium hydroxide, appropriate amount of water for injection. , Total volume 2.5 mL. 250,000 units of heparin sodium, 22.5 g of sodium chloride and sodium citrate are dissolved in a portion of water for injection, sodium hydroxide solution is added to adjust the pH of the solution to 6.86, and the remaining water for injection is added. In addition, the total amount was 2.5 L. Each 2.5 mL of this solution was filled into a polypropylene syringe (see FIG. 1) and subjected to high-pressure steam sterilization at 121 ° C. for 15 minutes under the condition of saturated vapor pressure + 3 atm. This preparation was a colorless, clear and aqueous injection, pH was 6.67, and osmotic pressure ratio was about 1 (ratio to physiological saline).
[0036]
Example 2
A preparation comprising the following composition was prepared: heparin sodium (14th Japanese Pharmacopoeia) 250 units, sodium chloride 22.5 mg, sodium citrate (final concentration 1 mM), appropriate amount of sodium hydroxide, appropriate amount of water for injection. , Total volume 2.5 mL. 250,000 units of heparin sodium, 22.5 g of sodium chloride and sodium citrate are dissolved in a part of water for injection, sodium hydroxide solution is added to adjust the pH of the solution to 6.96, and the remaining water for injection is further added. In addition, the total amount was 2.5 L. Each 2.5 mL of this solution was filled into a glass syringe and subjected to high-pressure steam sterilization at 121 ° C. for 15 minutes under the condition of saturated vapor pressure + 3 atm. This preparation was a colorless, clear and aqueous injection, pH was 6.56, and osmotic pressure ratio was about 1 (ratio to physiological saline).
[0037]
Example 3
A preparation having the following composition was prepared: 50 units of heparin sodium (14th Japanese Pharmacopoeia), 45 mg of sodium chloride, sodium citrate (final concentration 1 mM), appropriate amount of sodium hydroxide, appropriate amount of water for injection, total amount 5 mL. 50,000 units of sodium heparin, 45 g of sodium chloride and sodium citrate are dissolved in a portion of water for injection, sodium hydroxide solution is added to adjust the pH of the solution to 6.96, and the remaining water for injection is added. The total amount was 5 L. Each 5 mL of this solution was filled into a glass syringe and subjected to high-pressure steam sterilization at 121 ° C. for 15 minutes under the condition of saturated vapor pressure + 3 atm. This preparation was a colorless, clear and aqueous injection, pH was 6.70, and osmotic pressure ratio was about 1 (ratio to physiological saline).
[0038]
Comparative Example A preparation having the following composition was prepared: heparin sodium (14th Japanese Pharmacopoeia) 250 units, sodium chloride 22.5 mg, appropriate amount sodium hydroxide, appropriate amount water for injection, total amount 2.5 mL. Dissolve 250,000 units of heparin sodium and 22.5 g of sodium chloride in a portion of water for injection, add sodium hydroxide solution to adjust the pH of the solution to 6.53, and then add the remaining water for injection. Was 2.5 L. This prescription is almost the same as a commercially available heparin sodium preparation (1000 units / mL) diluted with physiological saline to 100 units / mL. Each 2.5 mL of this solution was filled into a glass syringe and subjected to high-pressure steam sterilization at 121 ° C. for 15 minutes under the condition of saturated vapor pressure + 3 atm. This preparation was a colorless clear and aqueous injection, pH was 5.90, and osmotic pressure ratio was about 1 (ratio to physiological saline).
[0039]
Experimental example 1
The preparations prepared in Examples 1, 2 and Comparative Examples were stored at 40 ° C. for 2 months, and the pH and heparin titer of the preparations were measured over time. The results are shown in Table 1.
[0040]
[Table 1]

[0041]
The unit of titer in the table is unit / mL.
[0042]
Regardless of the syringe material (polypropylene or glass), changes in pH and titer were not observed during the storage period for the preparations added with sodium citrate (Examples 1 and 2). On the other hand, in the preparation (comparative example) whose pH was adjusted with sodium hydroxide, the pH became 6 or less after sterilization, and the pH and titer decreased with time.
[0043]
Experimental Example 2 (pH buffer)
A preparation having the following composition was prepared: heparin sodium (14th Japanese Pharmacopoeia) 250 units, sodium chloride 22.5 mg, sodium bicarbonate, sodium citrate or sodium dihydrogen phosphate-disodium hydrogen phosphate ( One pH buffer selected from phosphate buffer (final concentration 10 mM), appropriate amount of sodium hydroxide, appropriate amount of water for injection, total volume 2.5 mL. Dissolve 250,000 units of heparin sodium and 22.5 g of sodium chloride in a portion of water for injection, add sodium hydroxide solution so that the pH of the solution is 6-8, and then add the remaining water for injection. Was 2.5 L. Each 2.5 mL of this solution was filled into a glass syringe and subjected to high-pressure steam sterilization at 121 ° C. for 15 minutes under the condition of saturated vapor pressure + 3 atm. The formulation was a clear, colorless and aqueous injection. This formulation was stored at 80 ° C. and 75% RH for 7 days, and the pH and titer were measured. The results are shown in Table 2.
[0044]
[Table 2]

[0045]
The stability of heparin was good when sodium citrate, sodium bicarbonate, or phosphate buffer was used.
[0046]
Experimental example 3
Experiments were conducted according to Experimental Example 2 except that the final concentration of various pH buffering agents was 1 mM. The results are shown in Table 3.
[0047]
[Table 3]

[0048]
Experimental Example 4
A preparation comprising the following composition was prepared: heparin sodium (14th Japanese Pharmacopoeia) 250 units, sodium chloride 22.5 mg, sodium citrate (final concentration 1 mM), appropriate amount of sodium hydroxide, appropriate amount of water for injection. , Total volume 2.5 mL. After 250,000 units of heparin sodium, 22.5 g of sodium chloride and sodium citrate are dissolved in a part of water for injection, the pH of the solution is adjusted to 5, 6, 7 or 8 by adding sodium hydroxide solution, respectively. The total amount was 2.5L. Each 2.5 mL of this solution was filled into a glass syringe and subjected to high-pressure steam sterilization at 121 ° C. for 15 minutes under the condition of saturated vapor pressure + 3 atm. The resulting formulation was stored at 80 ° C. and 75% RH for 7 days, and the pH and titer were measured. The results are shown in Table 4.
[0049]
[Table 4]

[0050]
The heparin solution whose pH was adjusted to 8 before sterilization showed a decrease in pH after sterilization and during storage, but no decrease in titer was observed. On the other hand, in the heparin solution adjusted to pH 5 before sterilization, no decrease in pH was observed, but a decrease in heparin titer was observed during storage. The titer was maintained by adjusting the pH to 6 or more.
[0051]
【The invention's effect】
According to the present invention, a prefilled syringe preparation containing a heparin solution, which is superior in stability and safer than conventional preparations (in-hospital prescription preparations, prefilled syringe preparations sold overseas), is provided to the clinical setting. Can do.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a cross-sectional view of a prefilled syringe preparation containing a heparin solution of the present invention.
[Explanation of symbols]
1 Prefilled syringe preparation with heparin solution 2 Cap 3 Syringe (syringe)
4 Gasket 5 Plunger rod 6 Heparin solution

Claims

A prefilled syringe preparation filled with a heparin solution comprising 1 to 100 units / mL heparin sodium, sodium chloride, sodium citrate, sodium hydroxide and water for injection, the pharmaceutical preparation having the following characteristics.
(A) The pH of the heparin solution is 6 or more (b) the heparin solution does not contain a preservative, and (c) the syringe constituting the prefilled syringe is made of polypropylene .

The preparation according to claim 1, which has been subjected to autoclaving.

The preparation according to claim 1 or 2, which can be stored at 40 ° C for 2 months.

Preparing a heparin solution containing 1-100 units / mL heparin sodium, physiologically isotonically effective amounts of sodium chloride, sodium citrate and sodium hydroxide and having a pH of 6 or higher, and A method for preserving a prefilled syringe pharmaceutical preparation containing a heparin solution that does not contain a preservative, comprising a step of filling a heparin solution into a polypropylene syringe.

Preparing a heparin solution containing 1-100 units / mL heparin sodium, physiologically isotonically effective amounts of sodium chloride, sodium citrate and sodium hydroxide, and having a pH of 6 or higher;
Preparing a heparin solution containing 1-100 units / mL heparin sodium and physiologically isotonically effective sodium chloride, and sodium citrate so that the heparin solution has a pH of 6 or more The preservation method according to claim 4, which comprises a step of adjusting with sodium hydroxide.

The storage method according to claim 4 or 5, further comprising a step of performing autoclaving after the filling step.