JP4064027B2

JP4064027B2 - Atrial fibrillation treatment

Info

Publication number: JP4064027B2
Application number: JP37427299A
Authority: JP
Inventors: 一雄相坂; 直哉今川; 久人宮井; 聡小川
Original assignee: 金子昇
Priority date: 1998-12-28
Filing date: 1999-12-28
Publication date: 2008-03-19
Anticipated expiration: 2019-12-28
Also published as: JP2000247889A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１，４−ベンゾチアゼピン誘導体を含有してなる、ヒトを含む哺乳動物に対する心房細動の治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
心房細動は致死性不整脈ではないものの、その罹患率は全人口の０．４〜０．９％ときわめて高く、老化に伴いその頻度が増加する。この不整脈は脳梗塞の危険率を約５倍に上昇させると同時に運動耐用能を低下させ、高齢人口の増加に伴いその意義が改めて重要視される不整脈となっている。
【０００３】
心房細動は、心房が全体として協調した興奮・収縮をせず、小部分が無秩序に高頻度且つ不規則に興奮を生じている状態である。これに対応して、心電図では基線がこまかく不断に動揺する波（ｆ波と呼ばれる）が見られる。この異常心房興奮は、房室結節を介して不規則に心室に伝えられ、心室も全く不規則に収縮して、脈拍は絶対性不整脈を示す。不整脈の中で頻度も高く、一過性（発作性）のものと、恒久性のものがある。
【０００４】
発生機序としては、リエントリー説と異所性刺激生成説があるが，現在どれか一つの説ですべて説明可能であるところまでには至っていない。
リエントリーとは、一度生じた興奮が心臓内の他の部位を伝導して、再び元の場所を興奮させる現象である。一個の心筋細胞で活動電位が生じると、これが刺激となって隣接の細胞群の脱分極を起こし、細胞から細胞へ次々と興奮が伝導される。通常は、一旦心筋細胞に活動電位が生じるとその長い不応期のために直ちに再興奮はできないようになっているので、リエントリーは成立しない仕組みになっている。従って、リエントリーが成立するためには、
（１）一方向性ブロックの存在、
（２）伝導遅延、
（３）不応期の短縮、
（４）リエントリー経路の存在、
の４つの条件が満たされなければならない。このうち、一方向性ブロックの存在は最も重要で、伝導が両方向に伝わっても、また両方向ともにブロックされてもリエントリーは成立しない。伝導が速いと、興奮が元の場所に戻ってきてもまだ不応期を脱していないために再興奮が不可能となる。従って、伝導が遅くゆっくり伝わる必要があり、また不応期も短くなるとリエントリーが成立しやすくなる。
【０００５】
心房細動の原因疾患としては、僧帽弁膜症、虚血性心疾患、高血圧、各種心筋症、収縮性心膜炎、バセドウ病等が挙げられるが、基礎疾患の明らかでない場合も少なくない。
【０００６】
心房細動治療薬としては、特開昭４９−２６５号公報に、一般式
【０００７】
【化３】

【０００８】
で表されるベンゾチアゾール誘導体が記載されており、特開昭６３−２５５２７８号公報（ヨーロッパ特許２８５３２３号明細書、米国特許４８２２７９３号明細書）に、一般式
【０００９】
【化４】

【００１０】
で表されるベンズアゼピン誘導体が記載されており、特開平４−２３４３８６号公報（ヨーロッパ特許４６７３２５号明細書、米国特許５０８２８４７号明細書）に、一般式
【００１１】
【化５】

【００１２】
で表されるカルボスチリル誘導体が記載されており、又特開平９−１６９７４３号公報に、一般式
【００１３】
【化６】

【００１４】
で表されるヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体が記載されている。又、これらの文献以外にも種々の化合物が記載されているが、いずれも本願発明のような１，４−ベンゾチアゼピン誘導体は記載されていない。
【００１５】
一方、特開平４−２３０６８１号（国際公開ＷＯ９２／１２１４８号、ヨーロッパ特許５６５７２１号、米国特許５４１６０６６号）に、一般式
【００１６】
【化７】

【００１７】
〔式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^１は水素原子、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、置換フェニル基（ここで、置換基は水酸基又は炭素数１〜３の低級アルコキシ基である。）、
【００１８】
【化８】

【００１９】
（ここで、Ｒ^２は炭素数１〜３のアシル基である。）、Ｘは酸素原子又はＨ_２を表し、ｎは１又は２を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。〕で示される１，４−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される塩が記載されており、又これらの化合物の製造方法も記載されている。
【００２０】
特開平４−２３０６８１号公報によれば、心筋梗塞患者の心筋に二種類の壊死形態〔Static cell death（ＳＤ）及びKinetic cell death（ＫＤ）〕があり、ヒトの心筋梗塞の主体をなす細胞死はＫＤであることが記載されている。更に、当該発明化合物は優れたＫＤ抑制作用を有する旨の記載がある。しかし、該文献は心房細動治療薬としての応用を示唆するような記載は全く見られない。
【００２１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ヒトをはじめとする哺乳動物に対する心房細動の治療薬を提供することを目的とする。
【００２２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、驚くべきことに下記一般式〔Ｉ〕で表される化合物が優れた抗心房細動作用を有することを見い出し、本発明を完成した。
【００２３】
本発明は、下記一般式〔Ｉ〕で示される化合物を有効成分とする心房細動治療薬に関する。より詳しくは、下記（１）又は（２）に示す通りである。
【００２４】
（１）一般式〔Ｉ〕
【００２５】
【化９】

【００２６】
〔式中、Ｒ^１は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、低級アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は水酸基又は低級アルコキシ基からなる群より選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、
【００２７】
【化１０】

【００２８】
（ここで、Ｒ^３はアシル基を表す。）を表し、Ｘは−ＣＯ−又は−ＣＨ_２−を表し、ｎは１又は２を表す。〕で示される化合物又はその塩を含有してなる心房細動治療薬。
【００２９】
（２）化合物が４−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピオニル］−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン又はその塩である上記（１）に記載の心房細動治療薬。
【００３０】
本明細書において使用する用語の定義は次の通りである。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等であり、好ましくは炭素数１乃至３個のメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。
【００３１】
「アシル基」とは、炭素数１のホルミル基；炭素数２乃至６個のアルカノイル基であるアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基若しくはピバロイル基等；又は、アリール基上に１乃至３個の置換基を有してもよいベンゾイル基等のアロイル基である。好ましくはホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基である。
【００３２】
一般式〔Ｉ〕で示される化合物の「塩」とは、医薬的に許容される塩であり、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。又、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
【００３３】
【発明の実施の形態】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物において、Ｒ^１として好ましくは炭素数１乃至３の低級アルコキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。
Ｒ^２として好ましくは炭素数１乃至３の低級アルコキシ基又は水素原子であり、特に好ましくは水素原子である。Ｘとして好ましくは―ＣＯ―である。ｎとして好ましくは２である。
【００３４】
本発明の心房細動治療薬における有効成分としては、好ましくは一般式〔Ｉ〕で示される化合物又はその塩が用いられる。
【００３５】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物は、特開平４−２３０６８１号公報（国際公開ＷＯ９２／１２１４８号、ヨーロッパ特許５６５７２１号、米国特許５４１６０６６号）に記載された方法に従って、製造することができる。
【００３６】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される本発明化合物は優れた抗心房細動作用を有する。本発明化合物を心房細動の治療に用いる場合、通常全身的、あるいは局所的に、経口又は非経口で投与される。
【００３７】
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常成人一人当たり０．０１ｍｇ乃至１ｇの範囲で、一日一回から数回経口あるいは非経口投与される。
【００３８】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物又はその塩は、医薬的に許容される担体と共に医薬組成物の形態で投与することができる。
【００３９】
本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可能である。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ等、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。
【００４０】
錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
【００４１】
経口投与のための液体組成物にする場合は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。
【００４２】
非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用水、注射用蒸留水、生理食塩水、シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。
【００４３】
水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。又、植物油等の非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にすることもできる。
【００４４】
非経口投与のためのその他の組成物としては、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。
【００４５】
【実施例】
次に、本発明化合物の製剤例について具体的に説明する。
なお、製剤化合物として４−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピオニル］−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
【００４６】
【化１１】

【００４７】
（以下、化合物１という。）を用いた。
【００４８】
実施例１
注射製剤
化合物１２〜４０ｍｇ
Ｄ−ソルビトール１０００ｍｇ
クエン酸１０ｍｇ
水酸化ナトリウム適量
注射用水を加えて２０．０ｍｌとする。
Ｄ−ソルビトール及びクエン酸を充分量の注射用水に溶解した。得られた溶液に化合物１を溶解させ、水酸化ナトリウムでｐＨを３．２〜３．３に調節した。攪拌しつつ、残りの注射用水を加えた。この溶液を濾過し、２０．０ｍｌアンプルに詰めて封入した。次いでアンプルの内容物をオートクレーブにかけて滅菌した。
【００４９】
次に本発明化合物の薬理試験について具体的に説明する。なお、被験化合物として化合物１を用いた。
実施例２
実験にはビーグル犬を使用した。右心房筋を摘出し、Tyrode液を潅流（１０ｍｌ／ｍｉｎ）している実験槽内に標本をピンで固定した。電気刺激装置を用いてパルス幅２ミリ秒（ｍｓｅｃ）の矩形波、活動電位を生じる２倍の電圧、２Ｈｚの頻度で心房筋を刺激し、発生する活動電位を細胞内に刺入したガラス微小電極を用いて測定した。化合物１を０．３μＭ及び１μＭの濃度で、実験槽内に添加した。化合物を添加する前と９０分後に、種々の刺激頻度（３．３３Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈｚ及び０．６７Ｈｚ）で刺激し、それぞれの活動電位を記録し、その持続時間（９０％回復時間；ＡＰＤ９０）を求めた。結果を表１に示す。
【００５０】
【表１】

【００５１】
表１の結果より、化合物１（０．３μＭ及び１μＭ）が心房筋活動電位の持続時間を延長させることが確認された。この結果は、化合物１が抗心房細動作用を有することを示す。
【００５２】
実施例３
実験にはラブラドールとビーグルとの交雑犬を使用した。右心房に電気刺激用電極を埋め込み、術後１週より体外式ペースメーカにより刺激頻度４００又は６００ｂｐｍで右心房を連続ペーシングするとともに、週５日バースト（burst）刺激（１０ｍＡ、５０Ｈｚ、１ｓｅｃ）を１日数時間ずつ与えるペーシングを３１日間行った。化合物１を前腕静脈に持続注入（０．３ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ×２ｍｉｎ＋０．０３ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）し、投与前及び投与開始２０分後に、刺激電流（５０Ｈｚ、１ｓｅｃ）を３ｍＡから１０ｍＡまで０．５ｍＡずつ上げて心房細動が生じる閾値（atrial fibrillation threshold；ＡＦＴ）をそれぞれ求めた後、１０ｍＡの刺激電流により生じる心房細動の持続時間（atrial fibrillation duration；ＡＦ duration）と心房細動波の間隔（ＦＦ interval）を測定した。結果を図１及び図２に示す。図１において、ＡＦ durationの投与前の平均値は３５．１±９．０秒であり、投与後の平均値は１２．１±１．９秒であった。図２において、ＦＦ intervalの投与前の平均値は５１．３±１．７ミリ秒であり、投与後の平均値は６１．７±１．８ミリ秒であった。
【００５３】
化合物１の投与によりＡＦＴは７ｍＡから１０ｍＡに増加した。また、図１に示すようにＡＦ durationは約１／３に減少し、図２に示すようにＦＦ intervalは約２０％延長した。この結果より、化合物１が抗心房細動作用を有することが確認された。
【００５４】
【発明の効果】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物は、上記実施例からも明らかな通り、ヒトをはじめとする哺乳動物に対して優れた抗心房細動作用を有する。従って、心房細動に対して極めて有効な治療薬となることが期待される。
【００５５】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例３における、電気刺激で誘発させた心房細動の持続時間を化合物１が減少させる効果を表したグラフである。
【図２】実施例３における、電気刺激で誘発させた心房細動波の間隔を化合物１が延長させる効果を表したグラフである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a therapeutic agent for atrial fibrillation for mammals including humans, comprising a 1,4-benzothiazepine derivative.
[0002]
[Prior art]
Although atrial fibrillation is not a lethal arrhythmia, its prevalence is extremely high at 0.4 to 0.9% of the entire population, and its frequency increases with aging. This arrhythmia increases the risk rate of cerebral infarction by about 5 times and at the same time decreases exercise tolerance, and it is an arrhythmia whose significance is emphasized again as the elderly population increases.
[0003]
Atrial fibrillation is a state in which the atrium does not undergo coordinated excitement and contraction as a whole, and a small portion is randomly and frequently excited. Correspondingly, in the electrocardiogram, a wave whose base line is fluctuated constantly (called f wave) is seen. This abnormal atrial excitement is irregularly transmitted to the ventricle via the atrioventricular node, the ventricle also contracts irregularly, and the pulse indicates an absolute arrhythmia. Arrhythmia is also frequent, and there are transient (seizure) and permanent.
[0004]
There are reentry theory and ectopic stimulus generation theory as the generation mechanism, but it has not reached the point where all can be explained by any one theory.
Reentry is a phenomenon in which excitement that has occurred once is conducted through other parts of the heart and excites the original place again. When an action potential is generated in a single cardiomyocyte, this acts as a stimulus, causing depolarization of adjacent cell groups, and excitement is successively conducted from cell to cell. Normally, once an action potential is generated in a cardiomyocyte, re-excitation cannot be performed immediately because of its long refractory period, so reentry is not established. Therefore, in order for reentry to be established,
(1) existence of a unidirectional block;
(2) conduction delay,
(3) Shortening the refractory period,
(4) Existence of reentry route,
The following four conditions must be satisfied. Of these, the presence of a unidirectional block is the most important, and re-entry will not occur even if conduction is transmitted in both directions or blocked in both directions. When conduction is fast, re-excitement becomes impossible because excitement has returned to its original location and has not yet escaped the refractory period. Therefore, it is necessary to conduct slowly and slowly, and if the refractory period is shortened, reentry is more likely to be established.
[0005]
Examples of the disease causing atrial fibrillation include mitral valvular disease, ischemic heart disease, hypertension, various cardiomyopathy, constrictive pericarditis, Graves' disease, etc., but the underlying disease is often not clear.
[0006]
As a therapeutic agent for atrial fibrillation, JP-A-49-265 discloses a general formula:
[Chemical 3]

[0008]
A benzothiazole derivative represented by the general formula is described in JP-A 63-255278 (European Patent 285323, US Pat. No. 4,822,793).
[Formula 4]

[0010]
The benzazepine derivatives represented by the general formula are described in JP-A-4-234386 (European Patent No. 467325, US Pat. No. 5,082,847).
[Chemical formula 5]

[0012]
In addition, JP-A-9-169743 discloses a carbostyril derivative represented by the general formula:
[Chemical 6]

[0014]
Hexahydro-1H-1,4-diazepine derivatives are described. In addition to these documents, various compounds are described, but none of them describes a 1,4-benzothiazepine derivative as in the present invention.
[0015]
On the other hand, Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-230681 (International Publication WO92 / 12148, European Patent 565721, US Pat. No. 5416066) has a general formula:
[Chemical 7]

[0017]
[Wherein, R represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, R ¹ represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or a substituted phenyl group (wherein the substituent is a hydroxyl group or a carbon atom) A lower alkoxy group of 1 to 3).
[0018]
[Chemical 8]

[0019]
(Wherein R ² is an acyl group having 1 to 3 carbon atoms), X represents an oxygen atom or H ₂ , n represents 1 or 2, and Ph represents a phenyl group. 1,4-benzothiazepine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof are also described, and methods for producing these compounds are also described.
[0020]
According to Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-230681, there are two types of necrosis [Static cell death (SD) and Kinetic cell death (KD)] in the myocardium of a myocardial infarction patient, and the cell death that forms the subject of human myocardial infarction Is described as KD. Furthermore, there is a description that the compound of the present invention has an excellent KD inhibitory action. However, the document does not show any description suggesting application as a therapeutic agent for atrial fibrillation.
[0021]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for atrial fibrillation for mammals including humans.
[0022]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have surprisingly found that the compound represented by the following general formula [I] has an excellent anti-atrial fibrillation activity, Completed the invention.
[0023]
The present invention relates to a therapeutic agent for atrial fibrillation comprising a compound represented by the following general formula [I] as an active ingredient. More specifically, it is as shown in (1) or (2) below.
[0024]
(1) General formula [I]
[0025]
[Chemical 9]

[0026]
[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group, R ² represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group, or a phenyl group (the phenyl group is selected from the group consisting of a hydroxyl group or a lower alkoxy group; May be substituted with a group),
[0027]
[Chemical Formula 10]

[0028]
(Wherein R ³ represents an acyl group), X represents —CO— or —CH ₂ —, and n represents 1 or 2. ] The therapeutic agent for atrial fibrillation containing the compound shown by these, or its salt .
[0029]
(2) The above wherein the compound is 4- [3- (4-benzylpiperidin-1-yl) propionyl] -7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine or a salt thereof The therapeutic agent for atrial fibrillation according to (1).
[0030]
Definitions of terms used in the present specification are as follows.
“Lower alkoxy group” means a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, tert-butoxy group, pentyl. An oxy group, a tert-pentyloxy group, a hexyloxy group, or the like, preferably a methoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an ethoxy group, a propoxy group, or an isopropoxy group, and particularly preferably a methoxy group.
[0031]
“Acyl group” means a formyl group having 1 carbon atom; an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, or a pivaloyl group; or 1 to 3 substituents on an aryl group An aroyl group such as a benzoyl group which may have a group. A formyl group, an acetyl group, a pivaloyl group or a benzoyl group is preferred.
[0032]
The “salt” of the compound represented by the general formula [I] is a pharmaceutically acceptable salt, and an inorganic acid addition salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or nitrate; Acetate, propionate, succinate, glycolate, lactate, malate, oxalate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate Organic acid addition salts such as p-toluenesulfonate or ascorbate; amino acid addition salts such as aspartate or glutamate, but are not limited thereto. In some cases, it may be a hydrate or hydrate.
[0033]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the compound represented by the general formula [I] according to the present invention, R ¹ is preferably a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and particularly preferably a methoxy group.
R ² is preferably a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or a hydrogen atom, and particularly preferably a hydrogen atom. X is preferably —CO—. n is preferably 2.
[0034]
As the active ingredient in the therapeutic agent for atrial fibrillation of the present invention, a compound represented by the general formula [I] or a salt thereof is preferably used.
[0035]
The compound represented by the general formula [I] according to the present invention is produced according to the method described in JP-A-4-230681 (International Publication WO92 / 12148, European Patent 565721, US Pat. No. 5416066). Can do.
[0036]
The compound of the present invention represented by the general formula [I] according to the present invention has excellent anti-atrial fibrillation activity. When the compound of the present invention is used for the treatment of atrial fibrillation, it is usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
[0037]
The dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, treatment time, etc., but is usually orally or parenterally administered once to several times a day in the range of 0.01 mg to 1 g per adult.
[0038]
The compound represented by the general formula [I] or a salt thereof according to the present invention can be administered in the form of a pharmaceutical composition together with a pharmaceutically acceptable carrier.
[0039]
When the compound of the present invention is made into a solid composition for oral administration, it can be in the form of tablets, pills, powders, granules and the like. In such solid compositions, one or more active substances are present in at least one inert diluent, dispersant or adsorbent, such as lactose, mannitol, grapes, hydroxypropylcellulose, microcrystalline It is mixed with cellulose, starch, polyvinyl pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate or anhydrous silicic acid powder. Further, the composition may be mixed with additives other than the diluent according to a conventional method.
[0040]
When preparing into tablets or pills, if necessary, it may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose or hydroxymethylcellulose phthalate, or may be coated with two or more layers. Good. Furthermore, capsules of materials such as gelatin or ethyl cellulose may be used.
[0041]
In the case of a liquid composition for oral administration, a dosage form such as a pharmaceutically acceptable emulsion, dissolution agent, suspension, syrup or elixir is possible. Examples of the diluent used include purified water, ethanol, vegetable oil, and emulsifier. In addition to the diluent, this composition may be mixed with an auxiliary agent such as a wetting agent, suspending agent, sweetening agent, flavoring agent, fragrance or preservative.
[0042]
When preparing a parenteral injection, a sterile aqueous or non-aqueous solution, solubilizer, suspension or emulsifier is used. Examples of aqueous solutions, solubilizers, and suspensions include water for injection, distilled water for injection, physiological saline, cyclodextrin and derivatives thereof, and organic amines such as triethanolamine, diethanolamine, monoethanolamine, and triethylamine. Or there is an inorganic alkaline solution.
[0043]
When preparing an aqueous solution, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or the like may be used. As solubilizers, for example, surfactants (mixed micelle formation) such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil and sucrose fatty acid ester, lecithin or hydrogenated lecithin (liposome formation), and the like are also used. In addition, an emulsion preparation comprising a water-insoluble solubilizer such as vegetable oil and lecithin, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, or the like can be used.
[0044]
Other compositions for parenteral administration include one or more active substances, and are formulated into externally applied liquid preparations, ointments such as ointments, suppositories, pessaries, etc. per se. Also good.
[0045]
【Example】
Next, the formulation example of this invention compound is demonstrated concretely.
In addition, 4- [3- (4-benzylpiperidin-1-yl) propionyl] -7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine was used as a pharmaceutical compound.
Embedded image

[0047]
(Hereinafter referred to as Compound 1) was used.
[0048]
Example 1
Injection formulation Compound 1 2-40mg
D-sorbitol 1000mg
Citric acid 10mg
Sodium hydroxide appropriate amount Add water for injection to make 20.0 ml.
D-sorbitol and citric acid were dissolved in a sufficient amount of water for injection. Compound 1 was dissolved in the resulting solution, and the pH was adjusted to 3.2 to 3.3 with sodium hydroxide. The remaining water for injection was added while stirring. The solution was filtered and filled into 20.0 ml ampoules. The ampoule contents were then sterilized by autoclaving.
[0049]
Next, the pharmacological test of the compound of the present invention will be specifically described. Compound 1 was used as a test compound.
Example 2
A beagle dog was used for the experiment. The right atrial muscle was removed, and the specimen was fixed with a pin in an experimental tank perfused with Tyrode solution (10 ml / min). A rectangular wave with a pulse width of 2 milliseconds (msec) using an electrical stimulator, a double voltage that generates an action potential, and a frequency of 2 Hz to stimulate the atrial muscle, and the generated action potential is inserted into the cell. Measurement was performed using an electrode. Compound 1 was added into the experimental bath at concentrations of 0.3 μM and 1 μM. Before and 90 minutes after compound addition, stimulation was performed at various stimulation frequencies (3.33 Hz, 2 Hz, 1 Hz, and 0.67 Hz), and each action potential was recorded and its duration (90% recovery time; APD90) Asked. The results are shown in Table 1.
[0050]
[Table 1]

[0051]
From the results in Table 1, it was confirmed that Compound 1 (0.3 μM and 1 μM) prolongs the duration of the atrial muscle action potential. This result indicates that Compound 1 has anti-atrial fibrillation activity.
[0052]
Example 3
A crossbred dog of Labrador and Beagle was used for the experiment. Electrostimulation electrodes are implanted in the right atrium, and the right atrium is continuously paced at a stimulation frequency of 400 or 600 bpm by an external pacemaker from one week after the operation, and a burst stimulation (10 mA, 50 Hz, 1 sec) is performed 5 days a week. Pacing for several hours was performed for 31 days. Compound 1 was continuously infused into the forearm vein (0.3 mg / kg / min × 2 min + 0.03 mg / kg / min), and the stimulation current (50 Hz, 1 sec) was changed from 3 mA to 10 mA at 0. After determining the threshold (atrial fibrillation threshold; AFT) at which atrial fibrillation occurs by increasing 5 mA each, the interval between atrial fibrillation duration (AF duration) caused by 10 mA stimulation current and atrial fibrillation wave (FF interval) was measured. The results are shown in FIGS. In FIG. 1, the average value before administration of AF duration was 35.1 ± 9.0 seconds, and the average value after administration was 12.1 ± 1.9 seconds. In FIG. 2, the average value before administration of FF interval was 51.3 ± 1.7 milliseconds, and the average value after administration was 61.7 ± 1.8 milliseconds.
[0053]
Compound 1 administration increased the AFT from 7 mA to 10 mA. As shown in FIG. 1, the AF duration is reduced to about 1/3, and the FF interval is extended by about 20% as shown in FIG. From this result, it was confirmed that Compound 1 has anti-atrial fibrillation activity.
[0054]
【The invention's effect】
The compound represented by the general formula [I] according to the present invention has an excellent anti-atrial fibrillation activity against mammals including humans, as is apparent from the above examples. Therefore, it is expected to be an extremely effective therapeutic agent for atrial fibrillation.
[0055]
[Brief description of the drawings]
1 is a graph showing the effect of Compound 1 in reducing the duration of atrial fibrillation induced by electrical stimulation in Example 3. FIG.
2 is a graph showing the effect of Compound 1 in extending the interval between atrial fibrillation waves induced by electrical stimulation in Example 3. FIG.

Claims

Formula [I]

[Wherein R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group, R ² represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group or a phenyl group (the phenyl group is selected from 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group and a lower alkoxy group) May be substituted with a group),

(Wherein R ³ represents an acyl group), X represents —CO— or —CH ₂ —, and n represents 1 or 2. ] The therapeutic agent for atrial fibrillation containing the compound shown by these, or its salt .

The compound according to claim 1, wherein the compound is 4- [3- (4-benzylpiperidin-1-yl) propionyl] -7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine or a salt thereof. The atrial fibrillation therapeutic agent described.