JP4061775B2

JP4061775B2 - Albumin-containing peritoneal dialysis solution

Info

Publication number: JP4061775B2
Application number: JP13976499A
Authority: JP
Inventors: 幸雄中村; 志保山口; 康浩筒井; 武夫菊地
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 1998-05-21
Filing date: 1999-05-20
Publication date: 2008-03-19
Anticipated expiration: 2019-05-20
Also published as: JP2000038348A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な腹膜透析液に関し、より詳細には、腹膜透析により生じる腹膜炎の発生を抑制することが可能な腹膜透析液に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腎不全になると、最終窒素代謝産物などの排泄が困難になり、これらが体内に溜まって種々の臓器に障害を生じる。そのため、従来、人工透析により体内に溜まった代謝産物を体外に排泄する治療が行われている。人工透析には大別して血液透析と腹膜透析に分類される。血液透析とは、過剰な水分、望ましくない電解質、尿素またはクレアチニンなどの小分子量物質、他の尿毒症関連の物質を除去し、その濃度を是正することを目的とする。したがって、通常の方法は患者から血液を取り出し、透析液を使用して、患者血液を体外において透析装置に通過させる。透析液として、近年、重曹（アルカリ剤）を主体とする透析液を使用して、体外において患者血液を透析装置に通過させることが多い。該方法は血液吸着法または血漿分離法との併用も可能であり、もっとも頻繁に行われている方法である。しかしながら、該方法は、長期間患者に適用可能であるという利点を有する反面、透析装置を用いるため、多大な費用が必要であり、血液を体外循環させるため、患者にブラッドアクセス手術を行う必要があり、また適用が体外循環に耐え得る心肺機能を有する患者に限定されるなどの欠点を有している。
【０００３】
一方、腹膜透析とは、患者腹膜の毛細血管内の溶質・水分を腹腔内に注入した高張透析液との間で交換する方法である。該方法の原理は、腹膜を介して血液と透析液が存在するとき、溶質が濃度勾配に従って、移動する拡散と浸透圧較差による水分移動であり、この原理に基づいて、高窒素血症、水、電解質の是正が行われる方法である。該方法は一般に特殊な装置が不要であり、患者の血液を体外循環させる必要がないので、循環動態に及ぼす影響が少なく、また、透析作用も本来の腎臓に近い働きがあるなど多くの利点を有している。
【０００４】
腹膜透析の種類としては、通常、ＣＡＰＤ（持続携行式腹膜透析）、ＩＰＤ（間歇的腹膜透析）、またはＣＣＰＤ（連続循環腹膜透析）に分類される。
これらの腹膜透析に使用される腹膜透析液とは、ブドウ糖などの浸透圧調整剤、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等の電解質イオン、および乳酸ナトリウムなどの有機酸塩を含む液体である。これらの腹膜透析液は、その成分により電解質や酸塩基平衡を調整し、老廃物を除去し、限外濾過が良好に行うように設定されている。
【０００５】
しかしながら、腹膜透析液は、その組成の安定性のためにｐＨが酸性（4.5 〜5.5)に維持され、また、透析作用のために該透析液の浸透圧は、血液の浸透圧よりも高張（生理食塩液に対する浸透圧比が約１．１〜１．６）にされており、臨床の現場では、ヒト生体に不適切な液である透析液を腹腔内に多量（約１０Ｌ／ヒト／日）に注入し、数時間（２〜２４時間）貯留して使用している。そのため、透析患者が腹痛などの臨床症状を伴う腹膜炎等を起こし易く、ついには腹膜硬化症等に至るという欠点を有している（若林良則、川口良人：「腹膜透析と硬化性被嚢性腹膜炎」、医学の歩み、１８３，３６３−３６７，１９９７）。そして、腹膜硬化症になると透析効果が低下するため、腎疾患患者は腹膜透析を長期間使用することが困難になる。また、血漿蛋白の喪失、透析時間が長いなどの欠点も有する。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記実情に鑑みてなされたもので、腹膜炎の発生を抑制することが可能である腹膜透析液を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討の結果、適当な量のアルブミンを添加した腹膜透析液が、腹膜炎の発生を著しく抑制させることを見出し、本発明に到達した。
【０００８】
すなわち、本発明は、アルブミンを０．１〜３０ｇ／Ｌ含有してなる腹膜透析液である。
【０００９】
【発明の実施の態様】
従来から、浸透圧調整剤としてアルブミンを腹膜透析液に使用することは公知である（例えば、特開昭63-3871号公報、特開平1-313061号公報、Artificial Organ, 1995, 19(4), 307-314など）。しかしながら、アルブミンを浸透圧調整剤として使用することは、より小さな分子量物質よりも小さな浸透圧効果を示し、相当する高い水抽出（限外濾過）が得られるように、極めて高濃度のものが用いられなければならないことが指摘されている。すなわち浸透圧調整剤として使用するアルブミンの量は、透析液１Ｌ当たり、７５ｇ(7.5w/v％)と比較的多量であった。アルブミン投与量が多い場合、生体内への取り込みが無視できず、アルブミン上昇による血清浸透圧の乱れを生じるなどの欠点も見られる。本発明においてはアルブミン量が従来の浸透圧調整剤として使用される量よりも極めて少量であることが特徴である。
【００１０】
本発明において、腹膜透析液としては、電解質、アルブミン以外の浸透圧調整剤、生理学的に許容されるｐＨの水溶液および０．１〜３０ｇ／Ｌのヒト血清アルブミンを含む。
本発明の腹膜透析液の浸透圧比（生理食塩液の浸透圧に対する比）は、１．０〜３．０、好ましくは１．１〜１．６である。また生理学的に許容されるｐＨは、４．０〜８．０、好ましくは４．５〜７．５、さらに好ましくは５．０〜７．４である。
【００１１】
本発明において使用するアルブミンとしては、ヒトやウシなどの動物血清由来のもの、化学合成あるいは遺伝子操作等によって得られたもの、またはその誘導体等が採用可能であり、特にヒト血清アルブミン（遺伝子操作によって製造されたものを含む）が好ましい。
アルブミンの含有量は、０．１〜３０ｇ／Ｌ（0.01〜3w/v%）、好ましくは０．１〜５ｇ／Ｌ（0.01〜0.5w/v%）である。アルブミン０．１ｇ／Ｌ（0.01w/v%）未満では、腹膜炎抑制効果が小さく、３０ｇ／Ｌ（3w/v%）を越えると、体内から腹膜透析液中への水分移動量が多くなるので好ましくない。後記する試験例５に見られるように、アルブミン量が３０ｇ／Ｌ（3w/v%）を越えると、血清アルブミン濃度の上昇が認められ、血清浸透圧に変化を来したものと考えられる。また、腹膜透析液にはアルブミン安定化剤として、Ｎ−アセチルトリプトファンナトリウムやカプリル酸ナトリウム等を含んでいてもよい。その含有量は、それぞれアルブミン１ｇ当たり５〜５０ｍｇである。
【００１２】
本発明の透析液に使用する浸透圧調整剤としては、グリセロール、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール、ゼラチンおよびアミノ酸からなる群から選択された１種または２種以上の化合物を使用する。単糖類としては、ブドウ糖、果糖、ガラクトースなどが例示され、二糖類としては、ショ糖、マルトース、トレハロースなどが例示され、多糖類としては、デキストリン、デンプン、ポリグルコース、ヒドロキシエチルスターチなどの炭水化物が例示される。糖アルコールとしては、キシリトール、マンニトール、ソルビトールなどが例示される。さらに、その他の高分子量物質として、ゼラチン、ヒアルロン酸などが例示される。
浸透圧調整剤の含有量は、通常、約５〜２００ｇ／Ｌであり、単糖類では、約１０〜７０ｇ／Ｌ、二糖類では、約２０〜１４０ｇ／Ｌ、多糖類では約３０〜１００ｇ／Ｌの範囲で用いられる。アミノ酸としては、必須アミノ酸と非必須アミノ酸からなるアミノ酸混合物を含み、その量は約５〜３０ｇ／Ｌの範囲で用いられる。本発明の透析液の浸透圧調整剤としては、ブドウ糖が特に好ましい。
【００１３】
本発明の透析液中には、上記浸透圧調整剤の他に、実質的に等張である濃度の電解質を含む。電解質としては、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンなどの陽イオン、塩化物イオンなどの陰イオンを含む。アルカリ金属として、ナトリウム、カリウムなどが例示され、アルカリ土類金属として、カルシウム、マグネシウムなどが例示される。これらの陽イオンの含有量は、一般にナトリウムイオン１１０〜１４０ｍＥｑ／Ｌ、カリウイムイオン０〜０．０５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン０〜３ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン０〜６ｍＥｑ／Ｌである。また、塩素イオン８０〜１４４ｍＥｑ／Ｌであることが好ましい。
また、本発明の腹膜透析液は無機酸、有機酸あるいはアルカリ性物質などのｐＨ調整剤により、製剤学的に安定な範囲で調整されることが好ましい。無機酸としては、塩酸などがあり、有機酸としては、乳酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、ピルビン酸またはクエン酸などがあり、またアルカリ性物質としては水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが例示される。
【００１４】
腹膜透析液の１例として、以下の成分の一部または全てを含む処方が挙げられる。
グルコース５〜４５ｇ／Ｌ
電解質：
ナトリウムイオン１２０〜１４０ｍＥｑ／Ｌ
カルシウムイオン２．０〜５．０ｍＥｑ／Ｌ
マグネシウムイオン０．３〜２．０ｍＥｑ／Ｌ
塩化物イオン８０〜１２０ｍＥｑ／Ｌ
乳酸イオン１０〜５０ｍＥｑ／Ｌ
炭酸水素イオン０〜２５ｍＥｑ／Ｌ
アルブミン０．１〜３０ｇ／Ｌ、
【００１５】
本発明の腹膜透析液には、必要に応じて、腹膜の癒着防止剤としてキトサン、アルギン酸ナトリウム等を少量添加してもよい。また、浸透圧調整剤としては、上記ブドウ糖の代わりに単糖類（果糖など）や二糖類（ショ糖など）、炭水化物（デキストラン、デンプンなど）を採用することもできる。腹膜透析法は栄養素を血液中から透析液へ漏出するため、その漏出する栄養素を添加した腹膜透析液を採用することもできる。
ｐＨ調整剤としては、酢酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩を乳酸塩または重炭酸塩に代えて使用してもよい。また、種々のアミノ酸をｐＨ調整剤または浸透圧調整剤として使用することもできる。透析液中に栄養素を含まない場合、腹膜透析法は血液から透析液中に栄養素が漏出するから、漏出する栄養素を含む腹膜透析液を使用することも可能である。
【００１６】
一般的な腹膜透析法（ＣＡＰＤ）としては、患者腹部の腹腔内にカテーテルを留置し、ここから１．５〜２Ｌの透析液を注入する。腹腔内を該液体で充満し、一定時間、停留させた後、廃液する。溶質と水の除去は半透膜である腹膜を通して行う。この過程を複数回、繰り返す。また、他の透析法としては、間歇的腹膜透析法（ＩＰＤ）、機械化により自動化された腹膜透析法（ＡＰＤ）として、連続的サイクリック腹膜還流（ＣＣＰＤ）などがあり、本発明の腹膜透析液はこれらのいずれの腹膜透析法にも適用可能である。
【００１７】
【実施例】
次に本発明を実施例により詳細に説明する。
実施例１腹膜炎発生抑止効果確認試験
健常なＳＤ系ラット雄（５〜６週齢）を用い、２４時間絶食後、表１に示す処方の薬液（腹膜透析液）１Ｌにヒト由来の血清アルブミン（ＨＳＡ）をそれぞれ０．１ｇ、０．３ｇ、１ｇ、５ｇまたは１０ｇ添加したものを１００ｍＬ／ｋｇの割合でラット腹膜内投与した。投与４０分後に、色素標識蛋白質としてＦＩＴＣ−アルブミン（フルオロレッセン・イソチオシアネート標識牛血清アルブミン) ２ｍｇ／ｍＬ液を、０．９ｍｇ／ｋｇの割合でラット尾静脈内投与した。その後、２０分後に、エーテル麻酔下にラットを放血致死せしめて、腹水（回収透析液）を採取し、蛍光分光光度計（励起波長４９４ｎｍ、蛍光波長５２３ｎｍ）を用いて、該腹水中のＦＩＴＣ標識アルブミン濃度を測定し。また、ＨＳＡを添加しない透析液および生理食塩液についても同様な測定を行った。その結果を表２に示す。
【００１８】
【表１】

【００１９】
【表２】

【００２０】
表２から、ＨＳＡを含まない腹膜透析液を投与した群では、対照群である生理食塩液投与群と比較して、腹水中のＦＴＩＣ標識アルブミン濃度が有意に増加していることが認められる。また、腹膜透析液へＨＳＡを添加することにより、腹水中のＦＴＩＣ標識アルブミン濃度が濃度依存的に減少していることが認められる。これらの結果から、ＨＳＡの添加により腹膜炎の指標となる漏出アルブミンの量が減少、すなわち腹膜炎の発生が抑制されたものと思われる。
【００２１】
実施例２腹膜炎発生抑止効果確認試験
健常なＳＤ系ラット雄（５〜６週齢）を用い、２４時間絶食後、表１に示す処方の薬液（腹膜透析液）１Ｌに遺伝子操作により製造されたヒト血清アルブミン（ｒ−ＨＳＡ）をそれぞれ０．１ｇ、１ｇ、１０ｇ添加したものを、１００ｍＬ／ｋｇの割合でラット腹膜内投与し、試験例１と同様の試験を行った。ｒ−ＨＳＡを添加しない腹膜透析液および生理食塩液についても同様な測定を行った。その結果を表３に示す。
【００２２】
【表３】

【００２３】
表３から、ｒ−ＨＳＡを含まない腹膜透析液を投与した群では、対照群である生理食塩液を投与した群と比較して、腹水中のＦＴＩＣ標識アルブミン濃度が有意に増加していることが認められる。また、腹膜透析液へｒ−ＨＳＡを添加することにより、腹水中のＦＴＩＣ標識アルブミン濃度が濃度依存的に減少していることが認められる。これらの結果からｒ−ＨＳＡの添加により腹膜炎の発生が抑制されたものと思われる。
【００２４】
実施例３腹膜炎発生抑止効果確認試験
健常なＳＤ系ラット雄（５〜６週齢）を用い、２４時間絶食後、各試験投与群に表１に示す処方の薬液（腹膜透析液）１Ｌにウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）をそれぞれ０．１ｇ、０．３ｇ、１ｇ、３ｇ、１０ｇ添加したものを、１００ｍＬ／ｋｇの割合でラット腹膜内投与し、実施例１と同様の試験を行った。また、ＢＳＡを添加しない腹膜透析液および生理食塩液について同様な測定を行った。その結果を表４に示す。
【００２５】
【表４】

【００２６】
表４から、ＢＳＡを含まない腹膜透析液を投与した群は、対照である生理食塩液を投与した群に比べて、腹水中のＦＴＩＣ標識アルブミン濃度が有意に増加していることが認められる。また、腹膜透析液へＢＳＡを添加することにより、腹水中のＦＴＩＣ標識アルブミン濃度が濃度依存的に減少していることが認められる。これらの結果からＢＳＡの添加により腹膜炎の発生が抑制されたものと思われる。
【００２７】
実施例４
健常なＳＤ系雄性ラット（６〜７週齢）を用い、２４時間絶食後、表１に示す処方の薬液（腹膜透析液）のみ、ならびにこの薬液にＬＰＳ（リポポリサッカライド）５μｇ／ｍＬ、またはＬＰＳ５μｇ／ｍＬとラット血清アルブミン（ＲＳＡ）３ｍｇ／ｍＬを溶解した液を、１００ｍＬ／ｋｇの割合でラット腹腔内に投与した。投与１８時間後にエーテル麻酔下にラットを放血致死せしめ、その腹水を採取し、腹水中の白血球数を測定した。その結果を表５に示す。
【００２８】
【表５】

数値は平均値±標準誤差を示す。１群の動物数は５〜６例である。
【００２９】
表５から、ＬＰＳ投与群の腹水中の白血球数は、膜透析液単独投与群と比較して、腹水中の白血球数が有意に増加しているが、ＬＰＳとＲＳＡの両者を投与した群は、腹膜透析液単独投与群と比較して、腹水中の白血球数が同程度まで減少した。すなわち、ＲＳＡは細菌感染性腹膜炎と類似しているといわれているＬＰＳ惹起腹膜炎の発症を抑制したものと思われる。
【００３０】
実施例５
健常なＳＤ系雄性ラット（５から６週齢）を用い、２４時間絶食後、表１に示す処方の薬液（腹膜透析液）に、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を０．１、１．０、５．０、１０．０、３０．０、５０．０および１００．０ｇ／Ｌ添加した液を、１００ｍＬ／ｋｇの割合で腹腔内投与した。投与４時間後、エーテル麻酔下に動脈血を採取した。血液は常法に従って遠心分離して得た血清について、生化学的検査（アルブミン濃度）を行った。アルブミン濃度は市販のアルブミン測定キット（アルブミン・テスト、和光純薬製）を使用した。比較対照として、無処置の健常なラットを用いた。その結果を表６に示す。
【００３１】
【表６】

（注）数値は平均値±標準誤差であり、Dunnett多重比較検定を採用した。
※：腹膜透析液単独投与群との間に有意差あり（Ｐ＜０．０１）。
＃＃：正常動物群との間に有意差あり（ｐ＜０．０１）。
【００３２】
表６から、腹膜透析液単独投与およびＢＳＡ０．１〜１０．０ｋｇ／Ｌ投与群では、未処置動物群と比較して血中アルブミン濃度において有意な変化は見られなかった。一方、ＢＳＡ５０〜１００ｇ／Ｌ液を１回投与された場合には、血中アルブミン濃度は未処置ラットと比較して有意な高値を示した。したがって、アルブミンを高濃度に含む透析液で処置された患者は血清中のアルブミンが著しく上昇し、膠質浸透圧が上昇するであろうことが推察される。さらに高用量のアルブミンが腹膜中に取り込まれた際には、高窒素血症をきたす可能性があり、したがって、３０ｇ／Ｌ以上のアルブミンを腹膜透析液へ添加することは好ましくない。
【００３３】
実施例６透析効果確認試験
健常なＳＤ系ラット雄（５週齢）を用い、麻酔して背部皮膚を切開し、腎臓を露出して腎動脈と腎静脈を同時結紮した後、両腎臓を摘出した。切開部を縫合し、２０時間絶食後、各投与群に表１に示す処方の薬液（腹膜透析液）に遺伝子操作により製造されたヒト血清アルブミン（ｒ−ＨＳＡ）をそれぞれ０．１ｇ、１ｇ、５ｇ、１０ｇ、３０ｇ添加したものを１００ｍＬ／ｋｇの割合で腹膜内投与した。４時間後、腹水（回収透析液）を採取し、液量および尿素窒素濃度を測定し、尿素窒素含有量を算出した。また、ｒ−ＨＳＡを添加しない腹膜透析液および生理食塩液について同様に測定した。その結果を表５に示す。なお、尿素窒素の測定には市販の臨床用測定キット（和光純薬工業株式会社製、尿素窒素Ｂテストワコー）を用いた。
【００３４】
【表７】

【００３５】
表７から、腹膜透析液を投与した群は、生理食塩液を投与した群と比較して、透析液中の尿素窒素含有量が有意に増加しており、腹膜透析液が透析効果を有しているのが確認される。また、ＨＳＡ添加量０．１〜５ｇ／Ｌでは回収透析液量に差が認められなかったが、ＨＳＡ添加量が１０ｇおよび３０ｇ／Ｌでは回収透析液量の減少が認められる。これらの結果から、腹膜透析液への０．１〜５ｇ／Ｌのｒ−ＨＳＡの添加は透析効果に影響しないものと思われる。
【００３６】
【発明の効果】
上述したように、本発明の腹膜透析液は０．１〜３０ｇ／Ｌのアルブミンを含有することにより、腹膜透析液に起因する腹膜炎の発生を有意に抑制することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel peritoneal dialysis fluid, and more particularly to a peritoneal dialysis fluid capable of suppressing the occurrence of peritonitis caused by peritoneal dialysis.
[0002]
[Prior art]
When renal failure occurs, it becomes difficult to excrete final nitrogen metabolites and the like, which accumulates in the body and causes damage to various organs. Therefore, conventionally, a treatment for excreting metabolites accumulated in the body by artificial dialysis has been performed. Artificial dialysis is roughly classified into hemodialysis and peritoneal dialysis. The purpose of hemodialysis is to remove excess water, undesirable electrolytes, small molecular weight substances such as urea or creatinine, and other uremic-related substances and to correct their concentrations. Thus, the usual method is to remove blood from the patient and use the dialysate to pass the patient blood outside the body through the dialyzer. In recent years, a dialysate mainly composed of baking soda (alkaline agent) is used as a dialysate, and patient blood is often passed outside the body through a dialyzer. The method can be used in combination with a blood adsorption method or a plasma separation method, and is the most frequently performed method. However, this method has an advantage that it can be applied to a patient for a long period of time. However, since the dialysis apparatus is used, it requires a large amount of money. In order to circulate blood extracorporeally, it is necessary to perform a blood access operation on the patient. And has disadvantages such as being limited to patients with cardiopulmonary function that can withstand extracorporeal circulation.
[0003]
On the other hand, peritoneal dialysis is a method of exchanging solute / water in capillaries of a patient's peritoneum with a hypertonic dialysis solution injected into the abdominal cavity. The principle of this method is the diffusion of solute that moves according to the concentration gradient when blood and dialysate are present through the peritoneum and the water transfer by osmotic pressure difference. This is the method in which the electrolyte is corrected. The method generally does not require a special device, and it is not necessary to circulate the patient's blood extracorporeally, so there are few effects on the circulatory dynamics, and there are many advantages such as a dialysis action that works close to the original kidney. Have.
[0004]
The type of peritoneal dialysis is usually classified into CAPD (continuous ambulatory peritoneal dialysis), IPD (intermittent peritoneal dialysis), or CCPD (continuous circulation peritoneal dialysis).
The peritoneal dialysis fluid used for these peritoneal dialysis is a liquid containing an osmotic pressure regulator such as glucose, electrolyte ions such as sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, and organic acid salt such as sodium lactate. is there. These peritoneal dialysis fluids are set so that the electrolyte and acid-base balance are adjusted depending on the components, waste products are removed, and ultrafiltration is favorably performed.
[0005]
However, the peritoneal dialysis fluid is maintained at an acidic pH (4.5 to 5.5) due to the stability of its composition, and the osmotic pressure of the dialysis fluid is higher than the osmotic pressure of blood due to dialysis. The osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is about 1.1 to 1.6), and in clinical practice, a large amount of dialysis fluid, which is inappropriate for the human body, is intraperitoneally (about 10 L / human / day). And stored for several hours (2 to 24 hours). For this reason, dialysis patients tend to develop peritonitis associated with clinical symptoms such as abdominal pain, and eventually have peritoneal sclerosis etc. (Yoshinori Wakabayashi, Yoshito Kawaguchi: “Peritoneal dialysis and sclerotic capsularity” Peritonitis ", History of Medicine , 183, 363-367, 1997). And when it becomes peritoneal sclerosis, since the dialysis effect falls, it becomes difficult for a renal disease patient to use peritoneal dialysis for a long time. In addition, it has disadvantages such as loss of plasma protein and long dialysis time.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
This invention is made | formed in view of the said situation, and it aims at providing the peritoneal dialysis solution which can suppress generation | occurrence | production of peritonitis.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a peritoneal dialysis solution to which an appropriate amount of albumin has been added remarkably suppresses the occurrence of peritonitis, and reached the present invention.
[0008]
That is, the present invention is a peritoneal dialysis solution containing 0.1 to 30 g / L of albumin.
[0009]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Conventionally, it is known to use albumin as an osmotic pressure adjusting agent for peritoneal dialysis fluid (for example, JP-A-63-3871 and JP-A-1-1301301, Artificial Organ, 1995, 19 (4)). , 307-314). However, the use of albumin as an osmotic pressure regulator has a much lower osmotic effect than a smaller molecular weight substance and uses a very high concentration so that a correspondingly high water extraction (ultrafiltration) can be obtained. It has been pointed out that it must be done. That is, the amount of albumin used as the osmotic pressure regulator was a relatively large amount of 75 g (7.5 w / v%) per liter of dialysate. When the dose of albumin is large, the uptake into the living body cannot be ignored, and there are also disadvantages such as the disturbance of serum osmotic pressure due to an increase in albumin. The present invention is characterized in that the amount of albumin is extremely smaller than the amount used as a conventional osmotic pressure regulator.
[0010]
In the present invention, the peritoneal dialysis solution includes an electrolyte, an osmotic pressure adjusting agent other than albumin, a physiologically acceptable pH aqueous solution, and 0.1 to 30 g / L human serum albumin.
The osmotic pressure ratio of the peritoneal dialysis solution of the present invention (ratio to the osmotic pressure of physiological saline) is 1.0 to 3.0, preferably 1.1 to 1.6. The physiologically acceptable pH is 4.0 to 8.0, preferably 4.5 to 7.5, and more preferably 5.0 to 7.4.
[0011]
As the albumin used in the present invention, those derived from animal serum such as human and bovine, those obtained by chemical synthesis or genetic manipulation, or derivatives thereof can be employed, and particularly human serum albumin (by genetic manipulation) Including those produced).
The content of albumin is 0.1 to 30 g / L (0.01 to 3 w / v%), preferably 0.1 to 5 g / L (0.01 to 0.5 w / v%). If albumin is less than 0.1 g / L (0.01 w / v%), the effect of suppressing peritonitis is small, and if it exceeds 30 g / L (3 w / v%), the amount of water transferred from the body into the peritoneal dialysate increases. It is not preferable. As seen in Test Example 5 to be described later, when the amount of albumin exceeds 30 g / L (3 w / v%), an increase in serum albumin concentration is observed, which is considered to have caused a change in serum osmotic pressure. The peritoneal dialysis solution may contain sodium N-acetyltryptophan or sodium caprylate as an albumin stabilizer. The content thereof is 5 to 50 mg per 1 g of albumin.
[0012]
As the osmotic pressure adjusting agent used in the dialysate of the present invention, one or more compounds selected from the group consisting of glycerol, monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, sugar alcohols, gelatin and amino acids are used. . Examples of monosaccharides include glucose, fructose, and galactose. Examples of disaccharides include sucrose, maltose, and trehalose. Examples of polysaccharides include carbohydrates such as dextrin, starch, polyglucose, and hydroxyethyl starch. Illustrated. Examples of the sugar alcohol include xylitol, mannitol, sorbitol and the like. Furthermore, gelatin, hyaluronic acid and the like are exemplified as other high molecular weight substances.
The content of the osmotic pressure regulator is usually about 5 to 200 g / L, about 10 to 70 g / L for monosaccharides, about 20 to 140 g / L for disaccharides, and about 30 to 100 g / L for polysaccharides. Used in the range of L. The amino acid includes an amino acid mixture composed of essential amino acids and non-essential amino acids, and the amount thereof is used in the range of about 5 to 30 g / L. As the osmotic pressure adjusting agent of the dialysate of the present invention, glucose is particularly preferable.
[0013]
The dialysate of the present invention contains an electrolyte having a concentration that is substantially isotonic in addition to the osmotic pressure regulator. The electrolyte includes cations such as alkali metal ions and alkaline earth metal ions, and anions such as chloride ions. Examples of the alkali metal include sodium and potassium, and examples of the alkaline earth metal include calcium and magnesium. The content of these cations is generally sodium ions 110-140 mEq / L, potassium ions 0-0.05 mEq / L, magnesium ions 0-3 mEq / L, calcium ions 0-6 mEq / L. Moreover, it is preferable that it is 80-144 mEq / L of chlorine ions.
The peritoneal dialysis solution of the present invention is preferably adjusted in a pharmaceutically stable range by a pH adjuster such as an inorganic acid, an organic acid or an alkaline substance. Examples of inorganic acids include hydrochloric acid. Examples of organic acids include lactic acid, malic acid, acetic acid, succinic acid, maleic acid, pyruvic acid, and citric acid. Examples of alkaline substances include sodium hydroxide and sodium bicarbonate. Is exemplified.
[0014]
As an example of the peritoneal dialysis solution, a prescription containing a part or all of the following components may be mentioned.
Glucose 5-45 g / L
Electrolytes:
Sodium ion 120-140 mEq / L
Calcium ion 2.0-5.0 mEq / L
Magnesium ion 0.3-2.0 mEq / L
Chloride ion 80-120 mEq / L
Lactate ion 10-50 mEq / L
Hydrogen carbonate ion 0-25 mEq / L
Albumin 0.1-30 g / L,
[0015]
If necessary, a small amount of chitosan, sodium alginate or the like may be added to the peritoneal dialysis solution of the present invention as an antiperitoneal adhesion inhibitor. In addition, as the osmotic pressure adjusting agent, monosaccharides (such as fructose), disaccharides (such as sucrose), and carbohydrates (such as dextran and starch) can be used instead of the above glucose. In the peritoneal dialysis method, nutrients are leaked from the blood into the dialysate, and therefore, a peritoneal dialysate to which the leaked nutrients are added can also be used.
As a pH adjuster, organic acid salts such as acetate and citrate may be used in place of lactate or bicarbonate. Various amino acids can also be used as a pH adjusting agent or an osmotic pressure adjusting agent. When the dialysate does not contain nutrients, the peritoneal dialysis method leaks nutrients from the blood into the dialysate, so it is possible to use a peritoneal dialysate containing the leaked nutrients.
[0016]
As a general peritoneal dialysis method (CAPD), a catheter is placed in the abdominal cavity of the patient's abdomen, and 1.5 to 2 L of dialysate is injected therefrom. After the abdominal cavity is filled with the liquid, the liquid is retained for a certain time, and then drained. Solute and water are removed through the peritoneum, which is a semipermeable membrane. This process is repeated several times. Other dialysis methods include intermittent peritoneal dialysis (IPD), mechanized automated peritoneal dialysis (APD), continuous cyclic peritoneal perfusion (CCPD), and the like. Is applicable to any of these peritoneal dialysis methods.
[0017]
【Example】
EXAMPLES Next, an Example demonstrates this invention in detail.
Example 1 Peritonitis inhibitory effect confirmation test Using healthy male SD rats (5-6 weeks old), fasted for 24 hours, and then derived from human to 1 L of drug solution (peritoneal dialysis solution) shown in Table 1 Of serum albumin (HSA) of 0.1 g, 0.3 g, 1 g, 5 g, or 10 g, respectively, was administered intraperitoneally at a rate of 100 mL / kg. 40 minutes after administration, 2 mg / mL of FITC-albumin (fluororessen isothiocyanate-labeled bovine serum albumin) as a dye-labeled protein was administered into the rat tail vein at a rate of 0.9 mg / kg. After 20 minutes, the rats were exsanguinated under ether anesthesia, and ascites (recovered dialysate) was collected, and FITC labeling in the ascites was performed using a fluorescence spectrophotometer (excitation wavelength 494 nm, fluorescence wavelength 523 nm). Measure albumin concentration. Moreover, the same measurement was performed also about the dialysate and physiological saline which do not add HSA. The results are shown in Table 2.
[0018]
[Table 1]

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[Table 2]

[0020]
From Table 2, it can be seen that the FTIC-labeled albumin concentration in the ascites was significantly increased in the group administered with the peritoneal dialysis solution not containing HSA compared to the physiological saline administration group as the control group. In addition, it is recognized that the concentration of FTIC-labeled albumin in the ascites decreases in a concentration-dependent manner by adding HSA to the peritoneal dialysis solution. From these results, it is considered that the addition of HSA reduced the amount of leaked albumin as an index of peritonitis, that is, the occurrence of peritonitis was suppressed.
[0021]
Example 2 Peritonitis generation inhibitory effect confirmation test Using normal SD male rats (5-6 weeks old), fasted for 24 hours, and then genetically manipulated to 1 L of the drug solution (peritoneal dialysis solution) shown in Table 1 Human serum albumin (r-HSA) produced by the method described above was added to the rat peritoneum at a rate of 100 mL / kg, and the same test as in Test Example 1 was performed. Similar measurements were performed on peritoneal dialysis fluid and physiological saline without addition of r-HSA. The results are shown in Table 3.
[0022]
[Table 3]

[0023]
From Table 3, the FTIC-labeled albumin concentration in the ascites is significantly increased in the group administered with peritoneal dialysis solution not containing r-HSA compared to the group administered with physiological saline as a control group. Is recognized. It is also observed that the concentration of FTIC-labeled albumin in ascites is reduced in a concentration-dependent manner by adding r-HSA to the peritoneal dialysate. From these results, it seems that the addition of r-HSA suppressed the occurrence of peritonitis.
[0024]
Example 3 Peritonitis inhibitory effect confirmation test Using healthy SD rats (5 to 6 weeks old), fasted for 24 hours, and then each drug administration group (peritoneal dialysis solution) shown in Table 1 ) 1 L of bovine serum albumin (BSA) added at 0.1 g, 0.3 g, 1 g, 3 g, and 10 g, respectively, was administered intraperitoneally at a rate of 100 mL / kg, and the same test as in Example 1 was performed. It was. Moreover, the same measurement was performed about the peritoneal dialysate and physiological saline which do not add BSA. The results are shown in Table 4.
[0025]
[Table 4]

[0026]
From Table 4, it is recognized that the FTIC-labeled albumin concentration in the ascites is significantly increased in the group administered with the peritoneal dialysis solution not containing BSA compared to the group administered with the physiological saline solution as a control. In addition, it can be seen that the addition of BSA to the peritoneal dialysis solution decreases the FTIC-labeled albumin concentration in the ascites in a concentration-dependent manner. From these results, it seems that the addition of BSA suppressed the occurrence of peritonitis.
[0027]
Example 4
Using healthy SD male rats (6-7 weeks old), after fasting for 24 hours, only the drug solution (peritoneal dialysis solution) having the formulation shown in Table 1 and LPS (lipopolysaccharide) 5 μg / mL in this drug solution, or A solution in which LPS (5 μg / mL) and rat serum albumin (RSA) (3 mg / mL) were dissolved was administered into the rat abdominal cavity at a rate of 100 mL / kg. Eighteen hours after administration, the rats were exsanguinated under ether anesthesia, the ascites was collected, and the number of leukocytes in the ascites was measured. The results are shown in Table 5.
[0028]
[Table 5]

Numerical values show mean ± standard error. The number of animals in one group is 5-6.
[0029]
From Table 5, the number of leukocytes in the ascites of the LPS administration group was significantly increased in the ascites compared to the group administered with the membrane dialysis solution alone, but the group to which both LPS and RSA were administered Compared with the peritoneal dialysis solution alone administration group, the number of leukocytes in the ascites decreased to the same extent. That is, it seems that RSA suppressed the onset of LPS-induced peritonitis, which is said to be similar to bacterial infectious peritonitis.
[0030]
Example 5
Using healthy SD male rats (5 to 6 weeks old) and fasting for 24 hours, the drug solution (peritoneal dialysis solution) having the formulation shown in Table 1 was added with bovine serum albumin (BSA) of 0.1, 1.0, The solutions added with 5.0, 10.0, 30.0, 50.0 and 100.0 g / L were intraperitoneally administered at a rate of 100 mL / kg. Four hours after administration, arterial blood was collected under ether anesthesia. The blood was subjected to biochemical examination (albumin concentration) for serum obtained by centrifugation according to a conventional method. For the albumin concentration, a commercially available albumin measurement kit (albumin test, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used. As a comparative control, untreated healthy rats were used. The results are shown in Table 6.
[0031]
[Table 6]

(Note) The numerical values are mean ± standard error, and Dunnett's multiple comparison test was adopted.
*: Significantly different from the peritoneal dialysate alone administration group (P <0.01).
##: Significant difference from normal animal group (p <0.01).
[0032]
From Table 6, in the peritoneal dialysate single administration group and the BSA 0.1 to 10.0 kg / L administration group, no significant change was observed in the blood albumin concentration compared to the untreated animal group. On the other hand, when the BSA 50-100 g / L solution was administered once, the blood albumin concentration was significantly higher than that of the untreated rats. Therefore, it is speculated that patients treated with a dialysate containing a high concentration of albumin will have a marked increase in serum albumin and an increase in colloid osmotic pressure. Further, when a high dose of albumin is taken into the peritoneum, there is a possibility of causing hypernitrogenemia. Therefore, it is not preferable to add 30 g / L or more of albumin to the peritoneal dialysis solution.
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Example 6 Dialysis effect confirmation test A healthy SD rat male (5 weeks old) was anesthetized, the back skin was incised, the kidney was exposed, and the renal artery and vein were ligated simultaneously. Both kidneys were removed. After the incision was sutured and fasted for 20 hours, 0.1 g, 1 g of human serum albumin (r-HSA) produced by genetic manipulation was added to the drug solution (peritoneal dialysis solution) prescribed in Table 1 for each administration group. The addition of 5 g, 10 g, and 30 g was intraperitoneally administered at a rate of 100 mL / kg. After 4 hours, ascites (collected dialysate) was collected, the amount of the fluid and the urea nitrogen concentration were measured, and the urea nitrogen content was calculated. Moreover, it measured similarly about the peritoneal dialysate and physiological saline which do not add r-HSA. The results are shown in Table 5. For measurement of urea nitrogen, a commercially available clinical measurement kit (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., urea nitrogen B test Wako) was used.
[0034]
[Table 7]

[0035]
From Table 7, the group administered with the peritoneal dialysate had a significantly increased urea nitrogen content in the dialysate compared to the group administered with the physiological saline, and the peritoneal dialysate had a dialysis effect. Is confirmed. Further, no difference was observed in the amount of recovered dialysate when the amount of HSA added was 0.1 to 5 g / L, but a decrease in the amount of recovered dialysate was observed when the amount of HSA added was 10 g and 30 g / L. From these results, it seems that the addition of 0.1 to 5 g / L r-HSA to the peritoneal dialysate does not affect the dialysis effect.
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【The invention's effect】
As described above, the peritoneal dialysis fluid of the present invention contains 0.1 to 30 g / L of albumin, so that the occurrence of peritonitis caused by the peritoneal dialysis fluid can be significantly suppressed.

Claims

A peritoneal dialysis solution comprising an electrolyte, an osmotic pressure adjusting agent, an aqueous solution having a physiologically acceptable pH and 0.1 to 30 g / L human serum albumin, wherein the electrolyte comprises:
Sodium ion 110-140 mEq / L, potassium ion 0-0.05 mEq / L, magnesium ion 0-3 mEq / L, calcium ion 0-6 mEq / L and chloride ion 80-144 mEq / L
Is a peritoneal dialysis solution.

Osmotic pressure adjusting agent, glycerol, monosaccharides, polysaccharides, sugar alcohols, gelatin, peritoneal dialysis fluid as claimed in claim 1 wherein the one or more compounds selected from the group consisting of hyaluronic acid and amino acids.

The osmotic pressure adjusting agent is 5 to 200. The peritoneal dialysis solution according to claim 1 or 2, comprising g / L.

Peritoneal dialysis solution of claim 1 wherein the pH of the aqueous solution which is physiologically acceptable is 4.0 to 8.0.

Aqueous solution that is physiologically acceptable, peritoneal dialysis fluid as claimed in claim 1, including a pH adjusting agent.

The peritoneal dialysate according to claim 1, wherein the osmotic pressure ratio of the dialysate to the physiological saline is 1.1 to 3.0.

The pH adjuster is one or more compounds selected from the group consisting of hydrochloric acid, lactic acid, acetic acid, citric acid, malic acid, maleic acid, pyruvic acid, succinic acid, sodium hydroxide and sodium bicarbonate. The peritoneal dialysis solution according to claim 5 .

A peritoneal dialysis solution having the following composition and a physiologically acceptable pH of 4.0 to 8.0 and an osmotic pressure ratio of 1.1 to 3.0.
(1) Glucose 5-45 g / L
(2) Electrolyte sodium ion 120-140 mEq / L, calcium ion 2.0-5.0 mEq / L magnesium ion 0.3-3.0 mEq / L, chloride ion 80-120 mEq / L, lactate ion 10-50 mEq / L bicarbonate ion 0-25 mEq / L
(3) Albumin 0.1-30 g / L