JP4059667B2 - Process for producing intermediates of sulfostine and its analogs - Google Patents

Description

【０００４】
これらの化合物は医薬、例えば免疫調節剤、ホルモン調節剤、抗ＨＩＶ剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤等への応用が期待されている（ＷＯ９９／２５７１９号）。 また、化合物の製造に関しては発酵または合成による製造が考えられるが、現在のところ発酵法ではその生産性が低く大量製造に適していない。そのため、合成による製造法が報告されている（特開２０００−３２７６８９）。
この製造法によれば、リン酸アミド化工程に関しては、超低温下条件（−７８℃）で超強塩基を用いてアミドを活性化し、次いで同様の温度条件で塩化ホスホニル、液体アンモニアで処理する方法を採用しているが、工業的生産をするには設備等の点で容易ではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来技術では困難であった大量製造を指向した中間体の製造法を開発し、温和で簡便な操作によってスルフォスチン及びスルフォスチン類縁体の製造中間体を製造できる新規製造法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）で表される化合物を温和な条件下でシリル化し、ついでリン酸誘導体およびアンモニアを作用させることにより、従来技術に比べて緩和で温和な条件下収率良く製造する方法を見出した。すなわち、本発明は次の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に関するものである。
【０００７】
（ｉ）下記一般式（１）
【化５】

【０００８】
［式中、ｎは０から３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保護基を示す］で表わされる化合物にシリル化剤を作用させ、次いで一般式（５）
Ｐ（＝Ｏ）Ｔ３
（Ｔはハロゲン原子を示す）で表されるオキシハロゲン化リン、更にアンモニアを順次反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【０００９】
【化６】

［式中、ｎ及びＹは前記した通りである］で表わされる化合物の製造方法。
【００１０】
（ｉｉ）前記Ｙがカルバメート型、又はアミド型の保護基である、（ｉ）に記載の製造方法。
（ｉｉｉ）前記Ｙが置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ｎが２である（ｉｉ）に記載の製造方法。
(ｉｖ)一般式（１）の化合物が光学活性体である（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかに記載の製造方法。
(ｖ) 一般式（５）において、Ｔが塩素原子である（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかに記載の製造方法。
【００１１】
（ｖｉ）シリル化剤が下記一般式（３）
【化７】

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に低級アルキル基またはアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子またはフッ素化アルキルスルホネートを示す］で示される（ｉ）〜(ｖ)いずれかに記載の製造方法。
【００１２】
（ｖｉｉ）シリル化剤がトリメチルシリルクロリドである（ｖｉ）に記載の製造方法。
（ｖｉｉｉ）一般式（１）から一般式（２）を得る製造工程において、反応温度が−２０℃〜８０℃で行われる（ｉ）〜（ｖｉｉ）のいずれかに記載の製造方法。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法の実施形態について説明する。
新規製造法の原料となる一般式（１）の化合物は特開２０００−３２７６８９記載の方法に従って製造して得ることができる。
【００１４】
一般式（１）で表される化合物の保護基であるＹは、通常用いられるアミノ基の保護基であり、例えばベンジルオキシカルボニル基（ベンゼン環に置換基を有する場合は例えば１から６個の置換基を有してよく、炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のアルコキシ基、炭素数１から５のアシロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのカルバメート型の保護基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基などのアミド型の保護基を示す。本発明では、好ましくはベンジルオキシカルボニル基（ベンゼン環に置換基を有する場合は例えば１から６個の置換基を有してよく、炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のアルコキシ基、炭素数１から５のアシロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい）、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
一般式（１）において、ｎは０から３の整数を示す。好ましいｎは２である。
【００１５】
本発明の一般式（１）で表される具体的化合物を次に例示する。
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
・（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピロリドン
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アゼチジノン
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−パーヒドロアゼピノン
【００１６】
次に、本発明の製造方法について反応を以下に述べる。
一般式（１）の化合物に作用させるシリル化剤としては、例えば一般式（３）で表される化合物が挙げられる。一般式（３）において示されたＲ１、Ｒ２、Ｒ３における低級アルキル基とは、炭素数１から４の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。またアリール基としては炭素数６から１０の芳香族炭化水素基であり、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３は全てがメチル基の場合である。一般式（３）において示されたＸにおけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられる。また、Ｘにおけるフッ素化アルキルスルホネートとしては、トリフルオロメタンスルホネート、ペンタフルオロエタンスルホネート等が挙げられる。好ましいＸは塩素原子である。これらシリル化剤の使用量は一般式（１）の化合物に対してシリル化剤は０．５から２０当量程度の範囲であればよく、好ましくは１から５当量程度である。シリル化剤の反応様式としては、一般式（１）のラクタムの水素がシリル基によって置換されるとものと考えられる。
【００１７】
本発明での一般式（３）で表されるシリル化剤の具体例を次に示す。
・トリメチルシリルクロリド
・トリメチルシリルブロミド
・トリメチルシリルアイオディド
・トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
・トリメチルシリルペンタフルオロエタンスルホネート
・ジメチルエチルシリルクロリド
・ジメチルイソプロピルシリルクロリド
【００１８】
反応溶媒としては反応が進行する溶媒であれば特に制限はないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、イソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素類，クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、及びこれらの有機溶媒の適当な組み合わせからなる混合溶媒などが挙げられる。好ましくはトルエン等の芳香族炭化水素類またはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類であり、更に好ましくはトルエンである。反応温度は、−５０℃から使用する溶媒の還流する温度の範囲で行うことができる。好ましくは−５℃から６０℃の温度である。反応時間は特に制限されないが、反応が終了するまでであればよい。好ましくは１分から７２時間の範囲である。
【００１９】
上記の反応には必要に応じて塩基を使用しても差し支えない例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が使用できるが、好ましくはトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基である。これら塩基の使用量は、一般式（１）の化合物に対して塩基は０．５から２０当量の範囲であればよく、好ましくは１から５当量である。
【００２０】
次に、ラクタム環へのリン酸誘導体の導入のために使用する試薬としては、一般式（５）のＰ（＝Ｏ）Ｔ３で表されるオキシハロゲン化リン等が挙げられる。Ｐ（＝Ｏ）Ｔ３におけるＴとはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を示す。好ましいＴは塩素原子である。一般式（５）で表されるＰ（＝Ｏ）Ｔ３の具体例は次の通りである。
・オキシ塩化リン
・オキシ臭化リン
【００２１】
この試薬をシリル化した反応溶液に直接加えることにより、化合物（１）の環内に存在する窒素原子とリン原子の結合を行うことができる。一般式（１）の化合物に対してＰ（＝Ｏ）Ｔ３は１から２０当量の範囲であればよく、好ましくは３から５当量である。反応時間は特に制限されないが、反応が終了するまでであればよい。好ましくは１２時間から１２０時間の範囲である。反応温度は−５℃〜８０℃程度である。
【００２２】
この反応溶液に引き続きアンモニアを加えることにより、リン酸アミド体である一般式（２）の化合物を製造することができる。アンモニアの添加方法としては、アンモニアガスを直接反応容器に加える方法、液体アンモニアを添加する方法、含アンモニア溶液、例えば水溶液、メタノール溶液、エタノール溶液等を添加する方法を用いることができる。好ましい添加方法としてはアンモニア水溶液中に反応溶液を滴下する方法である。生成した化合物（２）は抽出、クロマトグラフィー、結晶化、懸濁精製等の通常の精製手段により精製することができる。反応温度は−２０℃〜６０℃程度で行われる。
なお、本発明の製造法においては、一般式（１）の化合物にシリル化剤、リン酸誘導体、アンモニアを順次反応させ一般式（２）を得る工程では、各々化合物を分離せずに同一溶媒中で行うことができ、かつ全工程の反応温度条件を−２０℃〜８０℃程度程度に維持して行うことが可能である。
【００２３】
本発明での一般式（２）で表される化合物の具体例を次に示す。
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
・（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−アセチルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピロリドン
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−アゼチジノン
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−パーヒドロアゼピノン
【００２４】
本発明の製造方法で得られた一般式（２）の化合物は、特開２０００−３２７６８９記載の方法に従って一般式（４）で表されるスルフォスチン及びスルフォスチン類縁体に誘導することが出来る。
【００２５】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。また、以下で室温とは１０℃から３０℃を示す。なお、実施例のＮＭＲ値は、２００ＭＨｚ核磁気共鳴装置を使用し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として測定した値δ（ｐｐｍ）である。
【００２６】
【実施例】
実施例１
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン６００ｇ（２．４２ｍｏｌ）にトルエン６Ｌ、ジイソプロピルエチルアミン８２３ｍＬ（４．８０ｍｏｌ）を加え、引き続いてトリメチルシリルクロリド６１２ｍＬ（４．８０ｍｏｌ）を滴下し、室温で２４時間攪拌した。次いでオキシ塩化リン８９４ｍＬ（９．６０ｍｏｌ）を滴下し、室温で４８時間攪拌した。塩化アンモニウムでｐＨ約１０に調節したアンモニア水を−１０℃以下に冷却し、これに反応液を滴下した。ｐＨが９より下がった時点でアンモニア水を追加した。得られた懸濁液をろ過し、残渣をトルエン３Ｌ、引き続いてトルエン−ＴＨＦ混合溶媒２Ｌで洗浄した後、ＴＨＦ−メタノールの混合溶媒１０Ｌで抽出した。抽出液を減圧濃縮後、残渣を水６Ｌで洗浄し、エタノール−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒１０Ｌで懸濁精製を行うことにより（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン３４５．７ｇ（１．０６ｍｏｌ、収率４３．８％）を得た。
【００２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）
１．５８−１．６６（１Ｈ，ｍ），
１．７３−１．７８（２Ｈ，ｍ），
１．９８−２．０３（１Ｈ，ｍ），
３．４３−３．４８（１Ｈ，ｍ），
３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），
４．０６−４．１２（１Ｈ，ｍ），
４．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），
４．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），
５．００（２Ｈ，ｓ），
７．２８−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【００２８】
この化合物を光学活性カラム（ダイセル化学工業株式会社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＳ）を用いて高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、光学純度（ｅｅ）は＞９９％であった。
【００２９】
【発明の効果】
本発明により、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性を有する光学活性な一般式（４）で示されるスルフォスチン及びスルフォスチン類縁体の製造中間体である、一般式（２）で表される化合物を、温和な反応温度の条件で簡便かつ工業的に製造することが可能となった。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention belongs to the technical field of medicine, and particularly relates to a novel method for producing an intermediate for producing the physiologically active substance sulfostin and its analogs.
[0002]
[Prior art]
Sulfostin and sulphostin analogues represented by the following general formula (4) (wherein n represents an integer of 0 to 3) are novel natural organic compounds having a dipeptidyl peptidase IV inhibitory activity. It is known from the following literature that n in (4) is 2, C * has a configuration of S, and P * has a configuration of R in the configuration of P *.
[0003]
[Formula 4]

[0004]
These compounds are expected to be applied to medicines such as immunomodulators, hormone regulators, anti-HIV agents, antiallergic agents, anti-inflammatory agents, antirheumatic agents (WO99 / 25719). Moreover, regarding the production of the compound, production by fermentation or synthesis is conceivable, but at present, the productivity of the fermentation method is low and it is not suitable for mass production. Therefore, a production method by synthesis has been reported (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-327689).
According to this production method, with respect to the phosphoric acid amidation step, the amide is activated using a super strong base under ultra-low temperature conditions (−78 ° C.), and then treated with phosphonyl chloride and liquid ammonia under the same temperature conditions. However, industrial production is not easy in terms of facilities.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention develops a method for producing an intermediate aimed at mass production, which was difficult with the prior art, and provides a novel production method capable of producing a production intermediate of sulfostine and sulfostine analogues by a mild and simple operation. It is.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies, the inventors of the present invention can silylate the compound represented by the general formula (1) under mild conditions, and then allow a phosphoric acid derivative and ammonia to act, thereby reducing the amount of the conventional compound. We have found a method for producing in good yield under mild conditions. That is, the present invention relates to the following (i) to (viii).
[0007]
(I) The following general formula (1)
[Chemical formula 5]

[0008]
[Wherein n represents an integer of 0 to 3 and Y represents an amino-protecting group] a silylating agent is allowed to act on the compound represented by the general formula (5)
P (= O) T3
(T represents a halogen atom) Phosphorus oxyhalide represented by the following general formula (2)
[0009]
[Chemical 6]

[Wherein n and Y are as defined above].
[0010]
(Ii) The production method according to (i), wherein Y is a carbamate-type or amide-type protecting group.
(Iii) The production method according to (ii), wherein Y is an optionally substituted benzyloxycarbonyl group or tert-butoxycarbonyl group, and n is 2.
(iv) The production method according to any one of (i) to (iii), wherein the compound of the general formula (1) is an optically active substance.
(v) The production method according to any one of (i) to (iv), wherein in general formula (5), T is a chlorine atom.
[0011]
(Vi) The silylating agent is represented by the following general formula (3)
[Chemical 7]

[Wherein R 1, R 2, R 3 independently represent a lower alkyl group or an aryl group, and X represents a halogen atom or a fluorinated alkyl sulfonate] The production method according to any one of (i) to (v) .
[0012]
(Vii) The production method according to (vi), wherein the silylating agent is trimethylsilyl chloride.
(Viii) The production method according to any one of (i) to (vii), wherein the reaction temperature is −20 ° C. to 80 ° C. in the production step of obtaining the general formula (2) from the general formula (1).
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
An embodiment of the production method of the present invention will be described.
The compound of the general formula (1), which is a raw material for the new production method, can be produced and produced according to the method described in JP-A-2000-327689.
[0014]
Y, which is a protecting group of the compound represented by the general formula (1), is a commonly used protecting group for an amino group, for example, a benzyloxycarbonyl group (for example, 1 to 6 if the benzene ring has a substituent). And may be substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an acyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, a nitro group, a halogen atom, or the like), A carbamate-type protecting group such as tert-butoxycarbonyl group, and an amide-type protecting group such as formyl group, acetyl group, and trifluoroacetyl group are shown. In the present invention, preferably a benzyloxycarbonyl group (when the benzene ring has a substituent, for example, it may have 1 to 6 substituents, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms). Or a tert-butoxycarbonyl group which may be substituted with an acyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, a nitro group, a halogen atom or the like.
In the general formula (1), n represents an integer of 0 to 3. Preferred n is 2.
[0015]
Specific examples of the compound represented by the general formula (1) of the present invention are shown below.
(S) -3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone (R) -3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone (S) -3-tert-butyloxycarbonylamino-2-piperidone ) -3-Benzoylamino-2-piperidone, (S) -3-acetylamino-2-piperidone, (S) -3-benzyloxycarbonylamino-2-pyrrolidone, (S) -3-benzyloxycarbonylamino- 2-azetidinone / (S) -3-benzyloxycarbonylamino-2-perhydroazepinone
Next, reaction is described below about the manufacturing method of this invention.
Examples of the silylating agent that acts on the compound of the general formula (1) include a compound represented by the general formula (3). The lower alkyl group in R1, R2, and R3 represented by the general formula (3) represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, An n-butyl group, a tert-butyl group, etc. are mentioned. The aryl group is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group. Preferred R 1, R 2 and R 3 are all methyl groups. Examples of the halogen atom in X represented by the general formula (3) include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Examples of the fluorinated alkyl sulfonate in X include trifluoromethane sulfonate and pentafluoroethane sulfonate. Preferred X is a chlorine atom. The amount of these silylating agents used may be in the range of about 0.5 to 20 equivalents, preferably about 1 to 5 equivalents, relative to the compound of general formula (1). As a reaction mode of the silylating agent, it is considered that the hydrogen of the lactam of the general formula (1) is substituted with a silyl group.
[0017]
Specific examples of the silylating agent represented by the general formula (3) in the present invention are shown below.
Trimethylsilyl chloride, trimethylsilyl bromide, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, trimethylsilyl pentafluoroethanesulfonate, dimethylethylsilyl chloride, dimethylisopropylsilyl chloride [0018]
The reaction solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, isopropyl ether, 2-methoxyethyl ether and diethyl ether , Hydrocarbons such as hexane, heptane and octane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile And mixed solvents composed of an appropriate combination of these organic solvents. Preferred are aromatic hydrocarbons such as toluene or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and more preferred is toluene. The reaction temperature can be in the range of −50 ° C. to the reflux temperature of the solvent used. The temperature is preferably -5 ° C to 60 ° C. The reaction time is not particularly limited as long as the reaction is completed. The range is preferably 1 minute to 72 hours.
[0019]
For the above reaction, a base may be used if necessary. For example, an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine, or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate can be used, but preferably an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine. It is. The amount of these bases used may be in the range of 0.5 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to the compound of general formula (1).
[0020]
Next, examples of the reagent used for introducing the phosphoric acid derivative into the lactam ring include phosphorus oxyhalide represented by P (═O) T3 in the general formula (5). T in P (= O) T3 represents a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom. Preferred T is a chlorine atom. Specific examples of P (= O) T3 represented by the general formula (5) are as follows.
・ Phosphorus oxychloride / phosphorous oxybromide 【0021]
By directly adding this reagent to the silylated reaction solution, it is possible to bond a nitrogen atom and a phosphorus atom present in the ring of the compound (1). P (═O) T3 may be in the range of 1 to 20 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents, relative to the compound of general formula (1). The reaction time is not particularly limited as long as the reaction is completed. Preferably, it is in the range of 12 hours to 120 hours. The reaction temperature is about -5 ° C to 80 ° C.
[0022]
By subsequently adding ammonia to the reaction solution, a compound of the general formula (2) which is a phosphoric acid amide can be produced. As a method of adding ammonia, a method of adding ammonia gas directly to the reaction vessel, a method of adding liquid ammonia, or a method of adding an ammonia-containing solution such as an aqueous solution, methanol solution, ethanol solution, or the like can be used. A preferable addition method is a method of dropping the reaction solution into an aqueous ammonia solution. The resulting compound (2) can be purified by ordinary purification means such as extraction, chromatography, crystallization, suspension purification and the like. The reaction temperature is about −20 ° C. to 60 ° C.
In the production method of the present invention, in the step of obtaining the general formula (2) by sequentially reacting the compound of the general formula (1) with a silylating agent, a phosphoric acid derivative, and ammonia, the same solvent is used without separating the compounds. And the reaction temperature conditions in all steps can be maintained at about -20 ° C to 80 ° C.
[0023]
Specific examples of the compound represented by the general formula (2) in the present invention are shown below.
(S) -3-Benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone (R) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone -Tert-Butyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone · (S) -3-benzoylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone · (S) -3-acetylamino-1- Diaminophosphinyl-2-piperidone • (S) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-pyrrolidone • (S) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2 Azetidinone (S) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-perhydride Azepinone [0024]
The compound of the general formula (2) obtained by the production method of the present invention can be derived into sulfostine and a sulfostine analog represented by the general formula (4) according to the method described in JP-A-2000-327689.
[0025]
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. Moreover, below, room temperature shows 10 to 30 degreeC. In addition, the NMR value of an Example is a value (delta) (ppm) measured using a 200-MHz nuclear magnetic resonance apparatus and using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard.
[0026]
【Example】
Example 1
(S) -3-Benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone (S) -3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone 600 g (2.42 mol) was added with 6 L of toluene and 823 mL of diisopropylethylamine (4 .80 mol) was added, followed by dropwise addition of 612 mL (4.80 mol) of trimethylsilyl chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Next, 894 mL (9.60 mol) of phosphorus oxychloride was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. Aqueous ammonia adjusted to a pH of about 10 with ammonium chloride was cooled to −10 ° C. or lower, and the reaction solution was added dropwise thereto. Aqueous ammonia was added when the pH dropped below 9. The obtained suspension was filtered, and the residue was washed with 3 L of toluene and subsequently with 2 L of a mixed solvent of toluene-THF, and then extracted with 10 L of a mixed solvent of THF-methanol. After concentration of the extract under reduced pressure, the residue was washed with 6 L of water, and purified by suspension with 10 L of a mixed solvent of ethanol-diisopropyl ether to obtain (S) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2. -345.7 g (1.06 mol, yield 43.8%) of piperidone was obtained.
[0027]
1H-NMR (200 MHz FT, TMS, DMSO-D6)
1.58-1.66 (1H, m),
1.73-1.78 (2H, m),
1.98-2.03 (1H, m),
3.43-3.48 (1H, m),
3.55-3.61 (1H, m),
4.06-4.12 (1H, m),
4.14 (2H, brs),
4.19 (2H, brs),
5.00 (2H, s),
7.28-7.41 (6H, m).
[0028]
When this compound was analyzed by high performance liquid chromatography using an optically active column (CHIRALPACK AS manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), the optical purity (ee) was> 99%.
[0029]
【The invention's effect】
According to the present invention, the compound represented by the general formula (2), which is a production intermediate of the optically active sulfostine having the dipeptidyl peptidase IV inhibitory activity represented by the general formula (4) and the sulfostine analog, is subjected to a mild reaction. It became possible to manufacture easily and industrially under temperature conditions.

Claims (8)

The following general formula (1)

[Wherein n represents an integer of 0 to 3 and Y represents an amino-protecting group] a silylating agent is allowed to act on the compound represented by the general formula (5)
P (= O) T3 (5)
(T represents a halogen atom) Phosphorus oxyhalide represented by the following general formula (2)

[Wherein n and Y are as defined above]. The production method according to claim 1, wherein Y is a carbamate-type or amide-type protecting group. The production method according to claim 2, wherein Y is an optionally substituted benzyloxycarbonyl group or tert-butoxycarbonyl group, and n is 2. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the compound of the general formula (1) is an optically active substance. In General formula (5), T is a chlorine atom, The manufacturing method in any one of Claims 1-4. The silylating agent is represented by the following general formula (3)

[Wherein R 1, R 2, R 3 independently represent a lower alkyl group or an aryl group, and X represents a halogen atom or a fluorinated alkyl sulfonate]. The production method according to claim 6, wherein the silylating agent is trimethylsilyl chloride. The production method according to any one of claims 1 to 7, wherein the reaction temperature is -20 ° C to 80 ° C in the production step of obtaining the general formula (2) from the general formula (1).