JP4046475B2

JP4046475B2 - Mizoribine tablets with improved color change

Info

Publication number: JP4046475B2
Application number: JP2001016473A
Authority: JP
Inventors: 一美鈴木; 行男住田
Original assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Current assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Priority date: 2000-01-26
Filing date: 2001-01-25
Publication date: 2008-02-13
Anticipated expiration: 2021-01-25
Also published as: JP2001278790A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、無包装状態で色調変化の改善されたミゾリビン錠剤及びミゾリビン錠剤の色調変化の改善方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ミゾリビン［化学名：４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイト］は、腎移植における拒否反応の抑制などの免疫抑制作用、ループス腎炎、慢性関節リウマチなどの治療薬として優れた薬剤である。ミゾリビンの物性や製造法は、特公昭４９−１２７２０号公報、又は特公平６−１５５５６号公報で報告されており、ミゾリビンは経口用錠剤として既に販売されている。
市販されている錠剤は、白色の素錠であり、この素錠は、ＰＴＰ・アルミピローを施された包装形態において、長期間の保存安定性が確認されており、特別な変化は確認されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、医薬現場の今後要求される可能性のある種々の要求に合致する、さらに優れたミゾリビンを含有する錠剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
前述のとおり、市販されている錠剤は、長期間の保存安定性が確認されており、通常の使用状況においては、特に問題視すべき課題はない。
しかし、本発明者らは、近年多くの病院施設で、省力化や服薬のコンプライアンスの向上などを目的として、自動錠剤分包機等を利用した、錠剤・カプセル剤のOne Unit Dose （１回服用量処方）への分包が実施される可能性を考慮したときに、従来のミゾリビン錠剤において、何か問題となることがないかについて、抜本的な検討を行った。
【０００５】
仮に、自動錠剤分包機でOne Unit Dose への分包を実施しようとする場合には、錠剤のＰＴＰ包装等をはずして無包装状態にせざるを得ず、さらに、場合によっては、長期間にわたり自動錠剤分包機内に保存される本来は許されないケースも起こる可能性が考えられる。そこで、従来のミゾリビン錠剤に関して、このような状況が適用された場合であっても、問題が生じないか否かを検討した。
その結果、本発明者らは、このような無包装状態の保存で錠剤が変色し得るとの検討結果を新たに得た。すなわち、従来のミゾリビン錠剤は、温度２５℃、湿度５０％付近の相対湿度の環境条件下に設置された自動錠剤分包機内に無包装状態で４週間保存したとき、錠剤が変色するという知見を得た。
【０００６】
このような無包装状態での自動錠剤分包機保存で錠剤が変色する原因究明に関して、本発明者らは、当初、自動錠剤分包機のカセット樹脂成分の影響を考えて、樹脂成分と従来のミゾリビン錠剤との接触試験を行ったが、必ずしも影響がないとの結論を得た。さらに、上述の自動錠剤分包機が設置されている外部環境と同一の条件、すなわち、温度２５℃、湿度５０％付近の相対湿度での恒温恒湿噐中での安定性試験においても、従来のミゾリビン錠剤は変色が認められなかった。自動錠剤分包機は、錠剤の品質保持のための遮光や防湿などの一般的な変質要因への配慮はなされており、同一の条件であるにもかかわらず、自動錠剤分包機の内部と外部においては、前者が変色し、後者は変色しないとの結果であった。したがって、自動錠剤分包機内での錠剤の変色は、通常考えられる温度、湿度、光などの変質要因以外であると推測された。
【０００７】
そして、多数の実験を繰り返し、遂に本発明者らは、この変色原因は窒素酸化物が重要な役割を果たしており、ミゾリビンに特異的であることを見出した。
本発明者らは、かかる問題を解決するために、自動錠剤分包機内および窒素酸化物雰囲気中での保存試験を行い、無包装状態で変色を防止するミゾリビン含有錠剤を得るべく鋭意検討を行った。その結果、従来の素錠を薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤で被覆することで変色を防止することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、有効成分としてミゾリビンを含有する芯体と、該芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤とから構成され、崩壊時間が３０分以内である無包装状態で色調変化の改善されたミゾリビン錠剤である。
【０００８】
本発明のミゾリビン錠剤は、例えば、該錠剤を約２０ｐｐｂの窒素酸化物の雰囲気下に４週間放置した前後における芯体表面の色調変化として、色差計の測定におけるΔＥが３以内であることが好ましい。さらに、該錠剤を約２５ｐｐｍの窒素酸化物の雰囲気下に１時間放置した前後における芯体表面の色調変化として、色差計の測定におけるΔＥが３以内であることが特に好ましい。
また、本発明は、有効成分としてミゾリビンを含有する芯体に、薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤を被覆して崩壊時間を３０分以内とすることよりなる無包装状態でのミゾリビン錠剤の色調変化改善方法である。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いられるミゾリビン［化学名：４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイト］は、腎移植における拒否反応の抑制などの免疫抑制作用、ループス腎炎、慢性関節リウマチなどの優れた治療薬で、その製造法は、前述のとおり公知である。ミゾリビンとしては、一水和物であってもよいが、特に、無水物であることが好ましい。無水物としては、特公平６−１５５５６号公報にて報告されているとおり、Ａ型無水物とＢ型無水物が知られているが、いずれであってもよく、特に好ましくは、Ｂ型無水物が例示される。また、上記文献の他、「日本薬局方外医薬品規格１９９７」復刻版にも、ミゾリビンの無水物が記載されている。
【００１０】
本発明に用いられるミゾリビンを含有する芯体は、ミゾリビンを有効成分として含有すればよく、その構成は特に限定されないが、ミゾリビン単独の場合の他、ミゾリビンと薬学的に許容される担体とから調製されていてもよい。この薬学的に許容される担体としては、ミゾリビンと経時的に相互作用を起こさなければ特に限定されないが、例えば、無水乳糖、マンニット、無水リン酸カルシウム、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムなどが好ましい例として挙げられ、無水乳糖、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムの組み合わせが特に好ましい例として挙げられる。そして、通常のとおり、ミゾリビンと薬学的に許容される担体とを混合し、直接打錠するか、または適宜造粒した後打錠する、または粒子径の大きい核の表面にミゾリビンをまぶした後、打錠する等により調製された通常の素錠が例示される。前記の粒子径の大きい核は、薬学的に許容される担体を１種又は数種類を含んでいればよく、例えば、結晶セルロース（例えば、旭化成工業株式会社製、商品名、セルフィア）、球形顆粒（例えば、フロイント産業製、商品名、ノンパレル）が挙げられる。また、造粒法として、湿式造粒法であってもよいが、通常は乾式造粒法を用いることが好ましい。従来市販されているミゾリビン錠剤は、この素錠の典型的な例であり、これを利用することが簡便であって好ましい。
【００１１】
この芯体に存在する有効成分のミゾリビンは、適応症、症状、患者に対して、変更可能であるが、通常は１〜１００ｍｇが例示され、好ましくは２５〜５０ｍｇが例示される。
芯体の形状は特に限定されないが、例えば、円柱や多角柱又は球状が例示される。円柱等の底面においては、曲率面を有することが好ましい。また、円柱等の厚さは、その底面の直径又は一辺より小さい場合が好ましい。
この芯体の大きさは、服用の利便性などを考慮すると、例えば、底面の最大径や厚さ又は錠剤の立体としての最大長が約５〜１１ｍｍであることが好ましい。また、一般的には錠剤の底面の最大径として約５〜１０ｍｍ、厚さ約１．５〜４．５ｍｍ、重量約５０〜４００ｍｇが例示され、好ましくは最大径約６〜８．５ｍｍ、厚さ約２〜４ｍｍ、重量約１００〜２５０ｍｇが挙げられる。
【００１２】
また、本発明において用いられる、芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤とは、例えば、廣川書店発行の医薬品の開発、第１２巻、製剤素材Ι、第２章、２．１．５コーティング剤の項に例示されるとおり、薬学的に許容されるものであって、セルロース系又は合成高分子系の高分子物質を指し、錠剤や顆粒の被覆に使用される主要素材であり、糖衣で使用される糖衣基剤である白糖、乳糖、マンニットなどの糖類は包含されていない。前述の高分子物質としては、分子量が５００以上、好ましくは１０００以上、特に好ましくは１００００以上が例示される。
【００１３】
このフィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、信越化学製、商品名、ＴＣ−５分子量：約１３０００〜６８０００）、メチルセルロース（例えば、信越化学製、商品名、メトローズＳＭ）、エチルセルロース（例えば、ＤｏｗＣｈｅｍ．製、商品名、エトセル分子量：約７７１８０）、エチルセルロース水分散液（例えば、旭化成工業製、商品名、アクアコート）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、日本曹達製、商品名、ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが挙げられ、特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられ、これらのフィルムコーティング基剤から１種または２種以上が選択される。
【００１４】
また、前述の被覆に使用されるフィルムコーティング基剤の物性や目的に合わせて、その他の物質を添加することができ、例えば、可塑剤、分散剤、着色剤であるマクロゴール４０００（例えば、日本曹達製、商品名、日曹ポリエチレングリコール＃４０００）、マクロゴール６０００、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、酸化チタン、タルク、ステアリン酸、タール色素、三二酸化鉄などの薬学的に許容される担体を適宜選択して、前述のフィルムコーティング基剤と組み合わせて被覆するのに使用できる。
【００１５】
上述の有効成分としてミゾリビンを含有する芯体を、薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤にて被覆する方法としては、フィルムコーティング基剤を分散、溶解した溶液を、前記芯体に、スプレー等の公知の方法にて被覆する方法が好ましい例として挙げられる。この場合、一般的には噴霧ガン、パン及び送風機などが付属している被覆装置を用いることが好ましく、例えば、パウレック製被覆装置（商品名；ドリアコーター）が好ましい例として挙げられる。
用いる溶媒やスプレー量により異なるが、送風温度６０〜９０℃の範囲で素錠に薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤を被覆することが好ましい。
【００１６】
フィルムコーティング基剤を分散、溶解するための溶媒は、薬学的に許容される溶媒であればよく、水、エタノール、アセトン、塩化メチレンなどが例示され、好ましくは水、エタノール、アセトンが挙げられる。芯体に被覆するフィルムコーティング基剤を分散、溶解した後の溶液濃度は、芯体または装置の特性により変化するが、一般的には、フィルムコーティング基剤は１〜２０％（ｗ／ｖ％）が例示され、通常、５〜１０％が好ましい例として挙げられる。また、ミゾリビンを含有する芯体を薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤で被覆する方法としては、該芯体にフィルムコーティング基剤をまぶし打錠する方法も場合によっては採用できる。
【００１７】
本発明における前述の薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤は、有効成分としてミゾリビンを含有する芯体の重量に対して、被覆するフィルムコーティング基剤の合計重量が１〜２０% 、好ましくは２〜１０％の範囲で被覆することが望ましい。
ミゾリビンを含有する芯体を被覆するに際して、単なる薬学的に許容される担体を用いて被覆した場合には、必ずしも本発明の効果が確認されなかった。
まず、比較例２で例示したように、ミゾリビン錠剤（素錠）に蔗糖、アラビアゴム、ゼラチン、沈降炭酸カルシウムを溶解、分散した被覆懸濁水溶液で被覆錠剤を製造し、変色の有無を確認したところ、芯体の変色が認められた。この結果より、被覆方法又は被覆材料として糖衣は好ましくないことが判明した。
【００１８】
一方、実施例２に示すとおり、ミゾリビン錠剤（素錠）に、５０％含水エタノール２００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学製、商品名、ＴＣ−５）８ｇを溶解し、これに酸化チタン２ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で５ｍｇ被覆を施し、１錠２１５ｍｇの被覆錠剤を調製した。この薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤による被覆錠剤は、本発明における無包装状態での色調変化を評価したところ、色調変化に有意な改善が認められた。
【００１９】
本発明の錠剤の崩壊性に関しては、第１３改正日本薬局方・一般試験法の崩壊試験法にて実施することができる。すなわち、試験液に水を用い、素錠では崩壊時間が３０分以内であれば適合し、適当なコーティング剤で剤皮を施した錠剤では、崩壊時間が６０分以内であれば適合する規定である。本発明のミゾリビン錠剤は、上記崩壊試験法の崩壊時間は６０分以内、特に好ましくは３０分以内、さらに好ましくは１５分以内が例示される。
また、本発明のミゾリビン錠剤は、服用後の生体内での溶解、吸収を考慮した時、第１３改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（第２法）で試験液に水を用い、パドルの回転数、５０回転で試験をした時には、４５分後の溶出率が８０％以上が好ましく、さらに好ましくは３０分後の溶出率が８０％以上が例示される。
【００２０】
かくして、本発明の無包装状態で色調変化が改善されたミゾリビン錠剤が調製される。本発明のミゾリビン錠剤は、病院等の自動錠剤分包機内で無包装状態で保存しても色調変化することがなく、従来の素錠より保存安定性の優れた製剤を提供することが可能になった。
本発明における無包装状態のミゾリビン錠剤の色調変化について、本発明に適合するか否かを評価するために、以下の評価方法が用いられる。また場合によっては、適宜、窒素酸化物の量を測定し、例えば、窒素酸化物として約２０ｐｐｂの雰囲気下となし、４週間保存した前後の色調変化を評価することもできる。
【００２１】
色調変化の評価
飽和亜硝酸ナトリウム水溶液２０μｌと硫酸１００μｌを、シリコン栓をした１０ｍｌ共栓試験管内で室温で反応させて窒素酸化物を発生させる。発生させた窒素酸化物をシリンジで５ｍｌ採取し、あらかじめミゾリビン錠剤を入れシリコン栓をした１００ｍｌ三角フラスコに静かに注入し、１時間放置する。この方法においては、通常は、窒素酸化物として約２５ｐｐｍの雰囲気となる。
色差は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、前述した保存条件で保存した試験前後の試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により、下記式１で色差（ΔＥ）を求める。錠剤表面の色調変化の判定に関しては、表１の色差ＮＢＳ単位を参考にし、変化していない基準をΔＥが３以下とした。なお、色調変化の判定における錠剤表面とは、芯体表面を指し、被覆ミゾリビン錠剤においては、被覆担体を除去した芯体表面に適用される。
【００２２】
【式１】

【００２３】
【表１】

【００２４】
【発明の実施の形態】
次に、参考例、実施例、比較例、実験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これら実施例になんら制約されるものではない。
【参考例】
特公平６−１５５５６号公報の比較例１と同様に製造した精製ミゾリビン一水和物結晶５．０ｇを、無水エタノール５０ｍｌに懸濁し、攪拌しながら沸騰水浴中で６０分間還流させた。その後、氷水中で６０分間冷却し、析出した結晶を４０℃、一晩真空乾燥してミゾリビン無水物結晶４．６１ｇ（水分量０．１１％）を得た。
【００２５】
【比較例１】
参考例と同様に製造したミゾリビン無水物３５０ｇ、無水乳糖（ＤＭＶ製、商品名、無水乳糖）８８２ｇ、結晶セルロース（旭化成工業製、商品名、アビセルＰＨ１０１）１４０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）７０ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）１４ｇをＶ型混合機で混合し、乾式造粒機（フロイント産業製、ローラーコンパクターＴＦ−ＭＩＮＩ）を用い、乾式造粒した後、整粒機で破砕した。この造粒粉体にステアリン酸マグネシウム１４ｇを加え混合し、直径８．５ｍｍの円形杵で打錠してミゾリビンを５０ｍｇ含有する１錠２１０ｍｇの錠剤（素錠）を得た（厚さ約３ｍｍ）。得られた錠剤の平均崩壊時間は、５分であった。なお、崩壊時間は、第１３改正日本薬局方、一般試験法で試験液に水を用いて実施し、試料６個の平均の崩壊時間を平均崩壊時間とした。
【００２６】
【実施例１】
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、５０％含水エタノール２００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学製、商品名、ＴＣ−５）８ｇを溶解し、これに酸化チタン２ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で５ｍｇ（素錠重量に対して１．９％のフィルムコーティング基剤を含有）被覆を施し、１錠２１５ｍｇの被覆錠剤を得た。得られた錠剤の平均崩壊時間は、６．５分であった（厚さ約３ｍｍ）。
【００２７】
【実施例２】
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、５０％含水エタノール４００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学、商品名、ＴＣ−５）１６ｇを溶解し、これに酸化チタン４ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で１０ｍｇ（素錠重量に対して３．８％のフィルムコーティング基剤を含有）被覆を施し、１錠２２０ｍｇの被覆錠剤を得た。得られた錠剤の平均崩壊時間は、１５分であった。
【００２８】
【実施例３】
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、７０％含水エタノール４００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学、商品名、ＴＣ−５）１４ｇ、エチルセルロース（ＤｏｗＣｈｅｍ．製、商品名、エトセル）２ｇを溶解し、これに酸化チタン４ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で５ｍｇ（素錠重量に対して１．９％のフィルムコーティング基剤を含有）被覆を施し、１錠２１５ｍｇの被覆錠剤を得た。得られた錠剤の平均崩壊時間は、６．６分であった。
【００２９】
【実施例４】
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、１０％含水エタノール２００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学、商品名、ＴＣ−５）５．４ｇとクエン酸トリエチル０．６ｇを溶解し、これにエチルセルロース分散液（旭化成工業、商品名、アクアコート）０．８ｇ、タルク２．４ｇ、酸化チタン０．８ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で４ｍｇ（素錠重量に対して１．１％のフィルムコーティング基剤を含有）被覆を施し、１錠２１４ｍｇの被覆錠剤を得た。得られた錠剤の平均崩壊時間は、５分であった。
【００３０】
【実験例１】
飽和亜硝酸ナトリウム水溶液２０μｌと硫酸１００μｌとを、シリコン栓をした１０ｍｌ共栓試験管内で室温で反応させて窒素酸化物を発生させた。発生させた窒素酸化物をシリンジで５ｍｌ採取し、あらかじめ比較例１及び実施例１〜４のミゾリビン錠剤を入れたシリコン栓をした１００ｍｌ三角フラスコに静かに注入し、１時間放置し、変色試験を行った。変色試験実施前後の色差（ΔＥ）は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により求めた。
この結果を表２に示す。
【００３１】
また、上記三角フラスコ内の窒素酸化物をパッシブガスチューブ（柴田科学器械工業株式会社製）を用いて１時間捕集し、窒素酸化物濃度をザルツマン法で測定した時、窒素酸化物濃度は約２５ｐｐｍであった。
窒素酸化物濃度を測定するザルツマン法の操作方法は、以下に示すとおりである。捕集した窒素酸化物を水で脱離させ、その水溶液１ｍｌと水４ｍｌを混合し、スルファニルアミド溶液０．５ｍｌを加えて混合後、室温に１５分間放置する。次に、ナフチルエチレンジアミン溶液０．５ｍｌを加えて混合後、室温に３０分放置した後、水を対照に５５０ｎｍにおける吸光度を測定する。
【００３２】
【表２】

【００３３】
表２の結果から明らかなように、比較例１の従来のミゾリビン錠は窒素酸化物により特異的な著しい色調変化を示したのに対し、実施例１〜４の錠剤は、ΔＥが３以下でほとんど色調変化（変色）は認められなかった。このことより、実施例１〜４の被覆された錠剤は、約２５ｐｐｍの窒素酸化物雰囲気中で変色防止の効果があることが確認された。
【００３４】
【実験例２】
比較例１及び実施例１〜４で得られたミゾリビン錠剤を温度３０℃、湿度７５％相対湿度の恒温恒湿器に４週間保存した。保存前後の色差（ΔＥ）は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により求めた。
この結果を表３に示す。
【００３５】
【表３】

【００３６】
この結果から明らかなように、比較例１の従来のミゾリビン錠は、温度３０℃、湿度７５％相対湿度の苛酷条件では、４週間保存で色調変化を示したのに対し、実施例１〜４の錠剤は、ΔＥが３以下でほとんど色調変化（変色）は認められなかった。このことより、実施例１〜４の被覆された本発明のミゾリビン錠剤は、温度３０℃、湿度７５％相対湿度の４週間保存という従来の素錠が変色する条件においても、変色防止の効果があることが確認された。
【００３７】
【実験例３】
比較例１及び実施例１の錠剤を温度２５℃、湿度５０％相対湿度の恒温恒湿器に４週間保存した。保存前後の色差（ΔＥ）は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により求めた。
この結果を表４に示す。
【００３８】
【表４】

比較例１の従来のミゾリビン錠及び実施例１の被覆ミゾリビン錠を温度２５℃、湿度５０％相対湿度の恒温恒湿器に４週間保存したときには、色調変化は認められなかった。
【００３９】
【実験例４】
比較例１及び実施例１の錠剤を温度２５℃、湿度５０％付近の相対湿度の環境条件下に置かれた自動錠剤分包機内に装置が稼働している状態で４週間保存した。保存前後の色差（ΔＥ）は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により求めた。
この結果を表５に示す。
また、この時の自動錠剤分包機の内部及び外部の２箇所ずつにパッシブガスチューブを設置し、窒素酸化物を２４時間捕集し、窒素酸化物濃度をザルツマン法で測定した。
この結果を表６に示す。
【００４０】
【表５】

【００４１】
【表６】

【００４２】
実験例３の従来のミゾリビン錠を温度２５℃、湿度５０％相対湿度に４週間保存したときには、色調変化は認められなかった。それに対し、実験例４では、同様の条件である温度２５℃、湿度５０％付近の相対湿度の環境条件下に置かれた自動錠剤分包機内で４週間保存した時には、比較例１の従来のミゾリビン錠剤は色調変化が認められたが、本発明の実施例１のミゾリビン錠剤には、色調変化が観察されなかった。これは、表６の結果から明らかのように何らかの理由で装置の内部で窒素酸化物濃度が高まっており、それに起因し、自動錠剤分包機内で保存した従来のミゾリビン錠剤に色調変化が起こったと考えられた。
実験例３、４及び表６から考えて、約２０ｐｐｂの窒素酸化物の雰囲気下４週間保存においても、本発明のミゾリビン錠剤は色調変化が認められない。
【００４３】
【比較例２】
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、蔗糖８５０ｇ、ゼラチン５ｇ、アラビアゴム２０ｇ、沈降炭酸カルシウム１０００ｇを精製水４５０ｇに加温分散、溶解した液を、糖衣パン（菊水製作所製、ＮＯ１６０−Ｓ）を用いて１８０ｍｇ被覆を施し被覆錠剤を得た。
上記被覆錠剤を調製後、温度２５℃、湿度５０％の条件により４週間保存したところ、被覆錠剤の芯体表面の色調は、被覆前後において、大きな色調変化が認められ、被覆方法として糖衣は好ましくないことが判明した。この結果を表７に示す。
【００４４】
【表７】

【００４５】
【実験例５】
比較例１及び実施例２で得られた錠剤を第１３改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（第２法）で試験液に水を用い、パドルの回転数：５０回転で溶出試験を実施した（溶出率は６個の平均値）。
この結果、比較例１の錠剤の溶出率は、１５分後６２％、３０分後９３％、４５分後９８％を示し、実施例２の錠剤の溶出率は、１５分後６６％、３０分後９４％、４５分後９８％であった。
比較例１及び実施例２の錠剤は、同様の溶出プロファイルを示し、３０分後には約９０％（少なくとも８０％以上）の溶出率を示す、速やかに溶解する錠剤であった。
【００４６】
【発明の効果】
本発明によれば、無包装状態で色調変化が著しく改善されたミゾリビン錠剤を提供することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a mizoribine tablet having an improved color tone in a non-wrapping state and a method for improving the color tone of a mizoribine tablet.
[0002]
[Prior art]
Mizoribine [chemical name: 4-carbamoyl-1-β-D-ribofuranosyl-imidazolium-5-oleate] is used as a therapeutic agent for immunosuppressive action such as suppression of rejection in renal transplantation, lupus nephritis, rheumatoid arthritis, etc. It is an excellent drug. The physical properties and production methods of mizoribine are reported in Japanese Patent Publication No. 49-12720 or Japanese Patent Publication No. 6-15556, and mizoribine has already been sold as an oral tablet.
The commercially available tablet is a white uncoated tablet, and this uncoated tablet has been confirmed to have long-term storage stability in a packaged form with PTP / aluminum pillow, and no special changes have been confirmed. Absent.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a tablet containing even better mizoribine that meets various demands that may be required in the future in the pharmaceutical field.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As mentioned above, commercially available tablets have been confirmed to have long-term storage stability, and there are no issues to be considered as problematic in normal use.
However, in recent years, the present inventors have used a single unit dose (one dose) of tablets and capsules using an automatic tablet packaging machine, etc., in many hospital facilities for the purpose of saving labor and improving compliance. Considering the possibility that the prescription) will be carried out, a thorough examination was made as to whether there would be any problems with the conventional mizoribine tablets.
[0005]
If an automatic tablet packaging machine is used to perform packaging into One Unit Dose, the tablet must be unpacked by removing the PTP packaging, etc. There is a possibility that a case where it is originally not allowed to be stored in the tablet packaging machine may occur. Therefore, with respect to the conventional mizoribine tablet, it was examined whether or not a problem would occur even when such a situation was applied.
As a result, the present inventors newly obtained an examination result that the tablet can be discolored by such storage in the unwrapped state. That is, the conventional mizoribine tablet has the knowledge that when it is stored for 4 weeks in an unwrapped state in an automatic tablet packaging machine installed under an environmental condition of a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of about 50%, the tablet color changes. Obtained.
[0006]
Regarding the investigation of the cause of the discoloration of the tablet when stored in such an unpacked automatic tablet packaging machine, the present inventors initially considered the influence of the cassette resin component of the automatic tablet packaging machine, and the resin component and conventional mizoribine A contact test with a tablet was conducted, and it was concluded that there was no need for an influence. Furthermore, even in the stability test in the constant temperature and humidity chamber under the same conditions as the external environment in which the automatic tablet packaging machine is installed, that is, a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of about 50% humidity, The discoloration of the mizoribine tablet was not observed. In the automatic tablet packaging machine, consideration is given to general alteration factors such as shading and moisture proofing to maintain tablet quality. The result was that the former changed color and the latter did not change color. Therefore, it was speculated that the discoloration of the tablets in the automatic tablet packaging machine was other than the alteration factors such as normally considered temperature, humidity and light.
[0007]
A number of experiments were repeated, and the present inventors finally found that the cause of discoloration was that nitrogen oxide played an important role and was specific to mizoribine.
In order to solve such a problem, the present inventors conducted a storage test in an automatic tablet packaging machine and in a nitrogen oxide atmosphere, and conducted intensive studies to obtain a mizoribine-containing tablet that prevents discoloration in an unwrapped state. It was. As a result, it was found that discoloration can be prevented by coating a conventional uncoated tablet with a pharmaceutically acceptable film coating base, and the present invention has been completed.
That is, the present invention is composed of a core containing mizoribine as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable film coating base that coats the core, in a non-wrapping state with a disintegration time of 30 minutes or less. It is a mizoribine tablet with improved color change.
[0008]
The mizoribine tablet of the present invention preferably has a ΔE of 3 or less as a color change on the surface of the core before and after the tablet is left in an atmosphere of about 20 ppb nitrogen oxide for 4 weeks. . Furthermore, as the color tone change of the core surface before and after leaving the tablet in an atmosphere of about 25 ppm of nitrogen oxide for 1 hour, it is particularly preferable that ΔE in the color difference measurement is 3 or less.
Further, the present invention provides a mizoribine tablet in a non-packaging state comprising a core containing mizoribine as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable film coating base coated to make the disintegration time within 30 minutes. This is a method for improving color change.
[0009]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Mizoribine [chemical name: 4-carbamoyl-1-β-D-ribofuranosyl-imidazolium-5-oleate] used in the present invention is an immunosuppressive action such as suppression of rejection in renal transplantation, lupus nephritis, rheumatoid arthritis As described above, its production method is well known. Mizoribine may be a monohydrate, but is particularly preferably an anhydride. As the anhydride, as reported in Japanese Patent Publication No. 6-15556, an A-type anhydride and a B-type anhydride are known, and any of them may be used. Things are illustrated. In addition to the above-mentioned documents, mizoribine anhydride is also described in the “Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Standards 1997” reprint.
[0010]
The core containing mizoribine used in the present invention may contain mizoribine as an active ingredient, and its constitution is not particularly limited, but it is prepared from mizoribine and a pharmaceutically acceptable carrier in addition to mizoribine alone. May be. The pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited as long as it does not interact with mizoribine over time. For example, anhydrous lactose, mannitol, anhydrous calcium phosphate, carmellose calcium, crystalline cellulose, magnesium stearate, etc. A preferred example is a combination of anhydrous lactose, carmellose calcium, crystalline cellulose, and magnesium stearate. Then, as usual, mixed with mizoribine and a pharmaceutically acceptable carrier, directly tableted, or granulated as appropriate, then tableted, or coated with mizoribine on the surface of a core with a large particle size Ordinary uncoated tablets prepared by tableting are exemplified. The core having a large particle diameter only needs to contain one or several kinds of pharmaceutically acceptable carriers. For example, crystalline cellulose (for example, trade name, SELFIA, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.), spherical granules ( For example, Freund Sangyo, trade name, non-parrel) may be mentioned. The granulation method may be a wet granulation method, but it is usually preferable to use a dry granulation method. A conventionally marketed mizoribine tablet is a typical example of this uncoated tablet, and it is convenient and preferable to use it.
[0011]
The active ingredient mizoribine present in the core can be changed for indications, symptoms, and patients, but usually 1 to 100 mg is exemplified, and preferably 25 to 50 mg is exemplified.
Although the shape of a core is not specifically limited, For example, a cylinder, a polygonal column, or spherical shape is illustrated. The bottom surface of a cylinder or the like preferably has a curvature surface. The thickness of the cylinder or the like is preferably smaller than the diameter of the bottom surface or one side.
The size of the core is preferably, for example, the maximum diameter or thickness of the bottom surface or the maximum length of the tablet as a solid body is about 5 to 11 mm in consideration of convenience for taking. In general, the maximum diameter of the bottom surface of the tablet is about 5 to 10 mm, the thickness is about 1.5 to 4.5 mm, and the weight is about 50 to 400 mg, preferably the maximum diameter is about 6 to 8.5 mm, the thickness The length is about 2 to 4 mm and the weight is about 100 to 250 mg.
[0012]
The pharmaceutically acceptable film coating base used to coat the core used in the present invention is, for example, the development of pharmaceuticals published by Yodogawa Shoten, Vol. 12, Formulation Material IV, Chapter 2, 2. As exemplified in the section of 1.5 coating agent, it is pharmaceutically acceptable and refers to a cellulosic or synthetic polymer material, which is the main material used for coating tablets and granules. And sugars such as sucrose, lactose, and mannitol, which are sugar coating bases used in sugar coatings, are not included. Examples of the above-mentioned polymer substance include a molecular weight of 500 or more, preferably 1000 or more, particularly preferably 10,000 or more.
[0013]
Examples of the film coating base include hydroxypropyl methylcellulose (for example, trade name, TC-5 molecular weight: about 13,000 to 68000, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), methyl cellulose (for example, manufactured by Shin-Etsu Chemical, trade name, Metrolz SM), ethyl cellulose. (For example, Dow Chem., Trade name, etosel molecular weight: about 77180), ethyl cellulose aqueous dispersion (for example, Asahi Kasei Kogyo, trade name, Aqua Coat), hydroxypropyl cellulose (for example, Nippon Soda, trade name, HPC) ), Hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose , Polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, aminoalkyl methacrylate copolymer, methacrylic acid copolymer, carboxyvinyl polymer, polyvinyl acetal diethylaminoacetate and the like, particularly preferably hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, One or more of these film coating bases are selected.
[0014]
In addition, other substances can be added in accordance with the physical properties and purpose of the film coating base used for the above-described coating. For example, Macrogol 4000 which is a plasticizer, a dispersant, and a colorant (for example, Japan Made by Soda, trade name, Nisso polyethylene glycol # 4000), macrogol 6000, glycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, triethyl citrate, titanium oxide, talc, stearic acid, tar pigment, iron sesquioxide, etc. Acceptable carriers can be appropriately selected and used in combination with the above film coating base.
[0015]
As a method of coating the core containing mizoribine as the active ingredient with a pharmaceutically acceptable film coating base, a solution in which the film coating base is dispersed and dissolved is sprayed on the core. A preferable example is a method of coating by the known method. In this case, it is generally preferable to use a coating apparatus to which a spray gun, a pan, a blower, and the like are attached. For example, a coating apparatus made by Paulek (trade name; Doria Coater) is a preferable example.
Although it depends on the solvent used and the amount of spray, it is preferable to coat the uncoated tablet with a pharmaceutically acceptable film coating base in the range of 60 to 90 ° C.
[0016]
The solvent for dispersing and dissolving the film coating base may be a pharmaceutically acceptable solvent, and examples thereof include water, ethanol, acetone, methylene chloride, and preferably water, ethanol, and acetone. The concentration of the solution after dispersing and dissolving the film coating base to be coated on the core varies depending on the characteristics of the core or the device, but generally the film coating base is 1 to 20% (w / v%). ), And 5 to 10% is usually preferable. In addition, as a method of coating the core containing mizoribine with a pharmaceutically acceptable film coating base, a method of coating the core with a film coating base may be employed depending on circumstances.
[0017]
In the pharmaceutically acceptable film coating base of the present invention, the total weight of the film coating base to be coated is 1 to 20%, preferably 2 with respect to the weight of the core containing mizoribine as an active ingredient. It is desirable to coat in the range of -10%.
When coating the core containing mizoribine, the effect of the present invention was not always confirmed when the core was coated using a pharmaceutically acceptable carrier.
First, as exemplified in Comparative Example 2, a coated tablet was produced with a coating suspension aqueous solution in which sucrose, gum arabic, gelatin and precipitated calcium carbonate were dissolved and dispersed in mizoribine tablet (plain tablet), and the presence or absence of discoloration was confirmed. However, discoloration of the core was observed. From this result, it was found that sugar coating is not preferable as a coating method or a coating material.
[0018]
On the other hand, as shown in Example 2, 8 g of hydroxypropyl methylcellulose (trade name, TC-5, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was dissolved in 200 ml of 50% water-containing ethanol in mizoribine tablets (plain tablets), and 2 g of titanium oxide was dispersed therein. The resulting solution was coated with 5 mg by a coating machine (Powrec, Doria Coater DRC-300) to prepare 215 mg coated tablets. When this coated tablet with a pharmaceutically acceptable film coating base was evaluated for color change in an unwrapped state in the present invention, a significant improvement in color change was observed.
[0019]
Regarding the disintegration property of the tablet of the present invention, it can be carried out by the disintegration test method of the 13th revised Japanese Pharmacopoeia / General Test Method. That is, it is applicable if the disintegration time is 30 minutes or less for uncoated tablets using water as the test solution, and applicable if the disintegration time is 60 minutes or less for tablets coated with an appropriate coating agent. is there. In the mizoribine tablet of the present invention, the disintegration time of the disintegration test method is exemplified within 60 minutes, particularly preferably within 30 minutes, and more preferably within 15 minutes.
In addition, the mizoribine tablet of the present invention uses water as a test solution in the dissolution test method (second method) of the 13th revised Japanese Pharmacopoeia / General Test Method, taking into account dissolution and absorption in vivo after administration. When the test is performed at a paddle rotation speed of 50 rotations, the dissolution rate after 45 minutes is preferably 80% or more, and more preferably, the dissolution rate after 30 minutes is 80% or more.
[0020]
Thus, a mizoribine tablet with improved color change in the unwrapped state of the present invention is prepared. The mizoribine tablet of the present invention does not change in color even when stored in an unpacked state in an automatic tablet packaging machine such as a hospital, and can provide a preparation with better storage stability than conventional uncoated tablets became.
In order to evaluate whether or not the color tone change of the unpackaged mizoribine tablet in the present invention conforms to the present invention, the following evaluation method is used. In some cases, the amount of nitrogen oxides can be appropriately measured, and for example, it can be evaluated as a nitrogen oxide in an atmosphere of about 20 ppb before and after storage for 4 weeks.
[0021]
Evaluation of color change 20 μl of saturated sodium nitrite aqueous solution and 100 μl of sulfuric acid are reacted at room temperature in a 10 ml stoppered test tube with a silicon stopper to generate nitrogen oxides. 5 ml of the generated nitrogen oxide is collected with a syringe, gently poured into a 100 ml Erlenmeyer flask previously filled with a mizoribine tablet and capped with silicon, and left for 1 hour. In this method, the atmosphere is usually about 25 ppm as nitrogen oxides.
The color difference is expressed by the following equation 1 using the difference between L (lightness) and a, b (hue saturation) of the sample before and after the test stored under the storage conditions described above using a color difference meter (CLR-7100F; Shimadzu Corporation). (ΔE) is obtained. Regarding the determination of the color tone change on the tablet surface, the color difference NBS unit in Table 1 was referred to, and the standard that did not change was set to ΔE of 3 or less. In addition, the tablet surface in determination of a color tone change refers to the core surface, and in the coated mizoribine tablet, it is applied to the core surface from which the coated carrier is removed.
[0022]
[Formula 1]

[0023]
[Table 1]

[0024]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Next, although a reference example, an Example, a comparative example, and an experiment example are given and this invention is demonstrated in more detail, this invention is not restrict | limited at all to these Examples.
[Reference example]
Purified mizoribine monohydrate crystals (5.0 g) produced in the same manner as in Comparative Example 1 of JP-B-6-15556 were suspended in 50 ml of absolute ethanol and refluxed in a boiling water bath for 60 minutes with stirring. Thereafter, the mixture was cooled in ice water for 60 minutes, and the precipitated crystals were vacuum dried at 40 ° C. overnight to obtain 4.61 g of anhydrous mizoribine crystals (water content: 0.11%).
[0025]
[Comparative Example 1]
Mizoribine anhydride manufactured in the same manner as in Reference Example, 350 g of anhydrous lactose (DMV, trade name, anhydrous lactose) 882 g, crystalline cellulose (trade name, Avicel PH101, manufactured by Asahi Kasei Kogyo) 140 g, carmellose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical, product) Name, ECG-505) 70 g and magnesium stearate (product of Taihei Chemicals, trade name, magnesium stearate) 14 g are mixed in a V-type mixer, and a dry granulator (Freund Sangyo, roller compactor TF-MINI) is used. After dry granulation, it was crushed with a granulator. To this granulated powder, 14 g of magnesium stearate was added and mixed, and tableted with a circular punch with a diameter of 8.5 mm to obtain a 210 mg tablet (uncoated tablet) containing 50 mg of mizoribine (thickness: about 3 mm). . The average disintegration time of the obtained tablets was 5 minutes. In addition, disintegration time was implemented using water for a test solution by the 13th revision Japanese Pharmacopoeia and a general test method, and the average disintegration time of 6 samples was made into the average disintegration time.
[0026]
[Example 1]
In a mizoribine tablet (plain tablet) prepared by the same method as in Comparative Example 1, 8 g of hydroxypropylmethylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name, TC-5) was dissolved in 200 ml of 50% aqueous ethanol, and 2 g of titanium oxide was dissolved therein. The dispersed liquid was coated with 5 mg (containing 1.9% of film coating base with respect to the weight of the uncoated tablet) with a coating machine (Powrec, Doria Coater DRC-300) to obtain 215 mg coated tablets. It was. The average disintegration time of the obtained tablets was 6.5 minutes (thickness about 3 mm).
[0027]
[Example 2]
In mizoribine tablets (plain tablets) prepared in the same manner as in Comparative Example 1, 16 g of hydroxypropylmethylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name, TC-5) was dissolved in 400 ml of 50% aqueous ethanol, and 4 g of titanium oxide was dispersed therein. The resulting solution was coated with 10 mg (containing 3.8% film coating base with respect to the weight of the uncoated tablet) with a coating machine (Powrec, Doria Coater DRC-300) to obtain a coated tablet of 220 mg per tablet. . The average disintegration time of the obtained tablets was 15 minutes.
[0028]
[Example 3]
Mizoribine tablets (plain tablets) prepared by the same method as in Comparative Example 1, 400 ml of 70% aqueous ethanol, 14 g of hydroxypropylmethylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name, TC-5), ethyl cellulose (trade name, manufactured by Dow Chem.) Etocel) Dissolve 2 g, and disperse 4 g of titanium oxide in this solution using a coating machine (Powrec, Doria Coater DRC-300) containing 5 mg (1.9% film coating base with respect to the weight of the uncoated tablet) ) Coating was applied to obtain 215 mg of coated tablets. The average disintegration time of the obtained tablets was 6.6 minutes.
[0029]
[Example 4]
5.4 g of hydroxypropyl methylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name, TC-5) and 0.6 g of triethyl citrate are dissolved in 200 ml of 10% water-containing ethanol in a mizoribine tablet (plain tablet) prepared in the same manner as in Comparative Example 1. Then, 0.8 g of ethyl cellulose dispersion (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd., Aqua Coat), 2.4 g of talc, and 0.8 g of titanium oxide were dispersed in the coating machine (Paurek, Doria Coater DRC-300). A coating of 4 mg (containing 1.1% film coating base based on the weight of the uncoated tablet) was applied to obtain 214 mg of coated tablets. The average disintegration time of the obtained tablets was 5 minutes.
[0030]
[Experiment 1]
Nitrogen oxide was generated by reacting 20 μl of a saturated aqueous sodium nitrite solution and 100 μl of sulfuric acid at room temperature in a 10-ml stoppered test tube with a silicon stopper. Collect 5 ml of the generated nitrogen oxide with a syringe, and inject it gently into a 100 ml Erlenmeyer flask with a silicone stopper previously filled with the mizoribine tablets of Comparative Example 1 and Examples 1 to 4, and let it stand for 1 hour. went. The color difference (ΔE) before and after the discoloration test was determined by using a color difference meter (CLR-7100F; Shimadzu Corporation) and the difference between L (lightness) and a, b (hue saturation) of the sample.
The results are shown in Table 2.
[0031]
In addition, when nitrogen oxide in the Erlenmeyer flask was collected for 1 hour using a passive gas tube (manufactured by Shibata Kagaku Kikai Kogyo Co., Ltd.) and the nitrogen oxide concentration was measured by the Salzmann method, the nitrogen oxide concentration was about It was 25 ppm.
The operation method of the Salzmann method for measuring the nitrogen oxide concentration is as follows. The collected nitrogen oxides are desorbed with water, 1 ml of the aqueous solution and 4 ml of water are mixed, 0.5 ml of sulfanilamide solution is added and mixed, and then left at room temperature for 15 minutes. Next, 0.5 ml of a naphthylethylenediamine solution is added and mixed, and then allowed to stand at room temperature for 30 minutes, and then the absorbance at 550 nm is measured using water as a control.
[0032]
[Table 2]

[0033]
As is clear from the results in Table 2, the conventional mizoribine tablet of Comparative Example 1 showed a remarkable remarkable color change due to nitrogen oxide, whereas the tablets of Examples 1 to 4 had ΔE of 3 or less. Almost no change in color tone (discoloration) was observed. From this, it was confirmed that the coated tablets of Examples 1 to 4 were effective in preventing discoloration in a nitrogen oxide atmosphere of about 25 ppm.
[0034]
[Experimental example 2]
The mizoribine tablets obtained in Comparative Example 1 and Examples 1 to 4 were stored for 4 weeks in a constant temperature and humidity chamber at a temperature of 30 ° C. and a humidity of 75% relative humidity. The color difference (ΔE) before and after storage was determined by using a color difference meter (CLR-7100F; Shimadzu Corporation) and the difference between L (lightness) and a, b (hue saturation) of the sample.
The results are shown in Table 3.
[0035]
[Table 3]

[0036]
As is apparent from the results, the conventional mizoribine tablet of Comparative Example 1 showed a change in color tone when stored for 4 weeks under severe conditions of a temperature of 30 ° C. and a humidity of 75% relative to Examples 1-4. The tablets of No. 3 had ΔE of 3 or less and almost no change in color tone (discoloration) was observed. From this, the coated mizoribine tablets of Examples 1 to 4 have the effect of preventing discoloration even under the condition that the conventional uncoated tablet discolors for 4 weeks storage at a temperature of 30 ° C. and a humidity of 75% relative humidity. It was confirmed that there was.
[0037]
[Experiment 3]
The tablets of Comparative Example 1 and Example 1 were stored for 4 weeks in a thermo-hygrostat with a temperature of 25 ° C. and a humidity of 50% relative humidity. The color difference (ΔE) before and after storage was determined by using a color difference meter (CLR-7100F; Shimadzu Corporation) and the difference between L (lightness) and a, b (hue saturation) of the sample.
The results are shown in Table 4.
[0038]
[Table 4]

When the conventional mizoribine tablet of Comparative Example 1 and the coated mizoribine tablet of Example 1 were stored in a constant temperature and humidity chamber at a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 50% for 4 weeks, no change in color tone was observed.
[0039]
[Experimental Example 4]
The tablets of Comparative Example 1 and Example 1 were stored for 4 weeks in a state where the apparatus was operating in an automatic tablet packaging machine placed under environmental conditions of a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of about 50% humidity. The color difference (ΔE) before and after storage was determined by using a color difference meter (CLR-7100F; Shimadzu Corporation) and the difference between L (lightness) and a, b (hue saturation) of the sample.
The results are shown in Table 5.
In addition, passive gas tubes were installed at two locations inside and outside the automatic tablet packaging machine at this time, nitrogen oxides were collected for 24 hours, and nitrogen oxide concentration was measured by the Salzmann method.
The results are shown in Table 6.
[0040]
[Table 5]

[0041]
[Table 6]

[0042]
When the conventional mizoribine tablet of Experimental Example 3 was stored at a temperature of 25 ° C. and a humidity of 50% relative humidity for 4 weeks, no change in color tone was observed. On the other hand, in the experimental example 4, when the same conditions as the temperature of 25 ° C. and the relative humidity near 50% were stored for 4 weeks in the automatic tablet packaging machine placed in an environmental condition, the conventional example of the comparative example 1 was used. The color change was observed in the mizoribine tablet, but no color change was observed in the mizoribine tablet of Example 1 of the present invention. As is apparent from the results in Table 6, the nitrogen oxide concentration was increased inside the apparatus for some reason, and as a result, a change in color occurred in the conventional mizoribine tablets stored in the automatic tablet packaging machine. it was thought.
Considering from Experimental Examples 3 and 4 and Table 6, even when stored for 4 weeks in an atmosphere of about 20 ppb nitrogen oxide, the color change of the mizoribine tablet of the present invention is not observed.
[0043]
[Comparative Example 2]
A solution obtained by heating and dispersing and dissolving 850 g of sucrose, 5 g of gelatin, 20 g of gum arabic, and 1000 g of precipitated calcium carbonate in 450 g of purified water was added to mizoribine tablets (plain tablets) prepared by the same method as in Comparative Example 1. 180 mg coating was applied using NO160-S) manufactured by Seisakusho to obtain coated tablets.
After the preparation of the coated tablet, it was stored for 4 weeks under the conditions of a temperature of 25 ° C. and a humidity of 50%. The color tone of the core surface of the coated tablet was greatly changed before and after coating, and sugar coating was preferable as a coating method. Not found out. The results are shown in Table 7.
[0044]
[Table 7]

[0045]
[Experimental Example 5]
The tablets obtained in Comparative Example 1 and Example 2 were subjected to the dissolution test at the paddle rotation speed of 50 rotations using water as the test solution according to the dissolution test method (second method) of the 13th revised Japanese Pharmacopoeia / General Test Method. (Elution rate is an average value of 6).
As a result, the dissolution rate of the tablet of Comparative Example 1 was 62% after 15 minutes, 93% after 30 minutes, and 98% after 45 minutes. The dissolution rate of the tablet of Example 2 was 66% after 15 minutes, 30%. It was 94% after 45 minutes and 98% after 45 minutes.
The tablets of Comparative Example 1 and Example 2 were rapidly dissolving tablets that showed similar dissolution profiles, with a dissolution rate of about 90% (at least 80% or more) after 30 minutes.
[0046]
【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to provide a mizoribine tablet in which color change is remarkably improved in an unwrapped state.

Claims

As effective ingredient was precipitated from absolute ethanol mizoribine [chemical name: 4-carbamoyl -1-beta-D-ribofuranosyl - imidazolium-5 Oreito] a core containing a crystalline anhydrous, pharmaceutically acceptable A method for improving the color change of a mizoribine tablet under a nitrogen oxide atmosphere , characterized in that it is coated with a film coating base to give a mizoribine tablet having a disintegration time of 30 minutes or less, wherein the improvement in the color change is as color change of the core surface of the front left in after standing for four weeks mizoribine tablets under an atmosphere of nitrogen oxides 20ppb in unpackaged state, Ri Do the color difference ΔE is within 3 in the measurement of a color difference meter, however, The film coating base is hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, ethylcellulose aqueous dispersion, One or more cellulosic polymeric substances selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxyethylcellulose and methylhydroxyethylcellulose The method for improving color change, comprising:

The improvement in the change in color tone is the change in color tone of the core surface after leaving the mizoribine tablet in an unwrapped state in an atmosphere of 25 ppm nitrogen oxide for 1 hour, and the color difference ΔE in the measurement by the color difference meter is 3 The method for improving color tone change according to claim 1, wherein:

In a core containing mizoribine anhydride crystals precipitated from absolute ethanol as an active ingredient, the maximum length is 5 to 11 mm, and the total weight of the pharmaceutically acceptable film coating base covering the weight of the core 3 to 20%, and the dissolution rate improvement method according to claim 1 or 2 , wherein the dissolution rate after 45 minutes of the coated tablet is 80% or more.