JP4031652B2 - Indene derivatives, intermediates thereof, and methods for producing them - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、インデン誘導体およびその中間体並びにそれらの製造方法に関する。本発明により製造されるインデン誘導体は、例えばカルシウム代謝の欠陥症（例えば、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟化症、骨粗鬆症など）の治療に有効とされている１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体（例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ3、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、１α−ヒドロキシビタミンＤ2、２４−エピ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2など）および皮膚疾患（例えば乾癬など）や細胞分化機能に異常をきたした疾患（例えば骨髄性白血病など）の治療に効果が期待されているビタミンＤ誘導体（例えば、１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ3、２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２２−デヒドロ−２６，２７−シクロ−１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ3など）の合成中間体として有用である〔ケミカル・レビューズ（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）、９５巻、１８７７頁（１９９５年）など参照〕。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ビタミンＤ研究の進展にともない、上記の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体を始めとして、数多くのビタミンＤ誘導体が医薬品として開発されてきている。これらビタミンＤ誘導体の製造のみならず、医薬品として開発する上で必要となる代謝物、分解物および標識化合物を合成するための有用な方法は収斂型（convergent）合成法である。ビタミンＤ誘導体のＡ環構成部分（A-ring synthons）とＣＤ環構成部分（CD-ring synthons）と結合させるビタミンＤ誘導体の収斂型合成方法におけるＣＤ環構造部分の中間体の一つとしてインデン誘導体が挙げられる。
【０００３】
これまでのＣＤ環構成部分に相当するインデン誘導体の合成方法としてはたとえば、（１）天然から得られるビタミンＤ２をオゾン酸化して合成する方法（ジャステス・リービッヒス・アナーレン・デル・ケミー(Justus Liebigs Annalen der Chemie）第５２４巻、第２９５頁（１９３６年）；ケミッシェ・ベリヒテ（Chemische Berichte）第９０巻、第６６４頁（１９５７年）参照）、（２）１Ｈ−インデン−１，５（６Ｈ）−ジオンを出発原料として合成する方法（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Journal of the American Chemical Society）第１０４巻、第２９４５頁（１９８２年）；ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）第５７巻、第３１７３頁（１９９２年）；ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）第５３巻、第５９３頁（１９８８年）参照）などが挙げられる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
最近、側鎖およびＡ環構成部分を修飾したビタミンＤ誘導体が合成され、当該修飾によりその生物活性が大きく影響を受けることが明らかとなってきている。一方、ＣＤ環構成部分を修飾したビタミンＤ誘導体は、上記の第一の方法のように天然に存在するビタミンＤ誘導体からインデン誘導体を合成する場合、貴重な天然物を分解しなければならない問題があり、第二の方法のように１Ｈ−インデン−１，５（６Ｈ）−ジオンを出発原料としてインデン誘導体を合成する場合、光学活性な１Ｈ−インデン−１，５（６Ｈ）−ジオンを出発原料とする必要がある。さらに、ビタミンＤ誘導体のＣＤ環構成部分の４位とＡ環構成部分とが結合するため、１Ｈ−インデン−１，５（６Ｈ）−ジオンを１Ｈ−インデン−１，４（６Ｈ）−ジオンに変換しなければならなず、工程数が多くなるという問題があった。
【０００５】
しかして、本発明の目的はビタミンＤ誘導体の合成中間体となるインデン誘導体を、比較的短工程で工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
また、本発明のその他の目的は、当該インデン誘導体の中間体とその製造方法を提供することにある。
【０００６】
本発明者は、上記の目的を達成するため、５員環環化反応を鍵反応としてインデン誘導体を比較的短工程で工業的に有利に製造し得る方法を見出し、さらに当該製造方法で用いるインデン誘導体の新規な中間体とその製造方法も見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、
(1)一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１７】
【０００９】
（式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−ＣＯＯＲ5基（ここでＲ5は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）を表す。）で示されるシクロヘキサジエンカルボニル誘導体（以下、シクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）と略称する。）をトリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反応させ、必要に応じて生成物の置換基の還元、保護又は脱保護に付すことを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【００１０】
【化１８】
【００１１】
（式中、Ｒ1'は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−ＣＯＯＲ5'基（ここでＲ5'は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）を表す。）で示されるトリエン誘導体（以下、トリエン誘導体（ＩＩ）と略称する。）の製造方法、
(2)トリエン誘導体（ＩＩ）にパラジウム触媒を作用させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化１９】
【００１３】
（式中、Ｒ1''は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ2''、Ｒ3''およびＲ4''はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−ＣＯＯＲ5''基（ここでＲ5''は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）を表し、環
【００１４】
【化２０】
【００１５】
は
【００１６】
【化２１】
【００１７】
を表す。）で示されるインダンジエン誘導体（以下、インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）と略称する。）の製造方法、
(3)インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）を触媒存在下還元し、必要に応じて生成物の置換基の酸化、保護又は脱保護に付すことを特徴とする、一般式（ＩＶ）
【００１８】
【化２２】
【００１９】
（式中、Ｒ1'''は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ2'''、Ｒ3'''およびＲ4'''はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−ＣＯＯＲ5'''基（ここでＲ5'''は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）を表す。）で示されるインデン誘導体（以下、インデン誘導体（ＩＶ）と略称する。）の製造方法、
(4)シクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）、
(5)Ｒ1がアルキル基であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立に同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基又は−ＣＯＯＲ5基（ここでＲ5が置換基を有していてもよいアルキル基である。）である上記(4)のシクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）、
(6)トリエン誘導体（ＩＩ）、
(7)Ｒ1'がアルキル基であり、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'がそれぞれ独立に同一又は異なって、置換基を有していてもよいアルキル基又は−ＣＯＯＲ5'基（ここでＲ5'が置換基を有していてもよいアルキル基である。）である上記(6)のトリエン誘導体（ＩＩ）、
(8)インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）、
(9)Ｒ1''がアルキル基であり、Ｒ2''、Ｒ3''およびＲ4''がそれぞれ独立に同一又は異なって、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基又は−ＣＯＯＲ5''基（ここでＲ5''は置換基を有していてもよいアルキル基である。）である上記(8)のインダンジエン誘導体（ＩＩＩ）、
(10)インデン誘導体（ＩＶ）および
(11)Ｒ1'''がアルキル基であり、Ｒ2'''、Ｒ3'''およびＲ4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基又は−ＣＯＯＲ5'''基（ここでＲ5'''が置換基を有していてもよいアルキル基である。）である上記(10)のインデン誘導体（ＩＶ）
を提供することにより達成される。
【００２０】
【発明の実施の形態】
上記、インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）およびインデン誘導体（ＩＶ）の環の骨格位置を表す位置番号は、
【００２１】
【化２３】
【００２２】
であると定義する。
【００２３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ1''、Ｒ2''、Ｒ3''、Ｒ4''、Ｒ5''、Ｒ1'''、Ｒ2'''、Ｒ3'''、Ｒ4'''およびＲ5'''が表す、置換基を有していてもよいアルキル基のアルキル基としては、炭素数１〜９のアルキル基が好ましい。たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、３−エチルペンチル基、３−エチル−２−メチルペンチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ1''、Ｒ2''、Ｒ3''、Ｒ4''、Ｒ5''、Ｒ1'''、Ｒ2'''、Ｒ3'''、Ｒ4'''およびＲ5'''が表す、置換基を有していてもよいアルケニル基のアルケニル基としては、炭素数３〜８のアルケニル基がより好ましい。例えば、２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、２−メチリデンブチル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１−エチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１−ヘプテニル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、４−ヘプテニル基、５−ヘプテニル基、６−ヘプテニル基、３−エチル−１−ペンテニル基、３−エチル−２−ペンテニル基、３−エチル−３−ペンテニル基、３−エチル−４−ペンテニル基、３−エチル−４−メチル−１−ペンテニル基、３−エチル−４−メチル−２−ペンテニル基、３−エチル−４−メチル−３−ペンテニル基、３−エチル−４−メチル−４−ペンテニル基、１−オクテニル基、１−ノネニル基などが挙げられる。
【００２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’’、Ｒ４’’、Ｒ５’’、Ｒ１’’’、Ｒ２’’’、Ｒ３’’’、Ｒ４’’’およびＲ５’’’が表す、置換基を有していてもよいアルキニル基のアルキニル基としては、炭素数３〜８のアルキニル基が好ましい。例えば、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、３−メチル−２−プロピニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、１−ヘプチニル基、２−ヘプチニル基、３−ヘプチニル基、４−ヘプチニル基、５−ヘプチニル基、６−ヘプチニル基、３−エチル−１−ペンチニル基、３−エチル−４−メチル−１−ペンチニル基、１−オクチニル基、１−ノニニル基などが挙げられる。
【００２６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ1''、Ｒ2''、Ｒ3''、Ｒ4''、Ｒ5''、Ｒ1'''、Ｒ2'''、Ｒ3'''、Ｒ4'''およびＲ5'''が表す、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、例えば水酸基；アルコキシル基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられ、中でも炭素数１〜６のアルコキシル基が好ましい。）；アルコキシアルキルオキシ基（例えば、エトキシエチルオキシ基、メトキシメチルオキシ基などが挙げられ、中でもＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-2アルキルオキシ基が好ましい。）；アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基などが挙げられ、中でも炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基が好ましい。）；酸素含有ヘテロサイクリックオキシ（酸素含有ヘテロサイクリックとは酸素原子および炭素原子から構成された一価の複素環基を意味する；例えば、テトラヒドロ−２−フラニルオキシ基、テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ基などが挙げられ、中でも炭素数４〜８の酸素含有ヘテロサイクリックオキシ基が好ましい。）；三置換シリルオキシ基（置換基は同一でも異なっていてもどちらでもよく、置換基としては炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基などが挙げられる；例えば、トリメチルシリルオキシ基、エチルジメチルシリルオキシ基、イソプロピルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、トリフェニルシリルオキシ基などが挙げられる。）などが挙げられる。これらの置換基を１または２以上有していてもよく、その置換位置は置換可能な位置であれば特に限定はない。
【００２７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ1''、Ｒ2''、Ｒ3''、Ｒ4''、Ｒ5''、Ｒ1'''、Ｒ2'''、Ｒ3'''、Ｒ4'''およびＲ5'''が表す、置換基を有していてもよいアリール基のアリール基としては、炭素数６〜１２のアリール基が好ましい。例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。置換基を有していてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、ナフチル基、２−メチルナフチル基、２，３−ジメチルナフチル基などが挙げられる。
【００２８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ1''、Ｒ2''、Ｒ3''、Ｒ4''、Ｒ5''、Ｒ1'''、Ｒ2'''、Ｒ3'''、Ｒ4'''およびＲ5'''が表す、置換基を有していてもよいアラルキル基のアラルキル基としては、炭素数７〜１３のアラルキル基が好ましい。例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。置換基を有していてもよいアラルキル基の具体例としては、ベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２，３−ジメチルベンジル基、２，４−ジメチルベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、１−フェニルエチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
【００２９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ1''、Ｒ2''、Ｒ3''、Ｒ4''、Ｒ5''、Ｒ1'''、Ｒ2'''、Ｒ3'''、Ｒ4'''およびＲ5'''が表す、アリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、例えば水酸基；アルコキシル基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられ、中でも炭素数１〜６のアルコキシル基が好ましい。）；アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられ、中でも炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。）；アルコキシアルキルオキシ基（例えば、メトキシメチルオキシ基、エトキシエチルオキシ基などが挙げられ、中でもＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-2アルキルオキシ基が好ましい。）；アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基などが挙げられ、中でも炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基が好ましい。）；酸素含有ヘテロサイクリックオキシ（酸素含有ヘテロサイクリックとは酸素原子および炭素原子から構成された一価の複素環基を意味する；例えば、テトラヒドロ−２−フラニルオキシ基、テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ基などが挙げられ、中でも炭素数４〜８の酸素含有ヘテロサイクリックオキシ基が好ましい。）；三置換シリルオキシ基（置換基は同一でも異なっていてもどちらでもよく、置換基としては炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基などが挙げられる；例えば、トリメチルシリルオキシ基、エチルジメチルシリルオキシ基、イソプロピルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、トリフェニルシリルオキシ基などが挙げられる。）などが挙げられる。これらの置換基を１または２以上有していてもよく、その置換位置は置換可能な位置であれば特に限定はない。
【００３０】
本発明のシクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）、トリエン誘導体（ＩＩ）、インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）およびインデン誘導体（ＩＶ）としては、不斉炭素原子を含む場合には光学活性体およびその混合物（ラセミ体を含む）を包含する。また、トリエン誘導体（ＩＩ）およびインダンジエン誘導体（ＩＩＩ）は二重結合を有しており、本発明のトリエン誘導体（ＩＩ）およびインダンジエン誘導体（ＩＩＩ）はこの二重結合による幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体）をも包含する。
【００３１】
シクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）としては、Ｒ1がアルキル基であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立に同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基又は−ＣＯＯＲ5基（ここでＲ5が置換基を有していてもよいアルキル基である。）である化合物が好ましく、特にＲ1がメチル基であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立に同一または異なって、メチル基又は−ＣＯＯＲ5基（ここでＲ5がエチル基である。）である化合物が好ましい。
【００３２】
トリエン誘導体（ＩＩ）としては、Ｒ1'がアルキル基であり、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'がそれぞれ独立に同一又は異なって、置換基を有していてもよいアルキル基又は−ＣＯＯＲ5'基（ここでＲ5'が置換基を有していてもよいアルキル基である。）である化合物が好ましく、Ｒ1'がアルキル基であり、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、アルコキシアルキルオキシ基若しくは三置換シリルオキシ基を有していてもよいアルキル基又は−ＣＯＯＲ5'基（ここでＲ5'が置換基を有していてもよいアルキル基である。）である化合物がより好ましく、特にＲ1'がメチル基であり、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、メトキシメチルオキシ基若しくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を有していてもよいメチル基又は−ＣＯＯＲ5'基（ここでＲ5'がエチル基である。）である化合物が好ましい。
【００３３】
インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）としては、Ｒ1''がアルキル基であり、Ｒ2''、Ｒ3''およびＲ4''がそれぞれ独立に同一又は異なって、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基又は−ＣＯＯＲ5''基（ここでＲ5''は置換基を有していてもよいアルキル基である。）である化合物が好ましく、Ｒ1''がアルキル基であり、Ｒ2''、Ｒ3''およびＲ4''がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、アルコキシアルキルオキシ基若しくは三置換シリルオキシ基を有していてもよいアルキル基、ホルミル基又は−ＣＯＯＲ5''基（ここでＲ5''は置換基を有していてもよいアルキル基である。）である化合物がより好ましく、特にＲ1''がメチル基であり、Ｒ2''、Ｒ3''およびＲ4''がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、メトキシメチルオキシ基若しくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を有していてもよいアルキル基、ホルミル基又は−ＣＯＯＲ5''基（ここでＲ5''はエチル基である。）である化合物が好ましい。
【００３４】
インデン誘導体（ＩＶ）としては、Ｒ1'''がアルキル基であり、Ｒ2'''、Ｒ3'''およびＲ4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基又は−ＣＯＯＲ5'''基（ここでＲ5'''が置換基を有していてもよいアルキルである。）である化合物が好ましく；Ｒ1'''がアルキル基であり、Ｒ2'''、Ｒ3'''およびＲ4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、ホルミル基又は置換基を有していてもよいアルキル基である化合物がより好ましく；
【００３５】
また、Ｒ1'''がアルキル基であり、Ｒ2'''、Ｒ3'''およびＲ4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、アルコキシアルキルオキシ基若しくは三置換シリルオキシ基を有していてもよいアルキル基、ホルミル基又は−ＣＯＯＲ5'''基（ここでＲ5'''が置換基を有していてもよいアルキルである。）である化合物が好ましく；Ｒ1'''がアルキル基であり、Ｒ2'''、Ｒ3'''およびＲ4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、アルコキシアルキルオキシ基若しくは三置換シリルオキシ基を有していてもよいアルキル基又はホルミル基である化合物がより好ましく；
【００３６】
また、特にＲ1'''がメチル基であり、Ｒ2'''、Ｒ3'''およびＲ4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、メトキシメチルオキシ基若しくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を有していてもよいメチル基、ホルミル基又は−ＣＯＯＲ5'''基（ここでＲ5'''がエチル基である。）である化合物が好ましく、さらに；Ｒ1'''がメチル基であり、Ｒ2'''、Ｒ3'''およびＲ4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、メトキシメチルオキシ基若しくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を有していてもよいメチル基又はホルミル基である化合物が好ましい。
【００３７】
以下、各工程について説明する。
工程１：シクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）を、トリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反応させ、必要に応じて生成物の置換基の還元、保護または脱保護に付しトリエン誘導体（ＩＩ）を得る工程
【００３８】
工程１は、試薬の添加順序などに特に限定はなく、具体的には、例えばシクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）にトリフルオロメタンスルホン酸誘導体を添加するか、トリフルオロメタンスルホン酸誘導体にシクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）を添加し、撹拌することにより行う。シクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）およびトリフルオロメタンスルホン酸誘導体はそのままでも、溶液としても用いることができる。尚、溶液として用いる場合の溶媒としては、下記「工程１で用いる溶媒」が挙げられる。また、工程１は不活性ガス（例えば、アルゴンガス等）雰囲気下で行うのが好ましい。
【００３９】
シクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）とトリフルオロメタンスルホン酸誘導体との反応終了後、必要に応じて生成物の置換基の還元、保護または置換基の脱保護に付すことができる。還元、保護および脱保護のうちいずれか１操作行ってもよいし、複数行ってもよい。複数行う場合にはその順序は所望のトリエン誘導体（ＩＩ）によって適宜決定することができる。例えば、（１）還元後、保護してもよいし、（２）保護後、還元を行ってもよいし、（３）保護、還元、脱保護の順に行ってもよい。尚、対象となる置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４０】
工程１で用いるトリフルオロメタンスルホン酸誘導体としては、通常知られているトリフルオロメタンスルホン酸誘導体であればどのような化合物でもよいが、たとえば、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルブロミドなどのトリフルオロメタンスルホン酸ハライド；トリフルオロメタンスルホン酸無水物；トリフルオロメタンスルホン酸；Ｎ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミドなどのトリフルオロメタンスルホンイミド類などを挙げることができる。
【００４１】
トリフルオロメタンスルホン酸誘導体の使用量は、シクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）に対し１モル当量以上であり、１モル当量から１０モル当量の範囲がより好ましい。
【００４２】
工程１は好ましくは塩基存在下で行う。工程１で用いる塩基としては、例えばピリジン、２，６−ジメチルピリジン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシドなどの金属アルコキシドなどを挙げることができる。塩基の使用量はトリフルオロメタンスルホン酸誘導体に対し１モル当量以上であり、１モル当量から１０モル当量の範囲がより好ましい。工程１で用いる塩基は溶媒との混合物として用いることができ、混合物として用いる場合の溶媒は特に限定はなく、例えば下記「工程１で用いる溶媒」が挙げられる。
【００４３】
工程１は通常反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。工程１で用いる溶媒としてはたとえば、ヘキサン、ペンタン、オクタン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエ−テル系溶媒；塩化メチレン、テトラクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの含ハロゲン炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、これらを１種または２種以上併用してもよい。当該溶媒の使用量はシクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）に対し、通常５倍重量〜２００倍重量の範囲内、好ましくは５倍重量〜１００倍重量の範囲内であり、２種以上を併用する場合は合計量が前記範囲内であるのが好ましい。
【００４４】
工程１の反応温度は、−１００℃〜２００℃の範囲であり、望ましくは−２０℃〜１８０℃範囲内である。工程１の反応の終了は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）などの手段により確認することができ、通常１分〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間で終了する。
【００４５】
このようにして得られたトリエン誘導体（ＩＩ）は通常の有機化合物の単離・精製方法により単離・精製することができる。たとえば、反応混合物を食塩水または水にあけ、ジエチルエ−テル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、クエン酸水溶液、重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、これを無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮することにより、粗生成物として単離することができる。これを必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などに付すことにより精製することができる。また、粗生成物は精製することなく次の工程に用いることもできる。
【００４６】
シクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）とトリフルオロメタンスルホン酸誘導体との反応終了後、必要に応じて常法（プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス 第３版（Protective Groups in Organic Chemistry Third Edition）ジョン・ワイリー＆サンズ（John Wiley & Sons, Inc.）、（１９９９年））に従い、置換基の保護や脱保護に付すことができる。
【００４７】
また、シクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）とトリフルオロメタンスルホン酸誘導体との反応終了後、必要に応じて置換基を還元させることができる。還元方法としては、トリエンおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を損なわなければいかなる方法でも良く、具体的には、たとえば、溶媒中、還元剤（例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウム トリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリドなどのアルミニウムヒドリド；９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ジイソピノカンフェニルボランなどのボランヒドリドなど）を、シクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）とトリフルオロメタンスルホン酸誘導体との反応生成物に添加して行う。還元剤はそのままでも、溶液としても用いることができ、溶液として用いる場合の溶媒としては下記「還元に使用する溶媒」が挙げられる。還元は不活性ガス（例えばアルゴンガス等）雰囲気下で行う。
【００４８】
還元剤の使用量は、シクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）とトリフルオロメタンスルホン酸誘導体との反応生成物に対し、通常１から２０モル当量の範囲内であり、１から１０モル当量の範囲がより好ましい。
【００４９】
還元に使用する溶媒としては、還元に影響を与えなければいかなる溶媒でも良く、たとえばヘキサン、ペンタン、オクタン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエ−テル系溶媒などが挙げられ、これらは１種又は２種以上併用することができる。溶媒の使用量はシクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）とトリフルオロメタンスルホン酸誘導体との反応生成物に対し、通常１倍重量〜２００倍重量の範囲内であり、好ましくは１倍重量〜１００倍重量の範囲内である。
【００５０】
還元時の反応温度は、反応温度は−１００℃〜２００℃の範囲であり、望ましくは−２０℃〜１８０℃範囲内である。還元の終了はＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣなどによって確認することができ、通常１分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間で終了する。
【００５１】
このようにして得られたトリエン誘導体（ＩＩ）は通常の有機化合物の単離・精製方法により単離・精製することができる。たとえば、反応混合物を硫酸ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液、食塩水または水にあけ、ジエチルエ−テル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮することにより、粗生成物として単離することができる。これを必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などに付すことにより精製することができる。
【００５２】
置換基の保護や脱保護後に還元を行う場合、上記の還元方法を適用することができる。この時の還元で使用する各試薬の使用量は、その基準を還元に付す化合物に置き換えて適宜変更すればよい。また、置換基の還元後に保護や脱保護を行う場合、上記の保護、脱保護方法を適用することができる。
【００５３】
工程１で原料として用いるシクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）は新規化合物である。当該製造方法としては、例えば、式
【００５４】
【化２４】
【００５５】
（式中、各記号は前記定義と同じである。）
で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体（以下、化合物（ｉ）と略する；例えば、エステル、酸ハロゲン化物、酸無水物など）を式
【００５６】
【化２５】
【００５７】
（式中、Ｌは水素原子または脱離基を示し、それ以外は前記定義と同じである。）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ｉｉ）と略する）と反応させることにより製造することができる。当該反応は不活性ガス（例えばアルゴンガスなど）雰囲気下で行うことができる。具体的には、例えば溶媒中、化合物（ｉ）に化合物（ｉｉ）を添加し、撹拌する。化合物（ｉ）および化合物（ｉｉ）はそのままでも、溶液としても用いることができる。溶液として用いる場合の溶媒としては、下記「シクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）の製造に用いる溶媒」が挙げられる。
【００５８】
Ｌにおける脱離基としては、特に限定はなく、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基など）、アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基など）、カルボキシル基などが挙げられる。
【００５９】
化合物（ｉｉ）の使用量は、化合物（ｉ）に対して、１モル当量〜２０モル当量の範囲であり、１モル当量〜１０モル当量の範囲であるのがより好ましい。
【００６０】
化合物（ｉ）と化合物（ｉｉ）との反応は塩基存在下に行うのが好ましく、塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムなど）およびその水和物、アミン誘導体（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、イミダゾールなど）、尿素誘導体（例えば、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルジピペリジン、１，１，３，３−テトラメチル尿素など）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常化合物（ｉ）に対し１モル当量〜２０モル当量の範囲であり、好ましくは１モル当量〜１０モル当量の範囲である。
【００６１】
シクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）の製造に用いる溶媒は、化合物（ｉ）と化合物（ｉｉ）との反応を阻害しなければ特に限定はなく、例えば、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエ−テル系溶媒；メタノール、エタノールなどのアルコール；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの含ハロゲン炭化水素系溶媒；水などが挙げられ、これらは１種または２種以上を併用することもできる。溶媒の使用量は化合物（ｉ）に対し、通常１倍重量〜２００倍重量の範囲内であり、好ましくは１倍重量〜１００倍重量の範囲内であり、２種以上を併用する場合は、合計量が当該範囲内であるのが好ましい。
【００６２】
このようにして得られたシクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）は通常の有機化合物の単離・精製方法により単離・精製することができる。たとえば、反応混合物に水を添加後、水層をジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、有機層を塩酸、重曹水、水、食塩水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮することにより、粗生成物として単離することができる。これを必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などに付すことにより精製することができる。
【００６３】
原料として用いる化合物（ｉ）および化合物（ｉｉ）は、例えば後記参考例に記載の方法またはそれに順じた方法により製造することができる。
【００６４】
工程２：トリエン誘導体（ＩＩ）に、パラジウム触媒を作用させてインダンジエン誘導体（ＩＩＩ）を得る工程
【００６５】
工程２は、試薬の添加順序などに特に限定はなく、具体的に、例えばトリエン誘導体（ＩＩ）にパラジウム触媒を加えるか、またはパラジウム触媒にトリエン誘導体（ＩＩ）を加え、撹拌することにより行う。トリエン誘導体（ＩＩ）およびパラジウム触媒はそのままでも、溶液としても用いることができる。溶液として用いる場合の溶媒としては、下記「工程２で用いる溶媒」が挙げられる。また、工程２は不活性ガス（例えばアルゴンガスなど）雰囲気下で行う。
【００６６】
工程２で用いるパラジウム触媒としては、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウムなどの０価錯体；酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビスアセトニトリルパラジウムクロリド、ビスベンゾニトリルパラジウムクロリドなど２価金属塩や錯体を挙げることができる。パラジウム触媒の使用量は、トリエン誘導体（ＩＩ）に対し０．１モル％〜１００モル％、好ましくは０．１モル％〜２０モル％である。
【００６７】
工程２においては、必要に応じて三級ホスフィン（例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（４Ｒ、５Ｒ）−（＋）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、（４Ｓ、５Ｓ）−（−）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランなど）を添加することもでき、その添加量はパラジウム触媒に対し０．１モル当量〜５モル当量、好ましくは０．５モル当量〜３モル当量である。光学活性な三級ホスフィンを添加した場合、生成するインダンジエン誘導体（ＩＩＩ）は光学活性体となる。
【００６８】
また工程２においては、必要に応じて塩基を添加してもよく、添加する塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンなどの３級アミン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩類を添加することもできる。塩基の添加量はトリエン誘導体（ＩＩ）に対し０．５当量〜２０当量であり、好ましくは１当量〜１０当量である。
【００６９】
工程２は通常反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。工程２で用いる溶媒としてはたとえば、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエ−テル系溶媒；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒；もしくはこれらの混合溶媒などが挙げられ、その使用量はトリエン誘導体（ＩＩ）に対し、通常５倍重量〜２００倍重量の範囲内であり、好ましくは１０倍重量〜１００倍重量の範囲内である。これらの溶媒は不活性ガスの曝気および乾燥に付した後、工程２に用いるのが好ましい。
【００７０】
反応温度は−１００℃〜２００℃の範囲であり、望ましくは−２０℃〜１８０℃範囲内である。工程２の反応の終了はＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣなどの手段により確認することができ、通常１分〜１００時間、好ましくは１時間〜４８時間で終了する。
【００７１】
このようにして得られたインダンジエン誘導体（ＩＩＩ）は通常の有機化合物の単離・精製方法により単離・精製することができる。たとえば、反応混合物を食塩水、塩化アンモニウム水溶液または水にあけ、ジエチルエ−テル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮することにより、あるいは反応液を濃縮し、触媒をシリカゲルなどで濾別することにより、粗生成物として単離することができる。これを必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などに付すことにより精製することができる。また粗生成物は精製することなく次の工程に用いることもできる。
【００７２】
得られたインダンジエン誘導体（ＩＩＩ）は、工程３に付す前に、必要に応じて常法（プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス 第３版（Protective Groups in Organic Chemistry Third Edition）ジョン・ワイリー＆サンズ（John Wiley & Sons, Inc.）、（１９９９年））にしたがい、置換基の保護、脱保護に付すことができる。
【００７３】
工程３：インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）を触媒存在下還元し、必要に応じて生成物の置換基の酸化、保護または脱保護に付してインデン誘導体（ＩＶ）を得る工程
【００７４】
工程３は、試薬の添加順序などに特に限定はなく、具体的には、例えばインダンジエン誘導体（ＩＩＩ）に触媒を加えるか、または触媒にインダンジエン誘導体（ＩＩＩ）を加え、撹拌することにより行う。インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）および触媒はそのままでも、溶液としても用いることができる。溶液として用いる場合の溶媒としては、下記「工程３で用いる溶媒」が挙げられる。
【００７５】
また、インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）の還元後、必要に応じて生成物の置換基の酸化、保護または脱保護に付すことができる。置換基の酸化、保護および置換基の脱保護のうちいずれか１操作行ってもよいし、複数行ってもよい。複数行う場合にはその順序は所望のインデン誘導体（ＩＶ）によって適宜決定することができる。例えば、（１）酸化後、保護してもよいし、（２）保護後、酸化を行ってもよいし、（３）保護、酸化、脱保護の順に行ってもよい。
【００７６】
工程３は触媒存在下で行い、水素ガスが共存する必要がある。水素ガス以外にアルゴン、窒素などの不活性ガスが共存しても良い。水素ガスおよび不活性ガスの圧力の和は、０．１ＭＰａから１０ＭＰａの範囲が好ましく、水素ガスの分圧としては、０．０１ＭＰａから５ＭＰａの範囲が好ましい。
【００７７】
触媒としては、水素ガス存在下で還元能を有する触媒であればどのような触媒でも良いが、たとえば、８族、９族、１０族に属する、金属単体、金属合金、金属塩、金属酸化物、金属錯体、金属酸化物ないしは金属担持触媒が挙げられる。これらの触媒は１種または２種以上併用することができる。
【００７８】
８族に属する、金属単体、金属合金、金属塩、金属錯体、金属酸化物ないしは金属担持触媒としては、たとえば金属鉄、金属ルテニウムなどの金属単体；塩化ルテニウムなどの金属塩；クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジヒドロビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム、ビス−（２−メチルアリル）シクロオクタ−１，５−ジエンルテニウム、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）ルテニウムビスアセタートなどの金属錯体；ルテニウム活性炭担持触媒などの金属担持触媒などが挙げられる。
【００７９】
９族に属する、金属単体、金属合金、金属塩、金属錯体、金属酸化物ないしは金属担持触媒としては、たとえば金属コバルト、金属ロジウム、金属イリジウムなどの金属単体；ラネーコバルトなどの金属合金；塩化コバルト、塩化ロジウム、塩化イリジウムなどの金属塩；クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）シクロオクタジエンロジウム パークロレート、（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム ヘキサフルオロホスフェート、クロロカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）イリジウムなどの金属錯体；ロジウム活性炭担持触媒、イリジウム活性炭担持触媒などの金属担持触媒；酸化コバルト、四酸化三コバルトなどの金属酸化物などが挙げられる。
【００８０】
１０族に属する、金属単体、金属合金、金属塩、金属錯体、金属酸化物ないしは金属担持触媒としては、たとえば金属ニッケル、金属パラジウム、金属白金などの金属単体；ラネーニッケルなどの金属合金；塩化ニッケル、塩化パラジウム、酢酸パラジウムなどの金属塩；ニッケルアセチルアセトナート、クロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケルクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金などの金属錯体；酸化白金などの金属酸化物；パラジウム活性炭担持触媒、白金活性炭担持触媒などの金属担持触媒などが挙げられる。
【００８１】
触媒の使用量は、インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）に対し０．０１モル％〜１００モル％であり、好ましくは０．１モル％〜５０モル％であり、これらの触媒を２種以上混合して用いる場合、合計量が当該範囲内であることが好ましい。
【００８２】
工程３においては、必要に応じて三級ホスフィン（例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（４Ｒ，５Ｒ）−（＋）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、（４Ｓ，５Ｓ）−（−）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランなど）を添加することもでき、その添加量は触媒に対し０．１モル当量〜５モル当量であり、好ましくは０．５モル当量〜３モル当量である。
【００８３】
また、必要に応じて塩基を添加してもよく、添加する塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンなどの３級アミン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩類などが挙げられる。塩基の添加量はインダンジエン誘導体（ＩＩＩ）に対し０．５当量〜２０当量であり、好ましくは１当量〜１０当量である。
【００８４】
工程３は通常反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。工程３で用いる溶媒としては、たとえばジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエ−テル系溶媒；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの含ハロゲン化炭化水素溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒；もしくはこれらの混合溶媒などが挙げられ、その使用量はインダンジエン誘導体（ＩＩＩ）に対し、通常５倍重量〜４００倍重量の範囲内であり、好ましくは５倍重量〜２００倍重量の範囲内である。
【００８５】
反応温度は−１００℃〜２００℃の範囲であり、望ましくは−２０℃〜１８０℃範囲内である。工程３の反応の終了はＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣなどの手段により確認することができ、通常１分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間で終了する。
【００８６】
このようにして得られたインデン誘導体（ＩＶ）は通常の有機化合物の単離・精製方法により単離・精製することができる。たとえば、反応混合物を濾過し、触媒を除去し、必要に応じて食塩水または水にあけ、ジエチルエ−テル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮することにより、あるいは反応液を濃縮し、触媒をシリカゲルなどで濾別することにより粗生成物として単離することができる。これを必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などに付すことにより精製することができる。また、粗生成物は精製することなく次の反応に用いることもできる。
【００８７】
インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）の還元後、必要に応じて常法（プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス 第３版（Protective Groups in Organic Chemistry Third Edition)ジョン・ワイリー＆サンズ（John Wiley & Sons, Inc.)、（１９９９年））にしたがい、置換基の保護、脱保護に付すことができる。
【００８８】
また、インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）の還元後、必要に応じて生成物の置換基を酸化させてもよい。酸化は、オレフィン部分を損なわなければいかなる酸化でも良いが、具体的には、たとえば溶媒中、酸化剤（例えば、酸化銀、二酸化マンガン、酸化銅などの金属酸化物；次亜塩素酸ナトリウム水溶液など）をインダンジエン誘導体（ＩＩＩ）の還元体に添加して行う。
【００８９】
酸化剤の使用量は、インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）の還元体に対し、通常１モル当量〜２００モル当量の範囲内であり、１モル当量〜１００モル当量の範囲がより好ましい。
【００９０】
酸化に使用する溶媒としては、酸化に影響を与えなければいかなる溶媒でも良いが、たとえば、ヘキサン、ペンタン、オクタン、トルエン、キシレン、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの含ハロゲン炭化水素溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒もしくはこれらの混合溶媒などが挙げられ、その使用量はインダンジエン誘導体（ＩＩＩ）の還元体に対し、通常１倍重量〜４００倍重量の範囲内であり、好ましくは１倍重量〜２００倍重量の範囲内である。
【００９１】
酸化の反応温度は、反応温度は−１００℃〜２００℃の範囲であり、好ましくは−２０℃〜１８０℃範囲内である。酸化の終了はＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣなどの手段により確認することができ、通常１分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間で終了する。
【００９２】
このようにして得られたインデン誘導体（ＩＶ）は通常の有機化合物の単離・精製方法により単離・精製することができる。たとえば、反応混合物を硫酸ナトリウム水溶液、食塩水または水にあけ、ジエチルエ−テル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮することにより、粗生成物として単離することができる。これを必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などに付すことにより精製することができる。
【００９３】
置換基の保護や脱保護後に酸化を行う場合、上記の酸化方法を適用することができる。この時の酸化で使用する各試薬の使用量は、その基準を酸化に付す化合物に置き換えて適宜変更すればよい。また、置換基の酸化後に保護や脱保護を行う場合、上記の保護、脱保護方法を適用することができる。
【００９４】
インデン誘導体（ＩＶ）、例えばＲ2がカルボン酸エステルである場合は、たとえばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５９巻、５８４７頁（１９９４年）に記載された方法によりビタミンＤ誘導体のＣＤ環構成部分の中間体に変換することができる。
【００９５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。また、式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を、Ｅｔはエチル基を示す。
【００９６】
参考例１ ２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−シクロヘキセン−１−オンの合成
シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、１４７２頁（１９９７年）に記載された方法により合成した１，３−ジオキソ−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）シクロヘキサン３．００ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）とピリジン２．３ｍｌ（２８ｍｍｏｌ）を２００ｍｌ三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥塩化メチレン７０ｍｌに溶解させ、−４０℃に冷却した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物２．８５ｍｌ（１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。反応完結後、この反応液に水を加え、さらにヘキサンを添加、抽出した。水層を分離後、有機層を飽和重曹水、３Ｍ−塩酸、飽和重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過後、減圧下で濃縮し、下記物性を有する粗２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−シクロヘキセン−１−オン４．５２ｇ（粗収率９３％）を得た。
【００９７】
２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−シクロヘキセン−１−オン
【００９８】
【化２６】
【００９９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．２０（ｄｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．０，７．３Ｈｚ），２．０５（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１，６．３Ｈｚ），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２，４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０７（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１．０，７．３Ｈｚ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１９７．１，１７２．１，１６２．５，１３０．３，１１８．２（ｑ，Ｊ＝３２０Ｈｚ），６０．５，３６．７，３２．３，２７．８，２０．５，１９．４，１４．１．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２９８５，１７３９，１６９４，１６６２，１４１８，１３４８，１２１６，１１４０，１０２４，９２０．
【０１００】
参考例２ ３−エトキシカルボニル−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−２−シクロヘキセン−１−オンの合成
参考例１で得られた粗２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−シクロヘキセン−１−オン２．４１ｇ（７．００ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの三つ口フラスコに分取し、一酸化炭素ガス雰囲気下、酢酸パラジウム７８．５ｍｇ（０．３５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１８３ｍｇ（０．７００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．０ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）およびエタノール１６ｍｌ（２８０ｍｍｏｌ）を加え、さらに一酸化炭素でパージしたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８ｍｌを添加した。この混合溶液を一酸化炭素ガス雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応完結確認後、ジエチルエーテルおよび水を添加し、抽出した。エーテル層を３Ｍ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濃縮し、残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：１０％−酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する３−エトキシカルボニル−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−２−シクロヘキセン−１−オン１．７０ｇ（収率９０％）を無色の油状物として得た。
【０１０１】
３−エトキシカルボニル−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−２−シクロヘキセン−１−オン
【０１０２】
【化２７】
【０１０３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．００（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９，６．６Ｈｚ），２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１９８．９，１７２．８，１６８．２，１４６．２，１３９．０，６１．５，６０．３，３８．０，３３．７，２７．５，２２．７，１４．３，１４．１．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２９８２，１７３３，１６８３，１２３２，１１８３，１０４１．
【０１０４】
参考例３ エチル ２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキシレートの合成
参考例２で得られた３−エトキシカルボニル−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−２−シクロヘキセン−１−オン２．１０ｇ（７．８３ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン３９ｍｌに溶解させた。この溶液を−７８℃に冷却し、リチウム ジイソプロピルアミド溶液４．３０ｍｌ（２．０Ｍ；ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン混合溶液，８．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃で１時間攪拌した後に、Ｎ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド５．６０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応液を０℃で１時間攪拌したのち、酢酸エチルで反応液を希釈し、水、飽和重曹水、１０％−クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残滓を冷ヘキサンで３回再結晶して未反応のＮ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミドを結晶として回収した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：３％〜７％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有するエチル ２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキシレート２．０５ｇ（収率６５％）と未反応の３−エトキシカルボニル−２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−２−シクロヘキセン−１−オン０．５６ｇ（回収収率２７％；３％〜７％酢酸エチル／ヘキサン溶液）を得た。
【０１０５】
エチル ２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキシレート
【０１０６】
【化２８】
【０１０７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１７２．２，１６６．８，１４６．７，１３８．６，１２８．８，１２１．６，１１８．５（ｑ，Ｊ＝３２０Ｈｚ），６１．１，６０．６，３３．６，２３．６，２３．０，２１．８，１４．２．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２９８６，１７３９，１７１３，１６４９，１５８６，１４２３，１２６８，１２２０，１１４３，１０２９，９０７．
【０１０８】
参考例４ エチル ２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−３−メチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキシレートの合成
参考例３で得られたエチル ２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキシレート１２．０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．７４ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）および乾燥テトラヒドロフラン１８０ｍｌを添加し、０℃で１５分間攪拌した。この溶液にジメチル亜鉛６０ｍｌ（１．０Ｍ；トルエン溶液、６０ｍｍｏｌ）を添加し、７時間室温で攪拌した。０℃で反応液に水１５０ｍｌを添加後、ジエチルエーテルと３Ｍ−塩酸を添加した。充分に攪拌後、セライトカラムで濾過し、水層を分離した。有機層を３Ｍ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮した。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：３％−酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有するエチル ２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−３−メチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキシレート７．８６ｇ（収率９８％）を無色の油状物として得た。
【０１０９】
エチル ２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−３−メチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキシレート
【０１１０】
【化２９】
【０１１１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１７３．０，１６８．５，１４５．６，１３３．５，１２９．３，１２４．６，６０．４，６０．２，３４．１，２５．２，２４．５，２２．７，１９．７，１４．２．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２９８２，１７３３，１７０５，１５６９，１２６４，１２３８，１１７２，１０４５．
【０１１２】
参考例５ ３−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）プロピオン酸の合成
２００ｍｌの三つ口フラスコに、参考例４で得られたエチル ２−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−３−メチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキシレート７．８６ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解させた溶液、メタノール６０ｍｌ、水２０ｍｌを順次添加した。この溶液に水酸化リチウム１水和物６．１８ｇ（１４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後室温下３０分間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈した。希釈した溶液を、０℃で１Ｍ−塩酸に添加した。水層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮した。得られた残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：１７％−酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する３−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）プロピオン酸６．１４ｇ（収率８７％）を無色の油状物として得た。
【０１１３】
３−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）プロピオン酸
【０１１４】
【化３０】
【０１１５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１７９．２，１６８．７，１４５．４，１３３．４，１２９．７，１２４．７，６０．４，３４．０，２５．０，２４．４，２２．７，１９．７，１４．３．ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
３１００，２９８０，１７０５，１５６８，１２６７，１２３９，１０４２，７８９．
【０１１６】
実施例１ エチル ５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−オキソバレレートの合成（シクロヘキサジエンカルボニル誘導体（Ｉ）の合成）
参考例５で得られた３−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）プロピオン酸６．１３ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの三つ口に分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン７５ｍｌを添加し溶解させた。０℃でカルボニルジイミダゾール５．４２ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温下３０分間攪拌した後、モノエチル メチルマロン酸マグネシウム塩９．１４ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、さらに室温下１０時間攪拌した。反応完結確認後、水を反応液に添加し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を分離後、有機層を１Ｍ−塩酸、飽和重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、下記物性を有する粗エチル ５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−オキソバレレート８．２７ｇ（収率１００％）を無色の油状物として得た。
【０１１７】
エチル ５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−オキソバレレート
【０１１８】
【化３１】
【０１１９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．２０−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．３，７．３Ｈｚ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），２．６−２．８（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
２０５．１，１７０．６，１６８．５，１４６．０，１３３．５，１２９．４，１２４．４，６１．３，６０．２，５２．８，４１．２，２４．４，２４．０，２２．７，１９．７，１４．３，１４．１，１２．８．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２９８４，１７４６，１７１６，１６４６，１５６９，１２６４，１２３７，１１７１．
【０１２０】
実施例２ エチル （Ｚ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネートの合成（トリエン誘導体（ＩＩ）の合成）
実施例１で得られた粗エチル ５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−オキソバレレート６８０ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン６．３ｍｌを添加した。この溶液に０℃、水素化ナトリウム１３８ｍｇ（５５％オイル懸濁品、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を３０分間、０℃で攪拌した後、Ｎ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド２．２６ｇ（６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１時間攪拌させた後、ジエチルエーテルで希釈した。この希釈液を水、飽和重曹水、１０％−クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、減圧下濃縮した。残滓を冷ヘキサンで３回再結晶して未反応のＮ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミドを結晶として回収した後に、ＧＰＣカラムクロマトグラフィーで精製し（ＧＰＣカラム：ＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ ａｎｄ ２Ｈ、溶離液：クロロホルム）、下記物性を有するエチル （Ｚ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネートとエチル （Ｅ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネートの混合物９１７ｍｇ（収率９６％；エチル （Ｚ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネート：エチル （Ｅ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネート＝９８：２）を無色の油状物として得た。
【０１２１】
エチル （Ｚ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネート
【０１２２】
【化３２】
【０１２３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１６８．２，１６５．７，１５０．５，１４５．１，１３３．４，１３０．０，１２５．４，１２２．７，１１８．４（ｑ，Ｊ＝３２２Ｈｚ），６１．７，６０．２，３１．８，２６．３，２４．５，２２．６，１９．６，１５．３，１４．３，１３．９．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２９８４，１７２８，１７０４，１５６８，１４２２，１２４９，１２１５，１１３９，１０３０，９２４，８４８．
【０１２４】
エチル （Ｅ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネート
【０１２５】
【化３３】
【０１２６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．２−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），２．９−３．０（ｍ，２Ｈ），４．１−４．３（ｍ，４Ｈ），５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０１２７】
実施例３ （Ｚ）−５−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オールの合成（トリエン誘導体（ＩＩ）の合成）
実施例２で得たエチル （Ｚ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネート９８０ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解させた。この溶液に−７８℃、ジイソブチルアルミニウムヒドリド１７ｍｌ（１．０１Ｍ；トルエン溶液、１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を２．５時間かけて−１０℃まで昇温させた。反応完結を確認後、−１０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、室温下、有機層を分離後、酢酸エチルで２回水層を抽出した。有機層を混合し、１Ｍ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し乾燥させ、濾過、減圧下濃縮した。濃縮した残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：１７％−酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する（Ｚ）−５−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オール６３８ｍｇ（収率８０％）を無色の油状物として得た。
【０１２８】
（Ｚ）−５−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オール
【０１２９】
【化３４】
【０１３０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．７４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，４Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４３．６，１３３．９，１３２．６，１３０．６，１３０．５，１２４．９，１１８．４（ｑ，Ｊ＝３２０Ｈｚ），６１．５，６０．６，２９．９，２４．８，２３．７，２２．６，２０．５，１５．１．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
３３４１，２９３８，１６６９，１４１２，１２１２，１１４２，１０２０，９１５．
【０１３１】
実施例４ エチル （Ｅ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネートとエチル （Ｚ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネートの混合物の合成（トリエン誘導体（ＩＩ）の合成）
実施例１で得られた粗エチル ５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−オキソバレレート１．００ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌに溶解させた。この溶液に０℃、水素化ナトリウム１６２ｍｇ（５５％オイル懸濁品、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を３０分間、０℃で攪拌した後、Ｎ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド２．２１ｇ（６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１時間攪拌させた後、ジエチルエーテルで希釈した。この希釈液を水、飽和重曹水、１０％−クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、減圧下濃縮した。残滓を冷ヘキサンで３回再結晶して未反応のＮ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミドを結晶として回収した後に、ＧＰＣカラムクロマトグラフィーで精製し（ＧＰＣカラム：ＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ ａｎｄ ２Ｈ、溶離液：クロロホルム）、エチル （Ｅ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネートとエチル （Ｚ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネートの混合物１．３２ｇ（収率９４％）を無色の油状物として得た。Ｅ体とＺ体の生成比率は（Ｅ）：（Ｚ）＝６５：３５（ＨＰＬＣ面積比率）であった。Ｚ体、Ｅ体は分離精製することなく実施例５に供した。
【０１３２】
実施例５ （Ｅ）−５−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オールおよび（Ｚ）−５−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オールの合成（トリエン誘導体（ＩＩ）の合成）
実施例４で得たエチル （Ｅ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネートとエチル （Ｚ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネートの混合物５５２ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン１８ｍｌに溶解させた。この溶液に−７８℃、ジイソブチルアルミニウムヒドリド９．７ｍｌ（１．０１Ｍ；トルエン溶液、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を３時間かけて−１０℃まで昇温させた。反応完結を確認後、−１０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、室温下、有機層を分離後、酢酸エチルで２回水層を抽出した。有機層を混合し、１Ｍ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し乾燥させ、濾過、減圧下濃縮した。濃縮した残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：１４％−酢酸エチル／ヘキサン溶液）、実施例３と同一の物性を有する（Ｚ）−５−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オール１２４ｍｇ（収率２７％）を無色の油状物として得た。さらに溶離液を添加し（溶離液：１７−２０％−酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する（Ｅ）−５−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オール２３６ｍｇ（収率５２％）を無色の油状物として得た。
【０１３３】
（Ｅ）−５−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オール：
【０１３４】
【化３５】
【０１３５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１．８６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４６．７，１３３．４，１３３．０，１３２．７，１２９．６，１２４．７，１１８．４（ｑ，Ｊ＝３２０Ｈｚ），６２．２，６２．１，３１．０，２５．９，２４．７，２２．７，２０．０，１４．７．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
３３５１，２９３８，１６９０，１４１１，１２１５，１１４２，１００７，９１５．
【０１３６】
実施例６ （Ｚ）−５−（２−メトキシメトキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−１−メトキシメトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテンの合成（トリエン誘導体（ＩＩ）の合成）
実施例３あるいは実施例５より得られた（Ｚ）−５−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オール１２５ｍｇ（０．３３７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、０℃で乾燥ジクロロメタン１．３ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４７ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）およびクロロメチル メチル エーテル０．１３ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温下１５時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：３％−５％酢酸エチル／ヘキサン）、下記物性を有する（Ｚ）−５−（２−メトキシメトキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−１−メトキシメトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン６３８ｍｇ（収率８０％）を無色の油状物として得た。
【０１３７】
（Ｚ）−５−（２−メトキシメトキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−１−メトキシメトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン
【０１３８】
【化３６】
【０１３９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．７９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｍ，６Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４４．８，１３３．６，１３２．８，１３０．９，１２７．０，１２４．３，１１８．４（ｑ，Ｊ＝３２０Ｈｚ），９６．２，９５．４，６６．５，６５．１，５５．５，５５．３，３１．３，２６．３，２４．７，２２．６，１９．９，１５．１．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２９３６，１６９０，１４１３，１２１２，１１４５，１０４４，９２２．
【０１４０】
実施例７ （Ｅ）−５−（２−メトキシメトキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−１−メトキシメトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテンの合成（トリエン誘導体（ＩＩ）の合成）
実施例５より得られた（Ｅ）−５−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オール９３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、０℃で乾燥ジクロロメタン１．２ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４２ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）およびクロロメチル メチル エーテル０．１１ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を室温下１５時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：３％−５％酢酸エチル／ヘキサン）、下記物性を有する（Ｅ）−５−（２−メトキシメトキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−１−メトキシメトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン９５ｍｇ（収率８３％）を無色の油状物として得た。
【０１４１】
（Ｅ）−５−（２−メトキシメトキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−１−メトキシメトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン
【０１４２】
【化３７】
【０１４３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１．８５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４７．４，１３３．５，１３２．８，１３１．０，１２６．８，１２４．３，１１８．４（ｑ，Ｊ＝３２０Ｈｚ），９５．５，９５．３，６６．５，６６．０，５５．５，５５．３，３１．３，２６．３，２５．２，２２．６，１９．９，１５．１．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２９３７，１６９１，１４１２，１２１２，１１４４，１０４３，９２０．
【０１４４】
実施例８ （Ｚ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オールおよび（Ｚ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテニル ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル エーテルの合成（トリエン誘導体（ＩＩ）の合成）
実施例３あるいは実施例５より得られた（Ｚ）−５−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オール２２５ｍｇ（０．６０７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２５ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．４ｍｌおよび乾燥塩化メチレン２．４ｍｌを加え、−７０℃に冷却した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１３７ｍｇ（０．９０９ｍｍｏｌ）を添加し、４時間攪拌した。反応完結を確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチルで２度抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：２％−酢酸エチル／ヘキサン溶液）、（Ｚ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテニル ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル エーテル４４ｍｇ（収率１２％）を得た。さらに溶離液を添加し（溶離液：５％−酢酸エチル／ヘキサン溶液）、（Ｚ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オール２２０ｍｇ（収率７５％）を無色の油状物として得た。さらに溶離液を添加し（溶離液：２０％−酢酸エチル／ヘキサン溶液）、（Ｚ）−５−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オール２５ｍｇ（回収収率１１％）を回収した。
【０１４５】
（Ｚ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オール：
【０１４６】
【化３８】
【０１４７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
０．１１（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４３．４，１３４．４，１３２．８，１３１．０，１２９．６，１２４．２，１１８．５（ｑ，Ｊ＝３２０Ｈｚ），６２．６，６０．７，３０．１，２６．１，２４．５，２３．９，２２．５，２０．１，１８．８，１５．３，−５．３．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
３４３９，２９３２，１６９０，１４１５，１２５４，１２１２，１１４４，１０６９，９１７，８３８．
【０１４８】
（Ｚ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテニル ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル エーテル：
【０１４９】
【化３９】
【０１５０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
０．０６４（ｓ，６Ｈ），０．０７０（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，１８Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，４Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４２．７，１３４．５，１３３．０，１２９．９，１２３．４，１１８．５（ｑ，Ｊ＝３２０Ｈｚ），６２．４，６０．７，３１．３，２６．０，２５．９，２５．３，２４．６，２２．７，２０．０，１８．５，１８．４，１４．３，−５．３，−５．５．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２８８７，１７２８，１６９１，１４７３，１２５５，１２１３，１１４５，１０７９，８３８．
【０１５１】
実施例９ （Ｚ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−１−メトキシメトキシ−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテンの合成（トリエン誘導体（ＩＩ）の合成）
実施例８で得られた（Ｚ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オール１６０ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、０℃で乾燥ジクロロメタン１．０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３７ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）およびクロロメチル メチル エーテル０．１０ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温下２４時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：２％酢酸エチル／ヘキサン）、下記物性を有する（Ｚ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−１−メトキシメトキシ−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン１５１ｍｇ（収率８７％）を無色の油状物として得た。
【０１５２】
（Ｚ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−１−メトキシメトキシ−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン
【０１５３】
【化４０】
【０１５４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
０．０６（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４４．９，１３４．６，１３３．０，１３０．３，１２７．０，１２３．４，１１８．４（ｑ，Ｊ＝３２０Ｈｚ），９６．２，６５．１，６２．３，５５．５，３１．２，２６．０，２５．２，２４．６，２２．６，２０．０，１８．４，１５．２，−５．３．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２９３２，１６９１，１４１５，１２５３，１２１２，１１４４，１０５０，８３８．
【０１５５】
実施例１０ （Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；および（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの合成（インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）の合成）
５０ｍｌの三つ口フラスコに酢酸パラジウム１５．４ｍｇ（６８．６μｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）８５．７ｍｇ（１３７μｍｏｌ）および炭酸カリウム２８５ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）を分取し、アルゴンガス雰囲気下、アルゴンガスを曝気した乾燥トルエン２．８ｍｌを添加した。２０分間室温下で攪拌した後に、実施例３あるいは実施例５より得られた（Ｚ）−５−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン−１−オール２５５ｍｇ（０．６８８ｍｍｏｌ）のアルゴンガスを曝気した乾燥トルエン溶液８．３ｍｌを三つ口フラスコに添加した。反応混合物を９時間６０℃で攪拌した。反応完結を確認後、反応液をフロリジルカラムで濾過し、濾液を濃縮し、濃縮物１１１ｍｇを黄色の油状物として得た。
得られた油状物中に、（Ｚ）−１−（１−ホルミル−１−メチルメチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（１−ホルミル−１−メチルメチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；および（Ｚ）−１−（１−ホルミル−１−メチルメチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンが一部副生成したため、目的物に変換することを目的に還元処理した。得られた黄色の油状物１１１ｍｇを２５ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解させ、−７８℃に冷却し、イソブチルアルミニウムヒドリド１ｍｌ（１．０１Ｍ；トルエン溶液、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を混合し、３Ｍ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：２５−３５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する、（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；および（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの混合物７４ｍｇ（収率４９％）を得た。混合物中の（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；および（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの比率は、３０：４５：２５であり（1Ｈ ＮＭＲにて比率測定）、ＨＰＬＣカラム精製により各化合物を白色の結晶として得た（カラム：Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｓｉｌｉｃａ−３３０１−Ｎ；溶離液 ４５％−酢酸エチル／ヘキサン；および１１％−２−プロパノール／ヘキサン；流量 ２．００ｍｌ／分）。鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン １８％ｅｅ；（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン ３２％ｅｅ；および（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン ２６％ｅｅであった（ＨＰＬＣ分析：カラム ＤＡＩＳＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＨまたはＯＪ−Ｈ；溶離液 １１％ ２−プロパノール／ヘキサン溶液）。
【０１５６】
（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン：
【０１５７】
【化４１】
【０１５８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．１９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），２．１−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１５．２Ｈｚ），２．６−２．７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，２１．６Ｈｚ），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），５．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．０，９．９Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，９．９Ｈｚ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４５．６，１４５．４，１３４．３，１２６．０，１２５．２，１２４．８，６３．６，６３．４，４６．２，３０．６，２９．４，２７．６，２５．５，１８．３．
ＩＲ（結晶，ｃｍ-1）：
３３０６，２９５９，１６３６，１４４６，１４２７，１３７７，１３６２．
【０１５９】
（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン：
【０１６０】
【化４２】
【０１６１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．１３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２．２−２．５（ｍ，３Ｈ），２．５−２．７（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．６６（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．６Ｈｚ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４７．８，１４７．５，１２６．６，１２４．７，１２４．４，１２３．３，６３．６，６２．２，４４．４，３６．３，３２．３，２５．６，２３．３，１８．１．
ＩＲ（結晶，ｃｍ-1）：
３２８９，２９５６，１６７６，１５８９，１４４７，１４２７，１３６３，１３１６．
【０１６２】
（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン：
【０１６３】
【化４３】
【０１６４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．１６（ｓ，３Ｈ），１．６−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１３．２Ｈｚ），２．２３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，６．６，１８．９Ｈｚ），２．３−２．５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ），３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），５．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４６．３，１４５．９，１３３．１，１２７．０，１２５．４，１１８．２，６４．０，６３．３，４７．７，３７．８，３４．１，２４．０，２３．６，１８．３．
ＩＲ（結晶，ｃｍ-1）：
３３５０，２９５０，１６５０，１４４５，１４２８，１３７１．
【０１６５】
（Ｚ）−１−（１−ホルミル−１−メチルメチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン
【０１６６】
【化４４】
【０１６７】
ＭＳ ｍ／ｚ：２１８ （Ｍ+）
【０１６８】
（Ｚ）−１−（１−ホルミル−１−メチルメチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン
【０１６９】
【化４５】
【０１７０】
ＭＳ ｍ／ｚ：２１８ （Ｍ+）
【０１７１】
（Ｚ）−１−（１−ホルミル−１−メチルメチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン
【０１７２】
【化４６】
【０１７３】
ＭＳ ｍ／ｚ：２１８ （Ｍ+）
【０１７４】
実施例１１ 実施例１０における（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）の代わりに（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を使用して、同一の反応を実施し、同一の収率、生成物選択性を与えた。得られた生成物の鏡像体過剰率の絶対値は、実施例１０と同一であり、鏡像体の選択性は実施例１０と正反対だった。
【０１７５】
実施例１２ （Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、および（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの合成（インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）の合成）
２５ｍｌの三つ口フラスコに酢酸パラジウム３．０ｍｇ（１３μｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）１６．８ｍｇ（２７μｍｏｌ）および炭酸カリウム５６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を分取し、アルゴンガス雰囲気下、アルゴンガスを曝気した乾燥トルエン０．５ｍｌを添加した。２０分間室温で攪拌した後に、実施例６より得られた（Ｚ）−５−（２−メトキシメトキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−１−メトキシメトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン６２．０ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）のアルゴンガスを曝気した乾燥トルエン溶液１．６ｍｌを三つ口フラスコに添加した。反応混合物を２４時間９０℃で攪拌した。反応完結を確認後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する、（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、および（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの混合物３８．６ｍｇ（収率９３％）を微黄色の油状物として得た。混合物中の（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；および（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの比率は、２０：７０：１０であり（1Ｈ ＮＭＲにて比率測定）、ＨＰＬＣカラム精製により各化合物を無色の油状物として得た（カラム：Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｓｉｌｉｃａ−３３０１−Ｎ；溶離液 １１％−酢酸エチル／ヘキサン；流量 ２．００ｍｌ／分）。鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン ２４％ｅｅ；（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン ４４％ｅｅ；および（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン １４％ｅｅであった（ＨＰＬＣ分析：カラム ＤＡＩＳＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＨまたはＯＪ−Ｈ；溶離液１％ ２−プロパノール／ヘキサン溶液）。
【０１７６】
（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン
【０１７７】
【化４７】
【０１７８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．２０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．１−２．４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ），２．６−２．８（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．８０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，４．９，９．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，９．９Ｈｚ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４７．３，１４６．４，１３４．４，１２４．９，１２３．４，１２１．７，９６．１，９５．１，６８．２，６７．１，５５．５，５５．３，４６．２，３０．８，２９．０，２８．１，２５．７，１８．４．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２９２８，１６３７，１４６５，１４５０，１３７８.
【０１７９】
（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン
【０１８０】
【化４８】
【０１８１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．１５（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．２−２．７（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．６Ｈｚ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４９．４，１４８．３，１２５．０，１２３．９，１２３．０，１２１．３，９６．１，９５．２，６８．２，６６．０，５５．５，５５．３，４４．５，３６．０，３２．４，２５．８，２３．０，１８．４．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２９３０，１６７９，１６０３，１４５０，１３７８，１３６５．
【０１８２】
（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン
【０１８３】
【化４９】
【０１８４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．１６（ｓ，３Ｈ），１．６−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），２．１−２．５（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２５Ｈｚ），３．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２５Ｈｚ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．０−４．３（ｍ，４Ｈ），４．６−４．７（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４７．１，１４６．２，１３０．０，１２７．４，１２４．１，１１８．５，９６．０，９５．５，６８．３，６７．８，５５．５，４７．７，３８．０，３３．６，２４．１，２３．３，１８．４．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２８８３，１６６７，１４４９，１３７７.
【０１８５】
実施例１３ 実施例１２における（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）の代わりに（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を使用して、同一の反応を実施し、同一の収率、生成物選択性を与えた。得られた生成物の鏡像体過剰率の絶対値は、実施例１２と同一であり、鏡像体の選択性は実施例１２と正反対だった。
【０１８６】
実施例１４ （Ｚ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、（Ｚ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、および（Ｚ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの合成（インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）の合成）
２５ｍｌの三つ口フラスコに酢酸パラジウム１．４ｍｇ（６．２μｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）７．７ｍｇ（１２μｍｏｌ）および炭酸カリウム４３ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を分取し、アルゴンガス雰囲気下、アルゴンガスを曝気した乾燥トルエン０．２５ｍｌを添加した。２０分間室温で攪拌した後に、実施例８より得られた（Ｚ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテニル ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル エーテル３７．０ｍｇ（６３．０μｍｏｌ）のアルゴンガスを曝気した乾燥トルエン溶液０．９５ｍｌを三つ口フラスコに添加した。反応混合物を２４時間９０℃で攪拌した。反応完結を確認後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：２％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する、（Ｚ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、（Ｚ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、および（Ｚ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの混合物２４．３ｍｇ（収率８８％）を微黄色の油状物として得た。
環化化合物の環化物生成選択性および鏡像体過剰率を決定するために、実施例１０ですでに得ている（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；および（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンに誘導した。
（Ｚ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、（Ｚ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、および（Ｚ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの混合物２４．３ｍｇ（５４．１μｍｏｌ）を２５ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム フルオリド４３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温下１．５時間攪拌した。反応完結確認後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：３３％−酢酸エチル／ヘキサン）、実施例１０と同様の物性値を有する（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；および（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの混合物９．４ｍｇ（収率８０％）を得た。
混合物中の（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；および（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの比率は、２５：６５：１０であり（1Ｈ ＮＭＲにて比率測定）、実施例１０に記載の方法と同様のＨＰＬＣ条件で分離した各生成物の鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン ３８％ｅｅ；（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン ４５％ｅｅ；および（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン ２０％ｅｅであった（ＨＰＬＣ分析：カラム ＤＡＩＳＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＨまたはＯＪ−Ｈ；溶離液 １１％ ２−プロパノール／ヘキサン溶液）。
【０１８７】
（Ｚ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン
【０１８８】
【化５０】
【０１８９】
ＭＳ ｍ／ｚ：４４８ （Ｍ+）
【０１９０】
（Ｚ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン
【０１９１】
【化５１】
【０１９２】
ＭＳ ｍ／ｚ：４４８ （Ｍ+）
【０１９３】
（Ｚ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン
【０１９４】
【化５２】
【０１９５】
ＭＳ ｍ／ｚ：４４８ （Ｍ+）
【０１９６】
実施例１５ 実施例１４における（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）の代わりに（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を使用して、同一の反応を実施し、同一の収率、生成物選択性を与えた。得られた生成物の鏡像体過剰率の絶対値は、実施例１４と同一であり、鏡像体の選択性は実施例１４と正反対だった。
【０１９７】
実施例１６ （Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、および（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの合成（インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）の合成）
２５ｍｌの三つ口フラスコに酢酸パラジウム４．２ｍｇ（１９μｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）２３．５ｍｇ（３７．７μｍｏｌ）および炭酸カリウム７８ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を分取し、アルゴンガス雰囲気下、アルゴンガスを曝気した乾燥トルエン０．８ｍｌを添加した。２０分間室温で攪拌した後に、実施例９より得られた（Ｚ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−１−メトキシメトキシ−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン１００ｍｇ（１８９μｍｏｌ）のアルゴンガスを曝気した乾燥トルエン溶液２．４ｍｌを三つ口フラスコに添加した。反応混合物を２４時間９０℃で攪拌した。反応完結を確認後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：３．３％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する、（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、および（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの混合物６６ｍｇ（収率９２％）を微黄色の油状混合物として得た。
油状混合物中の（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；および（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの比率は、３０：６０：１０であった（1ＨＮＭＲにて比率測定）。
各生成物の鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、得られた（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、および（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの油状混合物を、実施例１２で合成した（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、および（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンへ以下に示す方法で誘導して決定した。
（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、および（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの油状混合物４０．０ｍｇ（１０６μｍｏｌ）を２５ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン０．９ｍｌを加えて溶解させた。この溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム フルオリド５５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を室温下添加し、１時間攪拌した。反応完結を確認後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を脱保護した。
得られたｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を脱保護した濃縮物を２５ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１２ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）および塩化メチレン０．３２ｍｌを添加し、溶解させた。この溶液に、クロロメチル メチル エーテル３２μｌ（０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温下５時間攪拌した。反応完結確認後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮し、（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、および（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの混合物３１．６ｍｇ（粗収率９７％）で得た。得られた混合物をＨＰＬＣカラム精製により各化合物を無色の油状物として得（カラム：Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｓｉｌｉｃａ−３３０１−Ｎ；溶離液 １１％−酢酸エチル／ヘキサン；流量 ２．００ｍｌ／分）、鏡像体過剰率の分析を実施した。鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン １５％ｅｅ；（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン ４０％ｅｅ；および（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン ２％ｅｅであった（ＨＰＬＣ分析：カラム ＤＡＩＳＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＨまたはＯＪ−Ｈ；溶離液 １％ ２−プロパノール／ヘキサン溶液）。
【０１９８】
（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン
【０１９９】
【化５３】
【０２００】
ＭＳ ｍ／ｚ：３７８ （Ｍ+）
【０２０１】
（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン
【０２０２】
【化５４】
【０２０３】
ＭＳ ｍ／ｚ：３７８ （Ｍ+）
【０２０４】
（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシメチル−１−メチルエチリデン）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン
【０２０５】
【化５５】
【０２０６】
ＭＳ ｍ／ｚ：３７８ （Ｍ+）
【０２０７】
実施例１７ 実施例１６における（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）の代わりに（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を使用して、同一の反応を実施し、同一の収率、生成物選択性を与えた。得られた生成物の鏡像体過剰率の絶対値は、実施例１６と同一であり、鏡像体の選択性は実施例１６と正反対だった。
【０２０８】
実施例１８ エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、およびエチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナートの合成（インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）の合成）
２５ｍｌの三つ口フラスコに酢酸パラジウム６．４ｍｇ（２９μｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）３５．６ｍｇ（５７．２μｍｏｌ）および炭酸カリウム１９７ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を分取し、アルゴンガス雰囲気下、アルゴンガスを曝気した乾燥トルエン１．２ｍｌを添加した。２０分間室温で攪拌した後に、実施例２より得られたエチル （Ｚ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネート１３０ｍｇ（０．２８６ｍｍｏｌ）のアルゴンガスを曝気した乾燥トルエン溶液４．３ｍｌを三つ口フラスコに添加した。反応混合物を２４時間６０℃で攪拌した。反応完結を確認後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：３％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する、エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、およびエチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナートの混合物７０．７ｍｇ（収率８１％）を微黄色の油状混合物として得た。
油状混合物中のエチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート；エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート；およびエチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナートの比率は、２５：２５：５０であった（1Ｈ ＮＭＲにて比率測定）。
各生成物の鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、得られたエチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、およびエチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナートの油状混合物を、実施例１０で合成した（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；および（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンへ、以下に示す方法で誘導して決定した。
エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、およびエチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナートの油状混合物７０．７ｍｇを２５ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌを添加し、溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド２ｍｌ（１．０１Ｍ：トルエン溶液、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃、４時間攪拌した。反応完結を確認後、反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を混合し、３Ｍ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：３３％−酢酸エチル／ヘキサン）、（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；および（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの混合物５０ｍｇ（収率９７％）を得た。この混合物をさらにＨＰＬＣカラム精製により各化合物を白色の結晶として得た（カラム：Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｓｉｌｉｃａ−３３０１−Ｎ；溶離液 ４５％−酢酸エチル／ヘキサン；および１１％−２−プロパノール／ヘキサン；流量 ２．００ｍｌ／分）。鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン ２％ｅｅ；（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン １８％ｅｅ；および（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン １０％ｅｅであった（ＨＰＬＣ分析：カラム ＤＡＩＳＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＨまたはＯＪ−Ｈ；溶離液 １１％ ２−プロパノール／ヘキサン溶液）。
【０２０９】
エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート
【０２１０】
【化５６】
【０２１１】
ＭＳ ｍ／ｚ：３０４ （Ｍ+）
【０２１２】
エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート
【０２１３】
【化５７】
【０２１４】
ＭＳ ｍ／ｚ：３０４ （Ｍ+）
【０２１５】
エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート
【０２１６】
【化５８】
【０２１７】
ＭＳ ｍ／ｚ：３０４ （Ｍ+）
【０２１８】
実施例１９ 実施例１８における（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）の代わりに（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を使用して、同一の反応を実施し、同一の収率、生成物選択性を与えた。得られた生成物の鏡像体過剰率の絶対値は、実施例１８と同一であり、鏡像体の選択性は実施例１８と正反対だった。
【０２１９】
実施例２０ エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、およびエチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナートの合成（インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）の合成：実施例１８の反応温度が異なる条件）
２５ｍｌの三つ口フラスコに酢酸パラジウム６．４ｍｇ（２９μｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）３５．６ｍｇ（５７．１μｍｏｌ）、炭酸カリウム１９７ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を分取し、アルゴンガス雰囲気下、アルゴンガスを曝気した乾燥トルエン１．２ｍｌを添加した。２０分間室温で攪拌した後に、実施例２より得られたエチル （Ｚ）−５−（２−エトキシカルボニル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテネート１３０ｍｇ（０．２８６ｍｍｏｌ）のアルゴンガスを曝気した乾燥トルエン溶液４．３ｍｌを三つ口フラスコに添加した。反応混合物を２４時間１００℃で攪拌した。反応完結を確認後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：３％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、実施例１８と同一の物性を有する、エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、およびエチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナートの混合物７３．４ｍｇ（収率８４％）を微黄色の油状混合物として得た。
油状混合物中のエチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート；エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート；およびエチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナートの比率は、１５：６０：２５であった（1Ｈ ＮＭＲにて比率測定）。
各生成物の鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、得られたエチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、およびエチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナートの油状混合物を、実施例１０で合成した（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；および（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンへ、以下に示す方法で誘導して決定した。
エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、エチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナート、およびエチル （Ｚ）−２−（４−エトキシカルボニル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン−１−イリデン）プロピオナートの油状混合物７３．４ｍｇを２５ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌを添加し、溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド２ｍｌ（１．０１Ｍ：トルエン溶液、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃、４時間攪拌した。反応完結を確認後、反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を混合し、３Ｍ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：３３％−酢酸エチル／ヘキサン）、（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；および（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの混合物４８ｍｇ（収率９１％）を得た。この混合物をさらにＨＰＬＣカラム精製により各化合物を白色の結晶として得た（カラム：Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｓｉｌｉｃａ−３３０１−Ｎ；溶離液 ４５％−酢酸エチル／ヘキサン；および１１％−２−プロパノール／ヘキサン；流量 ２．００ｍｌ／分）。鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン ６％ｅｅ；（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン １０％ｅｅ；および（Ｚ）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）−４−ヒドロキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン ２４％ｅｅであった（ＨＰＬＣ分析：カラム ＤＡＩＳＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＨまたはＯＪ−Ｈ；溶離液 １１％ ２−プロパノール／ヘキサン溶液）。
【０２２０】
実施例２１ 実施例２０における（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）の代わりに（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を使用して、同一の反応を実施し、同一の収率、生成物選択性を与えた。得られた生成物の鏡像体過剰率の絶対値は、実施例２０と同一であり、鏡像体の選択性は実施例２０と正反対だった。
【０２２１】
実施例２２ （Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、（Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、および（Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの合成（インダンジエン誘導体（ＩＩＩ）の合成）
２５ｍｌの三つ口フラスコに酢酸パラジウム２．９ｍｇ（１３μｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）１６．３ｍｇ（２６．２μｍｏｌ）および炭酸カリウム５４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を分取し、アルゴンガス雰囲気下、アルゴンガスを曝気した乾燥トルエン０．５２ｍｌを添加した。２０分間室温で攪拌した後に、実施例７より得られた（Ｅ）−５−（２−メトキシメトキシメチル−６−メチル−１，５−シクロヘキサジエニル）−２−メチル−１−メトキシメトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ペンテン６２．０ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）のアルゴンガスを曝気した乾燥トルエン溶液１．６ｍｌを三つ口フラスコに添加した。反応混合物を２４時間９０℃で攪拌した。反応完結を確認後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：９％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する、（Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、（Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、および（Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの混合物３８．６ｍｇ（収率９３％）を微黄色の油状物として得た。混合物中の（Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；（Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン；および（Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデンの比率は、２０：７０：１０であり（1Ｈ ＮＭＲにて比率測定）、ＨＰＬＣカラム精製により各化合物を無色の油状物として得た（カラム：Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｓｉｌｉｃａ−３３０１−Ｎ；溶離液 １１％−酢酸エチル／ヘキサン；流量 ２．００ｍｌ／分）。鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、（Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン ７５％ｅｅ；（Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン ６４％ｅｅ；および（Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン ７３％ｅｅであった（ＨＰＬＣ分析：カラム ＤＡＩＳＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＨまたはＯＪ−Ｈ；溶離液 １％ ２−プロパノール／ヘキサン溶液）。
【０２２２】
（Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン：
【０２２３】
【化５９】
【０２２４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．２２（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．１−２．４（ｍ，２Ｈ），２．５−２．８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．８１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，４．６，９．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，９．６Ｈｚ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４７．０，１４５．７，１３２．８，１２４．６，１２３．２，１２１．６，９５．５，９５．１，７０．０，６７．１，５５．３（２），４６．２，２９．９，２８．２，２７．３，２５．９，１７．１．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２９２８，１６３５，１４５４，１４０１，１３７８．
【０２２５】
（Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン
【０２２６】
【化６０】
【０２２７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．１５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．２５−２．４ （ｍ，２Ｈ），２．４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７５（ｍ，３Ｈ），３．３７５（ｓ，３Ｈ），３．３８０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．５８−４．６３（ｍ，４Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．６Ｈｚ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４９．１，１４７．９，１２５．１，１２３．４，１２３．０，１２１．３，９５．４，９５．３，７０．１，６６．０，５５．３（２），４４．６，３４．８，３１．３，２５．９，２１．１，１６．９．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２９２８，１６６５，１６０３，１４５２，１３６２．
【０２２８】
（Ｅ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−１，６，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン
【０２２９】
【化６１】
【０２３０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
１．１８（ｓ，３Ｈ），１．６−１．７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２．１７−２．３６（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．６−４．７（ｍ，４Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４６．５，１４５．９，１３０．０，１２７．５，１２３．５，１１８．６，９５．５，９５．４，７０．３，６８．３，５５．５，５５．３，４８．０，３６．８，３２．１，２４．０，２１．４，１６．５．
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）：
２９２８，１６６５，１４４８，１３７９．
【０２３１】
実施例２３ 実施例２２における（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）の代わりに（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を使用して、同一の反応を実施し、同一の収率、生成物選択性を与えた。得られた生成物の鏡像体過剰率の絶対値は、実施例２２と同一であり、鏡像体の選択性は実施例２２と正反対だった。
【０２３２】
実施例２４ （１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−メトキシメトキシメチル−１−［１−（メトキシメトキシメチル）エチル］−７ａ−メチル−１Ｈ−インデンの合成（インデン誘導体（ＩＶ）の合成）
実施例１２で得られた（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンと（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンの混合物５．０ｍｇ（１６μｍｏｌ；混合比率 （Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，５，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン：（Ｚ）−１−（２−メトキシメトキシ−１−メチルエチリデン）−４−メトキシメトキシメチル−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン＝２：７）を２０ｍｌの三口フラスコに取り、アルゴンガス（圧力０．１ＭＰａ）雰囲気下、乾燥塩化メチレン０．６４ｍｌを添加した。この三つ口フラスコに（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム ヘキサフルオロホスフェート（［Ｉｒ（ＣＯＤ）ｐｙ（ＰＣｙ3）］ＰＦ6）２．６ｍｇ（３．２μｍｏｌ）を溶解させた乾燥塩化メチレン溶液０．１６ｍｌを添加した。この混合溶液に２分間、０．１ＭＰａの圧力下、アルゴンガスを曝気させた後、ついで室温下３０分間、ガスの全圧を０．１ＭＰａに保ちながら、水素ガスを曝気した。水素ガスを曝気中、１０分ごとに乾燥塩化メチレン０．５ｍｌを添加した。反応完結を確認後、反応溶液を減圧下濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：９％−酢酸エチル／ヘキサン）、下記物性を有する（１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−メトキシメトキシメチル−１−［１−（メトキシメトキシメチル）エチル］−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン３．５ｍｇ（収率７０％）を無色の油状物として得た。
【０２３３】
（１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−メトキシメトキシメチル−１−［１−（メトキシメトキシメチル）エチル］−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン
【０２３４】
【化６２】
【０２３５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
０．９０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，９．２Ｈｚ），３．３５７（ｓ，３Ｈ），３．３６３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，９．２Ｈｚ），３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１４７．５，１２３．３，９６．８，９５．５，７３．０，６８．１，５５．２，５３．２，４３．４，３７．１，３５．８，２６．８，２６．６，２５．２，１９．２，１８．４，１７．８．
【０２３６】
実施例２５ （１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシメチル−１−［１−（ヒドロキシメチル）エチル］−７ａ−メチル−１Ｈ−インデンの合成（インデン誘導体（ＩＶ）の合成）
実施例２４より得られた（１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−メトキシメトキシメチル−１−［１−（メトキシメトキシメチル）エチル］−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン４．０ｍｇ（１３μｍｏｌ）を２０ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、モレキュラーシーブス−４Ａ ５０ｍｇ、乾燥塩化メチレン０．５ｍｌを添加した。この混合物を−４０℃に冷却し、トリメチルシリルブロミド１３ｍｌ（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−３０℃で３０分間攪拌した後に、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：２０％〜２５％−酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する（１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシメチル−１−［１−（ヒドロキシメチル）エチル］−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン２．５ｍｇ（収率８５％）を無色の油状物として得た。
【０２３７】
（１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシメチル−１−［１−（ヒドロキシメチル）エチル］−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン
【０２３８】
【化６３】
【０２３９】
ＭＳ ｍ／ｚ：２２４ （Ｍ+）
【０２４０】
実施例２６ （１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−４−ホルミル−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−［１−（ヒドロキシメチル）エチル］−７ａ−メチル−１Ｈ−インデンの合成（インデン誘導体（ＩＶ）の合成）
実施例２５で得られた（１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシメチル−１−［１−（ヒドロキシメチル）エチル］−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン２ｍｇ（９μｍｏｌ）を５ｍｌのフラスコに分取し、ベンゼン０．３ｍｌ、二酸化マンガン５２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を室温下添加した。混合物を５時間室温下で攪拌し、反応完結を確認後、フロリジルカラムで濾過した。得られた濾液を減圧下濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：２５％−酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記の物性を有する粗（１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−４−ホルミル−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−［１−（ヒドロキシメチル）エチル］−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン２ｍｇ（収率 １００％）を得た。
【０２４１】
（１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−４−ホルミル−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−［１−（ヒドロキシメチル）エチル］−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン
【０２４２】
【化６４】
【０２４３】
ＭＳ ｍ／ｚ：２２２ （Ｍ+）
【０２４４】
実施例２７ （１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）エチル］−４−ホルミル−７ａ−メチル−１Ｈ−インデンの合成（インデン誘導体（ＩＶ）の合成）
実施例２６で得られた（１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−４−ホルミル−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−［１−（ヒドロキシメチル）エチル］−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン２ｍｇ（９μｍｏｌ）を２０ｍｌの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、イミダゾール４ｍｇ（６０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド５ｍｇ（３０μｍｏｌ）を０℃で添加し、室温下２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：９％−酢酸エチル／ヘキサン）、下記物性を有する（１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）エチル］−４−ホルミル−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン２ｍｇ（収率６５％）を得た。
【０２４５】
（１Ｒ，７ａＲ，Ｓ）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）エチル］−４−ホルミル−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン
【０２４６】
【化６５】
【０２４７】
ＭＳ ｍ／ｚ：３３７ （Ｍ+）
【０２４８】
【発明の効果】
ビタミンＤ誘導体の合成中間体などとして有用なインデン誘導体を、比較的短工程で工業的に有利に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to indene derivatives and intermediates thereof, and methods for producing them. The indene derivatives produced according to the present invention are, for example, 1α-hydroxyvitamin D derivatives that are effective for the treatment of calcium metabolism defects (eg, chronic renal failure, hypoparathyroidism, osteomalacia, osteoporosis, etc.) (For example, 1α-hydroxyvitamin D Three 1α, 25-dihydroxyvitamin D Three 1α-hydroxyvitamin D 2 , 24-epi-1α, 25-dihydroxyvitamin D 2 And vitamin D derivatives (for example, 1α, 24-dihydroxyvitamin D) that are expected to be effective in the treatment of skin diseases (for example, psoriasis) and diseases that have abnormal cell differentiation functions (for example, myeloid leukemia). Three 22,2-oxa-1α, 25-dihydroxyvitamin D Three 22,2-dehydro-26,27-cyclo-1α, 24-dihydroxyvitamin D Three And the like (see Chem. Rev., 95, 1877 (1995), etc.).
[0002]
[Prior art]
In recent years, with the progress of vitamin D research, many vitamin D derivatives such as the above 1α-hydroxyvitamin D derivatives have been developed as pharmaceuticals. A useful method for synthesizing not only the production of these vitamin D derivatives but also metabolites, degradation products and labeled compounds required for development as pharmaceuticals is a convergent synthesis method. Indene derivative as one of the intermediates of CD ring structure part in the convergent synthesis method of vitamin D derivative to be combined with A ring component (A-ring synthons) and CD ring component (CD-ring synthons) Is mentioned.
[0003]
Examples of conventional methods for synthesizing indene derivatives corresponding to CD ring constituents include (1) a method of synthesizing natural vitamin D2 by ozone oxidation (Justus Liebigs Annalen der Chemie) 524, 295 (1936); Chemische Berichte 90, 664 (1957)), (2) 1H-indene-1,5 (6H)- Synthesis of dione as a starting material (Journal of the American Chemical Society, 104, 2945 (1982); Journal of Organic Chemistry (Journal) of Organic Chemistry), 57, 3173 (1992); Journal of Organics Mistley (Journal of Organic Chemistry) Vol. 53, pp. 593 (1988) reference), and the like.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Recently, vitamin D derivatives with modified side chains and A ring constituents have been synthesized, and it has become clear that the biological activity is greatly affected by the modification. On the other hand, the vitamin D derivative having a modified CD ring component has a problem that a valuable natural product must be decomposed when an indene derivative is synthesized from a naturally occurring vitamin D derivative as in the first method. Yes, when an indene derivative is synthesized using 1H-indene-1,5 (6H) -dione as a starting material as in the second method, optically active 1H-indene-1,5 (6H) -dione is used as the starting material. It is necessary to. Furthermore, since the 4-position of the CD ring component of the vitamin D derivative and the A ring component are bonded, 1H-indene-1,5 (6H) -dione is converted to 1H-indene-1,4 (6H) -dione. There was a problem that the number of processes was increased because it had to be converted.
[0005]
Therefore, an object of the present invention is to provide a method by which an indene derivative serving as a synthetic intermediate of a vitamin D derivative can be advantageously produced industrially in a relatively short process.
Another object of the present invention is to provide an intermediate of the indene derivative and a method for producing the intermediate.
[0006]
In order to achieve the above object, the present inventor has found a method capable of producing an indene derivative industrially advantageously in a relatively short process using a 5-membered cyclization reaction as a key reaction, and further uses the indene used in the production method. A novel intermediate of a derivative and a production method thereof have also been found, and the present invention has been completed.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention
(1) General formula (I)
[0008]
Embedded image
[0009]
(Wherein R 1 Is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted aryl Represents an aralkyl group which may have a group or a substituent, and R 2 , R Three And R Four Are independently the same or different and are a hydrogen atom, a formyl group, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or an alkynyl group which may have a substituent. , An aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or -COOR Five Group (where R Five May have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or a substituent. An aryl group or an aralkyl group which may have a substituent is represented. ). ) (Hereinafter abbreviated as cyclohexadienecarbonyl derivative (I)) is reacted with a trifluoromethanesulfonic acid derivative to reduce, protect or deprotect the substituents of the product as necessary. General formula (II), characterized in that
[0010]
Embedded image
[0011]
(Wherein R 1 ' Is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted aryl Represents an aralkyl group which may have a group or a substituent, and R 2 ' , R 3 ' And R Four' Are independently the same or different and are a hydrogen atom, a formyl group, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or an alkynyl group which may have a substituent. , An aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or -COOR Five' Group (where R Five' May have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or a substituent. An aryl group or an aralkyl group which may have a substituent is represented. ). ) (Hereinafter, abbreviated as triene derivative (II)),
(2) A general formula (III) characterized in that a palladium catalyst is allowed to act on the triene derivative (II).
[0012]
Embedded image
[0013]
(Wherein R 1 '' Is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted aryl Represents an aralkyl group which may have a group or a substituent, and R 2 '' , R 3 '' And R Four'' Are independently the same or different and are a hydrogen atom, a formyl group, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or an alkynyl group which may have a substituent. , An aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or -COOR Five'' Group (where R Five'' May have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or a substituent. An aryl group or an aralkyl group which may have a substituent is represented. Represents a ring
[0014]
Embedded image
[0015]
Is
[0016]
Embedded image
[0017]
Represents. ) A process for producing an indandiene derivative (hereinafter abbreviated as indandiene derivative (III)),
(3) The indane diene derivative (III) is reduced in the presence of a catalyst, and subjected to oxidation, protection or deprotection of the substituent of the product as necessary.
[0018]
Embedded image
[0019]
(Wherein R 1 ''' Is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted aryl Represents an aralkyl group which may have a group or a substituent, and R 2`` ' , R 3 ''' And R Four''' Are independently the same or different and are a hydrogen atom, a formyl group, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or an alkynyl group which may have a substituent. , An aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or -COOR Five''' Group (where R Five''' May have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or a substituent. An aryl group and an aralkyl group which may have a substituent are represented. ). ) Indene derivatives (hereinafter abbreviated as indene derivative (IV)),
(4) cyclohexadiene carbonyl derivative (I),
(5) R 1 Is an alkyl group and R 2 , R Three And R Four Are each independently the same or different and optionally substituted alkyl group or —COOR Five Group (where R Five Is an alkyl group which may have a substituent. The cyclohexadienecarbonyl derivative (I) of (4) above,
(6) Triene derivative (II),
(7) R 1 ' Is an alkyl group and R 2 ' , R 3 ' And R Four' Are each independently the same or different and may have a substituent, an alkyl group or -COOR Five' Group (where R Five' Is an alkyl group which may have a substituent. The triene derivative (II) of (6) above,
(8) Indandiene derivative (III),
(9) R 1 '' Is an alkyl group and R 2 '' , R 3 '' And R Four'' Are each independently the same or different, formyl group, optionally substituted alkyl group or -COOR Five'' Group (where R Five'' Is an alkyl group which may have a substituent. The indane diene derivative (III) of (8) above,
(10) indene derivative (IV) and
(11) R 1 ''' Is an alkyl group and R 2`` ' , R 3 ''' And R Four''' Are each independently the same or different, formyl group, optionally substituted alkyl group or -COOR Five''' Group (where R Five''' Is an alkyl group which may have a substituent. The indene derivative (IV) of (10) above
Is achieved by providing
[0020]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The position numbers representing the skeleton positions of the rings of the indandiene derivative (III) and the indene derivative (IV) are:
[0021]
Embedded image
[0022]
Is defined as
[0023]
R 1 , R 2 , R Three , R Four , R Five , R 1 ' , R 2 ' , R 3 ' , R Four' , R Five' , R 1 '' , R 2 '' , R 3 '' , R Four'' , R Five'' , R 1 ''' , R 2`` ' , R 3 ''' , R Four''' And R Five''' As the alkyl group of the alkyl group which may have a substituent, an alkyl group having 1 to 9 carbon atoms is preferable. For example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, 4-methylpentyl group, n-heptyl group, 3-ethylpentyl group, 3-ethyl-2 -A methylpentyl group, n-octyl group, n-nonyl group, etc. are mentioned.
[0024]
R 1 , R 2 , R Three , R Four , R Five , R 1 ' , R 2 ' , R 3 ' , R Four' , R Five' , R 1 '' , R 2 '' , R 3 '' , R Four'' , R Five'' , R 1 ''' , R 2`` ' , R 3 ''' , R Four''' And R Five''' As the alkenyl group of the alkenyl group which may have a substituent, an alkenyl group having 3 to 8 carbon atoms is more preferable. For example, 2-propenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 1-methyl-3-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-3-butenyl group, 2-methylidenebutyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-3-butenyl group, 1-ethyl-2-propenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group, 5-hexenyl group, 4-methyl-1-pentenyl Group, 4-methyl-2-pentenyl group, 4-methyl-3-pentenyl group, 4-methyl-4-pentenyl group, 1-heptenyl group, 2-heptenyl group, 3-heptenyl group, 4-heptyl group Nyl group, 5-heptenyl group, 6-heptenyl group, 3-ethyl-1-pentenyl group, 3-ethyl-2-pentenyl group, 3-ethyl-3-pentenyl group, 3-ethyl-4-pentenyl group, 3 -Ethyl-4-methyl-1-pentenyl group, 3-ethyl-4-methyl-2-pentenyl group, 3-ethyl-4-methyl-3-pentenyl group, 3-ethyl-4-methyl-4-pentenyl group 1-octenyl group, 1-nonenyl group and the like.
[0025]
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 1 ' , R 2 ' , R 3 ' , R 4 ' , R 5 ' , R 1 '' , R 2 '' , R 3 '' , R 4 '' , R 5 '' , R 1 ''' , R 2 ''' , R 3 ''' , R 4 ''' And R 5 ''' As the alkynyl group of the alkynyl group which may have a substituent, an alkynyl group having 3 to 8 carbon atoms is preferable. For example, 2-propynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 4-pentynyl group, 3-methyl-2-propynyl group 1 -Methyl-2-butynyl group, 1-methyl-3-butynyl group, 2-methyl-3-butynyl group, 3-methyl-1-butynyl group, 1-hexynyl group, 2-hexynyl group, 3-hexynyl group, 4-hexynyl group, 5-hexynyl group, 4-methyl-1-penty D Group, 4-methyl-2-pent D Group, 1-heptyl D Ru group, 2-heptyl D Lu group, 3-heptyl D Lu group, 4-heptyl D Lu group, 5-heptyl D Lu group, 6-heptyl D Group, 3-ethyl-1-penty D Group, 3-ethyl-4-methyl-1-pent D Group, 1-octi D Group, 1-noni D And the like.
[0026]
R 1 , R 2 , R Three , R Four , R Five , R 1 ' , R 2 ' , R 3 ' , R Four' , R Five' , R 1 '' , R 2 '' , R 3 '' , R Four'' , R Five'' , R 1 ''' , R 2`` ' , R 3 ''' , R Four''' And R Five''' The alkyl group, alkenyl group and alkynyl group represented by may have a substituent. Examples of the substituent include a hydroxyl group; an alkoxyl group (for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, etc., among which an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable); an alkoxyalkyloxy group (for example, , Ethoxyethyloxy group, methoxymethyloxy group, etc. 1-6 Alkoxy-C 1-2 Alkyloxy groups are preferred. An aralkyloxy group (for example, a benzyloxy group, among which an aralkyloxy group having 7 to 12 carbon atoms is preferable); an oxygen-containing heterocyclic oxy (oxygen-containing heterocyclic is an oxygen atom and a carbon atom) A tetravalent-2-furanyloxy group, a tetrahydro-2-pyranyloxy group, and the like. Among them, an oxygen-containing heterocyclic oxy group having 4 to 8 carbon atoms is preferable. Trisubstituted silyloxy groups (the substituents may be the same or different, and examples of the substituent include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an aryl group having 6 to 12 carbon atoms; for example, trimethylsilyl) Oxy group, ethyldimethylsilyloxy group, isopropyldimethylsilyloxy group, te t- butyldimethylsilyl group, triethylsilyl group, tert- butyldiphenylsilyl group, etc. triphenylsilyl group and the like.) and the like. You may have 1 or 2 or more of these substituents, The substitution position will not be specifically limited if it is a position which can be substituted.
[0027]
R 1 , R 2 , R Three , R Four , R Five , R 1 ' , R 2 ' , R 3 ' , R Four' , R Five' , R 1 '' , R 2 '' , R 3 '' , R Four'' , R Five'' , R 1 ''' , R 2`` ' , R 3 ''' , R Four''' And R Five''' As the aryl group of the aryl group which may have a substituent, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms is preferable. For example, a phenyl group, a naphthyl group, etc. are mentioned. Specific examples of the aryl group which may have a substituent include phenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2,3-dimethylphenyl group, 2,4- Examples thereof include a dimethylphenyl group, a 2,5-dimethylphenyl group, a 2,6-dimethylphenyl group, a naphthyl group, a 2-methylnaphthyl group, and a 2,3-dimethylnaphthyl group.
[0028]
R 1 , R 2 , R Three , R Four , R Five , R 1 ' , R 2 ' , R 3 ' , R Four' , R Five' , R 1 '' , R 2 '' , R 3 '' , R Four'' , R Five'' , R 1 ''' , R 2`` ' , R 3 ''' , R Four''' And R Five''' As the aralkyl group of the aralkyl group which may have a substituent, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms is preferable. For example, benzyl group, 1-phenylethyl group, naphthylmethyl group and the like can be mentioned. Specific examples of the aralkyl group which may have a substituent include benzyl group, 2-methylbenzyl group, 3-methylbenzyl group, 4-methylbenzyl group, 2,3-dimethylbenzyl group, 2,4- Examples thereof include a dimethylbenzyl group, a 2,5-dimethylbenzyl group, a 1-phenylethyl group, and a naphthylmethyl group.
[0029]
R 1 , R 2 , R Three , R Four , R Five , R 1 ' , R 2 ' , R 3 ' , R Four' , R Five' , R 1 '' , R 2 '' , R 3 '' , R Four'' , R Five'' , R 1 ''' , R 2`` ' , R 3 ''' , R Four''' And R Five''' The aryl group and aralkyl group represented by may have a substituent. Examples of the substituent include a hydroxyl group; an alkoxyl group (for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, etc., among which an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable); an alkyl group (for example, methyl Group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group and the like, among which an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable); an alkoxyalkyloxy group (for example, Methoxymethyloxy group, ethoxyethyloxy group, etc. 1-6 Alkoxy-C 1-2 Alkyloxy groups are preferred. An aralkyloxy group (for example, a benzyloxy group, among which an aralkyloxy group having 7 to 12 carbon atoms is preferable); an oxygen-containing heterocyclic oxy (oxygen-containing heterocyclic is an oxygen atom and a carbon atom) A tetravalent-2-furanyloxy group, a tetrahydro-2-pyranyloxy group, and the like. Among them, an oxygen-containing heterocyclic oxy group having 4 to 8 carbon atoms is preferable. Trisubstituted silyloxy groups (the substituents may be the same or different, and examples of the substituent include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an aryl group having 6 to 12 carbon atoms; for example, trimethylsilyl) Oxy group, ethyldimethylsilyloxy group, isopropyldimethylsilyloxy group, te t- butyldimethylsilyl group, triethylsilyl group, tert- butyldiphenylsilyl group, etc. triphenylsilyl group and the like.) and the like. You may have 1 or 2 or more of these substituents, The substitution position will not be specifically limited if it is a position which can be substituted.
[0030]
The cyclohexadiene carbonyl derivative (I), triene derivative (II), indandiene derivative (III) and indene derivative (IV) of the present invention include an optically active substance and a mixture thereof (racemic form) when it contains an asymmetric carbon atom. Including). In addition, the triene derivative (II) and the indandiene derivative (III) have a double bond, and the triene derivative (II) and indandiene derivative (III) of the present invention are geometric isomers (E Body, Z body).
[0031]
As the cyclohexadienecarbonyl derivative (I), R 1 Is an alkyl group and R 2 , R Three And R Four Are each independently the same or different and optionally substituted alkyl group or —COOR Five Group (where R Five Is an alkyl group which may have a substituent. ) Are preferred, especially R 1 Is a methyl group and R 2 , R Three And R Four Are independently the same or different and are each a methyl group or —COOR Five Group (where R Five Is an ethyl group. ) Is preferred.
[0032]
As the triene derivative (II), R 1 ' Is an alkyl group and R 2 ' , R 3 ' And R Four' Are each independently the same or different and may have a substituent, an alkyl group or -COOR Five' Group (where R Five' Is an alkyl group which may have a substituent. ) Is preferred and R 1 ' Is an alkyl group and R 2 ' , R 3 ' And R Four' Are independently the same or different and each may have a hydroxyl group, an alkoxyalkyloxy group or a trisubstituted silyloxy group, or -COOR Five' Group (where R Five' Is an alkyl group which may have a substituent. ) Is more preferred, especially R 1 ' Is a methyl group and R 2 ' , R 3 ' And R Four' Are independently the same or different and each may have a hydroxyl group, a methoxymethyloxy group or a tert-butyldimethylsilyloxy group, or -COOR Five' Group (where R Five' Is an ethyl group. ) Is preferred.
[0033]
As the indandiene derivative (III), R 1 '' Is an alkyl group and R 2 '' , R 3 '' And R Four'' Are each independently the same or different, formyl group, optionally substituted alkyl group or -COOR Five'' Group (where R Five'' Is an alkyl group which may have a substituent. ) Is preferred and R 1 '' Is an alkyl group and R 2 '' , R 3 '' And R Four'' Are independently the same or different and each may have a hydroxyl group, an alkoxyalkyloxy group or a trisubstituted silyloxy group, an alkyl group, a formyl group, or —COOR. Five'' Group (where R Five'' Is an alkyl group which may have a substituent. ) Is more preferred, especially R 1 '' Is a methyl group and R 2 '' , R 3 '' And R Four'' Are independently the same or different and each may have a hydroxyl group, a methoxymethyloxy group or a tert-butyldimethylsilyloxy group, an alkyl group, a formyl group, or —COOR. Five'' Group (where R Five'' Is an ethyl group. ) Is preferred.
[0034]
As the indene derivative (IV), R 1 ''' Is an alkyl group and R 2`` ' , R 3 ''' And R Four''' Are each independently the same or different, formyl group, optionally substituted alkyl group or -COOR Five''' Group (where R Five''' Is an optionally substituted alkyl. ) Is preferred; R 1 ''' Is an alkyl group and R 2`` ' , R 3 ''' And R Four''' Are preferably the same or different and each is more preferably a formyl group or an alkyl group which may have a substituent;
[0035]
R 1 ''' Is an alkyl group and R 2`` ' , R 3 ''' And R Four''' Are independently the same or different and each may have a hydroxyl group, an alkoxyalkyloxy group or a trisubstituted silyloxy group, an alkyl group, a formyl group, or —COOR. Five''' Group (where R Five''' Is an optionally substituted alkyl. ) Is preferred; R 1 ''' Is an alkyl group and R 2`` ' , R 3 ''' And R Four''' Are preferably the same or different and more preferably a hydroxyl group, an alkoxyalkyloxy group or an alkyl group optionally having a trisubstituted silyloxy group or a formyl group;
[0036]
In particular, R 1 ''' Is a methyl group and R 2`` ' , R 3 ''' And R Four''' Are independently the same or different and each may have a hydroxyl group, a methoxymethyloxy group or a tert-butyldimethylsilyloxy group, a methyl group, a formyl group, or —COOR. Five''' Group (where R Five''' Is an ethyl group. ) Is preferred, and further R 1 ''' Is a methyl group and R 2`` ' , R 3 ''' And R Four''' Are preferably the same or different and each is a methyl group or a formyl group which may have a hydroxyl group, a methoxymethyloxy group or a tert-butyldimethylsilyloxy group.
[0037]
Hereinafter, each step will be described.
Step 1: A step of reacting a cyclohexadiene carbonyl derivative (I) with a trifluoromethanesulfonic acid derivative, and subjecting the substituent of the product to reduction, protection or deprotection to obtain a triene derivative (II) as necessary.
[0038]
Step 1 is not particularly limited in the order of addition of reagents. Specifically, for example, a trifluoromethanesulfonic acid derivative is added to the cyclohexadienecarbonyl derivative (I), or a cyclohexadienecarbonyl derivative ( This is done by adding I) and stirring. The cyclohexadiene carbonyl derivative (I) and the trifluoromethanesulfonic acid derivative can be used as they are or as a solution. In addition, as a solvent in the case of using as a solution, the following "solvent used at the process 1" is mentioned. Moreover, it is preferable to perform the process 1 in inert gas (for example, argon gas etc.) atmosphere.
[0039]
After completion of the reaction between the cyclohexadienecarbonyl derivative (I) and the trifluoromethanesulfonic acid derivative, reduction of the substituent of the product, protection, or deprotection of the substituent can be performed as necessary. Any one or more of reduction, protection and deprotection may be performed. In the case of performing a plurality, the order can be appropriately determined depending on the desired triene derivative (II). For example, (1) after reduction, protection may be performed, (2) after protection, reduction may be performed, or (3) protection, reduction, and deprotection may be performed in this order. The target substituents may be the same or different.
[0040]
The trifluoromethanesulfonic acid derivative used in Step 1 may be any compound as long as it is a conventionally known trifluoromethanesulfonic acid derivative. For example, trifluoromethanesulfonic acid such as trifluoromethanesulfonyl chloride and trifluoromethanesulfonyl bromide Trifluoromethanesulfonic acid anhydride; trifluoromethanesulfonic acid; trifluoromethanesulfonimides such as N-phenylbistrifluoromethanesulfonimide, and the like.
[0041]
The amount of the trifluoromethanesulfonic acid derivative used is 1 molar equivalent or more with respect to the cyclohexadienecarbonyl derivative (I), and a range of 1 molar equivalent to 10 molar equivalents is more preferable.
[0042]
Step 1 is preferably performed in the presence of a base. Examples of the base used in Step 1 include amines such as pyridine, 2,6-dimethylpyridine, imidazole, triethylamine, diisopropylethylamine; metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; sodium methoxide, Examples thereof include metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium propoxide and potassium propoxide. The usage-amount of a base is 1 molar equivalent or more with respect to a trifluoromethanesulfonic acid derivative, and the range of 1 molar equivalent to 10 molar equivalent is more preferable. The base used in Step 1 can be used as a mixture with a solvent, and the solvent used as a mixture is not particularly limited, and examples thereof include the following “solvent used in Step 1”.
[0043]
Step 1 is usually performed in a solvent that does not adversely affect the reaction. Examples of the solvent used in Step 1 include hydrocarbon solvents such as hexane, pentane, octane, toluene, and xylene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; methylene chloride, Halogen-containing hydrocarbon solvents such as tetrachloroethane, chlorobenzene, and o-dichlorobenzene; N, N-dimethylformamide and the like may be mentioned, and these may be used alone or in combination of two or more. The amount of the solvent used is usually in the range of 5 times to 200 times the weight, preferably 5 times to 100 times the weight of the cyclohexadienecarbonyl derivative (I), and when two or more kinds are used in combination. The total amount is preferably within the above range.
[0044]
The reaction temperature in step 1 is in the range of −100 ° C. to 200 ° C., and desirably in the range of −20 ° C. to 180 ° C. The completion of the reaction in Step 1 can be confirmed by means such as thin layer chromatography (TLC), high performance liquid chromatography (HPLC), gas chromatography (GC), and is usually 1 minute to 24 hours, preferably 1 hour. Finish in ~ 12 hours.
[0045]
The triene derivative (II) thus obtained can be isolated and purified by an ordinary organic compound isolation / purification method. For example, the reaction mixture is poured into brine or water and extracted with an organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, methylene chloride, and the extract is diluted with dilute hydrochloric acid, aqueous citric acid solution, aqueous sodium bicarbonate, water, brine, etc. By washing with an acidic substance, a basic substance, and a water-soluble substance, it can be isolated as a crude product by drying and drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, and the like. This can be purified by subjecting it to chromatography, recrystallization or the like, if necessary. The crude product can also be used in the next step without purification.
[0046]
After the reaction of the cyclohexadiene carbonyl derivative (I) with the trifluoromethanesulfonic acid derivative is completed, the conventional method (Protective Groups in Organic Chemistry Third Edition) John, if necessary -According to Wiley & Sons, Inc. (1999)), the substituent can be protected or deprotected.
[0047]
Moreover, after completion | finish of reaction with a cyclohexadiene carbonyl derivative (I) and a trifluoromethanesulfonic acid derivative, a substituent can be reduced as needed. The reduction method may be any method as long as the triene and trifluoromethanesulfonyloxy groups are not impaired. Specifically, for example, a reducing agent (for example, aluminum such as diisobutylaluminum hydride or lithium tritert-butoxyaluminum hydride in a solvent). Hydride; borane hydride such as 9-borabicyclo [3.3.1] nonane, diisopinocanphenylborane, etc.) is added to the reaction product of cyclohexadienecarbonyl derivative (I) and trifluoromethanesulfonic acid derivative. Do. The reducing agent can be used as it is or as a solution. Examples of the solvent used as a solution include the following “solvent used for reduction”. The reduction is performed in an inert gas (eg, argon gas) atmosphere.
[0048]
The amount of the reducing agent used is usually in the range of 1 to 20 molar equivalents and more preferably in the range of 1 to 10 molar equivalents with respect to the reaction product of the cyclohexadienecarbonyl derivative (I) and the trifluoromethanesulfonic acid derivative. .
[0049]
The solvent used for the reduction may be any solvent as long as it does not affect the reduction. For example, hydrocarbon solvents such as hexane, pentane, octane, toluene, xylene; diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxy Examples include ether solvents such as ethane, and these may be used alone or in combination of two or more. The amount of the solvent used is usually in the range of 1 to 200 times by weight, preferably 1 to 100 times the weight of the reaction product of the cyclohexadiene carbonyl derivative (I) and the trifluoromethanesulfonic acid derivative. Within range.
[0050]
The reaction temperature during the reduction is in the range of −100 ° C. to 200 ° C., preferably in the range of −20 ° C. to 180 ° C. The completion of the reduction can be confirmed by TLC, HPLC, GC or the like, and is usually completed in 1 minute to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
[0051]
The triene derivative (II) thus obtained can be isolated and purified by an ordinary organic compound isolation / purification method. For example, the reaction mixture is poured into an aqueous solution of sodium sulfate, aqueous ammonium chloride, brine or water and extracted with an organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, methylene chloride, and the extract is diluted with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate, water, if necessary. It can be isolated as a crude product by removing acidic substances, basic substances and water-soluble substances by washing with saline solution, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc. and then concentrating. it can. This can be purified by subjecting it to chromatography, recrystallization or the like, if necessary.
[0052]
When the reduction is performed after protecting or deprotecting a substituent, the above reduction method can be applied. The amount of each reagent used in the reduction at this time may be appropriately changed by replacing the standard with the compound subjected to the reduction. In addition, when protection or deprotection is performed after reduction of a substituent, the above-described protection and deprotection methods can be applied.
[0053]
The cyclohexadiene carbonyl derivative (I) used as a raw material in Step 1 is a novel compound. As the manufacturing method, for example, a formula
[0054]
Embedded image
[0055]
(In the formula, each symbol is the same as defined above.)
Or a reactive derivative thereof (hereinafter abbreviated as compound (i); for example, ester, acid halide, acid anhydride, etc.)
[0056]
Embedded image
[0057]
(Wherein L represents a hydrogen atom or a leaving group, otherwise the same as defined above) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (ii)). Can be manufactured. The reaction can be performed in an inert gas (eg, argon gas) atmosphere. Specifically, for example, compound (ii) is added to compound (i) in a solvent and stirred. Compound (i) and compound (ii) can be used as they are or as a solution. Examples of the solvent used as a solution include the following “solvents used in the production of cyclohexadiene carbonyl derivative (I)”.
[0058]
The leaving group in L is not particularly limited, and examples thereof include a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom), an alkylsulfonyloxy group (for example, a methylsulfonyloxy group, an ethylsulfonyloxy group, etc.), An arylsulfonyloxy group (for example, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group etc.), a carboxyl group, etc. are mentioned.
[0059]
The usage-amount of compound (ii) is the range of 1 molar equivalent-20 molar equivalent with respect to compound (i), and it is more preferable that it is the range of 1 molar equivalent-10 molar equivalent.
[0060]
The reaction between compound (i) and compound (ii) is preferably carried out in the presence of a base. Examples of the base include alkali metal hydroxides (for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide). And hydrates thereof, amine derivatives (eg, triethylamine, diisopropylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, imidazole, etc.), urea derivatives (eg, 1,1′-carbonylbis) (2-methylimidazole), 1,1′-carbonyldiimidazole, 1,1′-carbonyldipiperidine, 1,1,3,3-tetramethylurea and the like. The amount of the base used is usually in the range of 1 molar equivalent to 20 molar equivalents, preferably in the range of 1 molar equivalent to 10 molar equivalents, relative to compound (i).
[0061]
The solvent used for the production of the cyclohexadienecarbonyl derivative (I) is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction between the compound (i) and the compound (ii). For example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2- Examples include ether solvents such as dimethoxyethane; alcohols such as methanol and ethanol; halogen-containing hydrocarbon solvents such as methylene chloride, dichloroethane, chlorobenzene, and o-dichlorobenzene; and one or two of these. The above can also be used together. The amount of the solvent used is usually in the range of 1-fold weight to 200-fold weight, preferably in the range of 1-fold weight to 100-fold weight with respect to compound (i). The total amount is preferably within the range.
[0062]
The cyclohexadiene carbonyl derivative (I) thus obtained can be isolated and purified by an ordinary organic compound isolation / purification method. For example, after adding water to the reaction mixture, the aqueous layer is extracted with an organic solvent such as diethyl ether and ethyl acetate, and the organic layer is washed with hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate, water, brine, anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc. It can be isolated as a crude product by concentrating after drying. This can be purified by subjecting it to chromatography, recrystallization or the like, if necessary.
[0063]
Compound (i) and compound (ii) used as raw materials can be produced, for example, by the method described in Reference Examples below or a method in accordance therewith.
[0064]
Step 2: A step of obtaining a indandiene derivative (III) by allowing a palladium catalyst to act on the triene derivative (II).
[0065]
Step 2 is not particularly limited in the order of addition of reagents and the like. Specifically, for example, the palladium catalyst is added to the triene derivative (II), or the triene derivative (II) is added to the palladium catalyst and stirred. The triene derivative (II) and the palladium catalyst can be used as they are or as a solution. Examples of the solvent used as a solution include the following “solvent used in Step 2”. Step 2 is performed in an inert gas (eg, argon gas) atmosphere.
[0066]
Examples of the palladium catalyst used in Step 2 include zero-valent complexes such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium; palladium acetate, palladium chloride, bisacetonitrile palladium chloride, bisbenzonitrile. Bivalent metal salts such as palladium chloride and complexes can be exemplified. The usage-amount of a palladium catalyst is 0.1 mol%-100 mol% with respect to triene derivative (II), Preferably it is 0.1 mol%-20 mol%.
[0067]
In step 2, a tertiary phosphine (for example, tributylphosphine, triphenylphosphine, (R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, ( S)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, (4R, 5R)-(+)-4,5-bis (diphenylphosphinomethyl) -2, 2-dimethyl-1,3-dioxolane, (4S, 5S)-(−)-4,5-bis (diphenylphosphinomethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane, etc.) The addition amount is 0.1 molar equivalent to 5 molar equivalent, preferably 0.5 molar equivalent to 3 molar equivalent relative to the palladium catalyst. When optically active tertiary phosphine is added, N The diene derivative (III) becomes an optically active substance.
[0068]
In step 2, a base may be added as necessary. As the base to be added, tertiary amines such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine and tributylamine; carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate are added. You can also The addition amount of the base is 0.5 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the triene derivative (II).
[0069]
Step 2 is usually performed in a solvent that does not adversely affect the reaction. Examples of the solvent used in Step 2 include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-pentane, benzene, and toluene; acetonitrile , Nitrile solvents such as benzonitrile; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; or a mixed solvent thereof. Usually, it is in the range of 5-fold weight to 200-fold weight, and preferably in the range of 10-fold weight to 100-fold weight. These solvents are preferably used in Step 2 after being subjected to inert gas aeration and drying.
[0070]
The reaction temperature is in the range of −100 ° C. to 200 ° C., preferably in the range of −20 ° C. to 180 ° C. The completion of the reaction in Step 2 can be confirmed by means such as TLC, HPLC, GC and the like, and is usually completed in 1 minute to 100 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
[0071]
The indandiene derivative (III) thus obtained can be isolated and purified by an ordinary organic compound isolation / purification method. For example, the reaction mixture is poured into brine, aqueous ammonium chloride solution or water, and extracted with an organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, methylene chloride, and the extract is diluted with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate, water, brine, etc. To remove acidic substances, basic substances, and water-soluble substances, and after drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc., concentrate, or concentrate the reaction solution and filter the catalyst with silica gel, etc. By separating it, it can be isolated as a crude product. This can be purified by subjecting it to chromatography, recrystallization or the like, if necessary. The crude product can also be used in the next step without purification.
[0072]
The obtained indandiene derivative (III) is subjected to a conventional method (Protective Groups in Organic Chemistry Third Edition) John. According to Wiley & Sons, Inc. (1999)), the substituent can be protected or deprotected.
[0073]
Step 3: A step of reducing the indandiene derivative (III) in the presence of a catalyst and subjecting the substituent of the product to oxidation, protection or deprotection as necessary to obtain an indene derivative (IV).
[0074]
Step 3 is not particularly limited in the order of addition of the reagents, and specifically, for example, the catalyst is added to indandiene derivative (III), or indandiene derivative (III) is added to the catalyst and stirred. . The indandiene derivative (III) and the catalyst can be used as they are or as a solution. Examples of the solvent used as a solution include the following “solvent used in step 3”.
[0075]
In addition, after reduction of the indandiene derivative (III), it can be subjected to oxidation, protection or deprotection of the substituent of the product as necessary. Any one or more of oxidation and protection of substituents and deprotection of substituents may be performed. If you do more than one, the order is Indene derivatives (IV) Can be determined as appropriate. For example, (1) oxidation may be followed by protection, (2) after protection, oxidation may be performed, or (3) protection, oxidation, and deprotection may be performed in this order.
[0076]
Step 3 is performed in the presence of a catalyst, and hydrogen gas needs to coexist. In addition to hydrogen gas, an inert gas such as argon or nitrogen may coexist. The sum of the pressures of hydrogen gas and inert gas is preferably in the range of 0.1 MPa to 10 MPa, and the partial pressure of hydrogen gas is preferably in the range of 0.01 MPa to 5 MPa.
[0077]
As the catalyst, any catalyst may be used as long as it has a reducing ability in the presence of hydrogen gas. For example, simple metals, metal alloys, metal salts, metal oxides belonging to Groups 8, 9, and 10 , Metal complexes, metal oxides or metal-supported catalysts. These catalysts can be used alone or in combination of two or more.
[0078]
For example, simple metals, metal alloys, metal salts, metal complexes, metal oxides or metal-supported catalysts belonging to Group 8 include metal simple metals such as metal iron and metal ruthenium; metal salts such as ruthenium chloride; chlorotris (triphenylphosphine) ) Ruthenium, dichlorobis (triphenylphosphine) ruthenium, dihydrobis (triphenylphosphine) ruthenium, dichloro (1,5-cyclooctadiene) ruthenium, bis- (2-methylallyl) cycloocta-1,5-diene ruthenium, (2, Metal complexes such as 2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) ruthenium bisacetate; metal supported catalysts such as ruthenium activated carbon supported catalysts, and the like.
[0079]
For example, simple metals, metal alloys, metal salts, metal complexes, metal oxides or metal-supported catalysts belonging to Group 9 include metal simple metals such as metal cobalt, metal rhodium and metal iridium; metal alloys such as Raney cobalt; cobalt chloride Metal salts such as rhodium chloride, iridium chloride; chlorotris (triphenylphosphine) rhodium, (2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) cyclooctadiene rhodium perchlorate, (1,5 -Metal complexes such as cyclooctadiene) (pyridine) (tricyclohexylphosphine) iridium hexafluorophosphate, chlorocarbonylbis (triphenylphosphine) iridium; metal supported catalysts such as rhodium activated carbon supported catalyst, iridium activated carbon supported catalyst; cobalt oxide, Tetraacid Examples thereof include metal oxides such as tricobalt.
[0080]
For example, simple metals belonging to Group 10, metal alloys, metal salts, metal complexes, metal oxides or metal-supported catalysts include metal simple metals such as metal nickel, metal palladium, and metal platinum; metal alloys such as Raney nickel; nickel chloride, Metal salts such as palladium chloride and palladium acetate; nickel acetylacetonate, chlorobis (triphenylphosphine) nickel, [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] nickel chloride, tetrakis (triphenylphosphine) nickel, tetrakis (tri Phenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, dichlorobis (benzonitrile) Metal complexes such as palladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) platinum; metal oxides such as platinum oxide; palladium activated carbon supported catalyst, platinum activated carbon supported catalyst, etc. Examples include metal-supported catalysts.
[0081]
The amount of the catalyst used is 0.01 mol% to 100 mol%, preferably 0.1 mol% to 50 mol%, based on the indandiene derivative (III). When used, the total amount is preferably within the range.
[0082]
In step 3, a tertiary phosphine (for example, tributylphosphine, triphenylphosphine, (R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, ( S)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, (4R, 5R)-(+)-4,5-bis (diphenylphosphinomethyl) -2, 2-dimethyl-1,3-dioxolane, (4S, 5S)-(−)-4,5-bis (diphenylphosphinomethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane, etc.) may also be added. The addition amount is 0.1 to 5 molar equivalents, preferably 0.5 to 3 molar equivalents, relative to the catalyst.
[0083]
Further, a base may be added as necessary, and examples of the base to be added include tertiary amines such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and tributylamine; carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate. The addition amount of the base is 0.5 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, with respect to the indandiene derivative (III).
[0084]
Step 3 is usually performed in a solvent that does not adversely affect the reaction. Examples of the solvent used in Step 3 include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-pentane, benzene, and toluene; Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane, chlorobenzene and o-dichlorobenzene; nitrile solvents such as acetonitrile and benzonitrile; amide solvents such as N, N-dimethylformamide; or a mixed solvent thereof, and the like. The amount used is usually in the range of 5 times to 400 times the weight of the indandiene derivative (III), preferably in the range of 5 times to 200 times the weight.
[0085]
The reaction temperature is in the range of −100 ° C. to 200 ° C., preferably in the range of −20 ° C. to 180 ° C. The completion of the reaction in Step 3 can be confirmed by means such as TLC, HPLC, GC, and is usually completed in 1 minute to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
[0086]
The indene derivative (IV) thus obtained can be isolated and purified by an ordinary organic compound isolation / purification method. For example, the reaction mixture is filtered to remove the catalyst, poured into brine or water as necessary, and extracted with an organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, methylene chloride, and the extract is diluted with dilute hydrochloric acid, Wash with sodium bicarbonate water, water, brine, etc. to remove acidic, basic, and water-soluble substances, dry with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc., and concentrate, or concentrate the reaction mixture The catalyst can be isolated as a crude product by filtration through silica gel or the like. This can be purified by subjecting it to chromatography, recrystallization or the like, if necessary. The crude product can also be used for the next reaction without purification.
[0087]
After reduction of indandiene derivative (III), if necessary, Protective Groups in Organic Chemistry Third Edition John Wiley & Sons (Protective Groups in Organic Chemistry Third Edition) , Inc.), (1999)), can be subjected to protection and deprotection of substituents.
[0088]
Further, after the reduction of the indandiene derivative (III), the substituent of the product may be oxidized as necessary. The oxidation may be any oxidation as long as the olefin portion is not damaged. Specifically, for example, in a solvent, an oxidizing agent (for example, metal oxide such as silver oxide, manganese dioxide, copper oxide; sodium hypochlorite aqueous solution, etc. ) Is added to the reduced form of the indandiene derivative (III).
[0089]
The usage-amount of an oxidizing agent exists in the range of 1 molar equivalent-200 molar equivalent normally with respect to the reduced form of indandiene derivative (III), and the range of 1 molar equivalent-100 molar equivalent is more preferable.
[0090]
The solvent used for the oxidation may be any solvent as long as it does not affect the oxidation. For example, hydrocarbon solvents such as hexane, pentane, octane, toluene, xylene, benzene; dichloromethane, dichloroethane, chlorobenzene, o-di- Halogen-containing hydrocarbon solvents such as chlorobenzene; Amide solvents such as N, N-dimethylformamide or mixed solvents thereof can be mentioned, and the amount used is usually 1 times the weight of the reduced form of indandiene derivative (III). It is in the range of ˜400 times weight, preferably in the range of 1 fold weight to 200 times weight.
[0091]
The reaction temperature of the oxidation is in the range of −100 ° C. to 200 ° C., preferably in the range of −20 ° C. to 180 ° C. The completion of oxidation can be confirmed by means such as TLC, HPLC, GC, and is usually completed in 1 minute to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
[0092]
The indene derivative (IV) thus obtained can be isolated and purified by an ordinary organic compound isolation / purification method. For example, the reaction mixture is poured into an aqueous solution of sodium sulfate, brine or water, and extracted with an organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, methylene chloride, and the extract is diluted with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate, water, brine, etc. The product can be isolated as a crude product by removing acidic substances, basic substances, and water-soluble substances by washing with, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate and the like and then concentrating. This can be purified by subjecting it to chromatography, recrystallization or the like, if necessary.
[0093]
When oxidation is performed after protecting or deprotecting a substituent, the above oxidation method can be applied. The amount of each reagent used in the oxidation at this time may be appropriately changed by replacing the standard with a compound to be oxidized. In addition, when protection or deprotection is performed after oxidation of a substituent, the above-described protection and deprotection methods can be applied.
[0094]
Indene derivatives (IV) such as R 2 Is a carboxylate ester, for example, by the method described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 59, 5847 (1994), Can be converted to an intermediate.
[0095]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited at all by these Examples. In the formula, Tf represents a trifluoromethanesulfonyl group, and Et represents an ethyl group.
[0096]
Reference Example 1 Synthesis of 2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-cyclohexen-1-one
1,3-dioxo-2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) cyclohexane 3.00 g (14.1 mmol) and 2.3 ml of pyridine synthesized by the method described in Synlett, page 1472 (1997) (28 mmol) was dispensed into a 200 ml three-necked flask, dissolved in 70 ml of dry methylene chloride under an argon gas atmosphere, and cooled to -40 ° C. To this solution, 2.85 ml (16.9 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride was added and stirred for 30 minutes. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and hexane was further added and extracted. After separating the aqueous layer, the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 3M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was filtered and then concentrated under reduced pressure to give 4.52 g of crude 2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-cyclohexen-1-one having the following physical properties (crude yield) 93%).
[0097]
2- (2- (Ethoxycarbonyl) ethyl) -3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-cyclohexen-1-one
[0098]
Embedded image
[0099]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.20 (dt, 3H, J = 1.0, 7.3 Hz), 2.05 (tt, 2H, J = 6.1, 6.3 Hz), 2.38 (t, 2H, J = 7. 6 Hz), 2, 44 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4. 07 (dq, 2H, J = 1.0, 7.3 Hz).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
197.1, 172.1, 162.5, 130.3, 118.2 (q, J = 320 Hz), 60.5, 36.7, 32.3, 27.8, 20.5, 19.4 14.1.
IR (neat, cm -1 ):
2985, 1739, 1694, 1662, 1418, 1348, 1216, 1140, 1024, 920.
[0100]
Reference Example 2 Synthesis of 3-ethoxycarbonyl-2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -2-cyclohexen-1-one
2.41 g (7.00 mmol) of crude 2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-cyclohexen-1-one obtained in Reference Example 1 was placed in a 200 ml three-necked flask. In a carbon monoxide gas atmosphere, 78.5 mg (0.350 mmol) of palladium acetate, 183 mg (0.700 mmol) of triphenylphosphine, 2.0 ml (14 mmol) of triethylamine, and 16 ml (280 mmol) of ethanol were added. 28 ml of N, N-dimethylformamide purged with carbon oxide was added. The mixed solution was stirred at room temperature for 4 hours under a carbon monoxide gas atmosphere. After confirming the completion of the reaction, diethyl ether and water were added and extracted. The ether layer was washed successively with 3M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, and further dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10% -ethyl acetate / hexane solution), and 3-ethoxycarbonyl-2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl)-having the following physical properties: 1.70 g (90% yield) of 2-cyclohexen-1-one was obtained as a colorless oil.
[0101]
3-Ethoxycarbonyl-2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -2-cyclohexen-1-one
[0102]
Embedded image
[0103]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.22 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.00 (tt, 2H, J = 5.9, 6.6 Hz), 2 .39 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.44 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.3 Hz).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
198.9, 172.8, 168.2, 146.2, 139.0, 61.5, 60.3, 38.0, 33.7, 27.5, 22.7, 14.3, 14. 1.
IR (neat, cm -1 ):
2982, 1733, 1683, 1232, 1183, 1041.
[0104]
Reference Example 3 Synthesis of ethyl 2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -3-trifluoromethanesulfonyloxy-1,3-cyclohexadiene-1-carboxylate
2.10 g (7.83 mmol) of 3-ethoxycarbonyl-2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -2-cyclohexen-1-one obtained in Reference Example 2 was fractionated into a 100 ml three-necked flask. The solution was dissolved in 39 ml of dry tetrahydrofuran under an argon gas atmosphere. The solution was cooled to −78 ° C., and 4.30 ml of lithium diisopropylamide solution (2.0 M; mixed solution of heptane / tetrahydrofuran / ethylbenzene, 8.60 mmol) was added. After the solution was stirred at -78 ° C for 1 hour, 5.60 g (15.8 mmol) of N-phenylbistrifluoromethanesulfonimide was added. After the addition, the reaction solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour, and then diluted with ethyl acetate. , Tired The mixture was washed successively with aqueous sodium bicarbonate, 10% aqueous citric acid solution and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized three times with cold hexane to recover unreacted N-phenylbistrifluoromethanesulfonimide as crystals, and then purified by silica gel column chromatography (eluent: 3% -7% ethyl acetate / hexane solution). ), Ethyl 2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -3-trifluoromethanesulfonyloxy-1,3-cyclohexadiene-1-carboxylate (2.05 g, yield 65%) having the following physical properties and unreacted 0.56 g of 3-ethoxycarbonyl-2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -2-cyclohexen-1-one (recovery yield 27%; 3% to 7% ethyl acetate / hexane solution) was obtained.
[0105]
Ethyl 2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -3-trifluoromethanesulfonyloxy-1,3-cyclohexadiene-1-carboxylate
[0106]
Embedded image
[0107]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.24 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.33 (m, 2H), 2.47 (t, 2H, J = 7) .6 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.24 (q, 2H) , J = 7.3 Hz), 6.10 (t, 1H, J = 4.8 Hz).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
172.2, 166.8, 146.7, 138.6, 128.8, 121.6, 118.5 (q, J = 320 Hz), 61.1, 60.6, 33.6, 23.6 , 23.0, 21.8, 14.2.
IR (neat, cm -1 ):
2986, 1739, 1713, 1649, 1586, 1423, 1268, 1220, 1143, 1029, 907.
[0108]
Reference Example 4 Ethyl Synthesis of 2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -3-methyl-1,3-cyclohexadiene-1-carboxylate
12.0 g (30.0 mmol) of ethyl 2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -3-trifluoromethanesulfonyloxy-1,3-cyclohexadiene-1-carboxylate obtained in Reference Example 3 was added to 500 ml of The reaction mixture was fractionated into a one-necked flask, and 1.74 g (1.50 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and 180 ml of dry tetrahydrofuran were added under an argon gas atmosphere, followed by stirring at 0 ° C. for 15 minutes. To this solution, 60 ml of dimethylzinc (1.0 M; toluene solution, 60 mmol) was added and stirred at room temperature for 7 hours. After adding 150 ml of water to the reaction solution at 0 ° C., diethyl ether and 3M-hydrochloric acid were added. After thorough stirring, the mixture was filtered through a celite column to separate the aqueous layer. The organic layer was washed successively with 3M-hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 3% -ethyl acetate / hexane solution) and ethyl 2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -3-methyl-1,3-cyclohexadiene having the following physical properties. There was obtained 7.86 g (yield 98%) of -1-carboxylate as a colorless oil.
[0109]
Ethyl 2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -3-methyl-1,3-cyclohexadiene-1-carboxylate
[0110]
Embedded image
[0111]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.26 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.87 (d, 3H, J = 1.3 Hz), 2.03 (m , 2H), 2.35 (m, 2H), 2.43 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.86 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 4.13 (q, 2H) , J = 7.3 Hz), 4.21 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 5.92 (brs, 1H).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
173.0, 168.5, 145.6, 133.5, 129.3, 124.6, 60.4, 60.2, 34.1, 25.2, 24.5, 22.7, 19. 7, 14.2.
IR (neat, cm -1 ):
2982, 1733, 1705, 1569, 1264, 1238, 1172, 1045.
[0112]
Reference Example 5 Synthesis of 3- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) propionic acid
In a 200 ml three-necked flask, 7.86 g (29.5 mmol) of ethyl 2- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) -3-methyl-1,3-cyclohexadiene-1-carboxylate obtained in Reference Example 4 was obtained. ) In 40 ml of tetrahydrofuran, 60 ml of methanol, and 20 ml of water were sequentially added. To this solution, 6.18 g (147 mmol) of lithium hydroxide monohydrate was added at 0 ° C. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then the reaction solution was diluted with ethyl acetate. The diluted solution was added to 1M hydrochloric acid at 0 ° C. After separating the aqueous layer, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed, washed twice with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 17% -ethyl acetate / hexane solution) and 3- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) having the following physical properties. Propionic acid 6.14g (87% yield) was obtained as a colorless oil.
[0113]
3- (2-Ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) propionic acid
[0114]
Embedded image
[0115]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.85 (d, 3H, J = 1.7 Hz), 2.02 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2. 47 (m, 2H), 2.85 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 4.20 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 5.91 (brs, 1H).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
179.2, 168.7, 145.4, 133.4, 129.7, 124.7, 60.4, 34.0, 25.0, 24.4, 22.7, 19.7, 14. 3. IR (neat, cm -1 ):
3100, 2980, 1705, 1568, 1267, 1239, 1042, 789.
[0116]
Example 1 Synthesis of ethyl 5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-oxovalerate (synthesis of cyclohexadienecarbonyl derivative (I))
6.13 g (25.7 mmol) of 3- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) propionic acid obtained in Reference Example 5 was fractionated into 200 ml of three necks, and argon gas Under an atmosphere, 75 ml of dry tetrahydrofuran was added and dissolved. At 0 ° C., 5.42 g (33.4 mmol) of carbonyldiimidazole was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, 9.14 g (30.8 mmol) of monoethyl methylmalonic acid magnesium salt was added at 0 ° C., and the mixture was further stirred at room temperature for 10 hours. After confirming the completion of the reaction, water was added to the reaction solution and extracted with diethyl ether. After separating the aqueous layer, the organic layer was washed successively with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and 8.27 g of crude ethyl 5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-oxovalerate having the following physical properties was obtained. 100%) as a colorless oil.
[0117]
Ethyl 5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-oxovalerate
[0118]
Embedded image
[0119]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.20-1.29 (m, 6H), 1.32 (dd, 3H, J = 1.3, 7.3 Hz), 1.80 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.32 (t, 2H, J = 9.7 Hz), 2.6-2.8 (m, 4H), 3.52 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 4.157 (q, 2H) , J = 7.3 Hz), 4.161 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 5.89 (brs, 1H).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
205.1, 170.6, 168.5, 146.0, 133.5, 129.4, 124.4, 61.3, 60.2, 52.8, 41.2, 24.4, 24. 0, 22.7, 19.7, 14.3, 14.1, 12.8.
IR (neat, cm -1 ):
2984, 1746, 1716, 1646, 1569, 1264, 1237, 1171.
[0120]
Example 2 Synthesis of ethyl (Z) -5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenate (triene derivative (II )
Crude ethyl 5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-oxovalerate obtained in Example 1 (680 mg, 2.11 mmol) The sample was collected in a neck flask, and 6.3 ml of dry tetrahydrofuran was added under an argon gas atmosphere. To this solution was added 138 mg of sodium hydride (55% oil suspension, 3.2 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C., and 2.26 g (6.32 mmol) of N-phenylbistrifluoromethanesulfonimide was added. The solution was allowed to stir at room temperature for 1 hour and then diluted with diethyl ether. This diluted solution is water , Tired The mixture was washed successively with aqueous sodium bicarbonate, 10% aqueous citric acid solution and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized three times with cold hexane to recover unreacted N-phenylbistrifluoromethanesulfonimide as crystals, and then purified by GPC column chromatography (GPC column: JAIGEL-1H and 2H, eluent: chloroform). ), Ethyl (Z) -5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenate and ethyl having the following physical properties: ) 917 mg (96% yield; ethyl (Z)) of a mixture of -5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenate -5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadi Nyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenate: ethyl (E) -5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3- Trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenate = 98: 2) was obtained as a colorless oil.
[0121]
Ethyl (Z) -5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenate
[0122]
Embedded image
[0123]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.27 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.85 (d, 3H, J = 1.7 Hz), 2.0 (m , 2H), 2.01 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.58 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 2.86 (t, 2H, J = 7.9 Hz). ), 4.18 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.24 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 5.92 (brs, 1H).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
168.2, 165.7, 150.5, 145.1, 133.4, 130.0, 125.4, 122.7, 118.4 (q, J = 322 Hz), 61.7, 60.2 31.8, 26.3, 24.5, 22.6, 19.6, 15.3, 14.3, 13.9.
IR (neat, cm -1 ):
2984, 1728, 1704, 1568, 1422, 1249, 1215, 1139, 1030, 924, 848.
[0124]
Ethyl (E) -5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenate
[0125]
Embedded image
[0126]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.2-1.35 (m, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.25-2. 35 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 2H), 4.1-4.3 (m, 4H), 5.85- 5.95 (m, 1H).
[0127]
Example 3 Synthesis of (Z) -5- (2-hydroxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-penten-1-ol (triene) Synthesis of derivative (II))
980 mg of ethyl (Z) -5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenate obtained in Example 2 (2. 16 mmol) was dispensed into a 100 ml three-necked flask and dissolved in 30 ml of dry tetrahydrofuran under an argon gas atmosphere. To this solution was added −78 ° C., 17 ml (1.01 M; toluene solution, 17 mmol) of diisobutylaluminum hydride. The reaction was heated to -10 ° C over 2.5 hours. After confirming the completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added at −10 ° C., the organic layer was separated at room temperature, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were mixed, washed successively with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 17% -ethyl acetate / hexane solution) and had the following physical properties (Z) -5- (2-hydroxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexane). 638 mg (yield 80%) of sadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-penten-1-ol were obtained as a colorless oil.
[0128]
(Z) -5- (2-hydroxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-penten-1-ol
[0129]
Embedded image
[0130]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.74 (s, 3H), 1.81 (d, 3H, J = 1.7 Hz), 2.09 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.45 (m, 4H) 3.17 (brs, 2H), 4.11 (m, 4H), 5.68 (brs, 1H).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
143.6, 133.9, 132.6, 130.6, 130.5, 124.9, 118.4 (q, J = 320 Hz), 61.5, 60.6, 29.9, 24.8 , 23.7, 22.6, 20.5, 15.1.
IR (neat, cm -1 ):
3341, 2938, 1669, 1412, 1212, 1142, 1020, 915.
[0131]
Example 4 Ethyl (E) -5- (2-Ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenate and ethyl (Z) -5 Synthesis of a mixture of-(2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenate (synthesis of triene derivative (II))
The crude ethyl 5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-oxovalerate obtained in Example 1 (1.00 g, 3.10 mmol) was added to 100 ml. The solution was taken up in a three-necked flask and dissolved in 12 ml of dry N, N-dimethylformamide under an argon gas atmosphere. To this solution, 162 mg of sodium hydride (55% oil suspension, 3.7 mmol) was added at 0 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C., and then 2.21 g (6.19 mmol) of N-phenylbistrifluoromethanesulfonimide was added. The solution was allowed to stir at room temperature for 1 hour and then diluted with diethyl ether. This diluted solution is water , Tired The mixture was washed successively with aqueous sodium bicarbonate, 10% aqueous citric acid solution and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized three times with cold hexane to recover unreacted N-phenylbistrifluoromethanesulfonimide as crystals, and then purified by GPC column chromatography (GPC column: JAIGEL-1H and 2H, eluent: chloroform). ), Ethyl (E) -5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenate and ethyl (Z) -5 1.32 g (94% yield) of a mixture of (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenate as a colorless oil Obtained. The production ratio of E-form and Z-form was (E) :( Z) = 65: 35 (HPLC area ratio). The Z form and E form were subjected to Example 5 without separation and purification.
[0132]
Example 5 (E) -5- (2-hydroxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-penten-1-ol and (Z) Synthesis of 5- (2-hydroxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-penten-1-ol (synthesis of triene derivative (II) )
Ethyl (E) -5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenate and ethyl (Z) obtained in Example 4 ) -5- (2-Ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenate 552 mg (1.23 mmol) The sample was taken in a neck flask and dissolved in 18 ml of dry tetrahydrofuran under an argon gas atmosphere. To this solution, 9.7 ml of diisobutylaluminum hydride (1.01M; toluene solution, 9.7 mmol) was added at -78 ° C. The reaction was warmed to −10 ° C. over 3 hours. After confirming the completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added at −10 ° C., the organic layer was separated at room temperature, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were mixed, washed successively with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 14% -ethyl acetate / hexane solution) and (Z) -5- (2-hydroxymethyl-6-methyl-) having the same physical properties as Example 3 124 mg (27% yield) of 1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-penten-1-ol was obtained as a colorless oil. Further, an eluent was added (eluent: 17-20% -ethyl acetate / hexane solution), and (E) -5- (2-hydroxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) having the following physical properties: 236 mg (52% yield) of 2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-penten-1-ol was obtained as a colorless oil.
[0133]
(E) -5- (2-hydroxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-penten-1-ol:
[0134]
Embedded image
[0135]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.79 (d, 3H, J = 1.7 Hz), 1.86 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.4-2.5 ( m, 4H), 4.02 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 5.68 (brs, 1H).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
146.7, 133.4, 133.0, 132.7, 129.6, 124.7, 118.4 (q, J = 320 Hz), 62.2, 62.1, 31.0, 25.9 , 24.7, 22.7, 20.0, 14.7.
IR (neat, cm -1 ):
3351, 2938, 1690, 1411, 1215, 1142, 1007, 915.
[0136]
Example 6 Synthesis of (Z) -5- (2-methoxymethoxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-1-methoxymethoxy-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentene (Synthesis of triene derivative (II))
(Z) -5- (2-hydroxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentene obtained from Example 3 or Example 5 125 mg (0.337 mmol) of -1-ol was dispensed into a 50 ml three-necked flask, 1.3 ml of dry dichloromethane and 0.47 ml (3.4 mmol) of N, N-diisopropylethylamine at 0 ° C. under an argon gas atmosphere. And 0.13 ml (1.7 mmol) of chloromethyl methyl ether were added. The reaction was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether, washed successively with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 3% -5% ethyl acetate / hexane) and (Z) -5- (2-methoxymethoxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexane) having the following physical properties. 638 mg (yield 80%) of sadienyl) -2-methyl-1-methoxymethoxy-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentene were obtained as a colorless oil.
[0137]
(Z) -5- (2-methoxymethoxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-1-methoxymethoxy-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentene
[0138]
Embedded image
[0139]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.79 (s, 3H), 1.81 (d, 3H, J = 1.7 Hz), 2.02 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.48 (m, 4H) , 3.36 (m, 6H), 4.11 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.65 ( brd, 1H, J = 1.7 Hz).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
144.8, 133.6, 132.8, 130.9, 127.0, 124.3, 118.4 (q, J = 320 Hz), 96.2, 95.4, 66.5, 65.1 , 55.5, 55.3, 31.3, 26.3, 24.7, 22.6, 19.9, 15.1.
IR (neat, cm -1 ):
2936, 1690, 1413, 1212, 1145, 1044, 922.
[0140]
Example 7 Synthesis of (E) -5- (2-methoxymethoxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-1-methoxymethoxy-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentene (Synthesis of triene derivative (II))
(E) -5- (2-Hydroxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-penten-1-ol obtained from Example 5 93 mg (0.25 mmol) was dispensed into a 50 ml three-necked flask, 1.2 ml of dry dichloromethane, 0.42 ml (3.0 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and chloromethyl methyl under an argon gas atmosphere at 0 ° C. 0.11 ml (1.4 mmol) of ether was added. The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether, washed successively with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 3% -5% ethyl acetate / hexane) and had the following physical properties: (E) -5- (2-methoxymethoxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexane) Sadienyl) -2-methyl-1-methoxymethoxy-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentene (95 mg, yield 83%) was obtained as a colorless oil.
[0141]
(E) -5- (2-methoxymethoxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-1-methoxymethoxy-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentene
[0142]
Embedded image
[0143]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.81 (d, 3H, J = 1.7 Hz), 1.85 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.49 (m, 4H) , 3.35 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.61 ( s, 2H), 5.65 (brs, 1H).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
147.4, 133.5, 132.8, 131.0, 126.8, 124.3, 118.4 (q, J = 320 Hz), 95.5, 95.3, 66.5, 66.0 , 55.5, 55.3, 31.3, 26.3, 25.2, 22.6, 19.9, 15.1.
IR (neat, cm -1 ):
2937, 1691, 1412, 1212, 1144, 1043, 920.
[0144]
Example 8 (Z) -5- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-penten-1-ol And (Z) -5- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenyl tert-butyldimethylsilyl ether (Synthesis of triene derivative (II))
(Z) -5- (2-hydroxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentene obtained from Example 3 or Example 5 225 mg (0.607 mmol) of -1-ol was dispensed into a 50 ml three-necked flask, and 0.25 ml (1.8 mmol) of N, N-diisopropylethylamine, dry N, N-dimethylformamide 2 under an argon gas atmosphere. .4 ml and dry methylene chloride 2.4 ml were added and cooled to -70 ° C. To this solution, 137 mg (0.909 mmol) of tert-butyldimethylsilyl chloride was added and stirred for 4 hours. After confirming the completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added. The reaction mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were mixed, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 2% -ethyl acetate / hexane solution), and (Z) -5- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl). ) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenyl tert-butyldimethylsilyl ether 44 mg (yield 12%) was obtained. Further, an eluent was added (eluent: 5% -ethyl acetate / hexane solution), and (Z) -5- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2. 220 mg (yield 75%) of -methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-penten-1-ol were obtained as a colorless oil. Further, an eluent was added (eluent: 20% -ethyl acetate / hexane solution), and (Z) -5- (2-hydroxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3 was added. -25 mg (recovery yield 11%) of trifluoromethanesulfonyloxy-2-penten-1-ol was recovered.
[0145]
(Z) -5- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-penten-1-ol:
[0146]
Embedded image
[0147]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
0.11 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.76 (s, 3H), 1.81 (d, 3H, J = 1.3 Hz), 2.02 (m, 2H) 2.08 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.56 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.11 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4 .20 (s, 2H), 5.64 (brs, 1H).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
143.4, 134.4, 132.8, 131.0, 129.6, 124.2, 118.5 (q, J = 320 Hz), 62.6, 60.7, 30.1, 26.1 24.5, 23.9, 22.5, 20.1, 18.8, 15.3, -5.3.
IR (neat, cm -1 ):
3439, 2932, 1690, 1415, 1254, 1212, 1144, 1069, 917, 838.
[0148]
(Z) -5- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenyl tert-butyldimethylsilyl ether:
[0149]
Embedded image
[0150]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
0.064 (s, 6H), 0.070 (s, 6H), 0.90 (s, 18H), 1.75 (s, 3H), 1.80 (d, 3H, J = 1.3 Hz) 1.98 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 4H), 4.24 (brs, 4H), 5.60 (brs, 1H).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
142.7, 134.5, 133.0, 129.9, 123.4, 118.5 (q, J = 320 Hz), 62.4, 60.7, 31.3, 26.0, 25.9 , 25.3, 24.6, 22.7, 20.0, 18.5, 18.4, 14.3, -5.3, -5.5.
IR (neat, cm -1 ):
2887, 1728, 1691, 1473, 1255, 1213, 1145, 1079, 838.
[0151]
Example 9 (Z) -5- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -1-methoxymethoxy-2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2- Synthesis of pentene (synthesis of triene derivative (II))
(Z) -5- (2-tert-Butyldimethylsiloxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentene obtained in Example 8 160 mg (0.330 mmol) of -1-ol was dispensed into a 10 ml three-necked flask and 1.0 ml of dry dichloromethane and 0.37 ml (2.7 mmol) of N, N-diisopropylethylamine at 0 ° C. under an argon gas atmosphere. And 0.10 ml (1.3 mmol) of chloromethyl methyl ether were added. The reaction solution was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether, washed successively with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 2% ethyl acetate / hexane) and (Z) -5- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexane) having the following physical properties. Sadienyl) -1-methoxymethoxy-2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentene (151 mg, yield 87%) was obtained as a colorless oil.
[0152]
(Z) -5- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -1-methoxymethoxy-2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentene
[0153]
Embedded image
[0154]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
0.06 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.78 (s, 3H), 1.80 (d, 3H, J = 1.7 Hz), 1.99 (m, 2H) 2.12 (m, 2H), 2.45 (br s, 4H), 3.37 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.61 (S, 2H), 5.60 (brs, 1H).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
144.9, 134.6, 133.0, 130.3, 127.0, 123.4, 118.4 (q, J = 320 Hz), 96.2, 65.1, 62.3, 55.5 31.2, 26.0, 25.2, 24.6, 22.6, 20.0, 18.4, 15.2, -5.3.
IR (neat, cm -1 ):
2932, 1691, 1415, 1253, 1212, 1144, 1050, 838.
[0155]
Example 10 (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene; (Z) -1- ( 2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene; and (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) Synthesis of -4-hydroxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene (synthesis of indandiene derivative (III))
In a 50 ml three-necked flask, 15.4 mg (68.6 μmol) of palladium acetate, (R) -BINAP ((R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl 85.7 mg (137 μmol) and 285 mg (2.06 mmol) of potassium carbonate were separated, and 2.8 ml of dry toluene aerated with argon gas was added under an argon gas atmosphere. (Z) -5- (2-hydroxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3 obtained from Example 3 or Example 5 after stirring at room temperature for 20 minutes -8.3 ml of a dry toluene solution in which 255 mg (0.688 mmol) of argon gas was aerated with trifluoromethanesulfonyloxy-2-penten-1-ol was added to the three-necked flask. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 9 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was filtered through a Florisil column, and the filtrate was concentrated to obtain 111 mg of a concentrate as a yellow oil.
(Z) -1- (1-formyl-1-methylmethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene; (Z) -1- (1-formyl-1-methylmethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene; and (Z) -1- (1-formyl-1- Methylmethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene was partially produced as a by-product, and thus reduced for the purpose of conversion to the target product. 111 mg of the obtained yellow oily substance was taken into a 25 ml three-necked flask, dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran under an argon gas atmosphere, cooled to −78 ° C., and 1 ml of isobutylaluminum hydride (1.01 M; toluene solution, 1.01 mmol) was added and stirred for 30 minutes. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were mixed, washed successively with 3M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The resulting concentrate was purified by silica gel column chromatography (eluent: 25-35% ethyl acetate / hexane solution) and had the following physical properties: (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene)- 4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene; (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2 , 3,7,7a-tetrahydro-1H-indene; and (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro- 74 mg (yield 49%) of a mixture of 2H-indene was obtained. (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene in the mixture; (Z) -1- ( 2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene; and (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) The ratio of -4-hydroxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene is 30:45:25 ( 1 Each compound was obtained as white crystals by HPLC column purification (column: Senshu Pak Silica-3301-N; eluent 45% -ethyl acetate / hexane; and 11% -2-propanol / Hexane; flow rate 2.00 ml / min). The enantiomeric excess (% ee) is (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene. (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene 32% ee; and (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene was 26% ee (HPLC analysis: column DAISELCHIRALCEL OD- H or OJ-H; eluent 11% 2-propanol / hexane solution).
[0156]
(Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene:
[0157]
Embedded image
[0158]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.19 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.1-2.5 (m, 2H), 2.52 (dd, 1H, J = 8.3, 15.2 Hz), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H, J = 5.0, 21.6 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.18 (D, 1H, J = 11.6 Hz), 4.24 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 5.84 (ddd, 1H, J = 2.3, 5.0, 9.9 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 2.6, 9.9 Hz).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
145.6, 145.4, 134.3, 126.0, 125.2, 124.8, 63.6, 63.4, 46.2, 30.6, 29.4, 27.6, 25. 5,18.3.
IR (crystal, cm -1 ):
3306, 2959, 1636, 1446, 1427, 1377, 1362.
[0159]
(Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene:
[0160]
Embedded image
[0161]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.13 (s, 3H), 1.72 (d, 3H, J = 1.7 Hz), 2.2-2.5 (m, 3H), 2.5-2.7 (m, 3H), 4.13 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.24 (d , 1H, J = 11.5 Hz), 5.66 (m, 1H), 6.00 (dd, 1H, J = 3.0, 9.6 Hz).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
147.8, 147.5, 126.6, 124.7, 124.4, 123.3, 63.6, 62.2, 44.4, 36.3, 32.3, 25.6, 23. 3, 18.1.
IR (crystal, cm -1 ):
3289, 2956, 1676, 1589, 1447, 1427, 1363, 1316.
[0162]
(Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene:
[0163]
Embedded image
[0164]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.16 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.74 (t, 3H, J = 1.3 Hz), 2.14 (dd, 1H, J = 5.3) , 13.2 Hz), 2.23 (ddd, 1H, J = 5.3, 6.6, 18.9 Hz), 2.3-2.5 (m, 1H), 3.10 (d, 1H, J = 24.7 Hz), 3.14 (d, 1 H, J = 24.7 Hz), 4.14 (d, 1 H, J = 11.6 Hz), 4.23 (d, 1 H, J = 12.2 Hz) ), 4.31 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.35 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 5.62 (brs, 1H), 5.75 (brs, 1H).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
146.3, 145.9, 133.1, 127.0, 125.4, 118.2, 64.0, 63.3, 47.7, 37.8, 34.1, 24.0, 23. 6,18.3.
IR (crystal, cm -1 ):
3350, 2950, 1650, 1445, 1428, 1371.
[0165]
(Z) -1- (1-Formyl-1-methylmethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene
[0166]
Embedded image
[0167]
MS m / z: 218 (M + )
[0168]
(Z) -1- (1-Formyl-1-methylmethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene
[0169]
Embedded image
[0170]
MS m / z: 218 (M + )
[0171]
(Z) -1- (1-Formyl-1-methylmethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene
[0172]
Embedded image
[0173]
MS m / z: 218 (M + )
[0174]
Example 11 Instead of (R) -BINAP ((R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) in Example 10, (S) -BINAP (( S)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) was used to give the same yield and product selectivity. . The absolute value of the enantiomeric excess of the obtained product was the same as in Example 10, and the selectivity of the enantiomer was the opposite of that in Example 10.
[0175]
Example 12 (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene, (Z) -1 -(2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene and (Z) -1- (2-methoxymethoxy- Synthesis of 1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene (synthesis of indandiene derivative (III))
In a 25 ml three-necked flask, 3.0 mg (13 μmol) of palladium acetate, (R) -BINAP ((R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) 16 0.8 mg (27 μmol) and 56 mg (0.41 mmol) of potassium carbonate were separated, and 0.5 ml of dry toluene aerated with argon gas was added under an argon gas atmosphere. After stirring for 20 minutes at room temperature, (Z) -5- (2-methoxymethoxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-1-methoxymethoxy- obtained from Example 6 was obtained. 1.6 ml of a dry toluene solution in which 62.0 mg (0.135 mmol) of 3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentene was aerated with argon gas was added to the three-necked flask. The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 24 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10% ethyl acetate / hexane solution) and had the following physical properties: (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) ) -4-Methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene, (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl- 7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene and (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-1,6 , 7,7a-Tetrahydro-2H-indene 38.6 mg (93% yield) was obtained as a pale yellow oil. (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene in the mixture; (Z) -1 -(2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene; and (Z) -1- (2-methoxymethoxy- The ratio of 1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene is 20:70:10 ( 1 Each compound was obtained as a colorless oil by HPLC column purification (column: Senshu Pak Silica-3301-N; eluent 11% -ethyl acetate / hexane; flow rate 2.00 ml / min) . The enantiomeric excess (% ee) is (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H- Indene 24% ee; (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene 44% ee; And (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene was 14% ee (HPLC Analysis: column DAISEL CHIRALCEL OD-H or OJ-H; eluent 1% 2-propanol / hexane solution).
[0176]
(Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene
[0177]
Embedded image
[0178]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.20 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 2.1-2.4 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H, J = 7.6, 14.8 Hz), 2.6-2.8 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 4.06 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.16 ( d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.19 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.29 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.58 (brs, 2H) , 4.68 (br s, 2H), 5.80 (ddd, 1H, J = 2.2, 4.9, 9.9 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 2.6, 9.. 9 Hz).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
147.3, 146.4, 134.4, 124.9, 123.4, 121.7, 96.1, 95.1, 68.2, 67.1, 55.5, 55.3, 46. 2, 30.8, 29.0, 28.1, 25.7, 18.4.
IR (neat, cm -1 ):
2928, 1637, 1465, 1450, 1378.
[0179]
(Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene
[0180]
Embedded image
[0181]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.15 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 2.2-2.7 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4 .05 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.61 (brs, 2H), 4.65 (brs, 2H), 5.65 (m, 1H), 5.95 (dd, 1H, J = 3.0, 9.6 Hz).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
149.4, 148.3, 125.0, 123.9, 123.0, 121.3, 96.1, 95.2, 68.2, 66.0, 55.5, 55.3, 44. 5, 36.0, 32.4, 25.8, 23.0, 18.4.
IR (neat, cm -1 ):
2930, 1679, 1603, 1450, 1378, 1365.
[0182]
(Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene
[0183]
Embedded image
[0184]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.16 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 2.1-2.5 (m, 3H), 3.13 (d, 1H, J = 25 Hz), 3.15 (d, 1H, J = 25 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.0-4.3 (m, 4H) 4.6-4.7 (m, 4H), 5.62 (brs, 1H), 5.76 (brs, 1H).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
147.1, 146.2, 130.0, 127.4, 124.1, 118.5, 96.0, 95.5, 68.3, 67.8, 55.5, 47.7, 38. 0, 33.6, 24.1, 23.3, 18.4.
IR (neat, cm -1 ):
2883, 1667, 1449, 1377.
[0185]
Example 13 Instead of (R) -BINAP ((R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) in Example 12, (S) -BINAP (( S)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) was used to give the same yield and product selectivity. . The absolute value of the enantiomeric excess of the obtained product was the same as in Example 12, and the selectivity of the enantiomer was the opposite of Example 12.
[0186]
Example 14 (Z) -1- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H- Indene, (Z) -1- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene And (Z) -1- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene (Synthesis of indandiene derivative (III))
In a 25 ml three-necked flask, 1.4 mg (6.2 μmol) of palladium acetate, (R) -BINAP ((R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) 7.7 mg (12 μmol) and 43 mg (0.31 mmol) of potassium carbonate were separated, and 0.25 ml of dry toluene aerated with argon gas was added under an argon gas atmosphere. After stirring for 20 minutes at room temperature, (Z) -5- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3- obtained from Example 8 was obtained. Trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentenyl tert-butyldimethylsilyl ether 0.95 ml of a dry toluene solution aerated with 37.0 mg (63.0 μmol) of argon gas was added to the three-necked flask. The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 24 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (eluent: 2% ethyl acetate / hexane solution) and had the following physical properties: (Z) -1- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl- 1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene, (Z) -1- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-1 -Methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene, and (Z) -1- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-1) -Methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a Mixture of tetrahydro -2H- indene 24.3mg (88% yield) as an oil pale yellow.
(Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl already obtained in Example 10 to determine the cyclization product selectivity and enantiomeric excess of the cyclized compound -7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene; (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,7 , 7a-tetrahydro-1H-indene; and (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene Induced.
(Z) -1- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene, ( Z) -1- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene, and Z) -1- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene 24 .3 mg (54.1 μmol) was dispensed into a 25 ml three-necked flask, and under an argon gas atmosphere,燥 tetrahydrofuran 0.5 ml, tetra -n- butylammonium fluoride 43mg of (0.16 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 33% -ethyl acetate / hexane) and had the same physical properties as in Example 10 (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4 -Hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene; (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2, 3,7,7a-tetrahydro-1H-indene; and (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H 9.4 mg (yield 80%) of a mixture of indene was obtained.
(Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene in the mixture; (Z) -1- ( 2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene; and (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) The ratio of -4-hydroxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene is 25:65:10 ( 1 The ratio of enantiomer excess (% ee) of each product separated under the same HPLC conditions as in Example 10 is (Z) -1- (2-hydroxy-1-). Methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene 38% ee; (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxy Methyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene 45% ee; and (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl- 1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene 20% ee (HPLC analysis: column DAISEL CHIRALCEL OD-H or OJ-H; eluent 11% 2- Propanol / hexane solution).
[0187]
(Z) -1- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene
[0188]
Embedded image
[0189]
MS m / z: 448 (M + )
[0190]
(Z) -1- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene
[0191]
Embedded image
[0192]
MS m / z: 448 (M + )
[0193]
(Z) -1- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene
[0194]
Embedded image
[0195]
MS m / z: 448 (M + )
[0196]
Example 15 Instead of (R) -BINAP ((R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) in Example 14, (S) -BINAP (( S)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) was used to give the same yield and product selectivity. . The absolute value of the enantiomeric excess of the obtained product was the same as in Example 14, and the selectivity of the enantiomer was the opposite of that in Example 14.
[0197]
Example 16 (Z) -1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene, ( Z) -1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene, and (Z)- Synthesis of 1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene (indandien derivative (III) Synthesis)
In a 25 ml three-necked flask, 4.2 mg (19 μmol) of palladium acetate, (R) -BINAP ((R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) 23 0.5 mg (37.7 μmol) and 78 mg (0.56 mmol) of potassium carbonate were separated, and 0.8 ml of dry toluene aerated with argon gas was added under an argon gas atmosphere. After stirring at room temperature for 20 minutes, (Z) -5- (2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -1-methoxymethoxy-2 obtained from Example 9 was obtained. -2.4 ml of a dry toluene solution in which 100 mg (189 µmol) of argon gas was aerated with methyl-3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentene was added to the three-necked flask. The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 24 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (eluent: 3.3% ethyl acetate / hexane solution) and had the following physical properties: (Z) -1- (2-methoxymethoxymethyl-1) -Methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene, (Z) -1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene and (Z) -1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4- tert-Butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene mixture 66 m Was obtained (yield 92%) as an oil mixture of pale yellow.
(Z) -1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene in an oily mixture; (Z) -1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene; and (Z) The ratio of -1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene is 30:60: 10 ( 1 Ratio measurement by HNMR).
The enantiomeric excess (% ee) of each product was obtained as (Z) -1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2. , 3,5,7a-tetrahydro-1H-indene, (Z) -1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,7 , 7a-tetrahydro-1H-indene, and (Z) -1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a- An oily mixture of tetrahydro-2H-indene was synthesized in (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methyl synthesized in Example 12. Ximethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene, (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl- 2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene and (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a -Tetrahydro-2H-indene was determined by induction by the method shown below.
(Z) -1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene, (Z)- 1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene, and (Z) -1- ( 20.0 mg (106 μmol) of an oily mixture of 2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene Aliquot into a three-necked flask and dissolve in an argon gas atmosphere by adding 0.9 ml of dry tetrahydrofuran. It was. To this solution, 55 mg (0.21 mmol) of tetra-n-butylammonium fluoride was added at room temperature and stirred for 1 hour. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to remove the tert-butyldimethylsilyl group. Protected.
The obtained deprotected concentrate of tert-butyldimethylsilyl group was taken into a 25 ml three-necked flask, and under an argon gas atmosphere, 0.12 ml (0.86 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and methylene chloride 0 .32 ml was added and dissolved. To this solution, 32 μl (0.42 mmol) of chloromethyl methyl ether was added and stirred at room temperature for 5 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was diluted with diethyl ether, washed successively with 1M-hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene, (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1- Methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene, and (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxy Obtained in 31.6 mg (crude yield 97%) of a mixture of methoxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene. The resulting mixture was purified by HPLC column to obtain each compound as a colorless oil (column: Senshu Pak Silica-3301-N; eluent 11% -ethyl acetate / hexane; flow rate 2.00 ml / min), enantiomeric excess Rate analysis was performed. The enantiomeric excess (% ee) is (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H- Indene 15% ee; (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene 40% ee; And (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene was 2% ee (HPLC Analysis: column DAISEL CHIRALCEL OD-H or OJ-H; eluent 1% 2-propanol / hexane solution).
[0198]
(Z) -1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene
[0199]
Embedded image
[0200]
MS m / z: 378 (M + )
[0201]
(Z) -1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene
[0202]
Embedded image
[0203]
MS m / z: 378 (M + )
[0204]
(Z) -1- (2-methoxymethoxymethyl-1-methylethylidene) -4-tert-butyldimethylsiloxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene
[0205]
Embedded image
[0206]
MS m / z: 378 (M + )
[0207]
Example 17 Instead of (R) -BINAP ((R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) in Example 16, (S) -BINAP (( S)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) was used to give the same yield and product selectivity. . The absolute value of the enantiomeric excess of the obtained product was the same as in Example 16, and the selectivity of the enantiomer was the opposite of that in Example 16.
[0208]
Example 18 Ethyl (Z) -2- (4-Ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate, ethyl (Z) -2- (4- Ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate and ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-1,6,7 , 7a-Tetrahydro-2H-indene-1-ylidene) propionate (Synthesis of indandiene derivative (III))
In a 25 ml three-necked flask, 6.4 mg (29 μmol) palladium acetate, (R) -BINAP ((R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) 35 .6 mg (57.2 μmol) and 197 mg (1.43 mmol) of potassium carbonate were separated, and 1.2 ml of dry toluene aerated with argon gas was added under an argon gas atmosphere. After stirring for 20 minutes at room temperature, the ethyl (Z) -5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyl obtained from Example 2 was obtained. 4.3 ml of a dry toluene solution aerated with 130 mg (0.286 mmol) of oxy-2-pentenate was added to the three-necked flask. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (eluent: 3% ethyl acetate / hexane solution) and ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl) having the following physical properties. -2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate, ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H- 70.7 mg of a mixture of indene-1-ylidene) propionate and ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene-1-ylidene) propionate (Yield 81%) was obtained as a pale yellow oily mixture.
Ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate in an oily mixture; ethyl (Z) -2- (4 -Ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate; and ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-1,6, The ratio of 7,7a-tetrahydro-2H-indene-1-ylidene) propionate was 25:25:50 ( 1 Ratio measurement by 1 H NMR).
The enantiomeric excess (% ee) of each product was determined by the obtained ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene-1- Ylidene) propionate, ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate, and ethyl (Z) -2- ( An oily mixture of 4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene-1-ylidene) propionate was synthesized in Example 10 as (Z) -1- (2-hydroxy- 1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene; (Z) -1- (2-hydroxy-1- Tilethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene; and (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl- It was determined by derivatizing to 7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene by the method shown below.
Ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate, ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl- 7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate and ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-1,6,7,7a- 70.7 mg of an oily mixture of tetrahydro-2H-indene-1-ylidene) propionate was dispensed into a 25 ml three-necked flask and dissolved by adding 4 ml of dry tetrahydrofuran under an argon gas atmosphere. The solution was cooled to −78 ° C., and 2 ml of diisobutylaluminum hydride (1.01 M: toluene solution, 2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours. After confirming the completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were mixed, washed successively with 3M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by silica gel column chromatography (eluent: 33% -ethyl acetate / hexane), (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2 , 3,5,7a-tetrahydro-1H-indene; (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H 50 mg of a mixture of -indene; and (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene (yield 97 %). This mixture was further purified by HPLC column to give each compound as white crystals (column: Senshu Pak Silica-3301-N; eluent 45% -ethyl acetate / hexane; and 11% -2-propanol / hexane; flow rate 2 0.000 ml / min). The enantiomeric excess (% ee) is (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene 2 (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene 18% ee; and (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene was 10% ee (HPLC analysis: column DAISEL CHIRALCEL OD -H or OJ-H; eluent 11% 2-propanol / hexane solution).
[0209]
Ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate
[0210]
Embedded image
[0211]
MS m / z: 304 (M + )
[0212]
Ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate
[0213]
Embedded image
[0214]
MS m / z: 304 (M + )
[0215]
Ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene-1-ylidene) propionate
[0216]
Embedded image
[0217]
MS m / z: 304 (M + )
[0218]
Example 19 Instead of (R) -BINAP ((R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) in Example 18, (S) -BINAP (( S)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) was used to give the same yield and product selectivity. . The absolute value of the enantiomeric excess of the obtained product was the same as in Example 18, and the selectivity of the enantiomer was the opposite of Example 18.
[0219]
Example 20 Ethyl (Z) -2- (4-Ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate, ethyl (Z) -2- (4- Ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate and ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-1,6,7 , 7a-Tetrahydro-2H-indene-1-ylidene) propionate (Synthesis of indandiene derivative (III): conditions with different reaction temperatures in Example 18)
In a 25 ml three-necked flask, 6.4 mg (29 μmol) palladium acetate, (R) -BINAP ((R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) 35 .6 mg (57.1 μmol) and 197 mg (1.43 mmol) of potassium carbonate were fractionated, and 1.2 ml of dry toluene aerated with argon gas was added under an argon gas atmosphere. After stirring for 20 minutes at room temperature, the ethyl (Z) -5- (2-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-3-trifluoromethanesulfonyl obtained from Example 2 was obtained. 4.3 ml of a dry toluene solution aerated with 130 mg (0.286 mmol) of oxy-2-pentenate was added to the three-necked flask. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (eluent: 3% ethyl acetate / hexane solution). Ethyl (Z) -2- (4-ethoxy) having the same physical properties as in Example 18 was obtained. Carbonyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate, ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,7,7a -Tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate and ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene-1-ylidene) propionate Of 73.4 mg (84% yield) was obtained as a slightly yellow oily mixture.
Ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate in an oily mixture; ethyl (Z) -2- (4 -Ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate; and ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-1,6, The ratio of 7,7a-tetrahydro-2H-indene-1-ylidene) propionate was 15:60:25 ( 1 Ratio measurement by 1 H NMR).
The enantiomeric excess (% ee) of each product was determined by the obtained ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene-1- Ylidene) propionate, ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate, and ethyl (Z) -2- ( An oily mixture of 4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene-1-ylidene) propionate was synthesized in Example 10 as (Z) -1- (2-hydroxy- 1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene; (Z) -1- (2-hydroxy-1- Tilethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene; and (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl- It was determined by derivatizing to 7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene by the method shown below.
Ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate, ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl- 7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene-1-ylidene) propionate and ethyl (Z) -2- (4-ethoxycarbonyl-7a-methyl-1,6,7,7a- 73.4 mg of an oily mixture of tetrahydro-2H-indene-1-ylidene) propionate was dispensed into a 25 ml three-necked flask and dissolved by adding 4 ml of dry tetrahydrofuran under an argon gas atmosphere. The solution was cooled to −78 ° C., and 2 ml of diisobutylaluminum hydride (1.01 M: toluene solution, 2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours. After confirming the completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were mixed, washed successively with 3M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by silica gel column chromatography (eluent: 33% -ethyl acetate / hexane), (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2 , 3,5,7a-tetrahydro-1H-indene; (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H 48 mg of a mixture of -indene; and (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene (yield 91 %). This mixture was further purified by HPLC column to give each compound as white crystals (column: Senshu Pak Silica-3301-N; eluent 45% -ethyl acetate / hexane; and 11% -2-propanol / hexane; flow rate 2 0.000 ml / min). The enantiomeric excess (% ee) is (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene 6 % Ee; (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene 10% ee; and (Z) -1- (2-hydroxy-1-methylethylidene) -4-hydroxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene was 24% ee (HPLC analysis: column DAISEL CHIRALCEL OD -H or OJ-H; eluent 11% 2-propanol / hexane solution).
[0220]
Example 21 Instead of (R) -BINAP ((R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) in Example 20 (S) -BINAP (( S)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) was used to give the same yield and product selectivity. . The absolute value of the enantiomeric excess of the obtained product was the same as in Example 20, and the selectivity of the enantiomer was the opposite of that in Example 20.
[0221]
Example 22 (E) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene, (E) -1 -(2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene and (E) -1- (2-methoxymethoxy- Synthesis of 1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene (synthesis of indandiene derivative (III))
In a 25 ml three-necked flask, 2.9 mg (13 μmol) of palladium acetate, (R) -BINAP ((R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) 16 .3 mg (26.2 μmol) and 54 mg (0.39 mmol) of potassium carbonate were separated, and 0.52 ml of dry toluene aerated with argon gas was added under an argon gas atmosphere. After stirring for 20 minutes at room temperature, (E) -5- (2-methoxymethoxymethyl-6-methyl-1,5-cyclohexadienyl) -2-methyl-1-methoxymethoxy- obtained from Example 7 was obtained. 1.6 ml of a dry toluene solution in which 62.0 mg (0.135 mmol) of 3-trifluoromethanesulfonyloxy-2-pentene was aerated with argon gas was added to the three-necked flask. The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 24 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (eluent: 9% ethyl acetate / hexane solution) and had the following physical properties: (E) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) ) -4-Methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene, (E) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl- 7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene and (E) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-1,6 , 7,7a-Tetrahydro-2H-indene 38.6 mg (93% yield) was obtained as a pale yellow oil. (E) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene in the mixture; (E) -1 -(2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene; and (E) -1- (2-methoxymethoxy- 1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene has a ratio of 20:70:10 ( 1 Each compound was obtained as a colorless oil by HPLC column purification (column: Senshu Pak Silica-3301-N; eluent 11% -ethyl acetate / hexane; flow rate 2.00 ml / min) . The enantiomeric excess (% ee) is (E) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H- Indene 75% ee; (E) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene 64% ee; And (E) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene was 73% ee (HPLC Analysis: column DAISEL CHIRALCEL OD-H or OJ-H; eluent 1% 2-propanol / hexane solution).
[0222]
(E) -1- (2-Methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene:
[0223]
Embedded image
[0224]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.22 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.1-2.4 (m, 2H), 2.5-2.8 (m, 4H), 3.92 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.06 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 11) .2 Hz), 4.58 (s, 2 H), 4.60 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 4.62 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 5.81 (ddd, 1 H) , J = 2.6, 4.6, 9.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 2.3, 9.6 Hz).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
147.0, 145.7, 132.8, 124.6, 123.2, 121.6, 95.5, 95.1, 70.0, 67.1, 55.3 (2), 46.2 29.9, 28.2, 27.3, 25.9, 17.1.
IR (neat, cm -1 ):
2928, 1635, 1454, 1401, 1378.
[0225]
(E) -1- (2-Methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene
[0226]
Embedded image
[0227]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.15 (s, 3H), 1.80 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 2.25-2.4 (m, 2H), 2.4-2.55 (m, 1H), 2.56-2.75 (m, 3H), 3.375 (s, 3H), 3.380 (s, 3H), 3.96 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.04 ( d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.58-4.63 (m , 4H), 5.66 (m, 1H), 5.95 (dd, 1H, J = 3.0, 9.6 Hz).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
149.1, 147.9, 125.1, 123.4, 123.0, 121.3, 95.4, 95.3, 70.1, 66.0, 55.3 (2), 44.6 34.8, 31.3, 25.9, 21.1, 16.9.
IR (neat, cm -1 ):
2928, 1665, 1603, 1452, 1362.
[0228]
(E) -1- (2-Methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-1,6,7,7a-tetrahydro-2H-indene
[0229]
Embedded image
[0230]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
1.18 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.85 (t, 3H, J = 1.7 Hz), 2.17-2.36 (m, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.95 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.03 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.6-4.7 (m, 4H), 5.59 (brs, 1H), 5.78 (brs, 1H).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
146.5, 145.9, 130.0, 127.5, 123.5, 118.6, 95.5, 95.4, 70.3, 68.3, 55.5, 55.3, 48. 0, 36.8, 32.1, 24.0, 21.4, 16.5.
IR (neat, cm -1 ):
2928, 1665, 1448, 1379.
[0231]
Example 23 Instead of (R) -BINAP ((R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) in Example 22 (S) -BINAP (( S)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) was used to give the same yield and product selectivity. . The absolute value of the enantiomeric excess of the obtained product was the same as in Example 22, and the selectivity of the enantiomer was the opposite of that in Example 22.
[0232]
Example 24 (1R, 7aR, S) -2,3,5,6,7,7a-Hexahydro-4-methoxymethoxymethyl-1- [1- (methoxymethoxymethyl) ethyl] -7a-methyl-1H- Synthesis of indene (synthesis of indene derivative (IV))
(Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene obtained in Example 12 ( Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene 5.0 mg (16 μmol; mixing ratio) (Z) -1- (2-methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,5,7a-tetrahydro-1H-indene: (Z) -1- (2 -Methoxymethoxy-1-methylethylidene) -4-methoxymethoxymethyl-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene = 2: 7 Taken up in a three-necked flask 20 ml, argon gas (pressure 0.1 MPa) atmosphere, it was added dry methylene chloride 0.64 ml. In this three-necked flask, (1,5-cyclooctadiene) (pyridine) (tricyclohexylphosphine) iridium hexafluorophosphate ([Ir (COD) py (PCy Three )] PF 6 ) 0.16 ml of a dry methylene chloride solution in which 2.6 mg (3.2 μmol) was dissolved was added. The mixed solution was aerated with argon gas under a pressure of 0.1 MPa for 2 minutes, and then aerated with hydrogen gas while maintaining the total gas pressure at 0.1 MPa for 30 minutes at room temperature. During aeration of hydrogen gas, 0.5 ml of dry methylene chloride was added every 10 minutes. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the concentrate was purified by silica gel column chromatography (eluent: 9% -ethyl acetate / hexane) and had the following physical properties (1R, 7aR, S) -2. , 3,5,6,7,7a-Hexahydro-4-methoxymethoxymethyl-1- [1- (methoxymethoxymethyl) ethyl] -7a-methyl-1H-indene 3.5 mg (yield 70%) colorless As an oil.
[0233]
(1R, 7aR, S) -2,3,5,6,7,7a-Hexahydro-4-methoxymethoxymethyl-1- [1- (methoxymethoxymethyl) ethyl] -7a-methyl-1H-indene
[0234]
Embedded image
[0235]
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
0.90 (s, 3H), 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 2.34 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H, J = 7.3, 9.2 Hz) ), 3.357 (s, 3H), 3.363 (s, 3H), 3.53 (dd, 1H, J = 3.3, 9.2 Hz), 3.93 (d, 1H, J = 10) .9 Hz), 3.98 (d, 1 H, J = 10.9 Hz), 4.59 (s, 2 H), 4.61 (d, 2 H, J = 2.0 Hz).
13 C-NMR spectrum (67.8 MHz, CDCl Three , TMS, ppm) δ:
147.5, 123.3, 96.8, 95.5, 73.0, 68.1, 55.2, 53.2, 43.4, 37.1, 35.8, 26.8, 26. 6, 25.2, 19.2, 18.4, 17.8.
[0236]
Example 25 (1R, 7aR, S) -2,3,5,6,7,7a-Hexahydro-4-hydroxymethyl-1- [1- (hydroxymethyl) ethyl] -7a-methyl-1H-indene Synthesis (synthesis of indene derivative (IV))
(1R, 7aR, S) -2,3,5,6,7,7a-Hexahydro-4-methoxymethoxymethyl-1- [1- (methoxymethoxymethyl) ethyl] -7a- obtained from Example 24 Methyl-1H-indene (4.0 mg, 13 μmol) was dispensed into a 20 ml three-necked flask, and 50 mg of molecular sieves-4A and 0.5 ml of dry methylene chloride were added under an argon gas atmosphere. The mixture was cooled to −40 ° C. and 13 ml (0.1 mmol) of trimethylsilyl bromide was added. The reaction mixture was stirred at −30 ° C. for 30 min, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were mixed, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by silica gel column chromatography (eluent: 20% to 25% -ethyl acetate / hexane solution) and had the following physical properties (1R, 7aR, S) -2,3,5,6,7,7a -2.5 mg (85% yield) of hexahydro-4-hydroxymethyl-1- [1- (hydroxymethyl) ethyl] -7a-methyl-1H-indene were obtained as a colorless oil.
[0237]
(1R, 7aR, S) -2,3,5,6,7,7a-Hexahydro-4-hydroxymethyl-1- [1- (hydroxymethyl) ethyl] -7a-methyl-1H-indene
[0238]
Embedded image
[0239]
MS m / z: 224 (M + )
[0240]
Example 26 Synthesis of (1R, 7aR, S) -4-formyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydro-1- [1- (hydroxymethyl) ethyl] -7a-methyl-1H-indene (Synthesis of indene derivative (IV))
(1R, 7aR, S) -2,3,5,6,7,7a-Hexahydro-4-hydroxymethyl-1- [1- (hydroxymethyl) ethyl] -7a-methyl- obtained in Example 25 2 mg (9 μmol) of 1H-indene was collected in a 5 ml flask, and 0.3 ml of benzene and 52 mg (0.60 mmol) of manganese dioxide were added at room temperature. The mixture was stirred for 5 hours at room temperature. After confirming the completion of the reaction, the mixture was filtered through a Florisil column. The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure, and the concentrate was purified by silica gel column chromatography (eluent: 25% -ethyl acetate / hexane solution), and crude (1R, 7aR, S) -4- having the following physical properties. Formyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydro-1- [1- (hydroxymethyl) ethyl] -7a-methyl-1H-indene 2 mg (yield 100%) was obtained.
[0241]
(1R, 7aR, S) -4-formyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydro-1- [1- (hydroxymethyl) ethyl] -7a-methyl-1H-indene
[0242]
Embedded image
[0243]
MS m / z: 222 (M + )
[0244]
Example 27 (1R, 7aR, S) -2,3,5,6,7,7a-Hexahydro-1- [1- (tert-butyldimethylsiloxymethyl) ethyl] -4-formyl-7a-methyl-1H -Synthesis of indene (synthesis of indene derivative (IV))
(1R, 7aR, S) -4-formyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydro-1- [1- (hydroxymethyl) ethyl] -7a-methyl-1H obtained in Example 26 -2 mg (9 μmol) of indene was dispensed into a 20 ml three-necked flask, and 4 mg (60 μmol) of imidazole, 0.3 ml of N, N-dimethylformamide, 5 mg (30 μmol) of tert-butyldimethylsilyl chloride were added under an argon gas atmosphere. It added at 0 degreeC and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether, washed successively with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting concentrate was purified by silica gel column chromatography (eluent: 9% -ethyl acetate / hexane) and had the following physical properties (1R, 7aR, S) -2,3,5,6,7,7a- Hexahydro-1- [1- (tert-butyldimethylsiloxymethyl) ethyl] -4-formyl-7a-methyl-1H-indene (2 mg, yield 65%) was obtained.
[0245]
(1R, 7aR, S) -2,3,5,6,7,7a-Hexahydro-1- [1- (tert-butyldimethylsiloxymethyl) ethyl] -4-formyl-7a-methyl-1H-indene
[0246]
Embedded image
[0247]
MS m / z: 337 (M + )
[0248]
【The invention's effect】
Indene derivatives useful as synthetic intermediates for vitamin D derivatives and the like can be produced industrially advantageously in a relatively short process.
Claims (9)
で示されるシクロヘキサジエンカルボニル誘導体をトリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反応させ、必要に応じて生成物の置換基の還元、保護または脱保護に付すことを特徴とする、一般式（ＩＩ）
で示されるトリエン誘導体の製造方法。Formula (I)
The cyclohexadiene carbonyl derivative represented by the general formula (II) is reacted with a trifluoromethanesulfonic acid derivative and subjected to reduction, protection or deprotection of the substituent of the product as necessary.
The manufacturing method of the triene derivative shown by these.
で示されるトリエン誘導体にパラジウム触媒を作用させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
で示されるインダンジエン誘導体の製造方法。Formula (II)
A palladium catalyst is allowed to act on the triene derivative represented by the general formula (III)
The manufacturing method of the indandiene derivative shown by this.
で示されるインダンジエン誘導体を触媒存在下還元し、必要に応じて生成物の置換基の酸化、保護又は脱保護に付すことを特徴とする、一般式（ＩＶ）
で示されるインデン誘導体の製造方法。Formula (III)
The indandiene derivative represented by the general formula (IV) is reduced in the presence of a catalyst and subjected to oxidation, protection or deprotection of a substituent of the product as necessary.
The manufacturing method of the indene derivative shown by these.
で示されるシクロヘキサジエンカルボニル誘導体。Formula (I)
A cyclohexadienecarbonyl derivative represented by:
で示されるトリエン誘導体。Formula (II)
A triene derivative represented by:
で示されるインダンジエン誘導体。Formula (III)
An indandiene derivative represented by
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