JP4028624B2 - Method for producing aromatic compound - Google Patents

Description

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、ＣＨ₂ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ¹⁰、ＯＲ⁸、ＳＲ⁹、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、但しＲ¹及びＲ⁵の少なくとも一つはクロロ、ブロモ又はヨードであり；
Ｚ指向性基は、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＯＲ¹³又はシアノであり；
Ｒ⁶、Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール又はＣＯＲ¹⁴であり；
Ｒ⁷、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールであり；
Ｒ¹³は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールであり；
Ｒ¹⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル又はアリールである）
を有する置換フェニルである。
【００２６】
式（Ｉ）の置換フェニルを用いる本発明の更に好ましい態様においては、
Ｒ¹及びＲ⁵が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、置換アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、但しＲ¹及びＲ⁵の少なくとも一つはクロロ、ブロモ又はヨードであり；
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、置換アリール、ＮＲ⁷Ｒ¹⁰、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
Ｚが、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²又はＣＯＲ¹³であり；
Ｒ⁷及びＲ¹⁰が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールであり；
Ｒ¹¹及びＲ¹²が、それぞれ独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールであり；
Ｒ¹³が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールである。
【００２７】
式（Ｉ）の置換フェニルを用いる本発明の更に好ましい態様においては、
Ｒ¹及びＲ⁵が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、クロロ又はブロモであり、但しＲ¹及びＲ⁵の少なくとも一つはクロロ又はブロモであり；
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
ＺがＣＯ₂Ｒ¹⁰であり；
Ｒ¹⁰が、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールである。
【００２８】
基Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴の組成は、本発明に対して重要ではなく、最終化合物において望ましい官能基に従って選択することができる。
【００２９】
ある種の反応条件下では、脱ハロゲン化反応又は精製工程中に、ある種の官能基が第２の反応を受ける。例えば、ニトリル又はアシルハライド基は、カルボン酸に転化する場合がある。当業者に認識されるように、かかる第２の反応は、所望の官能基を形成する上で有用である可能性がある。
【００３０】
本発明方法によって、１以上のハロゲン原子の位置を予め選択することができるハロゲン化芳香族化合物を製造することが可能になる。特に、本発明方法によって、クロロ及びブロモの位置を選択することが可能になる。本方法は、また、芳香族環上の特定の位置からのヨードの除去における選択性が必要とされない場合には、ヨード基の除去のためにも有用である。本方法は、また、ある種のハロゲン化芳香族出発材料を用いてハロゲン置換基を有しない芳香族化合物を形成することができる点で有用である。
【００３１】
本発明方法を用いて、フルオロ、クロロ及びブロモから選択される少なくとも一つのハロゲン原子で置換された芳香族ハロゲン化化合物を製造することができる。フルオロは、本発明方法によって影響を受けないので、存在させることができ、芳香族環上の任意の１以上の位置に存在することができる。５個以下のハロ置換基を存在させることができ、全てが同じものである必要はない。また、ハロ置換基以外の置換基を環上に存在させることもできる。
【００３２】
クロロの選択的除去が所望の場合には、少なくとも一つのクロロ（除去されるクロロ）がＺ基に対してオルトの位置にあることが必要である。しかしながら、第２のクロロがＺ基に対してメタ又はパラ位置にある場合には、過剰の銅源の存在下での長時間の反応によって非選択的除去を行うことができる。ブロモの除去が所望の場合には、除去されるブロモは、Ｚに対してオルト又はパラ位置に配置していてよい。しかしながら、１以上のブロモを除去する場合には、除去される少なくとも一つのブロモがＺ基に対してオルトに配置していることが好ましい。二つのクロロ、二つのブロモ又は一つのクロロと一つのブロモ置換基がＺ基に対してオルトに配置している場合には、両方のハロ置換基が除去される。
【００３３】
１以上のＺ基が存在していてよい。１以上のＺ基の存在によって、脱ハロゲン化の程度が向上し、方法の選択性に影響を与える可能性がある。例えば、三つのハロ置換基及び二つのＺ基を環上の交互の位置に有する環は、存在するハロ置換基がクロロ、ブロモ及びヨードから選択される場合には、全てのハロ置換基が除去される。互いにパラの二つのＺ基及び残りの位置上に四つのハロ置換基を有する環も、存在するハロ置換基がクロロ、ブロモ及びヨードから選択される場合には、完全に脱ハロゲン化される。
【００３４】
本発明方法において必要な材料としては、上記に記載したような、一つ以上のＺ基で置換された少なくとも一つのハロゲン化芳香族化合物、銅金属又は銅含有化合物を含む脱ハロゲン化剤、及び少なくとも一つのカルボン酸又はジカルボン酸、スルホン酸又は水性酸（aqueous acid）が挙げられる。銅金属又は銅（Ｉ）化合物が通常用いられる。銅（Ｉ）化合物は、銅が＋１の酸化状態にあるイオン性銅を有する化合物である。公知の銅（Ｉ）化合物の例としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）及び酸化銅（Ｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある場合においては、１以上の溶媒を用いて本発明方法をより良好に行わせることが有利である。溶媒の一つがアミンタイプのものである場合には、脱ハロゲン化剤には、更に銅（ＩＩ）タイプの化合物が包含される。銅（ＩＩ）化合物は、銅が＋２の酸化状態にあるイオン性銅を有する化合物である。公知の銅（ＩＩ）化合物の例としては、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）及び硫酸銅（ＩＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
出発材料又は銅源が不溶性であるか或いはカルボン酸試薬が反応温度において流体でない条件下では、溶媒が必要である。かかる条件は、水性無機酸を用いる場合に起こる可能性がある。ジカルボン酸又はより高沸点のカルボン酸は、反応温度において流体でない場合があるので、溶媒の使用を必要とする場合がある。溶媒は、また、カルボン酸又はジカルボン酸試薬が室温において流体でない場合には、反応が完了した後に、反応混合物を冷却する時に添加することもできる。
【００３６】
本発明方法は、少なくとも７０℃の温度で行う。反応温度が９５〜２２０℃、より好ましくは１０５〜１５０℃であることが好ましい。反応圧は重要ではないが、便宜上、約１気圧（１０１ｋＰ）の圧を通常用いる。
【００３７】
本発明方法において用いるハロゲン化芳香族化合物の組成は、所望の生成物によって決定される。ハロゲン化芳香族化合物の例としては、メチル−２，５−ジクロロベンゾエート、２，４−ジクロロベンズアミド、２，４−ジクロロアセトフェノン、２，３−ジクロロ安息香酸及びメチル−２，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
出発材料として用いる他のハロゲン化芳香族化合物は、当該技術において公知の方法に従って合成することができる。例えば、次式に示すように、指向性基Ｚを有する芳香族化合物をハロゲン源で処理して、１以上のハロゲン化芳香族化合物を製造することができる。
【００３９】
【化３】

【００４０】
例として、塩素ガスを用いて、塩化アルミニウム又は塩化鉄（ＩＩＩ）のようなルイス酸触媒の存在下でメチル−４−クロロベンゾエートを塩素化して、三つの塩素化化合物の混合物を製造することができる。次に、次式に示すように、この混合物を選択的に脱ハロゲン化して、メチル−３，４，５−トリクロロベンゾエートを製造することができる。
【００４１】
【化４】

【００４２】
反応混合物が流体であるならば、ハロゲン化芳香族化合物の量は重要ではない。一般に、ハロゲン化芳香族化合物の量は、ハロゲン化化合物及び酸の合計重量を基準として５〜５０重量％であってよい。好ましくは、ハロゲン化芳香族化合物の量は２０〜４０％である。
【００４３】
上記に説明したように、本発明方法によれば、銅含有脱ハロゲン化剤が選択性のために必要である。銅含有脱ハロゲン化剤は、アミン含有溶媒が存在しない場合には、金属銅又は銅（Ｉ）化合物であってよい。アミン含有溶媒が存在する場合には、銅（ＩＩ）化合物を用いることもできる。銅含有脱ハロゲン化剤は、好ましくは、粉末形態で加える。本発明方法において有用な銅（Ｉ）化合物の例としては、酸化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）及び塩化銅（Ｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明方法において有用な銅（ＩＩ）化合物の例としては、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）及び硫酸銅（ＩＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。銅含有脱ハロゲン化剤の量は、概して、除去されるハロ基の当量あたり、銅約０．５〜約５当量、好ましくは約１．０〜約４．０当量、より好ましくは約１．０〜約３．０当量である。アミン含有溶媒が存在する場合には、用いる銅含有脱ハロゲン化剤の量は、除去されるハロ基の当量あたり銅約０．０１〜約２．０当量、好ましくは約０．１〜約１．０当量である。また、ポリ（４−ビニルピリジン）のようなアミン官能基を有するポリマーの存在下で、より低いレベルの銅含有脱ハロゲン化剤と共に通常の溶媒を用いることもできる。
【００４４】
１以上のカルボン酸を本発明方法において用いることができる。１以上のカルボン酸は、芳香族又は脂肪族であってよい。本発明方法において有用な脂肪族カルボン酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、吉草酸、ピバリン酸及び酪酸が挙げられるが、これらに限定されない。本発明方法において有用な芳香族カルボン酸の例としては、安息香酸及びトルイル酸が挙げられるが、これらに限定されない。ジカルボン酸を用いることもできる。ジカルボン酸の例としては、シュウ酸、コハク酸、マロン酸及びフタル酸が挙げられるが、これらに限定されない。酸の混合物を用いることもできる。カルボン酸の全量は、好ましくは、除去されるハロゲンのモルあたり少なくとも１モル当量である。
【００４５】
また、水性酸を本発明方法において用いることができる。かかる酸の例としては、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、カルボン酸を用いる場合よりも、水性反応媒体を用いることによってより多くの銅が必要になる可能性がある。また、幾つかの官能基は水性酸と望ましくなく反応する可能性があるので、水性酸の使用により、出発芳香族化合物上に存在することのできる官能基のタイプが制限される可能性がある。更に、水性媒体を用いる場合には、反応が完了するのにより長い時間がかかる可能性がある。用いる場合には、水性酸の濃度は重要ではない。ハロゲン化芳香族化合物及び水性媒体の合計重量を基準として最小で５重量％が好ましい。しかしながら、多くの場合において、流体混合物を得るために溶媒が必要である可能性がある。
【００４６】
過剰の水性又は有機酸を、反応に悪影響を与えることなく存在させることができる。
【００４７】
場合によっては、１以上のカルボン酸、ジカルボン酸又は水性酸に加えて、溶媒を用いることができる。有用な溶媒の例としては、キシレン、トルエン、エチルアセテート、ブチルアセテート、メシチレン、オクタン、デカン、アニソール、ニトロベンゼン、メトキシエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピロリジン、２−ピロリジノン、ピロール、ピペリジン、ピペラジン、キノリン、アセトニトリル、バレロニトリル、トリエチルアミン、トリイソブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、４−ピコリン、モルホリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン、Ｎ−メチルモルホリン、エチレンジアミン、１−メチルピペリジン、１−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１，４−ジメチルピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒としては、キシレン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ブチルアセテート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ピコリン、ピロリジン、エチレンジアミン、１−メチルピペリジン、１−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジメチルピペラジン及びモルホリンが挙げられる。アミンタイプの好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、４−ピコリン、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタンが挙げられる。
【００４８】
溶媒を用いる場合には、混合物が流体であるならば、溶媒の量は重要ではない。幾つかの場合においては、溶媒の量が、溶媒及びカルボン酸、ジカルボン酸又は水性酸の合計容量を基準として、少なくとも２５容量％であることが好ましい場合がある。これは、例えば、反応混合物が反応条件下で流体でない場合か、或いはハロゲン化芳香族化合物が可溶性でない場合に必要となる可能性がある。反応が実質的に完了した後に、上記に列記した溶媒を反応混合物に加えることもできる。更に、溶媒の使用によって、必要な銅含有脱ハロゲン化剤の量を減少させることができる。例えば、アミン含有溶媒又は通常の溶媒中のポリマーアミンをカルボン酸に加えて用いると、更なるアミン含有溶媒を用いないでプロピオン酸のようなカルボン酸溶媒を用いた場合の約１．０当量の銅含有脱ハロゲン化剤と比較して、０．０１当量という少量の銅含有脱ハロゲン化剤しか必要でなくなる場合がある。
【００４９】
本発明方法を行うのに用いる装置は、攪拌のための機構及び加熱手段を有していなければならない。例えば、凝縮器及びマグネチック撹拌バーを取り付けた丸底フラスコを用いるか、或いは、オーバーヘッドスターラーを有する反応ケトルを用いることができる。
【００５０】
以下の実施例及び実験手順は、実施者への指針のために提供するものであり、特許請求の範囲によって規定された発明の範囲を制限するものではない。
【００５１】
実施例１：メチル−２，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエートの脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、メチル−２，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート（４．０ｇ、１８．３ミリモル）及び銅粉末（２．３２ｇ、３６．５ミリモル）を入れた。プロピオン酸（６ｍｌ）及びキシレン（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析によって反応を監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（１１時間）。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固形分をキシレンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで１モル（Ｍ）塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での蒸発によって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、メチル−３−クロロ−４−メチルベンゾエート３．１４ｇを得た。生成物は、淡黄色の固体で、融点（ｍｐ）は２７〜２８℃であった。
【００５２】
実施例２：メチル−２，５−ジクロロベンゾエートの脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、メチル−２，５−ジクロロベンゾエート（５．０ｇ、２４ミリモル）及び銅粉末（３．０４ｇ、４８ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１０ｍｌ）及びキシレン（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。ＧＣ分析によって反応を監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（３時間）。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固形分をキシレンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での蒸発によって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、メチル−３−クロロベンゾエート３．９３ｇを、淡黄色の油状物として得た。
【００５３】
実施例３：２，４−ジクロロベンズアミドの脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，４−ジクロロベンズアミド（５．０ｇ、２６ミリモル）及び銅粉末（３．３４ｇ、５２ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。ＧＣ分析によって反応を監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（０．５時間）。反応混合物を冷却しながら、キシレンの混合物（３０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をキシレンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での蒸発によって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、所期の４−クロロベンズアミド２．９１ｇを、融点１６０〜１６５℃のオフホワイトの固体として得た。
【００５４】
実施例４：種々の反応条件下での２，４−ジクロロアセトフェノンの脱ハロゲン化
（ａ）銅粉末及びプロピオン酸の使用
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，４−ジクロロアセトフェノン（５．０ｇ、２６．５ミリモル）及び銅粉末（３．３６ｇ、５３ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（２時間）。反応混合物を冷却しながら、キシレンの混合物（１５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をキシレンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での蒸発によって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、４−クロロアセトフェノン３．３８ｇを、黄色の油状物として得た。
【００５５】
（ｂ）酸化銅（Ｉ）及びプロピオン酸の使用
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，４−ジクロロアセトフェノン（５．０ｇ、２６．５ミリモル）及び酸化銅（Ｉ）（７．６ｇ、５２．９ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃に加熱した。脱ハロゲン化を完了させるために、２．５時間後に更なる酸化銅（Ｉ）（０．７６ｇ、５．３ミリモル）を加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（３．５時間）。反応混合物を冷却しながら、トルエン（２５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をトルエンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで２Ｍ塩酸溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄した。得られた黄色の有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での蒸発によって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、４−クロロアセトフェノン３．７６ｇを、黄色の油状物として得た。
【００５６】
（ｃ）銅粉末、トリエチルアミン及び酢酸の使用
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，４−ジクロロアセトフェノン（５．０ｇ、２６．５ミリモル）及び銅粉末（０．８４ｇ、１３．２ミリモル）を入れた。フラスコを窒素で０．５時間パージした。同時に、別のフラスコに酢酸（３０ｇ）及びトリエチルアミン（３０ｇ）を入れた。溶液を通して窒素を０．５時間バブリングさせることによって得られた溶液を抜気した。抜気した溶液の一部（２０ｍｌ）をシリンジによって反応フラスコに入れ、得られた混合物を１３５℃に加熱した。脱ハロゲン化を完了させるために、２時間後に更なる銅（０．１７ｇ、２．６５ミリモル）を加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（５時間）。反応混合物を室温に冷却し、２５０ｍｌの三角フラスコ中に注ぎ入れ、トルエン（５０ｍｌ）及び２Ｍ塩酸溶液（５０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をトルエンで洗浄した。得られた褐色の有機層を２Ｍ塩酸溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び５％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。塩基で洗浄中に固形分が沈殿した。Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（ケイ酸マグネシウム）のパッドを通して混合物を濾過し、更なるトルエンですすいだ。濾液を合わせて、黄色の溶液を得た。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、４−クロロアセトフェノン３．３８ｇを、褐色の油状物として得た。
【００５７】
（ｄ）銅粉末、ピリジン及び酢酸の使用
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，４−ジクロロアセトフェノン（５．０ｇ、２６．５ミリモル）及び銅粉末（１．６８ｇ、２６．５ミリモル）を入れた。フラスコを窒素で０．５時間パージした。同時に、別のフラスコに酢酸（１５ｇ）及びピリジン（１５ｇ）を入れた。溶液を通して窒素を０．５時間バブリングさせることによって得られた溶液を抜気した。抜気した溶液の一部（２０ｍｌ）をシリンジによって反応フラスコに入れ、得られた混合物を１３０℃に加熱した。脱ハロゲン化を完了させるために、３時間後に更なる銅（０．５０ｇ、７．８７ミリモル）を加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（５時間）。反応混合物を室温に冷却し、トルエン（２５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（ケイ酸マグネシウム）のパッドを通して濾過し、次に更なるトルエンですすいだ。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで２Ｍ塩酸溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄した。得られた黄褐色の有機層を、５％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）及び水（７５ｍｌ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、４−クロロアセトフェノン３．８７ｇを、褐色の油状物として得た。
【００５８】
（ｅ）塩化銅（Ｉ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びプロピオン酸の使用
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，４−ジクロロアセトフェノン（５．０ｇ、２６．５ミリモル）及び塩化銅（Ｉ）（５．２４ｇ、５３．０ミリモル）を入れた。プロピオン酸（５．８７ｇ、７９．０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加え、得られた溶液を１３０〜１３５℃に加熱した。反応速度を上昇させるために、３１時間後に更なる塩化銅（Ｉ）を加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（１００時間）。反応混合物を室温に冷却し、トルエン（５０ｍｌ）及び２Ｍ塩酸溶液（１００ｍｌ）を加えた。層を分離し、上層の有機層を２Ｍ塩酸溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた黄色の有機層を、水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、４−クロロアセトフェノン３．９５ｇ（９８．９％）を、黄色の油状物として得た。
【００５９】
実施例５：２，３−ジクロロ安息香酸の脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，３−ジクロロ安息香酸（４．５５ｇ、２３．８ミリモル）及び銅粉末（３．０２ｇ、４７．６ミリモル）を入れた。プロピオン酸（３０ｍｌ）を加え、得られた溶液を１３０〜１３５℃に加熱した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（１時間）。反応混合物を室温に冷却しながら、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分を酢酸エチルで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、３−クロロ安息香酸３．５５ｇを、淡黄色の固体として得た。融点１５３〜１５３．５℃。
【００６０】
実施例６：２−クロロアセトフェノンの脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２−クロロアセトフェノン（５．０ｇ、３２．３ミリモル）及び銅粉末（４．１ｇ、６４．７ミリモル）を入れた。プロピオン酸（２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃に加熱した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（２．５時間）。反応混合物を室温に冷却しながら、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、固形分を酢酸エチルで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、所期のアセトフェノン３．２０ｇを、淡黄色の油状物として得た。生成物のガスクロマトグラムは市販の標準物質のものと合致した。
【００６１】
実施例７：２，６−ジクロロ安息香酸の脱ハロゲン化
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，６−ジクロロ安息香酸（５．０ｇ、２６．２ミリモル）及び銅粉末（３．３ｇ、７８．６ミリモル）を入れた。ピバリン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（３時間）。反応混合物を室温に冷却しながら、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分を酢酸エチルで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた淡黄褐色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、安息香酸２．８９ｇを、オフホワイトの固体として得た。融点１１８〜１１９℃。
【００６２】
実施例８：メチル−４−クロロベンゾエートからのメチル−３，４，５−トリクロロベンゾエートの製造
【化５】

【００６３】
（ａ）メチル−４−クロロベンゾエートの塩素化
２５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口、温度コントローラーに接続した加熱マントル、及び塩素タンク及び苛性スクラバーへの接続部を取り付けた。フラスコに、メチル−４−クロロベンゾエート（１０．０ｇ、５８．６ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（１２５ｍｌ）及び三塩化アルミニウム（１０．２ｇ、７６．２ミリモル）を入れた。マグネチック撹拌バーのすぐ上に配置した３／１６”ＩＤのテフロン管を通して塩素をバブリングしながら、反応混合物を雰囲気温度に保持した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、３，４−ジクロロエステルが消滅した時点で完了したと判断した。反応混合物を２Ｍ塩酸溶液の冷却溶液（１００ｍｌ）中に注いだ。得られた混合物は２層を呈した。下層の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣である白色の固体（１５．５ｇ）は、メチル−３，４，５−トリクロロベンゾエート（１９％）、メチル−２，３，４，５−テトラクロロベンゾエート（７５％）及びメチル−２，３，４，５，６−ペンタクロロベンゾエート（５％）の混合物から成っていた。ガスクロマトグラフィーにおけるそれぞれの成分の相対パーセンテージに基づいて、収率は９８％であると評価された。
【００６４】
（ｂ）脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、上記で得られた塩素化エステル混合物（５．０ｇ、約１８．７ミリモル）及び銅粉末（２．３２ｇ、３６．４ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、テトラクロロエステル出発物質がもはや検出されない時点で完了したと判断した（３時間）。反応混合物を室温に冷却しながら、トルエンを加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をトルエンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた無色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、メチル−３，４，５−トリクロロベンゾエート４．１３ｇを、白色の固体として得た。融点１１１〜１１２℃。
【００６５】
実施例９：メチル−４−ブロモベンゾエートからのメチル−３，５−ジクロロベンゾエートの製造
【化６】

【００６６】
（ａ）メチル−４−ブロモベンゾエートの塩素化
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口、温度コントローラーに接続した加熱マントル、及び塩素タンク及び苛性スクラバーへの接続部を取り付けた。フラスコに、メチル−４−ブロモベンゾエート（６．０ｇ、２７．９ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）及び三塩化アルミニウム（４．６５ｇ、３４．９ミリモル）を入れた。マグネチック撹拌バーのすぐ上に配置した３／１６”ＩＤのテフロン管を通して塩素をバブリングしながら、反応混合物を雰囲気温度に保持した。２時間後、反応速度を上昇させるために、更なる三塩化アルミニウム１．０ｇを加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、３，５−ジクロロエステルが反応混合物の３％未満となった時点で完了したと判断した。反応混合物を２Ｍ塩酸溶液の冷却溶液（１００ｍｌ）中に注いだ。得られた混合物は２層を呈した。下層の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣であるクリーム色の固体（９．０ｇ）は、メチル−４−ブロモ−３，５−ジクロロベンゾエート（２％）、メチル−４−ブロモ−２，３，５−トリクロロベンゾエート（８３％）及びメチル−４−ブロモー２，３，５，６−テトラクロロベンゾエート（１４％）の混合物から成っていた。ガスクロマトグラフィーにおけるそれぞれの成分の相対パーセンテージに基づいて、収率は９７％であると評価された。
【００６７】
（ｂ）脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、上記で得られた塩素化エステル混合物（５．０ｇ、約１５．８ミリモル）及び銅粉末（２．０ｇ、３１．４ミリモル）を入れた。ピバリン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３５℃に加熱した。反応を完了させるために、更なる銅（１．０ｇ、１５．７ミリモル）を、１、５、６及び１３時間後に加えた。反応混合物の流動性を保持するために、更なる溶媒を加えた。５時間時点においてピバリン酸１５ｍｌを加えた。９時間及び１３時間時点において、キシレンの混合物（１５ｍｌ）を加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、トリクロロ及びテトラクロロエステルがもはや検出されない時点で完了したと判断した。全反応時間は１５時間であった。反応混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、固形分をキシレンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、所期のメチル−３，５−ジクロロベンゾエート３．２０ｇを、淡黄色の固体として得た。融点２４〜２７℃。
【００６８】
実施例１０：２，５−ジクロロ安息香酸の脱ハロゲン化
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，５−ジクロロ安息香酸（５．０ｇ、２６．２ミリモル）及び銅粉末（５．０ｇ、７８．５ミリモル）を入れた。硫酸（９８％、３５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。脱ハロゲン化を完了させるために更なる銅（０．８３ｇ、１３．１ミリモル）を１時間後に加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（１．５時間）。反応混合物を室温に冷却し、５００ｍｌの三角フラスコに移した。水（１００ｍｌ）及びトルエン（１００ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をトルエンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた淡黄褐色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、３−クロロ安息香酸３．４９ｇを、白色の固体として得た。融点１５２〜１５３℃。
【００６９】
実施例１１：メチル−３−クロロ−４−メチルベンゾエートからのメチル−５−ブロモ−３−クロロ−４−メチルベンゾエートの製造
【化７】

【００７０】
（ａ）メチル−３−クロロ−４−メチルベンゾエートの臭素化
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口、温度コントローラーに接続した加熱マントル、及び塩素タンク及び苛性スクラバーへの接続部を取り付けた。フラスコに、メチル−３−クロロ−４−メチルベンゾエート（１０．０ｇ、５４．１ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（６５ｍｌ）及び三塩化アルミニウム（１３．２ｇ、９８．８ミリモル）を入れた。臭素（１５．１ｇ、９４．６ミリモル）を反応混合物に加えながら、反応混合物を５５〜６０℃に保持した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料が消滅した時点で完了したと判断した。反応混合物を３Ｍ塩酸溶液の冷却溶液（３００ｍｌ）中に注いだ。反応混合物は２層を呈した。上層の水性層を１，２−ジクロロエタンで抽出した。有機層を合わせて、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣であるクリーム色の固体（１７．１９ｇ）は、メチル−３−ブロモ−５−クロロ−４−メチルベンゾエート（９％）、メチル−２，５−ジブロモ−３−クロロ−４−メチルベンゾエート（５８％）、及びメチル−２，３，６−トリブロモ−５−クロロ−４−メチルベンゾエート（３３％）の混合物から成っていた。ガスクロマトグラフィーにおけるそれぞれの成分の相対パーセンテージに基づいて、収率は８９％であると評価された。
【００７１】
（ｂ）脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、上記で得られた臭化エステル混合物（４．０ｇ、約１１．２ミリモル）及び銅粉末（１．９４ｇ、３１．０ミリモル）を入れた。プロピオン酸（２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃に加熱した。脱ハロゲン化を完了させるために、更なる銅（１．０ｇ、１５．７ミリモル）を、三つの部分に分けて反応系に加えた（１．５時間後、２．５時間後及び３．５時間後）。反応を、ＧＣ分析によって監視し、トリブロモ及びジブロモエステルがもはや検出されない時点で完了したと判断した（４．５時間）。反応混合物を室温に冷却しながら、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分を酢酸エチルで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、メチル−３−ブロモ−５−クロロ−４−メチルベンゾエート２．４５ｇを、淡黄褐色の固体として得た。融点５３〜５５℃。
【００７２】
実施例１２：２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロリドからのエチル−４−クロロ−３−フルオロベンゾエートの製造
（ａ）２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロリドのエステル化
２５ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、温度計、窒素導入口、滴下漏斗及び還流凝縮器を取り付けた。フラスコに、２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロリド（５．３８ｇ、２３．６５ミリモル）及びエチルエーテル（５．０ｇ）を入れた。冷水浴を用いて得られた無色の溶液を１７℃に冷却した。エタノール（３．２０ｇ、６９．４７ミリモル：無水等級）を、滴下漏斗から１０分間かけて滴下した。添加が終了したら、溶液を室温に加温し、一晩攪拌した（１７時間）。更なるエーテル（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、分液漏斗に移した。反応混合物を、２％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で２回、次に水（１０ｍｌ）で洗浄した。上層の有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧オーブン中で乾燥して、エチル−２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾエート５．０９ｇを淡黄色の油状物として得た。
【００７３】
（ｂ）脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、エチル−２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾエート（５．０９ｇ、２１．４ミリモル）及び銅粉末（２．７２ｇ、４２．８ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３５℃に加熱した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料もはや検出されない時点で完了したと判断した（５時間）。反応混合物を室温に冷却しながら、トルエン（２５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をトルエンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、エチル−４−クロロ−３−フルオロベンゾエート２．９７ｇを、淡黄色の油状物として得た。
【００７４】
実施例１３：２−クロロ−６−フルオロ安息香酸からのメチル−２−クロロ−６−フルオロベンゾエートの製造
（ａ）２−クロロ−６−フルオロ安息香酸のエステル化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口、及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（８．３０ｇ、４７．５５ミリモル）、メタノール（１５ｇ）及び濃硫酸（１ｇ）を入れた。反応混合物を６０℃に７日間加熱した後、室温に冷却した。エチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、反応混合物を分液漏斗に移し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３×４０ｍｌ）、次に水（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥して、メチル−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート５．３４ｇを黄色の油状物として得た。
【００７５】
（ｂ）脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、メチル−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（５．１１ｇ、２７．１ミリモル）及び銅粉末（３．４４ｇ、５４．２ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３５℃に加熱した。脱ハロゲン化を完了させるために、更なる銅（０．３４ｇ）を７時間後に加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料もはや検出されない時点で完了したと判断した（１０．５時間）。反応混合物を室温に冷却しながら、トルエン（３０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をトルエンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、メチル−２−フルオロベンゾエート３．５４ｇを、淡黄色の油状物として得た。生成物の一部は、蒸発によって減圧乾燥中に失われたと思われる。
【００７６】
実施例１４：メチル−４−メチルベンゾエートからのメチル−３，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエートの製造
【化８】

【００７７】
（ａ）メチル−４−メチルベンゾエートの塩素化
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口、温度コントローラーに接続した加熱マントル、及び塩素タンク及び苛性スクラバーへの接続部を取り付けた。フラスコに、メチル−４−メチルベンゾエート（１０．０ｇ、６６．６ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（４０ｇ）及び三塩化アルミニウム（１１．０ｇ、７９．９ミリモル）を加えた。マグネチック撹拌バーのすぐ上に配置した３／１６”ＩＤのテフロン管を通してエンドをバブリングしながら、反応混合物を６０℃に保持した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、３−クロロエステル及び２，５−ジクロロエステルが消滅した時点で完了したと判断した。反応混合物を１Ｍ塩酸溶液の冷却溶液（１００ｍｌ）中に注いだ。反応混合物は２層を呈した。下層の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム溶液上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣であるクリーム色の固体（１５．１ｇ）は、メチル−３，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート（２％）、メチル−２，３，５−トリクロロ−４−メチルベンゾエート（７９％）、及びメチル−２，３，５，６−テトラクロロ−４−メチルベンゾエート（１９％）の混合物から成っていた。ガスクロマトグラフィーにおけるそれぞれの成分の相対パーセンテージに基づいて、収率は８７％であると評価された。
【００７８】
（ｂ）銅粉末及びプロピオン酸を用いた脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、上記で得られた塩素化エステル混合物（３．０ｇ、約１１．６ミリモル）及び銅粉末（１．５３ｇ、２４ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、一晩反応させた（２１．５時間）。テトラクロロエステル出発物質がもはや検出されない時点で反応が完了したと判断した。反応混合物を室温に冷却しながら、キシレンの混合物を加えた。混合物を濾過し、固形分をキシレンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた淡黄色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、メチル−３，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート２．４３ｇを、淡黄色の固体として得た。融点４７．５〜４８．５℃。
【００７９】
（ｃ）銅粉末、トリエチルアミン及び酢酸を用いた脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、メチル−２，３，５，６−テトラクロロ−４−メチルベンゾエート（１２％）、メチル−２，３，５−トリクロロ−４−メチルベンゾエート（７０％）、メチル−３，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート（１２％）、メチル−２，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート（２％）及びメチル−３−クロロ−４−メチルベンゾエート（２％）を含む塩素化エステルの混合物５．０ｇ（約２０．１ミリモル）を入れた。銅粉末（０．７５ｇ、１１．８ミリモル）を加え、反応フラスコを窒素でフラッシュした。同時に、別のフラスコ中で酢酸（２０ｇ）及びトリエチルアミン（１０ｇ）の溶液を調製した。ニードルを通してフラスコの底部に窒素流を導入することによって、溶液を０．５時間抜気した。抜気した溶液をシリンジによって反応フラスコに導入した。得られた混合物を１３５℃に加熱し、反応の進行をＧＣ分析によって監視した。出発材料がもはや検出されない時点で反応が完了したと判断した（１４時間）。
【００８０】
反応混合物を室温に冷却した。水（５００ｍｌ）を加え、得られた混合物をトルエン（１００ｍｌ）で抽出した。上層の有機層を分離し、２Ｍ塩酸溶液（２００ｍｌ）をそれに加えた。暗色の沈殿が見られ、固形分を濾過によって除去した。濾液を５％水酸化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。白色の固体が沈殿し、それを濾過によって除去した。得られた有機層を、水２００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧オーブン中で乾燥して、メチル−３，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート３．３２ｇを、淡黄色の固体として得た。
【００８１】
（ｄ）銅粉末及びプロピオン酸を用いた脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、純度９８％のメチル−２，３，５−トリクロロ−４−メチルベンゾエート（５．０ｇ、１９．７ミリモル）及び銅粉末（２．５５ｇ、３９．５ミリモル）を加えた。プロピオン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。反応をＧＣ分析によって監視した。出発材料がもはや検出されない時点で反応が完了したと判断した（３時間）。
【００８２】
反応混合物を室温に冷却しながら、キシレンの混合物（２０ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、固形分をキシレンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧オーブン中で乾燥して、メチル−３，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート３．７８ｇを淡黄色の固体として得た。
【００８３】
（ｅ）酸化銅（Ｉ）及びプロピオン酸を用いた脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、純度９８％のメチル−２，３，５−トリクロロ−４−メチルベンゾエート（５．０ｇ、１９．７ミリモル）及び酸化銅（Ｉ）（５．６３ｇ、３９．４ミリモル）及びプロピオン酸（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１３５℃に加熱した。脱ハロゲン化を完了させるために、反応中に更なる酸化銅（Ｉ）（２．１１ｇ、１４．８ミリモル）を入れた。反応をＧＣ分析によって監視した。出発材料がもはや検出されない時点で反応が完了したと判断した（１０時間）。
【００８４】
反応混合物を室温に冷却しながら、トルエン（１５ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、固形分をトルエンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた淡黄色の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、メチル−３，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート３．８ｇを淡黄色の固体として得た。
【００８５】
実施例１５：酢酸銅（ＩＩ）及びアミン溶媒を用いた混合物の精製
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，３，５−トリクロロ−４−メチル安息香酸（５７％）、３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（２２％）、２，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（１０％）、２，３−ジクロロ−４−メチル安息香酸（１％）及び３−クロロ−４−メチル安息香酸（１０％）を含む塩素化酸の混合物５．０ｇ（約２３．０ミリモル）を入れた。酢酸銅（ＩＩ）（２．８２ｇ、１５．５ミリモル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（７．２１ｇ、６２．０ミリモル）、酢酸（２．０５ｇ）及びｎ−ブチルアセテート（３０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１１５℃に加熱した。反応をＧＣ分析によって監視した。トリクロロ酸がもはや検出されない時点で反応が完了したと判断した（８時間）。
【００８６】
反応混合物を分液漏斗に移し、１Ｍ塩酸溶液、次に水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧オーブン中で乾燥して、３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（８１％）及び３−クロロ−４−メチル安息香酸（１９％）の混合物３．６８ｇを淡黄色の固体として得た。
【００８７】
実施例１６：銅粉末及びアミン溶媒を用いた混合物の精製
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，３，５−トリクロロ−４−メチル安息香酸（５４％）、３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（２５％）、２，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（９％）、２，３−ジクロロ−４−メチル安息香酸（１％）及び３−クロロ−４−メチル安息香酸（１１％）を含む塩素化酸の混合物５．０ｇ（約２３．０ミリモル）を入れた。銅粉末（０．１２ｇ、１．８１ミリモル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１２．５ｍｌ）及び酢酸（１２．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１３５℃に加熱した。反応をＧＣ分析によって監視した。トリクロロ酸がもはや検出されない時点で反応が完了したと判断した（９時間）。
【００８８】
反応混合物にメチルイソブチルケトン（７０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を分液漏斗に移し、１Ｍ塩酸溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧オーブン中で乾燥して、３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（８３％）及び３−クロロ−４−メチル安息香酸（１７％）の混合物３．９２ｇを淡黄色の固体として得た。
【００８９】
実施例１７：銅粉末及びアミン溶媒を用いた混合物の精製
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，３，５−トリクロロ−４−メチル安息香酸（７２％）、３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（１５％）、２，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（７％）及び３−クロロ−４−メチル安息香酸（６％）を含む塩素化酸の混合物５．０ｇ（約２２．１ミリモル）を入れた。銅粉末（０．２７ｇ、４．３６ミリモル）、４−メチルピリジン（１２．５ｍｌ）及び酢酸（１２．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１３５℃に加熱した。反応をＧＣ分析によって監視した。トリクロロ酸がもはや検出されない時点で反応が完了したと判断した（７時間）。
【００９０】
反応混合物にメチルイソブチルケトン（７０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を分液漏斗に移し、１Ｍ塩酸溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧オーブン中で乾燥して、３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（９１％）及び３−クロロ−４−メチル安息香酸（９％）の混合物４．０５ｇを淡黄色の固体として得た。
【００９１】
本発明の種々の変更及び修正は、特許請求の範囲によって定義された本発明の精神及び範囲を逸脱することなく行うことができると理解される。[0001]
The present invention relates to a method for producing an aromatic compound. Specifically, the present invention relates to a method for producing an aromatic compound having a halogen atom at one or more selected sites. The present invention also provides a method for removing halogen atoms from sites where halogen atoms are not desired. Under some conditions, the method of the present invention can be used to remove all halogen substituents from a halogenated aromatic compound.
[0002]
The halogenation reaction is an indispensable step in the synthesis route for the production of many aromatic organic compounds. However, the halogenation reaction can give an undesired degree of halogenation or a mixture having halogen atoms other than the intended site. Selective halogenation, i.e. halogenation at selected sites of the aromatic compound, can be carried out by using aromatic starting materials having "directing groups". A directivity group is a group that determines the position at which aromatic substitution is likely to occur by affecting the electron distribution of the aromatic ring when it is a substituent on the aromatic ring. However, if there is no directional group present, or there are directional groups that are not sufficiently active to add one or more halogen atoms, halogenation at a particular site may be difficult. Selective halogenation can also be difficult if there are multiple directional groups that can be randomly substituted on different residual sites on the aromatic ring.
[0003]
In an effort to solve these problems, various catalysts are used in the production of halogenated aromatic compounds. For example, Becher et al. (German Patent 3,615,762) discloses a process using iron (III) chloride as a catalyst for the production of chlorinated aromatic compounds from 4-alkylbenzoyl chloride. However, the Becher et al. Method does not provide sufficient yield and selectivity for some applications, and therefore it can be difficult to purify the product mixture.
[0004]
In other processes, aluminum chloride is used as a catalyst in the production of 4- (3,5-dihalophenyl) -4-oxobutyric acid and butenoic acid (JP-53111033, 5-3009321 and 5-3012879; Joujima et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, 52 (8), 2441-2 (1979)). However, the reported yield was about 52% or less. It would be beneficial to have a method for producing halogenated compounds in higher yields while retaining site selectivity. Also, the aluminum chloride catalyst cannot be reused and must be quenched at the end of each reaction, thereby producing hydrochloric acid and waste acidic aluminum salts. The waste acidic aluminum salt must then be processed and disposed of, which increases the cost of the process.
[0005]
Chlorinated aromatic compounds have also been produced by chlorination and subsequent partial dechlorination of aromatic compounds substituted with nitro and sulfonic acid groups (WT Smith, Jr., J. Am. Chem.Soc.71,2855 (1949); U.S. Pat. No. 3,423,475 and JP-6-16965 (1985)). The presence of nitro and sulfonic acid groups in the final halogenated product is often undesirable, and therefore some further to remove these functional groups or replace them with other functional groups A reaction step may be required.
[0006]
Chlorinated phthalic acids and anhydrides have been partially dehalogenated under strong base conditions in the presence of metals such as zinc (US Pat. No. 4,981,999). However, some directional groups may not be stable to the required base conditions. This process does not selectively dehalogenate the brominated aromatics because all bromine atoms are removed under these conditions. Furthermore, fluorine atoms are not stable under reaction conditions because they can be replaced by hydroxyl groups.
[0007]
Thus, halogenated aromatic compounds can be produced with acceptable yields for most applications, with reduced waste treatment steps, and novel sites that can be controlled with improved selectivity for halogenated sites. There is a continuing need for new methods. The present invention overcomes the shortcomings of known methods for producing halogenated aromatic compounds and provides control of halogenation by using directional groups. Furthermore, the present invention provides a method for selectively dehalogenating a halogenated aromatic compound to form a novel halogenated aromatic compound or a non-halogenated aromatic compound.
[0008]
Surprisingly, it has been found that certain halogenated aromatic compounds having directing groups can be selectively dehalogenated using a dehalogenating agent comprising copper metal or a compound containing copper. It was. The copper dehalogenating agent can be present in catalytic amounts in some reaction conditions, such as when a carboxylic acid and an amine solvent are present. Selectivity in the process of the present invention is provided by the removal of halogen atoms from selected positions in halogenated aromatic compounds having a directional group. The process of the present invention typically provides a desired product yield of about 70% or greater.
[0009]
The process according to the invention makes it possible to use aromatic compounds which have directing groups such as carboxylic acids, ketones and esters which can be used in subsequent reactions or are desirable in the reaction product. This provides an advantage over known methods that may use nitro or sulfonic acid groups as directing groups and require subsequent steps to replace these functional groups with carbon-based substituents. The method of the present invention is a known method of partially dehalogenating a phthalic acid derivative in which the regioselectivity of the dehalogenation can hardly dehalogenate a chlorine atom located in the ortho position with respect to the carboxylic acid-derived substituent. It is a complement. In the method of the present invention, the halogen located at the ortho position with respect to the carboxylic acid derivative substituent is selectively removed without normally affecting the halogen located at other positions. Furthermore, the present invention offers advantages over known methods for dehalogenation of phthalic acid derivatives in that it provides for selective removal of bromine atoms. Furthermore, if fluorine atoms are present, they are not removed because they are stable to the reaction conditions and are therefore not replaced as in conventional methods.
[0010]
In addition, the method of the present invention simplifies the separation of the mixture of compounds following the synthesis as compared to known synthesis methods. For example, a mixture of halogenated compounds can be converted to a single halogenated compound that is about 95% or more pure.
[0011]
Thus, the present invention has reduced selectively halogenated aromatic compounds, which can have other desirable functional groups, compared to conventional synthetic methods for forming such compounds. Provided is a method of manufacturing with a reduced number of processes and reduced disposal processes. The method also reduces the need for a separation step, such as fractional distillation, to isolate the desired halogenated compound from the mixture of halogenated reaction products. The method can also provide a convenient means of forming non-halogenated aromatic compounds, if desired, by the selective dehalogenation methods described herein.
[0012]
The present invention comprises the following components:
(I) a Z-directing group and at least one aryl having one or two halo groups independently selected from chloro, bromo and iodo ortho to the Z group Or a heteroaryl compound or a Z-directed group and a further substituted aryl having one or two halo groups independently selected from chloro, bromo and iodo ortho to the Z group Heteroaryl compounds;
(Ii) about 0.01 to about 5.0 molar equivalents of a copper-containing dehalogenating agent per equivalent of halo group to be removed; and
(Iii) at least about 1.0 molar equivalent of aliphatic C per equivalent of halo group to be removed ₁ ~ C _Ten Carboxylic acid, aliphatic C ₂ ~ C _Ten One or more acids selected from the group consisting of dicarboxylic acids, aryl carboxylic acids, aryl dicarboxylic acids, aqueous inorganic acids, sulfonic acids and mixtures thereof;
(Here, the Z-directing group is CO ₂ R ^Ten , CONR ¹¹ R ¹² , COR ¹³ Or cyano and R ^Ten , R ¹¹ And R ¹² Each independently represents a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₆ Alkyl, aryl or substituted aryl, R ¹³ Is a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₆ Alkyl, substituted C ₁ ~ C ₆ Alkyl, aryl or substituted aryl)
A method for producing an aryl or heteroaryl compound by selectively removing a halogen atom from an aryl halide or heteroaryl compound by heating a reaction mixture comprising:
[0013]
As used herein, the term “alkyl” refers to linear C ₁ ~ C ₈ And branched chain C _Three ~ C ₈ Means aliphatic hydrocarbon chains such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and tert-butyl; The term “substituted alkyl” includes, for example, hydroxy, mercapto, C ₁ ~ C _Four Alkoxy, C ₁ ~ C _Four Alkylthio, hydroxy C ₁ ~ C _Four Alkyl, C _Three ~ C ₆ Either or both of cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, aryloxy, substituted aryloxy, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, aryl moiety or alkyl moiety may have a substituent. Aryl C ₁ ~ C _Four Alkyl, heteroaryl C ₁ ~ C _Four Alkyl, substituted heteroaryl C ₁ ~ C _Four Alkyl, aryl C ₁ ~ C _Four Alkoxy, substituted aryl C ₁ ~ C _Four Alkoxy, heteroaryl C ₁ ~ C _Four Alkoxy, substituted heteroaryl C ₁ ~ C _Four Alkoxy, aryloxy C ₁ ~ C _Four Alkyl, substituted aryloxy C ₁ ~ C _Four Alkyl, acyloxy, nitro, thio, NR'R ", NHCOR ', NHCOOR', CONR'R", COOR ', OSO ₂ R ', SO ₂ R ′ and COR ′ (where R ′ and R ″ are independently a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₆ Alkyl, C ₁ ~ C _Four Alkoxy, C ₁ ~ C _Four Alkylthio, C _Three ~ C ₆ Cycloalkyl, C _Three ~ C ₆ Cycloalkyl C ₁ ~ C _Four Alkyl, phenyl, benzyl and phenethyl, where phenyl, benzyl and phenethyl are C ₁ ~ C _Four Alkyl or C ₁ ~ C _Four Means an alkyl group substituted by (optionally substituted with alkoxy).
[0014]
The term “cycloalkyl” refers to a closed ring saturated cyclic C _Three ~ C ₆ Means a group, for example cyclopropyl and cyclohexyl. The cycloalkyl group may be substituted, and optional substituents include those listed above as optional substituents for the alkyl group.
[0015]
The term “aryl” means an aromatic ring system and includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.
[0016]
The term “heteroaryl” refers to an aromatic heterocyclic group. The heteroaryl portion of the heteroaryl ring and other groups such as heteroaryloxyalkyl and heteroarylalkyl is usually a 5- or 6-membered aromatic ring having one or more O, N or S atoms, and a benzene ring And may be fused to other aromatic, heteroaromatic or heterocyclic rings. Examples of heteroaryl groups include thienyl, furyl, pyrrolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, quinazolinyl, acridinyl, purinyl or quinoxalinyl However, it is not limited to these.
[0017]
Substituents that can be present in substituted aryl and substituted heteroaryl groups include one or more C ₁ ~ C ₆ Alkyl, hydroxy, mercapto, C ₁ ~ C _Four Alkoxy, C ₁ ~ C _Four Alkylthio, hydroxy C ₁ ~ C _Four Alkyl, C ₁ ~ C _Four Alkoxy C ₁ ~ C _Four Alkyl, C _Three ~ C ₆ Either or both of cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, aryloxy, substituted aryloxy, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, aryl moiety or alkyl moiety may have a substituent. Aryl C ₁ ~ C _Four Alkyl, heteroaryl C ₁ ~ C _Four Alkyl, substituted heteroaryl C ₁ ~ C _Four Alkyl, aryl C ₁ ~ C _Four Alkoxy, substituted aryl C ₁ ~ C _Four Alkoxy, heteroaryl C ₁ ~ C _Four Alkoxy, substituted heteroaryl C ₁ ~ C _Four Alkoxy, aryloxy C ₁ ~ C _Four Alkyl, substituted aryloxy C ₁ ~ C _Four Alkyl, acyloxy, nitro, thio, NR'R ", NHCOR ', NHCOOR', CONR'R", COOR ', OSO ₂ R ', SO ₂ R ′ and COR ′ (where R ′ and R ″ are independently hydrogen, C ₁ ~ C ₆ Alkyl, C ₁ ~ C _Four Alkoxy, C ₁ ~ C _Four Alkylthio, C _Three ~ C ₆ Cycloalkyl, C _Three ~ C ₆ Cycloalkyl C ₁ ~ C _Four Alkyl, phenyl, benzyl and phenethyl, wherein phenyl, benzyl and phenethyl are C ₁ ~ C _Four Alkyl or C ₁ ~ C _Four And may be substituted with alkoxy).
[0018]
Aliphatic C ₁ ~ C _Ten Carboxylic acids have the formula R ¹⁵ CO ₂ H (wherein R ¹⁵ Is a hydrogen atom or C ₁ ~ C ₉ For example, formic acid, acetic acid, propionic acid, valeric acid, pivalic acid and the like.
[0019]
Aliphatic C ₂ ~ C _Ten The dicarboxylic acid has the formula: HO ₂ C (CHR ¹⁶ ) _n CO ₂ H (wherein R ¹⁶ Is a hydrogen atom when n is 0 to 8, or C when n is 1. ₁ ~ C ₇ For example, oxalic acid, succinic acid, malonic acid, and the like.
[0020]
Examples of the aryl carboxylic acid include benzoic acid, 1-naphthoic acid, 2-naphthoic acid, 9-phenantronic acid and the like.
[0021]
Examples of the aryl dicarboxylic acid include phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, and naphthalenedicarboxylic acid.
[0022]
Examples of the sulfonic acid include benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1-naphthalenesulfonic acid, and 2-naphthalenesulfonic acid.
[0023]
Aliphatic C as described above ₁ ~ C _Ten Carboxylic acid, aliphatic C ₂ ~ C _Ten Any of the dicarboxylic acid, arylcarboxylic acid, aryldicarboxylic acid and sulfonic acid may be substituted, and the substituent is not important as long as none of the substituents is a halogen atom.
[0024]
In a preferred embodiment of the present invention, an aryl or heteroaryl compound having a Z-directing group and one or two halo groups independently selected from chloro, bromo and iodo ortho to the Z group, Phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl, thienyl, furyl, pyrrolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, quinazolinyl Acridinyl, purinyl or quinoxalinyl, or further substituted with one or two halo groups independently selected from a Z-directing group and chloro, bromo and iodo ortho to the Z group A And aryl or heteroaryl compounds include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl, thienyl, furyl, pyrrolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, Benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, quinazolinyl, acridinyl, purinyl or quinoxalinyl.
[0025]
In a more preferred embodiment of the invention, the aryl compound has the formula (I):
[Chemical 2]

(Wherein R ¹ , R ² , R ^Three , R ^Four And R ^Five Each independently represents a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₈ Alkyl, substituted C ₁ ~ C ₈ Alkyl, C _Three ~ C ₆ Cycloalkyl, substituted C _Three ~ C ₆ Cycloalkyl, aryl, substituted aryl, CH ₂ OR ⁶ , NR ⁷ R ^Ten , OR ⁸ , SR ⁹ , Heteroaryl, substituted heteroaryl, fluoro, chloro, bromo or iodo, wherein R ¹ And R ^Five At least one of is chloro, bromo or iodo;
The Z-directing group is CO ₂ R ^Ten , CONR ¹¹ R ¹² , COR ¹³ Or is cyano;
R ⁶ , R ⁸ And R ⁹ Each independently represents a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₆ Alkyl, aryl, substituted aryl or COR ¹⁴ Is;
R ⁷ , R ^Ten , R ¹¹ And R ¹² Each independently represents a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₆ Alkyl, aryl or substituted aryl;
R ¹³ Is a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₆ Alkyl, substituted C ₁ ~ C ₆ Alkyl, aryl or substituted aryl;
R ¹⁴ Is C ₁ ~ C ₆ Alkyl or aryl)
Substituted phenyl having
[0026]
In a further preferred embodiment of the invention using a substituted phenyl of formula (I)
R ¹ And R ^Five Each independently represents a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₈ Alkyl, substituted C ₁ ~ C ₈ Alkyl, aryl, substituted aryl, fluoro, chloro, bromo or iodo, wherein R ¹ And R ^Five At least one of is chloro, bromo or iodo;
R ² , R ^Three And R ^Four Each independently represents a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₈ Alkyl, aryl, substituted C ₁ ~ C ₈ Alkyl, substituted aryl, NR ⁷ R ^Ten Fluoro, chloro or bromo;
Z is CO ₂ R ^Ten , CONR ¹¹ R ¹² Or COR ¹³ Is;
R ⁷ And R ^Ten Each independently represents a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₆ Alkyl, aryl or substituted aryl;
R ¹¹ And R ¹² Are each independently C ₁ ~ C ₆ Alkyl, aryl or substituted aryl;
R ¹³ But C ₁ ~ C ₆ Alkyl, substituted C ₁ ~ C ₆ Alkyl, aryl or substituted aryl.
[0027]
In a further preferred embodiment of the invention using a substituted phenyl of formula (I)
R ¹ And R ^Five Each independently represents a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₈ Alkyl, chloro or bromo where R ¹ And R ^Five At least one of is chloro or bromo;
R ² , R ^Three And R ^Four Each independently represents a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₈ Alkyl, aryl, fluoro, chloro or bromo;
Z is CO ₂ R ^Ten Is;
R ^Ten Is a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₆ Alkyl, aryl or substituted aryl.
[0028]
R ^Ten , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ And R ¹⁴ The composition of is not critical to the present invention and can be selected according to the desired functional group in the final compound.
[0029]
Under certain reaction conditions, certain functional groups undergo a second reaction during the dehalogenation reaction or purification step. For example, nitrile or acyl halide groups may be converted to carboxylic acids. As will be appreciated by those skilled in the art, such a second reaction may be useful in forming the desired functional group.
[0030]
The method of the present invention makes it possible to produce a halogenated aromatic compound in which the position of one or more halogen atoms can be selected in advance. In particular, the method according to the invention makes it possible to select the positions of chloro and bromo. The method is also useful for removal of iodo groups where selectivity in the removal of iodo from specific positions on the aromatic ring is not required. The method is also useful in that certain halogenated aromatic starting materials can be used to form aromatic compounds that do not have a halogen substituent.
[0031]
The method of the present invention can be used to produce an aromatic halogenated compound substituted with at least one halogen atom selected from fluoro, chloro and bromo. Since fluoro is not affected by the method of the present invention, it can be present and can be present at any one or more positions on the aromatic ring. There can be no more than 5 halo substituents and all need not be the same. Substituents other than halo substituents can also be present on the ring.
[0032]
If selective removal of chloro is desired, it is necessary that at least one chloro (the chloro to be removed) is in the ortho position relative to the Z group. However, when the second chloro is in the meta or para position relative to the Z group, non-selective removal can be accomplished by prolonged reaction in the presence of excess copper source. If bromo removal is desired, the bromo to be removed may be placed in the ortho or para position relative to Z. However, when removing one or more bromo, it is preferred that at least one bromo to be removed is located ortho to the Z group. When two chloro, two bromo or one chloro and one bromo substituent are placed ortho to the Z group, both halo substituents are removed.
[0033]
One or more Z groups may be present. The presence of one or more Z groups increases the degree of dehalogenation and can affect the selectivity of the process. For example, a ring having three halo substituents and two Z groups in alternating positions on the ring will remove all halo substituents when the halo substituent present is selected from chloro, bromo and iodo. Is done. A ring having two Z groups para to each other and four halo substituents on the remaining positions is also fully dehalogenated if the halo substituent present is selected from chloro, bromo and iodo.
[0034]
Materials required in the method of the present invention include at least one halogenated aromatic compound substituted with one or more Z groups as described above, a dehalogenating agent containing copper metal or a copper-containing compound, and There may be mentioned at least one carboxylic or dicarboxylic acid, sulfonic acid or aqueous acid. Copper metal or copper (I) compounds are usually used. A copper (I) compound is a compound having ionic copper in which copper is in the +1 oxidation state. Examples of known copper (I) compounds include, but are not limited to, copper (I) chloride, copper (I) bromide, and copper (I) oxide. In some cases it may be advantageous to perform the process of the invention better with one or more solvents. If one of the solvents is of the amine type, the dehalogenating agent further includes a copper (II) type compound. A copper (II) compound is a compound having ionic copper in which copper is in the +2 oxidation state. Examples of known copper (II) compounds include, but are not limited to, copper (II) acetate, copper (II) chloride, copper (II) bromide, copper (II) oxide and copper (II) sulfate. Not.
[0035]
A solvent is required under conditions where the starting material or copper source is insoluble or the carboxylic acid reagent is not fluid at the reaction temperature. Such conditions can occur when using aqueous inorganic acids. Dicarboxylic acids or higher boiling carboxylic acids may not be fluid at the reaction temperature and may require the use of a solvent. The solvent can also be added when the reaction mixture is cooled after the reaction is complete, if the carboxylic acid or dicarboxylic acid reagent is not fluid at room temperature.
[0036]
The process according to the invention is carried out at a temperature of at least 70 ° C. The reaction temperature is preferably 95 to 220 ° C, more preferably 105 to 150 ° C. The reaction pressure is not critical, but for convenience, a pressure of about 1 atmosphere (101 kP) is usually used.
[0037]
The composition of the halogenated aromatic compound used in the method of the present invention is determined by the desired product. Examples of halogenated aromatic compounds include methyl-2,5-dichlorobenzoate, 2,4-dichlorobenzamide, 2,4-dichloroacetophenone, 2,3-dichlorobenzoic acid and methyl-2,5-dichloro-4. -Include but are not limited to methylbenzoate.
[0038]
Other halogenated aromatic compounds used as starting materials can be synthesized according to methods known in the art. For example, as shown in the following formula, an aromatic compound having a directional group Z can be treated with a halogen source to produce one or more halogenated aromatic compounds.
[0039]
[Chemical 3]

[0040]
As an example, chlorination of methyl-4-chlorobenzoate using chlorine gas in the presence of a Lewis acid catalyst such as aluminum chloride or iron (III) chloride to produce a mixture of three chlorinated compounds. it can. This mixture can then be selectively dehalogenated to produce methyl-3,4,5-trichlorobenzoate as shown in the following formula.
[0041]
[Formula 4]

[0042]
If the reaction mixture is a fluid, the amount of halogenated aromatic compound is not critical. In general, the amount of halogenated aromatic compound may be 5-50% by weight, based on the total weight of the halogenated compound and acid. Preferably, the amount of halogenated aromatic compound is 20-40%.
[0043]
As explained above, according to the method of the present invention, a copper-containing dehalogenating agent is required for selectivity. The copper-containing dehalogenating agent may be metallic copper or a copper (I) compound when no amine-containing solvent is present. When an amine-containing solvent is present, a copper (II) compound can also be used. The copper-containing dehalogenating agent is preferably added in powder form. Examples of copper (I) compounds useful in the method of the present invention include, but are not limited to, copper (I) oxide, copper (I) bromide, and copper (I) chloride. Examples of copper (II) compounds useful in the method of the present invention include copper (II) acetate, copper (II) chloride, copper (II) bromide, copper (II) oxide and copper (II) sulfate. However, it is not limited to these. The amount of copper-containing dehalogenating agent is generally about 0.5 to about 5 equivalents, preferably about 1.0 to about 4.0 equivalents, and more preferably about 1. equivalents of copper per equivalent of halo group removed. 0 to about 3.0 equivalents. When an amine-containing solvent is present, the amount of copper-containing dehalogenating agent used is about 0.01 to about 2.0 equivalents of copper, preferably about 0.1 to about 1 per equivalent of halo group removed. 0.0 equivalents. Ordinary solvents can also be used with lower levels of copper-containing dehalogenating agents in the presence of polymers with amine functionality such as poly (4-vinylpyridine).
[0044]
One or more carboxylic acids can be used in the process of the present invention. The one or more carboxylic acids may be aromatic or aliphatic. Examples of aliphatic carboxylic acids useful in the method of the present invention include, but are not limited to, acetic acid, propionic acid, valeric acid, pivalic acid and butyric acid. Examples of aromatic carboxylic acids useful in the method of the present invention include, but are not limited to, benzoic acid and toluic acid. Dicarboxylic acids can also be used. Examples of dicarboxylic acids include, but are not limited to, oxalic acid, succinic acid, malonic acid, and phthalic acid. Mixtures of acids can also be used. The total amount of carboxylic acid is preferably at least 1 molar equivalent per mole of halogen removed.
[0045]
Aqueous acids can also be used in the process of the present invention. Examples of such acids include, but are not limited to, sulfuric acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. However, more copper may be required by using an aqueous reaction medium than when using a carboxylic acid. Also, some functional groups can react undesirably with aqueous acids, so the use of aqueous acids can limit the types of functional groups that can be present on the starting aromatic compound. . Furthermore, when using an aqueous medium, the reaction may take longer to complete. If used, the concentration of aqueous acid is not critical. A minimum of 5% by weight based on the total weight of the halogenated aromatic compound and the aqueous medium is preferred. However, in many cases, a solvent may be required to obtain a fluid mixture.
[0046]
Excess aqueous or organic acid can be present without adversely affecting the reaction.
[0047]
In some cases, in addition to one or more carboxylic acids, dicarboxylic acids or aqueous acids, a solvent can be used. Examples of useful solvents include xylene, toluene, ethyl acetate, butyl acetate, mesitylene, octane, decane, anisole, nitrobenzene, methoxyethyl ether, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, pyridine, pyrrolidine, 2-pyrrolidinone, Pyrrole, piperidine, piperazine, quinoline, acetonitrile, valeronitrile, triethylamine, triisobutylamine, tripropylamine, diisopropylamine, chlorobenzene, dichlorobenzene, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, 4-picoline, morpholine N, N, N ′, N′-tetramethyldiaminomethane, N-methylmorpholine, ethylenediamine, 1-methylpiperidine, 1-methylpyrrolidine, 1,4-diazabi Examples include, but are not limited to, chloro [2.2.2] octane and 1,4-dimethylpiperazine. Preferred solvents include xylene, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylformamide, butyl acetate, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, N, N, N ′, N′-tetramethyldiaminomethane, N-methylmorpholine, 4-picoline, pyrrolidine, ethylenediamine, 1-methylpiperidine, 1-methylpyrrolidine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,4-dimethylpiperazine and morpholine. Preferred solvents of the amine type include N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, 4-picoline, N-methylmorpholine and N, N, N ′, N′-tetramethyldiaminomethane.
[0048]
If a solvent is used, the amount of solvent is not critical if the mixture is a fluid. In some cases it may be preferred that the amount of solvent is at least 25% by volume, based on the combined volume of solvent and carboxylic, dicarboxylic or aqueous acid. This may be necessary, for example, if the reaction mixture is not fluid under the reaction conditions or if the halogenated aromatic compound is not soluble. The solvents listed above can also be added to the reaction mixture after the reaction is substantially complete. Furthermore, the use of a solvent can reduce the amount of copper-containing dehalogenating agent required. For example, if an amine-containing solvent or a polymeric amine in a conventional solvent is used in addition to the carboxylic acid, about 1.0 equivalent of the carboxylic acid solvent, such as propionic acid, without any further amine-containing solvent. As compared to the copper-containing dehalogenating agent, as little as 0.01 equivalent of a copper-containing dehalogenating agent may be required.
[0049]
The apparatus used to carry out the method of the present invention must have a mechanism for stirring and heating means. For example, a round bottom flask equipped with a condenser and a magnetic stir bar can be used, or a reaction kettle with an overhead stirrer can be used.
[0050]
The following examples and experimental procedures are provided for guidance to the practitioner and are not intended to limit the scope of the invention as defined by the claims.
[0051]
Example 1: Dehalogenation of methyl-2,5-dichloro-4-methylbenzoate
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with methyl-2,5-dichloro-4-methylbenzoate (4.0 g, 18.3 mmol) and copper powder (2.32 g, 36.5 mmol). Propionic acid (6 ml) and xylene (10 ml) were added and the resulting mixture was heated to 130-135 ° C. The reaction was monitored by gas chromatography (GC) analysis and judged complete when starting material was no longer detected (11 hours). The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and the solid was washed with xylene. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1 molar (M) hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting yellow organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 3.14 g of methyl-3-chloro-4-methylbenzoate. The product was a pale yellow solid with a melting point (mp) of 27-28 ° C.
[0052]
Example 2: Dehalogenation of methyl-2,5-dichlorobenzoate
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with methyl-2,5-dichlorobenzoate (5.0 g, 24 mmol) and copper powder (3.04 g, 48 mmol). Propionic acid (10 ml) and xylene (15 ml) were added and the resulting mixture was heated to 130-135 ° C. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when starting material was no longer detected (3 hours). The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and the solid was washed with xylene. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting yellow organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 3.93 g of methyl-3-chlorobenzoate as a pale yellow oil.
[0053]
Example 3: Dehalogenation of 2,4-dichlorobenzamide
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with 2,4-dichlorobenzamide (5.0 g, 26 mmol) and copper powder (3.34 g, 52 mmol). Propionic acid (15 ml) was added and the resulting mixture was heated to 130-135 ° C. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when starting material was no longer detected (0.5 hours). While the reaction mixture was cooled, a mixture of xylenes (30 ml) was added. The resulting mixture was filtered and the solid was washed with xylene. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting yellow organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 2.91 g of the expected 4-chlorobenzamide as an off-white solid with a melting point of 160-165 ° C.
[0054]
Example 4: Dehalogenation of 2,4-dichloroacetophenone under various reaction conditions
(A) Use of copper powder and propionic acid
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with 2,4-dichloroacetophenone (5.0 g, 26.5 mmol) and copper powder (3.36 g, 53 mmol). Propionic acid (15 ml) was added and the resulting mixture was heated to 130-135 ° C. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when starting material was no longer detected (2 hours). While cooling the reaction mixture, a mixture of xylenes (15 ml) was added. The resulting mixture was filtered and the solid was washed with xylene. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting yellow organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 3.38 g of 4-chloroacetophenone as a yellow oil.
[0055]
(B) Use of copper (I) oxide and propionic acid
A heating mantle connected to a magnetic stirring bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller was attached to a 100 ml round bottom flask. A flask was charged with 2,4-dichloroacetophenone (5.0 g, 26.5 mmol) and copper (I) oxide (7.6 g, 52.9 mmol). Propionic acid (15 ml) was added and the resulting mixture was heated to 130 ° C. Additional copper (I) oxide (0.76 g, 5.3 mmol) was added after 2.5 hours to complete the dehalogenation. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when starting material was no longer detected (3.5 hours). While cooling the reaction mixture, toluene (25 ml) was added. The resulting mixture was filtered and the solid was washed with toluene. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 2M hydrochloric acid solution (2 × 50 ml) until the blue-green color disappeared. The resulting yellow organic layer was washed with water (50 ml) and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 3.76 g of 4-chloroacetophenone as a yellow oil.
[0056]
(C) Use of copper powder, triethylamine and acetic acid
A heating mantle connected to a magnetic stirring bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller was attached to a 100 ml round bottom flask. A flask was charged with 2,4-dichloroacetophenone (5.0 g, 26.5 mmol) and copper powder (0.84 g, 13.2 mmol). The flask was purged with nitrogen for 0.5 hours. At the same time, a separate flask was charged with acetic acid (30 g) and triethylamine (30 g). The solution obtained by bubbling nitrogen through the solution for 0.5 hour was evacuated. A part of the evacuated solution (20 ml) was placed into the reaction flask via syringe and the resulting mixture was heated to 135 ° C. To complete the dehalogenation, additional copper (0.17 g, 2.65 mmol) was added after 2 hours. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when starting material was no longer detected (5 hours). The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into a 250 ml Erlenmeyer flask, and toluene (50 ml) and 2M hydrochloric acid solution (50 ml) were added. The resulting mixture was filtered and the solid was washed with toluene. The resulting brown organic layer was washed with 2M hydrochloric acid solution (50 ml), water (50 ml) and 5% sodium hydroxide solution (50 ml). Solids precipitated during washing with base. The mixture was filtered through a pad of Florisil (magnesium silicate) and rinsed with additional toluene. The filtrates were combined to give a yellow solution. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 3.38 g of 4-chloroacetophenone as a brown oil.
[0057]
(D) Use of copper powder, pyridine and acetic acid
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with 2,4-dichloroacetophenone (5.0 g, 26.5 mmol) and copper powder (1.68 g, 26.5 mmol). The flask was purged with nitrogen for 0.5 hours. At the same time, a separate flask was charged with acetic acid (15 g) and pyridine (15 g). The solution obtained by bubbling nitrogen through the solution for 0.5 hour was evacuated. A part (20 ml) of the evacuated solution was placed in a reaction flask by a syringe, and the resulting mixture was heated to 130 ° C. To complete the dehalogenation, additional copper (0.50 g, 7.87 mmol) was added after 3 hours. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when starting material was no longer detected (5 hours). The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene (25 ml) was added. The resulting mixture was filtered through a pad of Florisil (magnesium silicate) and then rinsed with additional toluene. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 2M hydrochloric acid solution (2 × 50 ml) until the blue-green color disappeared. The resulting tan organic layer was washed with 5% sodium hydroxide solution (50 ml) and water (75 ml). The solution was dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 3.87 g of 4-chloroacetophenone as a brown oil.
[0058]
(E) Use of copper (I) chloride, N, N-dimethylformamide and propionic acid
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with 2,4-dichloroacetophenone (5.0 g, 26.5 mmol) and copper (I) chloride (5.24 g, 53.0 mmol). Propionic acid (5.87 g, 79.0 mmol) and N, N-dimethylformamide (20 ml) were added and the resulting solution was heated to 130-135 ° C. Additional copper (I) chloride was added after 31 hours in order to increase the reaction rate. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when starting material was no longer detected (100 hours). The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene (50 ml) and 2M hydrochloric acid solution (100 ml) were added. The layers were separated and the upper organic layer was washed with 2M hydrochloric acid solution (50 ml). The resulting yellow organic layer was washed with water (50 ml) and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 3.95 g (98.9%) of 4-chloroacetophenone as a yellow oil.
[0059]
Example 5: Dehalogenation of 2,3-dichlorobenzoic acid
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with 2,3-dichlorobenzoic acid (4.55 g, 23.8 mmol) and copper powder (3.02 g, 47.6 mmol). Propionic acid (30 ml) was added and the resulting solution was heated to 130-135 ° C. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when starting material was no longer detected (1 hour). While the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate (30 ml) was added. The resulting mixture was filtered and the solid was washed with ethyl acetate. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting yellow organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 3.55 g of 3-chlorobenzoic acid as a pale yellow solid. Melting point 153-153.5 ° C.
[0060]
Example 6: Dehalogenation of 2-chloroacetophenone
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with 2-chloroacetophenone (5.0 g, 32.3 mmol) and copper powder (4.1 g, 64.7 mmol). Propionic acid (20 ml) was added and the resulting mixture was heated to 130 ° C. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when starting material was no longer detected (2.5 hours). While the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate (20 ml) was added. The mixture was filtered and the solid was washed with ethyl acetate. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting yellow organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 3.20 g of the desired acetophenone as a pale yellow oil. The gas chromatogram of the product was consistent with that of a commercial standard.
[0061]
Example 7: Dehalogenation of 2,6-dichlorobenzoic acid
A heating mantle connected to a magnetic stirring bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller was attached to a 100 ml round bottom flask. A flask was charged with 2,6-dichlorobenzoic acid (5.0 g, 26.2 mmol) and copper powder (3.3 g, 78.6 mmol). Pivalic acid (15 ml) was added and the resulting mixture was heated to 130-135 ° C. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when starting material was no longer detected (3 hours). While the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate (50 ml) was added. The resulting mixture was filtered and the solid was washed with ethyl acetate. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting light tan organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 2.89 g of benzoic acid as an off-white solid. Mp 118-119 ° C.
[0062]
Example 8: Preparation of methyl-3,4,5-trichlorobenzoate from methyl-4-chlorobenzoate
[Chemical formula 5]

[0063]
(A) Chlorination of methyl-4-chlorobenzoate
A 250 ml round bottom flask was fitted with a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet, heating mantle connected to temperature controller, and connections to chlorine tank and caustic scrubber. A flask was charged with methyl-4-chlorobenzoate (10.0 g, 58.6 mmol), 1,2-dichloroethane (125 ml) and aluminum trichloride (10.2 g, 76.2 mmol). The reaction mixture was held at ambient temperature while bubbling chlorine through a 3/16 "ID Teflon tube placed just above the magnetic stir bar. The reaction was monitored by GC analysis and 3,4-dichloroester was The reaction mixture was poured into a cold solution of 2M hydrochloric acid solution (100 ml), resulting in two layers, the lower organic layer being washed with water and sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure, the residue white solid (15.5 g) was methyl-3,4,5-trichlorobenzoate (19%), methyl-2,3 , 4,5-tetrachlorobenzoate (75%) and methyl-2,3,4,5,6-pentachlorobenzoate (5%). Based on the relative percentages of each component in the fee, the yield was estimated to be 98%.
[0064]
(B) Dehalogenation
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with the chlorinated ester mixture obtained above (5.0 g, about 18.7 mmol) and copper powder (2.32 g, 36.4 mmol). Propionic acid (15 ml) was added and the resulting mixture was heated to 130-135 ° C. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when tetrachloroester starting material was no longer detected (3 hours). Toluene was added while cooling the reaction mixture to room temperature. The resulting mixture was filtered and the solid was washed with toluene. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting colorless organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 4.13 g of methyl-3,4,5-trichlorobenzoate as a white solid. Melting point 111-112 ° C.
[0065]
Example 9: Preparation of methyl-3,5-dichlorobenzoate from methyl-4-bromobenzoate
[Chemical 6]

[0066]
(A) Chlorination of methyl-4-bromobenzoate
A 100 ml round bottom flask was fitted with a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet, heating mantle connected to a temperature controller, and connections to chlorine tank and caustic scrubber. A flask was charged with methyl-4-bromobenzoate (6.0 g, 27.9 mmol), 1,2-dichloroethane (60 ml) and aluminum trichloride (4.65 g, 34.9 mmol). The reaction mixture was held at ambient temperature while bubbling chlorine through a 3/16 "ID Teflon tube placed directly above the magnetic stir bar. After 2 hours, additional trichloride was added to increase the reaction rate. 1.0 g of aluminum was added and the reaction was monitored by GC analysis and judged complete when 3,5-dichloroester was less than 3% of the reaction mixture. The resulting mixture presented two layers, the lower organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate, and the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. One cream colored solid (9.0 g) was methyl-4-bromo-3,5-dichlorobenzoate (2%), methyl-4-bromo-2,3,5-trichlorobenzoate. (83%) and a mixture of methyl-4-bromo-2,3,5,6-tetrachlorobenzoate (14%), based on the relative percentage of each component in gas chromatography, the yield was 97 %.
[0067]
(B) Dehalogenation
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with the chlorinated ester mixture obtained above (5.0 g, about 15.8 mmol) and copper powder (2.0 g, 31.4 mmol). Pivalic acid (15 ml) was added and the resulting mixture was heated to 135 ° C. Additional copper (1.0 g, 15.7 mmol) was added after 1, 5, 6 and 13 hours to complete the reaction. Additional solvent was added to maintain the fluidity of the reaction mixture. At 5 hours, 15 ml of pivalic acid was added. At 9 and 13 hours, a mixture of xylene (15 ml) was added. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when trichloro and tetrachloroesters were no longer detected. Total reaction time was 15 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature. The mixture was filtered and the solid was washed with xylene. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting yellow organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 3.20 g of the expected methyl-3,5-dichlorobenzoate as a pale yellow solid. Melting point: 24-27 ° C.
[0068]
Example 10: Dehalogenation of 2,5-dichlorobenzoic acid
A heating mantle connected to a magnetic stirring bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller was attached to a 100 ml round bottom flask. To the flask was placed 2,5-dichlorobenzoic acid (5.0 g, 26.2 mmol) and copper powder (5.0 g, 78.5 mmol). Sulfuric acid (98%, 35 ml) was added and the resulting mixture was heated to 130-135 ° C. Additional copper (0.83 g, 13.1 mmol) was added after 1 hour to complete the dehalogenation. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when starting material was no longer detected (1.5 hours). The reaction mixture was cooled to room temperature and transferred to a 500 ml Erlenmeyer flask. Water (100 ml) and toluene (100 ml) were added. The resulting mixture was filtered and the solid was washed with toluene. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting light tan organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 3.49 g of 3-chlorobenzoic acid as a white solid. Mp 152-153 ° C.
[0069]
Example 11: Preparation of methyl-5-bromo-3-chloro-4-methylbenzoate from methyl-3-chloro-4-methylbenzoate
[Chemical 7]

[0070]
(A) Bromination of methyl-3-chloro-4-methylbenzoate
A 100 ml round bottom flask was fitted with a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet, heating mantle connected to a temperature controller, and connections to chlorine tank and caustic scrubber. A flask was charged with methyl-3-chloro-4-methylbenzoate (10.0 g, 54.1 mmol), 1,2-dichloroethane (65 ml) and aluminum trichloride (13.2 g, 98.8 mmol). The reaction mixture was held at 55-60 ° C. while bromine (15.1 g, 94.6 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when the starting material disappeared. The reaction mixture was poured into a cold solution of 3M hydrochloric acid solution (300 ml). The reaction mixture exhibited two layers. The upper aqueous layer was extracted with 1,2-dichloroethane. The organic layers were combined, washed with saturated sodium thiosulfate solution and water, and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residual cream solid (17.19 g) was methyl-3-bromo-5-chloro-4-methylbenzoate (9%), methyl-2,5-dibromo-3-chloro-4-methylbenzoate (9%). 58%), and a mixture of methyl-2,3,6-tribromo-5-chloro-4-methylbenzoate (33%). Based on the relative percentage of each component in gas chromatography, the yield was estimated to be 89%.
[0071]
(B) Dehalogenation
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with the brominated ester mixture obtained above (4.0 g, about 11.2 mmol) and copper powder (1.94 g, 31.0 mmol). Propionic acid (20 ml) was added and the resulting mixture was heated to 130 ° C. To complete the dehalogenation, additional copper (1.0 g, 15.7 mmol) was added to the reaction in three portions (after 1.5 hours, after 2.5 hours and 3. 5 hours later). The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when tribromo and dibromo esters were no longer detected (4.5 hours). While the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate (20 ml) was added. The resulting mixture was filtered and the solid was washed with ethyl acetate. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting yellow organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 2.45 g of methyl-3-bromo-5-chloro-4-methylbenzoate as a light tan solid. Melting point 53-55 ° C.
[0072]
Example 12: Preparation of ethyl-4-chloro-3-fluorobenzoate from 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl chloride
(A) Esterification of 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl chloride
A 25 ml round bottom flask was equipped with a magnetic stir bar, thermometer, nitrogen inlet, dropping funnel and reflux condenser. A flask was charged with 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl chloride (5.38 g, 23.65 mmol) and ethyl ether (5.0 g). The colorless solution obtained using a cold water bath was cooled to 17 ° C. Ethanol (3.20 g, 69.47 mmol: anhydrous grade) was added dropwise over 10 minutes from the addition funnel. When the addition was complete, the solution was warmed to room temperature and stirred overnight (17 hours). Additional ether (20 ml) was added to the reaction mixture and transferred to a separatory funnel. The reaction mixture was washed twice with 2% sodium hydroxide solution (10 ml) and then with water (10 ml). The upper organic layer was separated and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried in a vacuum oven to give 5.09 g of ethyl-2,4-dichloro-5-fluorobenzoate as a pale yellow oil.
[0073]
(B) Dehalogenation
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with ethyl-2,4-dichloro-5-fluorobenzoate (5.09 g, 21.4 mmol) and copper powder (2.72 g, 42.8 mmol). Propionic acid (10 ml) was added and the resulting mixture was heated to 135 ° C. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when starting material was no longer detected (5 hours). Toluene (25 ml) was added while cooling the reaction mixture to room temperature. The resulting mixture was filtered and the solid was washed with toluene. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting yellow organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 2.97 g of ethyl-4-chloro-3-fluorobenzoate as a pale yellow oil.
[0074]
Example 13: Preparation of methyl-2-chloro-6-fluorobenzoate from 2-chloro-6-fluorobenzoic acid
(A) Esterification of 2-chloro-6-fluorobenzoic acid
A 50 ml round bottom flask was equipped with a magnetic stirring bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet, and heating mantle connected to a temperature controller. A flask was charged with 2-chloro-6-fluorobenzoic acid (8.30 g, 47.55 mmol), methanol (15 g) and concentrated sulfuric acid (1 g). The reaction mixture was heated to 60 ° C. for 7 days and then cooled to room temperature. Ethyl ether (50 ml) was added and the reaction mixture was transferred to a separatory funnel and washed with 1M sodium hydroxide solution (3 × 40 ml) then water (40 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure and the residue was dried under reduced pressure to give 5.34 g of methyl-2-chloro-6-fluorobenzoate as a yellow oil.
[0075]
(B) Dehalogenation
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with methyl-2-chloro-6-fluorobenzoate (5.11 g, 27.1 mmol) and copper powder (3.44 g, 54.2 mmol). Propionic acid (15 ml) was added and the resulting mixture was heated to 135 ° C. Additional copper (0.34 g) was added after 7 hours to complete the dehalogenation. The reaction was monitored by GC analysis and judged complete when starting material was no longer detected (10.5 hours). Toluene (30 ml) was added while cooling the reaction mixture to room temperature. The resulting mixture was filtered and the solid was washed with toluene. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting yellow organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 3.54 g of methyl-2-fluorobenzoate as a pale yellow oil. Some of the product appears to have been lost during vacuum drying by evaporation.
[0076]
Example 14: Preparation of methyl-3,5-dichloro-4-methylbenzoate from methyl-4-methylbenzoate
[Chemical 8]

[0077]
(A) Chlorination of methyl-4-methylbenzoate
A 100 ml round bottom flask was fitted with a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet, heating mantle connected to a temperature controller, and connections to chlorine tank and caustic scrubber. To the flask was added methyl-4-methylbenzoate (10.0 g, 66.6 mmol), 1,2-dichloroethane (40 g) and aluminum trichloride (11.0 g, 79.9 mmol). The reaction mixture was held at 60 ° C. while bubbling the end through a 3/16 ″ ID Teflon tube placed just above the magnetic stir bar. The reaction was monitored by GC analysis to monitor the 3-chloroester and 2, The reaction mixture was judged to be complete when the 5-dichloroester disappeared, and the reaction mixture was poured into a cold solution (100 ml) of 1M hydrochloric acid solution, the reaction mixture exhibited two layers. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure, and the residual cream solid (15.1 g) was methyl-3,5-dichloro-4-methylbenzoate (2% ), Methyl-2,3,5-trichloro-4-methylbenzoate (79%), and methyl-2,3,5,6-tetrachloro-4-methylbenzoate Consisted of a mixture of 19%). Based on the relative percentages of each component in the gas chromatography, the yield was estimated to be 87%.
[0078]
(B) Dehalogenation using copper powder and propionic acid
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with the chlorinated ester mixture obtained above (3.0 g, about 11.6 mmol) and copper powder (1.53 g, 24 mmol). Propionic acid (10 ml) was added and the resulting mixture was heated to 130-135 ° C. The reaction was monitored by GC analysis and allowed to react overnight (21.5 hours). The reaction was judged complete when the tetrachloroester starting material was no longer detected. While the reaction mixture was cooled to room temperature, a mixture of xylenes was added. The mixture was filtered and the solid was washed with xylene. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting pale yellow organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 2.43 g of methyl-3,5-dichloro-4-methylbenzoate as a pale yellow solid. Melting point: 47.5-48.5 ° C.
[0079]
(C) Dehalogenation using copper powder, triethylamine and acetic acid
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. The flask was charged with methyl-2,3,5,6-tetrachloro-4-methylbenzoate (12%), methyl-2,3,5-trichloro-4-methylbenzoate (70%), methyl-3,5- Mixture 5 of chlorinated ester comprising dichloro-4-methylbenzoate (12%), methyl-2,5-dichloro-4-methylbenzoate (2%) and methyl-3-chloro-4-methylbenzoate (2%) 0.0 g (about 20.1 mmol) was added. Copper powder (0.75 g, 11.8 mmol) was added and the reaction flask was flushed with nitrogen. At the same time, a solution of acetic acid (20 g) and triethylamine (10 g) was prepared in a separate flask. The solution was evacuated for 0.5 hour by introducing a stream of nitrogen through the needle to the bottom of the flask. The evacuated solution was introduced into the reaction flask by a syringe. The resulting mixture was heated to 135 ° C. and the progress of the reaction was monitored by GC analysis. The reaction was judged complete (14 hours) when starting material was no longer detected.
[0080]
The reaction mixture was cooled to room temperature. Water (500 ml) was added and the resulting mixture was extracted with toluene (100 ml). The upper organic layer was separated and 2M hydrochloric acid solution (200 ml) was added to it. A dark precipitate was seen and the solid was removed by filtration. The filtrate was washed with 5% sodium hydroxide solution (200 ml). A white solid precipitated and was removed by filtration. The obtained organic layer was washed with 200 ml of water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried in a vacuum oven to give 3.32 g of methyl-3,5-dichloro-4-methylbenzoate as a pale yellow solid.
[0081]
(D) Dehalogenation using copper powder and propionic acid
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. To the flask was added 98% pure methyl-2,3,5-trichloro-4-methylbenzoate (5.0 g, 19.7 mmol) and copper powder (2.55 g, 39.5 mmol). Propionic acid (15 ml) was added and the resulting mixture was heated to 130-135 ° C. The reaction was monitored by GC analysis. The reaction was judged complete when no more starting material was detected (3 hours).
[0082]
While the reaction mixture was cooled to room temperature, a mixture of xylenes (20 ml) was added. The mixture was filtered and the solid was washed with xylene. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting yellow organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried in a vacuum oven to give 3.78 g of methyl-3,5-dichloro-4-methylbenzoate as a pale yellow solid.
[0083]
(E) Dehalogenation using copper (I) oxide and propionic acid
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. A flask was charged with 98% pure methyl-2,3,5-trichloro-4-methylbenzoate (5.0 g, 19.7 mmol) and copper (I) oxide (5.63 g, 39.4 mmol) and propionic acid. (20 ml) was added. The resulting mixture was heated to 135 ° C. Additional copper (I) oxide (2.11 g, 14.8 mmol) was charged during the reaction to complete the dehalogenation. The reaction was monitored by GC analysis. The reaction was judged complete when starting material was no longer detected (10 hours).
[0084]
Toluene (15 ml) was added while cooling the reaction mixture to room temperature. The mixture was filtered and the solid was washed with toluene. The filtrate was turquoise. The filtrates were combined and washed with 1M hydrochloric acid solution until the blue-green color disappeared. The resulting pale yellow organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give 3.8 g of methyl-3,5-dichloro-4-methylbenzoate as a pale yellow solid.
[0085]
Example 15: Purification of a mixture using copper (II) acetate and an amine solvent
A heating mantle connected to a magnetic stirring bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller was attached to a 100 ml round bottom flask. The flask was charged with 2,3,5-trichloro-4-methylbenzoic acid (57%), 3,5-dichloro-4-methylbenzoic acid (22%), 2,5-dichloro-4-methylbenzoic acid (10% %), 2,3-dichloro-4-methylbenzoic acid (1%) and 3-chloro-4-methylbenzoic acid (10%) 5.0 g (about 23.0 mmol) of a mixture of chlorinated acids I put it in. Copper (II) acetate (2.82 g, 15.5 mmol), N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (7.21 g, 62.0 mmol), acetic acid (2.05 g) and n-butyl Acetate (30 ml) was added. The resulting mixture was heated to 115 ° C. The reaction was monitored by GC analysis. The reaction was judged complete when no more trichloroacid was detected (8 hours).
[0086]
The reaction mixture was transferred to a separatory funnel and washed with 1M hydrochloric acid solution and then with water. The organic layer was dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried in a vacuum oven to give 3.68 g of a mixture of 3,5-dichloro-4-methylbenzoic acid (81%) and 3-chloro-4-methylbenzoic acid (19%) as a pale yellow solid Obtained.
[0087]
Example 16: Purification of a mixture using copper powder and an amine solvent
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. The flask was charged with 2,3,5-trichloro-4-methylbenzoic acid (54%), 3,5-dichloro-4-methylbenzoic acid (25%), 2,5-dichloro-4-methylbenzoic acid (9 %), 2,3-dichloro-4-methylbenzoic acid (1%) and 3-chloro-4-methylbenzoic acid (11%) 5.0 g (about 23.0 mmol) of a chlorinated acid mixture. I put it in. Copper powder (0.12 g, 1.81 mmol), N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (12.5 ml) and acetic acid (12.5 ml) were added. The resulting mixture was heated to 135 ° C. The reaction was monitored by GC analysis. The reaction was judged complete when no more trichloro acid was detected (9 hours).
[0088]
Methyl isobutyl ketone (70 ml) was added to the reaction mixture. The resulting solution was transferred to a separatory funnel and washed with 1M hydrochloric acid solution and water. The organic layer was dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried in a vacuum oven to give 3.92 g of a mixture of 3,5-dichloro-4-methylbenzoic acid (83%) and 3-chloro-4-methylbenzoic acid (17%) as a pale yellow solid Obtained.
[0089]
Example 17: Purification of a mixture using copper powder and an amine solvent
A 50 ml round bottom flask was equipped with a heating mantle connected to a magnetic stir bar, reflux condenser, thermometer, nitrogen inlet and temperature controller. The flask was charged with 2,3,5-trichloro-4-methylbenzoic acid (72%), 3,5-dichloro-4-methylbenzoic acid (15%), 2,5-dichloro-4-methylbenzoic acid (7 %) And 3-chloro-4-methylbenzoic acid (6%) in a mixture of 5.0 g (about 22.1 mmol) of chlorinated acid. Copper powder (0.27 g, 4.36 mmol), 4-methylpyridine (12.5 ml) and acetic acid (12.5 ml) were added. The resulting mixture was heated to 135 ° C. The reaction was monitored by GC analysis. The reaction was judged complete when no more trichloro acid was detected (7 hours).
[0090]
Methyl isobutyl ketone (70 ml) was added to the reaction mixture. The resulting solution was transferred to a separatory funnel and washed with 1M hydrochloric acid solution and water. The organic layer was dried over sodium sulfate. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dried in a vacuum oven to give 4.05 g of a mixture of 3,5-dichloro-4-methylbenzoic acid (91%) and 3-chloro-4-methylbenzoic acid (9%) as a pale yellow solid Obtained.
[0091]
It will be understood that various changes and modifications of the present invention can be made without departing from the spirit and scope of the invention as defined by the claims.

Claims (23)

The following ingredients:
(I) at least one aryl or heteroaryl compound having a Z-directing group and one or two halo groups independently selected from chloro, bromo and iodo ortho to the Z group, or A further substituted aryl or heteroaryl compound having a Z-directing group and one or two halo groups independently selected from chloro, bromo and iodo ortho to the Z group;
(Ii) about 0.01 to about 5.0 molar equivalents of a copper-containing dehalogenating agent per equivalent of halo group to be removed; and (iii) at least about 1.0 molar equivalent of equivalents of halo group to be removed. One or more acids selected from the group consisting of aliphatic C ₁ -C ₁₀ carboxylic acids, aliphatic C ₂ -C ₁₀ dicarboxylic acids, aryl carboxylic acids, aryl dicarboxylic acids, aqueous inorganic acids, sulfonic acids and mixtures thereof ;
(Here, the Z-directing group is CO ₂ R ¹⁰ , CONR ¹¹ R ¹² , COR ¹³ or cyano, and R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² are each independently a hydrogen atom, C _{1 to} C _6. Alkyl, aryl or substituted aryl, and R ¹³ is a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl, substituted C ₁ -C ₆ alkyl, aryl or substituted aryl)
A process for producing an aryl or heteroaryl compound by selectively removing a halogen atom from an aryl halide or heteroaryl compound by heating a reaction mixture comprising: An aryl or heteroaryl compound having a Z-directing group and one or two halo groups independently selected from chloro, bromo and iodo ortho to the Z group is phenyl, 1-naphthyl, 2- Naphthyl, anthryl, phenanthryl, thienyl, furyl, pyrrolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, quinazolinyl, acridinyl, pynyl Or a further substituted aryl or heteroaryl compound having a Z-directing group and one or two halo groups independently selected from chloro, bromo and iodo ortho to the Z group , Phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl, thienyl, furyl, pyrrolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, The method according to claim 1, which is quinazolinyl, acridinyl, purinyl or quinoxalinyl. The aryl or compound is represented by the following formula (I):

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, C ₁ -C ₈ alkyl, substituted C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl) , Substituted C ₃ -C ₆ cycloalkyl, aryl, substituted aryl, CH ₂ OR ⁶ , NR ⁷ R ¹⁰ , OR ⁸ , SR ⁹ , heteroaryl, substituted heteroaryl, fluoro, chloro, bromo or iodo, where R ^At least one of ¹ and R ⁵ is chloro, bromo or iodo;
The Z-directing group is CO ₂ R ¹⁰ , CONR ¹¹ R ¹² , COR ¹³ or cyano;
R ⁶ , R ⁸ and R ⁹ are each independently a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl, aryl, substituted aryl or COR ¹⁴ ;
R ⁷ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² are each independently a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl, aryl or substituted aryl;
R ¹³ is a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl, substituted C ₁ -C ₆ alkyl, aryl or substituted aryl;
R ¹⁴ is C ₁ -C ₆ alkyl or aryl)
A process according to claim 2 which is a substituted phenyl having R ¹ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, C ₁ -C ₈ alkyl, substituted C ₁ -C ₈ alkyl, aryl, substituted aryl, fluoro, chloro, bromo or iodo, provided that R ¹ and R 5 ^At least one of ⁵ is chloro, bromo or iodo;
R ² , R ³ and R ⁴ are each independently a hydrogen atom, C ₁ -C ₈ alkyl, aryl, substituted C ₁ -C ₈ alkyl, substituted aryl, NR ⁷ R ¹⁰ , fluoro, chloro or bromo. ;
Z is CO ₂ R ¹⁰ , CONR ¹¹ R ¹² or COR ¹³ ;
R ⁷ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl, aryl or substituted aryl;
R ¹¹ and R ¹² are each independently C ₁ -C ₆ alkyl, aryl or substituted aryl;
The method according to R ¹³ is, C ₁ -C ₆ alkyl, substituted C ₁ -C ₆ alkyl, claim 3 is aryl or substituted aryl. R ¹ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, C ₁ -C ₈ alkyl, chloro or bromo, provided that at least one of R ¹ and R ⁵ is chloro or bromo;
R ² , R ³ and R ⁴ are each independently a hydrogen atom, C ₁ -C ₈ alkyl, aryl, fluoro, chloro or bromo;
Z is CO ₂ R ¹⁰ ;
The method according to claim 4, wherein R ¹⁰ is a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl, aryl, or substituted aryl. The method according to claim 1, wherein the copper-containing dehalogenating agent is a copper metal or a copper (I) compound. The method according to claim 6, wherein the copper (I) compound is copper (I) chloride, copper (I) bromide or copper (I) oxide. The method of claim 6, wherein the amount of copper metal or copper (I) compound is from about 1.0 to about 3.0 equivalents per equivalent of halo group removed. The method of claim 1, wherein the reaction mixture further comprises a solvent. Solvent is xylene, toluene, ethyl acetate, butyl acetate, mesitylene, octane, decane, anisole, nitrobenzene, methoxyethyl ether, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, pyridine, pyrrolidine, 2-pyrrolidinone, pyrrole, piperidine, piperazine , Quinoline, acetonitrile, valeronitrile, triethylamine, triisobutylamine, tripropylamine, diisopropylamine, chlorobenzene, dichlorobenzene, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, 4-picoline, morpholine, N, N, N ′, N′-tetramethyldiaminomethane, N-methylmorpholine, ethylenediamine, 1-methylpiperidine, 1-methylpyrrolidine, 1,4-diazabicyclo [2. .2] The method of claim 9 octane or 1,4-dimethylpiperazine. Solvents are xylene, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylformamide, butyl acetate, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, N, N, N ′, N′-tetramethyldiaminomethane, N— The methyl morpholine, 4-picoline, pyrrolidine, ethylenediamine, 1-methylpiperidine, 1-methylpyrrolidine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,4-dimethylpiperazine or morpholine. the method of. The method according to claim 9, wherein the solvent is an amine or a solvent in the presence of a polymeric amine. 13. A process according to claim 12, wherein the amine is N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine, 4-picoline, N-methylmorpholine or N, N, N', N'-tetramethyldiaminomethane. The method of claim 12, wherein the polymeric amine is poly (4-vinylpyridine). The process according to claim 1 or 9, wherein the reaction mixture is heated to a reaction temperature of 95-220 ° C. One or more acids are aliphatic C ₁ -C ₁₀ carboxylic acids having the following formula: R ¹⁵ CO ₂ H (wherein R ¹⁵ is a hydrogen atom or C ₁ -C ₉ alkyl); formula: HO ₂ C (CHR ₁₆ ) _n CO ₂ H (wherein R ¹⁶ is a hydrogen atom when n is 0 to 8, or a C _{1 to} C ₇ alkyl when n is 1). aliphatic C ₂ -C ₁₀ dicarboxylic acids having; benzoic acid, 1-naphthoic acid, 2-naphthoic acid, 9-phenanthrone acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, naphthalenedicarboxylic acid, benzenesulfonic acid, p- toluene 10. A process according to claim 1 or 9 selected from the group consisting of sulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1-naphthalenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, aqueous hydrochloric acid and aqueous sulfuric acid. The process according to claim 16, wherein the one or more acids are selected from the group consisting of formic acid, acetic acid, propionic acid, valeric acid, pivalic acid, oxalic acid, succinic acid, malonic acid and aqueous sulfuric acid. 18. A method according to claim 17, wherein the one or more acids are selected from the group consisting of acetic acid, propionic acid and pivalic acid. The method according to claim 12, wherein the copper-containing dehalogenating agent is a copper metal, a copper (I) compound or a copper (II) compound. The method according to claim 19, wherein the copper (I) compound is copper (I) chloride, copper (I) bromide or copper (I) oxide. The method according to claim 19, wherein the copper (II) compound is copper (II) acetate, copper (II) chloride, copper (II) bromide, copper (II) oxide or copper (II) sulfate. 20. The method of claim 19, wherein the amount of copper metal, copper (I) compound or copper (II) compound is from about 0.01 to about 2.0 equivalents of copper per equivalent of halo group removed. 23. The method of claim 22, wherein the amount of copper metal, copper (I) compound or copper (II) compound is from about 0.1 to about 1.0 equivalents of copper per equivalent of halo group removed.