JP4020183B2 - Substituted indane derivatives - Google Patents

Abstract

The present invention relates to intermediates of the formula useful in the preparation of piperazinyl-substituted indan derivatives, wherein Y is CONR<SUB>2 </SUB>wherein R<SUB>2 </SUB>is H or C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6 </SUB>alkyl; R<SUB>3 </SUB>is C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6 </SUB>alkyl, C<SUB>3</SUB>-C<SUB>6 </SUB>cycloalkyl or (CH<SUB>2</SUB>)<SUB>n</SUB>-aryl, wherein aryl is phenyl or a heteroaromatic ring containing one or two heteroatoms selected from N, O and S and which may be mono- or di-substituted with R<SUB>4 </SUB>and/or R<SUB>5</SUB>, wherein R<SUB>4 </SUB>and R<SUB>5 </SUB>are as defined in the specification; and R<SUB>9 </SUB>is H, C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6 </SUB>alkyl, C<SUB>3</SUB>-C<SUB>6 </SUB>cycloalkyl, OCF<SUB>3</SUB>, OCHF<SUB>2</SUB>, OCH<SUB>2</SUB>F, halogen, CN, CF<SUB>3</SUB>, OH, C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6 </SUB>alkoxy, C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6 </SUB>alkoxy-C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6 </SUB>alkyl, NR<SUB>6</SUB>R<SUB>7</SUB>, SO<SUB>3</SUB>CH<SUB>3</SUB>, SO<SUB>3</SUB>CF<SUB>3</SUB>, SO<SUB>2</SUB>NR<SUB>6</SUB>R<SUB>7</SUB>, an unsubstituted or substituted heterocyclic or heteroaromatic ring containing one or two heteroatoms selected from N and O, wherein the substituent(s) is(are) C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6 </SUB>alkyl; or COR<SUB>8</SUB>; wherein R<SUB>6</SUB>, R<SUB>7 </SUB>and R<SUB>8 </SUB>are as defined in the specification. The invention further relates to a process for the preparation of the intermediates.

Description

［式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＮＲ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂ＮＲ₂、ＮＲ₂ＣＯ、ＣＯＮＲ₂、またはＮＲ₂ＳＯ₂であり；ここでＲ₂はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルまたは(ＣＨ₂)_n−アリールであり；ここでアリールはフェニルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であって、それらはＲ₄および／またはＲ₅でモノ−またはジ−置換されることができ；ここで
Ｒ₄はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ＮＲ₆Ｒ₇、ＯＣＦ₃、ＳＯ₃ＣＨ₃、ＳＯ₃ＣＦ₃、ＳＯ₂ＮＲ₆Ｒ₇、フェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルフェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ₂から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する場合により置換された複素環（ここでその置換基はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルから選択される）、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する場合により置換されたヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルから選択される）またはＣＯＲ₈であり；ここで
Ｒ₆はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり；
Ｒ₇はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり；そして
Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ＣＦ₃、ＮＲ₆Ｒ₇、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ₂から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する複素環であり；
【００１０】
Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであり；
ｎは０〜４であり；
Ｒ₉はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＮＲ₆Ｒ₇、ＳＯ₃ＣＨ₃、ＳＯ₃ＣＦ₃、ＳＯ₂ＮＲ₆Ｒ₇、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置換のまたは置換された複素環もしくはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）またはＣＯＲ₈であり；ここでＲ₆、Ｒ₇およびＲ₈は上記で定義したとおりである］
を有する、遊離塩基形態での（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーもしくはラセミ体としての化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供することである。
【００１１】
ここでＣ₁〜Ｃ₆アルキルは直鎖または分枝鎖であってよい。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルを挙げることができる。
ここでＣ₁〜Ｃ₆アルコキシは直鎖または分枝鎖であってよい。Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ネオ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシまたはｉ−ヘキシルオキシを挙げることができる。
【００１２】
ここでＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルとしてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを挙げることができる。
ここでハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであることができる。 ここでＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環は５−または６−員ヘテロ芳香族環であるのが好ましい。その例としてはフリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニルを挙げることができる。このヘテロ芳香族環は置換されていてもよいしまたは非置換であってもよい。
【００１３】
ここでＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ₂から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する複素環は場合により１個のカルボニル官能を有し、５−、６−または７−員複素環であるのが好ましい。その例としてはイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、好ましくはピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび４−ピペリドン−１−イルを挙げることができる。
【００１４】
本発明の好ましい態様は、式ＩにおいてＹがＮＨＣＯまたはＣＯＮＨである化合物、すなわちアミドに関する。これらの化合物のうち、Ｒ₉がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ＯＣＨＦ₂またはＯＣＨ₂Ｆであり、Ｒ₃が非置換フェニル、またはモノ−もしくはジ−置換フェニル特にオルト−、メタ−またはパラ−置換フェニルである化合物並びに特に置換基Ｒ₄がフェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、シクロヘキシル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、ＣＦ₃、４−ピペリドン−１−イル、ｎ−ブトキシまたはＣＯＲ₈（ここでＲ₈はフェニル、シクロヘキシル、４−ピペリドン−１−イル、１−ピペラジニル、モルホリノ、ＣＦ₃、ピペリジノまたはＮＲ₆Ｒ₇である）であるこれらの化合物が好ましい。
【００１５】
置換基の組み合わせの例
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
【００１６】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
【００１７】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
【００１８】
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が（ＣＨ₂）₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がＣＯＲ₈、Ｒ₈がシクロヘキシル、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
【００１９】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
【００２０】
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニルである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
【００２１】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が（ＣＨ₂）₂−フェニル、Ｒ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
【００２２】
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニルである；
【００２３】
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が（ＣＨ₂）₂−フェニル、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がＣＯＲ₈、Ｒ₈がモルホリノ、Ｒ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がＣＯＲ₈、Ｒ₈がモルホリノ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
【００２４】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がＣＯＲ₈、Ｒ₈がモルホリノ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がＣＯＲ₈、Ｒ₈がＮＲ₆Ｒ₇、Ｒ₆Ｒ₇ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
【００２５】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
【００２６】
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がＣＯＲ₈、Ｒ₈がシクロヘキシル、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がＣＯＲ₈、Ｒ₈がモルホリノ、Ｒ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がＣＯＲ₈、Ｒ₈がＮＲ₆Ｒ₇、Ｒ₆Ｒ₇ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が（ＣＨ₂）₂−フェニル、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₉がＨである；
【００２７】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
【００２８】
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がＣＯＲ₈、Ｒ₈がＮＲ₆Ｒ₇、Ｒ₆Ｒ₇ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₅、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅およびＲ₉がＨである；
【００２９】
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がＣＯＲ₈、Ｒ₈がシクロヘキシル、Ｒ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
【００３０】
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₉がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
【００３１】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃，Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
【００３２】
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がＣＯＲ₈、Ｒ₈がモルホリノ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
【００３３】
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₄がＣＯＲ₈、Ｒ₈がモルホリノ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がフェニル、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がモルホリノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＯＣＨ₃である；
【００３４】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がピペリジノ、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ₂、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃が(ＣＨ₂)₂−フェニル、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ₂ＣＯ、Ｒ₁がＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂−フェニル、Ｒ₄がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ₅がＨ、Ｒ₉がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇である。
好ましい化合物は４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−インダン−２−カルボキサミドである。
【００３５】
本発明化合物は遊離塩基形態でのラセミ体または（Ｒ）−エナンチオマーもしくは（Ｓ）−エナンチオマー、それらの医薬的に許容し得る塩または溶媒和物で存在する。（Ｒ）−エナンチオマー形態の化合物がより好ましいものである。
【００３６】
本発明化合物の無毒性の医薬的に許容し得る酸付加塩を形成するには有機酸および無機酸の両酸を用いることができる。具体的な酸の例としては硫酸、硝酸、リン酸、シュウ酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、パルモン酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、プロピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、３,４−ジヒドロキシ安息香酸、３,５−ジヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸を挙げることができる。これらの塩は本技術分野で知られた方法で容易に製造される。
本発明化合物の好ましい溶媒和物は水和物である。
【００３７】
製剤
第２の特徴において、本発明は、場合により希釈剤、賦形剤または不活性担体とともに、活性成分としての治療的に有効な量の、遊離塩基形態でのエナンチオマーまたはラセミ体としての式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する製剤を提供する。
【００３８】
本発明によれば、本発明化合物は通常、製薬的に許容し得る剤形中に遊離塩基または医薬的に許容し得る無毒性酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等のいずれかとしての活性成分を含有する製剤の形態で経口的に、直腸に、または注射により投与される。剤形は固形、半固形または液体の製剤であることができる。通常、活性物質は製剤重量の０.１〜９９重量％からなる。さらに詳しく云えば、活性物質は注射用製剤の場合には０.５〜２０重量％、経口投与用に適当な製剤の場合には０.２〜５０重量％である。
【００３９】
経口用として投与量単位の形態で本発明化合物を含有する製剤を調製するには、選択した化合物を固形賦形剤例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチもしくはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤例えばゼラチンもしくはポリビニルピロリドン、および潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、次いで圧縮して錠剤にすることができる。コーティング錠剤が必要とされる場合には、前記のように製造したコアを、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含有していてもよい濃縮糖溶液で被覆するのがよい。あるいはまた、錠剤を易揮発性有機溶媒または有機溶媒混合物中に溶解される、当業者に知られた重合体で被覆することができる。相異なる活性物質または相異なる量の活性化合物を含有する各錠剤を容易に区別するためにこれらのコーティングに染料を加えてもよい。
【００４０】
ソフトゼラチンカプセル剤を調製するには、活性物質を例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。ハードゼラチンカプセル剤は錠剤用の前記賦形剤のいずれか、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンを用いて、活性物質の顆粒を含有することができる。また、薬物の液体または半固形をハードゼラチンカプセル剤中に充填させることもできる。
【００４１】
直腸用の投与量単位は溶液または懸濁液であることができるか、または中性脂肪塩基との混合物で活性物質を含有する坐剤、または植物油もしくはパラフィン油との混合物で活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態で調製され得る。経口用液体製剤はシロップ剤または懸濁液の形態であることができ、例えば本明細書中に記載の活性物質約０.１〜約２０重量％を含有し、残りは糖並びにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液である。場合により、このような液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび濃化剤としてのカルボキシメチル−セルロースまたは当業者に知られた他の賦形剤を含有してもよい。
【００４２】
注射による非経口用溶液は、好ましくは約０.１〜約１０重量％の濃度の活性物質の医薬的に許容し得る水溶性塩の水溶液として調製され得る。これらの溶液はまた安定化剤および／または緩衝剤を含有し、種々の投与量単位のアンプルとして提供されるのが好都合である。
ヒトの治療処置に適当な本発明化合物の１日当たりの投与量は、経口投与では体重１kg当たり約０.０１〜１００mgであり、非経口投与では体重１kg当たり０.００１〜１００mgである。
【００４３】
本発明化合物は５−ＨＴ再摂取阻害剤例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、クロミプラミン、セルトラリン、アラプロクレートまたはフルボキサミン、好ましくはパロキセチンまたはシタロプラムと組み合わせて使用できる。 別の可能な組み合わせは、本発明化合物をモノアミンオキシダーゼ阻害剤例えばモクロベミド、トラニルシプラミン、ブロファロミドまたはフェネルジン、好ましくはモクロベミドまたはフェネルジンと一緒に使用することである。さらに別の可能な組み合わせは、５−ＨＴ_1Aアンタゴニスト例えばＷＯ９６／３３７１０に開示された化合物、好ましくは（Ｒ）−５−カルバモイル−３−（Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ）−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランと一緒にした本発明化合物である。
【００４４】
医療および医薬用途
さらに別の特徴において、本発明はｈ５−ＨＴ_1Bアンタゴニスト、部分アゴニストまたは完全アゴニスト、好ましくはアンタゴニストとしての式Ｉの化合物の治療での使用並びに５−ヒドロキシトリプトアミン媒介疾患の治療での使用を提供する。このような疾患の例としては、ＣＮＳの疾患例えば気分障害（鬱病、主要な鬱性症状、気分変調、季節性感情障害、二極性疾患の鬱相）、不安障害（強迫疾患、広場恐怖症、社会恐怖症、特異的恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック疾患、全身化された不安疾患、外傷後のストレス疾患）、人格障害（インパルス調節の疾患、抜毛癖）、肥満症、食欲不振、過食症、月経前症候群、性機能不全、アルコール症、タバコ乱用、自閉症、注意力不足、注意欠陥障害、偏頭痛、記憶障害（年齢に関連の記憶不全、老年前および老年の痴呆症）、異常攻撃、精神分裂病、内分泌疾患（例えば過プロラクチン血症）、卒中、ジスキネジー、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛および高血圧がある。ヒドロキシトリプトアミン媒介疾患のその他の例としては、尿失禁、血管痙攣および腫瘍（例えば肺ガン）の増殖抑制がある。
【００４５】
製造方法
本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法にも関する。この方法についての以下の記載中、適切な場合には、有機合成の当業者ならば容易に理解するであろう方法で適当な保護基を種々の反応成分または中間体に加え、次いでその後にそれらから除去する。このような保護基を用いる慣用の方法並びに適当な保護基の例は例えば“Protective Groups in Organic Synthesis"，T.W.Greene，Wiley-Interscience, New York, 1991に記載されている。
【００４６】
中間体の製造方法
【化５】

（ｉ） 式II（ここでＲ₉は水素）の化合物の式III（ここでＲ₉は水素）の化合物への環化を適当な溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、シアノ酢酸エチルおよび適当な塩基例えばＫ₂ＣＯ₃またはＫＯＨの存在下で遂行する。反応は＋２０℃〜１００℃で行う。
【００４７】
【化６】

（ii） 式III（ここでＲ₉は水素）の化合物の式IV（ここでＲ₉は水素）の化合物への変換は酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨ₂ＳＯ₄を用いた酸性条件下、適当な溶媒例えば酢酸、水またはそれらの混合物中での加水分解、次いで脱カルボキシル化により遂行する。反応は＋２０℃〜還流温度で行う。塩基性条件下での加水分解は塩基例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、適当な溶媒例えば水、エタノールまたはそれらの混合物中で遂行し、次いで酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨ₂ＳＯ₄を用いた酸性条件下、適当な溶媒例えば酢酸、水またはこれらの混合物中で脱カルボキシル化する。反応は＋２０℃〜還流温度行う。
【００４８】
【化７】

（iii） 式IV（ここでＲ₉は水素）の化合物の式Ｖ（ここでＹはＣＯＮＲ₂、Ｒ₉は水素）の化合物への変換は、酸ハライド例えば酸塩化物としての式IVの化合物の酸官能を適当な塩基例えばトリアルキルアミン例えばトリエチルアミンにより活性化させるか、または活性化試薬例えばＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスフィン酸クロリドを適当な塩基例えばＮ−メチルモルホリンと共に適当な溶媒例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で用いて活性化させ、次いで適当なアミンまたはアニリンＨＮＲ₂Ｒ₃（ここでＲ₂およびＲ₃は前記式Ｉで定義したとおりである）を添加して遂行する。反応は０℃〜＋１２０℃で行う。
【００４９】
【化８】

（iv） 式Ｖの化合物の式VI（ここでＹはＣＯＮＲ₂であり、Ｒ₂およびＲ₃は前記式Ｉで定義したとおりである）の化合物への変換は、パラジウム、白金、ニッケルまたはロジウムを含有する触媒を用いて適当な溶媒例えばエタノール、メタノールまたは酢酸中、＋２０℃〜＋１２０℃の反応温度で水素添加することにより；または適当な還元試薬例えば亜二チオン酸ナトリウムにより適当な溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、＋２０℃〜＋１２０℃の反応温度において還元して遂行する。
【００５０】
最終生成物の製造方法
本発明の別の目的は、ＹがＣＯＮＲ₂であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₉は前記式Ｉで定義したとおりである場合、式Ａの化合物を式VII（ここでＸは脱離基である）の化合物と反応させることによる式Ｉの化合物の製造方法である。
【化９】

【００５１】
すなわち方法Ａによる反応は式VII（ここでＸは脱離基例えば塩素または臭素のようなハロゲン、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアルカン−またはアレンスルホニルオキシ基である）の化合物を用いて遂行される。この方法は適当な溶媒例えばエタノール、ブタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは水とアセトニトリルの混合物中で適当な塩基例えばＫ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃もしくはＫＯＨを用いるかまたは用いないで遂行される。反応は＋２０℃〜＋１５０℃で行う。
【００５２】
中間体
本発明の別の目的は式
【化１０】

［式中、
ＹはＣＯＮＲ₂であり；ここでＲ₂はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルまたは(ＣＨ₂)_n−アリールであり；ここでアリールはフェニルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であって、それらはＲ₄および／またはＲ₅でモノ−またはジ−置換されることができ；ここでＲ₄、Ｒ₅およびｎは上記で定義したとおりであり；
Ｒ₉はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＮＲ₆Ｒ₇、ＳＯ₃ＣＨ₃、ＳＯ₃ＣＦ₃、ＳＯ₂ＮＲ₆Ｒ₇、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置換のまたは置換された複素環またはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）またはＣＯＲ₈であり；ここでＲ₆、Ｒ₇およびＲ₈は前記で定義したとおりである］
を有する化合物である。
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそれらに限定されない。
【００５３】
【実施例】
実施例１
２−シアノ−２−エトキシカルボニル−４−ニトロインダン
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中の２,３−ジ（ブロモメチル）ニトロベンゼン（３４ｇ、０.１１mol；ＥＰ ０５２９６３６ Ａ１に記載）、炭酸カリウム（３５ｇ、０.２５mol）およびシアノ酢酸エチル（１２ml、０.１１mmol）の混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルで撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、２９ｇの標記化合物を油状物として得た（９４％ＧＣ純度）。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）２６０（４、Ｍ⁺）。
【００５４】
実施例２
４−ニトロインダン−２−カルボン酸
２−シアノ−２−エトキシカルボニル−４−ニトロインダン（２１ｇ、８１mmol）、酢酸（２９０ml）、塩酸（３７％、１３０ml）および水（１４０ml）の混合物を還流温度で一晩撹拌した。酸を真空下で蒸発させ、残留物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。混合物を室温で撹拌し、不溶物を濾過し、濾液を塩酸で酸性化した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、１８ｇの粗製酸を得た。融点約１４０℃；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）２０７（４０、Ｍ⁺）。
【００５５】
実施例３
４−アミノ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボキサミド
塩化メチレン（２０ml）中の４−ニトロインダン−２−カルボン酸（２.２ｇ、１１mmol）、塩化チオニル（８.０ml）および触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を還流下で４５分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながらアセトニトリル（２０ml）中の４−アニリノモルホリン（１.７ｇ、９mmol）および炭酸カリウム（３.０ｇ、２２mmol）の混合物に加えた。混合物を１時間５０℃で撹拌した。水（２５０ml）の添加後、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて２.９ｇ（７８％収率）の粗製４−ニトロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボキサミドを得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）３６７（１００、Ｍ⁺）。
【００５６】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ml）および水（３ml）中の粗製ニトロ化合物（３.５ｇ）の溶液に亜二チオン酸ナトリウム（７.０ｇ、４０mmol）を少しずつ加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、水（２００ml）を加えた。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。各相を分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空で蒸発させて１.１ｇの粗生成物（ＧＣ純度８９％）を得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）３３７（１００、Ｍ⁺）。
【００５７】
実施例４
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボキサミド
１−ブタノール（１００ml）中の４−アミノ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボキサミド（１.１ｇ、３mmol）、Ｎ−メチル−ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２.０ｇ、１０mmol）および炭酸水素ナトリウム（８.０ｇ、９５mmol）の混合物を一晩１２０℃で撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製残留物（油状物）を溶離剤として塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムで精製して１００mgの標記化合物を得た。融点２４８〜２４９℃；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４２０（４７、Ｍ⁺）。
【００５８】
薬理学
モルモット後頭部皮質からの［³Ｈ］−５−ＨＴ放出の電場刺激
［³Ｈ］−５−ＨＴは、［³Ｈ］−５−ＨＴで前培養されたモルモット後頭部皮質薄片から電場刺激により放出される。この放出は培養培地中のＣａ²⁺の存在に左右され、神経刺激により惹起される放出すなわちセロトニン作用性神経末端からのエキソサイトーシス放出と同様である。この５−ＨＴ放出は、モルモット（ヒトと同様に）ではｈ５−ＨＴ_1B受容体サブタイプに属する自己受容体により神経末端のレベルで調節される。すなわち、ｈ５−ＨＴ_1B受容体のアゴニストは電場刺激により放出される［³Ｈ］−５−ＨＴの量を減少させ、一方その放出はこの受容体タイプのアンタゴニストにより増加される。したがって、この方法での試験化合物は、新規なｈ５−ＨＴ_1B受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの効能および機能作用を測定するのに好都合なスクリーニング法である。
【００５９】
手法および材料
バッファー組成（ｍＭ）ＮａＨＣＯ₃（２５）、ＮａＨ₂ＰＯ₄.Ｈ₂Ｏ（１.２）、ＮａＣｌ（１１７）、ＫＣｌ（６）、ＭｇＳＯ₄×７Ｈ₂Ｏ（１.２）、ＣａＣｌ₂（１.３）、ＥＤＴＡＮａ₂（０.０３）。バッファーは使用前少なくとも３０分間ガス処理する。バッファーのpHは室温で約７.２であるが、３７℃で約７.４に上昇する。
【００６０】
後頭部皮質薄片の調製
モルモット（２００〜２５０ｇ）を断頭し、全脳を除去した。後頭部皮質を切開し、McIlwainチョッパー機で０.４×４mmの薄片に切断した。組織の白色部分はスライスする前にピンセットで注意深く除去すべきである。各薄片を５mlバッファー中５mMパルギリンクロリドの存在下でインキュベートした。さらに３０分間０.１mM［³Ｈ］−５−ＨＴでインキュベーションした後に、各薄片を試験管に移し、同容量のバッファーで３回洗浄した。これらの薄片をプラスチックピペットでそそぎかけ室に移し、流速０.５ml／分で取り込み阻害剤シタロプラム２.５μMの存在下においてバッファーで４０分間洗浄した。
【００６１】
５−ＨＴ放出の電気刺激
そそぎかけされたバッファーを２ml／フラクションで集めた。各薄片を第４および第１３のフラクションにおいて３分間周波数３Hz、期間２msおよび電流３０mAのパルスの列の電気により刺激した。供試薬剤を第８フラクションから実験の終了まで加えた。
【００６２】
結果
第１の電気（またはＫ⁺）刺激は、放出される［³Ｈ］−５−ＨＴの標準量（Ｓ₁）をもたらす。第１と第２刺激の間にｈ５−ＨＴ_1Bアンタゴニストを培地に加えると、第２刺激後に投与量に依存して増加する放出（Ｓ₂）をもたらす。図１参照。
【００６３】
第２刺激で放出された［³Ｈ］−５−ＨＴ（Ｓ₂）を第１刺激のそれ（Ｓ₁）で割った百分率であるＳ₂／Ｓ₁の比率を使用して、伝達物質の放出における薬剤の効果を評価した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 第１の電気刺激でもたらされる［³Ｈ］−５−ＨＴの放出(Ｓ₁)(標準量)に対してｈ５−ＨＴ_1Bアンタゴニストを培地に加え第２の電気刺激を与えたときにもたらされる増加する放出(Ｓ₂)を示す。[0001]
FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to novel piperidyl- or piperazinyl-substituted indane derivatives or their pharmaceutically acceptable salts or solvates as (R) -enantiomers, (S) -enantiomers or racemates in free base form, their preparation The present invention relates to methods, pharmaceutical compositions containing the therapeutically active compounds and the use of the active compounds in therapy.
[0002]
One object of the present invention is to provide h5-HT in therapeutic compounds, particularly mammals including humans._1B-Receptor (previously 5-HT_{1D β}The provision of compounds having a selective effect on a subgroup of 5-hydroxytryptamine receptors defined as -receptors).
Furthermore, it is an object of the present invention to provide compounds having a therapeutic effect after oral administration.
[0003]
BACKGROUND OF THE INVENTION
Various central nervous system diseases such as depression, anxiety, etc. appear to involve disorders of the neurotransmitters noradrenaline (NA) and 5-hydroxytryptoamine (5-HT) known as serotonin. The most frequently used drugs for the treatment of depression are believed to work by improving neurotransmission of either or both of these physiological agonists. Enhanced 5-HT neurotransmission will primarily affect depressed mood and anxiety, while enhanced noradrenaline neurotransmission may affect delayed symptoms that occur in depressed patients. The present invention relates to compounds having an effect on 5-HT neurotransmission.
[0004]
The activity of serotonin or 5-HT is believed to be associated with many different types of psychiatric disorders. For example, it is believed that increased 5-HT activity has been associated with anxiety, while decreased 5-HT release has been associated with depression. Serotonin is also implicated in a variety of conditions such as dietary diseases, gastrointestinal diseases, cardiovascular regulation diseases and sexual disorders.
[0005]
5-HT receptor
The various effects of 5-HT may be related to the fact that serotonergic neurons stimulate the secretion of several hormones such as cortisol, prolactin, β-endorphin, vasopressin and the like. The secretion of each of these other hormones appears to be regulated by several different 5-HT (serotonin) receptor subtypes based on specific criteria. To date, these receptors have been identified as 5-HT, using molecular biological techniques.₁, 5-HT₂, 5-HT_Three, 5-HT_Four, 5-HT_Five, 5-HT₆And 5-HT₇It is classified as 5-HT₁The receptor is also 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1EAnd 5-HT_1FIt is divided into subtypes. Each receptor subtype is involved in different serotonin functions and has different properties.
[0006]
Regulation of 5-HT neurotransmission
The release of 5-HT is feedback regulated by two different subtypes of 5-HT receptors. Inhibitory 5-HT_1AAutoreceptors are present on the raphe nucleus cell body and reduce impulse propagation into 5-HT neurons upon concomitant stimulation with 5-HT, thereby reducing 5-HT released to nerve endings. Another subtype of inhibitory 5-HT receptor is present at the 5-HT nerve endings, and its h5-HT_1BThe receptor (r5-HT in the case of rodents)_1BThe receptor) regulates the synaptic 5-HT concentration by adjusting the amount of 5-HT released. Thus, these terminal autoreceptor antagonists increase the amount of 5-HT released by nerve impulses, which has been shown in both in vitro and in vivo experiments.
[0007]
Therefore, this terminal h5-HT_1BThe use of autoreceptor antagonists increases synaptic 5-HT concentrations and enhances neurotransmission in the 5-HT system. Therefore, it will cause an antidepressant effect that makes it useful as a medicine for depression. In addition, h5-HT_1BThere are also other localizations of receptor subtypes. Most of these post-synaptic receptors appear to be at the nerve endings of other neuronal cell lines (so-called heterologous receptors). h5-HT_1BSince the receptor mediates an inhibitory response, antagonists of this receptor subtype may also increase the release of other neurotransmitters than 5-HT.
According to well-known and recognized pharmacological studies, h5-HT_1BCompounds with activity are divided into full agonists, partial agonists and antagonists.
[0008]
[Disclosure of the present invention]
The object of the present invention is to provide h5-HT_1BTo provide compounds with selective action at the receptor, preferably antagonistic properties as well as good bioavailability. For example, 5-HT_1A, 5-HT_2A, D₁, D_2A, D_Three, Α₁And α₂The action at other receptors selected from receptors has been investigated in the past.
[0009]
Accordingly, the present invention provides h5-HT_1BFormula I which has a highly selective action at the receptor and also exhibits sufficient bioavailability after oral administration
[Formula 4]

[Where:
X is N or CH;
Y is NR₂CH₂, CH₂NR₂, NR₂CO, CONR₂Or NR₂SO₂Where R is₂Is H or C₁~ C₆Is alkyl;
R₁H, C₁~ C₆Alkyl or C_Three~ C₆Is cycloalkyl;
R_ThreeIs C₁~ C₆Alkyl, C_Three~ C₆Cycloalkyl or (CH₂)_n-Aryl; where aryl is phenyl or a heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, which are R_FourAnd / or R_FiveCan be mono- or di-substituted with
R_FourH, C₁~ C₆Alkyl, C_Three~ C₆Cycloalkyl, halogen, CN, CF_Three, OH, C₁~ C₆Alkoxy, NR₆R₇, OCF_Three, SO_ThreeCH_Three, SO_ThreeCF_Three, SO₂NR₆R₇, Phenyl, phenyl-C₁~ C₆Alkyl, phenoxy, C₁~ C₆Alkylphenyl, N, O, S, SO and SO₂An optionally substituted heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from wherein the substituent is C₁~ C₆Alkyl, C_Three~ C₆Cycloalkyl and phenyl-C₁~ C₆Optionally selected heteroaromatic rings containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the substituent is C₁~ C₆Alkyl, C_Three~ C₆Cycloalkyl and phenyl-C₁~ C₆Selected from alkyl) or COR₈Where; here
R₆H, C₁~ C₆Alkyl or C_Three~ C₆Is cycloalkyl;
R₇H, C₁~ C₆Alkyl or C_Three~ C₆Cycloalkyl; and
R₈Is C₁~ C₆Alkyl, C_Three~ C₆Cycloalkyl, CF_Three, NR₆R₇, Heteroaromatic rings containing 1 or 2 heteroatoms selected from phenyl, N, O and S, or N, O, S, SO and SO₂A heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from:
[0010]
R_FiveIs H, OH, CF_Three, OCF_Three, Halogen, C₁~ C₆Alkyl or C₁~ C₆Is alkoxy;
n is 0-4;
R₉H, C₁~ C₆Alkyl, C_Three~ C₆Cycloalkyl, OCF_Three, OCHF₂, OCH₂F, halogen, CN, CF_Three, OH, C₁~ C₆Alkoxy, C₁~ C₆Alkoxy-C₁~ C₆Alkyl, NR₆R₇, SO_ThreeCH_Three, SO_ThreeCF_Three, SO₂NR₆R₇An unsubstituted or substituted heterocycle or heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where the substituent is C₁~ C₆Or alkyl) or COR₈Where R is₆, R₇And R₈Is as defined above]
(R) -enantiomer, (S) -enantiomer or racemate as a free base form, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
[0011]
Where C₁~ C₆Alkyl may be linear or branched. C₁~ C₆Examples of alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, neo-pentyl, and n-hexyl. Or i-hexyl can be mentioned.
Where C₁~ C₆Alkoxy may be linear or branched. C₁~ C₆As alkoxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, i-pentyloxy, t-pentyloxy, neo-pentyloxy N-hexyloxy or i-hexyloxy.
[0012]
Where C_Three~ C₆Cycloalkyl can include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
Here, the halogen can be fluoro, chloro, bromo or iodo. Here, the heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S is preferably a 5- or 6-membered heteroaromatic ring. Examples thereof include furyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, thiazolyl or thienyl. The heteroaromatic ring may be substituted or unsubstituted.
[0013]
Where N, O, S, SO and SO₂Heterocycles containing 1 or 2 heteroatoms selected from are optionally one carbonyl function and are preferably 5-, 6- or 7-membered heterocycles. Examples thereof are imidazolidinyl, imidazolinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidyl, piperidonyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, preferably piperidino, 1-piperazinyl, morpholino, thiomorpholino-1 and 4-piperidone-1 Can be mentioned.
[0014]
A preferred embodiment of the present invention relates to compounds wherein Y is NHCO or CONH in formula I, ie amides. Of these compounds, R₉H, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, OCHF₂Or OCH₂F and R_ThreeWherein R is unsubstituted phenyl, or mono- or di-substituted phenyl, in particular ortho-, meta- or para-substituted phenyl, and in particular the substituent R_FourIs phenyl, phenyl-C₁~ C₆Alkyl, cyclohexyl, piperidino, 1-piperazinyl, morpholino, CF_Three4-piperidone-1-yl, n-butoxy or COR₈(Where R₈Is phenyl, cyclohexyl, 4-piperidone-1-yl, 1-piperazinyl, morpholino, CF_Three, Piperidino or NR₆R₇These compounds are preferred.
[0015]
Examples of combinations of substituents
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveAnd R₉Is H;
[0016]
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveAnd R₉Is H;
[0017]
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
[0018]
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs COR₈, R₈Is cyclohexyl, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
[0019]
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
[0020]
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R₉Is H;
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs OCH_ThreeIs
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl;
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
[0021]
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R₉Is H;
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveAnd R₉Is H;
[0022]
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl;
[0023]
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs COR₈, R₈Is morpholino, R₉Is H;
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs COR₈, R₈Is morpholino, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveAnd R₉Is H;
[0024]
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs COR₈, R₈Is morpholino, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs COR₈, R₈Is NR₆R₇, R₆R₇CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇And R₉Is H;
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
[0025]
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R₉Is H;
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveAnd R₉Is H;
[0026]
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs COR₈, R₈Is cyclohexyl, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs COR₈, R₈Is morpholino, R₉Is H;
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R₉Is H;
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs COR₈, R₈Is NR₆R₇, R₆R₇CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R₉Is H;
[0027]
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R₉Is H;
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R₉Is OCH_ThreeIs
[0028]
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveAnd R₉Is H;
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs COR₈, R₈Is NR₆R₇, R₆R₇CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH_Five, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveAnd R₉Is H;
[0029]
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs COR₈, R₈Is cyclohexyl, R₉Is H;
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
[0030]
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R₉Is H;
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R₉Is H;
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
[0031]
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
[0032]
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs COR₈, R₈Is morpholino, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
[0033]
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R_FourIs COR₈, R₈Is morpholino, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl, phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs phenyl, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
X is N, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs morpholino, R_FiveIs H, R₉Is OCH_ThreeIs
[0034]
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl, phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is N, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourPiperidino, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is CONR₂, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs (CH₂)₂-Phenyl, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇Is
X is CH, Y is NR₂CO, R₁Is H, CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇, R₂Is H, R_ThreeIs CH₂-Phenyl, R_FourIs phenyl, phenylmethyl or phenylethyl, R_FiveIs H, R₉Is CH_Three, C₂H_FiveOr C_ThreeH₇It is.
A preferred compound is 4- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- (4-morpholinophenyl) -indan-2-carboxamide.
[0035]
The compounds of the present invention exist in racemic form in free base form or in the (R) -enantiomer or (S) -enantiomer, their pharmaceutically acceptable salts or solvates. Compounds of the (R) -enantiomer form are more preferred.
[0036]
Both organic and inorganic acids can be used to form non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the present invention. Specific examples of acids include sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, oxalic acid, hydrochloric acid, formic acid, hydrobromic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, diacetyltartaric acid, palmonic acid, ethanedisulfonic acid, sulfamine Acid, succinic acid, propionic acid, glycolic acid, malic acid, gluconic acid, pyruvic acid, phenylacetic acid, 4-aminobenzoic acid, anthranilic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, 4-hydroxybenzoic acid, 3,4-dihydroxy Benzoic acid, 3,5-dihydroxybenzoic acid, 3-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfanilic acid, naphthalene Sulfonic acid, ascorbic acid, cyclohexylsulfamic acid, Mention may be made of multi acid, maleic acid and benzoic acid. These salts are readily prepared by methods known in the art.
A preferred solvate of the compound of the present invention is a hydrate.
[0037]
Formulation
In a second aspect, the present invention provides a therapeutically effective amount of an active ingredient as an enantiomer in free base form or racemic form of race I, optionally together with a diluent, excipient or inert carrier. Formulations containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof are provided.
[0038]
In accordance with the present invention, the compounds of the present invention are usually free base or pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, lactate, acetic acid in pharmaceutically acceptable dosage forms. Administered orally, rectally or by injection in the form of a formulation containing the active ingredient as any of salts, phosphates, sulfates, sulfamates, citrates, tartrate, oxalates, etc. The The dosage form can be a solid, semi-solid or liquid formulation. Usually the active substance consists of 0.1 to 99% by weight of the formulation weight. More particularly, the active substance is 0.5 to 20% by weight in the case of injectable preparations and 0.2 to 50% by weight in the case of preparations suitable for oral administration.
[0039]
To prepare a formulation containing a compound of the present invention in the form of a dosage unit for oral use, the selected compound may be a solid excipient such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch such as potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives Can be mixed with binders such as gelatin or polyvinylpyrrolidone, and lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, wax, paraffin and then compressed into tablets. If coated tablets are required, the core produced as described above may be coated with a concentrated sugar solution which may contain, for example, gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide and the like. Alternatively, the tablets can be coated with a polymer known to those skilled in the art dissolved in a readily volatile organic solvent or mixture of organic solvents. Dyestuffs may be added to these coatings to easily distinguish between different tablets containing different active substances or different amounts of active compound.
[0040]
To prepare a soft gelatin capsule, the active substance can be mixed with, for example, vegetable oil or polyethylene glycol. Hard gelatin capsules contain granules of the active substance using any of the above excipients for tablets such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch (eg potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatin can do. The drug liquid or semi-solid can also be filled into hard gelatin capsules.
[0041]
The rectal dosage unit can be a solution or suspension, or a suppository containing the active substance in admixture with a neutral fatty base, or active ingredient in a mixture with vegetable or paraffin oil It can be prepared in the form of gelatin rectal capsules. Oral liquid preparations can be in the form of syrups or suspensions, for example, containing from about 0.1 to about 20% by weight of the active agent described herein, with the remainder being sugar and ethanol, water, A solution that is a mixture of glycerol and propylene glycol. Optionally such liquid formulations may contain coloring agents, flavoring agents, saccharin and carboxymethyl-cellulose as a thickening agent or other excipients known to those skilled in the art.
[0042]
A parenteral solution by injection can be prepared as an aqueous solution of a pharmaceutically acceptable water-soluble salt of the active substance, preferably in a concentration of about 0.1 to about 10% by weight. These solutions also contain stabilizers and / or buffers and are conveniently provided as ampoules in various dosage units.
The daily dose of the compound of the invention suitable for therapeutic treatment in humans is about 0.01-100 mg / kg body weight for oral administration and 0.001-100 mg / kg body weight for parenteral administration.
[0043]
The compounds of the present invention can be used in combination with 5-HT reuptake inhibitors such as fluoxetine, paroxetine, citalopram, clomipramine, sertraline, alaprocrete or fluvoxamine, preferably paroxetine or citalopram. Another possible combination is to use the compounds of the invention together with a monoamine oxidase inhibitor such as moclobemide, tranylcypramine, brofaromide or phenelzine, preferably moclobemide or phenelzine. Yet another possible combination is 5-HT_1AAntagonists such as the compounds disclosed in WO 96/33710, preferably (R) -5-carbamoyl-3- (N, N-dicyclobutylamino) -8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran It is the compound of the present invention taken together.
[0044]
Medical and pharmaceutical applications
In yet another aspect, the present invention provides h5-HT_1BProvided for use in the treatment of compounds of formula I as antagonists, partial agonists or full agonists, preferably antagonists, as well as in the treatment of 5-hydroxytryptoamine mediated diseases. Examples of such diseases include CNS diseases such as mood disorders (depression, major depressive symptoms, mood modulation, seasonal emotional disorder, bipolar disorder depression), anxiety disorders (compulsive disorder, agoraphobia, Social phobia, panic disorder with or without specific phobia, generalized anxiety disorder, post-traumatic stress disorder), personality disorder (impulse-regulated disease, hair loss pupa), obesity, anorexia, overeating Dysfunction, premenstrual syndrome, sexual dysfunction, alcoholism, tobacco abuse, autism, attention deficit, attention deficit disorder, migraine, memory impairment (age-related memory dysfunction, pre- and pre-senile dementia), There are abnormal attacks, schizophrenia, endocrine diseases (eg hyperprolactinemia), stroke, dyskinesia, Parkinson's disease, thermoregulation, pain and hypertension. Other examples of hydroxytryptoamine mediated diseases include urinary incontinence, vasospasm and tumor growth inhibition (eg lung cancer).
[0045]
Production method
The invention also relates to a process for the preparation of compounds of formula I. In the following description of this method, where appropriate, appropriate protecting groups are added to the various reaction components or intermediates in a manner that would be readily understood by one skilled in the art of organic synthesis, and then thereafter Remove from. Conventional methods using such protecting groups as well as examples of suitable protecting groups are described, for example, in “Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991.
[0046]
Intermediate production method
[Chemical formula 5]

(I) Formula II (where R₉Is hydrogen) a compound of formula III where R is₉Is hydrogen) in a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, ethyl cyanoacetate and a suitable base such as K₂CO_ThreeOr it is performed in the presence of KOH. The reaction is carried out at + 20 ° C to 100 ° C.
[0047]
[Chemical 6]

(Ii) Formula III (where R₉Is hydrogen) a compound of formula IV (where R is₉Is hydrogen) to compounds such as HCl, HBr or H₂SO_FourThe reaction is carried out by hydrolysis in a suitable solvent such as acetic acid, water or mixtures thereof, followed by decarboxylation under acidic conditions using. The reaction is carried out at + 20 ° C. to reflux temperature. Hydrolysis under basic conditions is carried out using a base such as NaOH or KOH in a suitable solvent such as water, ethanol or mixtures thereof and then acid such as HCl, HBr or H₂SO_FourIs decarboxylated in an appropriate solvent such as acetic acid, water or a mixture thereof under acidic conditions. The reaction is carried out at + 20 ° C. to reflux temperature.
[0048]
[Chemical 7]

(Iii) Formula IV (where R₉Is hydrogen) a compound of formula V where Y is CONR₂, R₉Is converted to a compound by activating the acid function of the compound of formula IV as an acid halide, eg acid chloride, with a suitable base, eg trialkylamine, eg triethylamine, or an activating reagent, eg N, N ′. Using carbonyldiimidazole, N, N-dicyclohexylcarbodiimide or diphenylphosphinic chloride with a suitable base such as N-methylmorpholine in a suitable solvent such as methylene chloride, chloroform, toluene, N, N-dimethylformamide, dioxane or tetrahydrofuran Activated, then the appropriate amine or aniline HNR₂R_Three(Where R₂And R_ThreeIs as defined in Formula I above). The reaction is carried out at 0 ° C to + 120 ° C.
[0049]
[Chemical 8]

(Iv) Formula VI of the compound of formula V where Y is CONR₂And R₂And R_ThreeIs as defined in Formula I above) by reaction at + 20 ° C. to + 120 ° C. in a suitable solvent such as ethanol, methanol or acetic acid using a catalyst containing palladium, platinum, nickel or rhodium. Carried out by hydrogenation at temperature; or reduction with a suitable reducing reagent such as sodium dithionite in a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide at a reaction temperature of + 20 ° C. to + 120 ° C.
[0050]
Final product manufacturing method
Another object of the present invention is that Y is CONR₂And R₁, R₂, R_ThreeAnd R₉Is a process for preparing a compound of formula I by reacting a compound of formula A with a compound of formula VII (where X is a leaving group), as defined in formula I above.
[Chemical 9]

[0051]
That is, the reaction according to Method A uses a compound of formula VII where X is a leaving group such as a halogen such as chlorine or bromine, or an alkane- or allenesulfonyloxy group such as a p-toluenesulfonyloxy group. Carried out. This method is carried out in a suitable solvent such as ethanol, butanol, N, N-dimethylformamide, acetonitrile or a mixture of water and acetonitrile with a suitable base such as K.₂CO_ThreeNaHCO_ThreeAlternatively, it is performed with or without KOH. The reaction is carried out at + 20 ° C to + 150 ° C.
[0052]
Intermediate
Another object of the present invention is to formula
[Chemical Formula 10]

[Where:
Y is CONR₂Where R is₂Is H or C₁~ C₆Is alkyl;
R_ThreeIs C₁~ C₆Alkyl, C_Three~ C₆Cycloalkyl or (CH₂)_n-Aryl; where aryl is phenyl or a heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, which are R_FourAnd / or R_FiveCan be mono- or di-substituted with R_Four, R_FiveAnd n are as defined above;
R₉H, C₁~ C₆Alkyl, C_Three~ C₆Cycloalkyl, OCF_Three, OCHF₂, OCH₂F, halogen, CN, CF_Three, OH, C₁~ C₆Alkoxy, C₁~ C₆Alkoxy-C₁~ C₆Alkyl, NR₆R₇, SO_ThreeCH_Three, SO_ThreeCF_Three, SO₂NR₆R₇An unsubstituted or substituted heterocycle or heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and wherein the substituent is C₁~ C₆Or alkyl) or COR₈Where R is₆, R₇And R₈Is as defined above]
It is a compound which has this.
The present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[0053]
【Example】
Example 1
2-cyano-2-ethoxycarbonyl-4-nitroindane
2,3-di (bromomethyl) nitrobenzene (34 g, 0.11 mol; described in EP 0529636 A1), potassium carbonate (35 g, 0.25 mol) and ethyl cyanoacetate (12 ml, N, N-dimethylformamide (50 ml)) 0.11 mmol) was stirred at room temperature for 48 hours. The solvent was evaporated under vacuum and the residue was stirred with ethyl acetate. The mixture was filtered and the filtrate was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated under vacuum to give 29 g of the title compound as an oil (94% GC purity). EIMS (70 eV) m / z (relative intensity) 260 (4, M⁺).
[0054]
Example 2
4-Nitroindane-2-carboxylic acid
A mixture of 2-cyano-2-ethoxycarbonyl-4-nitroindane (21 g, 81 mmol), acetic acid (290 ml), hydrochloric acid (37%, 130 ml) and water (140 ml) was stirred at reflux temperature overnight. The acid was evaporated under vacuum and the residue was made alkaline with 2M sodium hydroxide solution. The mixture was stirred at room temperature, insolubles were filtered, and the filtrate was acidified with hydrochloric acid. The resulting precipitate was filtered and washed with water to give 18 g of crude acid. Melting point: about 140 ° C .; EIMS (70 eV) m / z (relative strength) 207 (40, M⁺).
[0055]
Example 3
4-Amino-N- (4-morpholinophenyl) indan-2-carboxamide
A mixture of 4-nitroindane-2-carboxylic acid (2.2 g, 11 mmol), thionyl chloride (8.0 ml) and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide in methylene chloride (20 ml) was stirred at reflux for 45 minutes. did. The solvent is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in dry tetrahydrofuran and stirred into a mixture of 4-anilinomorpholine (1.7 g, 9 mmol) and potassium carbonate (3.0 g, 22 mmol) in acetonitrile (20 ml). added. The mixture was stirred for 1 hour at 50 ° C. After addition of water (250 ml), the resulting precipitate was filtered, washed with water and dried to give 2.9 g (78% yield) of crude 4-nitro-N- (4-morpholinophenyl) indane-2. -Carboxamide was obtained. EIMS (70 eV) m / z (relative intensity) 367 (100, M⁺).
[0056]
To a solution of the crude nitro compound (3.5 g) in N, N-dimethylformamide (25 ml) and water (3 ml) was added sodium dithionite (7.0 g, 40 mmol) in portions. The mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours. The solvent was evaporated in vacuo and water (200 ml) was added. The mixture was made alkaline with 2M sodium hydroxide and extracted with chloroform. The phases are separated and the organic phase is dried (Na₂SO_Four), Filtered and evaporated in vacuo to give 1.1 g of crude product (GC purity 89%). EIMS (70 eV) m / z (relative intensity) 337 (100, M⁺).
[0057]
Example 4
4- (4-Methylpiperazin-1-yl) -N- (4-morpholinophenyl) indan-2-carboxamide
4-Amino-N- (4-morpholinophenyl) indane-2-carboxamide (1.1 g, 3 mmol), 1-butanol (100 ml), N-methyl-bis- (2-chloroethyl) amine hydrochloride (2. 0 g, 10 mmol) and sodium bicarbonate (8.0 g, 95 mmol) were stirred at 120 ° C. overnight. The mixture was filtered and the solvent was evaporated in vacuo. The crude residue (oil) was purified on a silica gel column using methylene chloride as eluent to give 100 mg of the title compound. Melting point: 248-249 ° C .; EIMS (70 eV) m / z (relative strength) 420 (47, M⁺).
[0058]
Pharmacology
From the guinea pig occipital cortex [^ThreeElectric field stimulation of H] -5-HT release
[^ThreeH] -5-HT is [^ThreeH] -5-HT is released from guinea pig occipital cortical slices pre-cultured by electric field stimulation. This release is due to the Ca in the culture medium.²⁺This is similar to the release induced by nerve stimulation, that is, the release of exocytosis from serotonergic nerve terminals. This 5-HT release is observed in h5-HT in guinea pigs (similar to humans)._1BRegulated at the level of nerve endings by autoreceptors belonging to the receptor subtype. That is, h5-HT_1BReceptor agonists are released by electric field stimulation [^ThreeThe amount of H] -5-HT is decreased while its release is increased by antagonists of this receptor type. Thus, test compounds in this way are new h5-HT_1BIt is a convenient screening method for measuring the efficacy and functional effects of receptor agonists and antagonists.
[0059]
Methods and materials
Buffer composition (mM)NaHCO_Three(25), NaH₂PO_Four.H₂O (1.2), NaCl (117), KCl (6), MgSO_Four× 7H₂O (1.2), CaCl₂(1.3), EDTANa₂(0.03). The buffer is gassed for at least 30 minutes before use. The pH of the buffer is about 7.2 at room temperature but rises to about 7.4 at 37 ° C.
[0060]
Preparation of occipital cortical slices
Guinea pigs (200-250 g) were decapitated and the whole brain was removed. The occipital cortex was incised and cut into 0.4 × 4 mm slices with a McIlwain chopper machine. The white part of the tissue should be carefully removed with tweezers before slicing. Each slice was incubated in the presence of 5 mM pargyline chloride in 5 ml buffer. Furthermore, 0.1mM [^ThreeAfter incubation with H] -5-HT, each slice was transferred to a test tube and washed 3 times with the same volume of buffer. These slices were transferred to a plastic pipette into the chamber and washed with buffer for 40 minutes in the presence of the uptake inhibitor citalopram at a flow rate of 0.5 ml / min.
[0061]
Electrical stimulation of 5-HT release
The poured buffer was collected at 2 ml / fraction. Each slice was stimulated in the fourth and thirteenth fractions by a train of pulses of 3 minutes frequency 3 Hz, duration 2 ms and current 30 mA. Reagents were added from the eighth fraction to the end of the experiment.
[0062]
result
First electricity (or K⁺) The stimulus is released [^ThreeStandard amount of H] -5-HT (S₁). H5-HT between the first and second stimuli_1BWhen the antagonist is added to the medium, the release increases in a dose-dependent manner after the second stimulation (S₂). See FIG.
[0063]
Released by the second stimulus [^ThreeH] -5-HT (S₂) To that of the first stimulus (S₁) Which is the percentage divided by₂/ S₁Was used to assess the effect of the drug on the release of the transmitter.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is provided by a first electrical stimulation [^ThreeH] -5-HT release (S₁) (Standard amount) vs. h5-HT_1BIncreased release produced when an antagonist is added to the medium and given a second electrical stimulus (S₂).

Claims (23)

Formula I

[Where:
X is N or CH;
Y is NR ₂ CO or CONR ₂ ; where R ₂ is H or C ₁ -C ₆ alkyl;
R ₁ is H or C ₁ -C ₆ alkyl;
R ₃ is a C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl or phenyl, which is mono R ₄ - or di - can be substituted; wherein R ₄ is phenyl, phenyl -C ₁ -C ₆ alkyl, cyclohexyl, piperidino, 1-piperazinyl, morpholino, CF _3, 4-piperidone-1-yl, be n- butoxy or COR _8; wherein R ₆ is H, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₆ cycloalkyl;
R ₇ is H, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₆ cycloalkyl;
R ₈ is CF ₃ , NR ₆ R ₇ , phenyl, cyclohexyl, 4-piperidone-1-yl, 1-piperazinyl or morpholino;
R ₉ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, OCF ₃ , OCHF ₂ , OCH ₂ F, halogen, CN, CF ₃ OH, C ₁ -C ₆ alkoxy, C ₁ -C Contains 1 or 2 heteroatoms selected from ₆ alkoxy-C ₁ -C ₆ alkyl, NR ₆ R ₇ , SO ₃ CH ₃ , SO ₃ CF ₃ , SO ₂ NR ₆ R ₇ , N, O and S unsubstituted or substituted heterocyclic or heteroaromatic ring (the substituents here are C ₁ -C ₆ alkyl), or be a COR ₈ to;
Wherein R ₆ , R ₇ and R ₈ are as defined above]
(R) -enantiomer, (S) -enantiomer or racemate as a free base form or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.   The compound according to claim 1, wherein X is N. The compound according to claim 1 or 2, wherein R ₁ is H or C ₁ -C ₆ alkyl. The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R ₃ is phenyl. R ₃ is a phenyl which is substituted by R _4, wherein R ₄ is phenyl, phenyl -C ₁ -C ₆ alkyl, cyclohexyl, piperidino, 1-piperazinyl, morpholino, CF _3, 4-piperidone -1 - yl, n- butoxy, or a compound according to any one of claims 1 to 3 is COR _8. The compound of claim 5 wherein R ₈ is NR ₆ R _7. The compound according to any one of claims 1 to 6, wherein R ₉ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, OCHF ₂ , halogen, or C ₁ -C ₆ alkoxy. X is N, Y is NR ₂ CO, a compound according to any one of claims 1 to 7 R ₉ is C ₁ -C ₆ alkoxy. X is N, Y is NR ₂ CO, R ₄ is morpholino or COR _8, A compound according to claim 8, wherein R ₉ is C ₁ -C ₆ alkoxy. X is N, Y is NR ₂ CO, a compound according to any one of claims 1 to 7 R ₉ is C ₁ -C ₆ alkyl. X is N, Y is NR ₂ CO, R ₄ is morpholino or COR _8, compound of claim 10, wherein R ₉ is C ₁ -C ₆ alkyl. The compound according to claim 1, wherein X is N, Y is NR ₂ CO, and R ₉ is H. X is N, Y is NR ₂ CO, R ₄ is morpholino or COR _8, wherein compound of claim 12 wherein R ₉ is H.   4. The free base form, or 4- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- (4-morpholinophenyl) indan-2-carboxamide, which is a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The described compound.   A therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, as an active ingredient, as an enantiomer or racemate in free base form, Formulation optionally containing a diluent, excipient or inert carrier.   16. A formulation according to claim 15 for use in the treatment of diseases mediated by 5-hydroxytryptamine.   Mood disorder, anxiety disorder, personality disorder, obesity, anorexia, bulimia, premenstrual syndrome, sexual disorder, alcoholism, tobacco abuse, autism, attention deficit, attention deficit disorder, migraine, memory disorder, The preparation according to claim 15 or 16, which is used for treatment of abnormal attack, schizophrenia, endocrine disease, stroke, dyskinesia, Parkinson's disease, thermoregulation, pain, hypertension, urinary incontinence or vasospasm, or tumor growth inhibition. .   Use of a compound according to any one of claims 1 to 14 in the manufacture of a medicament for the treatment of central nervous system diseases and / or urinary incontinence or vasospasm or inhibition of tumor growth.   Mood disorder, anxiety disorder, personality disorder, obesity, anorexia, bulimia, premenstrual syndrome, sexual disorder, alcoholism, tobacco abuse, autism, attention deficit, attention deficit disorder, migraine, memory disorder, 19. Use according to claim 18 in the manufacture of a medicament for the treatment of abnormal attack, schizophrenia, endocrine disease, stroke, dyskinesia, Parkinson's disease, thermoregulation, pain or hypertension.   Use of a compound according to any one of claims 1 to 14 in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases mediated by 5-hydroxytryptamine. Any use of claim 20, wherein the use of a compound according to one item as h5-HT _1B antagonist of claims 1-14. When Y is CONR ₂ and R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₉ are as defined in general formula I according to claim 1, the compound of formula A is represented by formula VII (where X is the elimination) A process for the preparation of a compound of formula I according to claim 1 by reacting with a compound of the group

formula

[Where:
Y is CONR ₂ ; where R ₂ is H or C ₁ -C ₆ alkyl;
R ₃ is a C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl or phenyl, which is mono R ₄ - or di - can be substituted; wherein R ₄ is phenyl, phenyl -C ₁ -C ₆ alkyl, cyclohexyl, piperidino, 1-piperazinyl, morpholino, CF _3, 4-piperidone-1-yl, be n- butoxy or COR _8; wherein R ₆ is H, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₆ cycloalkyl;
R ₇ is H, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₃ -C ₆ cycloalkyl;
R ₈ is CF ₃ , NR ₆ R ₇ , phenyl, cyclohexyl, 4-piperidone-1-yl, 1-piperazinyl or morpholino;
R ₉ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, OCF ₃ , OCHF ₂ , OCH ₂ F, halogen, CN, CF ₃ OH, C ₁ -C ₆ alkoxy, C ₁ -C Non-containing containing 1 or 2 heteroatoms selected from ₆ alkoxy-C ₁ -C ₆ alkyl, NR ₆ R ₇ , SO ₃ CH ₃ , SO ₃ CF ₃ , SO ₂ NR ₆ R ₇ , N and O substituted or substituted heterocyclic or heteroaromatic ring be (the substituent in this case C ₁ -C a _alkyl) or COR _8; wherein R _6, R ₇ and R ₈ are as defined above That ’s right]
A compound having

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