JP4018545B2 - N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD - Google Patents
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Description
本発明は中性エンドペプチダーゼ酵素(NEP)の阻害剤、その使用、その調製用プロセス、その調製において使用される中間体及び前記阻害剤を含む組成物に関する。
これらの阻害剤は男性及び女性の性機能障害、特に、特に上記FSDが女性の性的覚醒障害(FSAD)である女性の性機能障害(FSD)の治療を含むさまざまな治療領域における利用を有する。
The present invention relates to inhibitors of neutral endopeptidase enzyme (NEP), their use, processes for their preparation, intermediates used in their preparation and compositions comprising said inhibitors.
These inhibitors have utility in a variety of therapeutic areas, including the treatment of male and female sexual dysfunction, especially female sexual dysfunction (FSD), where the FSD is female sexual arousal disorder (FSAD). .
NEP阻害剤はWO 91/07386及びWO 91/10644中に開示される。
FSDの治療のためのNEP阻害剤の使用はEP1097719−A1中に開示される。
NEP inhibitors are disclosed in WO 91/07386 and WO 91/10644.
The use of NEP inhibitors for the treatment of FSD is disclosed in EP 1097719-A1.
第一の局面にしたがって、本発明は式(I)の化合物、医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はそのプロドラッグ;
R1は、リスト:ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、カルボシクリル(好ましくはC3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル又はフェニル)、カルボシクリルオキシ(好ましくはフェノキシ)、C1-4アルコキシカルボシクリルオキシ(好ましくはC1-4アルコキシフェノキシ)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−NR2R3、−NR4COR5、−NR4SO2R5、−CONR2R3、−S(O)pR6、−COR7及び−CO2(C1-4アルキル)から選ばれる、同一であり又は異なりうる、1以上の置換基により置換されうるC1-6アルキルである;又はR1はカルボシクリル(好ましくはC3-7シクロアルキル又はフェニル)又はヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、リストがさらにC1-6アルキルを含む、その置換基が同一であり又は異なりうる、1以上の置換基により置換されうる;又はR1は水素、C1-6アルコキシ、−NR2R3又は−NR4SO2R5である;
According to a first aspect, the present invention provides a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, a solvate, a homogenous or prodrug thereof;
R 1 is a list: halo, hydroxy, C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy, carbocyclyl (preferably C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cyclo Alkenyl or phenyl), carbocyclyloxy (preferably phenoxy), C 1-4 alkoxycarbocyclyloxy (preferably C 1-4 alkoxyphenoxy), heterocyclyl, heterocyclyloxy, —NR 2 R 3 , —NR 4 COR 5 , selected from —NR 4 SO 2 R 5 , —CONR 2 R 3 , —S (O) p R 6 , —COR 7 and —CO 2 (C 1-4 alkyl), which may be the same or different; is C 1-6 alkyl which can be substituted by one or more substituents; or R 1 is carbocyclyl (preferably C 3-7 cycloalkyl or phenyl) or heterocyclyl, its Each list further comprises a C 1-6 alkyl, the substituent may be or different identical, can be substituted by one or more substituents; or R 1 is hydrogen, C 1-6 alkoxy, -NR 2 R 3 or —NR 4 SO 2 R 5 ;
ここで、
R2及びR3は、同一である又は異なることができ、カルボシクリル(好ましくはC3-7シクロアルキル又はフェニル)又はヘテロシクリル(そのそれぞれはC1-4アルキル、ヒドロキシ又はC1-4アルコキシにより置換されうる)である;又は水素又はC1-4アルキルである;又はR2及びR3はそれらが結合する窒素と共にピローリヂニル、ピペリヂノ、モルフォリノ、ピペラジニル又はN−(C1-4アルキル)ピペラジニル基を形成する;
here,
R 2 and R 3 can be the same or different and are substituted by carbocyclyl (preferably C 3-7 cycloalkyl or phenyl) or heterocyclyl, each of which is C 1-4 alkyl, hydroxy or C 1-4 alkoxy. Or hydrogen or C 1-4 alkyl; or R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached a pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, piperazinyl or N- (C 1-4 alkyl) piperazinyl group. Form;
R4は水素又はC1-4アルキルである;
R5はC1-4アルキル、CF3、カルボシクリル(好ましくはフェニル)、C1-4アルキルカルボシクリル(好ましくはC1-4アルキルフェニル)、C1-4アルコキシカルボシクリル(好ましくはC1-4アルコキシフェニル)、ヘテロシクリル、C1-4アルコキシ又は−NR2R3である;
R6はC1-4アルキル、カルボシクリル(好ましくはフェニル)、ヘテロシクリル又はNR2R3である;
及び
R7はC1-4アルキル、カルボシクリル(好ましくはC3-7シクロアルキル又はフェニル)又はヘテロシクリルである;
pは0、1、2又は3である;
R 4 is hydrogen or C 1-4 alkyl;
R 5 is C 1-4 alkyl, CF 3 , carbocyclyl (preferably phenyl), C 1-4 alkylcarbocyclyl (preferably C 1-4 alkylphenyl), C 1-4 alkoxycarbocyclyl (preferably C 1-4 alkoxyphenyl), heterocyclyl, C 1-4 alkoxy or —NR 2 R 3 ;
R 6 is C 1-4 alkyl, carbocyclyl (preferably phenyl), heterocyclyl or NR 2 R 3 ;
And R 7 is C 1-4 alkyl, carbocyclyl (preferably C 3-7 cycloalkyl or phenyl) or heterocyclyl;
p is 0, 1, 2 or 3;
Xは結合−(CH2)n−又は−(CH2)q−O−(ここで、Yは上記酸素に結合する)である;ここで、結合X中の1以上の水素原子はC1-4アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシC1-3アルキル;C3-7シクロアルキル;カルボシクリル;ヘテロシクリルにより;又は場合により1以上のフルオロ又はフェニル基により置換されるC1-4アルキルにより独立に置換されうる;nは3、4、5、6又は7である;及びqは2、3、4、5又は6である;及び X is a bond — (CH 2 ) n — or — (CH 2 ) q —O— (where Y is bonded to the oxygen); wherein one or more hydrogen atoms in bond X are C 1 -4 alkoxy; hydroxy; hydroxy C 1-3 alkyl; C 3-7 cycloalkyl; carbocyclyl; heterocyclyl; or optionally substituted by C 1-4 alkyl optionally substituted by one or more fluoro or phenyl groups N is 3, 4, 5, 6 or 7; and q is 2, 3, 4, 5 or 6; and
Yはフェニル又はピリヂルであり、そのそれぞれは同一であり又は異なりうる1以上の基R8により置換されることができ、ここでR8はヒドロキシ;メルカプト;ハロゲン;シアノ;アシール;アミノ;モノ(C1-4アルキル)アミノ、;ヂ(C1-4アルキル)アミノ;カルボシクリル又はヘテロシクリル(そのそれぞれは場合によりC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される);C1-6アルコキシ;フェノキシ;C1-6アルキルチオ;フェニルチオ;又は場合によりC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ハロゲン又はフェニルにより置換されるアルキルである;又は Y is phenyl or pyridyl, each of which may be substituted by one or more groups R 8 , which may be the same or different, wherein R 8 is hydroxy; mercapto; halogen; cyano; asyl; amino; C 1-4 alkyl) amino; di (C 1-4 alkyl) amino; carbocyclyl or heterocyclyl, each of which is optionally C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1 -6 alkoxy, substituted by C 1-6 alkylthio or halogen); C 1-6 alkoxy; phenoxy; C 1-6 alkylthio; phenylthio; or optionally C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogen or phenyl substituted by phenyl; or
近隣の炭素原子上の2のR8基は内部結合炭素原子と共に、場合によりC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される、融合した5−又は6−員の炭素環状又はへテロ環状環を形成しうる。 Two R 8 groups on neighboring carbon atoms, together with an internally bonded carbon atom, may optionally be C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 It may form a fused 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring substituted with alkylthio or halogen.
好ましくはR1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-3アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシC1-3アルキル又はフェニルにより置換されるC1-6アルキルである。 Preferably R 1 is substituted by hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-3 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy C 1-3 alkyl or phenyl C 1-6 alkyl.
より好ましくはR1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-3アルキル(好ましくはメトキシC1-3アルキル)又はC1-6アルコキシC1-6アルコキシC1-3アルキル(好ましくはメトキシエトキシメチル)である。 More preferably R 1 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-3 alkyl (preferably methoxy C 1-3 alkyl) or C 1-6 alkoxy C 1-6 Alkoxy C 1-3 alkyl (preferably methoxyethoxymethyl).
より好ましくはさらにR1はC1-4アルキル(好ましくはプロピル)又はC1-6アルコキシC1-3アルキル(好ましくはメトキシC1-3アルキル、より好ましくはメトキシエチル)である}を提供する。 More preferably still R 1 is C 1-4 alkyl (preferably propyl) or C 1-6 alkoxy C 1-3 alkyl (preferably methoxy C 1-3 alkyl, more preferably methoxyethyl). .
化合物の好ましい群は式Iaのもの:
好ましくはnは3又は4、より好ましくは3である。
好ましくはqは2又は3、より好ましくは2である。
好ましくはXは−(CH2)n−であり、ここで、結合Xにおける1以上の水素原子は第一の局面においてXについて定義される1以上の基により置換されうる。
A preferred group of compounds is of formula Ia:
Preferably n is 3 or 4, more preferably 3.
Preferably q is 2 or 3, more preferably 2.
Preferably X is — (CH 2 ) n —, wherein one or more hydrogen atoms in bond X can be replaced by one or more groups as defined for X in the first aspect.
好ましくはR8はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、シアノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルである;又は近隣の炭素原子上の2のR8基は内部結合炭素原子と共に、場合によりC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される、融合した5−又は6−員の炭素環状又はへテロ環状環を形成しうる。 Preferably R 8 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, hydroxy, mercapto, halo, cyano, carbocyclyl or heterocyclyl; or two R 8 groups on neighboring carbon atoms, together with an internally bonded carbon atom, A fused 5- or 6-membered carbon, optionally substituted by C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio or halogen. A cyclic or heterocyclic ring may be formed.
R8がカルボシクリルであるとき、好ましい基はシクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル又はフェニルである。 When R 8 is carbocyclyl, preferred groups are cyclopentyl, cyclopropyl, cyclohexyl or phenyl.
R8がヘテロシクリルであるとき、好ましい基はピリヂル、オキサヂアゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルである。 When R 8 is heterocyclyl, preferred groups are pyridyl, oxadiazolyl, pyrazolyl or triazolyl.
Yがフェニルであり、及び近隣の炭素原子上の2のR8基が内部結合炭素原子と共に融合した5−又は6−員炭素環状又はへテロ環状環を形成するとき、好ましい融合環系はナフチル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ヂヒドロベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、インダニル、ベンズイソチアゾリル及びベンゾチアゾリルである。 When Y is phenyl and two R 8 groups on neighboring carbon atoms form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring fused with an internally bonded carbon atom, the preferred fused ring system is naphthyl Quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, indanyl, benzisothiazolyl and benzothiazolyl.
好ましい本発明に係る化合物は:
(2R)−2−{[1−({[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}ペンタノン酸(実施例16)、
3−{[1−({[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]プロパノン酸(実施例18)、
3−{[1−({[3−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]プロパノン酸(実施例21)、
2−{[1−({[3−(4−クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例15)、
2−{[1−({[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例4)、
Preferred compounds according to the invention are:
(2R) -2-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} pentanoic acid (Example 16),
3-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] propanoic acid (Example 18),
3-{[1-({[3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] propanoic acid (Example 21),
2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 15),
2-{[1-({[3- (4-fluorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 4),
4−メトキシ−2−{[1−({[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]−メチル}ブタノン酸(実施例1)、
2−{[1−({[3−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]−メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例11)、
(2S)−2−{[1−({[3−(4−クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例22)、及び
(2S)−2−{[1−({[3−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]−メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例25)である。
4-methoxy-2-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -methyl} butanoic acid (Example 1),
2-{[1-({[3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 11),
(2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 22), and (2S) -2- { [1-({[3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 25).
特に好ましい化合物は(2S)−2−{[1−({[3−(4−クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例22)である。 A particularly preferred compound is (2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 22).
別段の定めなき限り、どのアルキル基も直鎖又は有枝であることができる及び1〜6炭素原子、好ましくは1〜4及び特に1〜3炭素原子のものである。 Unless otherwise specified, any alkyl group can be straight or branched and is of 1 to 6 carbon atoms, preferably of 1 to 4 and especially of 1 to 3 carbon atoms.
別段の定めなき限り、どのカルボシクリル基も3〜8環原子を含む、及び飽和、不飽和又は芳香族でありうる。好ましい飽和カルボシクリル基はシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。好ましい不飽和カルボシクリル基は3までの二重結合を含む。好ましい芳香族カルボシクリル基はフェニルである。上記用語炭素環状(carbocyclic)は同様に解釈されるべきである。さらに、上記用語カルボシクリルはカルボシクリル基、例えば、ナフチル、フェナンスリール、インダニル及びインデニルのいかなる融合した組み合わせをも含む。 Unless otherwise specified, any carbocyclyl group contains 3 to 8 ring atoms and can be saturated, unsaturated, or aromatic. Preferred saturated carbocyclyl groups are cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Preferred unsaturated carbocyclyl groups contain up to 3 double bonds. A preferred aromatic carbocyclyl group is phenyl. The term carbocyclic should be interpreted similarly. Furthermore, the term carbocyclyl includes any fused combination of carbocyclyl groups such as naphthyl, phenanthryl, indanyl and indenyl.
別段の定めなき限り、どのヘテロシクリル基もその4までは窒素、酸素及び硫黄の如きヘテロ原子でありうる、5〜7環原子を含む、及び飽和、不飽和又は芳香族でありうる。ヘテロシクリル基の例はフリール、チエニル、ピローリル、ピローリニル、ピローリヂニル、イミダゾリル、ヂオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリヂニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリヂニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサヂアゾリル、トリアゾリル、チアヂアゾリル、ピラニル、ピリヂル、ピペリヂニル、ヂオキサニル、モルフォリノ、ヂチアニル、チオモルフォリノ、ピリダジニル、ピリミヂニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルフォラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ヂアゼピニル及びチアゾリニルである。さらに、上記用語ヘテロシクリルは融合したヘテロシクリル基、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾピリヂニル、ベンゾキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサオゾロピリヂニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ヂヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタリミド、ベンゾフラニル、ベンゾヂアゼピニル、インドリル及びイソインドリルを含む。上記用語へテロ環状(heterocyclic)は同様に解釈されるべきである。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
Unless otherwise specified, any heterocyclyl group can be up to 4 heteroatoms such as nitrogen, oxygen and sulfur, contain 5-7 ring atoms, and can be saturated, unsaturated, or aromatic. Examples of heterocyclyl groups are freel, thienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, dioxolanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolidyl , Dioxanyl, morpholino, dithianyl, thiomorpholino, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, sulfonylan, tetrazolyl, triazinyl, azepinyl, oxazepinyl, thiazepinyl, diazepinyl and thiazolinyl. Further, the term heterocyclyl refers to fused heterocyclyl groups such as benzimidazolyl, benzoxazolyl, imidazolazolidinyl, benzoxazinyl, benzothiazinyl, oxazolopyridinyl, benzofuranyl, quinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, dihydroquinazolinyl, benzothiazolyl, Includes phthalimido, benzofuranyl, benzodiazepinyl, indolyl and isoindolyl. The term heterocyclic should be construed analogously.
Halo means fluoro, chloro, bromo or iodo.
疑問を避けるために、別段の定めなき限り、上記用語置換されるは1以上の定義された基により置換されることを意味する。基がいくつかの代替の基から選ばれうる場合、上記選択される基は同一であり又は異なりうる。 For the avoidance of doubt, the term substituted means substituted by one or more defined groups, unless otherwise specified. If the group can be chosen from several alternative groups, the selected groups can be the same or different.
疑問を避けるために、上記用語独立には1超の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選ばれる場合、それらの置換基が同一であり又は異なりうることを意味する。
塩基性中心を含む、式Iの化合物の医薬として又は獣医学的に許容される塩は、例えば、カルボン酸を伴う又は有機−スルフォン酸を伴う、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸及びリン酸の如き、無機酸で形成される非毒性酸添加塩である。例はHCl、HBr、HI、硫酸又は重硫酸、硝酸、リン酸又はリン酸水素酸、酢酸、安息香酸、琥珀酸、糖酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、カムシレート、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、p−トルエンスルフォン酸及びパモエート塩を含む。本発明に係る化合物は医薬として又は獣医学的に許容される金属塩、特に塩基を伴う非毒性アルカリ及びアルカリ土壌金属塩を提供しうる。例はナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ヂオールアミン、オールアミン、エチレンヂアミン、トロメタミン、クロイン、メグルアミン及びヂエタノールアミン塩を含む。好適な医薬塩についての概観のため、Berge et al, J.Pharm,Sci.,66,1−19,1997;P L Gould, International Journal of Pharmaceutics,33(1986),201−217;及びBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page453−497を参照のこと。
For the avoidance of doubt, the above term independently means that when more than one substituent is selected from several possible substituents, these substituents may be the same or different.
Pharmaceutically or veterinarily acceptable salts of compounds of formula I containing a basic center are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, with carboxylic acid or with organic-sulfonic acid, Non-toxic acid addition salts formed with inorganic acids such as sulfuric acid and phosphoric acid. Examples are HCl, HBr, HI, sulfuric acid or bisulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or hydrophosphoric acid, acetic acid, benzoic acid, succinic acid, sugar acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, gluconic acid, Includes camsylate, methane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, benzene sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid and pamoate salt. The compounds according to the invention can provide pharmaceutically or veterinary acceptable metal salts, in particular non-toxic alkali and alkaline soil metal salts with bases. Examples include sodium, potassium, aluminum, calcium, magnesium, zinc, diol amine, all amine, ethylene diamine, tromethamine, cloyne, megluamine and diethanolamine salts. For an overview of suitable pharmaceutical salts, see Berge et al , J. MoI. Pharm, Sci. , 66, 1-19, 1997; PL Gould, International Journal of Pharmaceuticals, 33 (1986), 201-217; and Bigley et al , Encyclopedia of Pharmaceutical 13, Techno-Technological Technology. See 497.
本明細書中後に、本発明の局面又は好ましい態様において定義される、上記化合物、それらの医薬として許容される塩、それらの溶媒和物及び同質異像(化学プロセスにおける中間体化合物を除いて)は「本発明に係る化合物」といわれる。 Later in the specification, the above-mentioned compounds, their pharmaceutically acceptable salts, their solvates and homologues (except for intermediate compounds in chemical processes) as defined in aspects or preferred embodiments of the present invention. Are referred to as “compounds according to the invention”.
本発明に係る化合物の医薬として許容される溶媒和物はその水和物を含む。
本発明に係る化合物及び中間体は1以上のキラル中心を有することができ、そしてそのためいくつかの立体異性体形で存在する。全ての立体異性体及びその混合物は本発明の範囲内に含まれる。
Pharmaceutically acceptable solvates of the compounds according to the invention include the hydrates thereof.
The compounds and intermediates according to the invention can have one or more chiral centers and therefore exist in several stereoisomeric forms. All stereoisomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
個々のエナンチオマーは、好適なように、好適なキラル支持を用いた対応するラセミ体の高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)による又は対応するラセミ体の好適な光学活性塩基との反応により形成されるヂアステレオアイソマー塩の分別結晶化によるように、当業者に知られるさまざまな技術により得られうる。好ましい光学活性塩基は偽エフェドリンである(調製69を参照のこと)。 Individual enantiomers, as appropriate, are formed by reaction of the corresponding racemate with high pressure liquid chromatography (HPLC) using a suitable chiral support or by reaction of the corresponding racemate with a suitable optically active base. It can be obtained by various techniques known to those skilled in the art, such as by fractional crystallization of stereoisomeric salts. A preferred optically active base is pseudoephedrine (see Preparation 69).
ヂアステレオアイソマーの分離は慣用の技術により、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィー又はH.P.L.C.により達成されうる。 Separation of diastereoisomers can be accomplished by conventional techniques such as fractional crystallization, chromatography or H.P. P. L. C. Can be achieved.
本発明に係る化合物は1以上の互変異性体形で存在しうる。全ての互変異性体及びその混合物は本発明の範囲内に含まれる。 The compounds according to the invention can exist in one or more tautomeric forms. All tautomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
例えば、2−ヒドロキシピリヂニルに関する請求項はその互変異性体形、α−ピリドニルをも含むであろう。 For example, a claim relating to 2-hydroxypyridinyl will also include its tautomeric form, α-pyridonyl.
最終脱保護段階の前に作出されうる、本発明に係る化合物のある保護された誘導体は上記の如き生理活性を有しないこともあるが、いくつかの場合には、経口で又は非経口で投与され、その後体内で代謝され生理学的に活性である本発明に係る化合物を形成しうるということが当業者により理解されるであろう。上記誘導体はそれゆえ「プロドラッグ」として表されうる。さらに、本発明に係るいくつかの化合物は本発明に係る他の化合物のプロドラッグとして働きうる。 Certain protected derivatives of compounds of the present invention that may be created prior to the final deprotection step may not have the physiological activity as described above, but in some cases are administered orally or parenterally. It will be appreciated by those skilled in the art that the compounds according to the present invention can then be metabolized in the body to form physiologically active compounds. Such derivatives may therefore be represented as “prodrugs”. In addition, some compounds according to the present invention may act as prodrugs of other compounds according to the present invention.
本発明に係る化合物の全ての保護された誘導体及びプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。本発明に係る化合物についての好適なプロドラッグの例はDrugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983,pp499−538中及びTopics in Chemistry, Chapter 31,pp306−316中及びH, Bundgaard, Elsevierによる“Design of Prodrugs”, 1985,Chapter 1(その文献中の開示は本明細書に援用する)中に示される。
All protected derivatives and prodrugs of compounds according to the invention are included within the scope of the invention. Examples of suitable prodrugs for the compounds according to the invention are in Drugs of Today, Volume 19,
例えば、“Design of Prodrugs”(その文献中の開示は本明細書に援用する)中でH. Bundgaardにより示される、当業者に「プロ基」として知られる、ある基は上記機能基が本発明に係る化合物の範囲内に存在するとき好適な機能基上に置かれうるということが、当業者にさらに理解されるであろう。
本発明に係る化合物についての好ましいプロドラッグは:エステル、カルボネートエステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルフォキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、フォスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール及びケタールを含む。
For example, in “Design of Prodrugs” (the disclosure of which is incorporated herein by reference). Those skilled in the art will recognize that certain groups, known by those skilled in the art as “progroups”, as indicated by Bundgaard, may be placed on suitable functional groups when such functional groups are present within the scope of the compounds according to the invention. Will be further understood.
Preferred prodrugs for the compounds according to the invention include: esters, carbonate esters, hemiesters, phosphate esters, nitroesters, sulfate esters, sulfoxides, amides, carbamates, azo compounds, phosphamides, glycosides, ethers, acetals and ketals. .
薬物代謝研究はin vivoで式Iの化合物が、その化合物もまたNEPの阻害剤である、以下の化合物:
これらの代謝物はR1がメトキシエチル及び−XYが3−(4−クロロフェニル)プロピルであるとき特に形成される。 These metabolites are specifically formed when R 1 is methoxyethyl and -XY is 3- (4-chlorophenyl) propyl.
本発明は本発明に係る化合物の全ての好適な同位体の変形をも含む。同位体変形は少なくとも1の原子が同じ原子数を有するが、通常天然に見られる原子量と異なる原子量を有する原子により置換されるものとして定義される。本発明に係る化合物に導入されうる同位体の例はそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F及び36Cの如き、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。本発明に係るいくつかの同位体変形は、例えば、3H又は14Cの如き放射活性同位体が導入されるものであり、薬物及び/又は基質組織分布研究において有用である。トリチウム化された、すなわち、3H及び炭素−14、すなわち、14C同位体はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Hの如き同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増大したin vivo半減期又は減少した用量必要性から生ずるある治療的利点を与えることができ、それゆえ、いくつかの状況において好まれうる。本発明に係る化合物の同位体変形は一般的に好適な試薬の好適な同位体変形を用いて本明細書中後の実施例及び調製において示される方法又は調製によるように慣用の手順により調製されうる。 The present invention also includes all suitable isotopic variations of the compounds according to the invention. Isotope variation is defined as one in which at least one atom has the same number of atoms but is replaced by an atom having an atomic weight different from the atomic weight normally found in nature. Examples of isotopes that can be introduced into the compounds according to the invention are 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 C, respectively. Such as isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine. Some isotopic variations according to the invention are those in which radioactive isotopes such as 3 H or 14 C are introduced and are useful in drug and / or substrate tissue distribution studies. Tritiated, ie, 3 H and carbon-14, ie, 14 C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detection. Further, deuterium, i.e., substitution with such isotope, 2 H, greater metabolic stability, for example, can provide certain therapeutic advantages resulting from increased in vivo half-life or reduced dosage requirement, It may therefore be preferred in some situations. Isotopic variations of the compounds of the invention are generally prepared by conventional procedures, such as by the methods or preparations set forth in the Examples and Preparations herein below, using suitable isotope variations of suitable reagents. sell.
本発明に係る化合物は亜鉛依存性の中性エンドペプチダーゼEC.3.4.24.11.の阻害剤であり、そして本発明に係る化合物が以下に列挙される疾患状態を治療するであろうことが提案される。この酵素は、疎水性アミノ酸残基のアミノ側鎖上のペプチド結合を切断して、いくつかの生物活性オリゴペプチドの分解に関与する。代謝されたペプチドは心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、ボンベシン、ブラヂキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、P物質及び血管作用性小腸ペプチドを含む。これらのペプチドのいくかは潜在的な血管拡張性及び神経ホルモン機能、利尿性及びナトリウム利尿性活性を有する又は行動効果を仲介する。 The compounds according to the invention are zinc-dependent neutral endopeptidase EC. 3.4.24.11. It is proposed that the compounds of the invention and the compounds according to the invention will treat the disease states listed below. This enzyme is involved in the degradation of some bioactive oligopeptides by cleaving peptide bonds on the amino side chain of hydrophobic amino acid residues. Metabolized peptides include atrial natriuretic peptide (ANP), bombesin, bradykinin, calcitonin gene related peptide, endothelin, enkephalin, neurotensin, substance P and vasoactive intestinal peptide. Some of these peptides have potential vasodilatory and neurohormonal function, diuretic and natriuretic activity or mediate behavioral effects.
したがって、本発明に係る化合物は、中性エンドペプチダーゼEC.3.4.24.11を阻害することにより、生物活性ペプチドの生物学的効果を高めうる。したがって、特に、上記化合物は、高血圧、肺性高血圧、末梢性血管疾患、心不全、アンギナ、腎不全、急性腎不全、循環性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症(第一及び第二)及び高カルシウム尿症を含む、いくつかの障害の治療において有用性を有する。さらに、それらのANFの効果を高める能力のために、上記化合物は緑内障の治療において有用性を有する。それらの中性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11を阻害する能力のさらなる結果として、本発明に係る化合物は、例えば、月経障害、早産、前−子かん、子宮内膜症、及び生殖障害(特に男性及び女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全)の治療を含む他の治療領域において活性を有しうる。また、本発明に係る化合物は喘息、炎症、白血病、痛み、癲癇、情動障害、痴呆及び老年性錯乱、肥満及び胃腸障害(特に下痢及び過敏性腸症候群)、創傷治癒(特に糖尿病及び静脈性潰瘍及びとこずれ)、敗血症性卒中、胃酸分泌の調節、高レニン血症の処置、嚢胞性線維症、再狭窄、糖尿病性合併症及びアテローム性動脈硬化症を治療するはずである。好ましい態様においては、本発明に係る化合物は男性及び女性の性機能障害の治療において有用である。 Therefore, the compounds according to the invention are neutral endopeptidase EC. Inhibiting 3.4.24.11. Can enhance the biological effects of bioactive peptides. Thus, in particular, the above compounds are associated with hypertension, pulmonary hypertension, peripheral vascular disease, heart failure, angina, renal failure, acute renal failure, circulating edema, Meniere's disease, hyperaldosteronism (first and second) and high calcium. It has utility in the treatment of several disorders, including urine disease. Furthermore, due to their ability to enhance the effects of ANF, the compounds have utility in the treatment of glaucoma. Their neutral endopeptidase E. coli. C. As a further consequence of the ability to inhibit 3.4.24.11, the compounds according to the invention can be used, for example, for menstrual disorders, preterm birth, pre-eclampsia, endometriosis and reproductive disorders (especially male and female infertility). May have activity in other therapeutic areas including treatment of polycystic ovary syndrome, implantation failure). In addition, the compounds according to the present invention include asthma, inflammation, leukemia, pain, epilepsy, affective disorder, dementia and senile confusion, obesity and gastrointestinal disorders (especially diarrhea and irritable bowel syndrome), wound healing (especially diabetes and venous ulcers) And septic stroke, regulation of gastric acid secretion, treatment of hyperreninemia, cystic fibrosis, restenosis, diabetic complications and atherosclerosis. In a preferred embodiment, the compounds according to the invention are useful in the treatment of male and female sexual dysfunction.
本発明に係る化合物はFSD(特にFSAD)及び男性の性機能障害(特に男性の勃起機能障害(MED))の治療に特に有用である。 The compounds according to the invention are particularly useful for the treatment of FSD (particularly FSAD) and male sexual dysfunction (particularly male erectile dysfunction (MED)).
本発明にしたがって、FSDは女性の性的発現における満足を見つけることの困難さ又は不能として定義されうる。FSDはいくつかのさまざまな女性の性障害の集合的な用語である(Leiblum, S.R. (1998)Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104−S106;,Berman, J.R.,Berman, L. & Goldstein, I, (1999), Female sexual dysfunction; Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54, 385−391)。女性は欲求の欠落、覚醒又はオルガズムの困難さ、性交における痛み又はこれらの問題の組み合わせを有しうる。いくつかの型の疾患、治療、外傷又は心理学的問題はFSDを引き起こしうる。開発中の治療は特定のサブタイプのFSD、主に欲求及び覚醒障害を治療するのに標的化される。 In accordance with the present invention, FSD can be defined as difficulty or inability to find satisfaction in female sexual expression. FSD is a collective term for several different female sexual disorders (Leiblum, SR (1998) Definition and classification of female sex disorders. Int. J. Impotence Res. , 104, S; 104; , Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, I, (1999), Female sexual dysfunction;. Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options Urology, 54, 385-391). Women may have lack of desire, difficulty in arousal or orgasm, pain in intercourse or a combination of these problems. Several types of diseases, treatments, trauma or psychological problems can cause FSD. The treatments under development are targeted to treat specific subtypes of FSD, primarily cravings and wakefulness disorders.
FSDのカテゴリーはそれらを正常な女性の性的応答の段階:欲求、覚醒及びオルガズムと対比することにより最もよく定義される(Leiblum, S.R. (1998)Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104−S106)。欲求又は衝動は性的発現の駆動力である。その現れはしばしば興味のある相手を伴うとき又は他の性的刺激に暴露されたときの性的考えを含む。覚醒は性的刺激に対する血管応答であり、その重要な成分は生殖器の充血であり、増大した膣の潤滑、膣の伸長及び増大した生殖器の感覚/敏感さを含む。オルガズムは覚醒の間に頂点に達した性的緊張の解放である。 The FSD categories are best defined by contrasting them with normal female sexual response stages: desire, arousal and orgasm (Leiblum, SR (1998) Definition and classification of female sexors. Int . J. Impact Res. , 10, S104-S106). Desire or urge is the driving force of sexual expression. Their manifestations often include sexual thinking when accompanied by an interested partner or when exposed to other sexual stimuli. Arousal is a vascular response to sexual stimulation, an important component of which is genital engorgement, including increased vaginal lubrication, vaginal elongation and increased genital sensation / sensitivity. Orgasm is the release of sexual tension that culminates during awakening.
したがって、FSDは女性がこれらの段階、通常欲求、覚醒又はオルガズムのいずれかにおいて不十分な又は不満足な応答を有するときに起こる。FSDのカテゴリーは性的欲求活動低下障害、性的覚醒障害、オルガズム障害及び性的疼痛障害を含む。本発明に係る化合物は(女性の性的覚醒障害における)性的刺激への生殖器の応答を改善するであろうが、そうすることで、それは関連する痛み、性交に関連した困難及び不快を改善し、及びそのため他の女性の性障害を治療しうる。 Thus, FSD occurs when a woman has an inadequate or unsatisfactory response at any of these stages, usually desire, arousal or orgasm. The category of FSD includes impaired sexual desire disorder, sexual arousal disorder, orgasmic disorder and sexual pain disorder. The compounds according to the invention will improve the genital response to sexual stimulation (in women's sexual arousal disorder), in which it improves the associated pain, sexual difficulties and discomfort And thus may treat other female sexual disorders.
性的欲求活動低下障害は女性が性的であることに全く又はほとんど欲求を有しない、及び全く又はほとんど性的考え又は想像を有しない場合に存在する。この型のFSDは自然な閉経又は外科的な閉経のために、低いテストステロン値により引き起こされうる。他の原因は疾患、治療、疲労、うつ及び不安を含む。 Impaired sexual desire activity exists when a woman has no or little desire to be sexual and has no or little sexual thought or imagination. This type of FSD can be caused by low testosterone levels due to natural or surgical menopause. Other causes include illness, treatment, fatigue, depression and anxiety.
女性の性的覚醒障害(FSAD)は性的刺激への不十分な生殖器の応答により特徴付けられる。生殖器は正常な性的覚醒を特徴付ける充血を経験しない。上記膣壁は十分に潤滑せず、そのため性交は痛みがある。オルガズムは妨げられうる。覚醒障害は糖尿病及びアテローム性動脈硬化症の如き血管成分を伴う疾患によるのはもちろん、閉経時又は産後及び授乳期に、減少したエストロゲンにより引き起こされうる。他の原因は利尿薬、抗ヒスタミン薬、抗うつ薬(例えば、SSRIs)又は抗高血圧剤での治療から起こる。 Female sexual arousal disorder (FSAD) is characterized by inadequate genital response to sexual stimulation. The genitals do not experience hyperemia that characterizes normal sexual arousal. The vaginal wall is not well lubricated, so intercourse is painful. Orgasm can be disturbed. Arousal disorders can be caused by decreased estrogen during menopause or postpartum and lactation, as well as by diseases with vascular components such as diabetes and atherosclerosis. Other causes arise from treatment with diuretics, antihistamines, antidepressants (eg SSRIs) or antihypertensives.
性的疼痛障害(例えば、性交疼痛症及び膣痙)は挿入から生ずる痛みにより特徴付けられ、そして潤滑を減少させる治療、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患又は尿路の問題により引き起こされうる。 Sexual pain disorders (eg, sexual pain and vaginal spasticity) are characterized by pain resulting from insertion and treatment to reduce lubrication, endometriosis, pelvic inflammatory disease, inflammatory bowel disease or urinary tract problems Can be caused by.
FSDの有病率は、上記用語がそのいくつかは計測が困難であるいくつかの型の問題を含むため、及びFSDの治療における興味は比較的最近であるため評価するのが困難である。多くの女性の性的問題は女性の加齢プロセスに又は糖尿病及び高血圧の如き慢性疾患に直接関連する。 The prevalence of FSD is difficult to assess because the terminology includes several types of problems, some of which are difficult to measure, and the interest in treating FSD is relatively recent. Many female sexual problems are directly related to the female aging process or to chronic diseases such as diabetes and hypertension.
FSDは性的応答周期の別々の段階において症状を発現するいくつかのサブタイプから成るため単一の治療はない。最近のFSDの治療は主に心理学的又は人間関係問題に重点を置く。FSDの治療は、より臨床的な及び基礎科学的な研究がこの医療問題の調査に従事するにつれて、徐々に発展している。女性の性的不満は、特に全体的な女性の性的不満に寄与する脈管形成機能障害(例えば、FSAD)の成分を有しうる個人については、病態生理学において全てが心理学的なものではない。FSDの治療にライセンスされた薬物は現在のところない。経験的な薬物療法はエストロゲン投与(局所的に又はホルモン置換療法として)、アンドロゲン又はブスピロン又はトラゾドンの如き気分変換薬物を含む。これらの治療の選択はしばしば低い効果又は許容できない副作用のために不満足である。 Since FSD consists of several subtypes that develop symptoms at different stages of the sexual response cycle, there is no single treatment. Recent treatment of FSD focuses primarily on psychological or interpersonal issues. The treatment of FSD is gradually evolving as more clinical and basic scientific studies are engaged in investigating this medical problem. Female sexual dissatisfaction is not all psychological in pathophysiology, especially for individuals who may have components of angiogenic dysfunction (eg, FSAD) that contribute to overall female sexual dissatisfaction. Absent. There are currently no drugs licensed to treat FSD. Empirical drug therapies include estrogen administration (locally or as hormone replacement therapy), mood change drugs such as androgens or buspirone or trazodone. These treatment options are often unsatisfactory due to low efficacy or unacceptable side effects.
FSDを薬理学的に治療することにおける興味は比較的最近であるので、治療は以下のもの:心理学的カウンセリング、OTC性的潤滑剤、及び他の状態に認可された薬物を含む調査中の候補から成る。これらの治療はホルモン剤、テストステロン又はエストロゲン及びテストステロンの組み合わせ及びより最近では男性の勃起機能障害において効果的であることが証明された血管薬から成る。これらの剤のいずれもFSDの治療において非常に有用であるとは示されていない。 Since interest in pharmacologically treating FSD is relatively recent, treatment is under investigation including the following: psychological counseling, OTC sexual lubricants, and other conditions approved drugs Consists of candidates. These treatments consist of hormonal agents, testosterone or a combination of estrogen and testosterone and more recently vascular drugs that have proven effective in male erectile dysfunction. None of these agents have been shown to be very useful in the treatment of FSD.
米国精神医学学会の診断及び統計マニュアル(DSM)IVは女性の性的覚醒障害(FSAD)を「性的興奮の十分な潤滑−膨張応答を得ること又は性的活動の完了まで維持することの持続性の又は再発性の不能。上記妨害は顕著な苦痛又は対人関係の困難さを引き起こす」と定義する。 The American Psychiatric Society's Diagnosis and Statistics Manual (DSM) IV states that women's sexual arousal disorder (FSAD) is "continuous to obtain a sufficient lubrication-expansion response of sexual arousal or to completion of sexual activity" Sexual or recurrent disability. The disturbances cause significant distress or difficulty in interpersonal relationships.
上記覚醒応答は骨盤における充血、膣の潤滑及び伸長及びに外部生殖器の膨張から成る。上記妨害は顕著な苦痛及び/又は対人関係の困難さを引き起こす。 The arousal response consists of hyperemia in the pelvis, lubrication and extension of the vagina and expansion of the external genitals. Such disturbances cause significant distress and / or difficulty in interpersonal relationships.
FSADは閉経前、周辺及び後(±HRT)の女性に影響する高い有病率の性的障害である。それはうつ、心血管疾患、糖尿病及びUG障害の如き併発する障害と関連する。 FSAD is a highly prevalent sexual disorder affecting women before, around and after (± HRT). It is associated with concurrent disorders such as depression, cardiovascular disease, diabetes and UG disorders.
FSADの第一の結果は充血/膨張の欠落、潤滑の欠落及び満足な生殖器の感覚の欠落である。FSADの第二の結果は減少した性的欲求、性交中の痛み及びオルガズムを達成することの困難さである。 The primary consequences of FSAD are lack of hyperemia / inflation, lack of lubrication and lack of satisfactory genital sensation. The second consequence of FSAD is reduced sexual desire, pain during intercourse and difficulty in achieving orgasm.
少なくともFSADの症状を有する何割かの患者は血管基礎があるということが最近仮定されており(Goldstein et al., Int. J. Impot. Res., 10, S84−S90, 1998)、この観点を支持する動物データもある(Park et al., Int. J. Impot. Res., 9, 27−37, 1997)。 It has recently been postulated that some of the patients with at least FSAD symptoms have a vascular basis (Goldstein et al. , Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90, 1998). There are also supporting animal data (Park et al. , Int. J. Impot. Res., 9, 27-37, 1997).
FSADを治療する薬物候補は、効果について調査中であるが、主に男性の生殖器に循環を促進する勃起機能障害治療である。それらは2の型の調剤、経口又は舌下医薬(Apomorphine, Phentolamine, フォスフォヂエステラーゼ5型(PDE5)阻害剤、例えば、Sildenafil)、及び注入される又は男性において尿道を介して、及び女性において局所的に生殖器に投与される、プロスタグランヂン(PGE1)から成る。 Drug candidates to treat FSAD are under investigation for efficacy, but are primarily erectile dysfunction treatments that promote circulation to the male genitalia. They are two types of preparations, oral or sublingual drugs (Apomorphine, Pentolamine, phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors, eg, Sildenafil), and injected or via the urethra in men and in women It consists of prostaglandin (PGE 1 ), which is administered locally to the genitals.
本発明に係る化合物は正常な性的覚醒応答−すなわち膣の、クリトリスの及び唇の充血を引き起こす増大した生殖器の血流を回復させる方法を提供することにより有用である。これは血漿浸出を介する増大した膣の潤滑、増大した膣の弾力性及び増大した生殖器の感覚をもたらすであろう。 The compounds according to the present invention are useful by providing a method of restoring normal sexual arousal response, ie increased genital blood flow causing vaginal, clitoral and lip hyperemia. This will result in increased vaginal lubrication via plasma leaching, increased vaginal elasticity and increased genital sensation.
したがって、本発明に係る化合物は正常な性的覚醒応答を回復させる又は高める方法を提供する。 Thus, the compounds according to the invention provide a method for restoring or enhancing a normal sexual arousal response.
理論に拘束されることなく、私たちは、血管活性小腸ペプチド(VIP)の如き神経ペプチドは女性の性的覚醒応答の制御における、特に生殖器の血流の制御における主な神経伝達物質候補であると考える。VIP及び他の神経ペプチドはNEP EC3.4.24.11により分解される/代謝される。したがって、NEP阻害剤は覚醒の間に放出されたVIPの内因性の血管弛緩性効果を高めるであろう。これは高められた生殖器の血流及びそれゆえ生殖器の充血をとおしてのように、FSADの治療をもたらすであろう。私たちはNEP EC3.4.24.11の選択的阻害剤は膣の及びクリトリスの血流における骨盤神経刺激された及びVIP誘導増大を高めることを示した。さらに、選択的NEP阻害剤は単離された膣壁のVIP及び神経仲介弛緩を高める。 Without being bound by theory, we find that neuropeptides such as vasoactive intestinal peptide (VIP) are major neurotransmitter candidates in the control of female sexual arousal responses, particularly in the control of genital blood flow. I think. VIP and other neuropeptides are degraded / metabolized by NEP EC 3.4.24.11. Thus, NEP inhibitors will enhance the intrinsic vasorelaxant effects of VIP released during wakefulness. This would lead to treatment of FSAD, as through increased genital blood flow and hence genital hyperemia. We have shown that selective inhibitors of NEP EC 3.4.24.11 enhance pelvic nerve-stimulated and VIP-induced increases in vaginal and clitoral blood flow. Furthermore, selective NEP inhibitors enhance VIP and nerve-mediated relaxation of isolated vaginal walls.
したがって、本発明は、それが正常な性的覚醒応答−すなわち、膣の、クリトリスの及び唇の充血を引き起こす増大した生殖器の血流を回復させる方法を提供することを助けるので、有用である。これは血漿浸出を介した増大した膣の潤滑、増大した膣の弾力性及び増大した膣の敏感さをもたらすであろう。したがって、本発明は正常な性的覚醒応答を回復させる又は高める方法を提供する。 Thus, the present invention is useful because it helps provide a method of restoring normal sexual arousal responses--ie, increased genital blood flow that causes vaginal, clitoral and lip hyperemia. This will result in increased vaginal lubrication via plasma leaching, increased vaginal elasticity and increased vaginal sensitivity. Thus, the present invention provides a method for restoring or enhancing a normal sexual arousal response.
男性の性機能障害は男性の勃起機能障害、成熟前射精(PE)の如き射精障害、無オルガズム症(オルガズムを達成することの不能)及び性的欲求活動低下障害の如き欲求障害(性における興味の欠落)を含む。 Male sexual dysfunctions include male erectile dysfunction, ejaculatory disorders such as premature ejaculation (PE), aspiration disorders such as aorgasmia (inability to achieve orgasm), and impaired sexual desire activity (sexual interests) Missing).
治療に関する本明細書中の全ての引用文献は治療の、緩和の及び予防の処置を含むことが理解されるべきである。 It should be understood that all references herein to treatment include therapeutic, palliative and prophylactic treatment.
本発明に係る化合物は以下のFSDを有する患者のサブ集団:若年、老年、ホルモン置換治療あり又はなしの閉経前、閉経周辺、閉経後の女性における使用を見出す。 The compounds according to the invention find use in subpopulations of patients with the following FSD: young, old, premenopausal, perimenopausal, postmenopausal women with or without hormone replacement therapy.
本発明に係る化合物は:
i)脈管形成病因、例えば、心血管又はアテローム性動脈硬化症疾患、高コレステロール血症、タバコ喫煙、糖尿病、高血圧、照射及び会陰の外傷、腸骨下腹の外陰部空胞系の外傷性損傷。
ii)多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、脳血管性の事故、末梢性神経障害、外傷又は激しい骨盤手術を含む脊髄損傷又は中枢神経系の疾患の如き神経性病因。
The compounds according to the invention are:
i) Angiogenesis etiology such as cardiovascular or atherosclerotic disease, hypercholesterolemia, tobacco smoking, diabetes, hypertension, irradiation and perineal trauma, traumaticity of the vulva vacuolar system of the iliac lower abdomen damage.
ii) Nervous etiology such as multiple sclerosis, diabetes, Parkinson's disease, cerebrovascular accident, peripheral neuropathy, spinal cord injury including trauma or severe pelvic surgery or diseases of the central nervous system.
iii)視床下部の/下垂体の/生殖腺の軸の機能障害又は卵巣の機能障害、膵臓の機能障害、外科的な又は医療の去勢、アンドロゲン不足、プロラクチンの高循環値、例えば、高プロラクチン血症、自然な閉経、成熟前卵巣不全、甲状腺機能亢進症及び低下症の如きホルモンの/内分泌の病因。
iv)うつ、強迫性障害、不安障害、分娩後うつ/“Baby Blues”、感情の及び関係の問題、行為不安、結婚の不一致、機能不全態度、性的恐怖症、宗教的阻害又は外傷的な過去の経験の如き心理学的病因。
v)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRis)での治療及び他の抗うつ治療(三環及び主要な精神安定薬)、抗高血圧治療、交感神経遮断性薬、慢性的な経口避妊薬治療から生ずる薬物誘発性性機能障害
から起こるFSDを有する患者における使用を見出す。
iii) hypothalamic / pituitary / gonadal dysfunction or ovarian dysfunction, pancreatic dysfunction, surgical or medical castration, androgen deficiency, high circulating value of prolactin, eg hyperprolactinemia Etiology of hormones / endocrine such as natural menopause, premature ovarian failure, hyperthyroidism and hypotension.
iv) depression, obsessive-compulsive disorder, anxiety disorder, postpartum depression / "Baby Blues", emotional and relationship problems, behavioral anxiety, marriage disagreement, dysfunctional attitude, sexual phobia, religious inhibition or traumatic Psychological etiology such as past experience.
v) From treatment with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRis) and other antidepressant treatments (tricyclic and major tranquilizers), antihypertensive treatments, sympatholytics, chronic oral contraceptive treatments Find use in patients with FSD resulting from drug-induced dysfunction that occurs.
軽い〜中程度のMEDを有する患者は本発明に係る化合物での治療から利益を得るはずであり、そして重篤なMEDを有する患者もまた好反応を示しうる。しかしながら、初期の調査は軽い、中程度の及び重篤なMEDを有する患者の反応者の割合はPDE5阻害剤を伴うと、より多いであろうことを示唆する。軽い、中程度の及び重篤なMEDは当業者に周知の用語であろうが、手引きはThe Jounal of Urology, vol 151, 54−61(Jan 1994)中に見られうる。 Patients with mild to moderate MED should benefit from treatment with the compounds of the present invention, and patients with severe MED may also respond well. However, initial investigations suggest that the proportion of responders in patients with mild, moderate and severe MED will be higher with PDE5 inhibitors. Light, moderate and severe MED will be terms well known to those skilled in the art, but guidance can be found in The Journal of Urology , vol 151, 54-61 (Jan 1994).
本発明に係る化合物は以下のMEDを有する患者のサブ集団:心理学的、内分泌学的、神経学的、動脈的、薬物誘導性性機能障害(乳汁産生の)及び洞因子に関連した性機能障害、特に静脈性の原因において使用を見出す。これらの患者群はClinical Andrology vol 23,no.4,p773−782、及びMosby−Wolfeにより公表されたI.Eardley and K. Sethia “Erectile Dysfunction−Current Investigation and Management”による本の3章中でより詳細に示される。 The compounds according to the invention are a sub-population of patients with the following MEDs: psychological, endocrinological, neurological, arterial, drug-induced dysfunction (for milk production) and sexual function related to sinus factor Find use in disorders, especially venous causes. These patient groups are described in Clinical Andrology vol 23, no. 4, p 773-782, and I.S. published by Mosby-Wolfe. Eardley and K.M. It is shown in more detail in chapter 3 of the book by Setia “Electile Dysfunction-Current Investigation and Management”.
本発明に係る化合物はさまざまな方法で既知の様式で調製されうる。以下の反応スキーム中及び本明細書中後に、別段の定めなき限り、R1、n、X及びYは第一の局面で定義されるとおりである。これらのプロセスは本発明のさらなる局面を形成する。
明細書をとおして、一般式はローマ数字I、II、III、IV等により示される。これらの一般式のサブセットはIa、Ib、Ic等・・・・IVa、IVb、IVc等として定義される。
The compounds according to the invention can be prepared in various ways in a known manner. In the following reaction scheme and after the present specification, unless otherwise specified, R 1 , n, X and Y are as defined in the first aspect. These processes form a further aspect of the present invention.
Throughout the specification, general formulas are indicated by Roman numerals I, II, III, IV, etc. A subset of these general formulas is defined as Ia, Ib, Ic, etc .... IVa, IVb, IVc, etc.
一般式Iの化合物は式IIの化合物(Protは好適な保護基である)を式IIIのアミンと反応させ、式IVの化合物を与え、脱保護することにより調製されうる(スキーム1を参照のこと)。上記酸/アミンカップリング段階のための好ましい反応条件はIIを好適な溶媒中で活性化剤、場合により触媒及び過剰の酸受容体の存在下でIII(又はそのアミン塩)と反応させることを含む。特に好ましい反応条件はII(1〜1.5当量)、III(又はその塩1〜1.5当量)を室温〜90℃で16〜18時間、ヂメチルフォルムアミド又はヂクロロメタン中で塩酸1−(3−ヂメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボヂイミド(WSCDI)又はN,N’−ヂシクロヘキシルカルボヂイミド(DCC)(1.1〜1.3当量)、1−ヒドロキシベンゾトラゾール水和物(HOBT)又はヂメチルアミノピリヂン(DMAP)(1.05〜1.2当量)、N−メチルモルフォリン(NMM)又はトリエチルアミン(2.3〜3当量)の存在下で反応させることを含む。 Compounds of general formula I can be prepared by reacting a compound of formula II (Prot is a suitable protecting group) with an amine of formula III to give a compound of formula IV and deprotect (see Scheme 1). thing). A preferred reaction condition for the acid / amine coupling step is to react II with III (or its amine salt) in the presence of an activator, optionally a catalyst and excess acid acceptor in a suitable solvent. Including. Particularly preferred reaction conditions are II (1-1.5 equivalents), III (or a salt thereof 1-1.5 equivalents) 1- (hydrochloric acid hydrochloride in dimethylformamide or dichloromethane at room temperature to 90 ° C. for 16-18 hours. 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (WSCDI) or N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (1.1 to 1.3 equivalents), 1-hydroxybenzotolazole hydrate Reaction in the presence of the product (HOBT) or dimethylaminopyridine (DMAP) (1.05 to 1.2 equivalents), N-methylmorpholine (NMM) or triethylamine (2.3 to 3 equivalents) Including.
さらに特に好ましい反応条件はII(1〜1.5当量)及び1,1’−カルボニルヂイミダゾール(1〜1.5当量)を室温〜90℃の反応温度で(テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル又はトルエンの如き)好適な溶媒中で反応させ、III(又はそのアミン塩、その場合にはトリエチルアミン又はHunig’s塩基の如き有機塩基が存在する)を添加することを含む。 Further particularly preferred reaction conditions are II (1 to 1.5 equivalents) and 1,1′-carbonyldiimidazole (1 to 1.5 equivalents) at a reaction temperature of room temperature to 90 ° C. (such as tetrahydrofuran, isopropyl acetate or toluene). ) Reacting in a suitable solvent and adding III (or an amine salt thereof, in which case an organic base such as triethylamine or Hunig's base is present).
あるいは、上記酸/アミンカップリング段階は好適な溶媒中で過剰の酸受容体の存在下で上記塩化酸を介して行われうる。上記塩化酸は単離されうる又はそれはin situで作出されうる。好ましい反応条件は室温で24時間、ヂクロロメタン中で上記IIの塩化酸(1〜1.1当量)、III(又はその塩、1〜1.5当量)、トリエチルアミン又はN−メチルモルフォリン(1.4〜10当量)を反応させることを含む。式IIの化合物は室温で2時間、触媒量のヂメチルフォルムアミドの存在下でヂクロロメタン中で塩化オキサリルでの処理によりin situで上記塩化酸に変換されうる。 Alternatively, the acid / amine coupling step can be performed via the chloric acid in the presence of excess acid acceptor in a suitable solvent. The chloric acid can be isolated or it can be generated in situ . Preferred reaction conditions are 24 hours at room temperature in dichloromethane with the above chlorinated acids (1 to 1.1 equivalents), III (or salts thereof, 1 to 1.5 equivalents), triethylamine or N-methylmorpholine (1. 4-10 equivalents). The compound of formula II can be converted in situ to the chloric acid in situ by treatment with oxalyl chloride in dichloromethane in the presence of a catalytic amount of dimethylformamide at room temperature for 2 hours.
酸基の脱保護の方法は保護基に因る。保護/脱保護方法の例のために、“Protective groups in Organic synthesis”, TW Greene and PGM Wutzを参照のこと。 The method of deprotecting the acid group depends on the protecting group. See “Protective groups in Organic synthesis”, TW Greene and PGM Wutz, for examples of protection / deprotection methods.
例えば、Protが第三−ブチルであるとき、脱保護条件は室温で2〜18時間、場合により炭素陽イオンスカベンジャー、例えば、アニソール(10当量)の存在下でIVをトリフルオロ酢酸/ヂクロロメタン(容積で1:1〜2.5)と反応させることを含む。X又はYがヒドロキシ基を含むとき、上記中間体トリフルオロ酢酸エステルの塩基加水分解が必要でありうる。Protが第三−ブチルであるときの脱保護のための代替の方法はIVを室温で3時間ヂクロロメタン中で塩酸で処理することを含む。疑問を避けるために、第三−ブチルとしてのProtは例の方法として与えられ、そして第三−ブチルに限定されることを意図されない。 For example, when Prot is tert-butyl, the deprotection conditions are 2-18 hours at room temperature, optionally IV in the presence of a carbon cation scavenger such as anisole (10 equivalents) trifluoroacetic acid / dichloromethane (volume And 1: 1 to 2.5). When X or Y contains a hydroxy group, base hydrolysis of the intermediate trifluoroacetic acid ester may be necessary. An alternative method for deprotection when Prot is tert-butyl involves treating IV with hydrochloric acid in dichloromethane for 3 hours at room temperature. For the avoidance of doubt, Prot as tert-butyl is given by way of example and is not intended to be limited to tert-butyl.
スキーム1にしたがうプロセスは本発明のさらなる局面を形成する。
一般式IVの中間体は新規である。それゆえさらなる局面にしたがって、本発明は式IVの化合物を提供する。
The process according to Scheme 1 forms a further aspect of the present invention.
The intermediate of general formula IV is novel. Thus, according to a further aspect, the present invention provides a compound of formula IV.
いくつかの式IIの化合物は本分野において知られる(EP274234−B1及びWO9113054を参照のこと)。式IIの他の化合物は類似の様式で調製されうる。
R1が水素でない、一般式I及びIIの化合物はR1に結合する炭素でキラル中心を有する。個々のエナンチオマーは対応する光学的に純粋な中間体から又は分解を介してのように、当業者に知られるさまざまな方法により得られうる。好ましい分解方法は(+)−偽エフェドリン塩を介する(WO9113054、その中の実施例10を参照のこと)。
Some compounds of formula II are known in the art (see EP 274234-B1 and WO 9113054). Other compounds of formula II can be prepared in an analogous manner.
Compounds of general formulas I and II, where R 1 is not hydrogen, have a chiral center at the carbon attached to R 1 . Individual enantiomers can be obtained by various methods known to those skilled in the art, such as from the corresponding optically pure intermediate or via degradation. A preferred degradation method is via (+)-pseudoephedrine salt (see WO9113054, Example 10 therein).
あるいは、式IIaの化合物、すなわち、R1が場合によりC1-6アルキルで置換される(Qは第一の局面においてR1について定義されるC1-6アルキル基上の置換基である)式IIのキラル化合物は反応スキーム1aにしたがって、式XI、XII又はXIIIの化合物の不斉水素添加により調製されうる。 Alternatively, a compound of formula IIa, ie, R 1 is optionally substituted with C 1-6 alkyl (Q is a substituent on the C 1-6 alkyl group defined for R 1 in the first aspect) Chiral compounds of formula II can be prepared according to reaction scheme 1a by asymmetric hydrogenation of compounds of formula XI, XII or XIII.
塩化[(R)−(+)−2,2’−ビス(ヂフェニルフォスフィノ)−1,1’−バイナフチルクロロ(パラ−シメン)]ルテニウム(J. Org. Chem. 1994, 59, 3064−76); [(R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthylchloro (para-cymene)] ruthenium ( J. Org. Chem. 1994, 59, 3064) -76);
[(S)−3,3’,4,4’,5,5’−ヘキサメチル(6,6’−ヂフェニル)−2,2’−ヂイル]ビス(ヂフェニルフォスフィノ)ルテニルムビス(トリフルオロ酢酸)(WO 01/94359を参照のこと); [(S) -3,3 ′, 4,4 ′, 5,5′-hexamethyl (6,6′-diphenyl) -2,2′-diyl] bis (diphenylphosphino) ruthenium mubis (trifluoroacetic acid) (See WO 01/94359);
[(R)−(−)−4,12−ビス(ヂイソプロピルフォスフィノ)−[2,2]−パラシクロファノ−(1,5−シクロオクタヂエン)]ロヂウム(I)テトラフルオロホウ酸(J. Am. Chem. Soc, 1997, 119, 6207−6208); [(R)-(−)-4,12-bis (diisopropylphosphino)-[2,2] -paracyclophano- (1,5-cyclooctadiene)] rhodium (I) tetrafluoroboric acid ( J. Am. Chem. Soc , 1997, 119, 6207-6208);
[ビス−((2S,5S)−2,5−ヂメチル−1−フェニルフォスフォラノ)(1,5−シクロオクタヂエン)]ロヂウム(I)テトラフルオロホウ酸(Tetrahedron: Asymm., 1991, 2, 569−92);及び[(R)−(6,6’−ヂメトキシビフェニル−2,2’−ヂイル)ビス(ヂフェニルフォスフィノ)]ルテニウムビス(トリフルオロ酢酸)(EP398132)
である。
[Bis-((2S, 5S) -2,5-dimethyl-1-phenylphosphorano) (1,5-cyclooctadiene)] rhodium (I) tetrafluoroboric acid ( Tetrahedron: Asymm. , 1991, 2, 569-92); and [(R)-(6,6′-dimethoxybiphenyl-2,2′-diyl) bis (diphenylphosphino)] ruthenium bis (trifluoroacetic acid) (EP398132)
It is.
好ましい反応条件は150psiまでの水素圧及び0〜100℃(好ましくは50〜60℃)の反応温度を含む。好ましい溶媒はメタノール又はエタノールの如きプロトン性である。 Preferred reaction conditions include a hydrogen pressure up to 150 psi and a reaction temperature of 0-100 ° C (preferably 50-60 ° C). Preferred solvents are protic such as methanol or ethanol.
スキーム1aにおいて式(XIII)の化合物は好ましい出発物質である。
スキーム1aのプロセスは本発明のさらなる局面を形成する。
In Scheme 1a, the compound of formula (XIII) is a preferred starting material.
The process of Scheme 1a forms a further aspect of the present invention.
あるいは、式I及びIVの化合物はXI、XII及びXIIIに対応する不飽和化合物の不斉水素添加により直接調製されうる。 Alternatively, compounds of formulas I and IV can be prepared directly by asymmetric hydrogenation of unsaturated compounds corresponding to XI, XII and XIII.
式IIIaの化合物、すなわち、Xが−(CH2)3−である式IIIの化合物は反応スキーム2にしがって調製されうる。はじめに、式Vの化合物はパラヂウムの如き好適な触媒系及びトリエチルアミン又は4−メチルモルフォリンの如き過剰の塩基の存在下でアクリロニトリルでのHeck反応を経験し、式VIの化合物を与える。典型的な反応条件は還流で1,4−ヂオキサン、アセトニトリル又はDMF(好ましくはアセトニトリル)中で1.0〜1.5当量のアリールハライド、3当量の塩基、0.1当量のパラヂウム触媒(好ましくはパラヂウム(II)酢酸)、0.2当量のフォスフィンリガンド(好ましくはトリ−o−トリルフォスフィン)を含む。式VIの化合物はその後触媒水素添加にかけられ、式IIIaの化合物を与える。典型的な水素添加条件はVIを15〜150psigの圧及び25〜80℃でエタノール又はメタノール中でRaneyニッケルで処理することを含む。好ましくは30psig及び25℃でエタノール中である。
Compounds of Formula IIIa, ie, compounds of Formula III where X is — (CH 2 ) 3 — can be prepared according to
あるいは、式VIの化合物は式VIIの化合物をヂエチルシアノメチルフォスフォネートで反応させることにより反応スキーム3にしたがって調製されうる。典型的な反応条件はヂエチルシアノメチルフォスフォネートを室温で好適な溶媒(例えば、ヂクロロメタン、テトラヒドロフラン又はヂエチルエーテル)中で好適な塩基(例えば、水酸化ナトリウム、塩化リチウム/Hunigs塩基又はナトリウムエトキシド)で反応させた後、式VIIの化合物を添加すること含む。 Alternatively, the compound of formula VI can be prepared according to Reaction Scheme 3 by reacting the compound of formula VII with diethyl cyanomethyl phosphonate. Typical reaction conditions include diethyl cyanomethyl phosphonate in a suitable base (eg sodium hydroxide, lithium chloride / Hunigs base or sodium ethoxy) in a suitable solvent (eg dichloromethane, tetrahydrofuran or diethyl ether) at room temperature. Adding the compound of formula VII after the reaction in step b).
あるいは、式IIIaの化合物はスキーム4にしたがって調製されうる。
式(III)、(V)、(VI)及び(VII)の他の化合物は商業的な源から得られうる;前分野で知られる;又は前分野において知られる方法を用いることにより又は本明細書中に示される方法を用いることにより前分野において知られる化合物から調製されうる(実施例及び調製の節を参照のこと)。 Other compounds of formula (III), (V), (VI) and (VII) may be obtained from commercial sources; known in the prior art; or by using methods known in the prior art It can be prepared from compounds known in the prior art by using the methods shown in the text (see Examples and Preparation section).
前記方法において使用される新規出発物質の全ての上記反応及び調製は慣用である。所望の生成物を単離するための手順はもちろん、それらの行為又は調製のための好適な試薬及び反応条件は文献の前例及び本明細書中後の実施例及び調製について当業者に周知であろう。 All the above reactions and preparations of the new starting materials used in the process are conventional. Suitable reagents and reaction conditions for their action or preparation as well as procedures for isolating the desired product are well known to those skilled in the art for literature precedents and examples and preparations later in the specification. Let's go.
式(I)の化合物の医薬として許容される塩は、好適なように、式(I)の化合物の溶液を所望の酸又は塩基と共に混合することにより容易に調製されうる。上記塩は溶液から沈殿し、及びろ過により回収されうる又は上記溶媒の蒸発により回復されうる。 The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) can be readily prepared by mixing, as appropriate, a solution of the compound of formula (I) with the desired acid or base. The salt precipitates out of solution and can be recovered by filtration or recovered by evaporation of the solvent.
本発明に係る化合物[特に(2S)−2−{[1−({[3−(4−クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例22)]は以下のリストから選ばれる1以上のさらなる活性成分を伴いうる: The compound according to the invention [especially (2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 22)] It may be accompanied by one or more additional active ingredients selected from the following list:
1)1以上の天然の又は合成プロスタグランヂン又はそのエステル。本明細書中における使用に好適なプロスタグランヂンはアロプロスタヂル、プロスタグランヂンE1、プロスタグランヂンE0、13,14−ヂヒドロプロスタグランヂンE1、プロスタグランヂンE2、エプロスチノール、全て本明細書中に援用するWO−00033825及び/又は2000年3月14日発行のUS6,037,346中に示されるものを含む天然の、合成の及び半合成のプロスタグランヂン及びその誘導体、PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19−ヒドロキシPGA1、19−ヒドロキシ−PGB1、PGE2、PGB2、19−ヒドロキシ−PGA2、19−ヒドロキシ−PGB2、PGE3α、カルボプロストトロメタミン、ヂノプロストトロメタミン、ヂノプロストン、リププロスト、ジェメプロスト、メテノプロスト、サルプロストゥン、チアプロスト及びモキシシレートを含む。 1) One or more natural or synthetic prostaglandins or esters thereof. Prostaglandins suitable for use herein are alloprostadil, prostaglandin E 1 , prostaglandin E 0 , 13,14-dihydroprostaglandin E 1 , prostaglandin E 2 , eprostinol, all Natural, synthetic and semi-synthetic prostaglandins and derivatives thereof, including those set forth in WO-00033825 and / or US 6,037,346 issued March 14, 2000, incorporated herein by reference, PGE 0 , PGE 1 , PGA 1 , PGB 1 , PGF 1 α, 19-hydroxy PGA 1 , 19-hydroxy-PGB 1 , PGE 2 , PGB 2 , 19-hydroxy-PGA 2 , 19-hydroxy-PGB 2 , PGE 3 α, Carboprosttromethamine, Dinoprosttromethamine, Dinoprostone, Lipprost, Di Emeprost, metenoprost, salprostun, thiaprost and moxysylate.
2)1以上のα−アドレナリン性受容体又はα−受容体としても知られるα−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト化合物又はα−ブロッカー。本明細書中における使用に好適な化合物は:α−アドレナリン作動性受容体に関連するその開示は本明細書中に援用する、1998年6月14日公開のPCT出願WO99/30697中に示されるα−アドレナリン作動性受容体ブロッカーを含み、及び選択的α1−アドレナリン性受容体又はα2−アドレナリン性受容体ブロッカー及び非選択的アドレナリン性受容体ブロッカーを含み、好適なα1−アドレナリン性受容体ブロッカーは:フェントラミン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピヂル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒムビン、ラウウォルファアルカロイド、Recordati 15/2739,SNAP 1069,SNAP 5089,RS17053,SL89.0591,ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル及びプラゾシン;US6,037,346[2000年3月14日]からのα2−ブロッカーブロッカーヂベナミン、トラゾリン、トリマゾシン及びヂベナミン;そのそれぞれが本明細書中に援用する、米国特許第4,188,390号;第4,026,894号;第3,511,836号;第4,315,007号;第3,527,761号;第3,997,666号;第2,503,059号;第4,703,063号;第3,381,009号;第4,252,721号及び第2,599,000号中に示されるα−アドレナリン作動性受容体を含む;α2−アドレナリン性受容体ブロッカーは:場合によりピルキサミンの如き陽イオン性等張剤の存在下で、クロニヂン、パパヴェリン、塩酸パパヴェリンを含む。
2) An α-adrenergic receptor antagonist compound or α-blocker, also known as one or more α-adrenergic receptors or α-receptors. Suitable compounds for use herein are: PCT application WO 99/30697 published 14 June 1998, the disclosure of which relates to α-adrenergic receptors, incorporated herein by reference. Preferred α 1 -adrenergic receptors comprising α-adrenergic receptor blockers and comprising selective α 1 -adrenergic receptors or α 2 -adrenergic receptor blockers and non-selective adrenergic receptor blockers Body blockers are: phentolamine, phentolamine mesylate, trazodone, alfuzosin, indolamine, naphthopidyl, tamsulosin, dapiprazole, phenoxybenzamine, idazoxan, efalaxan, yohimbine, lauwolfa alkaloid,
3)1以上のNO−供与体(NOアゴニスト)化合物。本明細書中における使用に好適なNO−供与体化合物はグリセリル三硝酸塩(ニトログリセリンとしても知られる)、イソソルビド5−一硝酸塩、イソソルビドニ硝酸塩、ペンタエリスリトール四硝酸塩、エリスリチル四硝酸塩、ナトリウムニトロプルッシド(SNP)、3−モルフォリノシドノニミンモルシドミン、S−ニトロソ−N−アセチルペニシルリアミン(SNAP)S−ニトロソ−N−グルタチオン(SNO−GLU)、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、アミル硝酸塩、リンシドミン、リンシドミンクロロ水和物、(SIN−1)S−ニトロソ−N−システイン、ヂアゼニウムヂオレート、(NONOエート)、1,5−ペンタンニ硝酸塩、L−アルギネン、ジンセン、ジズフィフラクタス、モルシドミン、Re−2047、公開PCT出願WO 0012075中に示されるNMI−678−11及びNMI−937の如きニトロシル化マキシシリト誘導体を含むモノ−、ヂ−又はトリ−硝酸塩又は有機硝酸塩エステルの如き有機硝酸塩を含む。 3) One or more NO-donor (NO agonist) compounds. NO-donor compounds suitable for use herein are glyceryl trinitrate (also known as nitroglycerin), isosorbide 5-mononitrate, isosorbide dinitrate, pentaerythritol tetranitrate, erythrityl tetranitrate, sodium nitropulsid (SNP), 3-morpholinoside nonimine molsidomine, S-nitroso-N-acetylpenicillylamine (SNAP) S-nitroso-N-glutathione (SNO-GLU), N-hydroxy-L-arginine, amyl Nitrate, linsidomine, linsidomine chlorohydrate, (SIN-1) S-nitroso-N-cysteine, diazeniumdiolate, (NONOate), 1,5-pentanenitrate, L-arginene, ginseng, diz Fifractus, molsidomine, Re-2047, Mono containing such nitrosylated Makishishirito derivative of NMI-678-11 and NMI-937 as shown in an open PCT pending WO 0,012,075 -, diethylene - including such organic nitrates nitrate or organic nitrate esters - or bird.
4)1以上のカリウムチャネル開放剤又は調節剤。本明細書中における使用のために好適なカリウムチャネル開放剤/調節剤はニコランヂル、クロモカリム、レヴクロマカリム、レマカリム、ピナシヂル、クリアゾキシド、ミノキシヂル、リャリブドトキシン、グリブリド、4−アミニピリヂン、BaCl2を含む。 4) One or more potassium channel openers or regulators. Potassium channel openers / modulating agents suitable for use herein include Nikorandjiru, Kuromokarimu, Revukuromakarimu, Remakarimu, Pinashidjiru, Kuriazokishido, Minokishidjiru, Rya ribbed toxin, glyburide, 4-Aminipiridjin, the BaCl 2.
5)1以上のドパミン作動性剤、好ましくはアポモルフィン又は(WO−0023056中に請求される)プラミペキソール及びロピリノール及び(WO−0040226中に請求される)PNU95666の如き選択的D2、D3又はD2/D3アゴニスト。 5) Selective D 2 , D 3 or D, such as one or more dopaminergic agents, preferably apomorphine or pramipexole and lopyrinol (claimed in WO-0023056) and PNU95666 (claimed in WO-0040226). 2 / D 3 agonist.
6)1以上の血管拡張神経剤。本明細書中における使用のために好適な血管拡張神経剤はニモデピン、ピナシヂル、シクランデレート、イソクススプリン、クロロプルマジン、ハロペリドール、Rec 15/2739、トラゾドンを含む。
6) One or more vasodilators. Suitable vasodilators for use herein include nimodepine, pinacidil, cyclandelate, isoxsuprin, chloropurmazine, haloperidol,
7)1以上のトロンボキサンA2アゴニスト。
8)1以上のCNS活性剤。
7) One or more thromboxane A2 agonists.
8) One or more CNS activators.
9)1以上の麦角アルカロイド。好適な麦角アルカロイドは2000年3月14日発行の米国特許第6,037,346号中に示される、及びアセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ヂサレルジン、マレイン酸エルゴノヴィン、酒石酸エルゴタミン、エチサレルジン、レルゴトリル、リセルジド、メサレルジン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド、プロテルグリド、テルグリドを含む。 9) One or more ergot alkaloids. Suitable ergot alkaloids are shown in U.S. Pat. No. 6,037,346, issued March 14, 2000, and acetergamin, brazelgoline, bromelgrid, cyanergoline, delorgotolyl, disalerudine, ergonovine maleate, ergotamine tartrate, etisalerdin, Includes lergotolyl, riserzide, mesalerudine, metergoline, metergotamine, nicergoline, pergolide, propiselgide, proterglide, terguride.
10)ナトリウム利尿因子、特に、心房性ナトリウム利尿因子(心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる)、阻害剤又は中性エンドペプチドダーゼの如きB型及びC型ナトリウム利尿因子の活性を調節する1以上の化合物。 10) One or more that modulate the activity of B-type and C-type natriuretic factors, such as natriuretic factors, in particular atrial natriuretic factor (also known as atrial natriuretic peptide), inhibitors or neutral endopeptideases Compound.
11)1以上の、エナプリルの如きアンギオテンシン変換酵素を阻害する化合物、及びオマパトリラートの如きアンギオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの混合された阻害剤。 11) One or more compounds that inhibit angiotensin converting enzyme, such as enapril, and mixed inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral endopeptidase, such as omapatrilate.
12)1以上のロサルタンの如きアンギオテンシン受容体アンタゴニスト。
13)L−アルギニンの如きNO−合成酵素の1以上の基質。
14)1以上のアムロヂピンの如きカルシウムチャネルブロッカー。
15)1以上のエンドセリン受容体のアンタゴニスト及びエンドセリン変換酵素の阻害剤。
12) One or more angiotensin receptor antagonists such as losartan.
13) One or more substrates of a NO-synthesizing enzyme such as L-arginine.
14) One or more calcium channel blockers such as amlodipine.
15) One or more endothelin receptor antagonists and endothelin converting enzyme inhibitors.
16)1以上のスタチン(例えば、アトルヴァスタチン/Lipitor−商標)及びフィブレートの如きコレステロール低下剤。 16) One or more statins (eg atorvastatin / Lipitor ™) and cholesterol lowering agents such as fibrates.
17)1以上の抗血小板及び抗血栓剤、例えば、tPA、uPA、ワルファリン、ヒルヂン及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤。
18)1以上のレズリンの如きインスリン増感剤及びグリピジドの如き低血糖剤。
19)L−DOPA又はカルビドーパ。
20)1以上のドネジピルの如きアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
21)1以上のステロイドの又は非ステロイドの抗炎症剤。
17) One or more antiplatelet and antithrombotic agents, such as tPA, uPA, warfarin, hirudin and other thrombin inhibitors, heparin, thromboplastin activator inhibitors.
18) One or more insulin sensitizers such as resulin and hypoglycemic agents such as glipizide.
19) L-DOPA or carbidopa.
20) One or more acetylcholinesterase inhibitors such as doned pills.
21) One or more steroidal or non-steroidal anti-inflammatory agents.
22)1以上のエストロゲン受容体調節剤及び/又はエストロゲンアゴニスト及び/又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェン、チボロン又はラソフォキシフェン、その調製はWO 96/21656中に詳述される(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピローリヂン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール及びその医薬として許容される塩。 22) One or more estrogen receptor modulators and / or estrogen agonists and / or estrogen antagonists, preferably raloxifene, tibolone or lasofoxifene, the preparation of which is detailed in WO 96/21656 (-)-cis -6-phenyl-5- [4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol and pharmaceutically acceptable salts thereof.
23)1以上のカンナビノイド受容体の調節剤。
24)1以上のNPY(神経ペプチドY)阻害剤、より特に、NPY1又はNPY5阻害剤、好ましくはNPY1阻害剤、好ましくは前記NPY阻害剤(NPY Y1及びNPY Y5を含む)は100nM未満、より好ましくは50nM未満のIC50を有する。NPY阻害剤を同定する分析はWO−A−98/52890中に示される(96ページ、2〜28行を参照のこと)。
23) One or more cannabinoid receptor modulators.
24) One or more NPY (neuropeptide Y) inhibitors, more particularly NPY1 or NPY5 inhibitors, preferably NPY1 inhibitors, preferably said NPY inhibitors (including NPY Y1 and NPY Y5) are less than 100 nM, more preferably Has an IC50 of less than 50 nM. Analysis to identify NPY inhibitors is shown in WO-A-98 / 52890 (see page 96, lines 2-28).
25)1以上の血管活性小腸タンパク質(VIP)、VIPミメティック、VIPアナログ、より特に1以上のVIP受容体サブタイプVPAC1、VPAC又はPACAP(下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド)により仲介されるもの、1以上のVIP受容体アゴニスト又はVIPアナログ(例えば、Ro−125−1553)又はVIP断片、VIPの組み合わせ(例えば、Invicorp、Aviptadil)を伴う1以上のα−アドレナリン性受容体アンタゴニスト。 25) mediated by one or more vasoactive intestinal proteins (VIP), VIP mimetics, VIP analogs, more particularly one or more VIP receptor subtypes VPAC1, VPAC or PACAP (pituitary adenylate cyclase activating peptide) One or more alpha-adrenergic receptor antagonists with one or more VIP receptor agonists or VIP analogs (eg, Ro-125-1553) or VIP fragments, combinations of VIPs (eg, Invicorp, Avidadil).
26)1以上のメラノタンII、PT−14、PT−141又はWO−09964002、WO−00074679、WO−09955679、WO−00105401、WO−00058361、WO−00114879、WO−00113112、WO−09954358中に請求される化合物の如きメラノコルチン受容体アンタゴニスト又は調節剤又はメラノコルチンエンハンサー。 26) Claimed in one or more of Melanotan II, PT-14, PT-141 or WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401, WO-00058361, WO-00114879, WO-00113112, WO-0995358 A melanocortin receptor antagonist or modulator or melanocortin enhancer, such as:
27)1以上のセロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、より特に、WO−09902159、WO−00002550及び/又はWO−00028993中に示されるものを含む、5HT1A(VML670を含む)、5HT2A、5HT2C、5HT3及び/又は5HT6受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。 27) 5HT1A (including VML670), 5HT2A, 5HT2C, including one or more serotonin receptor agonists, antagonists or modulators, more particularly those shown in WO-09902159, WO-0000002550 and / or WO-00028993 Agonists, antagonists or modulators of 5HT3 and / or 5HT6 receptors.
28)1以上のアンドロステロン、デヒドロ−アンドロステロン、テストステロン、アンドロスエンヂオン及び合成アンドロゲンの如きアンドロゲン。 28) Androgens such as one or more androsterone, dehydro-androsterone, testosterone, androsendione and synthetic androgens.
29)1以上のエストラヂール、エストロン、エストリオール及び安息香酸エストロゲンの如き合成エストロゲンの如きエストロゲン。
30)1以上のブプロピオン、GW−320659の如きノルアドレナリン、ドパミン及び/又はセロトニンの輸送因子の調節剤。
31)1以上のプリン作動性受容体アゴニスト及び/又は調節剤。
29) Estrogens such as one or more estradiol, estrone, estriol and synthetic estrogens such as estrogen benzoate.
30) Modulators of one or more bupropion, noradrenaline, dopamine and / or serotonin transport factors such as GW-320659.
31) One or more purinergic receptor agonists and / or modulators.
32)1以上のWO−09964008中に示されるものを含む、ニューロキニン(NK)受容体アンタゴニスト。 32) Neurokinin (NK) receptor antagonists, including those set forth in one or more of WO-09964008.
33)1以上のオピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、好ましくはORL−1受容体のアゴニスト。
34)1以上のオキシトシン/ヴァソプレッシン受容体のアゴニスト又は調節剤、好ましくは選択的オキシトシンアゴニスト又は調節剤。
33) One or more opioid receptor agonists, antagonists or modulators, preferably agonists of the ORL-1 receptor.
34) One or more oxytocin / vasopressin receptor agonists or modulators, preferably selective oxytocin agonists or modulators.
35)1以上のPDE阻害剤、より特に、PDE2、3、4、5、7又は8阻害剤、好ましくはPDE2又はPDE5阻害剤及び最も好ましくはPDE5阻害剤(本明細書中後を参照のこと)、前記阻害剤は好ましくは100nM未満のそれぞれの酵素に対するIC50を有する。本発明にしたがう使用のために好適なcGMP PDE5阻害剤は: 35) one or more PDE inhibitors, more particularly PDE2, 3, 4, 5, 7 or 8 inhibitors, preferably PDE2 or PDE5 inhibitors and most preferably PDE5 inhibitors (see later in this specification) ), The inhibitor preferably has an IC50 for each enzyme of less than 100 nM. Suitable cGMP PDE5 inhibitors for use in accordance with the present invention are:
EP−A−0463766中に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン;EP−A−0526004中に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン;公開国際特許出願WO 93/06104中に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン:公開国際特許出願WO 93/07149中に開示されるアイソマーピラゾロ[3,4−d]ピリミヂン−4−オン;公開国際特許出願WO 93/12095中に開示されるキナゾリン−4−オン;公開国際特許出願WO 94/05661中に開示されるピリド[3,2−d]ピリミヂン−4−オン;公開国際特許出願WO 94/00453中に開示されるプリン−6−オン;公開国際特許出願WO 98/49166中に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン;公開国際特許出願WO 99/54333中に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン;EP−A−0995751中に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−4−オン;公開国際特許出願WO 00/24745中に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン;EP−A−0995750中に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−4−オン;公開国際出願WO 95/19978中に開示される化合物;公開国際出願WO 99/24433中に開示される化合物及び公開国際出願WO 93/07124中に開示される化合物。公開国際出願WO 01/27112中に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン;公開国際出願WO 01/27113中に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン;EP−A−1092718中に開示される化合物及びEP−A−1092719中に開示される化合物を含む。 Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one disclosed in EP-A-0463766; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one disclosed in EP-A-0526004; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one disclosed in patent application WO 93/06104: Isomer pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-disclosed in published international patent application WO 93/07149 4-one; quinazolin-4-one disclosed in published international patent application WO 93/12095; pyrido [3,2-d] pyrimidin-4-one disclosed in published international patent application WO 94/05661; Purin-6-one disclosed in published international patent application WO 94/00453; pyrazolo [4, disclosed in published international patent application WO 98/49166 -D] pyrimidin-7-one; pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one disclosed in published international patent application WO 99/54333; pyrazolo [4, disclosed in EP-A-0999511 3-d] pyrimidin-4-one; pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one disclosed in published international patent application WO 00/24745; pyrazolo [4 disclosed in EP-A-099750 , 3-d] pyrimidin-4-one; compounds disclosed in published international application WO 95/19978; compounds disclosed in published international application WO 99/24433 and disclosed in published international application WO 93/07124. Compound. Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one disclosed in published international application WO 01/27112; Pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7- disclosed in published international application WO 01/27113 ON; including the compounds disclosed in EP-A-1092718 and the compounds disclosed in EP-A-1092719.
本発明にしたがう使用のためにさらに好適なPDE5阻害剤は:1−[[3−(6,7−ヂヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルフォニル]−4−メチルピペラジンとしても知られる5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルフォニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン(シルデナフィル)(EP−A−0463756を参照のこと);5−(2−エトキシ−5−モルフォリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン(EP−A−0526004を参照のこと); Further suitable PDE5 inhibitors for use according to the present invention are: 1-[[3- (6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d Pyrimidine-5-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl] -4-methylpiperazine, also known as 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1- Methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (sildenafil) (see EP-A-0463756); 5- (2-ethoxy -5-morpholinoacetylphenyl) -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (EP-A-0 52600 That of the reference);
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルフォニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリヂン−2−イル)メチル−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン(WO 98/49166を参照のこと);3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルフォニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリヂン−3−イル]−2−(ピリヂン−2−イル)メチル−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン(WO 99/54333を参照のこと);3−エチル−5−{5−[4−エチルピペラジン−1−イルスルフォニル]−2−([(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]オキシ)ピリヂン−3−イル}−2−メチル−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オンとしても知られる、(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルフォニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリヂン−3−イル]−2−メチル−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン(WO 99/54333を参照のこと);1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ヂヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−5−イル]−3−ピリヂルスルフォニル}−4−エチルピペラジンとしても知られる、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルフォニル)ピリヂン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン(WO 01/27113、実施例8を参照のこと); 3-ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) -2-n-propoxyphenyl] -2- (pyridin-2-yl) methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 98/49166); 3-ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) -2- (2-methoxyethoxy) ) Pyridin-3-yl] -2- (pyridin-2-yl) methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 99/54333) 3-ethyl-5- {5- [4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl] -2-([(1R) -2-methoxy-1-methylethyl] oxy) pyridin-3-yl} -2- Methyl-2,6 (+)-3-ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) -2-, also known as -dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (2-Methoxy-1 (R) -methylethoxy) pyridin-3-yl] -2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (WO 99/54333) 1)-{6-ethoxy-5- [3-ethyl-6,7-dihydro-2- (2-methoxyethyl) -7-oxo-2H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine -5-yl] -3-pyridylsulfonyl} -4-ethylpiperazine, also known as 5- [2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3 -Ethyl-2- [ - methoxyethyl] -2,6 Djihidoro -7H- pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-Pirimidjin-7-one (WO 01/27113, see Example 8);
5−[2−イソ−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルフォニル)ピリヂン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン(WO 01/27113、実施例15を参照のこと);5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルフォニル)ピリヂン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン(WO 01/27113、実施例66を参照のこと);5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリヂニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチヂニル)−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン(WO 01/27112、実施例124を参照のこと);5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリヂニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチヂニル)−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン(WO 01/27112、実施例132を参照のこと); 5- [2-Iso-butoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- (1-methylpiperazin-4-yl) -2,6- Dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 01/27113, Example 15); 5- [2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-yl) (Sulphonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2-phenyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 01/27113, Example 66) ); 5- (5-acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-isopropyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d ] Pirimiji 7-one (see WO 01/27112, example 124); 5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) ) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 01/27112, Example 132);
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンヂオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ヂオン(IC−351)、すなわち、公開国際出願WO 95/19978の実施例1、3、7及び8に加えて実施例78及び95の化合物;1−[[3−(3,4−ヂヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−アズ−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルフォニル]−4−エチルピペラジンとしても知られる、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルフォニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(ヴァルデナフィル)、すなわち、公開国際出願WO 99/24433の実施例20、19、337及び336の化合物;及び公開国際出願WO 93/07124(EISAI)の実施例11の化合物;及びRotella D P, J.Med.Chem.,2000,43,1257からの化合物3及び14を含む。 (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl) pyrazino [2 ′, 1 ′: 6,1] pyrido [ 3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351), ie the compounds of Examples 78 and 95 in addition to Examples 1, 3, 7 and 8 of published international application WO 95/19978; -[[3- (3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo [5,1-f] -azu-triazin-2-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl] -4 2- [2-Ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5, also known as ethylpiperazine 1-f] [1, 2, 4 Triazin-4-one (Vardenafil), ie the compounds of Examples 20, 19, 337 and 336 of published international application WO 99/24433; and the compound of Example 11 of published international application WO 93/07124 (EISAI) And Rotella DP, J . ; Med. Chem. , 2000, 43, 1257.
さらに他の好適なPDE5阻害剤は:4−ブロモ−5−(ピリヂルメチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン;1−[4−[(1,3−ベンゾヂオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キノゾリニル]−4−ピペリヂン−カルボン酸、一ナトリウム塩;(+)−シス−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチル−シクロペント−4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;フラズロシリン;シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペント[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート; Still other suitable PDE5 inhibitors are: 4-bromo-5- (pyridylmethylamino) -6- [3- (4-chlorophenyl) -propoxy] -3 (2H) pyridazinone; 1- [4-[( 1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amino] -6-chloro-2-quinazolinyl] -4-piperidine-carboxylic acid, monosodium salt; (+)-cis-5,6a, 7,9, 9,9a-hexahydro-2- [4- (trifluoromethyl) -phenylmethyl-5-methyl-cyclopent-4,5] imidazo [2,1-b] purin-4 (3H) one; 2-hexyl-5-methyl-3,4,5,6a, 7,8,9,9a-octahydrocyclopent [4,5] -imidazo [2,1-b] purin-4-one; 3- Acetyl-1- (2-chloro Benzyl) -2-propyl indole-6- carboxylate; 3-acetyl-1- (2-chlorobenzyl) -2-propyl indole-6- carboxylate;
4−ブロモ−5−(3−ピリヂルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン;1−メチル−5(5−モルフォリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミヂン−7−オン;1−[4−[(1,3−ベンゾヂオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリヂンカルボン酸、一ナトリウム塩;Pharmaprojects No.4516(Glaxo Wellcome);Pharmaprojects No.5051(Bayer);Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko;WO 96/26940を参照のこと);Pharmaprojects No.5069(Schering Plough);GF−196960(Glaxo Wellcome);E−8010及びE−4010(Eisai);Bay−38−3045&38−9456(Bayer)及びSch−51866を含む。 4-bromo-5- (3-pyridylmethylamino) -6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -3- (2H) pyridazinone; 1-methyl-5 (5-morpholinoacetyl-2-n -Propoxyphenyl) -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo (4,3-d) pyrimidin-7-one; 1- [4-[(1,3-benzodioxole-5 -Ylmethyl) amino] -6-chloro-2-quinazolinyl] -4-piperidinecarboxylic acid, monosodium salt; Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects no. 5051 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; see WO 96/26940); Pharmaprojects No. GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 and E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) and Sch-51866.
FSDの治療のために、本発明に係る化合物[特に、(2S)−2−{[1−({[3−(4−クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例22)]は以下のリストから選ばれる1以上の活性成分と好ましく混合されうる: For the treatment of FSD, the compounds according to the invention [especially (2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanone Acid (Example 22)] may be preferably mixed with one or more active ingredients selected from the following list:
a)PDE5阻害剤、より好ましくは5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルフォニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン(シルデナフィル);(6R、12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンヂオキシフェニル)−ピラジノ[2’、1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ヂオン(IC−351);2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルフォニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(ヴァルデナフィル);5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルフォニル)ピリヂン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン;及び5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリヂニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチヂニル)−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン及びそれらの医薬として許容される塩; a) PDE5 inhibitor, more preferably 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (sildenafil); (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylene Dioxyphenyl) -pyrazino [2 ′, 1 ′: 6,1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351); 2- [2-ethoxy-5- (4- Ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one (valdenafil) ); 5- [2-Ethoxy-5 (4-Ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7 -One; and 5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3- d] pyrimidin-7-one and their pharmaceutically acceptable salts;
b)NPY Y1阻害剤。
c)アポモルフィンの如きドパミンアゴニスト又はプラミペキソール及びロピリノールの如き選択的D2、D3又はD2/D3アゴニスト。
d)メラノコルチン受容体アゴニスト又は調節剤又はメラノコルチンエンハンサー、好ましくはメラノタンII、PT−14、PT−141;
e)5HT2Cのアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤;
f)エストロゲン受容体調節剤、エストロゲンアゴニスト及び/又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェン、チボロン又はラソフォキシフェン;
b) NPY Y1 inhibitor.
c) Dopamine agonists such as apomorphine or selective D 2 , D 3 or D 2 / D 3 agonists such as pramipexole and lopyrinol.
d) Melanocortin receptor agonists or modulators or melanocortin enhancers, preferably Melanotan II, PT-14, PT-141;
e) an agonist, antagonist or modulator of 5HT2C;
f) estrogen receptor modulators, estrogen agonists and / or estrogen antagonists, preferably raloxifene, tibolone or lasofoxifene;
g)アンドロステロン、デヒドロ−アンドロステロン、テストステロン、アンドロステンヂオン及び合成アンドロゲンの如きアンドロゲン;及び
h)エストラヂオール、エストロン、エストリオール及び安息香酸エストロゲンの如き合成エストロゲンの如きエストロゲン。
g) androgens such as androsterone, dehydro-androsterone, testosterone, androstenedione and synthetic androgens; and h) estrogens such as estrogen, estrone, estriol and estrogen benzoate.
MEDの治療のために、本発明に係る化合物[特に、(2S)−2−{[1−({[3−(4−クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例22)]は以下のリストから選ばれる1以上の活性成分と好ましく混合されうる: For the treatment of MED, the compounds according to the invention [especially (2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanone Acid (Example 22)] may be preferably mixed with one or more active ingredients selected from the following list:
a)PDE5阻害剤、より好ましくは5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルフォニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン(シルデナフィル);(6R、12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンヂオキシフェニル)−ピラジノ[2’、1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ヂオン(IC−351);2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルフォニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(ヴァルデナフィル);5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルフォニル)ピリヂン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン;及び5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリヂニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチヂニル)−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン及びそれらの医薬として許容される塩; a) PDE5 inhibitor, more preferably 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (sildenafil); (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylene Dioxyphenyl) -pyrazino [2 ′, 1 ′: 6,1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351); 2- [2-ethoxy-5- (4- Ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one (valdenafil) ); 5- [2-Ethoxy-5 (4-Ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7 -One; and 5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3- d] pyrimidin-7-one and their pharmaceutically acceptable salts;
b)NPY Y1阻害剤。
c)ドパミンアゴニスト(好ましくはアポモルフィン)又はプラミペキソール及びロピリノールの如き選択的D2、D3又はD2/D3アゴニスト。
d)メラノコルチン受容体アゴニスト又は調節剤又はメラノコルチンエンハンサー、好ましくはメラノタンII、PT−14、PT−141;及び
e)5HT2Cのアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。
b) NPY Y1 inhibitor.
c) Selective D 2 , D 3 or D 2 / D 3 agonists such as dopamine agonists (preferably apomorphine) or pramipexole and lopyrinol.
d) Melanocortin receptor agonists or modulators or melanocortin enhancers, preferably melanotan II, PT-14, PT-141; and e) agonists, antagonists or modulators of 5HT2C.
FSDの治療に特に好ましい組み合わせは(2S)−2−{[1−({[3−(4−クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例22)及び以下のリストから選ばれる1以上の活性成分である:
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルフォニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン(シルデナフィル);
(6R、12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンヂオキシフェニル)−ピラジノ[2’、1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ヂオン(IC−351);
2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルフォニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(ヴァルデナフィル);
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルフォニル)ピリヂン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン;
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリヂニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチヂニル)−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン;
アポモルフィン;
メラノタンII;
PT−141;
ラソフォキシフェン;
ラロキシフェン;
チボロン;
アンドロステロン、デヒドロ−アンドロステロン、テストステロン、アンドロステンヂオン及び合成アンドロゲンの如きアンドロゲン;及び
エストラヂオール、エストロン、エストリオール及び安息香酸エストロゲンの如き合成エストロゲンの如きエストロゲン。
A particularly preferred combination for the treatment of FSD is (2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 22) and One or more active ingredients selected from the following list:
5- [2-Ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] Pyrimidin-7-one (sildenafil);
(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl) -pyrazino [2 ′, 1 ′: 6,1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351);
2- [2-Ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2 , 4] Triazin-4-one (Vardenafil);
5- [2-Ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d] pyrimidin-7-one;
5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine- 7-on;
Apomorphine;
Melanotan II;
PT-141;
Lasofoxifene;
Raloxifene;
Tiboron;
Androgens such as androsterone, dehydro-androsterone, testosterone, androstenedione and synthetic androgens; and estrogens such as estrogen, estrone, estriol and estrogen benzoate.
MEDの治療に特に好ましい組み合わせは(2S)−2−{[1−({[3−(4−クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例22)及び以下のリストから選ばれる1以上の活性成分である:
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルフォニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン(シルデナフィル);
(6R、12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンヂオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ヂオン(IC−351);
2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルフォニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(ヴァルデナフィル);
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルフォニル)ピリヂン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン;
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリヂニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチヂニル)−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オン;
アポモルフィン;
メラノタンII;及び
PT−141。
活性剤の組み合わせが投与される場合、それらは同時に、別々に又は連続して投与されうる。
A particularly preferred combination for the treatment of MED is (2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 22) and One or more active ingredients selected from the following list:
5- [2-Ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] Pyrimidin-7-one (sildenafil);
(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl) -pyrazino [2 ′, 1 ′: 6,1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351);
2- [2-Ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2 , 4] Triazin-4-one (Vardenafil);
5- [2-Ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d] pyrimidin-7-one;
5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine- 7-on;
Apomorphine;
Melanotan II; and PT-141.
When combinations of active agents are administered, they can be administered simultaneously, separately or sequentially.
本発明に係る化合物は単一で投与されうるが、ヒトの治療においては一般的に意図される投与経路及び標準の医薬の実施に関して選ばれる好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されるであろう。 The compounds according to the invention may be administered singly, but in human therapy they are mixed with suitable pharmaceutical excipients, diluents or carriers generally chosen for the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. Will be administered.
例えば、本発明に係る化合物は、即時の、遅延した、調節された、維持された、二重の、制御された放出又は拍動性のデリバリー使用のために、香味又は着色剤を含みうる、錠剤、カプセル(軟らかいジェルカプセルを含む)、小卵、エリキシル剤、溶液又は懸濁物の形態で経口で、頬で又は舌下で投与されうる。本発明に係る化合物は速い分散又は早い溶解投与形態を介しても投与されうる。 For example, the compounds according to the invention may comprise flavors or colorants for immediate, delayed, controlled, sustained, dual, controlled release or pulsatile delivery use. It can be administered orally, buccal or sublingually in the form of tablets, capsules (including soft gel capsules), eggs, elixirs, solutions or suspensions. The compounds according to the invention can also be administered via fast dispersing or fast dissolving dosage forms.
調節された放出及び拍動性の放出投与形態は、上記装置の表面にコーティングされた及び/又はその中に含まれた、放出速度調節剤としてはたらく追加の賦形剤と共に、即時の放出投与形態について詳述されたものの如き賦形剤を含みうる。放出速度調節剤は、非排他的限定的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酸化ポリエチレン、キサンタンゴム、カルボマー、アンモニオメタクリレート共重合体、水素化キャスター油、カマウバ蝋、パラフィン蝋、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸共重合体及びそれらの混合物を含む。調節された放出及び拍動性の放出投与形態は1又は組み合わせの放出速度調節賦形剤を含みうる。放出速度調節賦形剤は投与形態内、すなわち、マトリックス内に、及び/又は投与形態上、すなわち、表面又はコーティング上に存在しうる。 The modified release and pulsatile release dosage form is an immediate release dosage form, with additional excipients acting as a release rate modifier coated on and / or contained within the surface of the device. Excipients such as those detailed above may be included. Release rate modifiers include, but are not limited to, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate, oxidized polyethylene, xanthan gum, carbomer, ammonio methacrylate copolymer, hydrogenated castor oil, camouflage wax , Paraffin wax, cellulose phthalate acetate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methacrylic acid copolymers and mixtures thereof. Modified release and pulsatile release dosage forms may comprise one or a combination of release rate modifying excipients. Release rate modifying excipients may be present in the dosage form, ie, in the matrix, and / or on the dosage form, ie, on the surface or coating.
速い分散又は溶解投与調剤(FDDFs)は以下の成分:アスパルテーム、アセサルフェームカリウム、クエン酸、クロスカルメルロースナトリウム、クロスポヴィドン、ヂアスコルビン酸、エチルアクリレート、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチルメタクリレート、ミント香味、ポリエチレングリコール、燻蒸シリカ、二酸化シリコン、ナトリウムデンプングリコレート、フマル酸ナトリウムステアリール、ソルビトール、キシリトールを含みうる。上記用語分散又は溶解はFDDFsを示すために本明細書中で使用されるとき、使用される薬物物質の溶解性に因る、すなわち、上記薬物物質が不溶性であるとき速い分散投与形態が調製されることができ、そして上記薬物物質が溶解性であるとき速い溶解投与形態が調製されうる。 Fast dispersion or dissolution dosage formulations (FDDFs) are composed of the following components: aspartame, acesulfame potassium, citric acid, croscarmellose sodium, crospovidone, diascorbic acid, ethyl acrylate, ethyl cellulose, gelatin, hydroxypropyl methylcellulose, stearic acid May include magnesium, mannitol, methyl methacrylate, mint flavor, polyethylene glycol, fumed silica, silicon dioxide, sodium starch glycolate, sodium stearyl fumarate, sorbitol, xylitol. When the term dispersion or dissolution is used herein to denote FDDFs, due to the solubility of the drug substance used, i.e., a fast dispersion dosage form is prepared when the drug substance is insoluble. Fast dissolution dosage forms can be prepared when the drug substance is soluble.
本発明に係る組成物は直接の注入により投与されうる。上記組成物は非経口、粘膜の、筋内、静脈内、皮下の、眼の、眼内の又は経皮の投与のために調合されうる。必要性に応じて、上記剤は0.1〜10mg/kg、より好ましくは0.1〜1mg/体重kgのように、0.01〜30mg/体重kgの用量で投与されうる。 The composition according to the invention can be administered by direct injection. The composition may be formulated for parenteral, mucosal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, ophthalmic, intraocular or transdermal administration. Depending on the need, the agent may be administered at a dose of 0.01-30 mg / kg body weight, such as 0.1-10 mg / kg, more preferably 0.1-1 mg / kg body weight.
上記用語「投与される」はウイルス又は非ウイルス技術によるデリバリーを含む。ウイルスデリバリー機構は、非限定的に、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルス(AAV)ベクター、へルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、及びバキュロウイルスベクターを含む。 The term “administered” includes delivery by viral or non-viral techniques. Viral delivery mechanisms include, but are not limited to, adenovirus vectors, adeno-associated virus (AAV) vectors, herpes virus vectors, retrovirus vectors, lentivirus vectors, and baculovirus vectors.
非ウイルスデリバリー機構は脂質仲介トランスフェクション、リポソーム、免疫リポソーム、リポフェクチン、陽イオン性界面両親媒性化合物(CFAs)及びそれらの組み合わせを含む。 Non-viral delivery mechanisms include lipid mediated transfection, liposomes, immunoliposomes, lipofectin, cationic interfacial amphiphilic compounds (CFAs) and combinations thereof.
上記デリバリー機構の経路は、非限定的に、粘膜の、鼻の、経口の、非経口の、胃腸の、局所の又は舌下の経路を含む。 The delivery mechanism routes include, but are not limited to, mucosal, nasal, oral, parenteral, gastrointestinal, topical or sublingual.
さらに又はあるいは、本発明に係る組成物(又はその成分の部分)は直接の注入により投与されうる。さらに又はあるいは、本発明に係る組成物(又はその成分の部分)は局所的に(好ましくは生殖器に)投与されうる。さらに又はあるいは本発明に係る組成物(又はその成分の部分)は吸入により投与されうる。さらに又はあるいは本発明に係る組成物(又はその成分の部分)は1以上の:粘膜の経路、例えば、吸入のための鼻の噴霧又はエーロゾルとして又は経口経路によるような摂取可能な溶液として、又は例えば、直腸の、眼の(ガラス体内又はカメラ内を含む)、鼻の、局所の(頬及び舌下を含む)、尿路内の、膣の又は非経口の(皮下、腹腔内、筋内、静脈内、皮内、頭蓋内、気管内、及び硬膜外を含む)、経皮の、腹腔内、頭蓋内、脳室内、大脳内、膣内、尿路内又は非経口の(例えば、静脈内、脊髄内、皮下、経皮の又は筋内)経路のような、デリバリーが注入可能な形態による非経口経路により投与されうる。 Additionally or alternatively, the composition according to the present invention (or a component part thereof) may be administered by direct injection. Additionally or alternatively, the composition (or part of its components) according to the present invention may be administered topically (preferably genital). Additionally or alternatively, a composition according to the present invention (or a component part thereof) may be administered by inhalation. Additionally or alternatively, the composition (or component part thereof) according to the invention may be one or more of: a mucosal route, for example as a nasal spray or aerosol for inhalation or as an ingestible solution, such as by the oral route, or For example, rectal, ocular (including intravitreal or camera), nasal, topical (including buccal and sublingual), urinary tract, vaginal or parenteral (subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular) Including intravenous, intradermal, intracranial, intratracheal, and epidural), percutaneous, intraperitoneal, intracranial, intraventricular, intracerebral, intravaginal, intraurinary, or parenteral (e.g., The delivery can be administered by a parenteral route in an injectable form, such as an intravenous, intraspinal, subcutaneous, transdermal or intramuscular) route.
例として、本発明に係る医薬組成物は1日に1回又は2回のように、1日当たり1〜10回の計画にしたがって投与されうる。特定の患者のための特定の投与値及び投与頻度はさまざまであることができ、そして使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び活性の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排出速度、薬物の組み合わせ、上記特定の状態の重篤さ、及び個々の経験している治療を含むさまざまな因子に因るであろう。 By way of example, the pharmaceutical composition according to the invention may be administered according to a schedule of 1 to 10 times per day, such as once or twice a day. The specific dosage value and frequency for a particular patient can vary, and the activity of the particular compound used, the metabolic stability and length of activity of that compound, age, weight, general It will depend on a variety of factors including health, gender, diet, mode and time of administration, elimination rate, drug combination, severity of the particular condition, and the individual treatment being experienced.
したがって、上記用語「投与される」は、非限定的に、粘膜経路、例えば、吸入のための鼻の噴霧又はエーロゾルとして又は注入可能な溶液として;例えば、静脈内、筋内又は皮下経路の如き、デリバリーが注入可能な形態による非経口の経路によるデリバリーを含む。 Thus, the term “administered” includes, but is not limited to, a mucosal route, such as a nasal spray or aerosol for inhalation or as an injectable solution; for example, an intravenous, intramuscular or subcutaneous route. The delivery includes delivery by a parenteral route in an injectable form.
上記錠剤は微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、カルシウムカーボネート、二塩基リン酸カルシウム及びグリシンの如き賦形剤、デンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)、ナトリウムデンプングリコレート、クロスカルメルロースナトリウム及びいくつかの複合体シリカの如き崩壊剤、及びポリヴィニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き粒状化結合剤を含みうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリールベヘネート及びタルクの如き潤滑剤も含まれうる。 The tablets include excipients such as microcrystalline cellulose, lactose, sodium citrate, calcium carbonate, dibasic calcium phosphate and glycine, starch (preferably corn, potato or tapioca starch), sodium starch glycolate, croscarmellose sodium and Some disintegrants such as composite silica, and granulated binders such as polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), sucrose, gelatin and acacia. In addition, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glyceryl behenate and talc may be included.
同様の型の固体組成物はゼラチンカプセル中の充填剤として使用されうる。この点において好ましい賦形剤はラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁物及び/又はエリキシル剤のために、本発明に係る化合物は、乳化剤及び/又は懸濁剤と共に及び水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、及びそれらの組み合わせの如き希釈剤と共に、さまざまな甘味又は香味剤、着色料又は色素と混合されうる。 A similar type of solid composition can be used as a filler in gelatin capsules. Preferred excipients in this regard include lactose, starch, cellulose, lactose or high molecular weight polyethylene glycols. For aqueous suspensions and / or elixirs, the compounds according to the invention can be used with various emulsifiers and / or suspending agents and with diluents such as water, ethanol, propylene glycol and glycerin, and combinations thereof. It can be mixed with sweetening or flavoring agents, coloring agents or pigments.
本発明に係る化合物は非経口で、例えば、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、包膜内に、脳室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋内に又は皮下に投与されうる、又はそれらは融合技術により投与されうる。さらに、それらは埋め込みの形態で投与されうる。上記非経口投与のために、それらは上記溶液を血液と等張にさせるために他の物質、例えば、十分な塩又はグルコースを含みうる滅菌水性溶液の形態でよく使用される。上記水性溶液は必要であれば、(好ましくは3〜9のpHに)好適に緩衝されるべきである。滅菌条件下での好適な非経口調剤の調製は本分野において当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。非経口調剤は即時の、遅延した、調節された、維持された、二重の、制御された放出又は拍動性のデリバリーのために調合されうる。 The compounds according to the invention can be administered parenterally, for example intravenously, intraarterially, intraperitoneally, in the envelope, intraventricularly, intraurethrally, intrasternally, intracranially, intramuscularly or subcutaneously. Or they can be administered by fusion techniques. In addition, they can be administered in the form of implants. For the parenteral administration, they are often used in the form of a sterile aqueous solution that may contain other substances, such as sufficient salt or glucose, to make the solution isotonic with blood. The aqueous solution should be suitably buffered (preferably at a pH of 3-9) if necessary. The preparation of suitable parenteral formulations under sterile conditions is readily accomplished by standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art in the art. Parenteral preparations can be formulated for immediate, delayed, controlled, sustained, dual, controlled release or pulsatile delivery.
以下の投与値及び本明細書中の他の投与値は約65〜70kgの体重範囲を有する平均的なヒト患者用である。当業者は容易に子供及び老人の如き体重がこの範囲からはずれる患者に必要な投与値を決定することができるであろう。 The following dosage values and other dosage values herein are for an average human patient having a weight range of about 65-70 kg. One skilled in the art can readily determine the required dosage for patients whose weight falls outside this range, such as children and the elderly.
ヒト患者への経口及び非経口投与のために、本発明に係る化合物又はその塩又は溶媒和物の日々の投与値は通常10〜1000mg(単一で又は別々の用量で)であろう。 For oral and parenteral administration to human patients, the daily dosage of a compound according to the invention or a salt or solvate thereof will usually be 10 to 1000 mg (in single or separate doses).
したがって、例えば、本発明に係る化合物又はその塩又は溶媒和物の錠剤又はカプセルは、好適なように、単一で又は一度に2以上の投与に、5〜500mgの如き、5〜1000mgの活性化合物を含みうる。いかなる事件における主治医も個々の患者に最も好適であろう実際の投与量を決定するであろう、そしてそれは特定の患者の年齢、体重及び応答により変化するであろう。上記投与量は平均の場合の例示である。もちろん、より高い又はより低い投与範囲が功を奏する個々の場合もあり、そして上記は本発明の範囲内にある。当業者は、ある状態(FSD及びMEDを含む)の治療において、本発明に係る化合物は「必要な時」に基づいて(すなわち、必要又は所望に応じて)単一の用量としてとられうることを理解するであろう。 Thus, for example, a tablet or capsule of a compound of the present invention or salt or solvate thereof, as appropriate, may have an activity of 5 to 1000 mg, such as 5 to 500 mg, for single or more than one administration at a time. Compounds can be included. The attending physician in any event will determine the actual dosage that will be most appropriate for an individual patient, and will vary with the age, weight and response of the particular patient. The above dose is an example of an average case. There can, of course, be individual instances where higher or lower dosage ranges are merited, and the above are within the scope of this invention. One skilled in the art will recognize that in the treatment of certain conditions (including FSD and MED), the compounds of the present invention may be taken as a single dose on a “time needed” basis (ie, as needed or desired). Will understand.
本発明に係る化合物は鼻内に又は吸入により投与されることができ、そして好適な駆出剤、例えば、ヂクロロヂフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ヂクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA134A[商標])又は1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA227EA[商標])の如きヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の好適な気体の使用を伴って、加圧容器、ポンプ、スプレイ又は噴霧器からの乾燥粉末吸入剤又はエーロゾル噴霧提示の形態で便利にデリバリーされる。加圧エーロゾルの場合には、上記投与単位は計測された量をデリバリーする弁を提供することにより決定されうる。上記加圧容器、ポンプ、スプレイ又は噴霧器は、例えば、潤滑剤、例えば、トリオール酸ソルビタンを追加的に含みうる、上記溶媒としてのエタノール及び駆出剤の混合物を用いて、上記活性化合物の溶液又は懸濁物を含みうる。吸入器又は通気器における使用のためのカプセル及びカートリッヂ(例えば、ゼラチンからできた)は本発明に係る化合物及びラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎の粉末混合物を含むよう調合されうる。 The compounds according to the invention can be administered intranasally or by inhalation and are suitable propellants such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, 1,1,1, Hydrofluoroalkanes such as 2-tetrafluoroethane (HFA134A [TM]) or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane (HFA227EA [TM]), carbon dioxide or other suitable gas With use, it is conveniently delivered in the form of a dry powder inhalant or aerosol spray presentation from a pressurized container, pump, spray or nebulizer. In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit can be determined by providing a valve to deliver a measured amount. The pressurized container, pump, spray or nebulizer can be, for example, a solution of the active compound or a mixture of the active compound or a propellant mixture, which can additionally contain a lubricant, for example sorbitan triol. It may contain a suspension. Capsules and cartridges (eg, made from gelatin) for use in inhalers or ventilators can be formulated to contain a compound of the present invention and a suitable powder-based powder mixture such as lactose or starch.
エーロゾル又は乾燥粉末調剤は上記患者へのデリバリーのためにそれぞれの計測された用量又は「パフ」が1〜50mgの本発明に係る化合物を含むように好ましく調節される。エーロゾルでの全ての日々の用量は単一の用量で又はより通常には1日を通して別々の用量で投与されうる、1〜50mgの範囲内にあるであろう。 Aerosol or dry powder formulations are preferably adjusted so that each measured dose or “puff” contains 1-50 mg of a compound of the invention for delivery to the patient. All daily doses with an aerosol will be in the range of 1-50 mg, which may be administered as a single dose or, more usually, as separate doses throughout the day.
あるいは、本発明に係る化合物は坐剤又はペッサリーの形態で投与されうる、又はそれらはジェル、ヒドロジェル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は粉塵粉末の形態で局所的に(好ましくは生殖器に)使用されうる。本発明に係る化合物は皮膚に投与されうる。本発明に係る化合物は経皮で、例えば、皮膚パッチの使用により、投与されうる。それらは眼の、肺の又は直腸の経路により投与されうる。 Alternatively, the compounds according to the invention can be administered in the form of suppositories or pessaries, or they are used topically (preferably in the genitals) in the form of a gel, hydrogel, lotion, solution, cream, ointment or dust powder. Can be done. The compounds according to the invention can be administered to the skin. The compounds according to the invention can be administered transdermally, for example by use of a skin patch. They can be administered by the ocular, pulmonary or rectal route.
眼の使用のために、化合物は場合により塩化ベンジルアルコニウムの如き保存剤と共に、等張の、pH調節された、滅菌塩水中の微小懸濁物として、又は好ましくは、等張の、pH調節された、滅菌塩水中の溶液として調合されうる。あるいは、それらはワセリンの如き軟膏に調合されうる。 For ophthalmic use, the compounds may be as isotonic, pH adjusted, microsuspensions in sterile saline, or preferably isotonic, pH adjusted, optionally with a preservative such as benzylalkonium chloride. And can be formulated as a solution in sterile saline. Alternatively, they can be formulated into ointments such as petrolatum.
皮膚への(好ましくは生殖器への)局所的な使用のために、本発明に係る化合物は、例えば、1以上の以下のもの:鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水との混合物中に懸濁された又は溶解された上記活性成分を含む好適な軟膏として調合されうる。あるいは、それらは、例えば、1以上の以下のもの:鉱物油、一ステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体ワセリン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水との混合物中に懸濁された又は溶解された好適なローション又はクリームとして調合されうる。
For topical use on the skin (preferably on the reproductive organs), the compounds according to the invention may contain, for example, one or more of the following: mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene poly It may be formulated as a suitable ointment containing the above active ingredients suspended or dissolved in a mixture with an oxypropylene compound, an emulsifying wax and water. Alternatively, they may be, for example, one or more of the following: mineral oil, sorbitan monostearate, polyethylene glycol, liquid petrolatum,
本発明に係る化合物はシクロデキストリンと共に使用されうる。シクロデキストリンは薬物分子との封入体及び非封入体複合体を形成することが知られる。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は薬物分子の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティー及び/又は安定性特性を改変しうる。薬物−シクロデキストリン複合体は一般的にほとんどの投与形態及び投与経路に有用である。上記薬物の直接の複合化の代替として、上記シクロデキストリンは補助添加物として、例えば、担体、希釈剤又は溶解剤として使用されうる。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンは最も一般に使用され、そして好適な例はWO−A−91/11172、WO−A−94/02518及びWO−A−98/55148中に示される。 The compounds according to the invention can be used with cyclodextrins. Cyclodextrins are known to form inclusion bodies and non-inclusion body complexes with drug molecules. Formation of the drug-cyclodextrin complex may modify the solubility, dissolution rate, bioavailability and / or stability properties of the drug molecule. Drug-cyclodextrin complexes are generally useful for most dosage forms and administration routes. As an alternative to direct conjugation of the drug, the cyclodextrin can be used as an auxiliary additive, for example as a carrier, diluent or solubilizer. Alpha-, beta- and gamma-cyclodextrins are most commonly used, and suitable examples are shown in WO-A-91 / 11172, WO-A-94 / 02518 and WO-A-98 / 55148.
好ましい態様においては、本発明に係る化合物は体系的に(経口で、頬で及び舌下でのように)、より好ましくは経口でデリバリーされる。好ましくは上記体系的(最も好ましくは経口の)投与は女性の性機能障害、好ましくはFSADの治療に使用される。 In a preferred embodiment, the compounds according to the invention are delivered systematically (orally, buccal and sublingually), more preferably orally. Preferably the systematic (most preferably oral) administration is used to treat female sexual dysfunction, preferably FSAD.
したがって、特に好ましい態様においては、FSD、より好ましくはFSADの治療又は予防のための体系的にデリバリーされる(好ましくは経口でデリバリーされる)医薬の製造において本発明に係る化合物の使用が提供される。
好ましい経口調剤は即時の放出錠剤;又は速い分散又は溶解投与調剤(FDDFs)を使用する。
Thus, in a particularly preferred embodiment, there is provided the use of a compound according to the invention in the manufacture of a systemically delivered (preferably orally delivered) medicament for the treatment or prevention of FSD, more preferably FSAD. The
Preferred oral formulations use immediate release tablets; or fast dispersion or dissolution dosage formulations (FDDFs).
さらに好ましい態様においては、本発明に係る化合物は局所的に、好ましくは女性の生殖器に、特に膣に直接投与される。 In a further preferred embodiment, the compounds according to the invention are administered topically, preferably directly into the female genitals, in particular directly into the vagina.
NEPは身体全体に存在するので、本発明に係る化合物が体系的に投与されることができ、そして耐えられない(悪い)副作用を起こすことなしに、女性の生殖器において治療応答を達成することは非常に予想外である。EP1097719−A1及び本明細書中後の動物モデルにおいて、私たちはウサギモデル(in vivo)に体系的に投与されたNEP阻害剤は顕著な低血圧又は高血圧を引き起こすような、悪く影響する心血管パラメーターなしに性的覚醒(骨盤神経刺激により真似た)に際して、生殖器の血流を増大させることを示した。 Since NEP is present throughout the body, it is possible to systematically administer the compounds according to the invention and to achieve a therapeutic response in the female genitals without causing intolerable (bad) side effects. Very unexpected. In EP 1097719-A1 and later animal models herein, we have negatively affected cardiovascular in which NEP inhibitors systematically administered in the rabbit model (in vivo) cause significant hypotension or hypertension. It was shown to increase genital blood flow during sexual arousal (simulated by pelvic nerve stimulation) without parameters.
好ましくは、本発明に係る化合物は(私たちが視覚的な、聴覚的な又は触覚的な刺激を含むと意味する性的刺激により)性的に刺激された患者においてFSDの治療のために投与される。上記刺激は前記投与前、後又は間でありうる。 Preferably, the compounds according to the invention are administered for the treatment of FSD in sexually stimulated patients (by sexual stimulation that we mean to include visual, auditory or tactile stimuli) Is done. The stimulation can be before, after or during the administration.
したがって、本発明に係る化合物は性的刺激に対する性的覚醒応答を回復させ又は改善して女性の生殖器における性的覚醒の基礎となる経路/機構を高める。 Thus, the compounds of the present invention restore or improve the sexual arousal response to sexual stimulation and enhance the pathway / mechanism underlying sexual arousal in the female genital organs.
したがって、好ましい態様は刺激された患者におけるFSDの治療又は予防のための医薬の調製における本発明に係る化合物の使用を提供する。 A preferred embodiment therefore provides the use of a compound according to the invention in the preparation of a medicament for the treatment or prevention of FSD in stimulated patients.
獣医学的使用のために、本発明に係る化合物は、通常の獣医学的実施にしたがって好適に許容される調剤として投与される、及び上記獣医は特定の動物に最も好適であろう投与計画及び投与経路を決定するであろう。 For veterinary use, the compounds of the present invention are administered as a suitably acceptable formulation in accordance with normal veterinary practice, and the veterinarian will be most suitable for a particular animal and The route of administration will be determined.
以下の調剤実施例は単に例示であり、そして本発明の範囲を限定するものではない。「活性成分」は本発明に係る化合物を意味する。 The following formulation examples are illustrative only and are not intended to limit the scope of the invention. “Active ingredient” means a compound according to the invention.
調剤1:錠剤は以下の成分を用いて調製される:
体重/mg
活性成分 250
セルロース、微晶質 400
二酸化シリコン、燻蒸 10
ステアリン酸 5
総量 665
Formulation 1: Tablets are prepared using the following ingredients:
Body weight / mg
Active ingredient 250
Cellulose, microcrystalline 400
Silicon dioxide,
Total amount 665
上記成分は配合され及び圧縮され、錠剤を形成する。 The ingredients are blended and compressed to form a tablet.
調剤2:静脈内調剤は以下のように調製されうる:
活性成分 100mg
等張塩水 1,000ml
Formulation 2: An intravenous formulation can be prepared as follows:
Active ingredient 100mg
Isotonic salt water 1,000ml
本発明に係る化合物を生殖器に局所的に投与するのに有用な典型的な調剤は以下のとおりである: A typical formulation useful for topical administration of a compound according to the present invention to the genitals is as follows:
調剤3:スプレイ
イソプロパノール(30%)及び水中活性成分(1.0%)。
調剤4:泡沫
Formulation 3: spray isopropanol (30%) and active ingredient in water (1.0%).
Formulation 4: Foam
活性成分、氷酢酸、安息香酸、セチルアルコール、メチルパラヒドロキシベンゾエート、リン酸、ポリヴィニルアルコール、プロピレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ステアリン酸、ヂエチルステアルアミド、van Dyke perfume No. 6301,精製水及びイソブタン。 Active ingredient, glacial acetic acid, benzoic acid, cetyl alcohol, methyl parahydroxybenzoate, phosphoric acid, polyvinyl alcohol, propylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, stearic acid, diethyl stearamide, van Dyke perfume No. 6301, purified water and isobutane.
調剤5:ジェル
活性成分、ドキュセートナトリウムBP、イソプロピルアルコールBP、プロピレングリコール、水酸化ナトリウム、カルボマー934P、安息香酸及び精製水。
Formulation 5: Gel Active ingredient, docusate sodium BP, isopropyl alcohol BP, propylene glycol, sodium hydroxide, carbomer 934P, benzoic acid and purified water.
調剤6:クリーム
活性成分、安息香酸、セチルアルコール、ラヴェンダー、化合物13091、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、トリエタノールミン、氷酢酸、キャスター油、水酸化カリウム、ソルビン酸及び精製水。
Formulation 6: Cream Active ingredient, benzoic acid, cetyl alcohol, lavender, compound 13091, methyl paraben, propyl paraben, propylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, sodium lauryl sulfate, stearic acid, triethanolamine, glacial acetic acid, castor oil, potassium hydroxide , Sorbic acid and purified water.
調剤7:ペッサリー
活性成分、セトマクロゴル1000BP、クエン酸、PEG1500及び1000及び精製水。
Formulation 7: Pessary Active ingredient, cetomacrogol 1000BP, citric acid, PEG 1500 and 1000 and purified water.
本発明はさらに:
(i)医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を伴う、本発明に係る化合物を含む医薬組成物。
(ii)医薬としての使用のための本発明に係る化合物。
(iii)有用な治療応答が中性エンドペプチダーゼの阻害により得られうる状態の治療又は予防用医薬としての本発明に係る化合物の使用。
(iv)性的欲求活動低下障害、性的覚醒障害、オルガズム障害又は性的疼痛障害、好ましくは性的覚醒障害、オルガズム障害又は性的疼痛障害、より好ましくは性的覚醒障害の治療又は予防用医薬としての本発明に係る化合物の使用。
(v)有効な量の本発明に係る化合物での前記哺乳類の治療を含む哺乳類におけるFSD又はMEDの治療方法。
The present invention further provides:
(I) A pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.
(Ii) A compound according to the invention for use as a medicament.
(Iii) Use of a compound according to the invention as a medicament for the treatment or prevention of conditions in which a useful therapeutic response can be obtained by inhibition of neutral endopeptidase.
(Iv) For treating or preventing sexual desire deficit disorder, sexual arousal disorder, orgasmic disorder or sexual pain disorder, preferably sexual arousal disorder, orgasmic disorder or sexual pain disorder, more preferably sexual arousal disorder Use of a compound according to the invention as a medicament.
(V) A method of treating FSD or MED in a mammal comprising the treatment of said mammal with an effective amount of a compound according to the invention.
(vi)医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に本発明に係る化合物を含む、FSD又はMEDを治療する医薬組成物。
(vii)FSD又はMEDの治療における使用のための本発明に係る化合物。
(viii)FSD又はMEDの治療又は予防のための医薬の製造における本発明に係る化合物の使用。
(Vi) A pharmaceutical composition for treating FSD or MED comprising a compound according to the present invention together with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.
(Vii) A compound according to the invention for use in the treatment of FSD or MED.
(Viii) Use of a compound according to the invention in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of FSD or MED.
本発明は以下の略語及び定義が使用される、以下の非限定的実施例により例示される:
Arbacel(商標) フィルター剤
br 広い
Boc 第三−ブトキシカルボニル
CDI カルボニルヂイミダゾール
δ 化学シフト
d 二重項
Δ 熱
The invention is illustrated by the following non-limiting examples in which the following abbreviations and definitions are used:
Arbacel ™ filter agent br broad Boc tert-butoxycarbonyl CDI carbonyldiimidazole δ chemical shift d doublet Δ heat
DCCI ヂシクロヘキシルカルボヂイミド
DCM ヂクロロメタン
DMA ヂメチルアセタミド
DMF N,N−ヂメチルフォルムアミド
DMSO ヂメチルスルフォキシド
ES+ エレクトロスプレイイオン化ポジティブスキャン
ES- エレクトロスプレイイオン化ネガティブスキャン
Ex 実施例
h 時間
DCCI dicyclohexylcarbodiimide DCM dichloromethane DMA dimethylacetamide DMF N, N-dimethylformamide DMSO dimethylsulfoxide ES + electrospray ionization positive scan ES - electrospray ionization negative scan Ex Example h Time
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
m/z マススペクトルピーク
min 分
MS マススペクトル
NMR 核磁気共鳴
Prec 前駆体
HOBt 1-hydroxybenzotriazole HPLC High pressure liquid chromatography m / z Mass spectrum peak min Minute MS Mass spectrum NMR Nuclear magnetic resonance Prec precursor
Prep 調製
q 四重項
s 一重項
t 三重項
Tf トリフルオロメタンスルフォニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TS+ サーモスプレイイオン化ポジティブスキャン
WSCDI 塩酸1−(3−ヂメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボヂイミド
Prep preparation q quartet s singlet t triplet Tf trifluoromethanesulfonyl TFA trifluoroacetic acid THF tetrahydrofuran TLC thin layer chromatography TS + thermospray ionization positive scan WSCDI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl Carbodiimide
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは全ての場合において提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト(δ)は主要なピークの指示のために慣用の略語を用いてテトラメチルシランから100万当たりの部分のダウンフィールドで与えられる:例えば、s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br、広い。以下の略語は通常の溶媒;CDCl3、重水素クロロホルム;DMSO、ヂメチルスルオフォキシドに使用された。略語psiは平方インチ当たりポンドを意味し、そしてLRMSは低分解マススペクトロメトリーを意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)が使用された場合それはシリカゲル60F254プレートを用いるシリカゲルTLCをいい、RfはTLCプレート上の先端の溶媒が移動した距離で割った化合物が移動した距離である。融点は20℃/分の加熱速度でPerkin Elmer DSC7を用いて決定された。 1 H nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were consistent with the proposed structure in all cases. Characteristic chemical shifts (δ) are given in parts per million downfield from tetramethylsilane using conventional abbreviations for indication of major peaks: eg s, singlet; d, double Term; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br, broad. The following abbreviations were used for the usual solvents; CDCl 3 , deuterated chloroform; DMSO, dimethyl sulfoxide. The abbreviation psi means pounds per square inch and LRMS means low resolution mass spectrometry. When thin layer chromatography (TLC) is used, it refers to silica gel TLC using silica gel 60F 254 plates, where R f is the distance traveled by the compound divided by the distance traveled by the tip solvent on the TLC plate. Melting points were determined using a Perkin Elmer DSC7 with a heating rate of 20 ° C./min.
上記粉末X線回折(PXRD)パターンは自動サンプルチェンジャー、シータ−シータ角度計、自動ビーム分岐スリット、第二のモノクロメーター及びシンチレーションカウンターで適合されたSIEMENS D5000粉末X線回折計測器を用いて決定された。上記サンプルはシリコン水標本台に上記粉末を詰めることにより分析のために調製された。上記標本は40kV/40mAで操作されるX線管で銅K−アルファ、X線(波長=1.5406 オングストローム)で照射される間回転した。上記分析は3°〜40°の2シータ範囲にわたり0.02°ステップ当たり5秒カウントのステップ−スキャンモードセットで測る角度計で行われた。結果の表において、「角度2−シータ」は上記結晶の平面間間隔に関連し、そして上記強度は最大のピークのパーセンテージ(I/II)として与えられる。 The powder X-ray diffraction (PXRD) pattern is determined using a SIEMENS D5000 powder X-ray diffractometer fitted with an automatic sample changer, theta-theta angle meter, automatic beam splitter slit, second monochromator and scintillation counter. It was. The sample was prepared for analysis by packing the powder on a silicon water specimen stage. The specimen was an X-ray tube operated at 40 kV / 40 mA and rotated while being irradiated with copper K-alpha, X-rays (wavelength = 1.5406 angstroms). The analysis was performed with an angle meter measuring in a step-scan mode set of 5 seconds per 0.02 ° step over a 2-theta range of 3 ° to 40 °. In the results table, “angle 2-theta” relates to the interplanar spacing of the crystal and the intensity is given as a percentage of the maximum peak (I / I I ).
当業者は上記ピークの比較の強さはX線光線における結晶の方向の効果又は分析される材料の純度又は上記サンプルの結晶性の程度の如きいくつかの因子のために変化しうることを理解するであろう。上記ピーク位置はサンプルの高さで変化しうるが、上記ピーク位置は表にされたように実質的に維持するであろう。さらに、異なる波長を用いる計測はBraggの式−nλ=2d sinθにしたがって上記シフトにおける変化をもたらしうる。代替の波長の使用により作出されたこれらの変化は本発明の範囲内にある。 One skilled in the art understands that the comparative strength of the peak can vary due to several factors such as the effect of crystal orientation on the x-ray beam or the purity of the material being analyzed or the degree of crystallinity of the sample. Will do. The peak position may vary with the height of the sample, but the peak position will remain substantially as tabulated. Furthermore, measurements using different wavelengths can result in changes in the shift according to Bragg's equation -nλ = 2d sin θ. These variations created by the use of alternative wavelengths are within the scope of the present invention.
実施例1
4−メトキシ−2−{[1−({[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]−メチル}ブタノン酸
4-methoxy-2-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -methyl} butanoic acid
以下の式Iの化合物(表1を参照のこと)は示される第三−ブチルエステル前駆体からの実施例1のものに類似の方法により調製されうる。 The following compounds of formula I (see Table 1) can be prepared by methods analogous to those of Example 1 from the tert-butyl ester precursor shown.
あるいは、実施例22は以下のように調製されうる:
(2S)−2−{[1−({[3−(4−クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタノン酸
ヂクロロメタン(52ml)中の調製22からの生成物(9.6g、21.2mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(16.3ml、212mmol)を添加し、そして上記生ずる溶液を室温で3.75時間N2気体下で攪拌した。上記反応にその後水性ナトリウムカーボネート溶液(95mlの10%w/v溶液)を添加し、上記水層のpHがpH2〜3になるまで攪拌した。上記層をその後分離し、そして上記有機層を水性ナトリウムカーボネート溶液(2×20mlの10%w/v溶液)で抽出した。上記水層を混合し、そしてその後飽和塩水(80ml)、続いて2−ブタノン(40ml)を添加した。上記層を分離し、そして上記水層を2−ブタノン(2×50ml)で再び抽出した。上記混合された有機層をその後大気圧で共沸蒸留により70mlの容積まで乾燥させ、それに際して結晶化が起こり、そして上記混合物を2−ブタノン(70ml)で希釈した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そして50℃で65時間吸引下で乾燥させ、上記表題の化合物の粗いナトリウム塩を白色固体(5.76g)として得、それをその後以下のような再結晶化により精製した。
Alternatively, Example 22 can be prepared as follows:
(2S) -2-{[1-({[3- (4-Chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid product from Preparation 22 (52 ml) (9 6.6 g, 21.2 mmol) was added trifluoroacetic acid (16.3 ml, 212 mmol) and the resulting solution was stirred at room temperature for 3.75 hours under N 2 gas. Aqueous sodium carbonate solution (95 ml of 10% w / v solution) was then added to the reaction and stirred until the pH of the aqueous layer was pH 2-3. The layers were then separated and the organic layer was extracted with aqueous sodium carbonate solution (2 × 20 ml of 10% w / v solution). The aqueous layer was mixed and then saturated brine (80 ml) was added followed by 2-butanone (40 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted again with 2-butanone (2 × 50 ml). The mixed organic layer was then dried to a volume of 70 ml by azeotropic distillation at atmospheric pressure, during which time crystallization occurred and the mixture was diluted with 2-butanone (70 ml). The product was then collected by filtration and dried under suction at 50 ° C. for 65 hours to give the crude sodium salt of the title compound as a white solid (5.76 g), which was then recrystallized as follows: Purified by crystallization.
上記粗生成物に酢酸エチル(87ml)及びエタノール(13ml)を添加し、そして残留する不溶性の材料をろ過により除去した。上記エタノールをその後(110mlの溶媒を除去するために)大気圧で共沸蒸留により除去し、そして酢酸エチル(145ml)で置換して、それに際して結晶化が起こった。上記生ずる結晶化された生成物をその後吸引下でろ過により回収し、上記表題の生成物の純粋なナトリウム塩を白色結晶固体として得た(4.51g、10.8mmol、51%);m.p.(酢酸エチル)214〜216℃;1H NMR(DMSO−d6 300MHz)δ:1.26−1.58(m,8H),1.62−1.74(m,3H),1.74−1.86(m,1H),1.91−2.07(m,3H),2.57(t,2H),3.03(q,2H),3.10(s,3H),3.13−3.27(m,2H),7.22(d,H),7.29(d,2H),9.16(t,br,1H);LRMS(ES ネガティブ);789[2M−H]-(35Cl),394[M−H]-(35Cl)。分析の目的のために、上記表題の生成物(すなわち、上記遊離酸)をこのナトリウム塩を水中に溶解し、5M塩酸で酸性化し、そしてヂクロロメタンで抽出することにより得た。上記サンプル上に窒素の流れを吹かすことによる上記溶媒の除去は上記表題の生成物を与えた;1H NMR(DMSO−d6 300MHz)δ:1.22−1.80(m,11H),1.81−1.96(m,2H),1.96−2.08(m,1H),2.93−2.27(m,1H),2.53(t,2H),3.03(q,2H),3.11(s,3H),3.16−3.25(m,2H),7.20(d,2H),7.30(d,2H),7.51(t,1H);LRMS(ES ネガティブ);789[2M−H]-(35Cl),394[M−H]-(35Cl);HPLC(カラム:ChiralPak AS(25×0.46cm);移動相:ヘキサン/IPA/酢酸(95/5/0.5 v/v/v);流速:1・0ml/分;温度:環境;注入容積:20μl;検出:UV@220nm;サンプル濃度:移動相中に調製された1.0mg/ml)リテンション時間:マイナーエナンチオマー11.4分(5.7%)、メジャーエナンチオマー14.3分(94.3%)。 To the crude product was added ethyl acetate (87 ml) and ethanol (13 ml) and the remaining insoluble material was removed by filtration. The ethanol was then removed by azeotropic distillation at atmospheric pressure (to remove 110 ml of solvent) and replaced with ethyl acetate (145 ml), during which crystallization occurred. The resulting crystallized product was then collected by filtration under suction to give the pure sodium salt of the title product as a white crystalline solid (4.51 g, 10.8 mmol, 51%); m. p. (Ethyl acetate) 214-216 ° C .; 1 H NMR (DMSO-d 6 300 MHz) δ: 1.26-1.58 (m, 8H), 1.62-1.74 (m, 3H), 1.74 -1.86 (m, 1H), 1.91-2.07 (m, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.03 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.13-3.27 (m, 2H), 7.22 (d, H), 7.29 (d, 2H), 9.16 (t, br, 1H); LRMS (ES negative); 789 [ 2M-H] − ( 35 Cl), 394 [M−H] − ( 35 Cl). For analytical purposes, the title product (ie, the free acid) was obtained by dissolving the sodium salt in water, acidifying with 5M hydrochloric acid, and extracting with dichloromethane. Removal of the solvent by blowing a stream of nitrogen over the sample gave the title product; 1 H NMR (DMSO-d 6 300 MHz) δ: 1.22-1.80 (m, 11H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.93-2.27 (m, 1H), 2.53 (t, 2H), 3. 03 (q, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.51 (T, 1H); LRMS (ES negative); 789 [2M-H] − ( 35 Cl), 394 [MH] − ( 35 Cl); HPLC (column: ChiralPak AS (25 × 0.46 cm); Mobile phase: hexane / IPA / acetic acid (95/5 / 0.5 v / v / v); flow rate: 1.0 ml / min; temperature Degree: environment; injection volume: 20 μl; detection: UV @ 220 nm; sample concentration: 1.0 mg / ml prepared in mobile phase) Retention time: minor enantiomer 11.4 min (5.7%), major enantiomer 14 .3 minutes (94.3%).
実施例22のナトリウム塩
a) 一水和物
実施例22のナトリウム塩(200mg)をイソプロパノール溶液中の1mlの3.9%水に添加した。上記生ずるスラリーを12日間攪拌し、それをろ過により単離した。上記生成物は以下のPXRDパターンを与えた。
Sodium salt of Example 22 a) Monohydrate The sodium salt of Example 22 (200 mg) was added to 1 ml of 3.9% water in isopropanol solution. The resulting slurry was stirred for 12 days and it was isolated by filtration. The product gave the following PXRD pattern:
示差スキャン熱量計測(DSC)が自動サンプルチェンジャーで適合されたPerkin Elmer DSC−7装置を用いて行われた。約3mgのサンプルを正確に測量して50マイクロリットルのアルミニウム鍋中に入れ、そしてクリンプを目打ちした蓋で密閉した。上記サンプルを窒素気体パージで40℃〜300℃の範囲にわたり20℃/分で熱した。脱水事件が50〜150℃で、そして主要な融解は212〜225℃で起こった。当業者は上記融点がサンプルの不純さの結果としてこの範囲外で変化しうることを理解するであろう。 Differential scanning calorimetry (DSC) was performed using a Perkin Elmer DSC-7 instrument fitted with an automatic sample changer. Approximately 3 mg of sample was accurately weighed into a 50 microliter aluminum pan and sealed with a crimped lid. The sample was heated at 20 ° C./min over a range of 40 ° C. to 300 ° C. with a nitrogen gas purge. A dehydration event occurred at 50-150 ° C and major melting occurred at 212-225 ° C. One skilled in the art will appreciate that the melting point can vary outside this range as a result of sample impurity.
b) 無水物塩
実施例22のナトリウム塩は以下のPXRDパターンを与えた。
b) Anhydrous salt The sodium salt of Example 22 gave the following PXRD pattern.
調製
調製1
第三−ブチル4−メトキシ−2−{[1−({[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−シクロペンチル]メチル}ブタノエート
Preparation 1
Tert-butyl 4-methoxy-2-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) -cyclopentyl] methyl} butanoate
以下の式(IVa)の実施例、すなわち、protが第三−ブチルである一般式IVの化合物を示された前駆体から、調製1と同様の方法により調製した(表2を参照のこと)。 The following examples of formula (IVa), ie compounds of general formula IV in which prot is tert-butyl, were prepared from the indicated precursors in a manner similar to Preparation 1 (see Table 2). .
あるいは、調製22は以下のように調製された:
共沸的に乾燥させた酢酸イソプロピル(339ml)中の1.1’−カルボニルヂイミダゾール(73.9g、0.45mol)の溶液に調製69からの生成物の酢酸イソプロピル溶液をN2の気体下で60℃で1.5時間攪拌しながら添加した。移動線をその後乾燥酢酸イソプロパノール(50ml)で洗浄した。上記生ずる溶液をその後さらなる4.5時間60℃で攪拌し、そしてその後上記反応混合物を室温まで冷まし、そして15時間攪拌した。上記生ずる液体にその後トリエチルアミン(46.1g、0.46mol)、続いて塩酸3−(4−クロロフェニル)プロピルアミン(J. Med. Chem., 1996,39,4942−51)(94.3g、0.46mol)を添加した。上記生ずる混合物をその後60℃で7時間熱し、室温まで冷却した。脱イオン水(100ml)をその後上記反応混合物に攪拌しながら、続いて水性塩酸(190mlの5M溶液)を水層のpHがpH2〜3になるまで添加した。上記水層をその後分離し、そして上記有機層を水性カリウムカーボネート(50mlの0.5M溶液)で洗浄した。上記水相を分離し、そして有機相を飽和塩水(100ml)で洗浄した。
Alternatively, Preparation 22 was prepared as follows:
To a solution of 1.1′-carbonyldiimidazole (73.9 g, 0.45 mol) in azeotropically dried isopropyl acetate (339 ml), the isopropyl acetate solution of the product from Preparation 69 under N 2 gas. At 60 ° C. with stirring for 1.5 hours. The migration line was then washed with dry isopropanol acetate (50 ml). The resulting solution was then stirred for an additional 4.5 hours at 60 ° C. and then the reaction mixture was allowed to cool to room temperature and stirred for 15 hours. The resulting liquid was then triethylamine (46.1 g, 0.46 mol) followed by 3- (4-chlorophenyl) propylamine hydrochloride (J. Med. Chem., 1996, 39, 4942-51) (94.3 g, 0 .46 mol) was added. The resulting mixture was then heated at 60 ° C. for 7 hours and cooled to room temperature. Deionized water (100 ml) was then added to the reaction mixture, followed by aqueous hydrochloric acid (190 ml of 5M solution) until the pH of the aqueous layer was pH 2-3. The aqueous layer was then separated and the organic layer was washed with aqueous potassium carbonate (50 ml of 0.5 M solution). The aqueous phase was separated and the organic phase was washed with saturated brine (100 ml).
上記水層をその後分離し、そして上記有機相を吸引下で蒸留により濃縮し、上記表題の化合物を黄色油として得た(200.3g、443mmol、98%収率);1H NMR(CDCl3 300MHz)δ:1.45(s,9H),1.45−1.56(m,1H),1.56−1.74(m,6H),1.74−2.11(m,7H)2.32−3.43(m,1H),2.64(t,2H),3.22−3.30(m,2H),3.27(s,3H),3.30−3.38(m,2H),5.75−5.85(m,br,1H),7.13(d,2H),7.26(d,2H);LRMS(ESポジティブ):m/z 452[M+H]+(35Cl)。 The aqueous layer was then separated and the organic phase was concentrated by distillation under suction to give the title compound as a yellow oil (200.3 g, 443 mmol, 98% yield); 1 H NMR (CDCl 3 300 MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.56-1.74 (m, 6H), 1.74-2.11 (m, 7H) 2.32-3.43 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.30-3 .38 (m, 2H), 5.75-5.85 (m, br, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.26 (d, 2H); LRMS (ES positive): m / z 452 [M + H] + ( 35 Cl).
あるいは、3−(4−クロロフェニル)プロピルアミンは以下のように調製された:
テトラヒドロフラン(500ml)中の以下の段階b)からの出発物質(11.3g、62mmol)の攪拌した溶液にボランヂメチルスルフィド複合体(30ml)を添加し、そして上記全体を12時間還流した。上記反応混合物をメタノール(100ml)で停止し、in vacuoで濃縮し、そして3M HCl(200ml)中で4時間還流した。上記水層をin vacuoで50mlまで濃縮し、上記沈殿物をろ過し、そして減圧下で乾燥させ、上記表題の生成物を白色粉末として得た(10.1g、59.7mmol、96%);1H NMR(400MHz、MeOD)δ:1.9(quin,2H),2.65(t,2H),2.9(t,2H)、7.2(d,2H),7.25(d,2H)。
Alternatively, 3- (4-chlorophenyl) propylamine was prepared as follows:
Borane methyl sulfide complex (30 ml) was added to a stirred solution of the starting material (11.3 g, 62 mmol) from the following step b) in tetrahydrofuran (500 ml) and the whole was refluxed for 12 hours. The reaction mixture was quenched with methanol (100 ml), concentrated in vacuo and refluxed in 3M HCl (200 ml) for 4 hours. The aqueous layer was concentrated in vacuo to 50 ml, the precipitate was filtered and dried under reduced pressure to give the title product as a white powder (10.1 g, 59.7 mmol, 96%); 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 1.9 (quin, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.25 ( d, 2H).
出発物質の調製
a) メチル3−(4−クロロフェニル)プロパノエート
メタノール(400ml)中の3−(4−クロロフェニル)プロパノン酸(Maybridgeから商業的に入手可能)(14.5g、77.1mmol)の攪拌した溶液に塩化アセチル(50ml)を添加し、そして上記反応混合物を20時間還流した。この時間後、上記反応混合物を冷却させ、減圧下で濃縮した。上記残留物をその後DCM(200ml)中に溶解し、そして1M水酸化ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した。上記有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてin vacuoで濃縮させ、上記表題の生成物を茶色油として得た(15.7g、77mmol、100%);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:2.55(t,2H),2.9(t,2H),3.6(s,3H),7.1(d,2H),7.2(d,2H)。
Preparation of starting material a) Stirring of 3- (4-chlorophenyl) propanoic acid (commercially available from Maybridge) (14.5 g, 77.1 mmol) in methyl 3- (4-chlorophenyl) propanoate methanol (400 ml) To the resulting solution was added acetyl chloride (50 ml) and the reaction mixture was refluxed for 20 hours. After this time, the reaction mixture was allowed to cool and concentrated under reduced pressure. The residue was then dissolved in DCM (200 ml) and washed with 1M sodium hydroxide solution (100 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give the title product as a brown oil (15.7 g, 77 mmol, 100%); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.55 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.6 (s, 3H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H).
b) 3−(4−クロロフェニル)プロパンアミド
上記段階a)からの生成物(15g、75.7mmol)をメタノール(400ml)中に溶解し、0℃まで冷却した。アンモニア気体をその後上記反応混合物をとおして4時間泡立たせ、そして上記反応を3日間攪拌した。上記溶媒を減圧下で除去し、そして上記残留物を熱いペンタンで粉砕した。残留した固体をin vacuoで乾燥させ、上記表題の生成物を白色粉末として得た(11.32g、61.8mmol、82%);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:2.45(t,2H),2.9(t,2H),5.3(bs,1H),5.5(bs,1H),7.1(d,2H),7.2(d,2H)。
b) 3- (4-Chlorophenyl) propanamide The product from step a) above (15 g, 75.7 mmol) was dissolved in methanol (400 ml) and cooled to 0 ° C. Ammonia gas was then bubbled through the reaction mixture for 4 hours and the reaction was stirred for 3 days. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was triturated with hot pentane. The remaining solid was dried in vacuo to give the title product as a white powder (11.32 g, 61.8 mmol, 82%); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.45 (t , 2H), 2.9 (t, 2H), 5.3 (bs, 1H), 5.5 (bs, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H).
調製67
第三−ブチル[1−({[3−(4−シアノフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]酢酸
Tert-butyl [1-({[3- (4-cyanophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] acetic acid
調製68
1−[2−(第三−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブチル]シクロペンタンカルボン酸
1- [2- (Tertiary-butoxycarbonyl) -4-methoxybutyl] cyclopentanecarboxylic acid
あるいは、調製68の化合物を以下のように調製した:
ヘプタン(41.2L)及び水(30.9L)の混合物に以下の段階b)からの生成物(5.15kg、12.9mol)を添加した。希釈水性塩酸(2.6Lの5M溶液)をその後攪拌しながら上記水層のpHがpH2〜3になるまで添加した。上記層を分離し、そして上記水相をその後ヘプタン(20.6L)で抽出した。上記混合した有機層をその後飽和塩水溶液(15.5L)で洗浄し、そしてその後大気圧で蒸留により濃縮し、上記表題の化合物(3.90kg、13.0mol、100%収率)をヘプタン中の溶液(総溶液重量44.0kg)として得た。等分を取ることができ、そして上記溶媒を吸引下で除去し、分析サンプルを得た;1H NMR(CDCl3 300MHz)δ:1.42(s,9H),1.45−1.58(m,2H),1.58−1.70(m,5H),1.70−1.90(m,2H),2.03−2.18(m,3H),2.32−2.46(m,1H),3.27(s,3H),3.35(t,2H);LRMS(EI):m/z 244[M−C4H8]+,227[M−C4H9O]+,199[M−C4H9O2C]+;GC(インジェクタープログラム:開始温度0℃、速度150℃/分、最終温度230℃;オーブンプログラム:開始温度100℃、速度10℃/分、最終温度230℃、最終時間10分;カラム、BP−21 25m×0.25mm ID×0.25um FT;検出器FID)RT16.1分。
Alternatively, the compound of Preparation 68 was prepared as follows:
To a mixture of heptane (41.2 L) and water (30.9 L) was added the product from step b) below (5.15 kg, 12.9 mol). Diluted aqueous hydrochloric acid (2.6 L of 5M solution) was then added with stirring until the pH of the aqueous layer was pH 2-3. The layers were separated and the aqueous phase was then extracted with heptane (20.6 L). The combined organic layers were then washed with saturated brine solution (15.5 L) and then concentrated by distillation at atmospheric pressure to give the title compound (3.90 kg, 13.0 mol, 100% yield) in heptane. Solution (total solution weight 44.0 kg). An aliquot could be taken and the solvent was removed under suction to give an analytical sample; 1 H NMR (CDCl 3 300 MHz) δ: 1.42 (s, 9H), 1.45-1.58 (M, 2H), 1.58-1.70 (m, 5H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 3H), 2.32-2 .46 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.35 (t, 2H); LRMS (EI): m / z 244 [M-C4H8] +, 227 [M-C4H9O] +, 199 [M-C4H9O2C] +; GC (Injector program: start
出発物質の調製
a) 粗い1−[2−(第三−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブチル]シクロペンタンカルボン酸
N2気体下の−10℃の1,2−ヂメトキシエタン(25L)中の商業的に供給されるリチウムヂイソプロピルアミド(9.63kgのテトラヒドロフラン/n−ヘプタン/エチルベンゼン中の2M溶液、23.7mol)の溶液に1,2−ヂメトキシエタン(12.5L)中の1−(3−第三−ブトキシ−3−オキシプロピル)シクロペンタンカルボン酸(EP274234B1−実施例35を参照のこと)(2.5kg、10.3mol)の溶液を上記反応温度を−10℃に保ちながら4時間にわたり攪拌しながら添加した。上部のタンクを1,2−ヂメトキシエタン(2.5L)で洗浄し、そしてこれを上記反応に加えた。上記反応混合物をその後−10℃で1.75時間攪拌した。上記生ずる溶液に1,2−ヂメトキシエタン(10L)中の2−ヨードエチルメチルエーテル(2.73kg、14.4mol)の溶液を1.75時間にわたり添加した。上記反応をその後この温度で4時間攪拌し、その後4時間にわたり20℃まで温めた。この温度で8時間攪拌後、上記反応を水性塩化アンモニウム(25Lの2.8M溶液)の添加により停止し、酢酸エチル(12.5L)をその後添加した。水性塩酸(10Lの5M溶液)をその後上記pHを2〜3に合わせるために攪拌しながら添加した。上記2の相を混合し、そしてその後分離した。上記有機相をその後水性カリウムカーボネート溶液(0.3M溶液;37.5L、12.5L及びその後6.25L)で3回抽出した。上記混合した水相にその後n−ヘプタン(15.6L)、及び水性塩酸(14.5Lの5M溶液)を上記水層のpHが2〜3になるまで攪拌しながら添加した。
Preparation of starting materials a) Crude 1- [2- (tert-butoxycarbonyl) -4-methoxybutyl] cyclopentanecarboxylic acid in 1,2-dimethoxyethane (25 L) at -10 ° C. under N 2 gas A commercially supplied solution of lithium diisopropylamide (9.63 kg of a 2M solution in tetrahydrofuran / n-heptane / ethylbenzene, 23.7 mol) was added to 1- in 1, 2-dimethoxyethane (12.5 L). While maintaining a solution of (3-tertiary-butoxy-3-oxypropyl) cyclopentanecarboxylic acid (see EP 274234B1-Example 35) (2.5 kg, 10.3 mol) at -10 ° C. Added with stirring over 4 hours. The upper tank was washed with 1,2-dimethoxyethane (2.5 L) and added to the reaction. The reaction mixture was then stirred at −10 ° C. for 1.75 hours. To the resulting solution was added a solution of 2-iodoethyl methyl ether (2.73 kg, 14.4 mol) in 1,2-dimethoxyethane (10 L) over 1.75 hours. The reaction was then stirred at this temperature for 4 hours and then warmed to 20 ° C. over 4 hours. After stirring at this temperature for 8 hours, the reaction was quenched by the addition of aqueous ammonium chloride (25 L of a 2.8 M solution) and ethyl acetate (12.5 L) was then added. Aqueous hydrochloric acid (10 L of 5M solution) was then added with stirring to adjust the pH to 2-3. The two phases were mixed and then separated. The organic phase was then extracted three times with aqueous potassium carbonate solution (0.3 M solution; 37.5 L, 12.5 L and then 6.25 L). To the mixed aqueous phase was then added n-heptane (15.6 L) and aqueous hydrochloric acid (14.5 L of 5M solution) with stirring until the pH of the aqueous layer was 2-3.
上記層をその後分離し、そして上記水相をn−ヘプタン(15.6L)で抽出した。上記混合した有機相をその後飽和塩水(3.1L)で洗浄し、そしてその後吸引下で濃縮し、上記粗い表題の化合物(2.50kg、8.32mol、81%収率)をn−ヘプタン中の溶液として得た(21.8kg総溶液重量)。 The layers were then separated and the aqueous phase was extracted with n-heptane (15.6 L). The combined organic phases were then washed with saturated brine (3.1 L) and then concentrated under suction to give the crude title compound (2.50 kg, 8.32 mol, 81% yield) in n-heptane. (21.8 kg total solution weight).
b) シクロヘキサンアミニウム1−[2−(第三−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブチル]シクロペンタンカルボキシレート
n−ヘプタン中の上記段階a)からの粗い生成物(41.4kgの総溶液重量中5.51kg、18.3mol)の溶液を20Lのn−ヘプタンを除去するために大気圧での蒸留により濃縮した。上記生ずる溶液にシクロヘキシルアミン(1.82kg、18.4mol)をn−ヘプタン(9.9L)中の溶液として0.5時間にわたり添加した。移動線をその後n−ヘプタン(1.1L)で洗浄し、そしてこれを上記反応に添加した。生ずるスラリーをその後22℃で19.5時間にわたり攪拌により粒状化した。上記生成物をろ過により回収し、そしてn−ヘプタン(2×11.0L)で洗浄し、そして生ずる固体を吸引下で50℃で20時間乾燥させた。上記生ずるオフホワイトの固体(6.2kg、15.5mol)を酢酸イソプロピル(37.2L)中に懸濁し、そして生ずる懸濁物を透明な溶液が得られるまで80℃で熱した。
b) The crude product from step a) above in 41.4 kg total solution weight in cyclohexaneaminium 1- [2- (tert-butoxycarbonyl) -4-methoxybutyl] cyclopentanecarboxylate n-heptane 5.51 kg, 18.3 mol) was concentrated by distillation at atmospheric pressure to remove 20 L of n-heptane. To the resulting solution was added cyclohexylamine (1.82 kg, 18.4 mol) as a solution in n-heptane (9.9 L) over 0.5 hours. The migration line was then washed with n-heptane (1.1 L) and added to the reaction. The resulting slurry was then granulated by stirring at 22 ° C. for 19.5 hours. The product was collected by filtration and washed with n-heptane (2 × 11.0 L) and the resulting solid was dried at 50 ° C. under suction for 20 hours. The resulting off-white solid (6.2 kg, 15.5 mol) was suspended in isopropyl acetate (37.2 L) and the resulting suspension was heated at 80 ° C. until a clear solution was obtained.
生ずる溶液をその後50℃まで冷却し、そして真正の結晶化された表題の化合物(1.0g)のサンプルを結晶化の種にするために添加した。上記結晶化中のスラリーをその後20℃で4時間にわたり冷却し、そしてその後この温度で0.5時間粒状化した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そしてn−ヘプタン(2×6.2L)で洗浄し、吸引下で45℃で11時間乾燥させた。上記生ずる白色固体(5.5kg、13.8mol)をその後酢酸イソプロピル(55.0L)中に懸濁しそして透明な溶液が得られるまで80℃まで熱した。生ずる溶液をその後50℃まで冷却し、そして真正の結晶化された表題の化合物のサンプル(1.0g)を上記結晶化の種にするため添加した。上記結晶化スラリーをその後20℃で4時間にわたり冷却し、そしてその後この温度で22.5時間粒状化した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そしてn−ヘプタン(2×5.5L)で洗浄し、吸引下で45℃で16.5時間乾燥させ、上記表題の生成物(5.15kg、12.9mol、94%収率)を得た;m.p.(ヘプタン)121℃;1H−NMR(CDCl3、300MHz)、δ;1.06−1.37(m,7H)1.42(s,9H),1.50−1.67(m,5H),1.67−1.86(m,5H),1.82−2.18(m,5H)2.30−2.58(m,1H),2.80−2.93(m,1H),3.29(s,3H),3.35(q,2H),7.29(s,br,3H);分析発見C,66.20;H,10.26;N,3.50;C22H41NO5はC,66.13;H,10.34;N,3.51%を必要とする。 The resulting solution was then cooled to 50 ° C. and a sample of the genuine crystallized title compound (1.0 g) was added to seed the crystallisation. The crystallizing slurry was then cooled at 20 ° C. for 4 hours and then granulated at this temperature for 0.5 hour. The product was then collected by filtration and washed with n-heptane (2 × 6.2 L) and dried under suction at 45 ° C. for 11 hours. The resulting white solid (5.5 kg, 13.8 mol) was then suspended in isopropyl acetate (55.0 L) and heated to 80 ° C. until a clear solution was obtained. The resulting solution was then cooled to 50 ° C. and a sample of the true crystallized title compound (1.0 g) was added to seed the crystallisation. The crystallization slurry was then cooled at 20 ° C. for 4 hours and then granulated at this temperature for 22.5 hours. The product was then collected by filtration and washed with n-heptane (2 × 5.5 L), dried under suction at 45 ° C. for 16.5 hours, and the title product (5.15 kg, 12. 9 mol, 94% yield); p. (Heptane) 121 [deg.] C; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), [delta]; 1.06-1.37 (m, 7H) 1.42 (s, 9H), 1.50-1.67 (m, 5H) 1.67-1.86 (m, 5H), 1.82-2.18 (m, 5H) 2.30-2.58 (m, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H) ), 3.29 (s, 3H), 3.35 (q, 2H), 7.29 (s, br, 3H); analytical discovery C, 66.20; H, 10.26; N, 3.50 C22H41NO5 requires C, 66.13; H, 10.34; N, 3.51%.
調製69
1−[(2S)−2−(第三−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブチル]シクロペンタンカルボン酸
1-[(2S) -2- (tert-butoxycarbonyl) -4-methoxybutyl] cyclopentanecarboxylic acid
あるいは、調製69を以下のように調製した:
ヘプタン(58.5L、総溶液重量44.0kg)中の調製68からの生成物(3.90kg、13.0mol)の溶液に(1S,2S)−(+)−偽エフェドリン(2.13kg、12.9mol)を20℃で窒素気体下で添加した。上記懸濁物をその後透明な溶液が得られるまで攪拌しながら70℃まで熱した。上記溶液をその後40℃まで冷却し、そして真正の結晶化された表題の化合物のサンプル(0.8g)を結晶化の種にするために添加した。上記混合物の温度を40℃で2時間維持し、そしてその後上記スラリーを20℃で6時間にわたり冷却した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そしてヘプタン(2×2.3L)で洗浄し、その後吸引下で22時間50℃で乾燥させ、(1S,2S)−1−ヒドロキシ−N−メチル−1−フェニル−2−プロパンアミニウム1−[(2S)−2−(第三−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブチル]シクロペンタンカルボキシレート(1H NMRにより計測されたヂアステレオアイソマー塩の86:14混合物として3.20kg、6.87mol、53%収率)を得た。
Alternatively, Preparation 69 was prepared as follows:
To a solution of the product from Preparation 68 (3.90 kg, 13.0 mol) in heptane (58.5 L, total solution weight 44.0 kg) (1S, 2S)-(+)-pseudoephedrine (2.13 kg, 12.9 mol) was added at 20 ° C. under nitrogen gas. The suspension was then heated to 70 ° C. with stirring until a clear solution was obtained. The solution was then cooled to 40 ° C. and a sample of the true crystallized title compound (0.8 g) was added to seed the crystallisation. The temperature of the mixture was maintained at 40 ° C. for 2 hours, and then the slurry was cooled at 20 ° C. for 6 hours. The product is then recovered by filtration and washed with heptane (2 × 2.3 L) and then dried at 50 ° C. under suction for 22 hours and (1S, 2S) -1-hydroxy-N-methyl-1 -Phenyl-2-propaneaminium 1-[(2S) -2- (tertiary-butoxycarbonyl) -4-methoxybutyl] cyclopentanecarboxylate (86 of the diastereoisomeric salt measured by 1 H NMR: 14 mixture as 3.20 kg, 6.87 mol, 53% yield).
上記生成物(3.20kg、6.87mol)をその後ヘプタン(30L)中に懸濁し、そして透明な溶液が得られるまで70℃まで熱した。生ずる溶液をその後58℃まで冷却し、そして真正な結晶化された表題の化合物のサンプル(1.0g)を結晶化の種にするために添加した。上記溶液をその後58℃で1時間保ち、そしてその後20℃まで6時間にわたり冷却した。上記スラリーをその後20℃で12時間粒状化した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そしてヘプタン(2×2L)で洗浄した。50℃の吸引オーブン中での22.5時間の乾燥は(1S,2S)−1−ヒドロキシ−N−メチル−1−フェニル−2−プロパンアミニウム1−[(2S)−2−(第三−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブチル]シクロペンタンカルボキシレートを白色結晶固体(2.35kg、5.0mol、73%収率)として与えた。m.p.(ヘプタン);95℃;1H NMR(CDCl3、300MHz)、δ:1.08(d,3H),1.48(s,10H),1.56−1.74(m,4H),1.74−1.90(m,2H),1.90−2.03(m,2H),2,03−2.27(m,2H),2.4−2.53(m,1H),2.66(s,3H),3.08(dq,1H),3.24(s,3H),3.38(q,2H),4.58(d,1H),7.27−7.45(m,5H),7.70(s,br,3H);分析発見C,67.06;H,9.35;N,3.04;C26H43NO6はC,67.07;H,9.31;N,3.01%を必要とする。 The product (3.20 kg, 6.87 mol) was then suspended in heptane (30 L) and heated to 70 ° C. until a clear solution was obtained. The resulting solution was then cooled to 58 ° C. and a sample of authentic crystallized title compound (1.0 g) was added to become a seed for crystallization. The solution was then kept at 58 ° C. for 1 hour and then cooled to 20 ° C. over 6 hours. The slurry was then granulated at 20 ° C. for 12 hours. The product was then collected by filtration and washed with heptane (2 × 2 L). Drying in a suction oven at 50 ° C. for 22.5 hours is (1S, 2S) -1-hydroxy-N-methyl-1-phenyl-2-propanaminium 1-[(2S) -2- (third -Butoxycarbonyl) -4-methoxybutyl] cyclopentanecarboxylate was provided as a white crystalline solid (2.35 kg, 5.0 mol, 73% yield). m. p. (Heptane); 95 ° C .; 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz), δ: 1.08 (d, 3H), 1.48 (s, 10H), 1.56-1.74 (m, 4H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2,03-2.27 (m, 2H), 2.4-2.53 (m, 1H) ), 2.66 (s, 3H), 3.08 (dq, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 4.58 (d, 1H), 7.27 -7.45 (m, 5H), 7.70 (s, br, 3H); analysis found C, 67.06; H, 9.35; N, 3.04; C 26 H 43 NO 6 is C, 67.07; H, 9.31; N, 3.01% required.
上記表題の化合物は上記塩を以下のように壊すことにより得られた。脱イオン水(1.26L)及び酢酸イソプロピル(1.47L)中の(1S,2S)−1−ヒドロキシ−N−メチル−1−フェニル−2−プロパンアミニウム1−[(2S)−2−(第三−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブチル]シクロペンタンカルボキシレート(210g、0.45mol)の攪拌した懸濁物に水性塩酸(99.5mlの5M溶液、0.50mol)を上記水層のpHがpH2〜3になるまで添加した。上記層をその後分離し、そして水相を酢酸イソプロピル(630ml)で抽出した。上記有機抽出物をその後混合し、そして飽和塩水溶液(420ml)で洗浄した。上記有機相をその後大気圧で蒸留により(1.4Lの酢酸イソプロピルを除去するために)濃縮し、上記表題の化合物を酢酸イソプロピル中の溶液として得、それを次の段階で直接使用した。等分が取られ、そして上記溶媒を除去し、分析サンプルを得た;1H NMR(CDCl3 300MHz)δ:1.44(s,9H),1.48−1.59(m,2H),1.59−1.72(m,5H),1.72−1.93(m,2H),2.03−2.18(m,3H),2.35−2.46(m,1H),3.31(s,3H),3.38(t,2H);LRMS(EI):m/z 244[M−C4H8]+,227[M−C4H8O]+,199[M−C4H9O2C]+;GC(インジェクタープログラム:開始温度0℃、速度150℃/分、最終温度230℃;オーブンプログラム:開始温度100℃、速度10℃/分、最終温度230℃、最終時間20分;カラム、BP−21 25m×0.25mm ID×0.2um FT;検出FID)リテンション時間16.0分;HPLC(カラム:ChiralPak AD(25×0.46cm);移動相:ヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v);すすぎ移動相:ヘキサン/IPA/DEA(80/20/.5 v/v/v);流速:1.0ml/分;温度:環境;注入容積:20μl;検出:ELSD)実行時間:20分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)で10分間すすぎ、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)で10分間すすぎ;リテンション時間:マイナーエナンチオマー15.5分(3.3%)、主要なエナンチオマー17.5分(96.7%)。
あるいは、調製69からの生成物をいくつかの触媒及び以下の条件を用いて不斉水素化により調製した。
The title compound was obtained by breaking the salt as follows. (1S, 2S) -1-hydroxy-N-methyl-1-phenyl-2-propanaminium 1-[(2S) -2-in deionized water (1.26 L) and isopropyl acetate (1.47 L) To a stirred suspension of (tertiary-butoxycarbonyl) -4-methoxybutyl] cyclopentanecarboxylate (210 g, 0.45 mol) was added aqueous hydrochloric acid (99.5 ml of a 5M solution, 0.50 mol) of the aqueous layer. It added until pH became pH 2-3. The layers were then separated and the aqueous phase was extracted with isopropyl acetate (630 ml). The organic extracts were then mixed and washed with saturated brine solution (420 ml). The organic phase was then concentrated by distillation at atmospheric pressure (to remove 1.4 L of isopropyl acetate) to give the title compound as a solution in isopropyl acetate, which was used directly in the next step. Aliquots were taken and the solvent was removed to give an analytical sample; 1 H NMR (CDCl 3 300 MHz) δ: 1.44 (s, 9H), 1.48-1.59 (m, 2H) , 1.59-1.72 (m, 5H), 1.72-1.93 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 3H), 2.35-2.46 (m, 1H), 3.31 (s, 3H ), 3.38 (t, 2H); LRMS (EI): m / z 244 [M-C 4 H 8] +, 227 [M-C 4 H 8 O] + , 199 [M-C 4 H 9 O 2 C] + ; GC (injector program: start temperature 0 ° C., rate 150 ° C./min, final temperature 230 ° C .; oven program: start temperature 100 ° C., rate 10 ° C./min Final temperature 230 ° C., final time 20 minutes; column, BP-21 25 m × 0.25 mm ID × 0.2 μm FT; Out FID) Retention time 16.0 min; HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); mobile phase: hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v); rinse mobile phase : Hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); Flow rate: 1.0 ml / min; Temperature: Environment; Injection volume: 20 μl; Detection: ELSD) Run time: 20 minutes followed by hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) for 10 minutes followed by hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) for 10 minutes; retention Time: minor enantiomer 15.5 minutes (3.3%), major enantiomer 17.5 minutes (96.7%).
Alternatively, the product from Preparation 69 was prepared by asymmetric hydrogenation using several catalysts and the following conditions.
i) 水素化1
以下の段階c)からの出発物質(62mg、0.21mmol)及び塩化[(R)−(+)−2,2’−ビス(ヂフェニルフォスフィノ)−1,1’−バイナフチルクロロ(パラ−シメン)]ルテニウム(J. Org. Chem. 1994, 59, 3064−76)(2.0mg、0.0021mmol)を加圧容器にチャージした。上記容器を10バールで加圧することにより窒素でパージし、そしてその後排出した。このパージ手順をその後さらに4回繰り返した。脱気体化メタノール(2ml)をその後添加した。上記容器を水素(10バール)で加圧し、その後排出し、そして水素(10バール)で再び加圧した。上記混合物を65℃で(油浴温度)18時間攪拌した。室温まで冷却後、上記圧力を開放し、そして上記溶媒を減圧下で除去し、上記表題の化合物を油として得た、HPLC(カラム:ChiralPak AD(25×0.46cm);移動相:ヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v);すすぎ移動相:ヘキサン/IPA/DEA(80/20/.5 v/v/v);流速:1.0ml/分;温度:環境;注入容積:20μl;検出:ELSD)実行時間:20分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)でのすすぎ10分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)でのすすぎ10分;リテンション時間:Rエナンチオマー15.5分、Sエナンチオマー17.5分;91%変換、S−エナンチオマー、ee97%。
i) Hydrogenation 1
Starting material from step c) below (62 mg, 0.21 mmol) and chloride [(R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthylchloro (para -Cymene)] Ruthenium ( J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-76) (2.0 mg, 0.0021 mmol) was charged into a pressure vessel. The vessel was purged with nitrogen by pressurizing at 10 bar and then drained. This purge procedure was then repeated four more times. Degassed methanol (2 ml) was then added. The vessel was pressurized with hydrogen (10 bar) and then evacuated and repressurized with hydrogen (10 bar). The mixture was stirred at 65 ° C. (oil bath temperature) for 18 hours. After cooling to room temperature, the pressure was released and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as an oil, HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); mobile phase: hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v); rinse mobile phase: hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); flow rate: 1.0 ml / min; temperature : Environment; Injection volume: 20 μl; Detection: ELSD) Run time: 20 minutes followed by a 10 minute rinse with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) followed by hexane / IPA Rinse with / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) 10 min; Retention time: R enantiomer 15.5 min, S enantiomer 17.5 min; 91% conversion, S-enantiomer, ee 97%.
ii) 水素化2
以下の段階c)からの出発物質(82mg、0.27mmol)、第三−ブトキシド(25mg、0.26mmol)及び[(S)−3,3’,4,4’,5,5’−ヘキサメチル(6,6’−ヂフェニル)−2,2’−ヂイル]ビス(ヂフェニルフォスフィノ)ルテニウムビス(トリフルオロ酢酸)(WO 01/94359を参照のこと)(2.5mg、0.0027mmol)を加圧容器にチャージした。上記容器を10バールで加圧することにより窒素でパージし、そしてその後排出した。このパージ手順をその後さらに4回繰り返した。脱気体化メタノール(2ml)をその後添加した。上記容器を水素(10バール)で加圧し、その後排出し、そして水素(10バール)で再び加圧した。上記混合物をその後65℃で18時間攪拌した。上記容器をその後室温まで冷却し、そして上記圧力をその後開放した。上記反応混合物にその後酢酸エチル/ヘプタン(1:1、10ml)及び塩酸(1M、5ml)を添加した。上記有機相を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒を減圧下で除去し、上記表題の化合物を油として得た、HPLC(カラム:ChiralPak AD(25×0.46cm);移動相:ヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v);すすぎ移動相:ヘキサン/IPA/DEA(80/20/.5 v/v/v);流速:1.0ml/分;温度:環境;注入容積:20μl;検出:ELSD)実行時間:20分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)でのすすぎ10分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)でのすすぎ10分;リテンション時間:Rエナンチオマー15.5分、Sエナンチオマー17.5分;>98%変換、R−エナンチオマー、ee91%。
ii)
Starting material from step c) below (82 mg, 0.27 mmol), tert-butoxide (25 mg, 0.26 mmol) and [(S) -3,3 ′, 4,4 ′, 5,5′-hexamethyl (6,6′-diphenyl) -2,2′-diyl] bis (diphenylphosphino) ruthenium bis (trifluoroacetic acid) (see WO 01/94359) (2.5 mg, 0.0027 mmol) Charged to pressurized container. The vessel was purged with nitrogen by pressurizing at 10 bar and then drained. This purge procedure was then repeated four more times. Degassed methanol (2 ml) was then added. The vessel was pressurized with hydrogen (10 bar) and then evacuated and repressurized with hydrogen (10 bar). The mixture was then stirred at 65 ° C. for 18 hours. The vessel was then cooled to room temperature and the pressure was then released. To the above reaction mixture was then added ethyl acetate / heptane (1: 1, 10 ml) and hydrochloric acid (1M, 5 ml). The organic phase was separated and dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as an oil, HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); Phase: hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v); rinse mobile phase: hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); flow rate: 1.0 ml Temperature: environment; injection volume: 20 μl; detection: ELSD) Run time: 20 minutes, followed by rinsing with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) for 10 minutes, followed Rinse with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) 10 min; Retention time: R enantiomer 15.5 min, S enantiomer 17.5 min;> 98% conversion, R- Enantiomers, e91%.
iii) 水素化3
上記水素化2について示される同じ方法を用いるが、[(R)−(6,6’−ヂメトキシビフェニル−2,2’−ヂイル)ビス(ヂフェニルフォスフィノ)]ルテニウムビス(トリフルオロ酢酸)(EP398132)を前触媒として用いて上記表題の化合物を油として得た、HPLC(カラム:ChiralPak AD(25×0.46cm);移動相:ヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v);すすぎ移動相:ヘキサン/IPA/DEA(80/20/.5 v/v/v);流速:1.0ml/分;温度:環境;注入容積:20μl;検出:ELSD)実行時間:20分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)でのすすぎ10分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)でのすすぎ10分;リテンション時間:Rエナンチオマー15.5分、Sエナンチオマー17.5分;57%変換、S−エナンチオマー、ee98%。
iii) Hydrogenation 3
The same method shown for
iv) 水素化4
以下の段階i)からの出発物質(80mg、0.25mmol)及び塩化[(R)−(−)−4,12−ビス(ヂイソプロピルフォスフィノ)−[2,2]−パラシクロファノ−(1,5−シクロオクタヂエン)]ロヂウム(I)テトラフルオロホウ酸(J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6207−6208)(1.8mg、0.0025mmol)を加圧容器にチャージした。上記容器をその後10.5バールで加圧することにより窒素でパージし、そしてその後排出した。このパージ手順をその後さらに4回繰り返した。脱気体化メタノール(2ml)をその後添加した。上記容器を水素(10.5バール)で加圧し、その後排出し、そして水素(10.5バール)で再び加圧した。上記混合物を室温で18時間攪拌し、そして上記圧力をその後開放した。上記反応混合物に第三−ブチルメチルエーテル及び2M塩酸を添加し、そして上記相を混合した。上記有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒を減圧下で除去し、上記表題の化合物を油として得た、HPLC(カラム:ChiralPak AD(25×0.46cm);移動相:ヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v);すすぎ移動相:ヘキサン/IPA/DEA(80/20/.5 v/v/v);流速:1.0ml/分;温度:環境;注入容積:20μl;検出:ELSD)実行時間:20分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)でのすすぎ10分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)でのすすぎ10分;リテンション時間:Rエナンチオマー15.5分、Sエナンチオマー17.5分;>98%変換、R−エナンチオマー、ee91%。
iv) Hydrogenation 4
Starting material from step i) below (80 mg, 0.25 mmol) and chloride [(R)-(−)-4,12-bis (diisopropylphosphino)-[2,2] -paracyclophano- ( 1,5-cyclooctadiene)] rhodium (I) tetrafluoroboric acid ( J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6207-6208) (1.8 mg, 0.0025 mmol) charged into a pressurized vessel did. The vessel was then purged with nitrogen by pressurizing at 10.5 bar and then drained. This purge procedure was then repeated four more times. Degassed methanol (2 ml) was then added. The vessel was pressurized with hydrogen (10.5 bar) and then evacuated and repressurized with hydrogen (10.5 bar). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours and the pressure was then released. To the reaction mixture was added tert-butyl methyl ether and 2M hydrochloric acid and the phases were mixed. The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as an oil, HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); mobile phase : Hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v); Rinse mobile phase: Hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); Flow rate: 1.0 ml / Min; temperature: environment; injection volume: 20 μl; detection: ELSD) run time: 20 min followed by rinsing with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) for 10 min followed Rinse with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) 10 min; Retention time: R enantiomer 15.5 min, S enantiomer 17.5 min;> 98% conversion, R-enantiomer Ee91 .
v) 水素化5
以下の段階i)からの出発物質(80mg、0.25mmol)及び塩化[(S)−3,3’,4,4’,5,5’−ヘキサメチル(6,6’−ヂフェニル)−2,2’−ヂイル]ビス(ヂフェニルフォスフィノ)ルテニウムビス(トリフルオロ酢酸)(WO 01/94359を参照のこと)(2.3mg、0.0025mmol)を加圧容器にチャージした。上記容器を10.5バールで加圧することにより窒素でパージし、そしてその後排出した。このパージ手順をその後さらに4回繰り返した。脱気体化メタノール(2ml)をその後添加した。上記容器を水素(10.5バール)で加圧し、その後排出し、そして水素(10.5バール)で再び加圧した。上記混合物を45℃で18時間攪拌し、そしてその後室温まで冷却させた。上記圧力をその後開放し、そして上記反応混合物に第三−ブチルメチルエーテル及び2M塩酸を添加し、そして上記相を混合した。上記有機相を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒を減圧下で除去し、上記表題の化合物を油として得た、HPLC(カラム:ChiralPak AD(25×0.46cm);移動相:ヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v);すすぎ移動相:ヘキサン/IPA/DEA(80/20/.5 v/v/v);流速:1.0ml/分;温度:環境;注入容積:20μl;検出:ELSD)実行時間:20分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)でのすすぎ10分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)でのすすぎ10分;リテンション時間:Rエナンチオマー15.5分、Sエナンチオマー17.5分;>98%変換、R−エナンチオマー、ee97%。
v)
Starting material from step i) below (80 mg, 0.25 mmol) and chloride [(S) -3,3 ′, 4,4 ′, 5,5′-hexamethyl (6,6′-diphenyl) -2, 2′-diyl] bis (diphenylphosphino) ruthenium bis (trifluoroacetic acid) (see WO 01/94359) (2.3 mg, 0.0025 mmol) was charged into a pressurized vessel. The vessel was purged with nitrogen by pressurizing at 10.5 bar and then drained. This purge procedure was then repeated four more times. Degassed methanol (2 ml) was then added. The vessel was pressurized with hydrogen (10.5 bar) and then evacuated and repressurized with hydrogen (10.5 bar). The mixture was stirred at 45 ° C. for 18 hours and then allowed to cool to room temperature. The pressure was then released and tert-butyl methyl ether and 2M hydrochloric acid were added to the reaction mixture and the phases were mixed. The organic phase was separated and dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as an oil, HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); Phase: hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v); rinse mobile phase: hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); flow rate: 1.0 ml Temperature: environment; injection volume: 20 μl; detection: ELSD) Run time: 20 minutes, followed by rinsing with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) for 10 minutes, followed Rinse with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) 10 min; Retention time: R enantiomer 15.5 min, S enantiomer 17.5 min;> 98% conversion, R- Enantiomers, e97%.
vi) 水素化6
以下の段階i)からの出発物質(80mg、0.25mmol)及び[(R)−(+)−2,2’−ビス(ヂフェニルフォスフィノ)−1,1’−バイナフチル]ルテニウムビス(トリフルオロ酢酸)](2.4mg、0.0025mmol)又は塩化[(R)−(+)−2,2’−ビス(ヂフェニルフォスフィノ)−1,1’−バイナフチルクロロ(パラ−シメン)]ルテニウム(J. Org. Chem. 1994, 59, 3064−76)(2.4mg、0.0025mmol)を加圧容器にチャージした。調製6において示される同じ手順を用いて、上記表題の化合物を油として得た;HPLC(カラム:ChiralPak AD(25×0.46cm);移動相:ヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v);すすぎ移動相:ヘキサン/IPA/DEA(80/20/.5 v/v/v);流速:1.0ml/分;温度:環境;注入容積:20μl;検出:ELSD)実行時間:20分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)でのすすぎ10分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)でのすすぎ10分;リテンション時間:Rエナンチオマー15.5分、Sエナンチオマー17.5分;>98%変換、S−エナンチオマー、ee>98%。
vi) Hydrogenation 6
Starting material from step i) below (80 mg, 0.25 mmol) and [(R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl] ruthenium bis (tri Fluoroacetic acid)] (2.4 mg, 0.0025 mmol) or chloride [(R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthylchloro (para-cymene) ] Ruthenium ( J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-76) (2.4 mg, 0.0025 mmol) was charged to the pressure vessel. Using the same procedure shown in Preparation 6, the title compound was obtained as an oil; HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); mobile phase: hexane / IPA / acetic acid (98/2/0. 1 v / v / v); rinse mobile phase: hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); flow rate: 1.0 ml / min; temperature: environment; injection volume: 20 μl; detection: ELSD) Run time: 20 minutes followed by a 10 minute rinse with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) followed by hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 Rinse at v / v / v) 10 min; Retention time: R enantiomer 15.5 min, S enantiomer 17.5 min;> 98% conversion, S-enantiomer, ee> 98%.
vii) 水素化7
以下の段階i)からの出発物質(80mg、0.25mmol)及び[(R)−(6,6’−ヂメトキシビフェニル−2,2’−ヂイル)ビス(ヂフェニルフォスフィノ)]ルテニウムビス(トリフルオロ酢酸)(EP398132)(2.3mg、0.0025mmol)を加圧容器にチャージした。水素化6において示される同じ手順を用いて、上記表題の化合物を油として得た;HPLC(カラム:ChiralPak AD(25×0.46cm);移動相:ヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v);すすぎ移動相:ヘキサン/IPA/DEA(80/20/.5 v/v/v);流速:1.0ml/分;温度:環境;注入容積:20μl;検出:ELSD)実行時間:20分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)でのすすぎ10分、続いてヘキサン/IPA/酢酸(98/2/0.1 v/v/v)でのすすぎ10分;リテンション時間:Rエナンチオマー15.5分、Sエナンチオマー17.5分;>98%変換、S−エナンチオマー、ee>98%。
vii) Hydrogenation 7
Starting material from step i) below (80 mg, 0.25 mmol) and [(R)-(6,6′-dimethoxybiphenyl-2,2′-diyl) bis (diphenylphosphino)] ruthenium bis ( Trifluoroacetic acid) (EP398132) (2.3 mg, 0.0025 mmol) was charged to the pressure vessel. Using the same procedure shown in hydrogenation 6, the title compound was obtained as an oil; HPLC (column: ChiralPak AD (25 × 0.46 cm); mobile phase: hexane / IPA / acetic acid (98/2/0). .1 v / v / v); rinse mobile phase: hexane / IPA / DEA (80/20 / 0.5 v / v / v); flow rate: 1.0 ml / min; temperature: environment; injection volume: 20 μl; detection ELSD) Run time: 20 minutes followed by a 10 minute rinse with hexane / IPA / acetic acid (98/2 / 0.1 v / v / v) followed by hexane / IPA / acetic acid (98/2/0. Rinse at 1 v / v / v) 10 min; Retention time: R enantiomer 15.5 min, S enantiomer 17.5 min;> 98% conversion, S-enantiomer, ee> 98%.
出発物質の調製
a) 1−(2−第三−ブトキシカルボニル−4−メトキシ−3−オキソ−ブチル)−シクロペンタンカルボン酸
THF(70ml)中のヂイソプロピルアミンの溶液(35.0ml,250mmol)を窒素下で−15℃まで冷却した。上記温度を−10℃以下に保ちながら、n−ブチルリチウム(2.5M、100ml、250mmol)をその後一滴ずつ添加した。上記生ずる溶液にTHF(50ml)中の1−(3−第三−ブトキシ−3−オキソプロピル)シクロペンタンカルボン酸(EP274234B1、実施例35を参照のこと)(27.52g、113.6mmol)の溶液を添加し、そして上記反応をその後−10〜−15℃で1時間攪拌した。上記反応混合物にその後THF(20ml)中の酢酸メチルメトキシ(18.0ml)の溶液を添加し、そして生ずる混合物をその後室温まで温め、そしてその後19時間攪拌した。上記生ずる混合物に第三−ブチルメチルエーテル(300ml)及び脱イオン水(300ml)を添加し、そして上記水相をその後攪拌しながら2M塩酸でpH3まで酸性化した。上記相を分離し、そして上記水相をその後第三−ブチルメチルエーテル(250ml)で抽出した。上記混合した有機相をその後水(250ml)及びその後塩水(250ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒をその後減圧下で除去した。上記粗い表題の化合物をその後酢酸エチル/ヘプタン(1:2〜1:1)を溶離液として用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を得た(17.35g、55.2mmol、49%収率);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(s,9H),1.69−1.47(m,6H),2.17−2.05(m,2H),2.18(dd,1H),2.32(dd,1H),3.42(s,3H),3.59(t,1H),4.17(q,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:24.7,27.8,34.9,35.8,36.7,53.2,53.3,59.2,82.3,168.3,183.4,203,2。
Preparation of starting material a) 1- (2-tert-butoxycarbonyl-4-methoxy-3-oxo-butyl) -cyclopentanecarboxylic acid solution in diisopropylamine (35.0 ml, 250 mmol) in THF (70 ml) Was cooled to −15 ° C. under nitrogen. N-Butyllithium (2.5 M, 100 ml, 250 mmol) was then added dropwise while keeping the temperature below −10 ° C. To the resulting solution was added 1- (3-tert-butoxy-3-oxopropyl) cyclopentanecarboxylic acid (EP274234B1, see Example 35) (27.52 g, 113.6 mmol) in THF (50 ml). The solution was added and the reaction was then stirred at -10 to -15 ° C for 1 hour. To the above reaction mixture was then added a solution of methylmethoxyacetate (18.0 ml) in THF (20 ml) and the resulting mixture was then warmed to room temperature and then stirred for 19 hours. To the resulting mixture was added tert-butyl methyl ether (300 ml) and deionized water (300 ml) and the aqueous phase was then acidified with 2M hydrochloric acid to pH 3 with stirring. The phases were separated and the aqueous phase was then extracted with tert-butyl methyl ether (250 ml). The combined organic phase was then washed with water (250 ml) and then brine (250 ml), dried over magnesium sulfate and the solvent was then removed under reduced pressure. The crude title compound was then purified by flash chromatography on silica gel using ethyl acetate / heptane (1: 2 to 1: 1) as eluent to give the title compound (17.35 g, 55. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43 (s, 9H), 1.69-1.47 (m, 6H), 2.17-2.05 (m , 2H), 2.18 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.59 (t, 1H), 4.17 (q, 2H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ: 24.7, 27.8, 34.9, 35.8, 36.7, 53.2, 53.3, 59.2, 82.3, 168.3 183.4, 203, 2.
b) 8−メトキシメチル−6−オキソ−7−オキサ−スピロ[4.5]デカン−9−カルボン酸第三−ブチルエステル
メタノール(100ml)中の上記の段階a)からの生成物(10.50g、33.4mmol)の溶液を窒素下で0〜−5℃まで冷却した。上記生ずる溶液にその後ナトリウムボロヒドリド(2.02g、53.4mmol)を温度を0℃未満に保ちながら一部ずつ添加した。上記反応をその後1時間攪拌した。酢酸エチル(150ml)及び水(150ml)をその後添加し、そして上記水相を攪拌しながら塩酸(50mlの2M溶液)を添加することにより酸性化した。上記相をその後分離し、そして上記水相を酢酸エチル(100ml)で抽出した。上記混合した有機相をその後水(50ml)及びその後塩水(50ml)で洗浄した。上記混合した水性の洗浄物をその後酢酸エチル(100ml)で抽出した。上記混合した酢酸エチル抽出物をその後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒をその後減圧下で除去して、薄い黄色油(11.29g)を得、それを次の段階でさらなる精製なしに使用した。この油(10.89g、34.4mmol)の一部を窒素下でTHF(100ml)中に溶解し、そして上記生ずる溶液にヂシクロヘキシルカルボヂイミド(7.10g、34.4mmol)を添加した。上記混合物をその後室温で19時間攪拌した。上記反応にその後メタノール(5ml)及び酢酸(2ml)を添加し、そして上記混合物をその後30分間攪拌した。上記溶媒をその後減圧下で除去した。上記粗い生成物をその後酢酸エチル(50ml)中に懸濁し、そして上記反応副生成物をろ過により除去した。上記ろ過ケークを酢酸エチル(50ml)で洗浄し、そして上記ろ過物をその後減圧下で濃縮した。
b) 8-methoxymethyl-6-oxo-7-oxa-spiro [4.5] decane-9-carboxylic acid tert-butyl ester product from step a) above in methanol (100 ml) (10. 50 g, 33.4 mmol) solution was cooled to 0-5 ° C. under nitrogen. To the resulting solution was then added sodium borohydride (2.02 g, 53.4 mmol) in portions, keeping the temperature below 0 ° C. The reaction was then stirred for 1 hour. Ethyl acetate (150 ml) and water (150 ml) were then added and the aqueous phase was acidified by adding hydrochloric acid (50 ml of 2M solution) with stirring. The phases were then separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 ml). The mixed organic phase was then washed with water (50 ml) and then with brine (50 ml). The mixed aqueous washes were then extracted with ethyl acetate (100 ml). The mixed ethyl acetate extract is then dried over magnesium sulfate and the solvent is then removed under reduced pressure to give a pale yellow oil (11.29 g) that is used in the next step without further purification. did. A portion of this oil (10.89 g, 34.4 mmol) was dissolved in THF (100 ml) under nitrogen and dicyclohexylcarbodiimide (7.10 g, 34.4 mmol) was added to the resulting solution. The mixture was then stirred at room temperature for 19 hours. To the reaction was then added methanol (5 ml) and acetic acid (2 ml) and the mixture was then stirred for 30 minutes. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was then suspended in ethyl acetate (50 ml) and the reaction byproduct was removed by filtration. The filter cake was washed with ethyl acetate (50 ml) and the filtrate was then concentrated under reduced pressure.
上記粗い表題の化合物をその後酢酸エチル/ヘプタン(1:3〜2:3)を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物をヂアステレオアイソマーの2:1混合物(8.19g、27.4mmol、80%)として得た;分析目的のためにサンプルをEtOAc/ヘプタン(1:2)を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した;i)高いrfスポット(単一のヂアステレオアイソマー);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.47(s,9H),1.50−2.15(m,9H),2.30(m,1H),2.90(td,1H),3.38(s,3H),3.58(d,2H),4.62(dt,1H);13C NMR(100MHz、CDCl3)δppm25.5,25.8,28.0,36.9,38.3,39.6,40.4,47.8,59.5,73.1,79.5,81.8,171.3,176.5;ii)低いrfスポット(完全には分離されていない、ヂアステレオアイソマーの3.5:1混合物);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:(主要なアイソマー)1.47(s,9H),1.49−2.10(m,8H),2.18(dd,1H),2.43,(m,1H),3.03(m,1H),3.35(s,3H),3.60−3.67(m,2H),4.72(q,1H)。 The crude title compound is then purified by flash chromatography on silica gel using ethyl acetate / heptane (1: 3 to 2: 3) as the eluent and the title compound is purified in a 2: 1 mixture of diastereoisomers. (8.19 g, 27.4 mmol, 80%); obtained for analytical purposes a sample was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / heptane (1: 2) as eluent; i) high rf spot (single diastereoisomer); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47 (s, 9H), 1.50-2.15 (m, 9H), 2.30 (m , 1H), 2.90 (td, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.58 (d, 2H), 4.62 (dt, 1H); 13 C NMR (100 Hz, CDCl 3) δppm25.5,25.8,28.0,36.9,38.3,39.6,40.4,47.8,59.5,73.1,79.5,81 Ii, 171.3, 176.5; ii) low rf spots (not fully separated, 3.5: 1 mixture of diastereoisomers); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: ( Major isomers) 1.47 (s, 9H), 1.49-2.10 (m, 8H), 2.18 (dd, 1H), 2.43, (m, 1H), 3.03 (m , 1H), 3.35 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 2H), 4.72 (q, 1H).
c) 1−(2−第三−ブトキシカルボニル−4−メトキシ−ブト−2E−エニル)−シクロペンタンカルボン酸
トルエン(50ml)中の上記段階b)からの生成物(6.11g、20.49mmol)の溶液に1,8−ヂアザビシクロ[5.4.0]ウンデック−7−エン(3.7ml、24.58mmol)を添加し、そして生ずる溶液をその後窒素下で5時間還流で熱した。上記溶液をその後室温まで冷却し、そして上記溶媒を減圧下で除去した。上記生ずる残留物にその後脱イオン水(100ml)を添加し、そして上記混合物をその後第三−ブチルメチルエーテル(30ml)で抽出した。上記相をその後分離し、そして上記水相を塩酸(15mlの2M溶液)でpH2まで酸性化し、そしてその後第三−ブチルメチルエーテル(2×30ml)で抽出した。上記混合した有機抽出物をその後水(30ml)及びその後塩水(30ml)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒をその後減圧下で除去し、上記粗い表題の化合部物(6.29g)を得、それをその後ヘプタン(15ml)から0℃で結晶化した。上記生ずる固体をろ過により回収し、その後氷冷したヘプタン(2×5ml)で洗浄し、上記表題の化合物を白色固体(1.79g、6.0mmol;29%、化学シフトの基礎に基づいて割り当てられたE−アイソマー)として得た;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.47(s,9H),1.45−1.70(m,6H),2.05−2.10(m,2H),2.74(s,2H),3.36(s,3H),4.09(d,2H),6.75(t,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:23.9,28.0,34.1,35.0,55.0,58.6,69.2,80.8,132.7,139.1,167.1,183.3。
c) 1- (2-tert-butoxycarbonyl-4-methoxy-but-2E-enyl) -product from step b) above in toluene (50 ml) (6.11 g, 20.49 mmol) ) Was added 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (3.7 ml, 24.58 mmol) and the resulting solution was then heated at reflux for 5 hours under nitrogen. The solution was then cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure. To the resulting residue was then added deionized water (100 ml) and the mixture was then extracted with tert-butyl methyl ether (30 ml). The phases were then separated and the aqueous phase was acidified with hydrochloric acid (15 ml of 2M solution) to
上記ろ過液を濃縮し、黄色油(4.02g)を得た。この混合物を酢酸エチル/ヘプタン(1:2+0.5%酢酸)を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、さらに上記表題の化合物を及び無色の油を得た(2.43g、1.1:1 E/Z割合);1−(2−第三−ブトキシカルボニル−4−メトキシ−ブト−2Z−エニル)−シクロペンタンカルボン酸:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:(鍵シグナル)1.48(s,9H),2.65(s,2H)3.33(s,3H),4.29(d,2H),5.99(t,1H)。 The filtrate was concentrated to give a yellow oil (4.02 g). The mixture was purified by flash chromatography on silica gel using ethyl acetate / heptane (1: 2 + 0.5% acetic acid) as eluent to give the title compound and a colorless oil (2.43 g, 1.1: 1 E / Z ratio); 1- (2-tert-butoxycarbonyl-4-methoxy-but-2Z-enyl) -cyclopentanecarboxylic acid: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: ( Key signal) 1.48 (s, 9H), 2.65 (s, 2H) 3.33 (s, 3H), 4.29 (d, 2H), 5.99 (t, 1H).
上記ヴィニルエーテル1−[(3E)−2−(第三−ブトキシカルボニル)−4−メトキシ−3−ブテニル]シクロペンタンカルボン酸のサンプルをまたフラッシュクロマトグラフィーにより単離した(カップリングコンスタントの基礎に基づいて割り当てられたE幾何学):1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.42(s,9H),1.40−1.70(m,6H),2.30(d,2H),2.06(m,1H),2.17(m,1H),2.83(s,1H),3.49(s,3H),4.66(dd,1H),6.35(d,1H);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:24.9,25.2,28.4,34.7,38.8,41.7,44.3,53.5,56.1,80.9,101.9,149.2,174.5,184.5。 A sample of the vinyl ether 1-[(3E) -2- (tertiary-butoxycarbonyl) -4-methoxy-3-butenyl] cyclopentanecarboxylic acid was also isolated by flash chromatography (on the basis of coupling constants). E geometry assigned on the basis of: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42 (s, 9H), 1.40-1.70 (m, 6H), 2.30 (d, 2H ), 2.06 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 4.66 (dd, 1H), 6.35. (D, 1H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ: 24.9, 25.2, 28.4, 34.7, 38.8, 41.7, 44.3, 53.5, 56 .1,80.9,101.9,149.2 174.5, 184.5.
d) 1−ベンジル 3−第三−ブチル 2−(2−メトキシエチル)マロネート
THF(300ml)中のナトリウムヒドリド(鉱物油中の14.4gの60%分散、360mmol)の攪拌した懸濁物を窒素下で0℃まで冷却した。上記生ずるスラリーにTHF(500ml)中のベンジル−第三−ブチルマロネート(90.0g、360mmol)の溶液を45分にわたり添加した。上記反応混合物を室温で温め、そしてその後1時間攪拌した。上記反応混合物をその後0℃まで再び冷却し、そしてTHF(100ml)中の2−ブロモエチルメチルエーテル(50.0g、360mmol)の溶液をその後0.5時間にわたり添加した。上記反応をその後室温まで温め、そして19時間攪拌したままにした。上記反応をその後24時間還流にし、室温まで冷却した。上記反応混合物に脱イオン水(500ml)を添加し、そして上記生成物をその後酢酸エチル(3×500ml)で抽出した。上記有機相を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてその後減圧下で蒸留により濃縮し、上記生成物を粗い油(100g)として得た。上記生成物をその後ヘプタン中の10%ヂエチルエーテル、その後ヘプタン中の20%ヂエチルエーテルを溶離液として用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を油(37.1g、120mmol、33%収率)として得た;TLC(ヂエチルエーテル/ヘプタン3:7、Dragendorff’s dipで可視化される)Rf0.25;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:1.4(s,9H),2.13(dt,2H),3.30(s,3H),3.43(t,2H),3.51(t,1H),5.20(d,2H),7.29−7.40(m,5H)。
d) 1-Benzyl 3-tert-butyl 2- (2-methoxyethyl) malonate A stirred suspension of sodium hydride (14.4
e) 2−(第三−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブタノン酸
ヂオキサン(740ml)及び水(111ml)中の上記段階d)からの生成物(37.1g、120mmol)の溶液に水酸化カリウム(6.73g、120mmol)を攪拌しながら添加した。上記生ずる溶液をその後室温で19時間攪拌した。上記溶媒をその後減圧下での蒸留により除去し、そして生ずる濃縮物を脱イオン水(300ml)で希釈した。上記水溶液をその後ヂエチルエーテル(3×400ml)で洗浄した。上記水相にその後1M塩酸を上記pHが2になるまで添加した。上記酸性化された溶液をその後酢酸エチル(3×400ml)で抽出し、そして上記混合された有機層をその後硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒を減圧下で蒸留により除去し、上記表題の化合物を油(14.7g、67.4mmol、56%収率)として得た;TLC(ヂエチルエーテル/ヘプタン 3:7、Dragendorff’s dipで可視化される)Rf 0.20;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:1.48(s,9H),2.16(dt,2H),3.16(s,3H),3.27−3.51(m,3H)。
e) A solution of the product from step d) above (37.1 g, 120 mmol) in 2- (tert-butoxycarbonyl) -4-methoxybutanoic acid dioxane (740 ml) and water (111 ml) was added potassium hydroxide ( 6.73 g, 120 mmol) was added with stirring. The resulting solution was then stirred at room temperature for 19 hours. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure and the resulting concentrate was diluted with deionized water (300 ml). The aqueous solution was then washed with diethyl ether (3 × 400 ml). 1M hydrochloric acid was then added to the aqueous phase until the pH was 2. The acidified solution was then extracted with ethyl acetate (3 × 400 ml) and the combined organic layer was then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure to give the title compound as an oil (14.7 g, 67.4 mmol, 56% yield); TLC (diethyl ether / heptane 3: 7, Dragendorf's dip R f 0.20; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48 (s, 9H), 2.16 (dt, 2H), 3.16 (s, 3H), 3 .27-3.51 (m, 3H).
f) 第三−ブチル 2−(2−メトキシエチル)アクリレート
ピリヂン(170ml)中の上記段階e)からの生成物(20.8g、95.3mmol)の溶液にピペリヂン(1.70ml、19.1mmol)、続いてパラフォルムアルデヒド(3.89g、130mmol)を添加した。上記生ずる混合物をその後63℃で3.5時間熱した。上記反応混合物をその後室温まで冷却し、そして19時間攪拌した。上記溶媒をその後減圧下での蒸留により除去した。上記濃縮物にその後脱イオン水(250ml)続いて塩酸(200mlの2M溶液)を添加した。上記水相をその後ヂエチルエーテル(1×350ml、続いて2×400ml)で抽出した。上記混合した有機抽出物をその後塩酸(400mlの2M溶液)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒の減圧下での除去は上記表題の化合物を油として与えた。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:1.50(s,9H),2.56(t,2H),3.35(s,3H),3.46−3.53(m,2H),5.54(s,1H),6.13(s,1H);LRMS(EI):m/z 130[M−C4H8]+,113[M−C4H9O]+。
f) Piperidine (1.70 ml, 19.1 mmol) to a solution of the product from step e) above (20.8 g, 95.3 mmol) in tert-butyl 2- (2-methoxyethyl) acrylate pyridine (170 ml). ) Followed by paraformaldehyde (3.89 g, 130 mmol). The resulting mixture was then heated at 63 ° C. for 3.5 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and stirred for 19 hours. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure. To the concentrate was then added deionized water (250 ml) followed by hydrochloric acid (200 ml of a 2M solution). The aqueous phase was then extracted with diethyl ether (1 × 350 ml followed by 2 × 400 ml). The combined organic extracts were then washed with hydrochloric acid (400 ml of 2M solution) and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gave the title compound as an oil. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.50 (s, 9H), 2.56 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.46-3.53 (m, 2H) , 5.54 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H); LRMS (EI): m / z 130 [M-C 4 H 8 ] + , 113 [M-C 4 H 9 O] + .
g) 第三−ブチル(2E)−2−(2−メトキシエチル)−3−[(4−メチルフェニル)スルフォニル]−2−プロペノエート
ヂクロロメタン(25.0ml)中のヨー化パラ−トルエンスルフォニル(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988,1029)(11.4g、40.2mmol)の攪拌した溶液にヂクロロメタン(10ml)中の上記段階f)からの生成物(5.0g、26.8mmol)の溶液を窒素下で室温で添加した。上記生ずる溶液をその後60分間攪拌した。上記反応混合物をその後0℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン(5.4g、53.4mmol)をその後上記温度を0℃に保ちながら、15〜20分間にわたり添加した。上記生ずる混合物をその後0℃で0.5時間攪拌し、その後室温まで温め、さらなる5時間攪拌した。上記混合物をその後脱イオン水(100ml)の添加により停止し、そして上記層をその後分離した。上記水相をその後ヂクロロメタン(100ml)で抽出し、そして上記有機抽出物を混合し、そして塩酸(50mlの1M溶液)で洗浄した。上記有機層をその後水性チオ硫酸ナトリウム(100mlの5% w/v溶液)で、そしてその後脱イオン水(100ml)で洗浄した。上記有機層をその後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒を減圧下で除去し、上記粗い生成物を濃い色の油(7.5g、22.0mmol、82%収率)として得た。この反応を同じ条件を用いてさらに2回繰り返し、そして上記混合した粗い生成物(74.6g)をその後ヘプタン/酢酸エチル(4:1)を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を白色結晶固体(48.0g)として得た;m.p.(ヘプタン/酢酸エチル)84〜86℃;TLC(酢酸エチル/ヘプタン1:4、UV@254nmで可視化される)Rf0.20:1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.45(s,9H),2.48(s,3H),3.14(t,2H),3.30(s,3H),3.51(t,2H),7.10(s,1H),7.35(d,2H),7.83(d,2H)。
g) Para-toluenesulfonyl iodide (J ) in tert-butyl (2E) -2- (2-methoxyethyl) -3-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -2- propenoate dichloromethane (25.0 ml) Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 1029) (11.4 g, 40.2 mmol) to a stirred solution of the product from step f) above in dichloromethane (10 ml) (5.0 g, 26.8 mmol). ) Was added at room temperature under nitrogen. The resulting solution was then stirred for 60 minutes. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C. and triethylamine (5.4 g, 53.4 mmol) was then added over 15-20 minutes while maintaining the temperature at 0 ° C. The resulting mixture was then stirred at 0 ° C. for 0.5 hour, then warmed to room temperature and stirred for an additional 5 hours. The mixture was then stopped by the addition of deionized water (100 ml) and the layers were then separated. The aqueous phase was then extracted with dichloromethane (100 ml) and the organic extracts were combined and washed with hydrochloric acid (50 ml of 1M solution). The organic layer was then washed with aqueous sodium thiosulfate (100 ml of 5% w / v solution) and then with deionized water (100 ml). The organic layer was then dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to give the crude product as a dark oil (7.5 g, 22.0 mmol, 82% yield). This reaction is repeated two more times using the same conditions, and the mixed crude product (74.6 g) is then purified by flash chromatography on silica gel using heptane / ethyl acetate (4: 1) as eluent. To give the title compound as a white crystalline solid (48.0 g); p. (Heptane / ethyl acetate) 84-86 ° C .; TLC (ethyl acetate / heptane 1: 4, visualized at UV @ 254 nm) R f 0.20: 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.45 (s 9H), 2.48 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 7.10 (s, 1H), 7 .35 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
h) 1−[(1E)−2−(第三−ブトキシカルボニル)−4−メトキシ−1−ブテニル]シクロペンタンカルボン酸
0℃の無水物THF(200ml)中のリチウムヂイソプロピルアミド(THF/ヘプタン/ベンゼンエチル中の64.6mlの2M溶液)の攪拌された溶液に無水物THF(100ml)中のシクロペンタンカルボン酸(7.0ml、58.7mmol)の溶液を窒素下で10分間にわたり添加した。上記反応をその後2.5時間攪拌しながら室温まで温めた。上記生ずるスラリーをその後0℃まで冷却し、そして塩化亜鉛(ヂエチルエーテル中の38.2mlの1M溶液)をその後1分間にわたり添加した。上記反応混合物をその後10分間攪拌し、そして上記生ずる溶液に無水物THF(160ml)中の上記段階g)からの生成物(20.0g、58.7mmol)の溶液を5分間にわたり添加した。上記反応混合物をその後温度を0〜5℃に保ちながら2時間攪拌した。上記反応をその後室温まで温め、そして19時間攪拌した。
h) 1-[(1E) -2- (tertiary-butoxycarbonyl) -4-methoxy-1-butenyl] cyclopentanecarboxylic acid lithium diisopropylamide (THF / heptane) in anhydrous THF (200 ml) at 0 ° C. Solution of cyclopentanecarboxylic acid (7.0 ml, 58.7 mmol) in anhydrous THF (100 ml) was added over 10 min under nitrogen to a stirred solution of 64.6 ml of 2M solution in benzene / ethyl). . The reaction was then warmed to room temperature with stirring for 2.5 hours. The resulting slurry was then cooled to 0 ° C. and zinc chloride (38.2 ml of 1M solution in diethyl ether) was then added over 1 minute. The reaction mixture was then stirred for 10 minutes and a solution of the product from step g) above (20.0 g, 58.7 mmol) in anhydrous THF (160 ml) was added to the resulting solution over 5 minutes. The reaction mixture was then stirred for 2 hours while maintaining the temperature at 0-5 ° C. The reaction was then warmed to room temperature and stirred for 19 hours.
上記反応をその後イソプロパノール(120ml)の添加により停止し、そして上記混合物をその後1時間攪拌した。上記反応混合物をろ過し、そして上記固体の副生成物をその後THF(10ml)で洗浄した。上記ろ過物にその後脱イオン水(400ml)、水性水酸化ナトリウム(200の1M溶液)及び酢酸エチル(600ml)を添加した。さらなる脱イオン水を添加し(600ml)、そして生ずる固体をろ過により除去した。上記層をその後分離し、そして上記水相にその後塩酸(1M溶液)を上記pHが2になるまで添加した。上記水相をその後酢酸エチル(2×700ml)で抽出し、上記有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてその後上記溶媒を減圧下で蒸留により除去し、上記粗い生成物を黄色油(16.7g)として得た。上記生成物をその後ヂクロロメタン/メタノール(9:1)を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を黄色油として得た(15.2g、50.9mmol、87%収率);TLC(ヂクロロメタン/メタノール9:1、UV@254nmで可視化される)Rf0.70;1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.48(s,9H),1.67−1.90(m,6H),2.37−2.48(m,2H),2.58(t,2H),3.32(s,3H),3.48(t,2H),6.83(s,1H);LRMS(ESネガティブ):m/z 253[M−CO2H]-。 The reaction was then stopped by the addition of isopropanol (120 ml) and the mixture was then stirred for 1 hour. The reaction mixture was filtered and the solid by-product was then washed with THF (10 ml). To the filtrate was then added deionized water (400 ml), aqueous sodium hydroxide (200 M solution) and ethyl acetate (600 ml). Additional deionized water was added (600 ml) and the resulting solid was removed by filtration. The layers were then separated and hydrochloric acid (1M solution) was then added to the aqueous phase until the pH was 2. The aqueous phase is then extracted with ethyl acetate (2 × 700 ml), the organic layers are combined, dried over magnesium sulfate, and then the solvent is removed by distillation under reduced pressure to remove the crude product as a yellow oil (16.7 g). The product was then purified by flash chromatography on silica gel using dichloromethane / methanol (9: 1) as eluent to give the title compound as a yellow oil (15.2 g, 50.9 mmol, 87%). Yield); TLC (dichloromethane / methanol 9: 1, visualized at UV @ 254 nm) R f 0.70; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.67- 1.90 (m, 6H), 2.37-2.48 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 6 .83 (s, 1 H); LRMS (ES negative): m / z 253 [M-CO 2 H] − .
i) ナトリウム 1−[(1E)−2−(第三−ブトキシカルボニル)−4−メトキシ−1−ブテニル]シクロペンタンカルボキシレート
酢酸イソプロピル(300ml)中の上記段階h)からの生成物(15.0g、50.3mmol)の攪拌した溶液にナトリウムメトキシド(3.0g、55.6mmol)を添加した。上記生ずる懸濁物をその後室温で19時間攪拌した。上記固体を吸引下でろ過により回収し、そして酢酸イソプロピルで洗浄し、50℃の吸引オーブン内で19時間乾燥させ、上記表題の化合物を白色固体として(10.0g、31.2mmol、62%収率)を得た;m.p.(酢酸イソプロピル)195〜198℃;1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.48(s,9H),1.51−1.72(m,6H),2.21−2.37(m,2H),2.61(t,2H),3.34(s,3H),3.51(t,2H),6.86(s,2H);LRMS(ESネガティブ):m/z 253[M−CO2Na]-。
i) Sodium 1-[(1E) -2- (tert-butoxycarbonyl) -4-methoxy-1-butenyl] cyclopentanecarboxylate product from step h) above in isopropyl acetate (300 ml) (15. Sodium methoxide (3.0 g, 55.6 mmol) was added to a stirred solution of 0 g, 50.3 mmol). The resulting suspension was then stirred at room temperature for 19 hours. The solid was collected by filtration under suction and washed with isopropyl acetate and dried in a suction oven at 50 ° C. for 19 hours to give the title compound as a white solid (10.0 g, 31.2 mmol, 62% yield). Rate); m. p. (Isopropyl acetate) 195-198 ° C .; 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.51-1.72 (m, 6H), 2.21-2.37 (m , 2H), 2.61 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 6.86 (s, 2H); LRMS (ES negative): m / z 253 [M-CO 2 Na] − .
調製70
1−[(2R)−3−第三−ブトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]シクロペンタンカルボン酸
1-[(2R) -3-Tertiary-butoxy-2-methyl-3-oxopropyl] cyclopentanecarboxylic acid
調製71
1−[(2R)−2−(第三−ブトキシカルボニル)−4−ペンチル]−シクロペンタンカルボン酸
1-[(2R) -2- (tertiary-butoxycarbonyl) -4-pentyl] -cyclopentanecarboxylic acid
調製72
3−(4−メトキシフェニル)−2−プロペンニトリル
3- (4-Methoxyphenyl) -2-propenenitrile
調製73
3−(4−メトキシフェニル)−1−プロパンアミン
以下の式(IIIa)の化合物、すなわち、Xが−(CH2)3−である一般式IIIの化合物は示される前駆体から調製72及び73に示されるものと同様の方法により調製された。
Preparation 73
3- (4-Methoxyphenyl) -1-propanamine
The following compounds of formula (IIIa), ie compounds of general formula III where X is — (CH 2 ) 3 —, were prepared from the indicated precursors by methods similar to those shown in Preparations 72 and 73.
調製93
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−プロペンニトリル
3- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2-propenenitrile
調製94
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−プロピルアミン
以下の式(IIIa)の化合物、すなわち、Xは−(CH2)3−である一般式IIIの化合物は示される前駆体から調製93及び94に示されるものと同様の方法により調製された。
Preparation 94
3- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -1-propylamine
The following compounds of formula (IIIa), ie, compounds of general formula III where X is — (CH 2 ) 3 —, were prepared from the indicated precursors by methods similar to those shown in Preparations 93 and 94.
調製102
キノリン−6−カルボキサルデヒド
Quinoline-6-carboxaldehyde
調製103
4−(4−メトキシフェニル)−ブチルアミド
4- (4-Methoxyphenyl) -butyramide
調製104
4−(4−ヒドロキシフェニル)−ブチラミン
4- (4-hydroxyphenyl) -butyramine
調製105
第三−ブチル−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチルカルバメート
Tert-butyl-4- (4-hydroxyphenyl) butylcarbamate
調製106
第三−ブチル−(4−4−メトキシフェニル)ブチルカルバメート
Tert-butyl- (4-4-methoxyphenyl) butylcarbamate
調製107
4−(4−メトキシフェニル)ブチラミン
4- (4-Methoxyphenyl) butyramine
調製108
3−(2−ピリヂニル)−1−プロパンアミン
3- (2-Pyridinyl) -1-propanamine
調製109
2−アセチル−2H−インダゾール
2-acetyl-2H-indazole
調製110
5−ブロモ−2H−インダゾール及び5−ブロモ−1H−インダゾール
5-Bromo-2H-indazole and 5-bromo-1H-indazole
調製111
2−メチル−5−ブロモ−2H−インダゾール及び1−メチル−5−ブロモ−1H−インダゾール
2-Methyl-5-bromo-2H-indazole and 1-methyl-5-bromo-1H-indazole
調製112
3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−プロペンニトリル
3- (1-Methyl-1H-indazol-5-yl) -2-propenenitrile
調製113
3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1−プロパンアミン
3- (1-Methyl-1H-indazol-5-yl) -1-propanamine
調製114
2−(4−ブロモフェニル)−ピリヂン
2- (4-Bromophenyl) -pyridine
調製115
3−(2,3−ヂヒドロ−1H−インデン−5−イル)−プロパノン酸
3- (2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl) -propanoic acid
調製116
3−(2,3−ヂヒドロ−1H−インデン−5−イル)−プロパンアミド
3- (2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl) -propanamide
調製117
3−(2,3−ヂヒドロ−1H−インデン−5−イル)−プロピルアミン
3- (2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl) -propylamine
調製118
3−(4−ブロモフェニル)−2−プロペンニトリル
3- (4-Bromophenyl) -2-propenenitrile
調製119
3−(4−ブロモフェニル)−1−プロパンアミン
3- (4-Bromophenyl) -1-propanamine
調製120
1−(2−クロロフェノキシ)−2−プロパンアミン
1- (2-Chlorophenoxy) -2-propanamine
調製121
1−(2−クロロフェノキシ)−2−プロパノンオキシム
1- (2-Chlorophenoxy) -2-propanone oxime
調製122
3−(4−メトキシ−3−クロロフェニル)−1−プロピルアミン
3- (4-Methoxy-3-chlorophenyl) -1-propylamine
分析発見:C,56.13;H,4.14%。C8H7ClO2はC,56.33;H,4.14%を必要とする。 Analytical discovery: C, 56.13; H, 4.14%. C 8 H 7 ClO 2 requires C, 56.33; H, 4.14%.
調製123
3−(4−メトキシ−3−クロロフェニル)−1−プロピルアミン
3- (4-Methoxy-3-chlorophenyl) -1-propylamine
調製124
クロマン
Chroman
調製125
6−ブロモクロマン
6-Bromochroman
調製126
5−ブロモ−2,2−ヂメチル−2,3−ヂヒドロベンゾ[b]フラン
5-Bromo-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [b] furan
調製127
5−ブロモ−2−メチル−2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾ[b]フラン
5-Bromo-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzo [b] furan
調製128
2,3−ヂヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサルデヒド
2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxaldehyde
調製129
1−ベンゾフラン−3−イルアセトニトリル
1-benzofuran-3-ylacetonitrile
調製130
2−(1−ベンゾフラン−3−イル)−エチルアミン
2- (1-Benzofuran-3-yl) -ethylamine
調製131
2−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)−エチルアミン
2- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-3-yl) -ethylamine
調製132
(2E及び2Z)−3−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−ブテネニトリル
(2E and 2Z) -3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-butenonitrile
調製133
3−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−ブチラミン
3- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -butyramine
調製134
7−メチル−2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−3−オール
7-Methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol
調製135
7−メチル−2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン
7-Methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran
調製136
5−ブロモ−7−メチル−2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン
5-Bromo-7-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran
調製137
2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアルデヒド
2-hydroxy-4-methyl-benzaldehyde
調製138
5−ブロモ−6−メチル−2,3−ヂヒドロベンゾフラン
5-Bromo-6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran
調製139
(3E)−4−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−ブテン−2−オン
(3E) -4- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -3-buten-2-one
調製140
4−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−ブタノン
4- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-butanone
調製141
4−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−ブタナミン
4- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-butanamine
調製142
メチル−(2E)−2−シアノ−3−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−ブテノエート
Methyl- (2E) -2-cyano-3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-butenoate
調製143
メチル−2−シアノ−3−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ブタノエート
Methyl-2-cyano-3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -3-methyl-butanoate
調製144
3−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチルブタネニトリル
3- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -3-methylbutanonitrile
この油をDMA(2ml)中に取り、そして150℃で2時間熱し、そしてその後室温まで冷却させ、一晩攪拌した。上記反応混合物をin vacuoで濃縮し、そしてその後EtOAc(10ml)中に溶解した。上記有機物を塩水(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そしてin vacuoで濃縮させ、橙色油を得た。これをペンタン中15%EtOAcを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物(100mg、32%)を得た;
調製145
第三−ブチル−3−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチルブチルカルバメート
Tert-butyl-3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -3-methylbutylcarbamate
調製146
3−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチルブチラミン
3- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -3-methylbutyramine
調製147
メチル−2−(4−クロロフェニル)−3−シアノプロパノエート
Methyl-2- (4-chlorophenyl) -3-cyanopropanoate
調製148
4−アミノ−2−(4−クロロフェニル)ブタノール
4-Amino-2- (4-chlorophenyl) butanol
調製149
第三−ブチル−(4−クロロフェニル)酢酸
Tert-butyl- (4-chlorophenyl) acetic acid
調製150
第三−ブチル−2−(4−クロロフェニル)プロパノエート
Tert-butyl-2- (4-chlorophenyl) propanoate
調製151
調製152
4−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−2−メチルブタノール
4-Amino-2- (4-chlorophenyl) -2-methylbutanol
生物学的分析
NEP及びACEに対する本発明に係る化合物のIC50値は公開特許出願EP1097719−A1、段落[0368]〜[0376]中に示される方法を用いて決定された。以下に示される上記IC50値をイヌ腎臓からのNEPを用いて決定した。
さらに、本発明に係るいくつかの化合物のIC50値をヒト腎臓からのNEPを用いて決定した;これらの値はイヌNEPを用いて決定した値と同様であった。
本発明に係る化合物はNEPの潜在的な阻害剤であり、そしてACEに対して選択的である。
Biological analysis IC50 values of the compounds according to the invention for NEP and ACE were determined using the methods given in published patent application EP 1097719-A1, paragraphs [0368] to [0376]. The IC50 values shown below were determined using NEP from canine kidney.
Furthermore, the IC50 values of some compounds according to the invention were determined using NEP from human kidney; these values were similar to those determined using canine NEP.
The compounds according to the invention are potential inhibitors of NEP and are selective for ACE.
本明細書中の実施例の表題の化合物はNEPに対して400nM未満のIC50値を示した。 The title compound of the examples herein showed an IC50 value of less than 400 nM against NEP.
実施例1〜25、27〜37、39〜41、43〜48、50〜53及び55〜67の表題の化合物はNEPに対して150nM以下のIC50及び300倍超のACEに対する選択性を示した。 The title compounds of Examples 1-25, 27-37, 39-41, 43-48, 50-53 and 55-67 showed an IC50 of less than 150 nM and selectivity for ACE greater than 300 times over NEP. .
特に、実施例3の表題の化合物はNEPに対して22nMのIC50を示し、実施例4の表題の化合物はNEPに対して4nMのIC50を示した;実施例21の表題の化合物はNEPに対して3nMのIC50を示した。実施例33の表題の化合物はNEPに対して47nMのIC50を示した;実施例43の表題の化合物はNEPに対して29nMのIC50を示した;及び実施例51の表題の化合物はNEPに対して9nMのIC50を示した。実施例3、4、21、33、43及び51の表題の化合物は全てACEに対して300倍超選択的であった。 In particular, the title compound of Example 3 showed an IC50 of 22 nM against NEP, the title compound of Example 4 showed an IC50 of 4 nM against NEP; the title compound of Example 21 against NEP Showed an IC50 of 3 nM. The title compound of Example 33 showed an IC50 of 47 nM against NEP; the title compound of Example 43 showed an IC50 of 29 nM against NEP; and the title compound of Example 51 against NEP Showed an IC50 of 9 nM. The title compounds of Examples 3, 4, 21, 33, 43 and 51 were all more than 300-fold selective for ACE.
女性の性的覚醒応答の動物モデル
実施例22からの表題の化合物(本明細書中後に「選択化合物」といわれる)をEP1097719−A1、段落[0495]〜[0499]中に示されるプロトコールにしたがって投与した。上記選択化合物を5%塩水中に作出した。上記選択化合物及び媒体コントロールをHarvard22ポンプを用いて、大腿静脈中に三方活栓をを介して500μl/分で融合した。融合後、選択化合物が上記カテーテル内に残らないように、上記カテーテルをヘパリン化塩水(Hepsaline)で流した。
Animal Model of Female Sexual Arousal Response The title compound from Example 22 (hereinafter referred to as “selected compound”) is prepared according to the protocol set forth in EP 1097719-A1, paragraphs [0495]-[0499]. Administered. The selected compound was made up in 5% saline. The selected compound and vehicle control were fused at 500 μl / min via a three-way stopcock into the femoral vein using a Harvard 22 pump. After fusion, the catheter was flushed with heparinized saline (Hepsaline) so that no selected compound remained in the catheter.
上記選択化合物は、臨床的に関連性のある用量で試験され、生殖器の血流中において骨盤神経刺激された増大を顕著に高めた(図1を参照のこと)。上記選択化合物は時間を合わせたコントロール増大に比較して、膣の血流56%(n=3)まで及びクリトリスの血流50%(n=3)におけるピーク増大を高めた。
The selected compounds were tested at clinically relevant doses and significantly increased the pelvic nerve-stimulated increase in the genital bloodstream (see FIG. 1). The selected compounds increased peak increases in vaginal blood flow up to 56% (n = 3) and
図1はウサギにおける生殖器の血流に対する選択化合物の投与の影響を示す。上記選択化合物は麻酔されたウサギの性的覚醒モデルにおいて生殖器の血流における骨盤神経刺激された(PNS)増大を高めた。15分間隔での反復性のPNSは生殖器血流における反復性の増大を誘導した(斜線の棒)。選択化合物の投与(灰色の棒)は時間を合わせたコントロール刺激の間に観察された増大又は媒体コントロール(斜線の棒)に比較してサブマキシマル刺激頻度(例えば、4Hz)により誘導されるクリトリス及び膣の血流におけるピーク増大を高めた。以下の同時の高めは約0.5mg/kg ivボーラスに続いて観察された−クリトリスにおいて50%増大及び膣の血流において56%増大(n=3)。データは平均±平均標準誤差として表される;全ての変化はレーザーDoppler技術を用いてモニターされた。
NEP阻害の又は基礎の/刺激されていない生殖器の血流に対して主要な影響はなかった。
FIG. 1 shows the effect of administration of selected compounds on genital blood flow in rabbits. The selected compounds enhanced pelvic nerve stimulated (PNS) increase in genital blood flow in anesthetized rabbit sexual arousal model. Repetitive PNS at 15 minute intervals induced a repetitive increase in genital blood flow (hatched bars). Administration of selected compounds (gray bars) is observed during the timed control stimulation or clitoris and vagina induced by submaximal stimulation frequency (eg 4 Hz) compared to vehicle control (hatched bars) Increased peak increase in blood flow. The following simultaneous elevations were observed following about 0.5 mg / kg iv bolus-a 50% increase in the clitoris and a 56% increase in the vaginal blood flow (n = 3). Data are expressed as mean ± standard error; all changes were monitored using laser Doppler technology.
There was no major effect on NEP-inhibited or basal / unstimulated genital blood flow.
雌ニュージーランドウサギ(〜2.5kg)を顔面マスクを介して酸素摂取を維持しながら、Medetomidine(Domitor(商標))0.5ml/kg i.m.、及びKatamine(Vetalar(商標))0.25ml/kg i.m.の組み合わせで前処置した。上記ウサギをPortex(商標)カバーなしの気管内チューブ3 IDを用いて気管開口し、人工呼吸器につなぎ、そして約18〜20mlの1回呼吸量、及び10cm H2Oの最高気管圧で、1分間当たり30〜40呼吸の呼吸速度で維持した。麻酔をその後Isofluraneに切り替え、そして人工呼吸は2l/分のO2で続けた。右端耳静脈を23G又は24Gカテーテルを用いてカニューレ挿入し、そしてLactated Ringer溶液を0.5ml/分で灌流した。上記ウサギを激しい外科手術の間3%Isofluraneで維持し、麻酔維持のためには2%に落とした。 A female New Zealand rabbit (˜2.5 kg) maintained oxygen uptake through a face mask while medetidine (Domitor ™) 0.5 ml / kg i. m. , And Katamine (Vealar ™) 0.25 ml / kg i. m. Pretreatment with a combination of The rabbit is tracheally opened using a Portex ™ uncovered endotracheal tube 3 ID, connected to a ventilator, and with a tidal volume of about 18-20 ml and a maximum tracheal pressure of 10 cm H 2 O, Maintained at a respiration rate of 30-40 breaths per minute. Anesthesia was then switched to Isoflurane and ventilation continued at O 2 at 2 l / min. The right ear ear vein was cannulated using a 23G or 24G catheter and perfused with a Lactated Ringer solution at 0.5 ml / min. The rabbits were maintained at 3% Isoflurane during severe surgery and dropped to 2% to maintain anesthesia.
上記ウサギの残りの股間領域を剃り、そして垂直切開を大腿に沿って約5cmの長さ行った。上記大腿の静脈及び動脈を暴露し、単離し、そしてその後薬物及び化合物の融合のためにPVCカテーテル(17G)でカニューレ挿入した。カニューレ挿入を大腿動脈について繰り返し、上記カテーテルが腹部大動脈に達していることを確実にするために10cmの深さまで上記カテーテルを挿入した。この動脈のカテーテルを血圧を記録するためにGouldシステムに繋げた。血気体分析のためのサンプルを動脈カテーテルを介して取った。最大及び最小血圧を計測し、そして平均動脈圧を式(最小血圧×2+最大血圧)÷3を用いて計算した。心拍数を心拍オキシメーター及びPo−ne−mahデータ取得ソフトウエアシステム(Ponemah Physiology Platform、Gould Instrument Systems Inc.)を介して計測した。
腹部縦切開を腹腔まで行った。上記切開は恥骨の真上約5cmの長さであった。脂肪及び筋肉をおおまかに取り除き、体腔の下をはしる下腹部神経を露出した。上記恥骨の上にある大腿静脈及び動脈を傷つけないために恥骨壁の側湾曲の近くを保つことが重要であった。坐骨及び骨盤神経はより深いところにあり、そして上記ウサギの背側上のさらなる切開の後に位置付けられた。坐骨神経が同定されたら、骨盤神経は容易に位置づけられた。上記用語骨盤神経はおおまかに適用される;上記主題についての解剖書は十分に詳細には上記神経を同定することができない。しかしながら、上記神経の刺激は膣及びクリトリスの血流における増大及び上記骨盤領域の神経支配を引き起こす。上記骨盤神経を周囲の組織から離し、そしてHarvard双極子刺激電極を上記神経の周りに置いた。上記神経をある程度の緊張を与えるためにわずかに持ち上げ、その後上記電極を位置に確保した。約1mlの軽いパラフィン油を上記神経及び電極の周りに置いた。これは上記神経に保護的な潤滑剤としてはたらき、そして上記電極の血液汚染を防ぐ。上記電極をGrass S88Stimulatorにつなげた。上記骨盤神経を以下のパラメーター:0.5−5V、拍動幅0.5ms、刺激の長さ10秒及び2〜16Hzの頻度範囲を用いて刺激した。上記神経を毎15〜20分刺激したとき、再現可能な応答が得られた。頻度応答曲線をサブマキシマル応答、通常4Hzとして使用するための最適頻度を決定するためにそれぞれの実験の開始に決定した。試験するべき化合物を連続した15分間刺激周期をさせて、Harvard22融合ポンプを用いて大腿静脈を介して融合した。
The remaining groin area of the rabbit was shaved and a vertical incision was made about 5 cm along the thigh. The femoral veins and arteries were exposed, isolated, and then cannulated with a PVC catheter (17G) for drug and compound fusion. Cannulation was repeated for the femoral artery and the catheter was inserted to a depth of 10 cm to ensure that the catheter reached the abdominal aorta. The arterial catheter was connected to a Gould system to record blood pressure. Samples for blood gas analysis were taken via an arterial catheter. Maximum and minimum blood pressure was measured and mean arterial pressure was calculated using the formula (minimum blood pressure x 2 + maximum blood pressure) ÷ 3. Heart rate was measured via a heart rate oximeter and a Po-ne-mah data acquisition software system (Ponem Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc.).
A longitudinal abdominal incision was made up to the abdominal cavity. The incision was approximately 5 cm long just above the pubic bone. Fat and muscle were roughly removed to expose the inferior abdominal nerve that wraps under the body cavity. It was important to keep close to the lateral curvature of the pubic wall to avoid damaging the femoral vein and artery overlying the pubic bone. The sciatic and pelvic nerves were deeper and were positioned after further incisions on the rabbit dorsal side. Once the sciatic nerve was identified, the pelvic nerve was easily located. The term pelvic nerve applies broadly; an anatomy book on the subject cannot identify the nerve in sufficient detail. However, the nerve stimulation causes an increase in vaginal and clitoral blood flow and innervation of the pelvic region. The pelvic nerve was separated from the surrounding tissue and a Harvard dipole stimulating electrode was placed around the nerve. The nerve was lifted slightly to give some tension and then the electrode was secured in position. About 1 ml of light paraffin oil was placed around the nerve and electrode. This acts as a protective lubricant to the nerve and prevents blood contamination of the electrode. The electrode was connected to a Grass S88 Stimulator. The pelvic nerve was stimulated using the following parameters: 0.5-5 V, pulsation width 0.5 ms,
腹部縦切開を恥骨の尾の端で行い、恥骨領域を露出した。結合組織を取り除き、クリトリスの膜を露出し、上記壁が毛細血管から離れていることを確認した。外部膣壁も結合組織を取り除くことにより露出した。1のレーザーDoppler flowプローブを、上記プローブの半分の柄がまだ見えるように、膣内に3cm挿入した。第二のプローブを、それが外部クリトリス壁の真上になるように置いた。これらのプローブの位置をその後シグナルが得られるまで合わせた。第二のプローブを外部膣壁上の血管の表面の真上に置いた。両方のプローブを位置で留めた。膣の及びクリトリスの血流をPo−ne−mahデータ取得ソフトウエア(Ponemah Physiology Platform、Gould Instrument Systems Inc)を用いてFlowmeterから直接的に数として、又はGouldチャート記録器トレースから間接的に記録した。較正は上記実験の開始に設定した(0〜125ml/分/100g組織)。 A longitudinal abdominal incision was made at the end of the pubic tail to expose the pubic area. The connective tissue was removed, the clitoris membrane was exposed, and the walls were confirmed to be separated from the capillaries. The external vaginal wall was also exposed by removing connective tissue. One laser Doppler flow probe was inserted 3 cm into the vagina so that the half handle of the probe was still visible. The second probe was placed so that it was directly above the external clitoris wall. These probes were then aligned until a signal was obtained. A second probe was placed just above the surface of the blood vessel on the external vaginal wall. Both probes were held in place. Vaginal and clitoral blood flow were recorded directly as numbers from Flowmeter or indirectly from Gould chart recorder traces using Po-ne-mah data acquisition software (Ponemh Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc). . Calibration was set at the start of the experiment (0-125 ml / min / 100 g tissue).
男性勃起応答の動物モデル
麻酔ウサギ法
実施例22からの表題の化合物(「選択化合物」)を単一及び選択的及び潜在的PDE5阻害剤3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラヂン−1−イルスルフォニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリヂン−2−イル)メチル−2,6−ヂヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂン−7−オンと共に、以下のプロトコールにしたがって投与した。上記選択化合物を塩水+5% 1M NaOH中に作出した。上記選択化合物及び媒体コントロールをHarvard22ポンプを用いて大腿静脈中に三方活栓を介して500μl/分で融合して、融合した。上記融合後、選択化合物が上記カテーテル内に残らないように、上記カテーテルをヘパリン化塩水(Hepsaline)で流した。上記PDE5阻害剤を塩水+5%1M HCl中に作出し、上記化合物及び媒体コントロールを0.1ml/秒の速さで融合し、骨盤神経刺激の前15分間放置した。
Animal model of male erection response
Anesthetized Rabbit Method The title compound from Example 22 (“Selected Compound”) is a single and selective and potential PDE5 inhibitor 3-ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) -2 -N-propoxyphenyl] -2- (pyridin-2-yl) methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one was administered according to the following protocol. The selected compound was made up in brine + 5% 1M NaOH. The selected compound and vehicle control were fused using a Harvard 22 pump into the femoral vein at 500 μl / min via a three-way stopcock. After the fusion, the catheter was flushed with heparinized saline (Hepsaline) so that no selected compound remained in the catheter. The PDE5 inhibitor was made up in saline + 5% 1M HCl, the compound and vehicle control were fused at a rate of 0.1 ml / sec and left for 15 minutes prior to pelvic nerve stimulation.
2の実験を行った:a)上記選択化合物のみ、及びb)PDE5阻害剤と共に、投与することの陰茎洞内の圧(ICP)に対する効果。ICPに対する効果は図2中に示される。データは平均パーセント(%)増大+平均標準誤差として表される。*P<0.01、スチューデントt−テストはコントロール増大に比較して対にならなかった。
上記選択化合物のみの投与が37±7%のサブマキシマル刺激された陰茎洞内圧の増強をもたらすことが観察された(図2、薄い灰色のカラムを参照のこと;n=4)。
選択的PDE5阻害剤(1mg/kg ivボーラス)を伴う選択化合物の組み合わせの投与は70±4%のサブマキシマル刺激された陰茎洞内圧の増強をもたらした(図2、濃い灰色のカラムを参照のこと;n=3)。
Two experiments were performed: the effect on intra-penile sinus pressure (ICP) of administration with a) only the selected compound and b) with a PDE5 inhibitor. The effect on ICP is shown in FIG. Data are expressed as mean percent (%) increase + mean standard error. * P <0.01, Student t-test was not paired compared to control increase.
It was observed that administration of the selected compound alone resulted in 37 ± 7% enhancement of submaximal stimulated penile sinus pressure (see FIG. 2, light gray column; n = 4).
Administration of a combination of selected compounds with a selective PDE5 inhibitor (1 mg / kg iv bolus) resulted in a 70 ± 4% increase in submaximal stimulated penile sinus pressure (see FIG. 2, dark gray column) N = 3).
基礎の/刺激されていない陰茎洞内圧に対するNEP阻害又は付随するNEP/PDE5阻害の主要な効果はなかった。 There was no major effect of NEP inhibition or concomitant NEP / PDE5 inhibition on basal / unstimulated penile sinus pressure.
雄ニュージーランドウサギ(〜2.5kg)を顔面マスクを介して酸素摂取を維持しながら、Medetomidline(Domitor(商標))0.5ml/kg i.m.及びKetamine(Vetalar(商標))0.25ml/kg i.m.の組み合わせで前処置した。上記ウサギをPortex(商標)カバーされていない気管内チューブ3 IDを用いて気管切開し、人工呼吸器につなぎ、そして18〜20mlのおよその一回呼吸量、及び10cm H2Oの最高気圧で、1分当たり30〜40呼吸の呼吸速度で維持した。麻酔をその後Isofluraneに切り替え、そして人工呼吸は2l/分のO2で続けた。右端耳静脈を23G又は24Gカテーテルを用いてカニューレ挿入し、そしてLactated Ringer溶液を0.5ml/分で灌流した。上記ウサギを激しい外科手術の間3%Isofluraneで維持し、麻酔維持のためには2%に落とした。左形頸静脈を露出し、単離し、そしてその後選択化合物又はその組み合わせの融合のためにPVCカテーテル(17G)でカニューレ挿入した。 While maintaining male oxygen intake (˜2.5 kg) through a face mask, medidomidline (Domitor ™) 0.5 ml / kg i. m. And Ketamine (Vealar ™) 0.25 ml / kg i. m. Pretreatment with a combination of The rabbit is tracheotomized with a Portex ™ uncovered endotracheal tube 3 ID, connected to a ventilator, and with an approximate tidal volume of 18-20 ml and a maximum pressure of 10 cm H 2 O. Maintained at a respiration rate of 30-40 breaths per minute. Anesthesia was then switched to Isoflurane and ventilation continued at O 2 at 2 l / min. The right ear ear vein was cannulated using a 23G or 24G catheter and perfused with a Lactated Ringer solution at 0.5 ml / min. The rabbits were maintained at 3% Isoflurane during severe surgery and dropped to 2% to maintain anesthesia. The left jugular vein was exposed, isolated, and then cannulated with a PVC catheter (17G) for fusion of the selected compound or combination thereof.
上記ウサギの残りの股間領域を剃り、そして垂直切開を大腿に沿って約5cmの長さ行った。上記大腿の静脈及び動脈を露出し、単離し、そしてその後選択化合物又はその組み合わせの融合のためにPVCカテーテル(17G)でカニューレ挿入した。カニューレ挿入を大腿動脈について繰り返し、上記カテーテルが腹部大動脈に達していることを確実にするために10cmの深さまで上記カテーテルを挿入した。この動脈のカテーテルを血圧を記録するためにGouldシステムにつなげた。血気体分析のためのサンプルを動脈カテーテルを介して取った。最大及び最小血圧を計測し、そして平均動脈圧を式(最小血圧×2+最大血圧)÷3を用いて計算した。心拍数を心拍オキシメーター及びPo−ne−mahデータ取得ソフトウエアシステム(Ponemah Physiology Platform、Gould Instrument Systems Inc.)を介して計測した。 The remaining groin area of the rabbit was shaved and a vertical incision was made about 5 cm along the thigh. The femoral vein and artery were exposed, isolated, and then cannulated with a PVC catheter (17G) for fusion of the selected compound or combination thereof. Cannulation was repeated for the femoral artery and the catheter was inserted to a depth of 10 cm to ensure that the catheter reached the abdominal aorta. This arterial catheter was connected to the Gould system to record blood pressure. Samples for blood gas analysis were taken via an arterial catheter. Maximum and minimum blood pressure was measured and mean arterial pressure was calculated using the formula (minimum blood pressure x 2 + maximum blood pressure) ÷ 3. Heart rate was measured via a heart rate oximeter and a Po-ne-mah data acquisition software system (Ponem Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc.).
腹部縦切開を腹腔まで行った。上記切開は恥骨の真上約5cmの長さであった。脂肪及び筋肉をおおまかに取り除き、体腔の下をはしる下腹部神経を露出した。上記恥骨の上にある大腿静脈及び動脈を傷つけないために恥骨壁の側湾曲の近くを保つことが重要であった。坐骨及び骨盤神経はより深いところにあり、そして上記ウサギの背側上のさらなる切開の後に位置付けられた。坐骨神経が同定されたら、骨盤神経は容易に位置づけられた。上記用語骨盤神経はおおまかに適用される;上記主題についての解剖書は十分に詳細には上記神経を同定することができない。しかしながら、上記神経の刺激は陰茎洞内圧及び陰茎血流における増大、及び上記骨盤領域の神経支配を引き起こす。上記骨盤神経を周囲の組織から離し、そしてHarvard双極子刺激電極を上記神経の周りに置いた。上記神経をある程度の緊張を与えるためにわずかに持ち上げ、その後上記電極を位置に確保した。約1mlの軽いパラフィン油を上記神経及び電極の周りに置いた。これは上記神経に保護的な潤滑剤としてはたらき、そして上記電極の血液汚染を防ぐ。上記電極をGrass S88 Stimulatorにつなげた。上記骨盤神経を以下のパラメーター:0.5−5V、拍動幅0.5ms、2〜16Hzの頻度での刺激の長さ20秒を用いて刺激した。上記神経を毎15〜20分刺激したとき、再現可能な応答が得られた。上記パラメーターを用いるいくつかの刺激を平均コントロール応答を確立するために行った。選択化合物又はその組み合わせを連続した15分間刺激周期をさせ、Harvard22融合ポンプを用いて頸静脈を介して、融合した。陰茎の周囲の皮膚及び結合組織を取り除き、陰茎を露出した。カテーテルセット(Insyte−W、Becton−Dickinson 20 Gauge 1.1×48mm)を残りの陰茎海綿体空間内に白膜をとおして挿入し、そして針を除き、柔軟なカテーテルを残した。このカテーテルを陰茎洞内圧を記録するために圧力変換器(Ohmeda5299〜04)を介してGouldシステムにつないた。陰茎洞内圧が確立されたら、上記カテーテルをVetbond(組織粘着、3M)を用いてその位置に固めた。心拍数を心拍オキシメーター及びPo−ne−mahデータ取得ソフトウエアシステム(Ponemah Physiology Platform、Gould Instrument Systems Inc)を介して計測した。
A longitudinal abdominal incision was made up to the abdominal cavity. The incision was approximately 5 cm long just above the pubic bone. Fat and muscle were roughly removed to expose the inferior abdominal nerve that wraps under the body cavity. It was important to keep close to the lateral curvature of the pubic wall to avoid damaging the femoral vein and artery overlying the pubic bone. The sciatic and pelvic nerves were deeper and were positioned after further incisions on the rabbit dorsal side. Once the sciatic nerve was identified, the pelvic nerve was easily located. The term pelvic nerve applies broadly; an anatomy book on the subject cannot identify the nerve in sufficient detail. However, nerve stimulation causes an increase in penile sinus pressure and penile blood flow, and innervation of the pelvic region. The pelvic nerve was separated from the surrounding tissue and a Harvard dipole stimulating electrode was placed around the nerve. The nerve was lifted slightly to give some tension and then the electrode was secured in position. About 1 ml of light paraffin oil was placed around the nerve and electrode. This acts as a protective lubricant to the nerve and prevents blood contamination of the electrode. The electrode was connected to a Grass S88 Stimulator. The pelvic nerve was stimulated using the following parameters: 0.5-5 V, pulsation width 0.5 ms,
陰茎洞内血流をPo−ne−mahデータ取得ソフトウエア(Ponemah Physiology Platform、Gould Instrument Systems Inc)を用いてFlowmeterから直接的に数として、又はGouldチャート記録器トレースから間接的に記録した。較正は上記実験の開始に設定した(0〜125ml/分/100g組織)。 Penile sinus blood flow was recorded directly as numbers from Flowmeter or indirectly from Gould chart recorder traces using Po-ne-mah data acquisition software (Ponemh Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc). Calibration was set at the start of the experiment (0-125 ml / min / 100 g tissue).
Claims (24)
R1は、以下のリスト:ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、C1-4アルコキシカルボシクリルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−NR2R3、−NR4COR5、−NR4SO2R5、−CONR2R3、−S(O)pR6、−COR7及び−CO2(C1-4アルキル)から選ばれる、同一であり又は異なりうる1以上の置換基により置換されうるC1-6アルキルである;又はR1は、そのそれぞれは前記リストからの1以上の置換基により置換されうる、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、その置換基は同一である又は異なることができ、そのリストはさらにC1-6アルキルを含む;又はR1は水素、C1-6アルコキシ、−NR2R3又は−NR4SO2R5である;
ここで、
同一であり又は異なりうる、R2及びR3は、カルボシクリル又はヘテロシクリル(そのそれぞれはC1-4アルキル、ヒドロキシ又はC1-4アルコキシにより置換されうる)である;又は水素又はC1-4アルキルである;又はR2及びR3はそれらが結合する窒素と共にピローリヂニル、ピペリヂノ、モルフォリノ、ピペラジニル又はN−(C1-4アルキル)ピペラジニル基を形成する;
R4は水素又はC1-4アルキルである;
R5はC1-4アルキル、CF3、カルボシクリル、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルコキシカルボシクリル、ヘテロシクリル、C1-4アルコキシ又は−NR2R3である;
R6はC1-4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はNR2R3である;及び
R7はC1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルである;
pは0、1、2又は3である;
Xは結合−(CH2)n−又は−(CH2)q−O−(ここで、Yは酸素に結合する)である;
ここで、結合X中の1以上の水素原子はC1-4アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシC1-3アルキル;C3-7シクロアルキル;カルボシクリル;ヘテロシクリルにより又は場合により1以上のフルオロ又はフェニル基により置換されるC1-4アルキルにより独立に置換されうる;nは3、4、5、6又は7である;及びqは2、3、4、5又は6である;
及び
Yは、そのそれぞれは同一であり又は異なりうる1以上のR 8 基により置換されうる、フェニル又はピリヂルである、ここで
R8はヒドロキシ;メルカプト;ハロゲン;シアノ;アシル;アミノ;モノ(C1-4アルキル)アミノ;ヂ(C1-4アルキル)アミノ;カルボシクリル又はヘテロシクリル(そのそれぞれは場合によりC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される);C1-6アルコキシ;フェノキシ;C1-6アルキルチオ;フェニルチオ;又は場合によりC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ハロゲン又はフェニルにより置換されるアルキルである;又は
近隣の炭素原子上の2のR8基は内部結合炭素原子と共に、場合によりC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される、融合5−又は6−員炭素環状又はヘテロ環状環を形成しうる}。A compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, solvate or homogeneity thereof :
R 1 is the following list: halo, hydroxy, C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy, carbocyclyl, carbocyclyloxy, C 1-4 alkoxycarbosi Kuriruokishi, heterocyclyl, heterocyclyloxy, -NR 2 R 3, -NR 4 COR 5, -NR 4 SO 2 R 5, -CONR 2 R 3, -S (O) p R 6, -COR 7 and -CO 2 (C 1-4 alkyl) is C 1-6 alkyl, which may be substituted by one or more substituents which may be the same or different; or each R 1 is one or more substitutions from the above list may be substituted by a group, a carbocyclyl or heterocyclyl, the substituents can be in or different identical, the list further includes a C 1-6 alkyl; or R 1 is hydrogen, C 1-6 Al Alkoxy, it is -NR 2 R 3 or -NR 4 SO 2 R 5;
here,
R 2 and R 3 , which may be the same or different, are carbocyclyl or heterocyclyl, each of which may be substituted by C 1-4 alkyl, hydroxy or C 1-4 alkoxy; or hydrogen or C 1-4 alkyl Or R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, piperazinyl or N- (C 1-4 alkyl) piperazinyl group;
R 4 is hydrogen or C 1-4 alkyl;
R 5 is C 1-4 alkyl, CF 3 , carbocyclyl, C 1-4 alkylcarbocyclyl, C 1-4 alkoxycarbocyclyl, heterocyclyl, C 1-4 alkoxy or —NR 2 R 3 ;
R 6 is C 1-4 alkyl, carbocyclyl, heterocyclyl or NR 2 R 3 ; and R 7 is C 1-4 alkyl, carbocyclyl or heterocyclyl;
p is 0, 1, 2 or 3;
X is a bond — (CH 2 ) n — or — (CH 2 ) q —O—, where Y is bonded to oxygen;
Wherein one or more hydrogen atoms in bond X are C 1-4 alkoxy; hydroxy; hydroxy C 1-3 alkyl; C 3-7 cycloalkyl; carbocyclyl; heterocyclyl or optionally by one or more fluoro or phenyl groups. May be independently substituted with substituted C 1-4 alkyl; n is 3, 4, 5, 6 or 7; and q is 2, 3, 4, 5 or 6;
And Y, each of which can be substituted by one or more R 8 groups may be different and or the same, Ru-phenyl or Piridjiru der, wherein R 8 is hydroxy; mercapto; halogen; cyano; acyl; amino; mono ( C 1-4 alkyl) amino; di (C 1-4 alkyl) amino; carbocyclyl or heterocyclyl, each of which is optionally C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1- 6 alkoxy, substituted by C 1-6 alkylthio or halogen); C 1-6 alkoxy; phenoxy; C 1-6 alkylthio; phenylthio; or optionally C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1 -6 alkylthio, halogen or alkyl substituted by phenyl; or two R 8 groups on neighboring carbon atoms, together with an internally bonded carbon atom, optionally C 1-6 Forming a fused 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, substituted by alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio or halogen; sell}.
3−{[1−({[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]プロパノン酸(実施例18);
3−{[1−({[3−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]−プロパノン酸(実施例21);
2−{[1−({[3−(4−クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例15);
2−{[1−({[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例4);
4−メトキシ−2−{[1−({[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]−メチル}ブタノン酸(実施例1);
2−{[1−({[3−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]−メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例11);
(2S)−2−{[1−({[3−(4−クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例22);又は
(2S)−2−{[1−({[3−(2,3−ヂヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]−メチル}−4−メトキシブタノン酸(実施例25);
である、請求項1に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物又は同質異像。The compound is: (2R) -2-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -pentanoic acid (Example 16);
3-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] propanoic acid (Example 18);
3-{[1-({[3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -propanoic acid (Example 21);
2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 15);
2-{[1-({[3- (4-fluorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 4);
4-methoxy-2-{[1-({[3- (4-methoxyphenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -methyl} butanoic acid (Example 1);
2-{[1-({[3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 11);
(2S) -2-{[1-({[3- (4-chlorophenyl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 22); or (2S) -2- { [1-({[3- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) propyl] amino} carbonyl) cyclopentyl] -methyl} -4-methoxybutanoic acid (Example 25);
Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or homologous image thereof.
a)PDE5阻害剤;
b)NPY Y1阻害剤;
c)ドーパミンアゴニスト又は、選択的D2、D3又はD2/D3アゴニスト;
d)メラノコルチン受容体アゴニスト又は調節剤あるいはメラノコルチンエンハンサー、;
e)5HT2Cのアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤;
f)エストロゲン受容体調節剤、エストロゲンアゴニスト及び/又はエストロゲンアンタゴニスト;
g)アンドロゲン;及び
h)エストロゲン;
から選ばれる1以上の活性成分をさらに含む、請求項20に記載の医薬組成物。The following list:
a) a PDE5 inhibitor;
b) NPY Y1 inhibitor;
c) a dopamine agonist or a selective D 2 , D 3 or D 2 / D 3 agonist;
d) a melanocortin receptor agonist or modulator or melanocortin enhancer;
e) an agonist, antagonist or modulator of 5HT2C;
f) an estrogen receptor modulator, an estrogen agonist and / or an estrogen antagonist;
g) androgens; and h) estrogens;
The pharmaceutical composition according to claim 20, further comprising one or more active ingredients selected from:
以下のステップ:
a)式IIの化合物:
Y−X−NH2 (III)
と反応させて、式IVの化合物:
b)好適な脱保護条件下で式IVの化合物を反応させて、式Iの化合物を得ること;その後
c)場合により塩を形成すること;
を含む、前記方法。Compounds of general formula I:
The following steps :
a) Compound of formula II:
YX-NH 2 (III)
It is reacted with, of the formula IV compounds:
Said method.
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