JP4017405B2

JP4017405B2 - Method for producing Z-α-alkoxyiminophenylacetic acid derivative

Info

Publication number: JP4017405B2
Application number: JP2002010972A
Authority: JP
Inventors: 孝弘築山; 佐藤　　一雄
Original assignee: 三共アグロ株式会社
Priority date: 2001-01-23
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2007-12-05
Anticipated expiration: 2022-01-21
Also published as: JP2002293765A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Z-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Z-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体は、例えば特開平８−２５９５７０号公報又は特開平２０００−４４５７１号公報記載の殺虫性ミルベマイシン誘導体などの生理活性物質の合成中間体として有用である。
【０００３】
Z-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体の製造方法は、すでに特開昭４８−４４８７号公報又は特開昭５４−１３５７９２号公報に開示されている。しかし、生成するZ体の生成比率は高くない。そして、さらに選択的にZ体を得るために、オキシム化により得られたオキシムカルボン酸をメチルエステル又はエチルエステルに誘導体化後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでZ体とE体を分離し、最後にエステルを加水分解している。また、日本化学会誌１９８１年５月号８００頁にもZ−α−アルコキシイミノフェニル酢酸を製造する方法が記載されているが、生成するZ体の生成比率は高くない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、Z-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体の重要性に鑑み、Z体をより選択的に製造する方法について鋭意検討した結果、アルコキシアミン誘導体の塩類を、塩基にて中和した後に、ベンゾイル蟻酸と冷却下反応させることにより、Z体が選択的に製造されること見出し本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
下記一般式（ＩＩ）
【０００６】
【化４】

【０００７】
（式中、Rは炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示す。）で示されるアルコキシアミン誘導体を、
下記式（ＩＩＩ）
【０００８】
【化５】

【０００９】
で示されるベンゾイル蟻酸と−４０℃乃至０℃で反応させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）
【００１０】
【化６】

【００１１】
（式中、Rは前述したのと同意義を示す。）
で示されるZ-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体の製造方法である。
【００１２】
尚、本発明の目的化合物であるZ-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体は下記一般式（Ｉ）
【００１３】
【化７】

【００１４】
（式中、Rは炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示す。）で示され、イミノ基の幾何異性がZ体であることを特徴とするが、一方対応する幾何異性体であるE体とは下記一般式（ＩＶ）
【００１５】
【化８】

【００１６】
（式中、Rは前述したのと同意義を示す。）で示される幾何異性体を意味する。
【００１７】
上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示される化合物において、Ｒの定義における「炭素数１乃至６個を有する直鎖状又は分岐状のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチル基が挙げられ、好適にはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル基が挙げられ、更に好適にはメチル又はエチル基が挙げられ、特に好適にはメチル基が挙げられる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、溶媒の存在下又は非存在下行なうことができるが、好適には溶媒の存在下おこなう方法である。
【００１９】
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさない限り特に限定は無いが、例えば、ヘキサン、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはジメトキシエタンなどのエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミドもしくはN,N-ジメチルアセトアミドのなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはn-ブタノールなどのアルコール類；酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ブチルなどのエステル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；又は水；及びこれらを混合した混合溶媒をあげることができるが、好適にはジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール又は水及びこれらを混合した混合溶媒であり、さらに好適にはメタノール又はメタノールと水の混合溶媒である。
【００２０】
反応温度は、好適には−４０℃から０℃の範囲で、さらに好適には−３０℃から−１０℃の範囲で行われる。
【００２１】
反応時間は反応温度等によっても異なるが、通常１０分乃至７２時間であり、好適には３０分乃至２４時間であり、更に好適には１時間乃至８時間である。
【００２２】
反応終了後、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は常法に従って反応混合物より採取することができる。例えば反応混合物を必要であれば減圧濃縮して、希塩酸又は希硫酸水溶液等の酸を加え、水不混和性溶媒で抽出を行う。抽出液を無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することにより前記一般式（Ｉ）で示される化合物が得られる。得られた化合物は、必要ならば再結晶、蒸留、又は昇華のような常法によって精製することができる
本発明に用いられる、アルコキシアミン誘導体は、アルコキシアミン誘導体の塩を塩基により中和した化合物を用いるのが好ましい。
【００２３】
上記「アルコキシアミン誘導体の塩」とは、上記アルコキシアミン誘導体の安定な塩であれば特に限定は無いが、例えばアルコキシアミン誘導体と、塩酸、硫酸、過塩素酸、次亜塩素酸、亜塩素酸、塩素酸もしくは臭素酸硝酸などのような無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ピバロン酸もしくはトリフルオロ酢酸のような有機カルボン酸；トリフルオロメタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸のようなスルホン酸；又はグルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸；などとの酸付加塩を挙げることができる。好適には上記アルコキシアミン誘導体と無機酸又は有機酸との塩であり、さらに好適には上記アルコキシアミン誘導体と無機酸との塩であり、最も好適には上記アルコキシアミン誘導体の塩酸塩又は硫酸塩である。
【００２４】
上記「塩基」とは、一般に化学反応に用いられる塩基及び／又はその溶液であれば特に限定は無いが、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような無機塩基及びそれらの水溶液；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシドもしくはカリウム-t-ブトキシドのようなアルコシシド及びそれらのアルコール溶液（該アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、プロパノ−ルもしくはイソプロパノ−ル等の炭素数１乃至６個を有するアルコールが挙げることができる。）；又はトリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基を挙げることができる。好適には無機塩基及びその水溶液又はアルコキシド及びそのアルコール溶液であり、さらに好適には、水酸化ナトリウムの水溶液又はナトリウムメトキシドのアルコール溶液である。
【００２５】
反応温度は、好適には−４０℃から０℃の範囲で、さらに好適には−３０℃から−１０℃の範囲で行われる。
【００２６】
反応時間は反応温度等によっても異なるが、通常１０分乃至７２時間であり、好適には１０分乃至２４時間であり、更に好適には３０分乃至８時間である。
【００２７】
上記製造法のうち、好適な実施の形態としては、
下記一般式（ＩＩ）
【００２８】
【化９】

【００２９】
で示されるアルコキシアミン誘導体（式中、Rは炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示す。）の無機酸との塩を、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール又は水及びこれらを混合した混合溶媒の存在下、水酸化ナトリウムの水溶液又はナトリウムメトキシドのアルコール溶液により中和した後、下記一般式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化１０】

【００３１】
で示されるベンゾイル蟻酸と−４０℃乃至０℃で反応させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）
【００３２】
【化１１】

【００３３】
で示されるZ-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体（式中、Rは前述したのと同意義を示す。）の製造方法であり、
更に好適な実施の形態としては、
下記一般式（ＩＩ）
【００３４】
【化１２】

【００３５】
で示されるアルコキシアミン誘導体（式中、Rは炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示す。）の塩酸塩又は硫酸塩を、メタノール又は水及びこれらを混合した混合溶媒の存在下、水酸化ナトリウムの水溶液又はナトリウムメトキシドのアルコール溶液により中和した後、下記一般式（ＩＩＩ）
【００３６】
【化１３】

【００３７】
で示されるベンゾイル蟻酸と−３０℃乃至−１０℃で反応させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）
【００３８】
【化１４】

【００３９】
で示されるZ-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体（式中、Rは前述したのと同意義を示す。）の製造方法である。
【００４０】
【実施例】
本発明の方法を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
Z- α - メトキシイミノフェニル酢酸（ R= メチル基）の製造
O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩6.13g（71.9mmol）のメタノール（80ml）溶液を-20℃に冷却し、撹拌した。この溶液に、ｐＨメーターを使用して、pHが７になるまで、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（約28%）を滴下して中和した。ついでこの溶液に、ベンゾイル蟻酸9.5g（63.3mmol）のメタノール（40ml）溶液を滴下し、-20℃で8時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和食塩水と１規定塩酸水溶液の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO4）後、ろ過、減圧濃縮し、目的物の粗生成物を11.5g得た。
核磁気共鳴スペクトル（200MHz,CDCl₃ δppm）: 10.3(1H, ｂr), 7.60-7.72(2H, m), 7.32-7.45(3H, m), 4.03(3H, s).
質量スペクトル (m/z): 179(M⁺), 134, 119, 103.
Z体とE体の比=20:1（生成比は、下記の条件で液体クロマトグラフィーを用いて決定した。）
液体クロマトグラフィー条件
カラム：puresil C18 （φ6.0X150mm、ポアサイズ 120Å、平均粒子径 5μｍ）
溶媒：0.1M KH₂PO₄ 水溶液/MeOH=84/16
温度：室温
流速：1.0ml/min
検出：UV240nm
保持時間：Z体約10min、E体約13min
［実施例２］
Z- α - メトキシイミノフェニル酢酸（ R= メチル基）の製造
O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩6.81g（79.9mmol）のメタノール（80ml）溶液を０℃に冷却し、撹拌した。この溶液に、ｐＨメーターを使用して、pHが７になるまで、8規定水酸化ナトリウム水溶液を滴下して中和した。ついでこの溶液に、ベンゾイル蟻酸10.0g（66.6mmol）のメタノール（40ml）溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和食塩水と１規定塩酸水溶液の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO₄）後、ろ過、減圧濃縮し、目的物の粗生成物を11.8g得た。
Z体とE体の比=16:1（生成比は、実施例１と同条件で液体クロマトグラフィーで決定した。）
［実施例３］
Z- α - メトキシイミノフェニル酢酸（ R= メチル基）の製造
O-メチルヒドロキシルアミン硫酸塩水溶液1.42ｇ（O-メチルヒドロキシルアミン8.0mmol相当）をメタノール（11.5ml）に溶解し、フェノールフタレインを添加し、-20℃に冷却し、撹拌した。この溶液に、溶液の色が赤紫色に変化するまで、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（約28%）を滴下した。ついでこの溶液に、O-メチルヒドロキシルアミン硫酸塩水溶液を溶液の着色が消失するまで添加した。この溶液にベンゾイル蟻酸1.00g（6.7mmol）を徐々に添加した後、-20℃で3時間撹拌した。反応液を飽和食塩水と１規定塩酸水溶液の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO₄）後、ろ過、減圧濃縮し、目的物の粗生成物を1.13g得た。
Z体とE体の比=19:1（生成比は実施例１と同条件で、液体クロマトグラフィーで決定した。）
［実施例４］
Z- α - メトキシイミノフェニル酢酸（ R= メチル基）の製造
O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩6.81g（79.9mmol）のメタノール（60ml）溶液を0℃に冷却し、撹拌した。この溶液に、ｐＨメーターを使用して、pHが７になるまで、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（約28%）を滴下した。0℃で30分間撹拌後、析出した塩化ナトリウムをろ過で除いた。ろ液にベンゾイル蟻酸10.0g（66.6mmol）のメタノール（35ml）溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和食塩水と1規定塩酸水溶液の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO₄）後、ろ過、減圧濃縮し、目的物の粗生成物を12.0g得た。
Z体とE体の比=16:1（生成比は、実施例１と同条件で液体クロマトグラフィーで決定した。）
［実施例５］
Z- α - メトキシイミノフェニル酢酸（ R= メチル基）の製造
O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩31.22g（366mmol）のメタノール（300ml）溶液を-10℃に冷却し、撹拌した。この溶液に、ｐＨメーターを使用して、pHが７になるまで、8規定水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。ついでこの溶液に、ベンゾイル蟻酸50.0g（333mmol）のメタノール（100ml）溶液を滴下し、-10℃で1時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和食塩水と１規定塩酸水溶液の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO₄）後、ろ過、減圧濃縮し、目的物の粗生成物を59.89g得た。
Z体とE体の比=19:1（生成比は、実施例１と同条件で液体クロマトグラフィーで決定した。）
［比較例１］
Z- α - メトキシイミノフェニル酢酸（ R= メチル基）の製造
特開昭54-135792号公報の製造例１に記載の方法に準じて、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩6.0g（70.4mmol）のメタノール（40ml）溶液に室温で、ｐＨメーターを使用して、pHが７になるまで、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（約28%）を滴下した。室温で30分間撹拌後、析出した塩化ナトリウムをろ過して除いた。ろ液にベンゾイル蟻酸10.0g（66.6mmol）のメタノール（40ml）溶液を滴下し、2.5時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和食塩水と１規定塩酸水溶液の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO₄）後、ろ過、減圧濃縮し、目的物の粗生成物を12.0g得た。
Z体とE体の比=10:1（生成比は、実施例１と同条件で、液体クロマトグラフィーで決定した。）
［比較例２］
Z- α - メトキシイミノフェニル酢酸（ R= メチル基）の製造
日本化学会誌１９８１年５月号８００頁に記載の方法に準じて、Ｏ-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.62ｇ（7.33mmol）のメタノール（15ｍｌ）溶液に、室温で、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（約28%）を滴下し、pHが６乃至８になるまで中和した。室温で30分間攪拌後、析出した塩化ナトリウムをろ過で取り除いた。ろ液にベンゾイル蟻酸1.0g（6.66mmmol）を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和食塩水と１規定塩酸水溶液の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO₄）後、ろ過、減圧濃縮し、目的の粗生成物1.1gを得た。
Z体とE体の比=11:1（生成比は、実施例１と同条件で、液体クロマトグラフィーで決定した。）
［参考例１］
13-(Z-a- メトキシイミノフェニルアセトキシ )- ミルベマイシン A ４の製造
（第1工程）
14,15-エポキシ-5-ケトミルベマイシンA４ 4.60g（8.4mmol）をジクロロメタン7.5ml及びメチルシクロヘキサン54.5mlの混合溶媒に溶解させ、窒素気流下０乃至５℃で2,6-ルチジン5.80ml（49.8mmol）を加え、１時間撹拌した。これにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート3.0ml（16.7mmol）を加え、０乃至５℃でさらに１時間撹拌した。さらにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート1.5ml（8.3mmol）を加え、０乃至５℃でさらに１時間撹拌した。反応液を水、10%硫酸水溶液、水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、得られた有機層を乾燥（MgSO₄）、ろ過したのち減圧濃縮し、中間体化合物の粗生成物7.10gを得た。これを精製せずに次の第2工程に用いた。
（第2工程）
中間体の粗生成物7.10gとZ-a-メトキシイミノフェニル酢酸2.55g（14.3mmol）をジクロロメタン100mlに溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸0.32ml（0.71mmol）をアルゴン気流下０乃至５℃で滴下し、５時間撹拌した。反応液を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、得られた有機層を乾燥（MgSO₄）、ろ過したのち減圧濃縮し、13-(Z-a-メトキシイミノフェニルアセトキシ)-5-ケトミルベマイシンA４の粗生成物7.21gを得た。これを精製せずに次の第3工程に用いた。
（第3工程）
13-(Z-a-メトキシイミノフェニルアセトキシ)-5-ケトミルベマイシンA４の粗生成物7.21gをメタノール（150ml）に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.48g（12.6mmol）を加え30分撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、乾燥（MgSO₄）、ろ過したのち減圧濃縮し、13-(Z-a-メトキシイミノフェニルアセトキシ)-5-ケトミルベマイシンA４の粗生成物7.17gを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物を4.83g（80%、3段階）得た。
【００４１】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、Z-a-メトキシイミノフェニル酢酸を容易にかつ選択的に製造できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a Z-α-alkoxyiminophenylacetic acid derivative.
[0002]
[Prior art]
Z-α-alkoxyiminophenylacetic acid derivatives are useful as synthetic intermediates for physiologically active substances such as the insecticidal milbemycin derivatives described in, for example, JP-A-8-259570 or JP-A-2000-44571.
[0003]
A method for producing a Z-α-alkoxyiminophenylacetic acid derivative has already been disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 48-4487 or Japanese Patent Laid-Open No. 54-135792. However, the generation ratio of the Z body to be generated is not high. In order to obtain the Z-form more selectively, the oxime carboxylic acid obtained by oximation is derivatized to methyl ester or ethyl ester, and then the Z-form and E-form are separated by silica gel column chromatography. Is hydrolyzed. Further, although a method for producing Z-α-alkoxyiminophenylacetic acid is described in the May, 1981 issue of the Chemical Society of Japan, page 800, the production ratio of the produced Z form is not high.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
In light of the importance of Z-α-alkoxyiminophenylacetic acid derivatives, the present inventors have conducted extensive studies on a method for producing a Z-form more selectively, and as a result, neutralized salts of alkoxyamine derivatives with a base. Later, by reacting with benzoyl formic acid under cooling, it was found that Z form was selectively produced, and the present invention was completed.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention
The following general formula (II)
[0006]
[Formula 4]

[0007]
(Wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), an alkoxyamine derivative represented by
Formula (III) below
[0008]
[Chemical formula 5]

[0009]
The following general formula (I) is characterized by reacting with benzoylformic acid represented by the formula: −40 ° C. to 0 ° C.
[0010]
[Chemical 6]

[0011]
(In the formula, R has the same meaning as described above.)
A method for producing a Z-α-alkoxyiminophenylacetic acid derivative represented by the formula:
[0012]
The Z-α-alkoxyiminophenylacetic acid derivative which is the target compound of the present invention has the following general formula (I)
[0013]
[Chemical 7]

[0014]
(Wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and the geometric isomerism of the imino group is a Z isomer, whereas the corresponding geometric isomer E The body is the following general formula (IV)
[0015]
[Chemical 8]

[0016]
(Wherein R represents the same meaning as described above).
[0017]
In the compounds represented by the general formulas (I) and (II), examples of the “linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” in the definition of R include methyl, ethyl, and n-propyl. , Isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethyl A butyl or 2-ethylbutyl group, preferably a methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl group; A methyl or ethyl group is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
[0018]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The production method of the present invention can be carried out in the presence or absence of a solvent, but is preferably carried out in the presence of a solvent.
[0019]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, hydrocarbons such as hexane, benzene or toluene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane; Amides such as N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide; Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane or dichloroethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol; Ethyl acetate, Acetic acid Examples thereof include esters such as isopropyl or butyl acetate; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or water; and a mixed solvent obtained by mixing these, preferably dioxane, N, N-dimethyl. Formamide, methanol or water and a mixed solvent obtained by mixing them, more preferably a mixed solvent of methanol or methanol and water.
[0020]
The reaction temperature is preferably in the range of −40 ° C. to 0 ° C., more preferably in the range of −30 ° C. to −10 ° C.
[0021]
The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours, and more preferably 1 hour to 8 hours.
[0022]
After completion of the reaction, the compound represented by the general formula (I) can be collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, an acid such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid aqueous solution is added, and extraction is performed with a water-immiscible solvent. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off to obtain the compound represented by the general formula (I). The obtained compound can be purified by a conventional method such as recrystallization, distillation, or sublimation if necessary. The alkoxyamine derivative used in the present invention is a compound obtained by neutralizing a salt of an alkoxyamine derivative with a base. Is preferably used.
[0023]
The “salt of the alkoxyamine derivative” is not particularly limited as long as it is a stable salt of the alkoxyamine derivative. For example, the alkoxyamine derivative and hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, hypochlorous acid, chlorous acid Inorganic acids such as chloric acid or bromic acid nitric acid; organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, pivalonic acid or trifluoroacetic acid; such as trifluoromethanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid Acid addition salts with sulfonic acid; or amino acids such as glutamic acid and aspartic acid; Preferred is a salt of the above alkoxyamine derivative and an inorganic acid or an organic acid, more preferred is a salt of the above alkoxyamine derivative and an inorganic acid, and most preferred is a hydrochloride or sulfate of the above alkoxyamine derivative. It is.
[0024]
The “base” is not particularly limited as long as it is a base generally used for chemical reaction and / or a solution thereof. For example, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, lithium carbonate, lithium hydrogen carbonate, Inorganic bases such as cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide and their aqueous solutions; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium ethoxide, sodium-t-butoxide or potassium-t- Alcosids such as butoxide and alcohol solutions thereof (the alcohols may include alcohols having 1 to 6 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol); or triethylamine, Pilisi It can be exemplified organic bases such as. An inorganic base and an aqueous solution thereof or an alkoxide and an alcohol solution thereof are preferable, and an aqueous solution of sodium hydroxide or an alcohol solution of sodium methoxide is more preferable.
[0025]
The reaction temperature is preferably in the range of −40 ° C. to 0 ° C., more preferably in the range of −30 ° C. to −10 ° C.
[0026]
The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 72 hours, preferably 10 minutes to 24 hours, and more preferably 30 minutes to 8 hours.
[0027]
Among the above production methods, preferred embodiments include:
The following general formula (II)
[0028]
[Chemical 9]

[0029]
A salt of an alkoxyamine derivative represented by the formula (wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) with an inorganic acid, dioxane, N, N-dimethylformamide, methanol or water, and a mixture thereof In the presence of the mixed solvent, after neutralization with an aqueous solution of sodium hydroxide or an alcohol solution of sodium methoxide, the following general formula (III)
[0030]
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[0031]
The following general formula (I) is characterized by reacting with benzoylformic acid represented by the formula: −40 ° C. to 0 ° C.
[0032]
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[0033]
Is a method for producing a Z-α-alkoxyiminophenylacetic acid derivative represented by the formula (wherein R represents the same meaning as described above),
As a more preferred embodiment,
The following general formula (II)
[0034]
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[0035]
Hydrochloric acid or sulfate of an alkoxyamine derivative represented by the formula (wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) is hydroxylated in the presence of methanol or water and a mixed solvent thereof. After neutralization with an aqueous solution of sodium or an alcohol solution of sodium methoxide, the following general formula (III)
[0036]
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[0037]
The following general formula (I) is characterized by reacting with benzoylformic acid represented by the formula: −30 ° C. to −10 ° C.
[0038]
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[0039]
Is a method for producing a Z-α-alkoxyiminophenylacetic acid derivative represented by the formula (wherein R is as defined above).
[0040]
【Example】
The method of the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[Example 1]
Production of Z- α - methoxyiminophenylacetic acid ( R = methyl group)
A solution of 6.13 g (71.9 mmol) of O-methylhydroxylamine hydrochloride in methanol (80 ml) was cooled to −20 ° C. and stirred. This solution was neutralized with a methanol solution of sodium methoxide (about 28%) dropwise using a pH meter until the pH reached 7. Then, a solution of 9.5 g (63.3 mmol) of benzoyl formic acid in methanol (40 ml) was added dropwise to this solution and stirred at −20 ° C. for 8 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, poured into a mixture of saturated brine and 1N aqueous hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried (MgSO4), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 11.5 g of the desired crude product.
Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz, CDCl ₃ δppm): 10.3 (1H, br), 7.60-7.72 (2H, m), 7.32-7.45 (3H, m), 4.03 (3H, s).
Mass spectrum (m / z): 179 (M ⁺ ), 134, 119, 103.
Ratio of Z-form to E-form = 20: 1 (Production ratio was determined using liquid chromatography under the following conditions)
Liquid chromatography condition column: puresil C18 (φ6.0X150mm, pore size 120mm, average particle size 5μm)
Solvent: 0.1M KH ₂ PO ₄ aqueous solution / MeOH = 84/16
Temperature: Room temperature Flow rate: 1.0ml / min
Detection: UV240nm
Holding time: Z body about 10min, E body about 13min
[Example 2]
Production of Z- α - methoxyiminophenylacetic acid ( R = methyl group)
A solution of 6.81 g (79.9 mmol) of O-methylhydroxylamine hydrochloride in methanol (80 ml) was cooled to 0 ° C. and stirred. This solution was neutralized by adding a 8N aqueous sodium hydroxide solution until the pH reached 7 using a pH meter. Next, a solution of 10.0 g (66.6 mmol) of benzoyl formic acid in methanol (40 ml) was added dropwise to this solution and stirred at 0 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, poured into a mixture of saturated brine and 1N aqueous hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 11.8 g of the desired crude product.
Ratio of Z-form to E-form = 16: 1 (Production ratio was determined by liquid chromatography under the same conditions as in Example 1)
[Example 3]
Production of Z- α - methoxyiminophenylacetic acid ( R = methyl group)
1.42 g of an O-methylhydroxylamine sulfate aqueous solution (equivalent to 8.0 mmol of O-methylhydroxylamine) was dissolved in methanol (11.5 ml), phenolphthalein was added, and the mixture was cooled to −20 ° C. and stirred. To this solution, a methanol solution of sodium methoxide (about 28%) was added dropwise until the color of the solution changed to reddish purple. Then, O-methylhydroxylamine sulfate aqueous solution was added to this solution until the color of the solution disappeared. To this solution, 1.00 g (6.7 mmol) of benzoyl formic acid was gradually added, followed by stirring at −20 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of saturated brine and 1N aqueous hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 1.13 g of the desired crude product.
Ratio of Z-form to E-form = 19: 1 (Production ratio was determined by liquid chromatography under the same conditions as in Example 1)
[Example 4]
Production of Z- α - methoxyiminophenylacetic acid ( R = methyl group)
A solution of 6.81 g (79.9 mmol) of O-methylhydroxylamine hydrochloride in methanol (60 ml) was cooled to 0 ° C. and stirred. To this solution, a methanol solution of sodium methoxide (about 28%) was added dropwise using a pH meter until the pH reached 7. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the precipitated sodium chloride was removed by filtration. A methanol (35 ml) solution of 10.0 g (66.6 mmol) of benzoyl formic acid was added dropwise to the filtrate, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, poured into a mixture of saturated brine and 1N aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 12.0 g of the desired crude product.
Ratio of Z-form to E-form = 16: 1 (Production ratio was determined by liquid chromatography under the same conditions as in Example 1)
[Example 5]
Production of Z- α - methoxyiminophenylacetic acid ( R = methyl group)
A solution of 31.22 g (366 mmol) of O-methylhydroxylamine hydrochloride in methanol (300 ml) was cooled to −10 ° C. and stirred. To this solution, 8N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise using a pH meter until the pH reached 7. Next, a solution of 50.0 g (333 mmol) of benzoyl formic acid in methanol (100 ml) was added dropwise to this solution, and the mixture was stirred at −10 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, poured into a mixture of saturated brine and 1N aqueous hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 59.89 g of the desired crude product.
Ratio of Z-form to E-form = 19: 1 (Production ratio was determined by liquid chromatography under the same conditions as in Example 1)
[Comparative Example 1]
Production of Z- α - methoxyiminophenylacetic acid ( R = methyl group) According to the method described in Production Example 1 of JP-A-54-135792, 6.0 g of O-methylhydroxylamine hydrochloride ( A methanol solution (about 28%) of sodium methoxide was added dropwise to a solution of 70.4 mmol) in methanol (40 ml) at room temperature using a pH meter until the pH reached 7. After stirring for 30 minutes at room temperature, the precipitated sodium chloride was removed by filtration. A methanol (40 ml) solution of 10.0 g (66.6 mmol) of benzoyl formic acid was added dropwise to the filtrate, and the mixture was heated to reflux for 2.5 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, poured into a mixture of saturated brine and 1N aqueous hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 12.0 g of the desired crude product.
Ratio of Z-form to E-form = 10: 1 (Production ratio was determined by liquid chromatography under the same conditions as in Example 1)
[Comparative Example 2]
Production of Z- α - methoxyiminophenylacetic acid ( R = methyl group) According to the method described in the Journal of Chemical Society of Japan, May, 1981, page 800, O-methylhydroxylamine hydrochloride 0.62 g (7.33 mmol) ) In methanol (15 ml) at room temperature, a methanol solution of sodium methoxide (about 28%) was added dropwise until the pH was 6-8. After stirring for 30 minutes at room temperature, the precipitated sodium chloride was removed by filtration. To the filtrate, 1.0 g (6.66 mmol) of benzoyl formic acid was added and stirred at room temperature for 2.5 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, poured into a mixture of saturated brine and 1N aqueous hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 1.1 g of the desired crude product.
Ratio of Z-form to E-form = 11: 1 (Production ratio was determined by liquid chromatography under the same conditions as in Example 1)
[Reference Example 1]
13-(Za - methoxyiminomethyl phenylacetoxy) - production of milbemycin A 4 (first step)
14.60 g (8.4 mmol) of 14,15-epoxy-5-ketomylbemycin A4 was dissolved in a mixed solvent of 7.5 ml of dichloromethane and 54.5 ml of methylcyclohexane, and 5.80 ml of 2,6-lutidine (49.8 ml) at 0 to 5 ° C. under a nitrogen stream. mmol) was added and stirred for 1 hour. To this was added 3.0 ml (16.7 mmol) of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, and the mixture was further stirred at 0 to 5 ° C. for 1 hour. Further, 1.5 ml (8.3 mmol) of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate was added, and the mixture was further stirred at 0 to 5 ° C. for 1 hour. The reaction solution was washed with water, 10% aqueous sulfuric acid solution, water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in this order, and the resulting organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to produce a crude intermediate compound 7.10 g of product was obtained. This was used in the next second step without purification.
(Second process)
7.10 g of the crude intermediate product and 2.55 g (14.3 mmol) of Za-methoxyiminophenylacetic acid were dissolved in 100 ml of dichloromethane, and 0.32 ml (0.71 mmol) of trifluoromethanesulfonic acid was added dropwise at 0 to 5 ° C. under an argon stream. Stir for 5 hours. The reaction solution was washed with water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in this order, and the resulting organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to give 13- (Za-methoxyiminophenylacetoxy) -5- 7.21 g of a crude product of ketomylbemycin A4 was obtained. This was used in the next third step without purification.
(3rd process)
Dissolve 7.21 g of the crude product of 13- (Za-methoxyiminophenylacetoxy) -5-ketomylbemycin A4 in methanol (150 ml), add 0.48 g (12.6 mmol) of sodium borohydride under ice cooling, and stir for 30 minutes did. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude product of 13- (Za-methoxyiminophenylacetoxy) -5-ketomylbemycin A4 7.17. g was obtained. This was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain 4.83 g (80%, 3 steps) of the desired product.
[0041]
【The invention's effect】
According to the production method of the present invention, Za-methoxyiminophenylacetic acid can be produced easily and selectively.

Claims

The following general formula (II)

(Wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), an alkoxyamine derivative represented by
Formula (III) below

The following general formula (I), wherein the reaction is carried out at −40 ° C. to 0 ° C.

(In the formula, R has the same meaning as described above.)
A method for producing a Z-α-alkoxyiminophenylacetic acid derivative represented by the formula:

The method for producing a Z-α-alkoxyiminophenylacetic acid derivative according to claim 1, wherein the alkoxyamine derivative is an alkoxyamine derivative obtained by neutralizing a salt of an alkoxyamine derivative with a base.

The method for producing a Z-α-alkoxyiminophenylacetic acid derivative according to claim 1 or 2, wherein the reaction temperature is from -30 ° C to -10 ° C.