JP4004109B2 - Fluorine-containing prostaglandin derivatives and pharmaceuticals - Google Patents

Description

【００１３】
（一般式（１）において、
Ａ：エチレン基またはビニレン基、
Ｒ¹：フェニル基にハロゲン原子、トリフルオロメチル基および炭素数４以下のアルキル基から選ばれた置換基を１〜２個有するかまたは置換基を有しない、アルキル部分の炭素数が１〜２のフェニルアルキル基、または、フェニル基にハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選ばれた置換基を１〜３個有するかまたは置換基を有しない、アルキル部分の炭素数が１〜３のフェノキシアルキル基、
Ｒ²、Ｒ³：それぞれ独立に、水素原子または炭素数２〜２０のアシル基、
Ｘ：−ＣＨ₂−、
Ｚ：−ＯＲ⁴、
Ｒ⁴：水素原子またはハロゲン原子を有していてもよい炭素数２０以下のアルキル基、
実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、またはトランス二重結合、
を表す。）
【００１４】
上記一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体のうち眼疾患に対する生理活性や物性からみて、Ｒ¹、Ｒ²の少なくとも一方が炭素数２〜２０のアシル基であるか、または、Ｚが−ＯＲ⁴（ただし、Ｒ⁴は水素原子ではない）である化合物が好ましい。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本明細書の以下の説明において、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味する。より好ましい低級の有機基は炭素数１〜４の有機基である。「アルキル基」は直鎖状または分岐状のいずれでもよく、特に言及しない限り低級アルキル基が好ましい。その適当な例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。また、「アルケニル基」としては、特に言及しない限り低級アルケニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状または分岐状のアルケニル基であり、その適当な例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００１６】
「アルキニル基」としては、特に言及しない限り低級アルキニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状または分岐状のアルキニル基であり、その適当な例としては、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、３−ペンチニル基、４−ヘキシニル基等が挙げられる。「アルコキシ基」としては、広く一般のアルコキシ基が用いられるが、低級アルコキシ基が好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルコキシ基であり、その適当な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
【００１７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリール基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基（例えば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基など）を有していてもよく、好ましくはフェニル基やその誘導体であり、例えばフェニル基、トリル基、ハロフェニル基（例えばクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基など）、ジハロフェニル基（例えばジクロロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジブロモフェニル基など）、トリハロフェニル基（例えばトリクロロフェニル基、トリフルオロフェニル基、トリブロモフェニル基など）、アルコキシフェニル基（例えばメトキシフェニル基、エトキシフェニル基など）などが挙げられる。また「アルアルキル基」とはアリール基置換アルキル基をいい、置換基としてのアリール基としては上記のものが挙げられ、またアルキル基の炭素数は１〜４が好ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げられる。
【００１８】
「シクロアルキル基」は非置換または置換の３〜８員環のシクロアルキル基を表す。置換されている場合、置換基としては低級アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基などが挙げられる。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、メチルシクロヘキシル基、ジメチルシクロペンチル基、ジメチルシクロヘキシル基、クロロシクロヘキシル基、ジクロロシクロヘキシル基などが挙げられる。
【００１９】
「ハロゲン化アルキル基」としては１個以上のハロゲン原子でハロゲン化された低級のハロゲン化アルキル基を表す。フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基などが挙げられる。
【００２０】
「アシル基」とはカルボン酸の全てのカルボキシル基から水酸基を除いてできる１価または多価の基を表す。上記カルボン酸としては飽和あるいは不飽和の脂肪族カルボン酸、炭素環カルボン酸、複素環カルボン酸を含む。炭素環カルボン酸としては飽和あるいは不飽和の環状脂肪族カルボン酸および芳香族カルボン酸を表す。
【００２１】
上記一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体（以下、含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）ともいう）としては、生理活性や物性の観点より以下のような化合物が好ましい。
Ａとしては特にビニレン基が好ましい。ビニレン基はシスおよびトランスのビニレン基を包含し、特にトランスのビニレン基が好ましい。
実線と破線の重複部分はシス二重結合であることが最も好ましい。
【００２７】
置換あるいは非置換のフェニルアルキル基であるＲ¹としては、具体的には、フェニルメチル基、２−フェニルエチル基、３−メチルフェニルメチル基、２−（３−メチルフェニル）エチル基、３−トリフルオロメチルフェニルメチル基、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、３−クロロフェニルメチル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル基などが好ましい。
【００２８】
置換あるいは非置換のフェノキシアルキル基であるＲ¹としては、フェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基、３−フルオロフェノキシメチル基、３−トリフルオロメチルフェノキシメチル基、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基、３，５−ジフルオロフェノキシメチル基、３，４−ジフルオロフェノキシメチル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基などがある。
【００３０】
上記Ｒ¹のうちでも、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基などの置換フェノキシメチル基、フェノキシメチル基などの非置換フェノキシメチル基、および、３−メチルフェニルメチル基、３−トリフルオロメチルフェニルメチル基、３，５−ジクロロフェニルメチル基、３，４−ジクロロフェニルメチル基などの置換フェニルメチル基が好ましい。特に、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基などのハロゲン原子置換フェノキシメチル基、およびフェノキシメチル基が好ましい。
【００３１】
Ｒ²、Ｒ³は、好ましくはいずれも水素原子であるか、一方がアシル基で他方が水素原子である場合である。一方がアシル基である場合はＲ²がアシル基であることが好ましい。Ｒ²、Ｒ³の少なくとも一方がアシル基である化合物は生体内での加水分解により生理活性のある化合物に変換されうることよりプロドラッグとして有用である。アシル基としては、特に２〜２０の脂肪族炭化水素系のアシル基が好ましい。特に、Ｒ²、Ｒ³のいずれかが炭素数４以上の脂肪族直鎖状炭化水素系のアシル基である含フッ素プロスタグランジン誘導体は、脂溶性が向上したプロドラッグとして有用である。
【００３４】
Ｚは、−ＯＲ ⁴ で表される基であり、Ｒ ⁴ は水素原子またはハロゲン原子を有していてもよい炭素数２０以下のアルキル基である。アルキル基としては特に８以下のものが好ましい。具体的なこれらアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基などが挙げられる。
【００３５】
また、ハロゲン原子置換アルキル基の炭素数は６以下が好ましい。ハロゲン原子置換アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基やペンタフルオロエチル基などが挙げられる。
【００４１】
Ｒ⁴がハロゲン原子を有していてもよいアルキル基である化合物は生体内での加水分解により生理活性のある化合物に変換されうることよりプロドラッグとして有用である。また、ハロゲン原子を有していてもよいアルキル基の種類を選択して化合物の脂溶性を向上することもできる。最も好ましいＺは水酸基、イソプロポキシ基、エトキシ基、メトキシ基およびイソブトキシ基である。
【００４２】
本発明における含フッ素プロスタグランジン誘導体がカルボキシ基などの酸性基を有する場合、例えばＺが水酸基である場合、この含フッ素プロスタグランジン誘導体は塩基との塩であってもよい。同様にアミノ基などの塩基性基を有する場合、酸との塩であってもよい。塩基との塩としては、例えばナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、無置換アンモニウム塩やアルキル置換アンモニウム塩などのアンモニウム塩などがある。酸との塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩などがある。
【００４３】
本発明における含フッ素プロスタグランジン誘導体は、一般的なプロスタグランジンＦ２α合成法によりプロスタグランジン骨格を合成したのち、１５位の水酸基をフッ素化反応によりフッ素原子に変換する方法で合成できる。プロスタグランジンＦ２α合成法としては公知の方法を適用できる。例えば、Ｃｏｒｅｙラクトンを出発原料として、ω鎖をまず導入し、ω鎖付Ｃｏｒｅｙラクトンに変換する。次いで、ラクトンをラクトールに還元しＷｉｔｔｉｇ反応でα鎖ユニットを導入したのちに、カルボン酸部分をエステル、アシルアミド、スルホンアミド、チオエステルなどに変換し、所望により水酸基の脱保護、またはアシル化を行い、プロスタグランジンＦ２α骨格を合成してフッ素化原料であるプロスタグランジン類となしうる。
【００４４】
この後、この原料プロスタグランジン類の１５位の水酸基をフッ素化する。フッ素化は通常、水酸基と立体化学が反転したフッ素化体が主生成物として得られるので、天然型の水酸基と同じ向きのフッ素化体を効率的に得る場合には、非天然型の水酸基を合成すればよい。この水酸基をフッ素化せしめて一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体に変換するには、種々の公知のフッ素化法が適用できる。例えば、種々の求核的フッ素化剤を用い不活性溶媒中で反応させる方法が採用される。
【００４５】
原料プロスタグランジン類がフッ素化反応時においてフッ素化されるおそれのある官能基を有している場合はその官能基をあらかじめ保護基で保護しておくことが好ましい。例えばＲ² やＲ³ が水素原子である場合は保護基で保護して１５位の水酸基をフッ素化し、その後脱保護を行い本発明含フッ素プロスタグランジン誘導体とすることが好ましい。
【００４６】
保護基としては、例えば、トリオルガノシリル基、アシル基、アルキル基、アルアルキル基、環状エーテル基などがある。また、１，３−ジオールの一般的な保護基である環状アセタール、環状ケタール、環状オルトエステル、環状シリルエーテル、環状カーボナート、環状ボロナートなどを用いることもできる。なお、９位や１１位の水酸基を保護するアシル基は、アシル基である場合のＲ² やＲ³ と同じものであっても異なるものであってもよい。保護基として用いたもの以外のアシル基を有する化合物は、保護基を脱保護した後新たなアシル基を導入することで合成できる。
【００４７】
トリオルガノシリル基は、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシル基などの有機基がケイ素原子に３個結合した基であり、特に低級アルキル基あるいはアリール基から選ばれる少なくとも１種の基を３個有するトリオルガノシリル基が好ましい。具体的には、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ましい。
【００４８】
アシル基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基やｐ−フェニルベンゾイル基が好ましく、環状エーテル基としてはテトラヒドロピラニル基やテトラヒドロフラニル基が好ましい。また、置換基を有していてもよいアルキル基やアルアルキル基としては、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシアルキル基、およびベンジル基、メトキシベンジル基、トリチル基などがある。
【００４９】
環状アセタール、環状ケタールとしてはメチレンアセタール、エチリデンアセタール、イソプロピリデンアセタールなどが好ましく、環状オルトエステルとしてはメトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンアセタールなどが好ましい。環状シリルエーテルとしては、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体などが好ましく、環状ボロナートとしてはフェニルボロナートなどが好ましい。
【００５０】
上記のような水酸基の保護基は常法により水酸基へ変換できる。例えば、「新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応（Ｉ）、（II）、（Ｖ）」（丸善）、「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）等の成書に記載の方法により、容易に水酸基へ変換できる。
【００５１】
１５位に水酸基を有する原料プロスタグランジン類をフッ素化せしめて含フッ素プロスタグランジン誘導体を製造する方法においてはフッ素化剤が使用される。また、フッ素化は不活性溶媒中で実施するのが好ましい。さらに、フッ素化は塩基の存在下に行ってもよい。フッ素化の反応温度は、通常の場合、−１５０〜＋１００℃程度であり、−８０〜＋４０℃が好ましい。
【００５２】
原料プロスタグランジン類をフッ素化せしめて含フッ素プロスタグランジン誘導体を製造する方法において使用するフッ素化剤としては、特に限定されず、公知ないしは周知の求核的フッ素化剤を使用できる。例えば、北爪智也、石原孝、田口武夫著「フッ素の化学」（講談社サイエンティフィック）などの成書に記載の求核的フッ素化剤を使用できる。具体的には、例えば、三フッ化ジアルキルアミノ硫黄誘導体、テトラフルオロフェニルホスホラン、ジエチルアミン−クロロトリフルオロエテン付加物やジエチルアミン−ヘキサフルオロプロペン付加物などのフルオロアルキルアミン反応剤、ＨＦ−ピリジンやＨＦ−トリエチルアミンなどのフッ化水素アミン錯体類、四フッ化ケイ素や四フッ化硫黄、フッ化カリウム、フッ化セシウムやフッ化銀などの金属フッ化物、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリドやテトラブチルフルオロホスホランなどのアンモニウムやホスホニウム塩類などが挙げられる。
【００５３】
収率や選択性の点において、特に好ましい求核的フッ素化剤は三フッ化ジアルキルアミノ硫黄誘導体で、具体的には、モルホリノサルファトリフルオリド、ピペリジノサルファトリフルオリド、ジエチルアミノサルファトリフルオリド、ジメチルアミノサルファトリフルオリドなどが好ましい。
【００５４】
これらフッ素化剤によって原料プロスタグランジン類の水酸基を直接フッ素化してもよい。また、フッ素化の反応性を高めたり副反応を抑制するために、水酸基をスルホナートやシリルエーテルなどの誘導体に変換してからフッ素化してもよい。これらのスルホナートとしては、メタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートなどが、シリルエーテルとしてはトリメチルシリルエーテルなどが好ましい。
【００５５】
フッ素化剤の量としては、通常の場合、基質となる原料プロスタグランジン類の１重量部に対して０．５〜２０重量部程度が適当であり、好ましくは１〜５重量部程度がよい。
【００５６】
不活性溶媒としてはハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ましい。不活性溶媒の量としては、通常の場合、プロスタグランジン類の１重量部に対して５〜１０００重量部程度が適当で、好ましくは１０〜１００重量部がよい。
【００５７】
ハロゲン系溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロペンタフルオロプロパン等が好ましい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン［ＴＨＦ］、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル等が好ましい。炭化水素系溶媒としては、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ペンタン、キシレン、石油エーテル等が好ましい。極性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド［ＨＭＰＡ］、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン［ＤＭＰＵ］、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン［ＤＭＩ］、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン［ＴＭＥＤＡ］等が好ましい（［ ］内は略称を表す）。
【００５８】
また、フッ素化反応に使用できる塩基としては、第三級アミンや芳香族アミンなどのアミン類、およびアルカリ金属やアルカリ土類金属の塩が好ましい。具体的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。
【００５９】
一般式（１）で表される化合物の具体例を下記に示すが、これらに限定されない。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
【００６０】
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００６１】
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
【００６２】
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
【００６３】
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００６４】
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
【００６５】
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
【００６６】
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００６７】
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００６８】
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００６９】
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
【００７０】
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００７１】
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００７４】
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
【００７５】
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００７６】
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
【００７７】
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００７８】
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
【００７９】
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００８０】
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
【００８１】
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
【００８２】
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
【００８３】
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
【００８４】
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
【００８５】
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
【００８６】
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αメチルエステル。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αエチルエステル。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステル。
【００８７】
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
【００８８】
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００８９】
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
【００９０】
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
【００９１】
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００９７】
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
【００９８】
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
【００９９】
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
【０１００】
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α。
【０１０４】
なお、一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体はその構造中に不斉炭素を有するため、各種の立体異性体、光学異性体が存在するが、本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体はこれらすべての立体異性体、光学異性体およびそれらの混合物を包含する。
【０１０５】
上記本発明の化合物の生理活性については、天然型ＰＧＦ２αに比較してほぼ同等以上の眼圧下降活性を有し、なおかつ眼刺激性や角膜、虹彩、結膜等の眼組織への影響がより改善されている。生体内においては加水分解や酸化などの代謝による分解を受けにくく安定で、角膜透過性、眼内吸収性が高いことなどから医薬としての有用性が非常に高い。したがって、本発明の医薬は特に緑内障または高眼圧症の治療剤として有効である。
【０１０６】
本発明の眼疾患のための医薬は、上記本発明の化合物を有効成分として含有する製剤を点眼などの方法により眼に局所投与して用いる。投与剤型としては点眼液や眼軟膏等の点眼剤、注射剤等が挙げられ、汎用される技術を用いて本発明における化合物を製剤化できる。例えば、点眼液であれば塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（以下、ポリソルベート８０とする）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤などを必要に応じて用い製剤化でき、ｐＨは眼科製剤には許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
【０１０７】
投与量は、症状、年令、剤型によって適宜選択できるが、点眼液であれば０．００１〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）のものを１日１回〜数回点眼すればよい。
【０１０８】
【実施例】
以下に例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。例１〜１０は本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体およびそれを合成するための中間体の合成例であり、例７〜１０は式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体を得た例である。また、例１１は本発明医薬の製剤製造例である。例１２は式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体を眼疾患用の医薬として評価した例である。なお、以下においてＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。
【０１０９】
［例１］
７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−５−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチル］ヘキサ−５−エン酸メチルの合成。
【０１１０】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−２−オキサ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（３．７１ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（１Ｍ，１２ｍｌ）を加え、３０分間撹拌したのち、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去しラクトールの粗製物を得た。
【０１１１】
４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１７．７ｇ）のＴＨＦ（１６０ｍｌ）懸濁液にカリウムｔ−ブトキシド８．９８ｇを加え室温で１時間撹拌した。これに上記ラクトール粗製物のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、水層を酸性としたのち、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、溶媒を留去しカルボン酸粗製物８．１１ｇを得た。
【０１１２】
得られたカルボン酸８．１１ｇのジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン１５ｍｌ、ヨードメタン１０ｍｌを加え１時間撹拌した。水を加えヘキサン：酢酸エチル（１：１）で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル３０／１−５／１）で精製し、標題化合物７．３１ｇ（収率４３％）を得た。
【０１１３】
¹H NMR(CDCl₃):δ 0.03(s,6H),0.88(s,9H),1.5-2.5(m,18H),3.5-3.6(m,2H),3.66(s,3H),3.7-3.9(m,2H),4.1-4.2(m,2H),4.69(m,1H),5.3-5.4(m,2H).
【０１１４】
［例２］
７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−ヒドロキシメチル−５−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチル］ヘキサ−５−エン酸メチルの合成。
【０１１５】
例１で合成したシリルエーテル２．０１ｇをピリジン８ｍｌに溶解し、無水酢酸８ｍｌとジメチルアミノピリジン５ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。飽和重曹水を加えヘキサン−酢酸エチル（１：１）で抽出したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して２．４１ｇのアセテートを得た。ＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、９．５４ｍｌ）を加え室温で１８時間撹拌した。濃縮後、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル５／１−１／１）で精製し、標題化合物１．５４ｇ（収率９１％）を得た。
【０１１６】
¹H NMR(CDCl₃):δ 1.5-2.4(m,18H),2.04(s,3H),3.5-3.6(m,2H),3.67(s,3H),3.8-4.2(m,3H),4.55-4.71(m,1H),5.04(m,1H),5.37(m,2H).
【０１１７】
［例３］
７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−ホルミル−５−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチル］ヘキサ−５−エン酸メチルの合成。
【０１１８】
例２で合成したアルコール１．５２ｇにベンゼン３０ｍｌ、ピリジン０．６８ｍｌ、トリフルオロ酢酸０．０８８ｍｌ、ジメチルスルホキシド９ｍｌ、ジシクロヘキシルカルボジイミド３．３７ｇを加えた。室温で３時間撹拌し、濾過して不要物を除いたのち酢酸エチルで洗った。水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥濃縮してアルデヒド粗製物２ｇを得た。
【０１１９】
［例４］
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−オキソ−９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成。
【０１２０】
水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散、８５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（８５ｍｌ）懸濁液に氷冷下２−オキソ−３−（３−メチル）フェニルプロピルホスホン酸ジメチル（５４８ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３６ｍｌ）溶液を加えた。１時間撹拌したのち、例３で合成したアルデヒド（２ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３６ｍｌ）溶液を加えた。室温で１２時間撹拌し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後乾燥濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル３／１）で精製し、標題化合物０．９６ｇを得た。
【０１２１】
¹H NMR(CDCl₃):δ 1.3-2.8(m,24H),3.2-4.1(m,5H),3.66(s,3H),4.45(m,1H),5.06(m,1H),5.19-5.36(m,2H),6.26(m,1H),6.78(m,1H),7.0-7.2(m,4H).
【０１２２】
［例５］
（１５ＲＳ）−１６−（３−メチルフェニル）−９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成。
【０１２３】
例４で合成したエノン（８１５ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、三塩化セリウム７水和物８６８ｍｇを加えた。−７８℃に冷却したのち、水素化ホウ素ナトリウム８８ｍｇを加え３０分間撹拌したのち、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル ３／１）で精製し、標題化合物０．８０ｇを得た。
【０１２４】
¹H NMR(CDCl₃):δ 1.4-2.6(m,25H),2.70-2.88(m,2H),3.34-4.04(m,3H),3.66(s,3H),4.35(m,1H),4.59(m,1H),5.04(m,1H),5.26-5.38(m,2H),5.49-5.78(m,2H),7.0-7.2(m,4H).
【０１２５】
［例６］
（１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６−（３−メチルフェニル）−９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成。
【０１２６】
例５で合成したアルコール（１０３ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、モルホリノサルファトリフルオリド１３２ｍｇを−７８℃で加えた。１時間撹拌したのち、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル ５／１）で精製し、標題化合物８９ｍｇを得た。
【０１２７】
¹H NMR(CDCl₃):δ 1.4-2.6(m,24H),2.8-3.1(m,2H),3.3-4.0(m,3H),3.65(s,3H),4.55(m,1H),4.9-5.4(m,4H),5.56-5.78(m,2H),7.0-7.2(m,4H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-171.4(m),-170.4(m).
【０１２８】
［例７］
（１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６−（３−メチルフェニル）−９−アセチル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成。
【０１２９】
例６で合成したフルオリド７２ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応を停止し酢酸エチルで抽出、水洗したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物６５ｍｇを得た。
【０１３０】
¹H NMR(CDCl₃):δ 1.5-2.5(m,19H),2.83-3.12(m,2H),3.65(s,3H),3.79(m,1H),4.9-5.8(m,6H),6.9-7.2(m,4H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-171.6(m),-170.9(m).
【０１３１】
［例８］
（１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成。
【０１３２】
例７で合成したアセテート（６５ｍｇ）のメタノール（１．７ｍｌ）溶液に２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液０．０７４ｍｌを氷冷下加え、室温で１時間撹拌した。飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。乾燥濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル２／１）で精製し標題化合物４９ｍｇを得た。
【０１３３】
¹H NMR(CDCl₃):δ 1.4-2.5(m,17H),2.83-3.07(m,2H),3.66(s,3H),3.90(m,1H),4.17(m,1H),5.06(m,1H),5.37(m,2H),5.50-5.68(m,2H),6.92-7.30(m,4H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-171.0(m),-170.6(m).
【０１３４】
［例９］
（１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成。
【０１３５】
例３で合成した７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−ホルミル−５−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチル］ヘキサ−５−エン酸メチルと２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニルプロピルホスホン酸ジメチルより、例４〜８と同様にして標題化合物を合成した。
【０１３６】
¹H NMR(CDCl₃):δ 1.4-2.5(m,14H),2.9-3.2(m,2H),3.66(s,3H),3.93(m,1H),4.19(m,1H),5.08(m,1H),5.3-5.5(m,2H),5.55-5.70(m,2H),7.35-7.60(m,4H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-172.1(m),-171.7(m),-63.1(s).
【０１３７】
［例１０］
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルの合成。
【０１３８】
例３で合成した７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−ホルミル−５−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチル］ヘキサ−５−エン酸メチルとジメチル［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−オキソプロピル］ホスホナートより、例４〜８と同様にして、さらに１５位異性体をカラム分離して標題ＰＧＦ２αのメチルエステルを合成した。このメチルエステルを１Ｎ ＮａＯＨで加水分解した後、得られたカルボン酸をアセトン中ジアザビシクロウンデセンの存在下に２−ヨードプロパンでイソプロピル化し、標題化合物を得た。
【０１３９】
¹H NMR(CDCl₃):δ 1.23(d,J=6.4Hz,6H),1.57-1.75(m,3H),1.84(d,J=13.7Hz,1H),2.07-2.46(m,8H),4.00-4.06(m,3H),4.10-4.22(m,1H),4.79-5.04(m,1H),5.13-5.28(m,1H),5.37-5.42(m,2H),5.70(ddd,J=6.3,12.2,15.6Hz,1H),5.84(ddd,J=2.9,8.8,15.6Hz,1H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-180.4(m).
【０１４０】
［例１１］
上記例と同様にして下記の化合物を合成した。
【０１４１】
（１５ＳＲ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【０１４２】
¹H NMR(CDCl₃):δ 1.22(d,J=7.3Hz,6H),1.5-2.5(m,12H),3.9-4.2(m,4H),5.00(m,1H),5.1-5.3(m,1H),5.40(m,1H),5.65-5.90(m,2H),6.81(m,1H),6.9-7.0(m2H),7.20(t,J=8.1Hz,1H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-180.5(m),-180.9(m).
【０１４３】
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
【０１４４】
¹H NMR(CDCl₃):δ 1.40-1.47(m,2H),1.60-1.73(m,4H),1.85-2.09(m,4H),2.11-2.23(m,3H),2.31-2.36(m,3H),3.66(s,3H),3.95(br s,1H),4.01-4.12(m,2H),4.17(br s,1H),4.79-4.93(m,1H),5.35-5.47(m,2H),6.91(d,J=8.1Hz,2H),6.96(t,J=7.3Hz,1H),7.28(t,J=8.1Hz,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-188.1(m).
【０１４５】
［例１２］（製剤例）
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル（以下、化合物Ａとする）を用いた点眼液ならびに眼軟膏の代表的な製剤処方例を示す。
【０１４６】

【０１４７】

【０１４８】

【０１４９】

【０１５０】

【０１５１】
また、薬理試験の項で比較薬物として用いたラタノプロストの点眼液の処方例についても示す。

【０１５２】
［例１３］（薬理試験）
本発明の化合物の眼疾患に対する医薬としての有用性を見いだすために、眼圧への影響ならびに眼刺激性を検討した。
【０１５３】
１）眼圧への影響
ＰＧＦ２αのトロメタミン塩やイソプロピルエステルについての眼圧への作用を検討した例として、カニクイザルを用いての報告がある（Exp.Eye Res.,61,677-683(1995) ）。そこで上記文献に記載された方法に準じて本発明の化合物の眼圧への影響を検討した。
【０１５４】
（実験方法）
体重５〜７．５ｋｇ（５〜１０才齢）の雄性カニクイザルを実験に供した。被験化合物投与直前および投与後２、４、６時間の眼圧をそれぞれ測定した。眼圧測定は、ケタミン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内投与）麻酔下で、空圧圧平式眼圧計を用いて行った。
【０１５５】
（結果）
表１に実験結果の一例として、化合物Ａの０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液（製剤１）および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液（製剤３）を２０μｌ点眼したときの、初期眼圧（点眼直前の眼圧）に対する眼圧の経時変化（８例の平均値）を示す。また、緑内障治療薬として知られているラタノプロストの０．１％（ｗ／ｖ）点眼液（参考製剤１）を点眼したときの結果も併せて示す。
【０１５６】
【表１】

【０１５７】
表１に示したように、眼圧は化合物Ａ点眼後２時間から低下しており、点眼後６時間では顕著な眼圧低下が認められた。また、眼圧下降の程度はラタノプロストと比較して化合物Ａ点眼後６時間では約１．５倍となった。このことは、本発明の化合物が持続性に優れた眼圧下降作用を有していることを裏付けている。
【０１５８】
２）眼刺激性試験
福井らの方法（現代の臨床、4277-89(1970) ）に準じて、本発明の化合物の眼刺激性を検討した。
【０１５９】
（実験方法）
体重２．５ｋｇ前後の日本白色雄性ウサギを実験に供した。被験化合物を３０分間隔で右眼結膜嚢内に１０回点眼した。点眼直前および最終点眼後１、２、４時間に前眼部症状および前房内症状の観察を、最終点眼後４時間に角膜障害性の観察を行った。なお、左眼結膜嚢内には被験化合物を含有しない基剤のみを点眼した。
【０１６０】
Ａ）前眼部症状：以下に示す改良Ｄｒａｉｚｅ法の眼障害の採点基準に従い、スコア付けを行った。
【０１６１】
［眼障害の採点基準］
角膜
ａ）不透明さ
・くもりがない（正常）；０
・彌慢性の領域に散在する（虹彩の細部は明瞭に見える）；１
・容易に見分けられる半透明な領域（虹彩の細部はやや不明瞭）；２
・不透明領域、虹彩の細部は見えなく、辛うじて瞳孔の大きさが識別される；３
・不明瞭、虹彩は見えない；４
【０１６２】
ｂ）上記に該当する角膜領域の大きさ
・該当する領域なし；０
・１／４以下であり、０ではない；１
・１／４より大きく１／２より小さい；２
・１／２より大きく３／４より小さい；３
・３／４以上であり全体にいたる；４
【０１６３】
虹彩
・正常；０
・正常以上の襞、うっ血、膨潤、角膜周辺の充血（その何れか、もしくはそれらの組み合わせ）、虹彩はまだ光に反応する（緩徐の反応陽性）；１
・光に反応しない、出血、著しい破壊（その何れかもしくは全部）；２
【０１６４】
結膜
ａ）眼瞼結膜発赤度
・充血なし；０
・粘膜はきわめて軽度の赤味を帯び瞼縁の血管の軽度の拡張が認められる程度；０．５
・正常をこえて明らかに充血、粘膜の赤味の度合いは明瞭となり怒張著しいもの；１
・眼粘膜の赤味非常に著しくなり末端の血管の走行やや不明瞭；２
・２のさらに強くなったもので彌慢性の牛肉様発赤を示す；３
【０１６５】
ｂ）眼瞼結膜浮腫
・膨潤なし；０
・わずかに浮腫の傾向が認められる程度；０．５
・正常以上にいくらかの膨潤；１
・明らかに膨潤して眼瞼の一部の外皮をともなう；２
・膨潤して眼瞼の約半分を閉じている；３
・膨潤して眼瞼の約半分から完全に閉じている；４
【０１６６】
ｃ）眼球結膜発赤度
・充血なし；０
・角膜周囲の血管のやや拡張せる程度；０．５
・さらに著名な血管拡張をきたした場合；１
・眼瞼縁に向かって走る結果の拡張が著名な場合、もしくは著しい赤色を帯びた場合；２
【０１６７】
ｄ）瞬膜の状態
・充血なし；０
・血管の拡張および浮腫の傾向が認められる程度；０．５
・血管の拡張がさらに著名となり、瞼縁部が赤色を呈する場合；１
・血管怒張著しく、瞬膜全体が著しく赤味を帯びる場合；２
【０１６８】
ｅ）分泌物
・分泌物なし；０
・正常と異なる多少の量（正常動物の内眼角に見られる少量のものを除く）；１
・分泌物があり、眼瞼と眼瞼に接する毛を濡らしている；２
・分泌物があり、眼瞼と毛と眼の周囲のかなりの区域を濡らしている；３
【０１６９】
Ｂ）前房内症状：前眼部症状観察後、スリットランプを用いて前房内のフレアーの有無を観察した。
Ｃ）角膜障害性：最終点眼後４時間の前眼部症状および前房内症状の観察終了後、フルオレセインで角膜を染色し、スリットランプを用いて角膜上の染色液の貯留状態を観察した。
【０１７０】
（結果）
表２に実験結果の一例として、化合物Ａの０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液（製剤３）を５０μｌ点眼したときの、前眼部症状のスコア（３例の平均値）を示す。また、緑内障治療薬として知られているラタノプロストの０．１％（ｗ／ｖ）点眼液（参考製剤１）を点眼したときの結果を表３に示す。さらに、前眼部の障害の程度について、総合的に評価するため、各スコアの合計値を算出し、総合評価として示した。
【０１７１】
【表２】

【０１７２】
【表３】

【０１７３】
表２に示したように、結膜部でわずかに充血が認められた程度で、化合物Ａ点眼による前眼部症状における眼刺激性はほとんど認められなかった。また、表２および表３に示したように、前眼部症状における眼刺激性の程度はラタノプロストと比較して化合物Ａが弱いことは明らかであり、総合評価においてもラタノプロストと比較して化合物Ａ点眼後１時間で約１／５、２時間で約１／２、４時間で１／３とつねにラタノプロストより低いことが認められた。一方、基剤のみの点眼では、すべての前眼部症状でスコア値は０を示した。
【０１７４】
なお、前房内のフレアーおよび角膜障害はすべての場合で認められなかった。このことから、本発明の化合物は眼刺激性をほとんど示さないことが明らかとなった。
【０１７５】
【発明の効果】
本発明は、１５位にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体、特にそのカルボン酸部分または水酸基部分がエステル化されている誘導体、およびそれを有効成分とする医薬、特に眼疾患の予防または治療のための医薬を新規に提供する。本発明の医薬は薬理作用が高くかつ副作用の低い眼疾患用の医薬として優れている。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a fluorine-containing prostaglandin derivative having a fluorine atom at the 15-position and a salt thereof, and a medicament containing them as an active ingredient, particularly a medicament for preventing or treating eye diseases.
[0002]
[Prior art]
Natural prostaglandins (PGs) are a group of physiologically active substances synthesized in the living body, and regulate the cellular functions of tissues in the body as local hormones having various physiological activities. PGFs, which are a type of natural PG, have uterine contractile action, anti-pregnancy action, and sexual cycle regulating action, and are therefore used as parturition inducers and animal sexual cycle synchronizers. Therefore, the development of PGF derivatives that are more effective as these pharmaceuticals and have no side effects has been intensively studied inside and outside.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Prostaglandins generally have various physiological activities, and it is necessary to skillfully utilize the difference in selectivity to receptors due to subtle structural changes in order to obtain derivatives that selectively exhibit the desired action. . The present inventor paid attention to the ω chain of PG and predicted that the position, type, and number of substitutions of the terminal aryl group or heteroaromatic ring substituent greatly affect the selectivity. In addition, it was predicted that the fat solubility of the compound greatly contributed to the absorbability and pharmacological action in vivo, and in the case of a carboxylic acid derivative, the hydrolysis rate of the ester in vivo was related to the sustainability.
[0004]
On the other hand, PGFs, which are a kind of natural PG, are known to reduce intraocular pressure when locally administered to the eye, and application as therapeutic agents for ocular hypertension and glaucoma has been expected (USP4 , 599, 353, etc.). However, it has a problem that it is irritating to the eyes and has inflammatory side effects such as hyperemia and corneal injury. For this reason, research on the development of PGF derivatives free from these side effects has been actively conducted in Japan and abroad. PGF derivatives having a ring structure in the ω chain are also known. Reported that certain derivatives of PGA, PGB, PGD, PGE, and PGF modified to have a ring structure have weak eye irritation and hyperemia (JP-A-8-109132). However, these have not yet been sufficiently reduced in eye irritation.
[0005]
A topical ophthalmic composition for treating glaucoma and ocular hypertension using an analog of cloprostenol or fluprostenol (Japanese Patent Laid-Open No. 7-165703) has also been reported. A representative compound described in this document, 13,14-dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor PGF2α isopropyl ester (latanoprost) has been reported to exhibit a strong intraocular pressure lowering action and low conjunctival hyperemia. . However, there is still much room for improvement.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
15-Fluoro-15-deoxy PGF2α, which is a derivative in which fluorine is introduced at position 15 of PGF2α having a natural skeleton, has been reported by Bezglov et al. 15-Fluoro-15-deoxy PGF2α exhibits 100 times the contraction activity and 1000 times relaxation activity of natural PGF2α for respiratory smooth muscle, and for digestive and circulatory smooth muscle. A remarkable pharmacological action has been reported that shows the same action as natural PGF2α (Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Biol., 6,831 (1989)). However, there is no known pharmacological action related to eye diseases, particularly glaucoma.
[0007]
In addition to 15-fluoro-15-deoxy PGF2α, no prostaglandin F derivative having a fluorine atom at the 15-position is known at all, and in particular, a 15-fluoro-15-deoxy PGF2α derivative having a non-natural side chain The synthesis method is not known. The synthesis of 15-fluoro-15-deoxy PGF2α in the above-mentioned document is carried out by fluorinating the 15th position of natural PGA2 and then converting it to 15-fluoro-15-deoxyPGE2 and reducing the carbonyl group at the 9th position. It is carried out by a very impractical method of leading to 15-deoxy PGF2α (Dokl. Akad. Nauk SSSR, 250, 468 (1980)). The present inventors synthesized a 15-fluoro-15-deoxy PGF2α derivative having a non-natural side chain by a new method, and examined the pharmacological action related to the eye disease together with 15-fluoro-15-deoxy PGF2α.
[0008]
Furthermore, since prostaglandins generally have various physiological activities, it is necessary to skillfully utilize the difference in selectivity to receptors due to subtle structural changes in order to obtain derivatives that selectively express the desired action. There is. The present inventor paid attention to the ω chain of prostaglandins and predicted that the position, type, and number of substitutions of the terminal aryl group or heteroaromatic ring substituent greatly affect the selectivity. It was also predicted that the fat solubility of the compound greatly contributed to intraocular transfer and ocular pressure lowering action by eye drops, and that in the case of carboxylic acid derivatives, the hydrolysis rate of the ester in vivo was related to the sustainability.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The present inventor measured the physiological activity of 15-fluoro-15-deoxy PGF2α and its derivatives and examined their usefulness as pharmaceuticals. Further, as a derivative of 15-fluoro-15-deoxy PGF2α, a compound having an aryloxy group in the ω chain and derivatized with a carboxylic acid part or a hydroxyl part of prostaglandin is also used as a pharmaceutical. The usefulness of was examined. As a result, the present inventors have found that 15-fluoro-15-deoxy PGF2α and derivatives thereof have the same intraocular pressure lowering effect as natural prostaglandin Fs, and have eye irritation, cornea, iris, conjunctiva and the like. It was found that the effect on the eye tissue was improved and the sustainability was also good. The present invention relates to this novel 15-fluoro-15-deoxy PGF2α derivative, a pharmaceutical comprising this derivative as an active ingredient, and the following invention relating to the pharmaceutical use of this 15-fluoro-15-deoxy PGF2α and its derivatives for eye diseases. is there.
[0010]
      A fluorine-containing prostaglandin derivative represented by the following general formula (1) or a salt thereof, and a pharmaceutical comprising these as an active ingredient.
[0011]
  Fluorine-containing prostaglandin derivative represented by the following general formula (1) or a salt thereof as an active ingredientGlaucoma or ocular hypertensionA medicine for the prevention or treatment of
[0012]
[Chemical 2]

[0013]
(In general formula (1),
  A: ethylene group or vinylene group,
  R¹:A phenyl group having 1 to 2 substituents selected from a halogen atom, a trifluoromethyl group and an alkyl group having 4 or less carbon atoms, or having no substituent, and having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl moiety Group, or a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a trifluoromethyl group or having no substituent, and a phenoxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety,
  R², R^Three: Each independently a hydrogen atomOr 2-20 carbon atomsAn acyl group,
  X: -CH₂−,
  Z: -OR^Four,
  R^Four: Hydrogen atomAlternatively, the halogen atom may have 20 or less carbon atomsAn alkyl group,
  Overlapping part of solid line and broken line: single bond, cis double bond, or trans double bond,
Represents. )
[0014]
  Among the fluorine-containing prostaglandin derivatives represented by the above general formula (1), in view of physiological activity and physical properties against eye diseases, R¹, R²At least one of2-20 carbon atomsIs an acyl group or Z is —OR^Four(However, R^FourIs not a hydrogen atom).
[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the following description of the present specification, the “lower” organic group means 1 to 6 carbon atoms. A more preferable lower organic group is an organic group having 1 to 4 carbon atoms. The “alkyl group” may be linear or branched, and a lower alkyl group is preferable unless otherwise specified. Suitable examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like. The “alkenyl group” is preferably a lower alkenyl group unless otherwise specified, and more preferably a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and one unsaturated group, and suitable examples thereof. Examples thereof include a vinyl group, an allyl group, a 1-propenyl group, an isopropenyl group, a 3-butenyl group, a 3-pentenyl group, and a 4-hexenyl group.
[0016]
The “alkynyl group” is preferably a lower alkynyl group unless otherwise specified, and more preferably a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and one unsaturated group. 1-propynyl group, 2-propynyl group, 3-butynyl group, 3-pentynyl group, 4-hexynyl group and the like. As the “alkoxy group”, a general alkoxy group is widely used, but a lower alkoxy group is preferable, and a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable. Methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group and the like.
[0017]
“Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. “Aryl group” means a monovalent aromatic hydrocarbon group which may have a substituent (eg, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylamino group, etc.), preferably phenyl. Groups and derivatives thereof, such as phenyl, tolyl, halophenyl (eg, chlorophenyl, fluorophenyl, bromophenyl), dihalophenyl (eg, dichlorophenyl, difluorophenyl, dibromophenyl), trihalophenyl Groups (for example, trichlorophenyl group, trifluorophenyl group, tribromophenyl group, etc.), alkoxyphenyl groups (for example, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, etc.) and the like can be mentioned. The “aralkyl group” refers to an aryl group-substituted alkyl group. Examples of the aryl group as a substituent include those described above, and the alkyl group preferably has 1 to 4 carbon atoms. Suitable examples include benzyl group, benzhydryl group, trityl group, phenethyl group and the like.
[0018]
The “cycloalkyl group” represents an unsubstituted or substituted 3- to 8-membered cycloalkyl group. When substituted, examples of the substituent include a lower alkyl group, a halogen atom, and an alkoxy group. Examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a methylcyclohexyl group, a dimethylcyclopentyl group, a dimethylcyclohexyl group, a chlorocyclohexyl group, and a dichlorocyclohexyl group.
[0019]
The “halogenated alkyl group” represents a lower halogenated alkyl group halogenated with one or more halogen atoms. Examples include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethyl group, and a bromomethyl group.
[0020]
An “acyl group” represents a monovalent or polyvalent group formed by removing a hydroxyl group from all carboxyl groups of a carboxylic acid. Examples of the carboxylic acid include saturated or unsaturated aliphatic carboxylic acid, carbocyclic carboxylic acid, and heterocyclic carboxylic acid. The carbocyclic carboxylic acid represents a saturated or unsaturated cyclic aliphatic carboxylic acid and aromatic carboxylic acid.
[0021]
  As the fluorine-containing prostaglandin derivative represented by the general formula (1) (hereinafter also referred to as fluorine-containing prostaglandin derivative (1)), the following compounds are preferable from the viewpoint of physiological activity and physical properties.
  As A, a vinylene group is particularly preferable. Vinylene groups include cis and trans vinylene groups, with trans vinylene groups being particularly preferred.
  Most preferably, the overlapping portion of the solid line and the broken line is a cis double bond.
[0027]
  Substituted or unsubstitutedPhenylR which is an alkyl group¹Specifically, phenylmethyl group, 2-phenylethyl group, 3-methylphenylmethyl group, 2- (3-methylphenyl) ethyl group, 3-trifluoromethylphenylmethyl group, 2- (3- Trifluoromethylphenyl) ethyl group, 3-chlorophenylmethyl group, 2- (3-chlorophenyl) ethyl group, 2- (3,5-dichlorophenyl) ethyl group, 2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl group and the like are preferable. .
[0028]
  Substituted or unsubstitutedFenoR which is a xyalkyl group¹As phenoxymethyl group, 3-chlorophenoxymethyl group, 3-fluorophenoxymethyl group, 3-trifluoromethylphenoxymethyl group, 3,5-dichlorophenoxymethyl group, 3,4-dichlorophenoxymethyl group, 3, Examples include a 5-difluorophenoxymethyl group, a 3,4-difluorophenoxymethyl group, a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxymethyl group, and a 3,4-bis (trifluoromethyl) phenoxymethyl group.
[0030]
  R above¹Among them, 3,5-dichlorophenoxymethyl group, 3,4-dichlorophenoxymethyl group, substituted phenoxymethyl group such as 3-chlorophenoxymethyl group, unsubstituted phenoxymethyl group such as phenoxymethyl group, and 3- A substituted phenylmethyl group such as a methylphenylmethyl group, a 3-trifluoromethylphenylmethyl group, a 3,5-dichlorophenylmethyl group, and a 3,4-dichlorophenylmethyl group is preferred. In particular, halogen atom-substituted phenoxymethyl groups such as 3,5-dichlorophenoxymethyl group, 3,4-dichlorophenoxymethyl group, 3-chlorophenoxymethyl group, and phenoxymethyl group are preferable.
[0031]
  R², R^ThreeAre preferably both hydrogen atoms, or one is an acyl group and the other is a hydrogen atom. R when one is an acyl group²Is preferably an acyl group. R², R^ThreeA compound in which at least one of them is an acyl group is useful as a prodrug because it can be converted into a physiologically active compound by hydrolysis in vivo. As the acyl group, 2 to 20 aliphatic hydrocarbon acyl groups are particularly preferable. In particular, R², R^ThreeA fluorine-containing prostaglandin derivative in which any of the above is an aliphatic linear hydrocarbon acyl group having 4 or more carbon atoms is useful as a prodrug having improved fat solubility.
[0034]
  Z is -OR ^Four And a group represented by R ^Four Is an alkyl group having 20 or less carbon atoms which may have a hydrogen atom or a halogen atom. As an alkyl groupIn particular, those of 8 or less are preferable. Concrete theseAlkylExamples of the group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-decyl group, 1- Examples include a methylpentyl group, 1,1-dimethylpentyl group, 1-methylhexyl group, 2-methylpentyl group, 2-methylhexyl group and the like.
[0035]
  The halogen atom-substituted alkyl group preferably has 6 or less carbon atoms. Examples of the halogen atom-substituted alkyl group include a trifluoromethyl group and a pentafluoroethyl group.
[0041]
  R^FourButAlkyl group optionally having a halogen atomIs useful as a prodrug because it can be converted into a physiologically active compound by hydrolysis in vivo. Also,Alkyl group optionally having a halogen atomIt is also possible to improve the fat solubility of the compound by selecting the type. Z is most preferably a hydroxyl group, an isopropoxy group, an ethoxy group, or a methoxy group.andIt is an isobutoxy group.
[0042]
When the fluorine-containing prostaglandin derivative in the present invention has an acidic group such as a carboxy group, for example, when Z is a hydroxyl group, the fluorine-containing prostaglandin derivative may be a salt with a base. Similarly, when it has a basic group such as an amino group, it may be a salt with an acid. Examples of the salt with a base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, and ammonium salts such as unsubstituted ammonium salt and alkyl-substituted ammonium salt. Examples of salts with acids include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, organic acid salts such as acetate, oxalate, citrate, succinate, and p-toluenesulfonate. There is.
[0043]
The fluorine-containing prostaglandin derivative in the present invention can be synthesized by synthesizing a prostaglandin skeleton by a general prostaglandin F2α synthesis method and then converting the hydroxyl group at the 15-position to a fluorine atom by a fluorination reaction. As a prostaglandin F2α synthesis method, a known method can be applied. For example, using a Corey lactone as a starting material, an ω chain is first introduced and converted to a Corey lactone with an ω chain. Next, after reducing the lactone to lactol and introducing the α chain unit by Wittig reaction, the carboxylic acid moiety is converted to an ester, acylamide, sulfonamide, thioester, etc., and the hydroxyl group is deprotected or acylated as desired. A prostaglandin F2α skeleton can be synthesized to produce prostaglandins as fluorinated raw materials.
[0044]
Thereafter, the hydroxyl group at position 15 of the raw material prostaglandins is fluorinated. Fluorination usually yields a fluorinated product in which the stereochemistry is reversed with the hydroxyl group as the main product. Therefore, when efficiently obtaining a fluorinated product in the same direction as the natural hydroxyl group, a non-natural hydroxyl group is used. What is necessary is just to synthesize. Various known fluorination methods can be applied to fluorinate this hydroxyl group to convert it into a fluorinated prostaglandin derivative represented by the general formula (1). For example, the method of making it react in an inert solvent using various nucleophilic fluorinating agents is employ | adopted.
[0045]
When the raw material prostaglandins have a functional group that may be fluorinated during the fluorination reaction, the functional group is preferably protected in advance by a protective group. For example R² Or R^Three When is a hydrogen atom, it is preferred to protect with a protecting group to fluorinate the 15-position hydroxyl group, and then to deprotect to obtain the fluorine-containing prostaglandin derivative of the present invention.
[0046]
Examples of the protecting group include a triorganosilyl group, an acyl group, an alkyl group, an aralkyl group, and a cyclic ether group. In addition, cyclic acetals, cyclic ketals, cyclic orthoesters, cyclic silyl ethers, cyclic carbonates, cyclic boronates, and the like, which are general protective groups for 1,3-diol, can also be used. The acyl group protecting the hydroxyl group at the 9th and 11th positions is R in the case of being an acyl group.² Or R^Three May be the same or different. A compound having an acyl group other than that used as a protecting group can be synthesized by deprotecting the protecting group and introducing a new acyl group.
[0047]
The triorganosilyl group is a group in which three organic groups such as an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, and an alkoxyl group are bonded to a silicon atom, and particularly includes at least one group selected from a lower alkyl group and an aryl group. Three triorganosilyl groups are preferred. Specifically, for example, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, triethylsilyl group, triphenylsilyl group, triisopropylsilyl group and the like are preferable.
[0048]
As the acyl group, an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group and a p-phenylbenzoyl group are preferable, and as the cyclic ether group, a tetrahydropyranyl group and a tetrahydrofuranyl group are preferable. Examples of the alkyl group or aralkyl group which may have a substituent include alkoxyalkyl groups such as a methoxymethyl group, 1-ethoxyethyl group and 2-methoxyethoxymethyl group, and a benzyl group, a methoxybenzyl group, There is a trityl group.
[0049]
The cyclic acetal and cyclic ketal are preferably methylene acetal, ethylidene acetal, isopropylidene acetal and the like, and the cyclic orthoester is preferably methoxymethylene acetal and dimethoxymethylene acetal. The cyclic silyl ether is preferably a 1,3- (1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxanilidene) derivative, and the cyclic boronate is preferably phenylboronate.
[0050]
The hydroxyl-protecting group as described above can be converted to a hydroxyl group by a conventional method. For example, “New Experimental Chemistry Lecture 14 Synthesis and Reaction of Organic Compounds (I), (II), (V)” (Maruzen), “Protective Groups in Organic Synthesis” (TW Greene, J. Wiley & Sons) It can be easily converted to a hydroxyl group by the method described in the book such as
[0051]
A fluorinating agent is used in a method for producing a fluorinated prostaglandin derivative by fluorinating a raw material prostaglandin having a hydroxyl group at the 15-position. The fluorination is preferably carried out in an inert solvent. Furthermore, fluorination may be performed in the presence of a base. The reaction temperature for fluorination is usually about −150 to + 100 ° C., preferably −80 to + 40 ° C.
[0052]
The fluorinating agent used in the method for producing a fluorinated prostaglandin derivative by fluorinating raw material prostaglandins is not particularly limited, and known or well-known nucleophilic fluorinating agents can be used. For example, a nucleophilic fluorinating agent described in a book such as Tomoya Kitazume, Takashi Ishihara, Takeo Taguchi “Fluorine Chemistry” (Kodansha Scientific) can be used. Specifically, for example, fluoroalkylamine reagents such as dialkylaminosulfur trifluoride derivatives, tetrafluorophenylphosphorane, diethylamine-chlorotrifluoroethene adducts and diethylamine-hexafluoropropene adducts, HF-pyridine and HF -Hydrogen fluoride amine complexes such as triethylamine, silicon tetrafluoride, sulfur tetrafluoride, potassium fluoride, metal fluorides such as cesium fluoride and silver fluoride, tetrabutylammonium fluoride, tetraethylammonium fluoride and tetra Examples thereof include ammonium and phosphonium salts such as butylfluorophosphorane.
[0053]
Particularly preferred nucleophilic fluorinating agents in terms of yield and selectivity are dialkylaminosulfur trifluoride derivatives, specifically, morpholinosulfur trifluoride, piperidinosulfur trifluoride, diethylaminosulfur trifluoride, dimethyl. Aminosulfa trifluoride and the like are preferable.
[0054]
The hydroxyl group of the raw material prostaglandins may be directly fluorinated with these fluorinating agents. Further, in order to increase the reactivity of fluorination or suppress side reactions, the hydroxyl group may be converted to a derivative such as sulfonate or silyl ether before fluorination. As these sulfonates, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, trifluoromethanesulfonate and the like are preferable, and as the silyl ether, trimethylsilyl ether and the like are preferable.
[0055]
The amount of the fluorinating agent is usually about 0.5 to 20 parts by weight, preferably about 1 to 5 parts by weight with respect to 1 part by weight of the raw material prostaglandins as a substrate. .
[0056]
As the inert solvent, a halogen solvent, an ether solvent, a hydrocarbon solvent, a polar solvent, or a mixed solvent thereof is preferable. The amount of the inert solvent is usually about 5 to 1000 parts by weight, preferably 10 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of the prostaglandins.
[0057]
As the halogen solvent, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene, dichloropentafluoropropane and the like are preferable. As the ether solvent, diethyl ether, tetrahydrofuran [THF], 1,4-dioxane, dimethoxyethane, diglyme, t-butyl methyl ether and the like are preferable. As the hydrocarbon solvent, hexane, toluene, benzene, pentane, xylene, petroleum ether and the like are preferable. Examples of polar solvents include dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide [HMPA], 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone [DMPU], 1,3-dimethyl-2. -Imidazolidinone [DMI], N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine [TMEDA] and the like are preferable (the abbreviations in [] represent abbreviations).
[0058]
As the base that can be used in the fluorination reaction, amines such as tertiary amines and aromatic amines, and salts of alkali metals and alkaline earth metals are preferable. Specific examples include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, dimethylaminopyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and the like.
[0059]
Although the specific example of a compound represented by General formula (1) is shown below, it is not limited to these.
16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3,4-Dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
[0060]
16- (3,4-Dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3,4-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α methyl ester.
16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α isopropyl ester.
[0061]
16- (3,5-difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- (3,5-difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3,5-difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3,4-Difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α methyl ester.
[0062]
16- (3,4-Difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3,4-Difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3-Fluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α methyl ester. 16- (3-Fluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α ethyl ester.
[0063]
16- (3-Fluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α methyl ester.
16- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α ethyl ester.
16- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α isopropyl ester.
[0064]
16- [3,4-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α methyl ester.
16- [3,4-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α ethyl ester.
16- [3,4-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α isopropyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α ethyl ester.
[0065]
16- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16-phenoxy-15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16-phenoxy-15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16-phenoxy-15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3-Methylphenyl) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α methyl ester.
[0066]
16- (3-Methylphenyl) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3-Methylphenyl) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α isopropyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α ethyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
[0067]
16-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α methyl ester.
16-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α ethyl ester.
16-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
17-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-18,19,20-trinorprostaglandin F2α methyl ester.
17-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-18,19,20-trinorprostaglandin F2α ethyl ester.
17-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-18,19,20-trinorprostaglandin F2α isopropyl ester.
[0068]
  16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α methyl ester.
  16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α ethyl ester.
  16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
[0069]
16- (3,4-Dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α methyl ester.
16- (3,4-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3,4-Dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α methyl ester.
[0070]
16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α isopropyl ester.
16-phenoxy-15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16-phenoxy-15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16-phenoxy-15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
[0071]
  17-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-18,19,20-trinorprostaglandin F2α methyl ester.
  17-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-18,19,20-trinorprostaglandin F2α ethyl ester.
  17-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-18,19,20-trinorprostaglandin F2α isopropyl ester.
[0074]
16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3,4-Dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- (3,4-Dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
[0075]
16- (3,4-Dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
[0076]
16- (3,5-difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- (3,5-difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3,5-difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3,4-Difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- (3,4-Difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
[0077]
16- (3,4-Difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3-Fluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- (3-Fluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3-Fluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
[0078]
16- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- [3,4-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- [3,4-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
[0079]
16- [3,4-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
[0080]
16- (3-Methylphenyl) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- (3-Methylphenyl) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3-Methylphenyl) -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
[0081]
16- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] -15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
17-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2α methyl ester.
[0082]
  17-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2α ethyl ester.
  17-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-9-pivaloyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2α isopropyl ester.
  16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
[0083]
16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3,4-Dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- (3,4-Dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
[0084]
16- (3,4-Dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3,5-difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
[0085]
16- (3,5-difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3,5-difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3,4-Difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- (3,4-Difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
[0086]
16- (3,4-Difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- (3-Fluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- (3-Fluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3-Fluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
[0087]
16- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- [3,4-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- [3,4-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
[0088]
16- [3,4-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
[0089]
16- (3-Methylphenyl) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
16- (3-Methylphenyl) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- (3-Methylphenyl) -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
[0090]
16- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α ethyl ester.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] -15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
16-Phenyl-15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester. 16-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α ethyl ester.
[0091]
  16-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α isopropyl ester.
  17-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2α methyl ester.
  17-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2α ethyl ester.
  17-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2α isopropyl ester.
[0097]
16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α.
16- (3,4-Dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α.
16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α.
16- (3,5-difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α.
16- (3,4-Difluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α.
16- (3-Fluorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α.
[0098]
16- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α.
16- [3,4-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α.
16- (3-Methylphenyl) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α.
16- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α.
16-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α.
[0099]
  17-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-18,19,20-trinorprostaglandin F2α.
  16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α.
  16- (3,4-Dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α.
  16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranor prostaglandin F2α.
[0100]
  17-phenyl-15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-18,19,20-trinorprostaglandin F2α.
[0104]
In addition, since the fluorine-containing prostaglandin derivative represented by the general formula (1) has an asymmetric carbon in the structure, there are various stereoisomers and optical isomers. Gin derivatives include all these stereoisomers, optical isomers and mixtures thereof.
[0105]
As for the physiological activity of the compound of the present invention, it has approximately the same or higher intraocular pressure lowering activity as compared with natural PGF2α, and further, the eye irritation and the effect on the eye tissues such as cornea, iris and conjunctiva are further improved. Has been. In vivo, it is stable and resistant to degradation due to metabolism such as hydrolysis and oxidation, and is very useful as a pharmaceutical because it has high corneal permeability and high intraocular absorbability. Therefore, the medicament of the present invention is particularly effective as a therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension.
[0106]
The medicament for eye diseases of the present invention is used by locally administering a preparation containing the compound of the present invention as an active ingredient to the eye by a method such as eye drops. Examples of the dosage form include eye drops such as eye drops and eye ointments, injections, and the like, and the compound of the present invention can be formulated using a widely used technique. For example, in the case of eye drops, isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monooleate (hereinafter referred to as polysorbate 80), polyoxyl stearate 40 , Surfactants such as polyoxyoxyethylene hydrogenated castor oil, stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate, preservatives such as benzalkonium chloride and paraben can be formulated as necessary, and the pH is The ophthalmic preparation may be within an allowable range, but a range of 4 to 8 is preferable.
[0107]
The dose can be appropriately selected depending on the symptom, age, and dosage form, but 0.001 to 5% (w / v), preferably 0.01 to 0.5% (w / v) for eye drops. What is necessary is to instill the thing once to several times a day.
[0108]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Examples 1 to 10 are synthesis examples of the fluorinated prostaglandin derivative of the present invention and intermediates for synthesizing the same, and Examples 7 to 10 obtain the fluorinated prostaglandin derivative represented by the formula (1). This is an example. Example 11 is an example of producing a pharmaceutical preparation of the present invention. Example 12 is an example in which the fluorine-containing prostaglandin derivative represented by the formula (1) was evaluated as a drug for eye diseases. In the following, THF refers to tetrahydrofuran.
[0109]
[Example 1]
7-[(1R, 2S, 3R, 5S)-[2- (t-butyldimethylsilyloxy) methyl-5-hydroxy-3- (2-tetrahydropyranyloxy)] cyclopentyl] hexa-5-enoic acid methyl ester Synthesis of.
[0110]
(1S, 5R, 6S, 7R) -2-oxa-7- (2-tetrahydropyranyloxy) -6- (t-butyldimethylsilyloxy) bicyclo [3.3.0] octane-3-one (3 To a solution of .71 g) in toluene (30 ml) was added a toluene solution of diisobutylaluminum hydride (1M, 12 ml) at −78 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes, and then saturated brine was added and extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off to obtain a crude lactol product.
[0111]
To a suspension of 4-carboxybutyltriphenylphosphonium bromide (17.7 g) in THF (160 ml) was added 8.98 g of potassium t-butoxide, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To this was added a THF (20 ml) solution of the above lactol crude product, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to stop the reaction, and the aqueous layer was acidified, followed by extraction with t-butyl methyl ether. The solvent was distilled off to obtain 8.11 g of a crude carboxylic acid product.
[0112]
To a solution of the obtained carboxylic acid 8.11 g in dimethyl sulfoxide (100 ml), 15 ml of diisopropylethylamine and 10 ml of iodomethane were added and stirred for 1 hour. Water was added and the mixture was extracted with hexane: ethyl acetate (1: 1) and purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 30 / 1-5 / 1) to give 7.31 g (43% yield) of the title compound. .
[0113]
¹H NMR (CDCl_Three): δ 0.03 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.5-2.5 (m, 18H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H) , 4.1-4.2 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 5.3-5.4 (m, 2H).
[0114]
[Example 2]
Synthesis of 7-[(1R, 2S, 3R, 5S)-[2-hydroxymethyl-5-acetoxy-3- (2-tetrahydropyranyloxy)] cyclopentyl] hexa-5-enoate.
[0115]
2.01 g of the silyl ether synthesized in Example 1 was dissolved in 8 ml of pyridine, 8 ml of acetic anhydride and 5 mg of dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with hexane-ethyl acetate (1: 1), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.41 g of acetate. It melt | dissolved in THF15ml, Tetrabutylammonium fluoride (1M THF solution, 9.54ml) was added, and it stirred at room temperature for 18 hours. After concentration, the residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate 5 / 1-1 / 1) to obtain 1.54 g (yield 91%) of the title compound.
[0116]
¹H NMR (CDCl_Three): δ 1.5-2.4 (m, 18H), 2.04 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.8-4.2 (m, 3H), 4.55-4.71 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 5.37 (m, 2H).
[0117]
[Example 3]
Synthesis of 7-[(1R, 2R, 3R, 5S)-[2-formyl-5-acetoxy-3- (2-tetrahydropyranyloxy)] cyclopentyl] hexa-5-enoate.
[0118]
To 1.52 g of the alcohol synthesized in Example 2, 30 ml of benzene, 0.68 ml of pyridine, 0.088 ml of trifluoroacetic acid, 9 ml of dimethyl sulfoxide, and 3.37 g of dicyclohexylcarbodiimide were added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, filtered to remove unnecessary substances, and washed with ethyl acetate. Water was added, extracted with ethyl acetate, concentrated to dryness to obtain 2 g of crude aldehyde.
[0119]
[Example 4]
Synthesis of 16- (3-methylphenyl) -15-deoxy-15-oxo-9-acetyl-11- (2-tetrahydropyranyl) -17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
[0120]
To a suspension of sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 85 mg) in 1,2-dimethoxyethane (85 ml) under ice cooling was added 1 of dimethyl 2-oxo-3- (3-methyl) phenylpropylphosphonate (548 mg). , 2-dimethoxyethane (36 ml) solution was added. After stirring for 1 hour, a solution of the aldehyde synthesized in Example 3 (2 g) in 1,2-dimethoxyethane (36 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours, poured into saturated brine, extracted with ethyl acetate, and concentrated to dryness. Purification by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 3/1) gave 0.96 g of the title compound.
[0121]
¹H NMR (CDCl_Three): δ 1.3-2.8 (m, 24H), 3.2-4.1 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.19-5.36 (m, 2H) 6.26 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 4H).
[0122]
[Example 5]
Synthesis of (15RS) -16- (3-methylphenyl) -9-acetyl-11- (2-tetrahydropyranyl) -17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
[0123]
To a solution of enone (815 mg) synthesized in Example 4 in methanol (30 ml), 868 mg of cerium trichloride heptahydrate was added. After cooling to −78 ° C., 88 mg of sodium borohydride was added, stirred for 30 minutes, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. Purification by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 3/1) gave 0.80 g of the title compound.
[0124]
¹H NMR (CDCl_Three): δ 1.4-2.6 (m, 25H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.34-4.04 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.59 (m, 1H) , 5.04 (m, 1H), 5.26-5.38 (m, 2H), 5.49-5.78 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 4H).
[0125]
[Example 6]
(15RS) -15-deoxy-15-fluoro-16- (3-methylphenyl) -9-acetyl-11- (2-tetrahydropyranyl) -17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl Synthesis of esters.
[0126]
To a solution of the alcohol synthesized in Example 5 (103 mg) in methylene chloride (10 ml), 132 mg of morpholinosulfur trifluoride was added at -78 ° C. After stirring for 1 hour, the mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. Purification by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 5/1) gave 89 mg of the title compound.
[0127]
¹H NMR (CDCl_Three): δ 1.4-2.6 (m, 24H), 2.8-3.1 (m, 2H), 3.3-4.0 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 4.9-5.4 (m, 4H), 5.56-5.78 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 4H).
¹⁹F NMR (CDCl_Three):-171.4 (m), -170.4 (m).
[0128]
[Example 7]
Synthesis of (15RS) -15-deoxy-15-fluoro-16- (3-methylphenyl) -9-acetyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
[0129]
72 mg of the fluoride synthesized in Example 6 was dissolved in 2 ml of methanol, 3 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added, and stirred at room temperature for 2 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 65 mg of the title compound.
[0130]
¹H NMR (CDCl_Three): δ 1.5-2.5 (m, 19H), 2.83-3.12 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 4.9-5.8 (m, 6H), 6.9-7.2 (m, 4H).
¹⁹F NMR (CDCl_Three): -171.6 (m), -170.9 (m).
[0131]
[Example 8]
Synthesis of (15RS) -15-deoxy-15-fluoro-16- (3-methylphenyl) -17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
[0132]
To a solution of the acetate synthesized in Example 7 (65 mg) in methanol (1.7 ml) was added 0.074 ml of 28% sodium methoxide / methanol solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated sodium hydrogen carbonate solution was added and extracted with chloroform. After drying and concentration, purification by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 2/1) gave 49 mg of the title compound.
[0133]
¹H NMR (CDCl_Three): δ 1.4-2.5 (m, 17H), 2.83-3.07 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.37 (m, 2H), 5.50-5.68 (m, 2H), 6.92-7.30 (m, 4H).
¹⁹F NMR (CDCl_Three):-171.0 (m), -170.6 (m).
[0134]
[Example 9]
Synthesis of (15RS) -15-deoxy-15-fluoro-16- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
[0135]
Methyl 7-[(1R, 2R, 3R, 5S)-[2-formyl-5-acetoxy-3- (2-tetrahydropyranyloxy)] cyclopentyl] hex-5-enoate synthesized in Example 3 and 2- The title compound was synthesized from dimethyl oxo-3- (3-trifluoromethyl) phenylpropylphosphonate in the same manner as in Examples 4-8.
[0136]
¹H NMR (CDCl_Three): δ 1.4-2.5 (m, 14H), 2.9-3.2 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.3 -5.5 (m, 2H), 5.55-5.70 (m, 2H), 7.35-7.60 (m, 4H).
¹⁹F NMR (CDCl_Three): -172.1 (m), -171.7 (m), -63.1 (s).
[0137]
[Example 10]
Synthesis of 16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
[0138]
Methyl 7-[(1R, 2R, 3R, 5S)-[2-formyl-5-acetoxy-3- (2-tetrahydropyranyloxy)] cyclopentyl] hexa-5-enoate and dimethyl synthesized in Example 3 From the 3- (3,5-dichlorophenoxy) -2-oxopropyl] phosphonate, the 15-position isomer was further separated by column in the same manner as in Examples 4 to 8, to synthesize the methyl ester of the title PGF2α. After hydrolysis of this methyl ester with 1N NaOH, the resulting carboxylic acid was isopropylated with 2-iodopropane in the presence of diazabicycloundecene in acetone to give the title compound.
[0139]
¹H NMR (CDCl_Three): δ 1.23 (d, J = 6.4Hz, 6H), 1.57-1.75 (m, 3H), 1.84 (d, J = 13.7Hz, 1H), 2.07-2.46 (m, 8H), 4.00-4.06 (m , 3H), 4.10-4.22 (m, 1H), 4.79-5.04 (m, 1H), 5.13-5.28 (m, 1H), 5.37-5.42 (m, 2H), 5.70 (ddd, J = 6.3, 12.2, 15.6Hz, 1H), 5.84 (ddd, J = 2.9, 8.8, 15.6Hz, 1H).
¹⁹F NMR (CDCl_Three):-180.4 (m).
[0140]
[Example 11]
The following compounds were synthesized in the same manner as in the above example.
[0141]
(15SR) -16- (3-Chlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester.
[0142]
¹H NMR (CDCl_Three): δ 1.22 (d, J = 7.3Hz, 6H), 1.5-2.5 (m, 12H), 3.9-4.2 (m, 4H), 5.00 (m, 1H), 5.1-5.3 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.65-5.90 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.9-7.0 (m2H), 7.20 (t, J = 8.1Hz, 1H).
¹⁹F NMR (CDCl_Three):-180.5 (m),-180.9 (m).
[0143]
16-phenoxy-15-deoxy-15-fluoro-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α methyl ester.
[0144]
¹H NMR (CDCl_Three): δ 1.40-1.47 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 4H), 1.85-2.09 (m, 4H), 2.11-2.23 (m, 3H), 2.31-2.36 (m, 3H), 3.66 ( s, 3H), 3.95 (br s, 1H), 4.01-4.12 (m, 2H), 4.17 (br s, 1H), 4.79-4.93 (m, 1H), 5.35-5.47 (m, 2H), 6.91 ( d, J = 8.1Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1Hz, 2H).
¹⁹F NMR (CDCl_Three):-188.1 (m).
[0145]
[Example 12] (Formulation example)
Ophthalmic solution and eye using 16- (3,5-dichlorophenoxy) -15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2α isopropyl ester (hereinafter referred to as Compound A) The typical formulation example of ointment is shown.
[0146]

[0147]

[0148]

[0149]

[0150]

[0151]
In addition, a prescription example of latanoprost ophthalmic solution used as a comparative drug in the pharmacological test section is also shown.

[0152]
[Example 13] (Pharmacological test)
In order to find the usefulness of the compound of the present invention as a medicine for eye diseases, the effect on intraocular pressure and eye irritation were examined.
[0153]
1) Effect on intraocular pressure
There is a report using cynomolgus monkeys (Exp. Eye Res., 61, 677-683 (1995)) as an example of examining the effects on intraocular pressure of tromethamine salts and isopropyl esters of PGF2α. Therefore, the effect of the compound of the present invention on intraocular pressure was examined according to the method described in the above document.
[0154]
(experimental method)
Male cynomolgus monkeys weighing 5 to 7.5 kg (5 to 10 years old) were subjected to the experiment. Intraocular pressure was measured immediately before administration of the test compound and 2, 4, and 6 hours after administration. Intraocular pressure measurement was performed using a pneumatic applanation tonometer under ketamine (5-10 mg / kg, intramuscular administration) anesthesia.
[0155]
(result)
As an example of the experimental results in Table 1, when 20 μl of 0.01% (w / v) ophthalmic solution (formulation 1) and 0.1% (w / v) ophthalmic solution (formulation 3) of Compound A were instilled, The change over time of the intraocular pressure with respect to the initial intraocular pressure (intraocular pressure immediately before instillation) (average value of 8 cases) is shown. Moreover, the result when instilling 0.1% (w / v) ophthalmic solution (reference formulation 1) of latanoprost, which is known as a glaucoma therapeutic agent, is also shown.
[0156]
[Table 1]

[0157]
As shown in Table 1, the intraocular pressure decreased from 2 hours after the instillation of Compound A, and a significant decrease in intraocular pressure was observed at 6 hours after the instillation. In addition, the degree of decrease in intraocular pressure was about 1.5 times 6 hours after the instillation of Compound A compared with latanoprost. This confirms that the compound of the present invention has an intraocular pressure lowering action excellent in sustainability.
[0158]
2) Eye irritation test
According to the method of Fukui et al. (Modern clinical practice, 4277-89 (1970)), the eye irritation of the compound of the present invention was examined.
[0159]
(experimental method)
Japanese white male rabbits weighing approximately 2.5 kg were subjected to the experiment. The test compound was instilled 10 times into the right eye conjunctival sac at 30 minute intervals. Immediately before instillation and 1, 2, 4 hours after the last instillation, the anterior segment symptoms and the anterior chamber symptom were observed, and 4 hours after the last instillation, corneal disorder was observed. In the left conjunctival sac, only a base containing no test compound was instilled.
[0160]
A) Anterior segment symptom: Scoring was performed according to the following criteria for scoring of eye damage by the improved Draize method.
[0161]
[Scoring criteria for eye disorders]
cornea
a) Opacity
・ No cloudiness (normal); 0
Scattered in the chronic area (the details of the iris are clearly visible); 1
• Translucent areas that are easily distinguishable (the details of the iris are somewhat unclear); 2
・ Opaque areas, details of iris not visible, barely identified pupil size; 3
・ Unclear, no iris visible; 4
[0162]
b) Size of corneal region corresponding to the above
・ No applicable area; 0
-1/4 or less, not 0; 1
-Greater than 1/4 and less than 1/2; 2
-Greater than 1/2 and less than 3/4; 3
・ It is more than 3/4 and the whole; 4
[0163]
iris
・ Normal: 0
・ Normal sputum, congestion, swelling, hyperemia around the cornea (any or a combination thereof), iris still responds to light (slow positive reaction); 1
・ Does not respond to light, bleeding, significant destruction (any or all); 2
[0164]
conjunctiva
a) Redness of eyelid conjunctiva
・ No hyperemia; 0
・ The mucous membrane is very light reddish and mild dilation of the blood vessels in the limbus is observed; 0.5
・ Especially hyperemia beyond normal, mucous membrane redness is clear and angry; 1
・ Redness of the ocular mucosa is very pronounced and the distal blood vessels run slightly unclear; 2
• 2 stronger, showing more chronic beef-like redness; 3
[0165]
b) Eyelid conjunctival edema
・ No swelling; 0
・ Slight degree of edema is observed; 0.5
Some swelling above normal; 1
• Obviously swollen with some outer skin of the eyelids; 2
• Swells and closes about half of the eyelid; 3
Swells and closes completely from about half of the eyelid; 4
[0166]
c) Ocular conjunctival redness
・ No hyperemia; 0
・ Slightly dilated blood vessels around the cornea; 0.5
・ If there is more prominent vasodilation; 1
-If the result of running towards the lid edge is prominent or has a marked red color; 2
[0167]
d) State of the nictitating membrane
・ No hyperemia; 0
・ A degree of vasodilation and edema is observed; 0.5
・ When the dilation of the blood vessel becomes more prominent and the heel margin is red; 1
・ If the blood vessel is extremely angry and the entire nictitating membrane is reddish; 2
[0168]
e) secretions
・ No secretion; 0
・ Slight amount different from normal (except for small amount found in the inner horn of normal animals); 1
・ There are secretions and wets the eyelids and the hair in contact with the eyelids; 2
There are secretions and wets the eyelids and hair and a significant area around the eyes; 3
[0169]
B) Anterior chamber symptom: After observing the anterior segment symptom, the presence or absence of flare in the anterior chamber was observed using a slit lamp.
C) Corneal damage: After completion of the observation of the anterior segment symptoms and the anterior chamber symptoms 4 hours after the last instillation, the cornea was stained with fluorescein, and the storage state of the staining solution on the cornea was observed using a slit lamp.
[0170]
(result)
As an example of the experimental results, Table 2 shows an anterior ocular symptom score (average value of 3 cases) when 50 μl of 0.01% (w / v) ophthalmic solution (formulation 3) of Compound A is instilled. Table 3 shows the results of instillation of 0.1% (w / v) ophthalmic solution (reference formulation 1) of latanoprost, which is known as a glaucoma therapeutic agent. Furthermore, in order to comprehensively evaluate the degree of anterior eye lesion, the total value of each score was calculated and shown as a comprehensive evaluation.
[0171]
[Table 2]

[0172]
[Table 3]

[0173]
As shown in Table 2, almost no eye irritation was observed in the anterior ocular symptom due to Compound A instillation to the extent that slight congestion was observed in the conjunctival portion. Further, as shown in Tables 2 and 3, it is clear that the degree of eye irritation in the anterior segment symptoms is weaker than that of Compound A compared to latanoprost. It was observed that it was always lower than latanoprost, about 1/5 at 1 hour after instillation, about 1/2 at 2 hours, and 1/3 at 4 hours. On the other hand, in the case of instillation with only the base, the score value was 0 for all anterior segment symptoms.
[0174]
In addition, flares and corneal damage in the anterior chamber were not observed in all cases. From this, it became clear that the compound of the present invention hardly showed eye irritation.
[0175]
【The invention's effect】
The present invention relates to a prostaglandin derivative having a fluorine atom at the 15-position, particularly a derivative in which the carboxylic acid moiety or hydroxyl group thereof is esterified, and a medicament containing the same as an active ingredient, particularly for prevention or treatment of eye diseases. A new medicine is provided. The medicament of the present invention is excellent as a medicament for eye diseases having high pharmacological action and low side effects.

Claims (4)

A fluorine-containing prostaglandin derivative represented by the following general formula (1) or a salt thereof.

(In general formula (1),
A: ethylene group or vinylene group,
R ¹ : The phenyl group has ¹ to 2 substituents selected from a halogen atom, a trifluoromethyl group and an alkyl group having 4 or less carbon atoms, or has no substituent, and the alkyl moiety has 1 to 2 carbon atoms. A phenylalkyl group, or a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a trifluoromethyl group or not having a substituent, and a phenoxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety ,
R ² and R ³ each independently represents a hydrogen atom or an acyl group having 2 to 20 carbon atoms,
X: —CH ₂ —,
Z: -OR ⁴ ,
R ⁴ : an alkyl group having 20 or less carbon atoms, which may have a hydrogen atom or a halogen atom,
Overlapping part of solid line and broken line: single bond, cis double bond, or trans double bond,
Represents. ) The compound according to claim 1, wherein R ¹ is a halogen atom-substituted phenoxymethyl group or a phenoxymethyl group. The compound according to claim 1 or 2 , wherein R ¹ is a 3,5-dichlorophenoxymethyl group, a 3,4-dichlorophenoxymethyl group, a 3-chlorophenoxymethyl group, or a phenoxymethyl group. A medicament for preventing or treating glaucoma or ocular hypertension , comprising the fluorinated prostaglandin derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.