JP4002309B2

JP4002309B2 - Method for producing medical adhesive

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Publication number: JP4002309B2
Application number: JP24307895A
Authority: JP
Inventors: 孝之岡; 建治坪田; 隆新城; 健仲地; 光枝志賀
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-03-31
Filing date: 1995-09-21
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2015-09-21
Also published as: JPH093104A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医療用粘着剤の製造方法に関し、より詳しくは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とする単量体組成物を重合してなるアクリル系の医療用粘着剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、薬剤を簡便に経皮的に投与する手段として、プラスター剤、パップ剤などの経皮吸収製剤が汎用されている。これらの経皮吸収製剤では、粘着剤中に薬剤が含有されていたり、粘着剤の背面あるいは粘着剤で囲まれた領域に薬剤が配置されている。ところで、上記粘着剤としては、アクリル系粘着剤やゴム系粘着剤などが用いられているが、中でも、アクリル系モノマーを種々組み合わせることにより粘着力などの物性の制御が容易であるため、アクリル系粘着剤が広く用いられている。
【０００３】
上記アクリル系粘着剤を用いた経皮吸収製剤は、一般的には、アクリル系粘着剤などのベースポリマーを溶液重合やエマルジョン重合により製造し、得られたポリマー溶液に薬物や添加物を混合した後、溶媒を乾燥し、除去することにより製造されている。
【０００４】
実際の医療においても、狭心症、心筋梗塞、心不全などの心疾患の治療薬あるいは予防薬として、ニトログリセリンを含有している経皮吸収製剤が使用されている。例えば、特開昭６３−２４６３２５号公報には、特定の（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体を用いたニトログリセリン貼付剤が開示されている。
【０００５】
また、上記アクリル系粘着剤の中でも、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、ビニルピロリドンの共重合体よりなる医療用粘着剤を用いた経皮吸収製剤では、貼付後短時間で薬効を発揮させることができ、かつ長時間有効性を示し得ることが知られている（特公平３−７０６８５号公報）。
【０００６】
他方、近年、経皮吸収製剤の使用にあたり、皮膚刺激を低めることが強く求められている。皮膚刺激を低減する方法の一つとして、粘着剤と相溶する液状成分を粘着剤に配合し、油状ゲルとする方法が知られている。しかしながら、この場合には、液状成分の可塑化作用により刺激低減効果は高められるものの、粘着剤の凝集力が低下し、剥離に際しての糊残りや糸引き等の問題が生じる。
【０００７】
そこで、特開平３−２２３２１２号公報には、液状成分を配合して塗工した後、架橋処理を施し、油状ゲルとすることにより、凝集力の低下を防止し、貼付剤の剥離に際し皮膚に加えられる応力を緩和・分散し、皮膚接着性と皮膚刺激性のバランスを良好にし得る方法が開示されている。しかしながら、架橋剤が未反応のまま粘着剤層中に残留していると、皮膚刺激の原因となるという問題があった。
【０００８】
また、特公平２−２８９７８号公報には、予め粘着剤を多官能性単量体で微架橋する方法が開示されている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
経皮吸収製剤等に用いられる医療用粘着剤では、皮膚に貼付するものであるため、皮膚に対する刺激が少なく、かぶれ、痒み及び紅斑などの発生が少ないことが強く求められる。しかしながら、上述した従来のアクリル系粘着剤を用いた医療用粘着剤において、皮膚に対する刺激、かぶれ、痒み及び紅斑等の発生を防止するには、残留モノマーを極力少なくする必要がある。従って、従来の医療用粘着剤の製造に際しては、重合反応を長時間行わねばならないため、生産性が十分でなかった。加えて、重合反応を長時間行うと、溶剤に不溶なゲルが発生し易くなり、反応器の壁にゲルが付着する傾向がある。そのため、反応器の洗浄等に煩雑な作業が強いられるという問題があった。
【００１０】
特に、粘着剤を多官能性単量体で微架橋する場合や共重合体を高分子量化するために高濃度のモノマー溶液を用いて重合した場合には、反応器の壁に大量のゲルが付着することになる。従って、反応器の洗浄等の作業が著しく煩雑となり、生産性や作業性が大幅に低下しがちであった。
【００１１】
また、粘着剤溶液中に上記のようなゲルが発生すると、粘着剤の塗工性が低下し、好ましい品質の経皮吸収製剤を得ることが困難になるという問題もあった。本発明の目的は、上述した種々の問題点を解消し、重合中のゲルの発生を抑制することができ、生産性及び作業性に優れ、かつ反応時間を短縮し得るアクリル系医療用粘着剤の製造方法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記課題を達成するために成されたものであり、請求項１に記載の発明は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とする単量体組成物を、反応温度５０〜１２０℃で、密閉された状態で溶液重合することを特徴とする医療用粘着剤の製造方法である。
【００１３】
すなわち、請求項１に記載の発明に係る医療用粘着剤の製造方法は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とする単量体組成物を、上記特定の温度条件下で、かつ密閉された状態で溶液重合することを特徴とする。
【００１４】
上記重合に際しての反応温度が低くなりすぎると、反応性が小さくなり重合に長時間を要し、生産性が低下する。他方、反応温度が高くなると、初期の反応性が大きくなり、重合反応の制御が困難となる。従って、上記のように反応温度は５０〜１２０℃、好ましくは６０〜１００℃の範囲とされる。なお、反応は、上記５０〜１２０℃の範囲の温度であれば、一定温度で行ってもよく、あるいは適当な時間毎に温度を変更して反応させてもよい。
【００１５】
上記溶液重合に用いられる溶剤としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶剤；メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶剤、メチルセロソルブ、エチルセロソルブなどのセロソルブ系溶剤などを挙げることができ、溶剤は単独で使用してもよく、あるいは２種以上の溶剤を併用して使用してもよい。
【００１６】
本発明では、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とする単量体組成物を、上記反応温度において、密閉された状態で溶液重合する。この密閉された状態で溶液重合するには、密閉系の重合反応器を用い、溶液重合すればよい。例えば、重合反応器において窒素ガスをパージし、反応器内に残存している空気を排出し、さらに窒素ガスを真空ポンプにて排出し、反応器内を真空状態（１０〜２００ｍｍＨｇ）に維持する。
重合反応器としては、耐圧構造を有するものであれば特に限定されず、例えば槽型、塔状、槽長状などの種々の形状の反応器を用いることができる。
【００１７】
次に、上記反応器内に、後述の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とする単量体組成物を供給する。この場合、単量体組成物を構成している各単量体は、所定量を一括して供給してもよく、あるいは適当な比率で分割して供給してもよい。さらに、後述の重合開始剤を添加し、重合反応を進行させる。このとき、重合開始剤についても、所定量を一括して反応器内に供給してもよく、分割して供給してもよい。
【００１８】
本発明においては、重合反応は上記のように密閉された状態で行われる。従って、反応温度は用いられる溶剤の常圧下の沸点以上とすることができる。重合温度が使用する溶剤の沸点以上の温度の場合には、反応器内において液相部と気相部との平衡状態が成立した状態を呈し、逆に、沸点以下の場合には溶剤の一部が蒸気となっている状態となる。
【００１９】
また、反応器内においては、所定の温度における溶剤の蒸気圧に相当する圧力が発生するが、初期にガス成分を除去しているため、圧力増加は小さく、さほど問題とはならない。
【００２０】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とする単量体組成物
本発明では、上記のように（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とする単量体組成物を用い、上記特定の反応温度でかつ密閉された状態で溶液重合する。この場合用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、特に限定されず、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸イソヘキシル、（メタ）アクリル酸ｎ−オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ノニル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリルなどの炭素数１〜１８のアルキル基からなる（メタ）アクリル酸エステルを用いることができ、これらのうちの１種以上が用いられる。
【００２１】
もっとも、好ましくは、請求項２に記載の発明のように、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とする単量体組成物としては、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルを４０重量％〜９０重量％含有するアルキル基の炭素数が６以上である（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とする単量体組成物が用いられる。この場合、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルの含有量が多くなると、得られた粘着剤を用いて製剤化した際に、粘着剤層が固くなり、粘着力が低下し、剥がれ易くなる。他方、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルの含有量が少なすぎると、ニトログリセリンなどの薬物を高濃度で配合した際に、粘着剤の凝集力が低下し、粘着剤層が過度に軟らかくなり、剥離に際しての糊残りが生じる。従って、上記（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルは、好ましくは、単量体組成物中４０〜９０重量％、より好ましくは６０〜８０重量％の範囲で含有される。
【００２２】
また、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数が小さくなると、ニトログリセリンなどの薬物の飽和溶解度が高くなり、共重合体としたときに薬物との親和性が高くなり、皮膚への分配率が低下し、経皮吸収性が低下する。従って、請求項２に記載の発明では、上記のようにアクリル基の炭素数が６以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが用いられる。
【００２３】
上記アルキル基の炭素数が６以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸イソヘキシル、（メタ）アクリル酸ヘプチル、（メタ）アクリル酸ｎ−オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ノニル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリルなどを挙げることができる。
【００２４】
また、請求項２に記載の発明において、上記単量体組成物において含まれる（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル以外の単量体としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルのうち、好ましくは得られる共重合体のボールタック値が２以下となるようなものから１種以上が選ばれる。
【００２５】
請求項３に記載の発明では、上記単量体組成物は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９９モル％及びビニルピロリドン１〜６０モル％を含む。
請求項３に記載の発明では、上述した本発明に用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエステルのうち、ビニルピロリドンとの共重合比や要求物性に応じて適宜の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが用いられる。
【００２６】
請求項３に記載の発明では、上記のように、（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９９モル％、及びビニルピロリドン１〜６０モル％、好ましくは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル５０〜９７モル％及びビニルピロリドン３〜５０モル％を含む。これは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルが少なくなると、粘着性が低下し、他方、（メタ）アクリル酸アルキルエステルが多すぎると、経皮吸収製剤における初期徐放性が低下するためである。
【００２７】
請求項４に記載の発明は、請求項１〜３の何れかに記載の発明において、さらに、上記単量体組成物が、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、１分子中に重合性二重結合を２以上有する多官能性単量体を、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル１００モルあたり０．００１〜０．１モル含有する組成物により構成されていることを特徴とする。請求項４に記載の発明において用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、上記本発明で用いられる炭素数１〜１８のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用いることができる。また、請求項４に記載の発明では、上記多官能性単量体は、１分子中に重合性二重結合を２以上有する。
【００２８】
上記多官能性単量体としては、例えば、ジビニルベンゼン、メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコール−ジ−（メタ）アクリル酸エステル、プロピレングリコールジ（メタ）アクリル酸エステル、ブチレングリコールジ（メタ）アクリル酸エステル、ヘキシレングリコールジ（メタ）アクリル酸エステル、１，６−ヘキサンジオールジ（メタ）アクリル酸エステル、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリル酸エステル、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリル酸エステル、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリル酸エステルなどを挙げることができる。
【００２９】
請求項４に記載の発明においては、上記多官能性単量体の含有量が少なくなると、凝集効果が十分でなく、多くなると反応時の重合度の調整が困難となり、反応液がゲル化し易くなり、ゲル化することなく共重合体溶液が得られる場合であっても長時間安定に溶液状態で保つことが困難となる。従って、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル１００モルあたり、多官能性単量体は０．００１〜０．１モル、好ましくは０．００３〜０．０７モルの範囲で含有される。
【００３０】
上記のように多官能性単量体を添加することにより、形成される重合体が部分的に架橋され、いわゆる「微架橋」された状態となる。この微架橋により、粘着剤に適用な凝集性が付与され、接着性が向上し、剥離に際しての糊残りも抑制することができる。また、得られる粘着剤溶液の安定性も高められる。
【００３１】
また、請求項４に記載の発明は、請求項１〜３の何れかに記載の発明に適用されるので、上記多官能性単量体は、請求項２，３に記載の発明における単量体組成物にも上記特定の割合で含有されることができ、上記作用効果を発揮する。
【００３２】
請求項５に記載の発明では、上記単量体組成物は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミド基、エポキシ基またはアミノ基からなる群から選択した少なくとも１つの基を有する単量体１〜１０重量％を含有する。上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、前述した本発明で用いられる炭素数１〜１８のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを挙げることができ、また、この（メタ）アクリル酸アルキルエステルの種類は、次に述べる反応性官能基を有する単量体との共重合比や要求物性に応じて適宜選択される。
【００３３】
請求項５に記載の発明において用いられる上記少なくとも１つの反応性官能基を有する単量体とは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミド基、エポキシ基またはアミノ基からなる群から選ばれる少なくとも１つの官能基を有する単量体である。
【００３４】
上記カルボキシル基を有する単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸、クロトン酸、イタコン酸、フマル酸、マレイン酸などを挙げることができる。
上記ヒドロキシル基を有する単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、マレイン酸モノ（ヒドロキシエチル）、モノ（メタ）アクリル酸プロピレングリコールなどを挙げることができる。
【００３５】
上記アミド基を有する単量体としては、例えば、（メタ）アクリルアミド等を挙げることができる。
上記エポキシ基を有する単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸グリシジルなどを挙げることができる。
【００３６】
上記アミノ基を有する単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチルなどを挙げることができる。
【００３７】
上記反応性官能基を有する単量体の含有量が少なくなると、架橋が十分でなくなり、多くなると得られた共重合体の粘着性が低下し、皮膚貼付性が低下する。従って、上記反応性官能基を有する単量体は、単量体組成物中１〜１０重量％、好ましくは２〜８重量％の範囲で含有される。
【００３８】
なお、上記カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミド基、エポキシ基またはアミノ基からなる群から選択した少なくとも１つの官能基を有する単量体としては、好ましくは、請求項６に記載の発明のように、（メタ）アクリル酸が用いられ、（メタ）アクリル酸は単量体組成物中１〜１０重量％、好ましくは２〜８重量％の範囲で含有される。これは、（メタ）アクリル酸の含有量が多くなると、得られた粘着剤を製剤としたときに、粘着剤層が固くなり、粘着力が低下し、剥がれ易くなり、少なくなると十分な架橋効果が得られないためである。
【００３９】
請求項１〜６の記載の発明において、上記重合反応に際しては、上述した単量体、溶剤以外に、必要に応じて、他の単量体、重合開始剤などの重合反応に通常用いられる適宜の添加物を添加してもよい。
【００４０】
上記他の単量体としては、例えば、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ジアセトンアクリルアミド、アクリロニトリル、ジメチルアクリルアミド、エチレングリコールモノ（メタ）アクリル酸エステル、スチレンなどを挙げることができる。なお、請求項３に記載の発明においては、ビニルピロリドンは、上記単量体組成物中に上記特定の割合で含有されているため、この他の単量体としてはビニルピロリドン以外のものが用いられる。
【００４１】
上記他の単量体は、粘着剤の粘着性や凝集性に影響を及ばさない範囲で添加することができ、通常、単量体組成物中０．０１〜３０重量％の範囲で配合される。
【００４２】
また、請求項５，６に記載の発明では、上記他の単量体として、請求項４に記載の発明で用いられた１分子中に重合性二重結合を２以上有する多官能性単量体を用いてもよく、それによってより重合度の高い共重合体を得ることができ、粘着剤層の凝集力を高め、糊残りの発生を効果的に抑制することができる。この場合、他の単量体として用いられる１分子中に重合性二重結合を２以上有する多官能性単量体の含有量が少なくなると、凝集効果が十分でなく、多くなると重合時にゲル化が起こり、均一な共重合体溶液が得られないため、通常、（メタ）アクリル酸アルキルエステル１００モルあたり０．００１〜０．１モルの範囲で配合される。
【００４３】
上記重合開始剤としては、例えば、パーオキシカーボネート、ケトンパーオキサイド、パーオキシケタール、ハイドロパーオキサイド、ジアルキルパーオキサイド、ジアシルパーオキサイド、パーオキシエステル（ラウロリルパーオキサイド、ベンゾイルパーオキサイドなど）などの有機過酸化物、２，２´−アゾビスイソブチロニトリル、２，２´−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２´−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２´−アゾビスイソ酪酸ジメチルなどのアゾ化合物などを挙げることができ、これらの重合開始剤は単独で用いてもよく、２種以上を併用して用いてもよい。用いる重合開始剤は、反応温度に応じて適宜選択することができ、重合開始剤の使用量は、単量体組成物１００重量部に対し、０．０００１〜５重量部の範囲が好ましい。
【００４４】
本発明の医療用粘着剤の応用
上記のようにして得られる請求項１〜６に記載の発明に係る医療用粘着剤は、例えば、必要に応じて薬物等を添加混合しフィルム状に成形し、支持体を貼り合わせることにより貼付剤とすることができる。その他、本発明の医療用粘着剤の背面に薬剤層を形成し、該背面側から支持体を貼り合わせて貼付剤としてもよい。
【００４５】
作用
請求項１〜６に記載の発明では、上記のように（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とする単量体組成物を、上記特定の温度範囲で、かつ密閉された状態で溶液重合しているため、溶媒の還流を防止することにより吸熱反応が抑えられ、気液界面付近における局所的な濃度上昇による反応が起こり難い。従って、ゲルの発生が効果的に抑制されるものと考えられる。また、加熱媒体と接する器壁付近における局所的な加熱が生じ難いため、器壁付近における不均一な反応も防止され、それによって器壁へのゲルの付着が生じ難いと考えられる。
【００４６】
また、密閉系であるため、加圧状態で重合することができ、従って、重合に際しての液温を常圧下での沸点以上に保つことが可能となるため、重合時間を短縮し得る。
【００４７】
【実施例】
以下、本発明の非限定的な実施例を説明することにより、本発明を明らかにする。
【００４８】
〔請求項１，２に記載の発明に係る実施例〕
実施例１
攪拌機、温度調整機、窒素ガス導入管、加熱及び冷却ジャケットを有する耐圧構造の密閉重合反応器を用いた。まず、重合反応器に窒素ガスをパージし、反応器内に残存する空気を排出し、真空（約６０ｍｍＨｇ）に維持した。予め窒素ガスでバブリングしたアクリル酸エチル１０００ｇ、アクリル酸オクチル８００ｇ、メタクリル酸メチル２００ｇ及び酢酸エチル２０００ｇを吸引供給した。次に、３０ｒｐｍの速度で攪拌しつつ、反応器内を８０℃の温度に維持し、ラウロイルパーオキサイドの１．０重量％酢酸エチル溶液を、２時間おきに１０回逐次添加し、重合を行った。重合の際に、発熱を伴うが、ジャケット温度（熱媒体温度）を下げることにより、重合器内の温度が８０℃を維持するように制御した。２４時間重合を行い、冷却後、ポリマー濃度が３０重量％となるように酢酸エチルを投入し、混合することにより、粘着剤溶液を得、該粘着剤溶液を反応器から抜き出した。
【００４９】
実施例２
重合に際しての反応温度を８０℃から６０℃に変更したこと以外は、実施例１と同様にして重合を行った。
【００５０】
実施例３
ラウロイルパーオキサイドに代えて、ベンゾイルパーオイサイドを用いたこと、反応温度を８０℃から１１０℃に変更したこと以外は、実施例１と同様にして重合し、粘着剤溶液を得た。
【００５１】
実施例４
単量体組成物として、メタクリル酸２−エチルヘキシル１６００ｇ、アクリル酸２−エチルヘキシル２００ｇ及びメタクリル酸ドデシル２００ｇ並びに溶剤としての酢酸エチル２０００ｇを混合してなるものを用いたこと、並びに反応温度を６０℃としたこと以外は、実施例１と同様にして重合し、粘着剤溶液を得た。
【００５２】
実施例５
反応温度を６０℃から８０℃に変更したこと以外は、実施例４と同様にして重合を行い、粘着剤溶液を得た。
【００５３】
実施例６
ラウロイルパーオキサイドに代えて、触媒としてベンゾイルパーオキサイドを用い、かつ反応温度を１１０℃としたこと以外は、実施例４と同様にして重合し、粘着剤溶液を得た。
【００５４】
実施例７
単量体組成物としてメタクリル酸２−エチルヘキシル８００ｇ、アクリル酸２−エチルヘキシル５００ｇ及びメタクリル酸ドデシル７００ｇと、溶媒としての酢酸エチル２０００ｇと混合したものを用い、かつ反応温度を８０℃としたこと以外は、実施例４と同様にして重合を行い、粘着剤溶液を得た。
【００５５】
実施例８
単量体組成物としてメタクリル酸２−エチルヘキシル１８００ｇと、アクリル酸２−エチルヘキシル２００ｇとを含み、溶媒としての酢酸エチル２０００ｇを混合してなるものを用い、反応温度を８０℃としたこと以外は、実施例４と同様にして重合を行い、粘着剤溶液を得た。
【００５６】
比較例１
実施例１で用いた重合反応器の導入管の１つに還流冷却管を設け、上部を開放した。重合反応器に実施例１と同様の単量体組成物及び溶剤を投入し、重合反応器内を窒素置換した。次に、３０ｒｐｍで攪拌しつつ、窒素を３０ｍｌ／分で流しつつ加熱し還流させた。ジャケットの温度を反応器内より３℃高い温度に維持し、重合開始剤としてのラウロイルパーオキサイドの１重量％酢酸エチル溶液を実施例１と同様にして添加し、重合した。反応器内の温度は、重合の進行とともに低下するため、ジャケットの温度も反応器内よりも３℃高い温度を維持するように制御した。２４時間重合し、冷却後、ポリマー濃度が３０重量％となるように酢酸エチルを反応器内に投入し、混合し、粘着剤溶液を得た。
【００５７】
比較例２
実施例４で用いた重合反応器の導入管の１つに、還流冷却管を取り付け、上部を開放した。この重合反応器内に、実施例１で用いたのと同一の単量体組成物を投入し、窒素置換した。次に、窒素を３０ｍｌ／分で流し、３０ｒｐｍで流し攪拌しつつ加熱し、還流させた。反応は初期は９０℃で行い、約１０時間後に８０℃となるようにし、重合開始剤としてのラウロイルパーオキサイドの１重量％酢酸エチル溶液を２時間おきに１０回、逐次添加し、重合を行った。重合反応器内の温度は、重合の進行に伴って低下するので、ジャケット温度（熱媒体温度）が重合反応器内温度よりも３℃高い温度を維持するようにした。２４時間重合し、冷却後、ポリマー濃度が３０重量％となるように酢酸エチルを添加し、混合し、粘着剤溶液を得た。
【００５８】
比較例３
単量体組成物として、実施例７で用いた単量体組成物を用いたこと以外は、比較例２と同様にして粘着剤溶液を作製した。
【００５９】
比較例４
単量体組成物として、実施例８で用いた単量体組成物を用いたこと以外は、比較例２と同様にして粘着剤溶液を作製した。
【００６０】
上記実施例１〜８及び比較例１〜４における単量体組成物の組成、溶剤、重合開始剤及び反応温度を下記の表１，２にまとめて示す。なお、表１，２において、「ＥＡ」は、アクリル酸エチル、「ＯＡ」は、アクリル酸オクチル、「ＭＭＡ」は、メタクリル酸メチル、「ＥＨＭ」は、メタクリル酸２−エチルヘキシル、「ＥＨＡ」は、アクリル酸２−エチルヘキシル、「ＤＭ」は、メタクリル酸ドデシル、「ＥｔＡｃ」は酢酸エチルを示す。また、重合開始剤の「ＬＰＯ」は、ラウロイルパーオキサイド、「ＢＰＯ」は、ベンゾイルパーオキサイドをそれぞれ示す。
【００６１】
【表１】

【００６２】
【表２】

【００６３】
〔請求項３に記載の発明についての実施例〕
次に、請求項３に記載の発明に係る実施例９〜１８を、比較例５〜１０と共に説明する。
【００６４】
実施例９〜１８
下記の表３に示した所定量のアクリル酸アルキルエステル、ビニルピロリドン及び酢酸エチルを混合して重合反応器に供給したこと、下記の表３に示す重合開始剤を用いたこと、並びに下記の表３に示す反応温度としたことを除いては、実施例１と同様にして重合を行い、粘着剤溶液を得た。
【００６５】
比較例５〜１０
下記の表３に示す所定量のアクリル酸アルキルエステル、ビニルピロリドン及び酢酸エチルを混合して用いたことを除いては、比較例１と同様にして重合を行い、かつ粘着剤溶液を得た。
【００６６】
なお、下記の表３における記号は、表１，２に示した記号と同一の記号は同一の内容を示し、「ＶＰ」はビニルピロリドンを示す。また、ＶＰの欄の数値の上段は重量（ｇ）、下段は単量体組成物中の割合（ｍｏｌ％）を示す。
【００６７】
【表３】

【００６８】
〔請求項４に記載の発明についての実施例〕
次に、請求項４に記載の発明に係る実施例１９〜３２と、比較のための比較例１１〜１６を説明する。
【００６９】
実施例１９〜２３
下記の表４に示す（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、多官能性単量体と、酢酸エチルとを下記の表４に示す割合で含むものを用いたこと、重合開始剤及び反応温度を下記の表４に記載のようにしたこと以外は、実施例１と同様にして重合を行い、粘着剤溶液を得た。
【００７０】
比較例１１〜１３
下記の表４に示す（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、多官能性単量体とを、下記の表４に示す割合で含む単量体組成物を用いたこと以外は、比較例１と同様にして重合を行い、粘着剤溶液を得た。
【００７１】
実施例２４〜２９
下記の表５に示す（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、ビニルピロリドン（ＶＰ）と、多官能性単量体と、酢酸エチルとを下記の表５に示す割合で含むものを用いたこと、重合開始剤及び反応温度を下記の表５に記載のようにしたこと以外は、実施例１と同様にして重合を行い、粘着剤溶液を得た。
【００７２】
比較例１４，１５
下記の表５に示す（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、ビニルピロリドンと、多官能性単量体とを、下記の表５に示す割合で含む単量体組成物を用いたこと以外は、比較例１と同様にして重合を行い、粘着剤溶液を得た。
【００７３】
実施例３０〜３２
下記の表６に示す（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、多官能性単量体と、酢酸エチルとを、下記の表６に示す割合で含むものを用いたこと、重合開始剤及び反応温度を下記の表６に記載のようにしたこと以外は、実施例１と同様にして重合を行い、粘着剤溶液を得た。
【００７４】
比較例１６
下記の表６に示す（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、多官能性単量体とを、下記の表６に示す割合で含む単量体組成物を用いたこと以外は、比較例１と同様にして重合を行い、粘着剤溶液を得た。
【００７５】
なお、上記実施例２４〜２９は、請求項４に記載の発明についての実施例であり、さらに請求項３に記載の発明のようにビニルピロリドンを特定の割合で含む単量体組成物を用いた実施例である。
【００７６】
また、上記実施例３０〜３２は、請求項４に記載の発明に係る実施例であり、かつ（メタ）アクリル酸アルキルエステルが、請求項２に記載の発明の特定の（メタ）アクリル酸アルキルエステルにより構成されている。
【００７７】
なお、表４，５，６において、各単量体を示す記号については、表１〜３に示した記号と同一の記号は同一の意味内容を表し、「ＢＡ」はアクリル酸ブチル、「ＢＭ」はメタクリル酸ブチル、「ＨＤＡ」は１，６−ヘキサンジオール−ジアクリル酸エステル、「ＰＧＤＭ」はポリエチレングリコール−ジメタクリル酸エステルを示す。
【００７８】
【表４】

【００７９】
【表５】

【００８０】
【表６】

【００８１】
〔請求項５に記載の発明に係る実施例〕
次に、請求項５に記載の発明に係る実施例３３〜３９及び比較のための比較例１７〜１９を説明する。
【００８２】
実施例３３〜３９
下記の表７に示す（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、反応性官能基を有する単量体と、溶媒としての酢酸エチルを下記の表７に示す割合で含む単量体組成物を用いたこと、重合開始剤として下記の表７に示す重合開始剤を用いたこと、並びに反応温度を下記の表７に示す値としたこと以外は、実施例１と同様にして重合を行い、粘着剤溶液を得た。
【００８３】
比較例１７〜１９
下記の表７に示す（メタ）アクリル酸アルキルエステル、反応性官能基を有する単量体及び酢酸エチルを下記の表７に示す割合で用い、かつ下記の表７に示す重合開始剤を用い、重合温度を下記の表７に示す温度としたこと以外は、比較例１と同様にして重合を行い、粘着剤溶液を得た。
【００８４】
なお、下記の表７において、単量体及び重合開始剤を示す記号のうち、表１〜表６に示した記号と同一の記号は同一の意味内容を示し、「ＡＡｃ」はアクリル酸、「ＨＥＭＡ」はメタクリル酸ヒドロキシエチル、「ＡＡｍ」はアクリルアミド、「ＧＭＡ」はメタクリル酸グリシジル、「ＤＡＥＡ」はアクリル酸ジメチルアミノエチルを示す。
【００８５】
【表７】

【００８６】
〔請求項６に記載の発明の実施例〕
次に、請求項６に記載の発明に係る実施例４０〜４４及び比較のための比較例２０〜２２を説明する。
【００８７】
実施例４０〜４４
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとして下記の表８に示すものと、アクリル酸と、酢酸エチルとを下記の表８に示す割合で含む単量体組成物を用いたこと、並びに重合開始剤として下記の表８に示すものを用いたこと、並びに重合温度を下記の表８に示す値としたことを除いては、実施例１と同様にして重合を行い、粘着剤溶液を得た。
【００８８】
比較例２０〜２２
下記の表８に示す（メタ）アクリル酸アルキルエステル、アクリル酸及び酢酸エチルを下記の表８に示す割合で含む単量体組成物を用い、重合開始剤としてラウリルパーオキサイドを用い、比較例１と同様にして重合し、粘着剤溶液を得た。
【００８９】
なお、表８における各記号の意味は表１〜表７に示したのと同一の記号については、同一の意味内容を表す。
【００９０】
【表８】

【００９１】
上記実施例１〜４４及び比較例１〜２２で得た粘着剤溶液を抜き出した後、重合反応器の壁面におけるゲル付着状況を観察した。さらに、器壁に付着したゲルを溶解させるために、重合反応器内に酢酸エチルを投入し、３時間加熱し、還流させて洗浄し、酢酸エチルを抜き出した後、残留ゲル付着状況を観察した。
【００９２】
その結果、実施例１〜４４では、全例において、粘着剤溶液を抜き出した時点で反応器の壁面にゲルの付着は認められなかった。これに対して、比較例１〜２２では、粘着剤溶液を抜き出した時点で全例にゲルの付着が認められ、さらに上記のようにして洗浄した後においても、全ての例において残留ゲルが認められた。
【００９３】
【発明の効果】
以上のように、本発明の医療用粘着剤の製造方法では、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とする単量体組成物を、反応温度５０〜１２０℃において、密閉された状態で溶液重合反応を行う。従って、溶媒の還流が防止されるので反応器の器壁へのゲルの付着が大幅に低下される。よって、粘着剤溶液を調製した後に、反応器を洗浄する工程の作業性を大幅に改善することができ、粘着剤の生産性を高めることができる。
【００９４】
また、得られた粘着剤においても、ゲルが残留しないため、医療用粘着剤として好適に使用でき、好ましい製剤を得ることができる。
さらに、溶媒の沸点以上で重合反応を行うことができるため、反応時間を短縮でき、それによっても医療用粘着剤の生産性を高めることが可能となる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a medical pressure-sensitive adhesive, and more particularly, to a method for producing an acrylic medical pressure-sensitive adhesive obtained by polymerizing a monomer composition mainly composed of (meth) acrylic acid alkyl ester. .
[0002]
[Prior art]
In recent years, transdermal absorption preparations such as plasters and poultices have been widely used as means for easily and transdermally administering drugs. In these transdermally absorbable preparations, a drug is contained in the adhesive, or the drug is arranged on the back surface of the adhesive or in an area surrounded by the adhesive. By the way, as the above-mentioned pressure-sensitive adhesive, acrylic pressure-sensitive adhesive, rubber-based pressure-sensitive adhesive, and the like are used, but among them, it is easy to control physical properties such as pressure-sensitive adhesive by combining various acrylic monomers. Adhesives are widely used.
[0003]
In general, transdermal preparations using the above acrylic pressure-sensitive adhesives are produced by producing a base polymer such as an acrylic pressure-sensitive adhesive by solution polymerization or emulsion polymerization, and mixing the resulting polymer solution with drugs and additives. Later, it is manufactured by drying and removing the solvent.
[0004]
In actual medical treatment, a transdermal absorption preparation containing nitroglycerin is used as a therapeutic or preventive for heart diseases such as angina pectoris, myocardial infarction, and heart failure. For example, JP-A-63-246325 discloses a nitroglycerin patch using a specific (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer.
[0005]
In addition, among the above acrylic adhesives, a transdermal preparation using a medical adhesive made of a copolymer of (meth) acrylic acid alkyl ester and vinyl pyrrolidone should exhibit a medicinal effect in a short time after application. It is known that it can be effective for a long time (Japanese Patent Publication No. 3-70685).
[0006]
On the other hand, in recent years, there has been a strong demand for reducing skin irritation in the use of transdermally absorbable preparations. As one method for reducing skin irritation, a method is known in which a liquid component compatible with an adhesive is blended into the adhesive to form an oily gel. However, in this case, although the irritation reduction effect is enhanced by the plasticizing action of the liquid component, the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive is reduced, causing problems such as adhesive residue and stringing during peeling.
[0007]
Therefore, in JP-A-3-223212, after blending and applying a liquid component, it is subjected to a crosslinking treatment to form an oily gel, thereby preventing a decrease in cohesive force, and on the skin when the patch is peeled off. A method is disclosed that can relieve and / or disperse the applied stress to improve the balance between skin adhesion and skin irritation. However, if the crosslinking agent remains unreacted in the pressure-sensitive adhesive layer, there is a problem that it causes skin irritation.
[0008]
Japanese Patent Publication No. 2-28978 discloses a method in which a pressure-sensitive adhesive is finely crosslinked with a polyfunctional monomer in advance.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
Medical adhesives used for transdermal absorption preparations and the like are affixed to the skin, and are therefore strongly required to cause little irritation to the skin and to reduce the occurrence of rash, itching and erythema. However, in the medical pressure-sensitive adhesive using the above-mentioned conventional acrylic pressure-sensitive adhesive, it is necessary to reduce the residual monomer as much as possible in order to prevent the occurrence of irritation, rash, itchiness, erythema and the like on the skin. Accordingly, in the production of the conventional medical pressure-sensitive adhesive, the polymerization reaction has to be performed for a long time, so that the productivity is not sufficient. In addition, when the polymerization reaction is carried out for a long time, a gel insoluble in the solvent tends to be generated, and the gel tends to adhere to the walls of the reactor. Therefore, there has been a problem that complicated operations are forced to clean the reactor and the like.
[0010]
In particular, when the pressure-sensitive adhesive is finely cross-linked with a polyfunctional monomer or polymerized using a high-concentration monomer solution to increase the molecular weight of the copolymer, a large amount of gel is formed on the reactor wall. Will adhere. Therefore, operations such as cleaning of the reactor become extremely complicated, and productivity and workability tend to be greatly reduced.
[0011]
Further, when the gel as described above is generated in the pressure-sensitive adhesive solution, there is a problem that the coating property of the pressure-sensitive adhesive is lowered and it is difficult to obtain a percutaneous absorption preparation having a preferable quality. An object of the present invention is to solve the above-mentioned various problems, suppress the generation of gel during polymerization, have excellent productivity and workability, and can shorten reaction time. It is in providing the manufacturing method of.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
This invention is made | formed in order to achieve the said subject, The invention of Claim 1 is a reaction temperature of 50- 50, The monomer composition which has (meth) acrylic-acid alkylester as a main component. It is a method for producing a medical pressure-sensitive adhesive, wherein solution polymerization is performed in a sealed state at 120 ° C.
[0013]
That is, in the method for producing a medical pressure-sensitive adhesive according to the first aspect of the invention, a monomer composition mainly composed of (meth) acrylic acid alkyl ester is sealed under the specific temperature condition. It is characterized in that solution polymerization is carried out in a wet state.
[0014]
When the reaction temperature at the time of the polymerization is too low, the reactivity becomes small and the polymerization takes a long time, and the productivity is lowered. On the other hand, when the reaction temperature increases, the initial reactivity increases and it becomes difficult to control the polymerization reaction. Therefore, as described above, the reaction temperature is in the range of 50 to 120 ° C, preferably 60 to 100 ° C. The reaction may be performed at a constant temperature as long as the temperature is in the range of 50 to 120 ° C., or may be allowed to react by changing the temperature at appropriate time intervals.
[0015]
Examples of the solvent used for the solution polymerization include ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate; ketone solvents such as methyl ethyl ketone and cyclohexanone; aromatic solvents such as benzene and toluene; methyl cellosolve and ethyl cellosolve. The solvent may be used alone, or two or more solvents may be used in combination.
[0016]
In this invention, the monomer composition which has a (meth) acrylic-acid alkylester as a main component is solution-polymerized in the sealed state at the said reaction temperature. In order to perform solution polymerization in the sealed state, solution polymerization may be performed using a closed polymerization reactor. For example, nitrogen gas is purged in the polymerization reactor, air remaining in the reactor is exhausted, and further, nitrogen gas is exhausted with a vacuum pump to maintain the inside of the reactor in a vacuum state (10 to 200 mmHg). .
The polymerization reactor is not particularly limited as long as it has a pressure-resistant structure. For example, reactors having various shapes such as a tank shape, a tower shape, and a tank length can be used.
[0017]
Next, the monomer composition which has the below-mentioned (meth) acrylic-acid alkylester as a main component is supplied in the said reactor. In this case, each monomer constituting the monomer composition may be supplied in a predetermined amount all at once, or may be divided and supplied at an appropriate ratio. Further, a polymerization initiator described later is added to advance the polymerization reaction. At this time, a predetermined amount of the polymerization initiator may also be supplied into the reactor in a lump or may be supplied separately.
[0018]
In the present invention, the polymerization reaction is performed in a sealed state as described above. Therefore, the reaction temperature can be made higher than the boiling point under normal pressure of the solvent used. When the polymerization temperature is equal to or higher than the boiling point of the solvent used, an equilibrium state is established between the liquid phase part and the gas phase part in the reactor. The part is in a steam state.
[0019]
In the reactor, a pressure corresponding to the vapor pressure of the solvent at a predetermined temperature is generated. However, since the gas component is removed at the initial stage, the increase in pressure is small and does not cause a problem.
[0020]
Monomer composition mainly composed of (meth) acrylic acid alkyl ester
In the present invention, solution polymerization is performed using the monomer composition mainly composed of (meth) acrylic acid alkyl ester as described above at the specific reaction temperature and in a sealed state. The alkyl (meth) acrylate used in this case is not particularly limited. For example, methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, propyl (meth) acrylate, isopropyl (meth) acrylate, ( N-butyl (meth) acrylate, isobutyl (meth) acrylate, n-hexyl (meth) acrylate, isohexyl (meth) acrylate, n-octyl (meth) acrylate, isooctyl (meth) acrylate, (meth) (Meth) acrylic acid comprising an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms such as 2-ethylhexyl acrylate, nonyl (meth) acrylate, decyl (meth) acrylate, lauryl (meth) acrylate, stearyl (meth) acrylate Esters can be used, one or more of these being used.
[0021]
However, preferably, as in the invention described in claim 2, as a monomer composition mainly composed of (meth) acrylic acid alkyl ester, 2-ethylhexyl (meth) acrylate is 40 wt% to 90 wt%. A monomer composition containing as a main component a (meth) acrylic acid alkyl ester having an alkyl group containing 6% by weight and having 6 or more carbon atoms is used. In this case, when the content of 2-ethylhexyl (meth) acrylate is increased, the adhesive layer is hardened when the resulting adhesive is formulated, and the adhesive strength is reduced and the film is easily peeled off. On the other hand, if the content of 2-ethylhexyl (meth) acrylate is too small, when a drug such as nitroglycerin is blended at a high concentration, the cohesive force of the adhesive is reduced, and the adhesive layer becomes excessively soft. Adhesive residue is generated during peeling. Therefore, the 2-ethylhexyl (meth) acrylate is preferably contained in the monomer composition in the range of 40 to 90% by weight, more preferably 60 to 80% by weight.
[0022]
In addition, when the carbon number of the alkyl group of the (meth) acrylic acid alkyl ester is reduced, the saturation solubility of a drug such as nitroglycerin is increased, and the affinity with the drug is increased when it is made into a copolymer. The distribution rate of the percutaneous is lowered and the transdermal absorbability is lowered. Therefore, in the invention described in claim 2, (meth) acrylic acid alkyl ester having an acrylic group having 6 or more carbon atoms is used as described above.
[0023]
Examples of the alkyl group having 6 or more carbon atoms in the alkyl group include (meth) acrylic acid n-hexyl, (meth) acrylic acid isohexyl, (meth) acrylic acid heptyl, and (meth) acrylic acid n. -Octyl, isooctyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, nonyl (meth) acrylate, decyl (meth) acrylate, dodecyl (meth) acrylate, lauryl (meth) acrylate, (meth) And stearyl acrylate.
[0024]
Moreover, in invention of Claim 2, as monomers other than (meth) acrylic-acid 2-ethylhexyl contained in the said monomer composition, Preferably it is obtained among (meth) acrylic-acid alkylesters. One or more are selected from those having a ball tack value of 2 or less for the copolymer.
[0025]
In invention of Claim 3, the said monomer composition contains 40-99 mol% (meth) acrylic-acid alkylester and 1-60 mol% of vinyl pyrrolidone.
In the invention according to claim 3, among the (meth) acrylic acid alkyl esters used in the present invention described above, an appropriate (meth) acrylic acid alkyl ester is used depending on the copolymerization ratio with vinylpyrrolidone and the required physical properties. It is done.
[0026]
In the invention according to claim 3, as described above, (meth) acrylic acid alkyl ester 40 to 99 mol% and vinylpyrrolidone 1 to 60 mol%, preferably (meth) acrylic acid alkyl ester 50 to 97 mol%. % And vinyl pyrrolidone 3 to 50 mol%. This is because when the amount of the (meth) acrylic acid alkyl ester is decreased, the tackiness is decreased, and when the amount of the (meth) acrylic acid alkyl ester is excessive, the initial sustained release property in the percutaneous absorption preparation is decreased.
[0027]
The invention according to claim 4 is the invention according to any one of claims 1 to 3, wherein the monomer composition further comprises (meth) acrylic acid alkyl ester and polymerizable double molecule in one molecule. The polyfunctional monomer having two or more bonds is constituted by a composition containing 0.001 to 0.1 mol per 100 mol of the (meth) acrylic acid alkyl ester. As the (meth) acrylic acid alkyl ester used in the invention according to claim 4, the (meth) acrylic acid alkyl ester having an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms used in the present invention can be used. In the invention according to claim 4, the polyfunctional monomer has two or more polymerizable double bonds in one molecule.
[0028]
Examples of the polyfunctional monomer include divinylbenzene, methylene bisacrylamide, ethylene glycol di- (meth) acrylate, propylene glycol di (meth) acrylate, butylene glycol di (meth) acrylate. Hexylene glycol di (meth) acrylic acid ester, 1,6-hexanediol di (meth) acrylic acid ester, polyethylene glycol di (meth) acrylic acid ester, polypropylene glycol di (meth) acrylic acid ester, trimethylolpropane tri (Meth) acrylic acid ester can be mentioned.
[0029]
In the invention according to claim 4, when the content of the polyfunctional monomer is decreased, the aggregation effect is not sufficient, and when it is increased, it is difficult to adjust the degree of polymerization at the time of reaction, and the reaction solution is easily gelled. Thus, even when a copolymer solution is obtained without gelation, it is difficult to keep the solution in a stable state for a long time. Therefore, the polyfunctional monomer is contained in an amount of 0.001 to 0.1 mol, preferably 0.003 to 0.07 mol, per 100 mol of the (meth) acrylic acid alkyl ester.
[0030]
By adding a polyfunctional monomer as described above, the polymer to be formed is partially cross-linked to a so-called “micro-crosslinked” state. By this micro-crosslinking, the cohesiveness applicable to the pressure-sensitive adhesive is imparted, the adhesiveness is improved, and the adhesive residue upon peeling can be suppressed. Moreover, the stability of the obtained adhesive solution is also improved.
[0031]
Further, since the invention according to claim 4 is applied to the invention according to any one of claims 1 to 3, the polyfunctional monomer is a single monomer in the invention according to claims 2 and 3. It can also be contained in the body composition at the above-mentioned specific ratio, and exhibits the above-mentioned effects.
[0032]
In the invention according to claim 5, the monomer composition comprises (meth) acrylic acid alkyl ester and at least one group selected from the group consisting of carboxyl group, hydroxyl group, amide group, epoxy group or amino group. 1 to 10% by weight of a monomer having As said (meth) acrylic-acid alkylester, the (meth) acrylic-acid alkylester which has a C1-C18 alkyl group used by this invention mentioned above can be mentioned, Moreover, this (meth) acrylic-acid alkyl is mentioned. The type of ester is appropriately selected according to the copolymerization ratio with the monomer having a reactive functional group described below and the required physical properties.
[0033]
The monomer having at least one reactive functional group used in the invention according to claim 5 is at least one functional selected from the group consisting of a carboxyl group, a hydroxyl group, an amide group, an epoxy group or an amino group. It is a monomer having a group.
[0034]
Examples of the monomer having a carboxyl group include (meth) acrylic acid, crotonic acid, itaconic acid, fumaric acid, maleic acid and the like.
Examples of the monomer having a hydroxyl group include hydroxyethyl (meth) acrylate, hydroxypropyl (meth) acrylate, mono (hydroxyethyl) maleate, propylene glycol mono (meth) acrylate, and the like. it can.
[0035]
Examples of the monomer having an amide group include (meth) acrylamide.
Examples of the monomer having an epoxy group include glycidyl (meth) acrylate.
[0036]
Examples of the monomer having an amino group include dimethylaminoethyl (meth) acrylate and t-butylaminoethyl (meth) acrylate.
[0037]
When the content of the monomer having a reactive functional group is decreased, crosslinking is not sufficient, and when the content is increased, the adhesiveness of the obtained copolymer is decreased, and the skin adhesiveness is decreased. Therefore, the monomer having a reactive functional group is contained in the monomer composition in an amount of 1 to 10% by weight, preferably 2 to 8% by weight.
[0038]
As the monomer having at least one functional group selected from the group consisting of the carboxyl group, hydroxyl group, amide group, epoxy group or amino group, preferably, as in the invention according to claim 6, (Meth) acrylic acid is used, and (meth) acrylic acid is contained in the monomer composition in an amount of 1 to 10% by weight, preferably 2 to 8% by weight. This is because when the content of (meth) acrylic acid is increased, when the obtained pressure-sensitive adhesive is used as a preparation, the pressure-sensitive adhesive layer becomes harder, the adhesive strength is reduced, and is easily peeled off. This is because cannot be obtained.
[0039]
In the inventions according to claims 1 to 6, in the polymerization reaction, in addition to the monomers and solvents described above, other monomers, polymerization initiators, and the like, which are usually used for polymerization reactions as needed, are appropriately used. These additives may be added.
[0040]
Examples of the other monomer include vinyl acetate, vinyl pyrrolidone, diacetone acrylamide, acrylonitrile, dimethyl acrylamide, ethylene glycol mono (meth) acrylate, and styrene. In the invention described in claim 3, since vinylpyrrolidone is contained in the monomer composition in the specific ratio, other monomers other than vinylpyrrolidone are used. It is done.
[0041]
The above-mentioned other monomers can be added in a range that does not affect the adhesiveness and cohesiveness of the adhesive, and are usually blended in the range of 0.01 to 30% by weight in the monomer composition. The
[0042]
In the inventions described in claims 5 and 6, as the other monomer, a polyfunctional monomer having two or more polymerizable double bonds in one molecule used in the invention described in claim 4. The copolymer may be used, whereby a copolymer having a higher degree of polymerization can be obtained, the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer can be increased, and the occurrence of adhesive residue can be effectively suppressed. In this case, if the content of a polyfunctional monomer having two or more polymerizable double bonds in one molecule used as another monomer is reduced, the aggregation effect is not sufficient, and if it is increased, gelation occurs during polymerization. Since a uniform copolymer solution cannot be obtained, it is usually blended in the range of 0.001 to 0.1 mol per 100 mol of (meth) acrylic acid alkyl ester.
[0043]
Examples of the polymerization initiator include organic compounds such as peroxycarbonate, ketone peroxide, peroxyketal, hydroperoxide, dialkyl peroxide, diacyl peroxide, and peroxyester (lauryl peroxide, benzoyl peroxide, etc.). Peroxide, 2,2'-azobisisobutyronitrile, 2,2'-azobis (2-methylbutyronitrile), 2,2'-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), 2,2 Examples thereof include azo compounds such as dimethyl ′ -azobisisobutyrate, and these polymerization initiators may be used alone or in combination of two or more. The polymerization initiator to be used can be suitably selected according to the reaction temperature, and the amount of the polymerization initiator used is preferably in the range of 0.0001 to 5 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the monomer composition.
[0044]
Application of the medical adhesive of the present invention
The medical pressure-sensitive adhesive according to any one of claims 1 to 6 obtained as described above is applied by, for example, adding a drug or the like as necessary to form a film, and pasting the support together. It can be used as an agent. In addition, it is good also as a patch by forming a chemical | medical agent layer in the back surface of the medical adhesive of this invention, and bonding a support body from this back side.
[0045]
Action
In the invention according to claims 1 to 6, the monomer composition mainly composed of (meth) acrylic acid alkyl ester as described above is subjected to solution polymerization in the above-mentioned specific temperature range and in a sealed state. Therefore, the endothermic reaction is suppressed by preventing the solvent from refluxing, and the reaction due to a local concentration increase near the gas-liquid interface hardly occurs. Therefore, it is considered that the generation of gel is effectively suppressed. Further, since local heating in the vicinity of the vessel wall in contact with the heating medium is unlikely to occur, non-uniform reaction in the vicinity of the vessel wall is also prevented, thereby preventing gel adhesion to the vessel wall.
[0046]
In addition, since it is a closed system, it can be polymerized in a pressurized state, and therefore the liquid temperature during the polymerization can be maintained at the boiling point or higher under normal pressure, so that the polymerization time can be shortened.
[0047]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be clarified by describing non-limiting examples of the present invention.
[0048]
[Embodiments according to inventions of claims 1 and 2]
Example 1
A pressure-resistant closed polymerization reactor having a stirrer, a temperature controller, a nitrogen gas inlet tube, and a heating and cooling jacket was used. First, nitrogen gas was purged into the polymerization reactor, the air remaining in the reactor was discharged, and the vacuum was maintained (about 60 mmHg). 1000 g of ethyl acrylate previously bubbled with nitrogen gas, 800 g of octyl acrylate, 200 g of methyl methacrylate and 2000 g of ethyl acetate were sucked and supplied. Next, while stirring at a speed of 30 rpm, the inside of the reactor was maintained at a temperature of 80 ° C., and a 1.0 wt% ethyl acetate solution of lauroyl peroxide was sequentially added 10 times every 2 hours for polymerization. It was. During the polymerization, heat was generated, but the temperature in the polymerization vessel was controlled to be maintained at 80 ° C. by lowering the jacket temperature (heat medium temperature). Polymerization was performed for 24 hours, and after cooling, ethyl acetate was added so as to have a polymer concentration of 30% by weight and mixed to obtain a pressure-sensitive adhesive solution. The pressure-sensitive adhesive solution was extracted from the reactor.
[0049]
Example 2
Polymerization was carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction temperature during the polymerization was changed from 80 ° C to 60 ° C.
[0050]
Example 3
Polymerization was carried out in the same manner as in Example 1 except that benzoyl peroxide was used instead of lauroyl peroxide and the reaction temperature was changed from 80 ° C. to 110 ° C. to obtain a pressure-sensitive adhesive solution.
[0051]
Example 4
As the monomer composition, 1600 g of 2-ethylhexyl methacrylate, 200 g of 2-ethylhexyl acrylate and 200 g of dodecyl methacrylate and 2000 g of ethyl acetate as a solvent were used, and the reaction temperature was set to 60 ° C. Except that, polymerization was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain an adhesive solution.
[0052]
Example 5
Polymerization was performed in the same manner as in Example 4 except that the reaction temperature was changed from 60 ° C. to 80 ° C. to obtain an adhesive solution.
[0053]
Example 6
A pressure-sensitive adhesive solution was obtained by polymerization in the same manner as in Example 4 except that benzoyl peroxide was used as a catalyst instead of lauroyl peroxide and the reaction temperature was 110 ° C.
[0054]
Example 7
Except that the monomer composition was a mixture of 800 g of 2-ethylhexyl methacrylate, 500 g of 2-ethylhexyl acrylate and 700 g of dodecyl methacrylate and 2000 g of ethyl acetate as a solvent, and the reaction temperature was 80 ° C. Polymerization was performed in the same manner as in Example 4 to obtain a pressure-sensitive adhesive solution.
[0055]
Example 8
A monomer composition containing 1800 g of 2-ethylhexyl methacrylate and 200 g of 2-ethylhexyl acrylate, mixed with 2000 g of ethyl acetate as a solvent, except that the reaction temperature was 80 ° C. Polymerization was carried out in the same manner as in Example 4 to obtain an adhesive solution.
[0056]
Comparative Example 1
A reflux condenser was provided in one of the introduction pipes of the polymerization reactor used in Example 1, and the upper part was opened. The same monomer composition and solvent as in Example 1 were charged into the polymerization reactor, and the inside of the polymerization reactor was purged with nitrogen. Next, while stirring at 30 rpm, the mixture was heated to reflux while flowing nitrogen at 30 ml / min. The temperature of the jacket was maintained at a temperature 3 ° C. higher than that in the reactor, and a 1 wt% ethyl acetate solution of lauroyl peroxide as a polymerization initiator was added and polymerized in the same manner as in Example 1. Since the temperature in the reactor decreased with the progress of polymerization, the temperature of the jacket was also controlled to maintain a temperature 3 ° C. higher than that in the reactor. Polymerization was performed for 24 hours, and after cooling, ethyl acetate was charged into the reactor so that the polymer concentration was 30% by weight and mixed to obtain an adhesive solution.
[0057]
Comparative Example 2
A reflux condenser was attached to one of the introduction pipes of the polymerization reactor used in Example 4, and the upper part was opened. Into this polymerization reactor, the same monomer composition as that used in Example 1 was charged and purged with nitrogen. Next, nitrogen was flowed at 30 ml / min, and the mixture was heated at 30 rpm with stirring and refluxed. The reaction is initially carried out at 90 ° C., and is made to reach 80 ° C. after about 10 hours, and a 1 wt% ethyl acetate solution of lauroyl peroxide as a polymerization initiator is successively added 10 times every 2 hours for polymerization. It was. Since the temperature in the polymerization reactor decreases as the polymerization proceeds, the jacket temperature (heat medium temperature) was maintained at a temperature 3 ° C. higher than the temperature in the polymerization reactor. Polymerization was performed for 24 hours, and after cooling, ethyl acetate was added so as to have a polymer concentration of 30% by weight and mixed to obtain an adhesive solution.
[0058]
Comparative Example 3
A pressure-sensitive adhesive solution was prepared in the same manner as in Comparative Example 2 except that the monomer composition used in Example 7 was used as the monomer composition.
[0059]
Comparative Example 4
A pressure-sensitive adhesive solution was prepared in the same manner as in Comparative Example 2 except that the monomer composition used in Example 8 was used as the monomer composition.
[0060]
The compositions, solvents, polymerization initiators and reaction temperatures of the monomer compositions in Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 4 are shown in Tables 1 and 2 below. In Tables 1 and 2, “EA” is ethyl acrylate, “OA” is octyl acrylate, “MMA” is methyl methacrylate, “EHM” is 2-ethylhexyl methacrylate, and “EHA” is 2-ethylhexyl acrylate, “DM” represents dodecyl methacrylate, and “EtAc” represents ethyl acetate. The polymerization initiator “LPO” represents lauroyl peroxide and “BPO” represents benzoyl peroxide.
[0061]
[Table 1]

[0062]
[Table 2]

[0063]
[Embodiment for Invention of Claim 3]
Next, Examples 9 to 18 according to the invention described in claim 3 will be described together with Comparative Examples 5 to 10.
[0064]
Examples 9-18
A predetermined amount of alkyl acrylate ester, vinyl pyrrolidone and ethyl acetate shown in Table 3 below were mixed and supplied to the polymerization reactor, the polymerization initiator shown in Table 3 below was used, and the following table: Polymerization was carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction temperature shown in FIG.
[0065]
Comparative Examples 5-10
Polymerization was carried out in the same manner as in Comparative Example 1 except that a predetermined amount of alkyl acrylate ester, vinylpyrrolidone and ethyl acetate shown in Table 3 below were mixed and used, and an adhesive solution was obtained.
[0066]
In addition, as for the symbol in the following Table 3, the symbol same as the symbol shown in Table 1, 2 shows the same content, and "VP" shows vinylpyrrolidone. Moreover, the upper part of the numerical value of the column of VP shows weight (g), and the lower part shows the ratio (mol%) in a monomer composition.
[0067]
[Table 3]

[0068]
[Embodiment for Invention of Claim 4]
Next, Examples 19 to 32 according to the invention described in claim 4 and Comparative Examples 11 to 16 for comparison will be described.
[0069]
Examples 19-23
The use of the (meth) acrylic acid alkyl ester shown in Table 4 below, a polyfunctional monomer, and ethyl acetate in the proportions shown in Table 4 below, the polymerization initiator and the reaction temperature shown below Polymerization was carried out in the same manner as in Example 1 except that it was as described in Table 4 to obtain an adhesive solution.
[0070]
Comparative Examples 11-13
The same as Comparative Example 1 except that a monomer composition containing the (meth) acrylic acid alkyl ester shown in Table 4 below and the polyfunctional monomer in the proportion shown in Table 4 below was used. Polymerization was carried out to obtain an adhesive solution.
[0071]
Examples 24-29
Polymers containing (meth) acrylic acid alkyl ester, vinyl pyrrolidone (VP), polyfunctional monomer, and ethyl acetate shown in Table 5 below in the proportions shown in Table 5 below were used. Polymerization was carried out in the same manner as in Example 1 except that the initiator and reaction temperature were as shown in Table 5 below, to obtain a pressure-sensitive adhesive solution.
[0072]
Comparative Examples 14 and 15
Except for using a monomer composition containing the (meth) acrylic acid alkyl ester, vinyl pyrrolidone, and polyfunctional monomer shown in Table 5 in the proportions shown in Table 5 below, Polymerization was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain an adhesive solution.
[0073]
Examples 30-32
The use of a (meth) acrylic acid alkyl ester, a polyfunctional monomer, and ethyl acetate shown in Table 6 below in a proportion shown in Table 6 below, a polymerization initiator, and a reaction temperature. Polymerization was carried out in the same manner as in Example 1 except that it was as described in Table 6 below to obtain an adhesive solution.
[0074]
Comparative Example 16
The same as Comparative Example 1 except that the monomer composition containing the (meth) acrylic acid alkyl ester shown in Table 6 below and the polyfunctional monomer in the ratio shown in Table 6 below was used. Polymerization was carried out to obtain an adhesive solution.
[0075]
In addition, Examples 24 to 29 are examples for the invention described in claim 4, and a monomer composition containing vinylpyrrolidone in a specific ratio as in the invention described in claim 3 is used. Example.
[0076]
Moreover, the said Examples 30-32 are the Examples which concern on invention of Claim 4, and (meth) acrylic-acid alkylester is the specific (meth) acrylic-acid alkyl of invention of Claim 2 Consists of esters.
[0077]
In Tables 4, 5, and 6, the symbols indicating the respective monomers are the same as the symbols shown in Tables 1 to 3, and represent the same meaning, “BA” is butyl acrylate, “BM” "" Indicates butyl methacrylate, "HDA" indicates 1,6-hexanediol-diacrylate, and "PGDM" indicates polyethylene glycol-dimethacrylate.
[0078]
[Table 4]

[0079]
[Table 5]

[0080]
[Table 6]

[0081]
[Embodiment according to Invention of Claim 5]
Next, Examples 33 to 39 and Comparative Examples 17 to 19 for comparison according to the invention described in claim 5 will be described.
[0082]
Examples 33-39
A monomer composition containing (meth) acrylic acid alkyl ester shown in Table 7 below, a monomer having a reactive functional group, and ethyl acetate as a solvent in the ratio shown in Table 7 below was used. The polymerization was carried out in the same manner as in Example 1 except that the polymerization initiator shown in Table 7 below was used as the polymerization initiator, and the reaction temperature was changed to the value shown in Table 7 below. Got.
[0083]
Comparative Examples 17-19
Using the (meth) acrylic acid alkyl ester shown in Table 7 below, the monomer having a reactive functional group and ethyl acetate in the ratio shown in Table 7 below, and using the polymerization initiator shown in Table 7 below, Polymerization was performed in the same manner as in Comparative Example 1 except that the polymerization temperature was set to the temperature shown in Table 7 below, to obtain a pressure-sensitive adhesive solution.
[0084]
In Table 7 below, among the symbols indicating monomers and polymerization initiators, the same symbols as those shown in Tables 1 to 6 have the same meaning, “AAc” is acrylic acid, “ “HEMA” represents hydroxyethyl methacrylate, “AAm” represents acrylamide, “GMA” represents glycidyl methacrylate, and “DAEA” represents dimethylaminoethyl acrylate.
[0085]
[Table 7]

[0086]
[Embodiment of Invention of Claim 6]
Next, Examples 40 to 44 and Comparative Examples 20 to 22 for comparison according to the invention described in claim 6 will be described.
[0087]
Examples 40-44
As the (meth) acrylic acid alkyl ester, those shown in Table 8 below, the use of a monomer composition containing acrylic acid and ethyl acetate in the proportions shown in Table 8 below, and the polymerization initiator shown below. Polymerization was carried out in the same manner as in Example 1 except that the materials shown in Table 8 were used and the polymerization temperature was changed to the values shown in Table 8 below, to obtain a pressure-sensitive adhesive solution.
[0088]
Comparative Examples 20-22
Comparative Example 1 using a monomer composition containing (meth) acrylic acid alkyl ester, acrylic acid and ethyl acetate shown in Table 8 below in the proportions shown in Table 8 below, using lauryl peroxide as a polymerization initiator In the same manner as above, polymerization was performed to obtain a pressure-sensitive adhesive solution.
[0089]
In addition, the meaning of each symbol in Table 8 represents the same meaning content about the same symbol as shown in Table 1-Table 7.
[0090]
[Table 8]

[0091]
After the pressure-sensitive adhesive solutions obtained in Examples 1 to 44 and Comparative Examples 1 to 22 were extracted, the state of gel adhesion on the wall surface of the polymerization reactor was observed. Furthermore, in order to dissolve the gel adhering to the vessel wall, ethyl acetate was put into the polymerization reactor, heated for 3 hours, refluxed and washed, and after extracting ethyl acetate, the state of residual gel adhesion was observed. .
[0092]
As a result, in Examples 1-44, in all cases, adhesion of gel was not recognized on the wall surface of the reactor when the pressure-sensitive adhesive solution was extracted. On the other hand, in Comparative Examples 1 to 22, adhesion of the gel was observed in all cases when the pressure-sensitive adhesive solution was extracted, and residual gel was observed in all the examples even after washing as described above. It was.
[0093]
【The invention's effect】
As mentioned above, in the manufacturing method of the medical adhesive of this invention, the monomer composition which has the said (meth) acrylic-acid alkylester as a main component is sealed in the reaction temperature of 50-120 degreeC. Perform a solution polymerization reaction. Accordingly, since the solvent is prevented from refluxing, the adhesion of the gel to the reactor wall is greatly reduced. Therefore, after preparing an adhesive solution, the workability | operativity of the process which wash | cleans a reactor can be improved significantly, and productivity of an adhesive can be raised.
[0094]
Moreover, since the gel does not remain also in the obtained adhesive, it can be used conveniently as a medical adhesive and a preferable formulation can be obtained.
Furthermore, since the polymerization reaction can be carried out at the boiling point of the solvent or higher, the reaction time can be shortened, and thereby the productivity of the medical pressure-sensitive adhesive can be increased.

Claims

Using a closed polymerization reactor having a pressure-resistant structure, supplying a monomer composition mainly composed of (meth) acrylic acid alkyl ester into the polymerization reactor maintained in a vacuum state of 10 to 200 mmHg , method for producing a medical pressure-sensitive adhesive solution, characterized in that the subsequently sealed the monomer composition in a state that solvent solution polymerization at a reaction temperature of 50 to 120 ° C..

The (meth) acrylic acid alkyl ester is a (meth) acrylic acid alkyl ester containing 40 to 90% by weight of 2-ethylhexyl (meth) acrylate and having 6 or more carbon atoms in the alkyl group. The manufacturing method of the medical adhesive solution of description.

The method for producing a medical pressure-sensitive adhesive solution according to claim 1, wherein the monomer composition contains 40 to 99 mol% (meth) acrylic acid alkyl ester and 1 to 60 mol% vinylpyrrolidone.

The monomer composition contains (meth) acrylic acid alkyl ester and a polyfunctional monomer having two or more polymerizable double bonds in one molecule at 0 mol per 100 mol of the (meth) acrylic acid alkyl ester. The manufacturing method of the medical adhesive solution in any one of Claims 1-3 which is 0.001 to 0.1 mol containing composition.

Monomer 1 to 10 in which the monomer composition has (meth) acrylic acid alkyl ester and at least one functional group selected from the group consisting of a carboxyl group, a hydroxyl group, an amide group, an epoxy group or an amino group. The manufacturing method of the medical adhesive solution of Claim 1 which is a monomer composition containing weight%.

The medical adhesive according to claim 5, wherein the monomer having at least one functional group selected from the group consisting of a carboxyl group, a hydroxyl group, an amide group, an epoxy group or an amino group is (meth) acrylic acid. Method for producing agent solution.