JP3993537B2 - Polyethylene glycol mono (para-alkylphenyl) ether compound containing 13 carbon atoms and method for producing the same - Google Patents

Description

（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜２０のアルキル基を表し、ｎは０〜１２の整数を表す。 ^１３ Ｃは質量数１３の炭素原子を表す。）
また、エーテル化合物（１）の含有量が８０重量％以上である分析用内部標準物質は、ポリエチレングリコールモノ（パラ−アルキルフェニル）エーテル化合物のサロゲート物質として用いることができる。さらに、該分析用内部標準物質を用いることにより、ポリエチレングリコールモノ（パラ−アルキルフェニル）エーテル化合物を正確に定量することができる。
【０００７】
とりわけ、下記式で表されるエーテル化合物（イ）は、生分解されて、ノニルフェノール又はオクチルフェノールを与えるエーテル化合物の分析用内部標準物質として用いることができることから好適である。

（式中、^１３Ｃは前記と同じ意味を表し、Ｒは炭素数８又は９のアルキル基を表し、ｉは１〜１２の整数を表す。）
【０００８】
前記エーテル化合物（１）の製造方法としては、例えば、下記式（２）

（式中、^１３Ｃ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、前記式（１）と同じ意味を表す。）
で表されるエーテル化合物（２）にアルカリ金属水素化物及び／又はアルカリ土類金属水素化物を反応させたのち、下記式（３）
Ｘ−^１３ＣＨ_２−^１３ＣＯＯＲ’ （３）
（式中、^１３Ｃは前記式（１）と同じ意味を表す。Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ’は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で表されるハロ酢酸エステル（３）を反応させて下記式（４）

（式中、^１３Ｃ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ’は、前記式（１）及び（３）と同じ意味を表す。）
で表されるエステル化合物（４）を得、続いて、該エステル化合物（４）のエステル基を還元する前記エーテル化合物（１）を製造する方法が挙げられる。
【０００９】
また、前記エーテル化合物（２）は、前記エーテル化合物（１）の中間体として好適であるとともに、エーテル化合物（２）もポリエチレングリコールモノ（パラ−アルキルフェニル）エーテル化合物の分析用内部標準物質に供することができる。中でも、前記エーテル化合物（２）中のｎが２〜２０のエーテル化合物は、従来、合成が困難であった、分子内に３つ以上のエチレングリコールからなるポリエチレングリコールに由来する構造単位と、アルキルフェノールに由来する構造単位とからなるエーテル化合物であって、質量数１３の炭素原子を含む化合物であることから好ましい。
【００１０】
また、前記エーテル化合物（２）の製造方法としては、例えば、下記式（５）

（式中、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは前記式（１）と同じ意味を表す。）
で表される化合物（５）にアルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩からなる群から選ばれる少なくとも一種の塩基を反応させたのち、前記ハロ酢酸エステル（３）を反応させて下記エステル化合物（７）を得、続いて、エステル化合物（７）のエステル基を還元する方法である。

（式中、^１３Ｃ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ’は前記式（１）及び（３）と同じ意味を表す。）
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明は、前記式（１）で表されるエーテル化合物である。
式（１）中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜２０のアルキル基を表し、ｎは０〜１２の整数を表す。尚、本発明のアルキル基とは、直鎖状アルキル基、環状（シクロ）アルキル基、分枝状アルキル基の総称を意味する。
【００１２】
下記エーテル化合物（１）が質量数１３の炭素原子あたりの収率が優れることから、経済的に好適である。

式（１）中、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは前記と同じ意味を表し、^１３Ｃは質量数１３の炭素原子を表す。Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、合計炭素数４〜１２のアルキル基が好ましい。中でも、Ｒａが炭素数８又は９であり、Ｒｂ及びＲｃが水素原子であるエーテル化合物（１）は、生分解されて、ノニルフェノール又はオクチルフェノールを与えるエーテル化合物のサロゲート物質として用いることができることから好適である。
【００１３】
エーテル化合物（１）の製造方法としては、例えば、エーテル化合物（２）に水素化物を反応させたのち、前記式（３）で表されるハロ酢酸エステルを反応させてエステル化合物（４）を生成し、続いて、エステル化合物（４）のエステル基を還元する方法などが挙げられる。
【００１４】
ここで、水素化物としては、例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、水素化カルシウムなどのアルカリ土類金属水素化物などが挙げられる。水素化物として異なる２種類の水素化物を用いてもよい。水素化物の中でもアルカリ金属水素化物が好ましく、とりわけ、水素化ナトリウムが好適である。
【００１５】
ハロ酢酸エステル（３）とは下記式で表される化合物である。
Ｘ−^１３ＣＨ_２−^１３ＣＯＯＲ’ （３）
式中、^１３Ｃは前記と同じ意味を表す。Ｘは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を表す。中でも、臭素またはヨウ素が好適である。式（３）のＲ’としては、メチル基、エチル基などの炭素数１〜６のアルキル基などが挙げられる。
ハロ酢酸エステル（３）の中でもＸが臭素であり、Ｒ’がエチル基である
Ethyl bromoacetate-^１３Ｃ_２は、アルドリッチ社から市販されており、容易に入手できることから好ましい。
【００１６】
エステル化合物（４）の製造方法としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒に水素化物をエーテル化合物（２）１モルに対し、１〜１．２モル程度を０〜８０℃程度、好ましくは２０〜５０℃程度にて５〜１２０分間混合させたのち、ハロ酢酸エステル（３）を、通常、２０〜１００℃程度、好ましくは５０℃〜９０℃程度にて１〜６時間程度混合させ、続いて、希塩酸などの酸性水溶液により未反応の水素化物を加水分解したのち、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの水と分液する有機溶媒でエステル化合物（４）を油層に抽出し、必要に応じて、得られた油層を乾燥、該有機溶媒の留去を行い、さらに必要に応じて、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどによる精製等を実施してエステル化合物（４）を取り出すことができる。
ハロ酢酸エステル（３）の使用量としては、該エーテル化合物（２）１モルに対し、１〜５モル程度、好ましくは、１．１〜１．２モル程度、用いられる。
【００１７】
かくして得られたエステル化合物（４）を還元することにより、本発明の炭素１３を分子内に４つ含むエーテル化合物（１）を得ることができる。ここで還元反応とは、芳香族性の二重結合を還元することなく、エステル基を還元する反応であり、例えば、錯金属水素化物（Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｍｅｔａｌ Ｈｙｄｒｉｄｅ）を用いて還元する方法などが挙げられる。
錯金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素エチルリチウム（Li(C₂H₅)₃BH）などの水素化ホウ素化合物、水素化リチウムアルミニウム（LiAlH₄、以下、ＬＡＨという場合がある）、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（LiAl(O-t-C₄H₉)₃H）、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム（LiAl(OCH₃)₃H）、水素化アルミニウム（AlH₃）などの水素化アルミニウム化合物などが挙げられる。錯金属水素化物として異なる２種類の錯金属水素化物を用いてもよい。中でも水素化アルミニウム化合物が好ましく、とりわけ、ＬＡＨが好適である。
【００１８】
ＬＡＨを用いて還元する方法について具体的に説明すると、脱水されたエステル化合物（４）をエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなどの不活性溶媒中で、エステル化合物（４）１モルに対し、ＬＡＨを１〜３モル程度、好ましくは１．５〜２モル程度を−１０〜５０℃程度にて反応させ、続いて、希塩酸などの酸性水溶液により未反応のＬＡＨを加水分解したのち、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの水と分液する有機溶媒でエーテル化合物（１）を油層に抽出し、必要に応じて、得られた油層を乾燥、該有機溶媒の留去し、さらに必要に応じて、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどによる精製等を実施してエーテル化合物（１）を取り出すことができる。
【００１９】
エーテル化合物（２）の製造方法としては、例えば、化合物（５）にアルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物及びアルカリ金属炭酸塩からなる群から選ばれる少なくとも一種の塩基を反応させたのち、ハロ酢酸エステル（３）を反応させてエステル化合物（７）を得、続いて、エステル化合物（７）のエステル基を還元する方法などが挙げられる。
具体的には、塩基としてアルカリ金属水素化物及び／又はアルカリ土類金属水素化物を用いる場合、エーテル化合物（２）からエーテル化合物（１）を得る製造方法と同様の方法によって求めることができる。
【００２０】
塩基として、アルカリ金属炭酸塩を用いるのは、化合物（５）中のｎが０である場合、すなわち、化合物（５）がアルキルフェノールである場合である。
具体的には、アルキルフェノール１モルに対し、アルカリ金属炭酸塩を１〜５モル程度、好ましくは２〜３モル程度用いて、２０〜１００℃程度、好ましくは５０〜９０℃程度にて１〜６時間攪拌したのち、あとはアルカリ金属水素化物及び／又はアルカリ土類金属水素化物を用いる場合と同様にして、化合物（２）を得ることができる。
【００２１】
ここで、アルキルフェノールは、炭素数１〜２０のアルキル基を有するアルキルフェノールである。
具体的なアルキルフェノールとしては、４−プロピルフェノール；４−ｎ−ブチルフェノール、４−ｔ−ブチルフェノール、４−ｓ−ブチルフェノールなどの４−ブチルフェノール；４−ｎ−ペンチルフェノール、４−ｔ−ペンチルフェノールなどの４−ペンチルフェノール；４−ヘキシルフェノール；４−ｎ−ヘプチルフェノール、４−（１，１−ジメチルペンチル）フェノールなどの４−ヘプチルフェノール；４−ｎ−オクチルフェノール、４−（１−メチルヘプチル）フェノール、４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール、４−（２−エチルへキシル）フェノールなどの４−オクチルフェノール；２−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールなどの２−オクチルフェノール；４−ｎ−ノニルフェノール、４−（３−プロピルヘキシル）フェノールなどの４−ノニルフェノール；４−（１−メチルノニル）フェノールなどの４−デシルフェノール；４−（１−メチルウンデシル）フェノールなどの４−ドデシルフェノール；２−メチル−４−ノニルフェノール；４−メチル−２−ノニルフェノール；２，４−ジノニルフェノールなどが例示される。
アルキルフェノールとしては、中でも合計炭素数４〜１２中のアルキル基を有するアルキルフェノールが好ましく、とりわけ、合計炭素数８及び９のアルキルフェノールは、内分泌撹乱物質として知られているノニルフェノールやオクチルフェノールであることから分析用内部標準物質の原料として好適である。
【００２２】
本発明のエーテル化合物（２）は、エーテル化合物（１）の中間体として好適であるとともに、エーテル化合物（２）も質量数１３の炭素原子を分子内に２つ含むことから、ポリエチレングリコールモノ（パラ−アルキルフェニル）エーテル化合物と区別でき、サロゲート物質としても使用することができる。
エーテル化合物（２）中のｎが２〜１２のエーテル化合物は、従来、合成が困難であった分子内に３つ以上のエチレングリコールからなるポリエチレングリコールに由来する構造単位と、アルキルフェノールに由来する構造単位とからなるエーテル化合物であって、質量数１３の炭素原子を含む化合物であることから好ましい。
【００２３】
エーテル化合物（２）の製造に用いられる化合物（５）は、例えば、下記式（８）

（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは前記と同じ意味を表し、ｋは０〜１１の整数を表す。）
で表される化合物にアルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩からなる群から選ばれる少なくとも一種の塩基を反応させたのち、下記式（９）で示される化合物を反応させ、続いてＺを水素原子と置換する方法などが挙げられる。
【００２４】

式中、Ｙは、メタンスルホニル基（−ＳＯ_２Ｍｅ）、パラトルエンスルホニル基（−ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５Ｍｅ）などの炭素数１〜８の炭化水素基を有するスルホニル基を表す。中でも、Ｙとしてはメタンスルホニル基が好適である。
ｍは１〜１１の整数を表す。
Ｚは、アルキル基、アリール基、ベンジル基、パラ-メトキシベンジル基、トリチル基、トリアルキルシリル基、アルキルジフェニルシリル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群から選ばれる炭素数１〜２０の基を表し、中でも、ベンジル基、パラ-メトキシベンジル基、トリチル基が好ましく、とりわけ、ベンジル基が好適である
【００２５】
ここで化合物（９）の製造方法として、Ｙがメタンスルホニル基、Ｚがベンジル基である場合について以下に例示すると、塩化ベンジルなどのハロゲン化ベンジルとポリエチレングリコールとを水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の水溶液中で反応させて、ポリエチレングリコールベンジルエーテルを合成したのち、該ポリエチレングリコールベンジルエーテルと塩化メタンスルホン酸とを塩基存在下、好ましくはトリエチルアミンなどの有機アミン存在下に反応させて得る方法などが挙げられる。
中でも、テトラエチレングリコール、ジエチレングリコールなどのｍが２以上のポリエチレングリコールを用いると、アルキルフェノールから化合物（５）の収率が優れることから好ましい。
尚、テトラエチレングリコール、ジエチレングリコールは和光純薬工業（株）から市販され、容易に入手することができる。
【００２６】
化合物（８）と（９）から化合物（５）を製造する方法として、塩基がアルカリ金属水素化物及び／又はアルカリ土類金属水素化物である場合についてさらに詳しく説明すると、例えば、非プロトン性極性溶媒に塩基を化合物（８）１モルに対し、１〜１．２モル程度を０〜８０℃程度、好ましくは２０〜５０℃程度にて５〜１２０分間混合させたのち、化合物（９）を、通常、２０〜１００℃程度、好ましくは２０〜４０℃程度にて１〜６時間程度混合させ、続いて、希塩酸などの酸性水溶液により未反応の水素化物を加水分解したのち、水と分液する有機溶媒で化合物（５）を油層に抽出し、必要に応じて、得られた油層を乾燥、該有機溶媒の留去を行い、さらに必要に応じて、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどによる精製等を実施して化合物（５）を取り出すことができる。
【００２７】
化合物（５）の製造に用いられる塩基として、アルカリ金属炭酸塩を用いるのは、化合物（８）中のｋが０である場合、すなわち、化合物（８）がアルキルフェノールである場合である。
具体的には、アルキルフェノール１モルに対し、アルカリ金属炭酸塩を１〜５モル程度、好ましくは２〜３モル程度用いて、２０〜１００℃程度、好ましくは５０〜９０℃程度にて１〜６時間攪拌したのち、あとはアルカリ金属水素化物及び／又はアルカリ土類金属水素化物を用いる場合と同様にして、化合物（５）を得ることができる。
尚、ｋが１〜１１の化合物（８）は、アルキルフェノールから上記と同様に化合物（９）を反応させて得ることができる。例えばｋ＝６の化合物（８）は、アルキルフェノールにｍ＝２の化合物（９）を反応させてｋ＝２の化合物（８）を得たのち、ｍ＝４の化合物（９）を反応させて得ることができる。また、化合物（５）からエーテル化合物（２）を得るが如く、アルキルフェノールからエーテル側鎖を逐次反応して得てもよいが、前記の方法が反応回数が少なく、収率に優れることから好適である。
【００２８】
エーテル化合物（１）は、通常、該エーテル化合物（１）の質量数１３の炭素原子がいずれも通常の炭素原子である化合物、すなわち、分析対象物質の分析用内部標準物質（サロゲート物質）として用いることができる。エーテル化合物（１）はエーテル化合物（２）よりも質量数１３の炭素原子が分子内に２つ多いことから、質量分析法を用いる際に、分析対象物質に本来含まれる同位体と区別が容易であることから、好ましい。
分析用内部標準物質におけるエーテル化合物（１）の含有量は、通常、８０重量％以上、好ましくは９０重量％以上であり、とりわけ、９８重量％以上が好適である。８０重量％以上であると、ブランク値及び測定値の測定、並びに検量線の作成において精度が向上する傾向にあることから好ましい。
尚、分析用内部標準物質として、質量数１３の炭素原子を分子内に５つ以上含むエーテル化合物を使用してもよいが、経済的な面から質量数１３の炭素原子を分子内に４つ含むエーテル化合物（１）が推奨される。
【００２９】
かくして得られた分析用内部標準物質を用いることにより、ポリエチレングリコールモノ（パラ−アルキルフェニル）エーテル化合物（分析対象物質）を正確に定量することができる。
具体例で説明すると、まず、水／アセトニトリル（約１／９〜９／１）の混合溶媒に、別途合成された分析対象物質については異なる量を正確に秤量して添加し、エーテル化合物（１）については一定量を正確に秤量して添加して、検量線用のサンプルを３つ以上、好ましくは５つ以上調製する。分析対象物質の添加量としては、検出限界から試料における分析対象物質の濃度を超える程度の量、具体的には０．００５μｇ／Ｌ〜２μｇ／Ｌ程度である。次に、該成分を高速液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ-ＭＳ）法又はガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＧＣ-ＭＳ）法等により測定して、分析対象物質とエーテル化合物（１）のピーク面積値（または高さ）の比から検量線を作成する。
【００３０】
実際の環境中の分析すべき試料（環境試料）から分析対象物質を測定する方法としては、例えば、環境試料に、所定量のエーテル化合物（１）を加えたのち、固相抽出器に通水し、該抽出器をメタノール溶液等で洗浄して、分析対象物質とエーテル化合物（１）を含む成分を溶出、濃縮し、必要に応じてゲルろ過クロマトグラフィーなどで精製して、高速液体クロマトグラフィー−質量分析法を用いて測定し、得られた分析対象物質とエーテル化合物（１）とのピーク面積値（または高さ）の比から前記の検量線により分析対象物質の検出量を求める方法などが挙げられる。
【００３１】
別途合成された分析対象物質とは、検量線を作成するために、前記化合物（８）と同様の方法等によって得られたものである。
また、固相抽出器とは、ＯＤＳシリカゲル、スチレンジビニルベンゼン等のポリマーに分析対象物質とエーテル化合物（１）を吸着させ、吸着後、メタノールなどを容器に通液して高濃度の分析対象物質とエーテル化合物（１）を含む成分を得るための装置であり、該装置は、吸着材を充填したカートリッジ型、吸着材が平板に加工されたディスク型などが知られている。
固相抽出器として、カートリッジ型のＧＬ−Ｐａｋシリーズ（ＧＬサイエンス社製）、ディスク型のエムポア ディスクシリーズ（登録商標、３Ｍ社製）などの市販品をそのまま使用することができる。
【００３２】
ＬＣ-ＭＳとは、高速液体クロマトグラフと質量分析装置から構成されている。高速液体クロマトグラフは移動相を定量ずつ送出するポンプと、測定用試料を移動相に注入するインジェクタと、分析対象物質を含む成分を分離する分離カラムによって構成されている。また、質量分析計はエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）及び／又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）のイオンソースを備えている。
【００３３】
分析対象物質およびエーテル化合物（１）は、イオン化によって生成するイオンの強度を安定化させるため、アンモニウム付加イオンとして検出されることが好ましく、そのため、高速液体クロマトグラフに用いられる移動相としては、炭酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムなどの緩衝剤を添加したｐＨ６〜８の水溶液が好適に用いられる。
【００３４】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、実施例によって本発明の範囲を限定するものではない。
【００３５】
（実験例１：２−｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチル メタンスルホネイト（９−１）の製造例）

（式中、Ｍｓはメタンスルホニル基を表す。）
テトラエチレングリコール５００ｇ（２．５６mol、和光純薬工業（株）製）、及び塩化ベンジル８１ｇ（０．６４mol）を５０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、９０℃で５時間攪拌した。得られた反応液に水を加えたのち、ジエチルエーテルで抽出し、得られたジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにより乾燥した。該溶液から濾別して濾液を得て、該濾液からジエチルエーテルを減圧除去したのち、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製し、ベンジル化合物（Ａ）１３３ｇ（収率７３％）を得た。
ベンジル化合物（Ａ）の^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ、ＣＤＣｌ_３）７．３５〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．７１〜３．５８（ｍ，１６Ｈ）、２．７９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。
エーテル化合物（Ａ）のｍ／ｚ（ＥＳＩ，+）２８５．２
【００３６】
続いて、ベンジル化合物（Ａ）１２３ｇ（４３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解させ、氷浴中で塩化メチルスルホニル１１０ｇ（９５７ｍｍｏｌ）を滴下し、さらにトリエチルアミン９９ｇ（９７９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。得られた反応液に０．２規定塩酸水溶液を加えたのち、塩化メチレンで抽出し、得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにより乾燥した。該溶液から濾別して濾液を得て、該濾液から塩化メチレンを減圧除去することにより、メタンスルホニル化合物（９−１）１４６ｇ（収率９３％）を得た。
メタンスルホニル化合物（９−１）の^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ、ＣＤＣｌ_３）７．３５〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、３．６６〜３．６２（ｍ，１２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）。
メタンスルホニル化合物（９−１）のｍ／ｚ（ＥＳＩ，+）３６３．０
【００３７】
（実験例２：ベンジル化合物（Ｂ）の製造例）

４−ノニルフェノール ４４ｇ（（８−１）、２０１ｍｍｏｌ、東京化成工業（株）製）をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、室温で炭酸カリウム６９ｇ（５０２ｍｍｏｌ）を添加し、２−｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチル メタンスルホネイト８０ｇ（（９−１）、２２１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、５０℃で１５時間攪拌した。得られた反応液に水及び２規定塩酸水溶液を順次加えたのち、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにより乾燥した。該溶液から濾別して濾液を得て、該濾液から酢酸エチルを減圧除去したのち、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒）により精製し、ベンジル化合物（Ｂ）４８ｇ（収率４９％）を得た。
ベンジル化合物（Ｂ）の^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ、ＣＤＣｌ_３）７．３４〜６．８１（ｍ，８Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、３．７６〜３．６１（ｍ，１２Ｈ）、１．７５〜０．４６（ｍ，１９Ｈ）。
ベンジル化合物（Ｂ）のｍ／ｚ（ＥＳＩ，+）４８７．５
【００３８】
（実験例３：エーテル化合物（８−２）の製造例）

エーテル化合物（Ｂ）４８．３ｇ（９９．３ｍｍｏｌ）をメタノール及び酢酸に溶解させ、室温で１０％パラジウムチャーコール７．３ｇを添加し、水素雰囲気下で反応させた。反応終了後、得られた反応溶液からパラジウムチャーコールをセライト濾過により濾別し、得られた濾液を実験例２と同様に後処理して、エーテル化合物（８−２）３８．２ｇ（収率９７％）を得た。
エーテル化合物（８−２）の^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ、ＣＤＣｌ_３）７．２５〜６．８２（ｍ，４Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ）、３．８３〜３．５９（ｍ，１２Ｈ）、２．６４（ｔ，１Ｈ）、１．８４〜０．４２（ｍ，１９Ｈ）。
エーテル化合物（８−２）のｍ／ｚ（ＥＳＩ，+）３９７．２
【００３９】
（実験例４：ベンジル化合物（Ｃ）の製造例）

６０％水素化ナトリウム２．９ｇ（７２．１ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフランに添加しスラリー状とした。室温でエーテル化合物（８−２）２２ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）を含む脱水テトラヒドロフラン溶液を滴下したのち、室温で１時間攪拌した。この反応溶液に、実験例１と同様にして別途調整した２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−エチル メタンスルホネイト１６．７ｇ（（９−２）、６１．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液をさらに滴下した。滴下終了後、５０℃で３時間攪拌したのち、水及び２規定塩酸水溶液を順次加えて前記化合物（Ｃ）を含む粗生成物を得た。粗生成物を実験例２と同様に後処理及び精製して、ベンジル化合物（Ｃ）１９．４ｇ（収率６１％）を得た。
ベンジル化合物（Ｃ）の^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ、ＣＤＣｌ_３）７．３４〜６．８１（ｍ，８Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ）、３．７２〜３．６１（ｍ，２０Ｈ）、１．７５〜０．４６（ｍ，１９Ｈ）。
ベンジル化合物（Ｃ）のｍ／ｚ（ＥＳＩ，+）５７４．４。
【００４０】
（実験例５：エーテル化合物（５−１）の製造例１）

エーテル化合物（Ｂ）の代わりにエーテル化合物（Ｃ）を用いる以外は、実験例３とほぼ同様に実施して、エーテル化合物（５−１）１４．９ｇ（収率９３％）を得た。
エーテル化合物（５−１）の１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ、ＣＤＣｌ_３）７．２４〜６．８１（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、３．７３〜３．５８（ｍ，２０Ｈ）、１．７４〜０．４５（ｍ，１９Ｈ）。 エーテル化合物（５−１）のｍ／ｚ（ＥＳＩ，+）３８５．５
【００４１】
（実験例６：エステル化合物（７−１）の製造例）

（式中、^１３Ｃは、質量数１３の炭素原子を表す。）
６０％水素化ナトリウム２２１ｍｇ（５．５２ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフランに添加しスラリー状としたのち、氷浴で１時間攪拌した。続いて、該スラリー溶液に化合物（５−１）１．９ｇ（３．９２ｍｍｏｌ）を含む脱水テトラヒドロフラン溶液を滴下した。氷浴中で１時間攪拌後、質量数１３の炭素原子を有するブロモ酢酸エチル（６−１）７２９ｍｇ（４．３２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製Ethyl bromoacetate-^１３Ｃ_２）を含む脱水テトラヒドロフラン溶液をさらに滴下した。滴下終了後、室温で６時間攪拌した。得られた反応液を実験例４と同様にして後処理して、エステル化合物（７−１）９５７ｍｇ（収率４３％）を得た。
エステル化合物（７−１）の^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ、ＣＤＣｌ_３）７．２１〜６．８１（ｍ，８Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜０．４２（ｍ，２２Ｈ）。
エステル化合物（７−１）のｍ／ｚ（ＥＳＩ，+）５７３．４
【００４２】
（実験例７：エーテル化合物（２−１）の製造例）

（式中、^１３Ｃは、前記と同じ意味を表す。）
水素化リチウムアルミニウム１０２ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン６ｍＬに添加しスラリー状とした。氷浴で冷却した該スラリー溶液にエステル化合物（７−１）９５７ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）を含む脱水テトラヒドロフラン溶液を滴下した後、室温で２．５時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、浮遊物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにより乾燥した。該溶液から濾別して濾液を得て、該濾液から酢酸エチルを減圧除去したのち、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒）により精製し、エーテル化合物（２−１）７０４ｍｇ（収率８０％）を得た。
エーテル化合物（２−１）の^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ、ＣＤＣｌ_３）７．２４〜６．８１（ｍ，８Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、３．９６〜３．３４（ｍ，２６Ｈ）、３．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、１．７５〜０．４５（ｍ，１９Ｈ）。
エーテル化合物（２−１）のｍ／ｚ（ＥＳＩ，+）５３１．４。
【００４３】
（実験例８：エステル化合物（４−１）の製造例）

（式中、^１３Ｃは、前記と同じ意味を表す。）
化合物（５−１）が、エーテル化合物（２−１）と代わる以外は、ほぼ実験例６と同様にして、エステル化合物（４−１）２８２ｍｇ（収率３４％）を得た。
エステル化合物（４−１）の^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ、ＣＤＣｌ_３）７．２２〜６．８１（ｍ，８Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜０．４１（ｍ，２４Ｈ）。
エステル化合物（４−１）のｍ／ｚ（ＥＳＩ，+）６１９．３。
【００４４】
（実験例９：エーテル化合物（１−１）の製造例）

（式中、^１３Ｃは、前記と同じ意味を表す。）
エステル化合物（７−１）が、エステル化合物（４−１）に代わる以外は、実験例７と同様にしてエーテル化合物（１−１）２４２ｍｇ（収率９２％）を得た。
エーテル化合物（１−１）の^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ、ＣＤＣｌ_３）７．２２〜６．８１（ｍ，８Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、３．９６〜３．３６（ｍ，３０Ｈ）、２．７５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、１．７３〜０．４５（ｍ，１９Ｈ）。
エーテル化合物（１−１）のｍ／ｚ（ＥＳＩ，+）５７７．４。
【００４５】
（実験例１０：エーテル化合物（５−１）の製造例２）
ノニルフェノール（８−１）に、塩基を反応させたのち、質量数１３の炭素原子で置換されたことのない、通常のブロモ酢酸エチル（和光純薬工業（株）製）を実験例６の如く反応させたのち、実験例７の如くＬＡＨで還元してエチレングリコール単位を１つ増やしたエーテル化合物を製造した。
これを繰り返して、エーテル化合物（５−１）を得た。それぞれの反応における化学式と収率を表１にまとめた。
【００４６】
【表１】

(i)BrCH₂COOEt/K₂CO₃/DMF（ジメチルホルムアミド）/８０℃/４時間
(ii)LAH/THF（テトラヒドロフラン）/室温/約３時間
(iii)BrCH₂COOEt/NaH/THF/室温/約１２時間
【００４７】
ノニルフェノールを出発原料として、実験例２〜５を実施してエーテル化合物（５）を得るための通算収率と、実験例１０に記載の通算収率の比較を表２に示した。
【表２】

【００４８】
（実験例１１：エーテル化合物（１）の質量分析）
エーテル化合物（１）のうち、ｎが８の化合物について、下記条件にてＬＣ−ＭＳ測定したところ、ｍ／ｚとして、６８２．７が最も高いピークとして観測され、該ピークの強度を１００としたとき、６８３．７のピークが３３．３、６８４．７のピークが９．６の強度で観測された。
＜高速液体クロマトグラフの設定条件＞
カラム：ＧＦ−３１０ ２Ｄ ２ｍｍ I．D．×１５ｃｍ（Ｓｈｏｄｅｘ）
移動相の流量：０．２ｍＬ／ｍｉｎ
試料の注入量：１０μＬ
移動相：３０％Ｂ−（１０分）−５０％Ｂ-（３０分）-９０％Ｂ
Ａ：５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ：アセトニトリル
＜質量分析計の設定条件＞
イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法
測定モード：ＳＣＡＮ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
Ｆｒａｇｍｅｎｔｅｒ電圧：８０V
【００４９】
（実験例１２：分子内に１０のエチレングリコールからなるポリエチレングリコールに由来する構造単位とノニルフェノールとのエーテル化合物（Ｄ）の調整、並びに、その質量分析）
実験例１０に準じて、分子内に１０のエチレングリコールからなるポリエチレングリコールに由来する構造単位とノニルフェノールとのエーテル化合物（Ｄ）を得た。エーテル化合物（５−１）からの収率は、５．８％であった。

エーテル化合物（Ｄ）について、エーテル化合物（１）と同様に質量分析したところ、ｍ／ｚとして、６７８．９５が最も高いピークとして観測され、該ピークの強度を１００としたとき、同位体６８０．０のピークが３７．９、同位体６８１．０のピークが８．０、同位体６８２．０ピークが２．２の強度で観測された。エーテル化合物（１）の最も高いピークである６８２．７と一致するピークは観察されず、分析用内標準物質として好適であることが判明した。
【００５０】
（実験例１３）
＜検量線の作成＞
エーテル化合物（Ｄ）を２ｎｇ、４ｎｇ、２０ｎｇ、４０ｎｇ、２００ｎｇ、４００ｎｇ、８００ｎｇをそれぞれ含んだ１ｍＬの検量線用調製液を作成した。次に、エーテル化合物（１）を１００ｎｇずつ、それぞれの検量線用水溶液に正確に添加した。続いて、それぞれの検量線用溶液についてＬＣ−ＭＳ法にて測定して、エーテル化合物（Ｄ）とエーテル化合物（１）のピーク面積値の比から検量線を作成した。
【００５１】
＜エーテル化合物（Ｄ）の定量例＞
実際の環境試料からエーテル化合物（Ｄ）を測定するには、分析すべき試料４００ｍＬに、１００ｎｇのエーテル化合物（１）を加えたのち、水質試料をエムポア ディスク C18ff（登録商標、３Ｍ社製）に通液したのち、メタノールで洗浄して、エーテル化合物（Ｄ）とエーテル化合物（１）を含む成分を溶出、濃縮し、必要に応じてゲルろ過クロマトグラフィーで精製した。得られたエーテル化合物（Ｄ）とエーテル化合物（１）を含む成分を前記と同様に測定し、得られたエーテル化合物（Ｄ）とエーテル化合物（１）とのピーク面積値の比から前記の検量線によりエーテル化合物（Ｄ）の検出量比を求めることができる。これに添加した１００ｎｇを乗じて分析すべき試料に含まれるエーテル化合物（Ｄ）の重量を求め、これを４００ｍＬで除して水質試料中の濃度（通常ｍｇ／Ｌあるいはμｇ／Ｌで表す）を求めることができる。
【００５２】
＜検出限界についての考察＞
超純水にエーテル化合物（Ｄ）が０．２０μｇ／Lとなるように添加して試料を調整し、前記と同様にエーテル化合物の（１）添加→固相抽出→濃縮→ＧＰＣ精製→ＬＣ−ＭＳ分析を行なった。同条件で並行してｎ＝５の定量試験を行なった結果は、エーテル化合物（Ｄ）の濃度は、平均値が０．１９μｇ／Lと測定された。また、その際の平均回収率は９４％であった。
検出下限濃度は、「要調査項目等調査マニュアル 平成１４年９月環境省環境管理局水環境部企画課」によれば、ｎ＝５の測定の場合には標準偏差の２．１３２倍が検出下限値となることから、上記５回の測定結果から標準偏差を算出したところ、得られた検出下限値は０．０２６μｇ／Ｌであり、高精度な分析法であることが判明した。
【００５３】
【発明の効果】
本発明によれば、ポリエチレングリコールモノ（パラ−アルキルフェニル）エーテル化合物のサロゲート物質を容易に調製することができる。また、サロゲート物質の中間体である、分子内に３つ以上のエチレングリコールからなるポリエチレングリコールに由来する構造単位と、アルキルフェノールに由来する構造単位とからなるエーテル化合物の製造方法について、従来のアルキルフェノールからエチレングリコールを逐次反応させるよりも、本発明の方法は、アルキルフェノールからの収率が優れる。
さらに、本発明のエーテル化合物（１）は、質量数１３の炭素原子を分子内に少なくとも４つ含むことから、マスクロマトグラフィーを実施しても分析対象物質の同位体とピークがほとんど重複することがなく、分析の精度が著しく優れることから、下水、上水、工業用水、河川水、海水などの水質試料等の環境試料におけるポリエチレングリコールモノ（パラ−アルキルフェニル）エーテル化合物の濃度を正確に定量することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
  The present invention relates to a polyethylene glycol mono (para-alkylphenyl) ether compound containing at least four carbon atoms having a mass number of 13 in the molecule, a method for producing the compound, an intermediate provided for the production method, The present invention relates to a production method and a method for quantifying a polyethylene glycol mono (para-alkylphenyl) ether compound using a polyethyleneglycolmono (para-alkylphenyl) ether compound containing at least four carbons 13 in the molecule.
[0002]
[Prior art]
  Polyethylene glycol-mono (para-alkylphenyl) such as an ether compound containing a structural unit derived from octylphenol and a structural unit derived from polyethylene glycol, or an ether compound containing a structural unit derived from nonylphenol and a structural unit derived from polyethylene glycol ) Ether compounds are widely used as nonionic surfactants. The two exemplified polyethylene glycol-mono (para-alkylphenyl) ether compounds are known to be octylphenol and nonylphenol, which have been confirmed to be endocrine disrupting to fish, when biodegraded in the environment. .
  In addition, polyethylene glycol-mono (para-alkylphenyl) ether compounds, particularly ether compounds composed of structural units derived from polyethylene glycol consisting of three or more ethylene glycols in the molecule and structural units derived from alkylphenols in the environment. It is extremely important to grasp the dynamics in the above, and a highly accurate analysis method of the ether compound is required.
[0003]
  In order to grasp the dynamics of an arbitrary compound in the environment, it is necessary to quantify the concentration of the compound in an environmental sample (sample collected from the environment). Normally, the concentration of the compound in the environmental sample is extremely small, and further, the concentration of the compound in the environmental sample is accurately determined because it is measured after pretreatment such as extraction or concentration of the compound from the environmental sample. It is difficult to do. Therefore, there is a method for adding a compound (surrogate substance) whose properties are similar to those of the compound whose behavior is to be determined as an internal standard substance for analysis to the environmental sample, and for accurately determining the concentration of the compound whose behavior is desired in the environmental sample. It is described in Document 1. Specifically, Patent Document 1 proposes a method of using, as a surrogate substance, a compound obtained by substituting a part of hydrogen with deuterium for a styrene trimer, which is a compound whose dynamics are to be grasped, and a method for producing the substance is also disclosed. Has been. Here, as the surrogate substance, a compound having the same structure as that of the compound whose kinetics is to be grasped and labeled with a stable isotope is used. A compound labeled with a stable isotope is used as the surrogate substance because the ratio of the recovered from the environmental sample during the pretreatment operation is the same between the compound whose surrogate substance is to be monitored and the surrogate substance. When analyzed by mass spectrometry (GC-MS) or high performance liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS), the mass numbers of the two are different so that they can be easily distinguished. This is because the concentration can be accurately quantified.
[0004]
[Patent Document 1]
JP 2000-281598 A ([Claim 1], [Effects of the invention])
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
  However, it is not easy to produce a surrogate material of polyethylene glycol-mono (para-alkylphenyl) ether compound. For example, the present inventors have studied the production of a compound in which hydrogen of the ether compound is substituted with deuterium as a surrogate substance of a polyethylene glycol-mono (para-alkylphenyl) ether compound. The surrogate material could not be obtained.
  Furthermore, as an intermediate of the surrogate substance, an ether compound composed of a structural unit derived from polyethylene glycol consisting of three or more ethylene glycols in the molecule and a structural unit derived from alkylphenol is used. The number of derived structural units had to be introduced exactly, so that the intermediate had to be prepared from alkylphenols through many steps.
  An object of the present invention is to provide an ether compound suitable as a surrogate substance for a polyethylene glycol mono (para-alkylphenyl) ether compound and a method for producing the same; three or more ethylene glycols in the molecule used as an intermediate for the production of the ether compound A method for producing an ether compound comprising a structural unit derived from polyethylene glycol and a structural unit derived from alkylphenol; and a method for accurately quantifying a polyethylene glycol mono (para-alkylphenyl) ether compound from an environmental sample Is to provide.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
  The present invention relates to an ether compound represented by the following formula (1)is there.

(In the formula, Ra, Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 12). ¹³ C represents a carbon atom having a mass number of 13.)
  In addition, ether compounds (1) Content of 80% by weight or more can be used as a surrogate substance for polyethylene glycol mono (para-alkylphenyl) ether compounds. Furthermore, the polyethylene glycol mono (para-alkylphenyl) ether compound can be accurately quantified by using the internal standard substance for analysis.
[0007]
WhenIn particular, the ether compound (I) represented by the following formula is preferable because it can be used as an internal standard substance for analysis of an ether compound which is biodegraded to give nonylphenol or octylphenol.

(Where¹³C represents the same meaning as described above, R represents an alkyl group having 8 or 9 carbon atoms, and i represents an integer of 1 to 12. )
[0008]
  SaidAs a manufacturing method of an ether compound (1), following formula (2), for example

(Where¹³C, n, Ra, Rb and Rc are as defined above.Formula (1)Means the same. )
After reacting an alkali metal hydride and / or an alkaline earth metal hydride with the ether compound (2) represented by the following formula (3)
    X-¹³CH₂−¹³COOR ’(3)
(Where¹³C is the aboveFormula (1)Means the same. X represents a halogen atom, and R 'represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. )
Is reacted with a haloacetic acid ester (3) represented by the following formula (4):

(Where¹³C, n, Ra, Rb, Rc, R 'Equations (1) and (3)Means the same. )
An ester compound (4) represented by:TheReduce the ester group of the ester compound (4)SaidThe method of manufacturing an ether compound (1) is mentioned.
[0009]
  Also,SaidThe ether compound (2)SaidIn addition to being suitable as an intermediate of the ether compound (1), the ether compound (2) can also be used as an internal standard substance for analysis of a polyethylene glycol mono (para-alkylphenyl) ether compound. Above all,SaidThe ether compound having n of 2 to 20 in the ether compound (2) is conventionally derived from a structural unit derived from polyethylene glycol composed of three or more ethylene glycols in the molecule, and alkylphenol. It is an ether compound composed of a structural unit and is preferable because it is a compound containing a carbon atom having a mass number of 13.
[0010]
  Also,SaidAs a manufacturing method of an ether compound (2), for example, the following formula (5)

Wherein n, Ra, Rb and Rc areFormula (1)Means the same. )
The compound represented by (5) is reacted with at least one base selected from the group consisting of alkali metal hydrides, alkaline earth metal hydrides, alkali metal carbonates,SaidIn this method, the haloacetic acid ester (3) is reacted to obtain the following ester compound (7), and then the ester group of the ester compound (7) is reduced.

(Where¹³C, n, Ra, Rb, Rc and R 'Equations (1) and (3)Means the same. )
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
  The present invention relates to the above formula (1Ether compound represented byWith thingsis there.
  formula(1), Ra, Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 12. In addition, the alkyl group of the present invention means a general term for a linear alkyl group, a cyclic (cyclo) alkyl group, and a branched alkyl group..
[0012]
underThe ether compound (1) is economically suitable because of its excellent yield per carbon atom having a mass number of 13.

  In formula (1), n, Ra, Rb and Rc represent the same meaning as described above,¹³C represents a carbon atom having a mass number of 13. Ra, Rb and Rc are preferably alkyl groups having 4 to 12 carbon atoms in total. Among them, the ether compound (1) in which Ra has 8 or 9 carbon atoms and Rb and Rc are hydrogen atoms is preferable because it can be used as a surrogate substance of an ether compound that is biodegraded to give nonylphenol or octylphenol. is there.
[0013]
DAs the production method of the ether compound (1), for example, after reacting a hydride with the ether compound (2), the haloacetate represented by the formula (3) is reacted to produce an ester compound (4). Then, the method etc. which reduce | restore the ester group of ester compound (4) are mentioned.
[0014]
  Here, examples of the hydride include alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, and alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride. Two different hydrides may be used as the hydride. Among the hydrides, alkali metal hydrides are preferable, and sodium hydride is particularly preferable.
[0015]
  The haloacetic acid ester (3) is a compound represented by the following formula.
    X-¹³CH₂−¹³COOR ’(3)
  Where¹³C represents the same meaning as described above. X represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine. Of these, bromine or iodine is preferred. Examples of R ′ in the formula (3) include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group and an ethyl group.
  Among the haloacetic acid esters (3), X is bromine and R 'is an ethyl group
Ethyl bromoacetate-¹³C₂Is preferred because it is commercially available from Aldrich and is readily available.
[0016]
  As a manufacturing method of ester compound (4), a hydride is about 1-1.2 mol with respect to 1 mol of ether compounds (2) in aprotic solvents, such as a dimethylformamide, a dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, diethyl ether, for example. Is mixed at about 0 to 80 ° C., preferably about 20 to 50 ° C. for 5 to 120 minutes, and then the haloacetic acid ester (3) is usually about 20 to 100 ° C., preferably about 50 to 90 ° C. Then, the unreacted hydride is hydrolyzed with an acidic aqueous solution such as dilute hydrochloric acid for about 1 to 6 hours, and then the ester compound (4) is separated with water such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and ethyl acetate. ) To the oil layer, and if necessary, the obtained oil layer is dried, the organic solvent is distilled off, and if necessary, distilled. Can be implemented purification due such as column chromatography retrieve ester compound (4).
  The amount of the haloacetic acid ester (3) used is about 1 to 5 mol, preferably about 1.1 to 1.2 mol, per 1 mol of the ether compound (2).
[0017]
  By reducing the ester compound (4) thus obtained, an ether compound (1) containing four carbons 13 of the present invention in the molecule can be obtained. Here, the reduction reaction is a reaction in which an ester group is reduced without reducing an aromatic double bond. For example, a reduction method using a complex metal hydride may be used. .
  Examples of complex metal hydrides include ethyl lithium borohydride (Li (C₂H_Five)_ThreeBH) and other borohydride compounds, lithium aluminum hydride (LiAlH)_Four, Hereinafter may be referred to as LAH), lithium tri-t-butoxyaluminum hydride (LiAl (O-t-C_FourH₉)_ThreeH), lithium trimethoxyaluminum hydride (LiAl (OCH_Three)_ThreeH), aluminum hydride (AlH_Three) And the like. Two different complex metal hydrides may be used as the complex metal hydride. Of these, an aluminum hydride compound is preferable, and LAH is particularly preferable.
[0018]
  The reduction method using LAH will be specifically described. The dehydrated ester compound (4) in an inert solvent such as ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene or the like is used for 1 mol of the ester compound (4). About 1 to 3 moles, preferably about 1.5 to 2 moles are reacted at about −10 to 50 ° C., followed by hydrolysis of unreacted LAH with an acidic aqueous solution such as dilute hydrochloric acid, and then tetrahydrofuran and diethyl ether. The ether compound (1) is extracted into an oil layer with an organic solvent that is separated from water such as ethyl acetate. If necessary, the obtained oil layer is dried, and the organic solvent is distilled off. Further, if necessary, The ether compound (1) can be taken out by carrying out purification by distillation, column chromatography or the like.
[0019]
  As a method for producing the ether compound (2), for example, after reacting the compound (5) with at least one base selected from the group consisting of alkali metal hydrides, alkaline earth metal hydrides and alkali metal carbonates, Examples include a method of reacting haloacetic acid ester (3) to obtain ester compound (7), and subsequently reducing the ester group of ester compound (7).
  Specifically, when an alkali metal hydride and / or an alkaline earth metal hydride is used as the base, it can be determined by the same method as the production method for obtaining the ether compound (1) from the ether compound (2).
[0020]
  The alkali metal carbonate is used as the base when n in the compound (5) is 0, that is, when the compound (5) is an alkylphenol.
  Specifically, about 1 to 5 mol, preferably about 2 to 3 mol, of alkali metal carbonate is used with respect to 1 mol of alkylphenol, and about 1 to 6 at about 20 to 100 ° C, preferably about 50 to 90 ° C. After stirring for a period of time, compound (2) can be obtained in the same manner as in the case of using an alkali metal hydride and / or an alkaline earth metal hydride.
[0021]
  Here, the alkylphenol is an alkylphenol having an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms.
  Specific examples of the alkylphenol include 4-propylphenol; 4-butylphenol such as 4-n-butylphenol, 4-t-butylphenol and 4-s-butylphenol; 4-n-pentylphenol, 4-t-pentylphenol and the like. 4-pentylphenol; 4-hexylphenol; 4-heptylphenol such as 4-n-heptylphenol and 4- (1,1-dimethylpentyl) phenol; 4-n-octylphenol and 4- (1-methylheptyl) phenol 4-octylphenol such as 4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) phenol and 4- (2-ethylhexyl) phenol; 2- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) phenol 2-octylphenol, such as 4-n-nonylphenol, 4-nonylphenol such as (3-propylhexyl) phenol; 4-decylphenol such as 4- (1-methylnonyl) phenol; 4-dodecylphenol such as 4- (1-methylundecyl) phenol; 2-methyl- Examples include 4-nonylphenol; 4-methyl-2-nonylphenol; 2,4-dinonylphenol and the like.
  Among them, alkylphenols having an alkyl group having 4 to 12 carbon atoms in total are preferable. Particularly, alkylphenols having 8 and 9 carbon atoms in total are nonylphenol and octylphenol which are known as endocrine disrupting substances. Suitable as a raw material for internal standard substances.
[0022]
  The ether compound (2) of the present invention is suitable as an intermediate of the ether compound (1), and the ether compound (2) also contains two carbon atoms having a mass number of 13 in the molecule. It can be distinguished from para-alkylphenyl) ether compounds and can also be used as a surrogate material.
  The ether compound in which n is 2 to 12 in the ether compound (2) is a structural unit derived from polyethylene glycol composed of three or more ethylene glycols in the molecule, which has been difficult to synthesize, and a structure derived from alkylphenol. It is an ether compound composed of units, and is preferred because it is a compound containing a carbon atom having a mass number of 13.
[0023]
  The compound (5) used in the production of the ether compound (2) is, for example, the following formula (8)

(In the formula, Ra, Rb and Rc represent the same meaning as described above, and k represents an integer of 0 to 11.)
And a compound represented by the following formula (9) is reacted with at least one base selected from the group consisting of alkali metal hydrides, alkaline earth metal hydrides and alkali metal carbonates. Then, the method of substituting Z with a hydrogen atom etc. are mentioned.
[0024]

  In the formula, Y represents a methanesulfonyl group (—SO₂Me), p-toluenesulfonyl group (—SO₂C₆H₅A sulfonyl group having a hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms such as Me); Among them, methanesulfonyl group is preferable as Y.
  m represents an integer of 1 to 11.
  Z represents a group having 1 to 20 carbon atoms selected from the group consisting of an alkyl group, aryl group, benzyl group, para-methoxybenzyl group, trityl group, trialkylsilyl group, alkyldiphenylsilyl group and tetrahydropyranyl group. Of these, a benzyl group, a para-methoxybenzyl group, and a trityl group are preferable, and a benzyl group is particularly preferable.
[0025]
  Here, as a production method of the compound (9), the case where Y is a methanesulfonyl group and Z is a benzyl group is exemplified below. A benzyl halide such as benzyl chloride and polyethylene glycol are mixed with an alkali metal water such as sodium hydroxide. A method in which polyethylene glycol benzyl ether is synthesized by reacting in an aqueous solution of an oxide, and then the polyethylene glycol benzyl ether and methanesulfonic acid chloride are reacted in the presence of a base, preferably in the presence of an organic amine such as triethylamine. Etc.
  Among them, it is preferable to use polyethylene glycol having m of 2 or more such as tetraethylene glycol and diethylene glycol because the yield of the compound (5) from alkylphenol is excellent.
  Tetraethylene glycol and diethylene glycol are commercially available from Wako Pure Chemical Industries, Ltd. and can be easily obtained.
[0026]
  As a method for producing the compound (5) from the compounds (8) and (9), the case where the base is an alkali metal hydride and / or alkaline earth metal hydride will be described in more detail. For example, an aprotic polar solvent The base is mixed with about 1 to about 1.2 mol per mol of the compound (8) at about 0 to 80 ° C., preferably about 20 to 50 ° C. for 5 to 120 minutes, and then the compound (9) is added. Usually, the mixture is mixed at about 20 to 100 ° C., preferably about 20 to 40 ° C. for about 1 to 6 hours, and then the unreacted hydride is hydrolyzed with an acidic aqueous solution such as dilute hydrochloric acid and then separated from water. Extract the compound (5) into an oil layer with an organic solvent, and if necessary, dry the obtained oil layer, distill off the organic solvent, and further purify by distillation, column chromatography, etc. as necessary. Implementation Compound Te (5) can be taken out.
[0027]
  The alkali metal carbonate is used as the base used for the production of the compound (5) when k in the compound (8) is 0, that is, when the compound (8) is an alkylphenol.
  Specifically, about 1 to 5 mol, preferably about 2 to 3 mol of alkali metal carbonate is used with respect to 1 mol of alkylphenol, and about 1 to 6 at about 20 to 100 ° C., preferably about 50 to 90 ° C. After stirring for a period of time, compound (5) can be obtained in the same manner as in the case of using alkali metal hydride and / or alkaline earth metal hydride.
  In addition, the compound (8) whose k is 1-11 can be obtained by reacting the compound (9) from alkylphenol in the same manner as described above. For example, k = 6 compound (8) is obtained by reacting alkylphenol with m = 2 compound (9) to obtain k = 2 compound (8) and then reacting m = 4 compound (9). Obtainable. Further, as in the case of obtaining the ether compound (2) from the compound (5), it may be obtained by sequentially reacting the ether side chain from alkylphenol. However, the above method is preferable because the number of reactions is small and the yield is excellent. is there.
[0028]
  Ether compounds (1)In general, the ether compound (1) In which all the carbon atoms having a mass number of 13 are ordinary carbon atoms, that is, an internal standard substance (surrogate substance) for analysis of a substance to be analyzed. Ether compounds (1) Has two carbon atoms having a mass number of 13 in the molecule as compared with the ether compound (2), and therefore, when using mass spectrometry, it is easy to distinguish from the isotope originally contained in the analyte. ,preferable.
  The content of the ether compound (1) in the internal standard substance for analysis is usually 80% by weight or more, preferably 90% by weight or more, and particularly preferably 98% by weight or more. If it is 80% by weight or more, it is preferable because accuracy tends to be improved in the measurement of the blank value and the measured value and the creation of the calibration curve.
  As an internal standard substance for analysis, an ether compound containing 5 or more carbon atoms having a mass number of 13 in the molecule may be used, but four carbon atoms having a mass number of 13 are contained in the molecule from an economical viewpoint. Containing ether compounds (1) Is recommended.
[0029]
  By using the analytical internal standard substance thus obtained, the polyethylene glycol mono (para-alkylphenyl) ether compound (analytical substance) can be accurately quantified.
  To explain with specific examples, first, a different amount of a separately synthesized analyte is accurately weighed and added to a mixed solvent of water / acetonitrile (about 1/9 to 9/1) to obtain an ether compound (1 ) Is accurately weighed and added to prepare 3 or more, preferably 5 or more samples for the calibration curve. The addition amount of the analysis target substance is an amount exceeding the concentration of the analysis target substance in the sample from the detection limit, specifically about 0.005 μg / L to 2 μg / L. Next, the component is measured by a high performance liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) method or a gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) method, etc., and the analysis target substance and the ether compound (1) Create a calibration curve from the ratio of peak area values (or heights).
[0030]
  As a method for measuring a substance to be analyzed from a sample to be analyzed in an actual environment (environmental sample), for example, after adding a predetermined amount of an ether compound (1) to the environmental sample, water is passed through the solid-phase extractor. The extractor is washed with a methanol solution or the like to elute and concentrate the component containing the substance to be analyzed and the ether compound (1), and purified by gel filtration chromatography or the like as necessary to obtain high performance liquid chromatography. -Measurement using mass spectrometry, and determining the amount of analyte to be detected using the calibration curve from the ratio of the peak area value (or height) of the obtained analyte and ether compound (1), etc. Is mentioned.
[0031]
  The separately synthesized substance to be analyzed is obtained by the same method as that for the compound (8) in order to prepare a calibration curve.
  The solid-phase extractor is a high-concentration analyte by adsorbing the analyte and ether compound (1) on a polymer such as ODS silica gel or styrenedivinylbenzene, and passing methanol through the container after adsorption. And an ether compound (1). The apparatus is known as a cartridge type in which an adsorbent is filled, a disk type in which the adsorbent is processed into a flat plate, or the like.
  Commercially available products such as a cartridge-type GL-Pak series (manufactured by GL Science) and a disk-type Empore disk series (registered trademark, manufactured by 3M) can be used as the solid-phase extractor.
[0032]
  LC-MS is composed of a high performance liquid chromatograph and a mass spectrometer. The high-performance liquid chromatograph is composed of a pump for sending a mobile phase in a fixed amount, an injector for injecting a measurement sample into the mobile phase, and a separation column for separating a component containing a substance to be analyzed. The mass spectrometer is also equipped with an electrospray ionization (ESI) and / or atmospheric pressure chemical ionization (APCI) ion source.
[0033]
  The substance to be analyzed and the ether compound (1) are preferably detected as ammonium adduct ions in order to stabilize the intensity of ions generated by ionization. Therefore, as the mobile phase used in the high performance liquid chromatograph, carbonic acid is used. An aqueous solution having a pH of 6 to 8 to which a buffer such as ammonium hydrogen, ammonium acetate or ammonium formate is added is preferably used.
[0034]
【Example】
  EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, the scope of the present invention is not limited by an Example.
[0035]
  Experimental Example 1: Production Example of 2- {2- [2- (2-Benzyloxy-ethoxy) -ethoxy] -ethoxy} -ethyl methanesulfonate (9-1)

(In the formula, Ms represents a methanesulfonyl group.)
  Tetraethylene glycol 500 g (2.56 mol, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and benzyl chloride 81 g (0.64 mol) were dissolved in a 50% aqueous sodium hydroxide solution and stirred at 90 ° C. for 5 hours. Water was added to the resulting reaction solution, followed by extraction with diethyl ether. The obtained diethyl ether layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The filtrate was separated from the solution to obtain a filtrate. After diethyl ether was removed from the filtrate under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate) to obtain 133 g of benzyl compound (A) (yield 73%).
  Of benzyl compound (A)¹H-NMR (300 MHz, δ, CDCl₃) 7.35 to 7.26 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 3.71 to 3.58 (m, 16H), 2.79 (br, s, 1H).
  M / z (ESI, +) 285.2 of ether compound (A)
[0036]
  Subsequently, 123 g (435 mmol) of the benzyl compound (A) was dissolved in methylene chloride, 110 g (957 mmol) of methylsulfonyl chloride was added dropwise in an ice bath, and 99 g (979 mmol) of triethylamine was further added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. A 0.2 N aqueous hydrochloric acid solution was added to the obtained reaction solution, followed by extraction with methylene chloride. The resulting methylene chloride layer was washed with saturated brine and then dried over magnesium sulfate. The filtrate was separated from the solution to obtain a filtrate, and methylene chloride was removed from the filtrate under reduced pressure to obtain 146 g of methanesulfonyl compound (9-1) (yield 93%).
  Of the methanesulfonyl compound (9-1)¹H-NMR (300 MHz, δ, CDCl₃) 7.35 to 7.26 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.66 to 3.62 (m) , 12H), 3.03 (s, 3H).
  M / z (ESI, +) of the methanesulfonyl compound (9-1) 363.0
[0037]
  (Experimental example 2: Production example of benzyl compound (B))

  44 g of 4-nonylphenol ((8-1), 201 mmol, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was dissolved in N, N-dimethylformamide, 69 g (502 mmol) of potassium carbonate was added at room temperature, and 2- {2- [ 2- (2-Benzyloxy-ethoxy) -ethoxy] -ethoxy} -ethyl methanesulfonate 80 g ((9-1), 221 mmol) was added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred at 50 ° C. for 15 hours. Water and a 2N aqueous hydrochloric acid solution were sequentially added to the resulting reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate layer was washed with saturated brine and then dried over magnesium sulfate. The filtrate was separated from the solution to obtain a filtrate. After the ethyl acetate was removed from the filtrate under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate mixed solvent) to obtain 48 g of benzyl compound (B) (yield 49%). Got.
  Of benzyl compound (B)¹H-NMR (300 MHz, δ, CDCl₃) 7.34 to 6.81 (m, 8H), 4.56 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.76 to 3.61 (m) , 12H), 1.75 to 0.46 (m, 19H).
  M / z (ESI, +) of the benzyl compound (B) 487.5
[0038]
  (Experimental example 3: Production example of ether compound (8-2))

  48.3 g (99.3 mmol) of the ether compound (B) was dissolved in methanol and acetic acid, and 7.3 g of 10% palladium charcoal was added at room temperature, followed by reaction under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, palladium charcoal was filtered off from the resulting reaction solution by Celite filtration, and the obtained filtrate was post-treated in the same manner as in Experimental Example 2 to obtain 38.2 g of ether compound (8-2) (yield). 97%).
  Of ether compound (8-2)¹H-NMR (300 MHz, δ, CDCl₃7.25 to 6.82 (m, 4H), 4.12 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.83 to 3.59 (m, 12H), 2.64 (t) , 1H), 1.84 to 0.42 (m, 19H).
  M / z (ESI, +) of the ether compound (8-2) 397.2
[0039]
  (Experimental example 4: Production example of benzyl compound (C))

  2.9 g (72.1 mmol) of 60% sodium hydride was added to dehydrated tetrahydrofuran to form a slurry. A dehydrated tetrahydrofuran solution containing 22 g (55.5 mmol) of the ether compound (8-2) was added dropwise at room temperature, followed by stirring at room temperature for 1 hour. To this reaction solution, a dehydrated tetrahydrofuran solution of 16.7 g ((9-2), 61.0 mmol) of 2- (2-benzyloxy-ethoxy) -ethyl methanesulfonate prepared separately in the same manner as in Experimental Example 1 was further added. It was dripped. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours, and then water and a 2N aqueous hydrochloric acid solution were sequentially added to obtain a crude product containing the compound (C). The crude product was worked up and purified in the same manner as in Experimental Example 2 to obtain 19.4 g (yield 61%) of the benzyl compound (C).
  Of benzyl compound (C)¹H-NMR (300 MHz, δ, CDCl₃) 7.34 to 6.81 (m, 8H), 4.56 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.72 to 3.61 (m) , 20H), 1.75 to 0.46 (m, 19H).
  M / z (ESI, +) 574.4 of benzyl compound (C).
[0040]
  (Experimental example 5: Production example 1 of ether compound (5-1))

  Except for using the ether compound (C) in place of the ether compound (B), the same procedure as in Experimental Example 3 was carried out to obtain 14.9 g (yield 93%) of the ether compound (5-1).
  1H-NMR (300 MHz, δ, CDCl) of ether compound (5-1)₃7.24 to 6.81 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.73 to 3.58 (m, 20H), 1.74 to 0 .45 (m, 19H). M / z (ESI, +) 385.5 of the ether compound (5-1)
[0041]
  (Experimental example 6: Production example of ester compound (7-1))

(Where¹³C represents a carbon atom having a mass number of 13. )
  After adding 221 mg (5.52 mmol) of 60% sodium hydride to dehydrated tetrahydrofuran to form a slurry, the mixture was stirred in an ice bath for 1 hour. Subsequently, a dehydrated tetrahydrofuran solution containing 1.9 g (3.92 mmol) of the compound (5-1) was added dropwise to the slurry solution. After stirring for 1 hour in an ice bath, 729 mg (4.32 mmol of ethyl bromoacetate having a carbon number of 13 mass, 4.32 mmol, Ethyl bromoacetate- produced by Aldrich)¹³C₂) Was further added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The obtained reaction solution was post-treated in the same manner as in Experimental Example 4 to obtain 957 mg (43% yield) of the ester compound (7-1).
  Of the ester compound (7-1)¹H-NMR (300 MHz, δ, CDCl₃) 7.21 to 6.81 (m, 8H), 4.38 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.72 (m, 2H), 1.66 to 0.42 (m, 22H).
  M / z (ESI, +) 573.4 of ester compound (7-1)
[0042]
  (Experimental example 7: Production example of ether compound (2-1))

(Where¹³C represents the same meaning as described above. )
  102 mg (2.67 mmol) of lithium aluminum hydride was added to 6 mL of dehydrated tetrahydrofuran to form a slurry. A dehydrated tetrahydrofuran solution containing 957 mg (1.67 mmol) of the ester compound (7-1) was added dropwise to the slurry solution cooled in an ice bath, followed by stirring at room temperature for 2.5 hours. Water was added to the resulting reaction solution, and the suspended matter was filtered and extracted with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The filtrate was separated from the solution to obtain a filtrate. After removing ethyl acetate from the filtrate under reduced pressure, the filtrate was purified by column chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate mixed solvent) to obtain 704 mg (yield 80) of the ether compound (2-1). %).
  Of ether compound (2-1)¹H-NMR (300 MHz, δ, CDCl₃) 7.24-6.81 (m, 8H), 4.11 (t, 2H), 3.96-3.34 (m, 26H), 3.05 (br, s, 1H), 1.75 ~ 0.45 (m, 19H).
  M / z (ESI, +) 531.4 of the ether compound (2-1).
[0043]
  (Experimental example 8: Production example of ester compound (4-1))

(Where¹³C represents the same meaning as described above. )
  282 mg (34% yield) of the ester compound (4-1) was obtained in substantially the same manner as in Experimental Example 6 except that the compound (5-1) was replaced with the ether compound (2-1).
  Of the ester compound (4-1)¹H-NMR (300 MHz, δ, CDCl₃) 7.22-6.81 (m, 8H), 4.38 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.72 (m, 2H), 1.66 to 0.41 (m, 24H).
  M / z (ESI, +) 619.3 of the ester compound (4-1).
[0044]
  (Experimental Example 9: Production Example of Ether Compound (1-1))

(Where¹³C represents the same meaning as described above. )
  Except that the ester compound (7-1) was replaced with the ester compound (4-1), 242 mg (yield 92%) of the ether compound (1-1) was obtained in the same manner as in Experimental Example 7.
  Of ether compound (1-1)¹H-NMR (300 MHz, δ, CDCl₃) 7.22-6.81 (m, 8H), 4.11 (t, 2H), 3.96-3.36 (m, 30H), 2.75 (br, s, 1H), 1.73 ~ 0.45 (m, 19H).
  M / z (ESI, +) 577.4 of the ether compound (1-1).
[0045]
  (Experimental example 10: Production example 2 of ether compound (5-1))
  After reacting the base with nonylphenol (8-1), ordinary ethyl bromoacetate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), which has not been substituted with a carbon atom having a mass number of 13, is as in Experimental Example 6. After the reaction, an ether compound having one ethylene glycol unit increased by reducing with LAH as in Experimental Example 7 was produced.
  This was repeated to obtain an ether compound (5-1). The chemical formula and yield in each reaction are summarized in Table 1.
[0046]
[Table 1]

(i) BrCH₂COOEt / K₂CO_Three/ DMF (dimethylformamide) / 80 ° C / 4 hours
(ii) LAH / THF (tetrahydrofuran) / room temperature / about 3 hours
(iii) BrCH₂COOEt / NaH / THF / room temperature / about 12 hours
[0047]
  Table 2 shows a comparison between the total yield for carrying out Experimental Examples 2 to 5 to obtain the ether compound (5) and the total yield described in Experimental Example 10 using nonylphenol as a starting material.
[Table 2]

[0048]
  (Experimental example 11: Mass spectrometry of ether compound (1))
  Among the ether compounds (1), n-8 was subjected to LC-MS measurement under the following conditions. As a result, 682.7 was observed as the highest peak as m / z, and the intensity of the peak was defined as 100. When the peak of 683.7 was observed at the intensity of 33.3 and the peak of 684.7 was observed at 9.6.
<Setting conditions of high performance liquid chromatograph>
    Column: GF-310 2D 2 mm D. × 15cm (Shodex)
    Mobile phase flow rate: 0.2 mL / min
    Sample injection volume: 10 μL
    Mobile phase: 30% B- (10 minutes) -50% B- (30 minutes) -90% B
            A: 50 mM ammonium acetate aqueous solution
            B: Acetonitrile
<Setting conditions of mass spectrometer>
    Ionization method: Electrospray ionization method
    Measurement mode: SCAN Positive
    Fragmenter voltage: 80V
[0049]
  (Experimental example 12: Preparation of an ether compound (D) of a structural unit derived from polyethylene glycol consisting of 10 ethylene glycol in the molecule and nonylphenol, and mass spectrometry thereof)
  According to Experimental Example 10, an ether compound (D) of a structural unit derived from polyethylene glycol consisting of 10 ethylene glycol in the molecule and nonylphenol was obtained. The yield based on the ether compound (5-1) was 5.8%.

  When the ether compound (D) was subjected to mass spectrometry in the same manner as the ether compound (1), 678.95 was observed as the highest peak as m / z, and when the intensity of the peak was 100, the isotope 680. A peak of 0 was observed at an intensity of 37.9, an isotope 681.0 peak of 8.0, and an isotope 682.0 peak of 2.2. A peak corresponding to 682.7, which is the highest peak of the ether compound (1), was not observed, and it was proved that it was suitable as an internal standard substance for analysis.
[0050]
  (Experimental example 13)
<Creation of calibration curve>
  A 1 mL calibration curve preparation solution containing 2 ng, 4 ng, 20 ng, 40 ng, 200 ng, 400 ng, and 800 ng of the ether compound (D) was prepared. Next, 100 ng of the ether compound (1) was accurately added to each calibration curve aqueous solution. Subsequently, each calibration curve solution was measured by the LC-MS method, and a calibration curve was created from the ratio of the peak area values of the ether compound (D) and the ether compound (1).
[0051]
<Quantitative example of ether compound (D)>
  To measure the ether compound (D) from an actual environmental sample, add 100 ng of the ether compound (1) to 400 mL of the sample to be analyzed, and then transfer the water quality sample to Empore Disc C18ff (registered trademark, manufactured by 3M). After passing through the solution, it was washed with methanol, and the component containing the ether compound (D) and the ether compound (1) was eluted and concentrated, and purified by gel filtration chromatography as necessary. The component containing the obtained ether compound (D) and the ether compound (1) was measured in the same manner as described above, and the calibration was performed from the ratio of the peak area values of the obtained ether compound (D) and the ether compound (1). The detected amount ratio of the ether compound (D) can be obtained from the line. The weight of the ether compound (D) contained in the sample to be analyzed is obtained by multiplying 100 ng added thereto, and this is divided by 400 mL to obtain the concentration in the water quality sample (usually expressed in mg / L or μg / L). Can be sought.
[0052]
<Discussion on detection limit>
  The sample was prepared by adding the ether compound (D) to ultrapure water at 0.20 μg / L, and in the same manner as described above, (1) addition of ether compound → solid phase extraction → concentration → GPC purification → LC- MS analysis was performed. As a result of conducting a quantitative test of n = 5 in parallel under the same conditions, the average value of the concentration of the ether compound (D) was measured to be 0.19 μg / L. The average recovery rate at that time was 94%.
  According to the “Survey Manual for Investigation Required Items, September 2002, Ministry of the Environment, Environmental Management Bureau, Water Environment Department, Planning Section”, the detection limit concentration is 2.132 times the standard deviation when n = 5. Since it became the lower limit value, the standard deviation was calculated from the above five measurement results, and the obtained detection lower limit value was 0.026 μg / L, which proved to be a highly accurate analysis method.
[0053]
【The invention's effect】
  According to the present invention, a surrogate substance of a polyethylene glycol mono (para-alkylphenyl) ether compound can be easily prepared. In addition, a method for producing an ether compound consisting of a structural unit derived from polyethylene glycol consisting of three or more ethylene glycols in the molecule, which is an intermediate of a surrogate substance, and a structural unit derived from an alkylphenol is compared with a conventional alkylphenol. The method of the present invention is superior in yield from the alkylphenol than the sequential reaction of ethylene glycol.
  Furthermore, the ether compound of the present invention (1) Contains at least four carbon atoms having a mass number of 13 in the molecule, so that even if mass chromatography is performed, the isotope and peak of the analyte are hardly overlapped, and the accuracy of the analysis is remarkably excellent. Therefore, the concentration of the polyethylene glycol mono (para-alkylphenyl) ether compound in an environmental sample such as a sewage, clean water, industrial water, river water, seawater sample or the like can be accurately quantified.

Claims (10)

An ether compound (1) represented by the following formula:

(In the formula, Ra, Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 12. ¹³ C represents a carbon atom having a mass number of 13 . .) The ether compound (1) according to claim 1, wherein the ether compound (1) is represented by the following formula (I).

( Wherein ¹³ C represents the same meaning as described above, R represents an alkyl group having 8 or 9 carbon atoms, and i represents an integer of 1 to 12). An ether compound (2) represented by the following formula (2) .

(In the formula, Ra, Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 12. ¹³ C represents a carbon atom having a mass number of 13 . .) The ether compound (2) according to claim 3, wherein n in the ether compound (2) is 2 to 12. An ester compound (4) represented by the following formula (4).

(In the formula, Ra, Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 12. ¹³ C represents a carbon atom having a mass number of 13 . R ′ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.) After reacting the ether compound (2) according to claim 3 or 4 with an alkali metal hydride and / or an alkaline earth metal hydride, the following formula (3):
    X- ¹³ CH ₂ − ¹³ COOR ’(3)
(Where ¹³ C represents a carbon atom having a mass number of 13, R 'represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and X represents a halogen atom. )
The ester compound (4) according to claim 5 is obtained by reacting the haloacetate ester (3) represented by formula (1), and then the ester group of the ester compound (4) is reduced to claim 1. A method for producing an ether compound (1). An ester compound (7) represented by the following formula (7).

(In the formula, Ra, Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 12. ¹³ C represents a carbon atom having a mass number of 13 . R ′ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.) Following formula (5)

(In the formula, Ra, Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 12).
The haloacetic acid ester according to claim 6, after reacting at least one base selected from the group consisting of an alkali metal hydride, an alkaline earth metal hydride, and an alkali metal carbonate with the compound (5) represented by (3) is reacted to obtain the ester compound (7) according to claim 7, and subsequently the ester group of the ester compound (7) is reduced to produce the ether compound (2) according to claim 1. how to. The internal standard substance for analysis whose content of the ether compound (1) of Claim 1 or 2 is 80 weight% or more. A method for quantifying a polyethylene glycol mono (para-alkylphenyl) ether compound using the analytical internal standard substance according to claim 9.