JP3993264B2 - Cyclic compound, its production method and agent - Google Patents
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- 0 C*C(CCCC1)=C1N(C(C)ON**)c1ccccc1 Chemical compound C*C(CCCC1)=C1N(C(C)ON**)c1ccccc1 0.000 description 7
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する新規な環状化合物、およびその製造法、並びに前記環状化合物を含む剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カプサイシンはトウガラシのもつ刺激性の主成分であり、一次知覚神経のうちサブスタンスＰ（以下、単にＳＰという場合がある）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）などを含有するＣ−ファィバー（Ｃ−fiber ）を選択的に刺激し、それらの内因性神経ペプチドを遊離させる物質として知られている。
そして、タキキニンとは一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ、ニューロキニン−Ａ、ニューロキニン−Ｂが知られており、これらのペプチドは、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン−１、ニューロキニン−２、ニューロキニン−３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。
その中で、サブスタンスＰは神経ペプチドの中でも最も歴史が長く、詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。サブスタンスＰは、末梢および中枢において情報伝達物質などとして重要な役割を果たしていることが知られており、さらには種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病など）に関与していると考えられている。
【０００３】
また、サブスタンスＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。また、ＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカルレヴューズ(Physiological Reviews) ，７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年発行）、ジャーナル オブ オートノミック ファーマコロジー（Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年発行）〕。
現在、サブスタンスＰ受容体拮抗作用を有する化合物として、
（１）特開平１−２８７０９５号公報には、式：
Ｒ1−Ａ−Ｄ−Ｔrp（Ｒ2）−Ｐhe−Ｒ3
〔式中、Ｒ1 は水素原子またはアミノ保護基、Ｒ2 は水素原子、アミノ保護基、カルバモイル（低級）アルキル基、カルボキシ（低級）アルキル基または保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ3 はアル（低級）アルキル基、式：
【化１０】
−ＯＲ6
（式中、Ｒ6 は水素原子、アリール基または適当な置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する）で示される基、Ａは単結合または１個または２個のアミノ酸残基をそれぞれ意味し、Ａが−Ｄ−Ｔrp−のアミノ酸残基１個を意味する場合にはＲ4 は水素原子ではない〕で示される化合物およびその塩が開示されている。
【０００４】
（２）ＥＰ−Ａ−４３６，３３４には、式
【化１１】
（３）ＥＰ−Ａ−４２９，３６６には、式
【化１２】
（４）ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、３４巻、１７５１頁（１９９１年発行）には、式
【化１３】
【０００５】
さらに、（５）ＷＯ９１／０９８４４には、式
【化１４】
（６）ＥＰ−Ａ−５２２，８０８には、式
【化１５】
（７）ＷＯ９３／０１１６９には、式
【化１６】
（８）ＥＰ−Ａ−５３２，４５６には、式
【化１７】
【０００６】
さらに、（９）バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）、４巻、１９０３頁（１９９４年発行）には、式：
【化１８】
（１０）ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）、２５０巻、４０３頁（１９９３年発行）には、式：
【化１９】
【０００７】
（１１）ＥＰ−Ａ−５８５，９１３には、式：
【化２０】
Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環；
ＸおよびＹは、いずれか一方が、−ＮＲ1−（Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す）、−Ｏ−または−Ｓ−、他方が−ＣＯ−、−ＣＳ−または−Ｃ（Ｒ2）Ｒ2a−（Ｒ2およびＲ2aはそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、あるいはいずれか一方が−Ｎ＝、他方が＝ＣＲ3−（Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有するヒドロキシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよいメルカプト基を示す）
【化２１】
Ｅは−ＮＲ5−（Ｒ5は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、またはＲ5およびＹが一緒になってオキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよい）、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）n−（ｎは０、１または２を示す）；
Ｇは結合手またはＣ1-3アルキレン基；
Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。ただし、（ｉ）−Ｘ−Ｙ−が−Ｏ−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｏ−、Ｄが−ＣＯ−およびＥが−ＮＲ5−であるとき、（ａ）ＧはＣ1-3アルキレン基、Ａｒは置換されたアリール基または置換された複素環基、または（ｂ）Ｇは結合手かつＲ5は置換基を有していてもよい炭化水素基、および（ii）−Ｘ−Ｙ−が−ＮＨ−ＣＯ−であるとき、Ｄは−ＣＯ−を示す。］で表される化合物またはその塩などが記載されている。
【０００８】
また現在、ニューロキニンＡ受容体拮抗作用を有する化合物として、
（1） ライフ サイエンス（Life Sciences），５０巻，１０１頁（１９９２年発行）には、式
【化２２】
（2） バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters），４巻，１９５１頁（１９９４年発行）には、式
【化２３】
（3） ＡＦＭＣ インターナショナル メディシナル ケミストリー シンポジウム（AFMC International Medicinal Chemistry Symposium）（東京），Ｐ６Ｍ１３９頁（１９９５年９月発行）には、式
【化２４】
【０００９】
（4） タキキニンズ（フィレンツェ）（Tachykinins (Florence)）、２１頁（１９９５年１０月発行）には、式
【化２５】
（5） ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry），３８巻，３７７２頁（１９９５年発行）には、式
【化２６】
（6） バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters），５巻，２８７９頁（１９９５年発行）には、式
【化２７】
しかし、これらの文献には、式：
【００１０】
【化２８】
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
現在、前記種々病態（特に頻尿、尿失禁など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性などの点からも十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、前記公知の化合物とは化学構造が異なり、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該治療薬として十分に満足できる化合物の開発が望まれている。
従って、本発明の目的は、高いタキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有する新規な化合物およびその製造方法などを提供することにある。
本発明の他の目的は、高いタキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有する医薬組成物、タキキニン受容体拮抗剤および排尿異常改善剤などを提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、基本骨格として式
【化２９】
で表される部分化学構造を有する縮合複素環化合物を初めて合成すると共に、この特異な化学構造に基づいて該縮合複素環化合物が、予想外にも優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用）などを有し、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、これらに基づいて本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、（１）下記式（I）
【化３０】
ＲaおよびＲbは共に結合してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素原子又はＭ環における置換基；
Ａ環およびＢ環は、それぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；
Ｃ環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；
Ｚ環は置換されていてもよい環；および
ｎは１ないし６の整数を示す。〕
で表される化合物またはその塩、
【００１４】
（２）ＲaおよびＲbがそれぞれ水素原子または
（I）ハロゲン原子；
（II）(i)ヒドロキシル基，(ii)Ｃ1-6アルコキシ基，（iii）Ｃ1-6アルキルチオ基，（iv）アミノ基，（v）Ｃ1-7アシルアミノ基，（vi）カルボキシル基，（vii）ニトロ基，（viii）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基，（ix）モノ−又はジ−Ｃ3-8シクロアルキルアミノ基，（x）Ｃ6-10アリールアミノ基，（xi）窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基，（xii）炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５又は６員の芳香族複素環基，（xiii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員の非芳香族複素環基，（xvi）Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基，（xv）Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基および（xvi）ハロゲン原子から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基，
（III）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基，
（IV）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基，
（V）Ｃ3-10シクロアルキル基，
（VI）Ｃ6-10アリール基，
（VII）Ｃ1-7アシルアミノ基，
（VIII）Ｃ1-3アシルオキシ基，
（IX）ヒドロキシル基，
（X）ニトロ基，
（XI）シアノ基，
（XII）アミノ基，
（XIII）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基，
（XIV）窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基，
（XV）Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基，
（XVI）Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ基，
（XVII）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基，
（XVIII）カルボキシル基，
（XIX）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基，
（XX）カルバモイル基，
（XXI）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルカルボニル基，
（XXII）Ｃ1-6アルキルスルホニルおよび
（XXIII）オキソ基から選ばれる置換基を示すか；ＲaおよびＲbが共に結合してＡ環を形成し、
【００１５】
Ａ環が
（I）ハロゲン原子，
（II）(i)ヒドロキシル基，(ii)アミノ基，（iii）カルボキシル基，（iv）ニトロ基，（v）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基，（vi）Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基および（vii）ハロゲン原子から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基，
（III）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基，
（IV）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基，
（V）Ｃ6-10アリール基，
（VI）Ｃ1-7アシルアミノ基，
（VII）Ｃ1-3アシルオキシ基，
（VIII）ヒドロキシル基，
（IX）ニトロ基，
（X）シアノ基，
（XI）アミノ基，
（XII）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基，
（XIII）窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基，
（XIV）Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基，
（XV）Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ基，
（XVI）Ｃ1-6アルコキシカルボニル基，
（XVII）カルボキシル基，
（XVIII）Ｃ1-6アルキルカルボニル基，
（XIX）カルバモイル基，
（XX）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基，
（XXI）Ｃ1-6アルキルスルホニルまたは
（XXII）オキソ基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員の芳香族複素環または非芳香族複素環または炭素原子からなる３ないし１０員の環状炭化水素を示し；
Ｂ環が
（I）ハロゲン原子，
（II）(i)ヒドロキシル基，(ii)アミノ基，（iii）カルボキシル基，（iv）ニトロ基，（v）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基，（vi）Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基および（vii）ハロゲン原子から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基，
（III）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基，
（IV）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基，
（V）Ｃ6-10アリール基，
（VI）Ｃ1-7アシルアミノ基，
（VII）Ｃ1-3アシルオキシ基，
（VIII）ヒドロキシル基，
（IX）ニトロ基，
（X）シアノ基，
（XI）アミノ基，
（XII）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基，
（XIII）窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基，
（XIV）Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基，
（XV）Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ基，
（XVI）Ｃ1-6アルコキシカルボニル基，
（XVII）カルボキシル基，
（XVIII）Ｃ1-6アルキルカルボニル基，
（XIX）カルバモイル基，
（XX）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基，
（XXI）Ｃ1-6アルキルスルホニルまたは
（XXII）オキソ基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員の芳香族複素環または非芳香族複素環または炭素原子からなる３ないし１０員の環状炭化水素を示し；
【００１６】
Ｃ環が
（I）ハロゲン原子，
（II）ハロゲン化されていてもよいＣ1-10アルキル基，
（III）アミノ基で置換されたＣ1-4アルキル基，
（IV）モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基で置換されたＣ1-4アルキル基，
（V）カルボキシル基で置換されたＣ1-4アルキル基，
（VI）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ1-4アルキル基，
（VII）ヒドロキシル基で置換されたＣ1-4アルキル基，
（VIII）Ｃ3-10シクロアルキル基，
（IX）ニトロ基，
（X）シアノ基，
（XI）ヒドロキシル基，
（XII）ハロゲン化されていてもよいＣ1-10アルコキシ基，
（XIII）ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキルチオ基，
（XIV）アミノ基，
（XV）モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基，
（XVI）窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基，
（XVII）Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ基，
（XVIII）アミノカルボニルオキシ基，
（XIX）モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニルオキシ基，
（XX）Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基，
（XXI）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基，
（XXII）アラルキルオキシカルボニル基，
（XXIII）カルボキシル基，
（XXIV）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基，
（XXV）Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル基，
（XXVI）カルバモイル基，
（XXVII）モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル基または
（XXVIII）Ｃ1-6アルキルスルホニル基または
（XXIX）１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基で
で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族単環式複素環、
で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員の複素環；または
【００１７】
（I）ハロゲン原子，
（II）ハロゲン化されていてもよいＣ1-10アルキル基，
（III）アミノ基で置換されたＣ1-4アルキル基，
（IV）モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基で置換されたＣ1-4アルキル基，
（V）カルボキシル基で置換されたＣ1-4アルキル基，
（VI）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ1-4アルキル基，
（VII）ヒドロキシル基で置換されたＣ1-4アルキル基，
（VIII）Ｃ3-10シクロアルキル基，
（IX）ニトロ基，
（X）シアノ基，
（XI）ヒドロキシル基，
（XII）ハロゲン化されていてもよいＣ1-10アルコキシ基，
（XIII）ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキルチオ基，
（XIV）アミノ基，
（XV）モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基，
（XVI）窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基，
（XVII）Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ基，
（XVIII）アミノカルボニルオキシ基，
（XIX）モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニルオキシ基，
（XX）Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基，
（XXI）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基，
（XXII）アラルキルオキシカルボニル基，
（XXIII）カルボキシル基，
（XXIV）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基，
（XXV）Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル基，
（XXVI）カルバモイル基，
（XXVII）モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル基または
（XXVIII）Ｃ1-6アルキルスルホニル基または
（XXIX）１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基で
で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個ないし４個含む５または６員の芳香族単環式複素環、
で置換されていてもよい３ないし１０員の同素環であり；
【００１８】
Ｚ環が
（I）Ｃ1-6アルキル基，
（II）Ｃ2-6アルケニル基，
（III）Ｃ2-6アルキニル基，
（IV）Ｃ3-8シクロアルキル基，
（V）Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基，
（VI）Ｃ6-14アリール基，
（VII）ニトロ基，
（VIII）シアノ基，
（IX）ヒドロキシル基，
（X）Ｃ1-4アルコキシ基，
（XI）Ｃ1-4アルキルチオ基
（XII）アミノ基，
（XIII）Ｃ1-4モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基，
（XIV）窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基，
（XV）Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ基，
（XVI）Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基，
（XVII）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基，
（XVIII）カルボキシル基，
（XIX）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基，
（XX）カルバモイル基，
（XXI）モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル基，
（XXII）Ｃ1-6アルキルスルホニル基，
（XXIII）オキソ基または
（XXIV）チオキソ基で置換されていてもよいＹ及び窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよい複素環である前記（１）記載の化合物、
（３）ＲaおよびＲbが共に結合してＡ環を形成し、Ｃ環が置換基を有していてもよいベンゼン環又は置換基を有していてもよい複素環、Ｚ環がオキソ化されていてもよい含窒素複素環、およびｎが１または２である前記（１）記載の化合物、
（４）Ｚ環がオキソ化されていてもよい含窒素複素環である前記（１）記載の化合物、
【００１９】
（５）Ａ環およびＢ環の一方が置換基を有していてもよい芳香環で、他方が置換基を有していてもよい芳香族複素環である前記（１）記載の化合物、
（６）Ａ環が置換基を有していてもよい芳香族複素環であり、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物、
（７）芳香族複素環が炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれたヘテロ原子を１種または２種含む５または６員の芳香族複素環である前記（５）記載の化合物、
（８）Ｃ環が置換されていてもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物、
（９）Ｃ環が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基から選ばれた置換基を１ないし３個有するベンゼン環である前記（１）記載の化合物、
（１０）Ｚ環が１または２個のオキソ基で置換されていてもよい５ないし１０員の環である前記（１）記載の化合物、
（１１）
【化３１】
【００２０】
（１２）ｎが１である前記（１）記載の化合物、
（１３）Ａ環が置換基を有していてもよいピリジン環、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｃ環が置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｚ環がオキソ化されていてもよい５ないし１０員環、
【化３２】
（１４）ＲaおよびＲbが同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、シクロアルキル基、アリール基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニル基、オキソ基である前記（１）記載の化合物、
【００２１】
（１５）ＲaおよびＲbが同一又は異なって水素原子又は▲１▼Ｃ1-6アルコキシ基、▲２▼Ｃ1-6アルキルチオ基、▲３▼アミノ基、▲４▼Ｃ1-7アシルアミノ基、▲５▼モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、▲６▼Ｃ3-10環状アミノ基、▲７▼Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の環状アミノ基、▲８▼Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基又は▲９▼Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、
又はＲa およびＲb が共に結合してハロゲン原子またはＣ1-4アルキル基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいピリジン環を形成し、
Ｂ環が▲１▼ハロゲン原子、▲２▼ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基又は▲３▼ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環であり、
Ｃ環が▲１▼ハロゲン原子、▲２▼ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基、▲３▼ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基、▲４▼Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、▲５▼Ｃ1-3アシルオキシ基又は▲６▼水酸基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環であり、
Ｚ環がＣ1-4アルキル基又は水酸基で置換されていてもよくオキソ化されていてもよい５ないし１０員の含窒素複素環基であり、
【化３３】
【００２２】
（１６）Ｒa およびＲb が共に結合してハロゲン原子またはＣ1-4アルキル基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいピリジン環を形成し、
【化３４】
（１７）ピリジン環が無置換のピリジン環である前記（１６）記載の化合物、
（１８）Ｂ環がハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基を１ないし３個有していてもよいベンゼン環である前記（１６）記載の化合物、
（１９）Ｃ環が▲１▼ハロゲン原子、▲２▼ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基又は▲３▼ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環である前記（１６）記載の化合物、
（２０）Ｚ環が式
【化３５】
【００２３】
（２１）（９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１２−ジオキソ−５−フェニル［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジンである前記（１）記載の化合物、
（２２）（９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１２−ジオキソ−［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジンである前記（１）記載の化合物、
（２３）（９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジンである前記（１）記載の化合物、
（２４）（９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジンである前記（１）記載の化合物、
【００２４】
（２５）式
【化３６】
（２６）前記（１）記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物、
（２７）前記（１）記載の化合物を含有することを特徴とするタキキニン受容体拮抗剤、
（２８）前記（１）記載の化合物を含有することを特徴とするサブスタンスＰ受容体拮抗剤、
（２９）前記（１）記載の化合物を含有することを特徴とするニューロキニンＡ受容体拮抗剤、
（３０）前記（１）記載の化合物を含有することを特徴とする排尿異常改善剤、
（３１）前記（１）記載の化合物を含有することを特徴とする喘息、リューマチ関節炎、変形関節炎、疼痛、咳、過敏性腸疾患または嘔吐改善剤に関する。
また、前記（１）項記載の化合物にはＲaおよびＲbが共に結合してＡ環を形成した式（Ia）
【化３７】
で表される化合物またはその塩も含まれる。
【００２５】
以下に、本発明を詳細に説明する。
「Ｍ環、ＸおよびＹ」について
【化３８】
前記一般式（I）（Ia）中、ＲaおよびＲbは共に結合してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素原子又はＭ環における置換基を示す。
Ｍ環における置換基ＲaおよびＲbとしては、例えば、ハロゲン原子、置換基を有していていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、シクロアルキル基、アリール基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を含んでいてもよい環状アミノ基）、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニル基、オキソ基などが挙げられる。
【００２６】
前記「ハロゲン原子」には、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が含まれる。好ましいハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素原子が含まれる。
「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどのＣ1-4 アルコキシ基など）、Ｃ1-6 アルキルチオ基（メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオなどのＣ1-4 アルキルチオ基など）、アミノ基、Ｃ1-7 アシルアミノ基（ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ベンゾイルアミノ基など）、Ｎ−アルキルアミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基などのモノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基など）、置換基を有していてもよい，１又は２個の同素環が置換したＮ−置換アミノ基（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ基などのモノ−又はジ−Ｃ3-8 シクロアルキルアミノ基；フェニルアミノ基などのＣ6-10アリールアミノ基など）、置換基を有していてもよい複素環基［例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基（例えば、ピペリジノ、４−メチルピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなどの５又は６員の非芳香族環状アミノ基；ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルなどの５又は６員の芳香族環状アミノ基など）、チオフェニル、フラニル、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール基などの芳香族複素環基、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピラジル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピローリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソキサゾリル基などの非芳香族複素環基など］、アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ基などＣ1-4 アルキルスルホニルアミノ基など）、Ｃ1-6 アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ基などのＣ1-4 アルキル−カルボニルオキシ基など）およびハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル基など）などが挙げられる。
【００２７】
好ましい「置換基を有していてもよいアルキル基」には、１〜４個程度のハロゲン原子が置換していてもよいＣ1-6 アルキル基［特にハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、１−（トリフルオロメチル）エチル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル基などのＣ1-4 アルキル基および１〜５個（特に１〜３個）程度のハロゲン原子が置換したＣ1-4 アルキル基など）］、
Ｃ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6 アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなどのＣ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルキル基）、
Ｃ1-6 アルキルチオ−Ｃ1-6 アルキル基（例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ブチルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル基などのＣ1-4 アルキルチオ−Ｃ1-4 アルキル基）、
アミノ−Ｃ1-6 アルキル基（例えば、アミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、２−アミノブチル、３−アミノブチル、４−アミノブチル基などのアミノ−Ｃ1-4 アルキル基）、
Ｃ1-7 アシルアミノ−1-6 アルキル基（ホルミルアミノメチル、アセチルアミノメチル、プロピオニルアミノメチル、ホルミルアミノエチル、アセチルアミノエチル、プロピオニルアミノエチル、ブチリルアミノエチル、ベンゾイルアミノメチル基などのＣ1-7 アシルアミノ−1-4 アルキル基）、
モノ−又はジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ−Ｃ1-6 アルキル基（例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、２−（Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基などのモノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ−Ｃ1-4 アルキル基）、
Ｃ3-10シクロアルキルアミノ−Ｃ1-6 アルキル基（例えば、シクロプロピルアミノメチル、シクロブチルアミノメチル、シクロヘキシルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノエチル、シクロヘキシルアミノメチル基、フェニルアミノメチル基などのＣ3-10シクロアルキルアミノ−Ｃ1-4 アルキル基）、
【００２８】
窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５又は６員の環状アミノ−Ｃ1-6 アルキル基（例えば、ピペリジノメチル、４−メチルピペリジノメチル、モルホリノメチル、チオモルホリノメチル、ピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、ピペリジノエチル、モルホリノエチル、ピペラジニルエチルなどの非芳香族環状アミノ−Ｃ1-4 アルキル基；ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジルエチルなどの５又は６員の芳香族環状アミノ−Ｃ1-4 アルキル基など）、
Ｃ1-6 アルキルスルホニルアミノ−Ｃ1-6 アルキル基（例えば、メチルスルホニルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノオチル、エチルスルホニルアミノエチル基などのＣ1-6 アルキルスルホニルアミノ−Ｃ1-6 アルキル基）、
Ｃ1-6 アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ1-6 基（例えば、メチルカルボニルオキシメチル、エチルカルボニルオキシメチル、ブチルカルボニルオキシメチル、メチルカルボニルオキシエチル、エチルカルボニルオキシエチル基などのＣ1-4 アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ1-4 アルキル基）などが含まれる。
【００２９】
「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基」としては、例えば、Ｃ1-6 アルコキシ基または１〜５個程度のハロゲン原子が置換したＣ1-6 アルコキシ基などが挙げられる。このようなアルコキシ基又はハロゲン化アルコキシ基には、例えば、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ基などが含まれる。好ましい「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基」には、Ｃ1-4 アルコキシ基、又は１〜３個程度のハロゲン原子が置換したＣ1-4 アルコキシ基、例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec −ブトキシ基などが含まれる。
【００３０】
「ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基」には、例えば、Ｃ1-6 アルキルチオ基、および１〜５個程度のハロゲン原子を有するＣ1-6 アルキルチオ基などが含まれ、このようなアルキルチオ基やハロゲン化アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基などが挙げられる。好ましい「ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基」には、Ｃ1-4 アルキルチオ基、又は１〜３個程度のハロゲン原子が置換したＣ1-4 アルキルチオ基、例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ基などが含まれる。
【００３１】
さらに、「シクロアルキル基」には、Ｃ3-10シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基など）などが含まれ、「アリール基」には、Ｃ6-10アリール基（例えば、フェニル基など）、「アシルアミノ基」には、例えば、Ｃ1-7 アシルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ベンゾイルアミノ基など）などが含まれる。「アシルオキシ基」には、例えば、Ｃ1-3 アシルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ基など）などが含まれる。「モノ−又はジ−アルキルアミノ基」としては、例えば、モノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基など）などが挙げられる。また、「環状アミノ基」には、例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ基など）などが含まれる。「アルキルカルボニルアミノ基」には、例えば、Ｃ1-4 アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ基など）、「アルキルスルホニルアミノ基」には、例えば、Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ基など）、「アルコキシカルボニル基」には、例えば、Ｃ1-4 アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基など）、「アルキルカルボニル基」には、例えば、Ｃ1-6 アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル基など）、「モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基」には、例えば、モノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル基など）、「アルキルスルホニル基」には、例えば、Ｃ1-6 アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル基など）などが含まれる。
【００３２】
「Ａ環およびＢ環」について
前記式（I）及び（Ia）中、Ａ環およびＢ環は、それぞれ、置換基を有していてもよい同素または複素環であり、その少なくとも一方は置換基を有していてもよい複素環である。
前記「同素または複素環」には、例えば、(i) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を、好ましくは１個ないし３個含む芳香族複素環または非芳香族複素環、または(ii)炭素原子からなる環状炭化水素（同素環）などが含まれる。
「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５又は６員の芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール環など）などが挙げられる。好ましい芳香族複素環には、例えば、ピリジン、ピラジンおよびチオフェン環などの他、例えば、ピロール、チアゾール環なども含まれる。特に(i) 炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含む６員の含窒素複素環（例えば、ピリジン、ピラジン環など）または(ii)炭素原子以外に硫黄原子を１個含む５員の芳香族複素環（例えば、チオフェン環など）などが好ましい。
【００３３】
前記「非芳香族複素環」には、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員の非芳香族複素環、好ましくは５または６員の非芳香族複素環などが含まれる。
例えば、Ａ環に関しては、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール環などが挙げられ、Ｂ環に関しては、上記のものに加えて、さらにピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール環などが挙げられる。Ａ環に関しては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子を１または２個含む６員の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン環など）などが好ましく、特にテトラヒドロピリジン環などが汎用される。Ｂ環に関しては、例えば、炭素原子以外に窒素原子を１または２個含む６員の非芳香族複素環（例えば、ピペリジン、ピペラジン環など）などが好ましく、特にピペラジン環などが繁用される。
【００３４】
前記「環状炭化水素（同素環）」には、例えば、３ないし１０員（例えは、５ないし９員）の環状炭化水素、好ましくは５または６員の環状炭化水素などが含まれる。例えば、Ａ環に関しては、ベンゼン、Ｃ3-10シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンなど）などが含まれ、シクロアルケンとしては、Ｃ5-6 シクロアルケン（例えば、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）などが好ましい。Ｂ環に関しては、上記のものに加えてさらに、Ｃ3-10シクロアルカン（例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）なども含まれ、シクロアルカンとしてはＣ5-6 シクロアルカン（例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンなど）などが好ましい。Ａ環に関しては、例えば、ベンゼン、シクロヘキセン環などの６員の同素環が好ましく、特にベンゼン環などが好ましい。Ｂ環に関しては、例えばベンゼン、シクロヘキサン環などの６員の同素環が好ましく、特にベンゼン環が好ましい。
【００３５】
Ａ環およびＢ環のうち少なくとも一方は、置換基を有していてもよい複素環で構成され、Ａ環およびＢ環の双方を、置換基を有していてもよい複素環で構成してもよい。Ａ環およびＢ環のうち一方は、▲１▼置換基を有していてもよい芳香環で構成され、他方は、▲２▼置換基を有していてもよい複素環（特に芳香族複素環）で構成されるのが好ましい。
上記▲１▼「芳香環」には、例えば、（ｉ）前記「芳香族複素環」、すなわち、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を、好ましくは１個ないし３個含む、置換基を有していてもよい５又は６員の芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール環など）または（ii）置換基を有していてもよいベンゼン環が含まれる。
【００３６】
前記▲１▼「芳香環」が有していてもよい置換基としては、例えば、後述するＡ環およびＢ環におけるのと同様の置換基が挙げられ、前記▲２▼「置換基を有していてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」には、例えば、前記「５又は６員の芳香族複素環」と同様の芳香族複素環が挙げられる。また、▲２▼「置換基を有していてもよい芳香族複素環」が有していてもよい置換基としては、例えば、後述するＡ環およびＢ環におけるのと同様の置換基が挙げられる。上記「５又は６員の芳香族複素環」としては、前記「芳香族複素環」の項で述べたのと同様の複素環などが好ましい。
さらに好ましくは、Ａ環およびＢ環のうち一方は、置換基を有していてもよい芳香族複素環（例えば、５又は６員の芳香族複素環）であり、他方は置換基を有していてもよいベンゼン環である。
【００３７】
Ａ環、Ｂ環で示される「同素または複素環」、「芳香族複素環」、「非芳香族複素環」、「環状炭化水素」、「芳香環」、「ベンゼン環」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換基を有していていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、アリール基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を含んでいてもよい環状アミノ基）、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニル基、オキソ基などが挙げられる。
Ａ環およびＢ環が有していてもよい「ハロゲン原子」には、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が含まれる。好ましいハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素原子（特にフッ素、塩素原子など）が挙げられる。
【００３８】
Ａ環およびＢ環が有していてもよい「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基など）、Ｃ1-6 アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ基など）およびハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル基など）などが挙げられる。特に、ハロゲン化されていてもよいアルキル基、例えば、Ｃ1-6 アルキル基、および１〜４個程度のハロゲン原子が置換したＣ1-6 アルキル基などが好ましい。このようなアルキル基又はハロゲン化アルキル基には、例えば、メチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、１−（トリフルオロメチル）エチル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、４−トリフルオロメチルブチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル、５−トリフルオロメチルペンチル基などが含まれる。
【００３９】
さらに好ましい「置換基を有していてもよいアルキル基」には、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基、例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル基などのＣ1-4 アルキル基や１〜３個程度のハロゲン原子が置換したＣ1-4 アルキル基などが含まれる。
Ａ環およびＢ環が有していてもよい「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基」としては、例えば、Ｃ1-6 アルコキシ基または１〜５個程度の前述のようなハロゲン原子が置換したＣ1-6 アルコキシ基などがあげられる。このようなアルコキシ基又はハロゲン化アルコキシ基には、例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ基などが含まれる。好ましい「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基」には、Ｃ1-4 アルコキシ基、又は１〜３個程度のハロゲン原子が置換したＣ1-4 アルコキシ基、例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec −ブトキシ基などが含まれる。
【００４０】
Ａ環およびＢ環が有していてもよい「ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基」には、例えば、Ｃ1-6 アルキルチオ基、および１〜５個程度の前述のようなハロゲン原子を有するＣ1-6 アルキルチオ基などが含まれ、このようなアルキルチオ基やハロゲン化アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基などが挙げられる。好ましい「ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基」には、Ｃ1-4 アルキルチオ基、又は１〜３個程度のハロゲン原子が置換したＣ1-4 アルキルチオ基、例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ基などが含まれる。
さらに、置換基としてのアリール基には、Ｃ6-10アリール基（例えば、フェニル基など）、アシルアミノ基には、例えば、Ｃ1-7 アシルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ベンゾイルアミノ基など）などが含まれる。アシルオキシ基には、例えば、Ｃ1-3 アシルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ基など）などが含まれる。モノ−又はジ−アルキルアミノ基としては、例えば、モノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基など）などが挙げられる。また、環状アミノ基には、例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）などが含まれる。アルキルカルボニルアミノ基には、例えば、Ｃ1-4 アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ基など）、アルキルスルホニルアミノ基には、例えば、Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ基など）、アルコキシカルボニル基には、例えば、Ｃ1-4 アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基など）、アルキルカルボニル基には、例えば、Ｃ1-6 アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル基など）、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基には、例えば、モノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル基など）、アルキルスルホニル基には、例えば、Ｃ1-6 アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル基など）などが含まれる。
【００４１】
以下、本明細書中で用語「ハロゲン化されていてもよい」を用いる場合、ハロゲン原子の個数は１〜５個、好ましくは１〜３個程度であることを意味する。
Ａ環、Ｂ環が有していてもよい好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキルチオ基、Ｃ1-3 アシルオキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ−カルボニル基およびオキソ基などが挙げられる。
Ａ環、Ｂ環が有していてもよいより好ましい置換基には、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基、Ｃ1-3 アシルオキシ基、オキソ基などが含まれる。特に、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基およびハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基などが好ましい。
【００４２】
Ａ環およびＢ環の置換基は、環のうち置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、置換基が２個以上である場合には、置換基はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、その個数は１〜４個程度であってもよい。置換基の個数は１〜３個程度であるのが好ましい。
Ａ環及び／又はＢ環が窒素原子を有する場合、４級アンモニウム塩を形成していてもよく、例えば、ハロゲンイオン（例えば、Ｃｌ-，Ｂｒ-，Ｉ- など）、硫酸イオン、ヒドロキシイオンなどの陰イオンと塩を形成していてもよい。
【００４３】
「Ａ環」について
Ａ環における好ましい同素環としては、置換基を有していてもよい炭素原子からなる同素環、例えば、式（A-1）
【化３９】
【００４４】
【化４０】
より好ましい同素環には、例えば、式（A-3）
【化４１】
【００４５】
また、同素環としては、例えば、下記式（A-4）
【化４２】
前記式で表される同素環において、特に好ましくは、下記の置換基を有する同素環が含まれる。
（１）Ａ1 がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素原子など）、又はハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基（例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル基など）である同素環、
（２）Ａ2 およびＡ3 が、同一又は相異なって、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基（例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル基など）、又はハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ基など）である同素環、
（３）Ａ4 およびＡ5 が、同一又は相異なって、Ｃ1-4 アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル基など）である同素環、
（４）Ａ1 がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素原子など）、
（５）Ａ2 およびＡ3 が、同一又は相異なって、Ｃ1-4 アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ基など）である同素環。
【００４６】
Ａ環における好ましい芳香族複素環又は非芳香族複素環としては、５又は６員の芳香族複素環又は非芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、チオフェン、テトラヒドロピリジン、ピロール、チアゾール環などが挙げられる。具体的には、例えば、式（A-5）で表される複素環が好ましい。
【化４３】
【化４４】
Ａ環は、５又は６員の窒素含有複素環、例えば、(i) 炭素原子以外に窒素原子を１又は２個含む６員の芳香族含窒素複素環（例えば、ピリジン、ピラジン環など）、(ii)炭素原子以外に、窒素原子を１又は２個含む６員の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン環など）などであるのが好ましい。特に好ましいＡ環には、芳香族含窒素複素環、なかでもピリジン環などが含まれる。
【００４７】
「Ｂ環」について
Ｂ環における好ましい同素環としては、置換基を有していてもよい炭素原子からなる同素環、例えば、式（B-1）
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【００４８】
さらに好ましい同素環には、式（B-4）
【化４８】
特に好ましい同素環としては、下記式（B-5）
【化４９】
【００４９】
前記式中、Ｂ1 〜Ｂ10におけるハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素原子など含まれ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基には、例えば、メチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、イソプロピル基などが含まれ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基には、例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、プロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、イソプロポキシ基などが含まれる。
【００５０】
また、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環であるのも好ましい。このようなベンゼン環には、例えば、式（B-6）
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【００５１】
前記式中の置換基の中で、特に好ましい置換基としては、
（１）Ｂ1 、Ｂ2 、Ｂ3 、Ｂ4 、Ｂ5 およびＢ6 が、同一又は相異なって、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素原子など）またはハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基（例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル基など）、
（２）Ｂ1 、Ｂ2 、Ｂ3 、Ｂ4 、Ｂ5 およびＢ6 が、同一又は相異なって、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ基など）、
（３）Ｂ7 、Ｂ8 およびＢ9 が、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素原子など）、
（４）Ｂ10がフッ素原子、
（５）Ｂ10がＣ1-4 アルキル基（例えば、メチル基など）などが挙げられる。
より好ましい置換基を有していてもよいベンゼン環としては、下記式（B-9）
【化５３】
【００５２】
Ｂ環において好ましい芳香族複素環又は非芳香族複素環としては、例えば、ピリジン、チオフェン、ピペリジン環などの５又は６員の芳香族複素環または非芳香族複素環が挙げられ、これらの環は、前記Ａ環の項で例示したのと同様の好ましい置換基を有していてもよい。
Ｂ環が芳香族複素環又は非芳香族複素環である場合、特に好ましい芳香族複素環又は非芳香族複素環には、例えば、式（B-10）
【化５４】
Ａ環およびＢ環の双方又はいずれか一方が複素環である場合、この複素環としては、無置換の複素環も好ましい。
【００５３】
Ａ環とＢ環の組み合わせ
Ａ環およびＢ環の好ましい組み合わせ（１）は、次の通りである。
（１）Ａ環およびＢ環のうちいずれか一方：Ｃ1-4 アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル基など）で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含む５又は６員の複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、チオフェン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン環など）、
Ａ環およびＢ環の他方：ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基（例えば、メチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、プロピル、イソプロピル基など）およびハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基など）から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環。
【００５４】
Ａ環およびＢ環のさらに好ましい組み合わせ（２）は、次の通りである。
（２）Ａ環およびＢ環のうちいずれか一方：炭素原子以外に窒素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含む５又は６員の芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、チオフェン環など）で、
Ａ環およびＢ環の他方：ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基（例えば、メチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、プロピル、イソプロピル基など）およびハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基など）から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環。
特に、Ａ環が置換基を有していてもよい前記芳香族複素環（例えば、５又は６員の芳香族複素環、特にピリジン環など）、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環であるのが好ましい。
【００５５】
「Ｃ環」について
前記式中、Ｃ環は置換基を有していてもよい同素環又は置換基を有していてもよい複素環を示す。前記同素環又は複素環は、同一又は相異なる置換基を１〜５個程度、好ましくは１〜３個程度有していてもよい。また、それらの置換基は同素環又は複素環のいずれの位置に置換していてもよい。
同素環には、「Ａ環及びＢ環」の項で述べたのと同様の「環状炭化水素（同素環）」、例えば、ベンゼン、Ｃ3-10シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンなど）、Ｃ3-10シクロアルカン（例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）などの３ないし１０員の環状炭化水素、好ましくは５又は６員の環状炭化水素などが含まれる。好ましい同素環には、ベンゼン、シクロヘキセン、シクロヘキサン環などの６員の同素環が含まれ、特にベンゼン環が好ましい。
【００５６】
前記ベンゼン環などの同素環の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-10 アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、パーフルオロブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル基など）、アミノ基で置換されたＣ1-4 アルキル基（例えば、アミノメチル、２−アミノエチル基など）、モノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基で置換されたＣ1-4 アルキル基（例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル基など）、カルボキシル基で置換されたＣ1-4 アルキル基（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル基など）、Ｃ1-4 アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ1-4 アルキル基（例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル基など）、ヒドロキシル基で置換されたＣ1-4 アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基など）、Ｃ1-4 アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ1-4 アルキル基（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル基など）、Ｃ3-10 シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-10アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、パーフルオロブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ基など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ基など）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基など）、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基など、具体的には、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）、Ｃ1-4 アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなど）、アミノカルボニルオキシ基、モノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノカルボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシなど）、Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ基など）、Ｃ1-4 アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル基など）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、カルボキシル基、Ｃ1-6 アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル基など）、Ｃ3-6 シクロアルキル−カルボニル基（例えば、シクロヘキシルカルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル基など）、Ｃ1-6 アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル基など）などが挙げられる。
【００５７】
さらに、Ｃ環としての同素環は、例えば、１個の５又は６員の芳香族単環式複素環基（例えば、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル基など）などで置換されている場合があり、これらの芳香族単環式複素環基は、１〜３個程度のハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル基など）などで置換されていてもよい。
【００５８】
Ｃ環としての同素環（ベンゼン環など）に置換する好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6 アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、パーフルオロブチル基など）、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6 アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ブトキシ基など）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基で置換されたＣ1-4 アルキル基（例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル基など）、モノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基など）、Ｃ1-4 アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基など）、カルボキシル基およびカルバモイル基などが挙げられれる。
【００５９】
特に、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル基など）、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、プロポキシ基など）、ジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基など）、Ｃ1-3 アシルオキシ基（例えば、アセトキシ基など）およびヒドロキシル基などが好ましい。これらの置換基の数は、例えば、１〜３個程度であるのが好ましい。
【００６０】
「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」には、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの１種または２種のヘテロ原子を、１〜４個含む５〜１０員の複素環などが含まれる。複素環としては、具体的には、例えば、（１）フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５又は６員の芳香族単環式複素環；
【００６１】
（２）ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの９又は１０員の芳香族縮合複素環；または
【００６２】
（３）オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニルなどの５〜１０員の非芳香族複素環などが挙げられる。
前記複素環（１）〜（３）のうち、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５又は６員の複素環が広く利用される。このような複素環には、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニルなどが含まれる。
複素環が有していてもよい置換基としては、前記「置換基を有していてもよい同素環」の項で述べたのと同様の置換基が挙げられる。
【００６３】
より好ましいＣ環には、置換基を有していてもよいベンゼン環（特に、置換基により置換されたベンゼン環）、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基、ジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基、Ｃ1-3 アシルオキシ基およびヒドロキシル基より選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環（特に前記置換基で置換されたベンゼン環）が含まれる。具体的には、好ましいＣ環には、例えば、下記式（C-1）
【化５５】
【化５６】
【００６４】
ここで、Ｃ1 、Ｃ2 、Ｃ3 、Ｃ4 又はＣ5 で示されるハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基およびモノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基は、前記したハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基およびモノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基と同様のものが用いられる。
より好ましいＣ環には、例えば、前記式（C-1）及び（C-2）において、Ｃ1 〜Ｃ5 が下記の置換基であるベンゼン環が含まれる。
（１）Ｃ1 、Ｃ2 およびＣ3 が、同一又は相異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基又はハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基、
（２）Ｃ1 、Ｃ2 およびＣ3 が、同一又は相異なって、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基、
（３）Ｃ1 、Ｃ2 およびＣ3 が、同一又は相異なって、ハロゲン原子、
（４）Ｃ1 、Ｃ2 およびＣ3 が、同一又は相異なって、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基、
【００６５】
（５）Ｃ1 、Ｃ2 およびＣ3 が、同一又は相異なって、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシル基、
（６）Ｃ4 およびＣ5 が、同一又は相異なって、ハロゲン原子、
（７）Ｃ4 およびＣ5 が、同一又は相異なって、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基、または
（８）Ｃ4 およびＣ5 が、同一又は相異なって、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基。
前記態様（１）〜（８）において、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基」および「ハロゲン原子」としては、前記と同様の基又は原子が例示できる。
【００６６】
さらに好ましいＣ環としては、例えば、前記式（C-2）において、Ｃ4 およびＣ5 が下記の置換基であるベンゼン環が挙げられる。
（ａ）Ｃ4 およびＣ5 のうち一方が水素原子、他方がメトキシ基、
（ｂ）Ｃ4 およびＣ5 が塩素原子、
（ｃ）Ｃ4 およびＣ5 のうち一方がメトキシ基、他方がイソプロピル基、
（ｄ）Ｃ4 およびＣ5 のうち一方がメトキシ基、他方が１−メトキシ−１−メチルエチル基、または
（ｅ）Ｃ4 およびＣ5 がトリフルオロメチル基。
【００６７】
「Ｚ環」について
前記式中、Ｚ環は置換されていてもよい環を示す。Ｚ環の置換基としては、種々の置換基、例えば、アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル基などの炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状アルキル基）、アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec −ブテニル基などの炭素数２〜６のアルケニル基、好ましくは炭素数２〜４のアルケニル基）、アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、sec −ブチニル基などの炭素数２〜６のアルキニル基、好ましくは炭素数２〜４のアルキニル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基などのＣ3-8 シクロアルキル基、好ましくはＣ3-6 シクロアルキル基）、シクロアルキル−アルキル基（例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチル基などのＣ3-6 シクロアルキル−Ｃ1-4 アルキル基）、アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル基などの炭素数６〜１４のアリール基、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基、特にフェニル基）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基など）、Ｃ1-4 アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ基など）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基など）、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５〜９員の環状アミノ基など、具体的には、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ基など）、Ｃ1-4 アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ基など）、Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ基など）、Ｃ1-4 アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基など）、カルボキシル基、Ｃ1-6 アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ1-4 アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基など）、Ｃ1-6 アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル基など）、オキソ基、チオキソ基などが挙げられる。これらの置換基の数は、Ｚ環の大きさに応じて、例えば、１〜５個程度、好ましくは１又は２個程度である。
【００６８】
Ｚ環は、Ｙ及び窒素原子Ｎ以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよい複素環であってもよいが、オキソ化されていてもよい環であるのが好ましい。
Ｚ環には、下記式（Z-1）
【化５７】
Ｚ環を形成するＤおよびＥとしては、少なくとも一方がオキソ化されていてもよいアルキレン基、オキシアルキレン基、イミノアルキレン基などが挙げられる。好ましいＤおよびＥはそれぞれオキソ化されていてもよいアルキレン基、オキシアルキレン基である場合が多い。ＤおよびＥで表されるオキソ化されていてもよいアルキレン基、オキシアルキレン基、イミノアルキレン基は、Ｚ環が５〜１２員環、好ましくは５〜９員環を形成する炭素数を有するのが好ましい。なお、ＤおよびＥで表されるアルキレン基の炭素数は、同一又は異なっていてもよい。
【００６９】
好ましいＤには、例えば、オキソ化されていてもよいＣ1-7 アルキレン基（特にオキソ化されていてもよいＣ1-5 アルキレン基）、Ｃ1-7 オキシアルキレン基（特にＣ1-5 オキシアルキレン基）、Ｃ1-7 イミノアルキレン基（特にＣ1-5 イミのアルキレン基）が含まれる。さらに好ましいＤには、式 −（ＣＨ2）m−（式中、ｍは１〜７）で表されるアルキレン基、式 −Ｏ−（ＣＨ2）p−（式中、ｐは１〜７の整数）で表されるオキシアルキレン基、式 −ＮＨ−（ＣＨ2）q−（式中、ｑは１〜７の整数）で表されるイミノアルキレン基が含まれる。上記式において、ｍ及びｐは、それぞれ１〜５、特に２〜５であるのが好ましい。
好ましいＥには、例えば、オキソ化されていてもよいＣ1-3 アルキレン基、特にオキソ化されていてもよい炭素数１又は２のアルキレン基、なかでもオキソ化されていてもよいメチレン基が含まれる。
前記Ｚ環に置換可能なオキソ基の数は特に制限されず、Ｚ環の大きさに応じて１〜３程度の範囲から選択できるが、Ｚ環が５〜１０員である場合、オキソ基の数は１又は２個程度である。オキソ基は、Ｄ及び／又はＥの少なくともいずれか一方に置換していればよい。好ましいＺ環において、オキソ基はＥに置換している。
【００７０】
好ましいＺ環において、Ｄは炭素数１〜５、特に炭素数２〜５のアルキレン基又はオキシアルキレン基であり、Ｅはオキソ化された炭素数１又は２のアルキレン基、特に＞Ｃ＝Ｏである。好ましいＺ環には、例えば、下記式（Z-2）
【化５８】
で表される５〜９員環が含まれる。
【００７１】
「ｎについて」
前記式中、ｎは１ないし６の整数を示し、１〜３の整数、特に１又は２であるのが好ましい。さらに好ましくは、ｎは１である。
化合物（ I ）及び（ Ia ）について
前記一般式（I） 及び一般式（Ia）で表される化合物において、前記「Ｍ環」
【化５９】
【化６０】
【００７２】
前記一般式（I）、特に一般式（Ia）で表される化合物のうち、好ましい化合物（１）には、次のような化合物又は薬学上許容可能な塩が含まれる。
Ａ環およびＢ環のうちいずれか一方が、炭素原子以外に、窒素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１又は２個含む５又は６員の複素環であり、他方がベンゼン環であり、Ａ環およびＢ環は、ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基から選ばれた１又は２個の置換基を有していてもよい；
Ｃ環が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6 アルキル基（好ましくはＣ1-4 アルキル基）およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6 アルコキシ基（好ましくはＣ1-4 アルコキシ基）から選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｚ環を構成するＤが−（ＣＨ2）m−（ｍは１〜７の整数を示す）又は−Ｏ−（ＣＨ2）p−（ｐは１〜７の整数を示す）；
【００７３】
Ｚ環を構成するＥが＞Ｃ＝Ｏ；
【化６１】
上記「５又は６員の複素環」としては、例えば、ピリジン、ピラジン、ピロール、チオフェン、チアゾール、テトラヒドロピラジン、ピペリジンなどが挙げられ、具体的には、Ａ環として、前記式（A-5）で表される複素環などが挙げられ、Ｂ環としては、前記式（B-7）（B-8）、特に前記式（B-10）で表されるベンゼン環などが挙げられる。
前記「ハロゲン原子」には、例えば、フッ素、塩素、臭素原子などが含まれ、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基」としては、例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル基などがあげられ、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6 アルキル基」には、上記アルキル基又はハロゲン化アルキル基に加えて、ペンチル、ヘキシル基などが含まれる。
【００７４】
「ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、tert−ブトキシ基などがあげられ、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6 アルコキシ基」には、上記アルコキシ基又はハロゲン化アルコキシ基に加えて、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基などが含まれる。
前記一般式（I）、特に一般式（Ia）で表される化合物のうち、好ましい化合物（２）には、次のような化合物又は薬学上許容可能な塩も含まれる。
Ａ環が、炭素原子以外に、１個の窒素原子又は１個の硫黄原子を含む５又は６員の複素環、例えば、下記式（A-7）で表される複素環；
【化６２】
Ｃ環が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基およびハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；
Ｚ環を構成するＤが−（ＣＨ2）m−（ｍは１〜７の整数を示す）又は−Ｏ−（ＣＨ2）p−（ｐは１〜７の整数を示す）；
【００７５】
Ｚ環を構成するＥが＞Ｃ＝Ｏ；
【化６３】
「ハロゲン原子」、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルキル基」及び「ハロゲン化されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基」としては、上記化合物（１）の項で述べたのと同様の原子又は基が例示できる。
より好ましくは、ＲaおよびＲbが同一又は異なって水素原子又は▲１▼Ｃ1-6アルコキシ基、▲２▼Ｃ1-6アルキルチオ基、▲３▼アミノ基、▲４▼Ｃ1-7アシルアミノ基、▲５▼モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、▲６▼Ｃ3-10環状アミノ基、▲７▼Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の環状アミノ基、▲８▼Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基又は▲９▼Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基で置換されていてもよいＣ1 -6アルキル基、
又はＲa およびＲb が共に結合してハロゲン原子またはＣ1-4アルキル基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいピリジン環を形成し、
Ｂ環が▲１▼ハロゲン原子、▲２▼ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基又は▲３▼ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環であり、
Ｃ環が▲１▼ハロゲン原子、▲２▼ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基、▲３▼ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基、▲４▼Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、▲５▼Ｃ1-3アシルオキシ基又は▲６▼水酸基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環であり、
Ｚ環がＣ1-4アルキル基又は水酸基で置換されていてもよくオキソ化されていてもよい５ないし１０員の含窒素複素環基であり、
【化６４】
【００７６】
化合物（I）及び（Ia）のうち好ましい化合物には、例えば、下記一般式で表される化合物又はその塩が含まれる。
【化６５】
Ｄ及びＥは、それぞれ１つのオキソ基で置換されていてもよいＣ1-3アルキレン基であるのが好ましい。
化合物（I）及び（Ia）のうちさらに好ましい化合物には、例えば、下記一般式で表される化合物又はその塩が含まれる。
【化６６】
ｍは２〜５の整数が好ましい。
前記式（I）及び（Ia）で表される化合物が塩を形成し、それが医薬品として用いられる場合、塩としては薬学上許容可能な塩が好ましい。
薬学上許容可能な塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸および硝酸などの無機酸との塩、または酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パルミチン酸、サリチル酸およびステアリン酸などの有機酸との塩が例示できる。
【００７７】
本発明の化合物（I）及び（Ia）又はその塩には、シス，トランス異性体などの立体異性体、ラセミ体の他、Ｒ体及びＳ体などの光学活性体も含まれる。また、Ｚ環などの環の大きさによっては、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体も本発明の化合物（I）及び（Ia）又はその塩に含まれる。
【００７８】
化合物又はその塩の製造方法
本発明の化合物（I）及び（Ia）又はその塩は、例えば、下記一般式（II）
【化６７】
化合物（II）の脱離基Ｌとしては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素原子など）または置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基など）などが例示できる。
化合物（II）は遊離の化合物として用いてもよいが、その塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどのようなアルカリ金属塩など）の形態で反応に供してもよい。反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好ましく用いられる。
【００７９】
塩基の添加は反応を有利に進める。このような塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなど）が好適である。
なお、前記環化反応では、塩基を使用する代りに、化合物（II）を塩基との塩（例えば、前記アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩など）に変換して反応させてもよい。塩基の量は、用いられる化合物（II）および溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（II）１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜５モル程度である。
反応温度は、例えば、約−５０℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（II）の種類またはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、１〜７２時間、好ましくは１〜２４時間程度である。
【００８０】
本発明の化合物（I）及び（Ia）のうち、Ａ環がテトラヒドロピリジン環である化合物はＡ環がピリジン環である化合物を還元反応に付すことにより製造できる。この還元反応は、種々の方法により行うことができ、例えば、接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法が好ましい。接触還元法で使用される触媒としては、例えば、白金黒、酸化白金、白金炭素などの白金触媒、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭素などのパラジウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル、漆原ニッケルなどのニッケル触媒などが挙げられる。触媒の使用量は触媒の種類により異なり、通常、化合物（I）及び（Ia）に対して０．１〜１０％（ｗ／ｗ）程度である。
還元反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類などが挙げられる。反応温度は、例えば、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１１０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ましくは１〜１６時間程度である。反応は、通常、常圧下で行う場合が多いが、必要により、加圧下（例えば、３〜１０気圧程度）で行なわれる。
このような還元反応は、他の芳香族複素環を非芳香族複素環に変換する方法にも適用できる。
【００８１】
さらに、Ａ環がテトラヒドロピリジン環である化合物は、Ａ環がピリジン環である化合物を、式 Ｑ−Ｌ′（式中、Ｑは置換基を有していてもよいアルキル基をＬ′は脱離基を示す。）で表わされるアルキル化剤と反応させて四級塩とし、次いで生成した四級塩を還元反応に付すことによっても製造できる。脱離基Ｌ′としては、前記脱離基Ｌと同様の脱離基が例示できる。
四級塩への変換に用いられるアルキル化剤Ｑ−Ｌ′としては、アルカンのハライド（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステル、またはスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが用いられ、特にアルキルハライド類が好ましく使用される。アルキル化剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜１００当量、好ましくは１〜３０当量程度である。
アルキル化剤との反応は、通常、溶媒中で行なわれる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが使用でき、アルキル化剤自体を溶媒として用いてもよい。反応温度は、例えば、１０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１１０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５〜２４時間、好ましくは１〜１６時間程度である。
【００８２】
生成した四級塩のテトラヒドロピリジン環への還元反応は、不活性溶媒中、金属水素化物などの還元剤の存在下で行うことができる。還元剤としての金属水素化物には、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどが含まれる。好ましい金属水素化物には、水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、四級塩に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量程度である。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのような低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類などが例示でき、これらの溶媒は、単独でまたは混合して使用できる。反応温度は、通常、約−１００℃〜４０℃、好ましくは約−８０℃〜２５℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜１０時間、好ましくは１０分間〜５時間程度である。
前記四級塩の還元反応において、化合物の種類によっては本発明の化合物の一つであるジヒドロピリジン環を有する化合物が生成する場合もある。このジヒドロピリジン環は、例えば、前記接触還元法などにより、さらに還元されたテトラヒドロピリジン環へ変換できる。また、前記Ａ環がテトラヒドロピリジン環であり、その窒素原子が水素原子を有する場合、前記式 Ｑ−Ｌ′（式中の記号は前記と同意義を示す。）で表わされるアルキル化剤を用いて、窒素原子にＱ基を導入した化合物を得ることができる。
【００８３】
また、前記Ａ環がピリジン環の四級塩である化合物を、酸化反応に付すことにより、Ａ環がピリドン環である化合物を製造することができる。この酸化反応は、例えば、公知の方法〔イー・エー・プリル（E. A. Prill ）ら、オーガニックシンセシース（Organic Syntheses ）、合本第２巻，４１９頁（１９５７年発行）〕またはそれに準じた方法により行うことができる。
Ｂ環が芳香族複素環である化合物は、前記と同様の還元反応に付すことにより、Ｂ環が非芳香族複素環である化合物に変換することができる。
【化６８】
【００８４】
このような方法で生成する化合物（I）及び（Ia）またはその塩が、Ａ環、Ｂ環およびＣ環で示される基のベンゼン環に低級（Ｃ1-6 ）アルコキシ基を含む場合、必要に応じて、慣用の方法、例えば、三臭化ホウ素などと反応させることにより、低級アルコキシ基を水酸基に変換することもできる。この反応は、通常、溶媒（例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類など）中で、約−２０℃〜８０℃、好ましくは約０℃〜３０℃程度で行なうことができる。三臭化ホウ素の使用量は、低級アルコキシ基１個に対して、約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。反応時間は、通常、１５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜１２時間程度である。
また、前記の方法で製造される化合物（I）及び（Ia）またはその塩が、Ａ環、Ｂ環およびＣ環で示される基のベンゼン環にヒドロキシル基を含む場合、必要によりアルキル化またはアシル化反応に供することにより、ヒドロキシル基をアルコキシまたはアシルオキシ基に変換できる。
【００８５】
アルキル化反応は、溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤を反応させることにより行なうことができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類などがあげられる。塩基には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が含まれる。また、アルキル化剤には、例えば、置換基を有していてもよいアルカンのハライド（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステルまたはスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが含まれる。アルキル化剤の使用量は原料フェノール性誘導体１モルに対して約１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量程度である。反応温度は、通常、−１０℃〜１００℃、好ましくは約０℃〜８０℃程度である。反応時間は通常１５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜１２時間程度である。
【００８６】
アシル化反応は、所望のカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させることにより行われる。この反応はアシル化剤の種類、原料フェノール性誘導体の種類によっても異なるが、通常、溶媒中で行われ、反応促進のため適宜の塩基を添加してもよい。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロルメタンなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ピリジンなどの芳香族アミン類などが例示できる。また、塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩、トリエチルアミンなどの３級アミン類、ピリジンなどの芳香族アミン類などが挙げられる。アシル化剤としてのカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、混合酸無水物、酸ハライド（例えば、クロリド、ブロミド）などが使用できる。これらアシル化剤の使用量は、原料フェノール性誘導体１モルに対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応温度は、通常、０℃〜１５０℃、好ましくは約１０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、１５分間〜１２時間、好ましくは３０分間〜６時間程度である。
【００８７】
なお、Ｄがオキシアルキレン基［−Ｏ−（ＣＨ2）q−］又はイミノアルキレン基［−ＮＨ−（ＣＨ2）q−］である化合物は、Ｄを介することなくＭ環に置換した脱離基Ｌａ（ハロゲン原子などの前記脱離基Ｌ，窒素原子に置換基を有していてもよいアミド基など）と、Ｅに隣接する窒素原子に結合した置換基の反応性基（例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基などの活性水素原子）とを、前記の方法に準じて反応させることにより得ることができる。Ｅに隣接する窒素原子に結合した置換基としては、例えば、Ｃ1-6 アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基などから選択された置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖Ｃ1-6 アルキレン基などが挙げられる。
【００８８】
これらの方法において化合物（Ｉ）及び（Ia）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸など）、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウムなど）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンなど）などとの塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。
【００８９】
これらの方法により生成した目的化合物（Ｉ）及び（Ia）またはその塩は、慣用の分離精製手段（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）を用いることにより分離精製することができる。化合物（Ｉ）及び（Ia）が光学活性体である場合、慣用の光学分割法によりｄ体とｌ体とに分離することができる。
本発明の化合物（I）及び（Ia）又はその塩を製造するための原料化合物（II）のうち、
【化６９】
【化７０】
前記反応工程式１の工程１及び工程２は、Ａ環およびＢ環が共に置換していてもよいベンゼン環である化合物に関するイソキノロン骨格化合物の公知の合成法（例えば、ＥＰ−Ａ−４８１３８３などに記載の方法）に準じて行うことができる。工程１は、化合物（III）のカルボキシル基とイミノジアセトニトリルのアミノ基との反応により、アミド体（IV）を生成させる工程である。この反応は、化合物（III）又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とイミノジアセトニトリルを用い、通常、溶媒中で行なうことができる。反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステルなどがあげられる。溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどアミド類などが使用できる。イミノジアセトニトリルの使用量は、前記化合物（III）の反応性誘導体１モルに対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量程度である。
【００９０】
前記反応は塩基の存在下で行うことにより、反応を促進させてもよい。塩基としては、例えば、有機塩基（トリエチルアミンなどのアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの環状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの芳香族アミン類など）、無機塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩など）が使用できる。塩基の使用量は、例えば、化合物（III）またはその反応性誘導体１モルに対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量程度である。また、工程１の反応は、水と非混和性の溶媒を用いてもよく、この場合、反応系に水を添加し、２相系で反応させてもよい。
反応時間は、通常、１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度である。反応温度は、通常、−１０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃程度である。
【００９１】
工程２は、工程１で生成した化合物（IV）を分子内付加脱水させることにより閉環体（V）を得る工程である。この反応には、通常、塩基が用いられる。塩基としては、例えば、有機塩基（例えば、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ），Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウム ヒドロキシド（ＴｒｉｔｏｎＢ）など）、無機塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなど）が挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（IV）に対して０．５〜２０当量、好ましくは１〜５当量程度である。
【００９２】
この閉環反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、工程１で使用可能な溶媒を使用することができる。反応温度は、使用する塩基の種類によって異なり、例えば、約−８０℃〜２００℃、好ましくは約−５０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、原料、塩基、反応温度、溶媒の種類により異なり、例えば、約１０分間〜２４時間程度である。
前記反応においては、中間体として分子内付加体が生成するが、脱水反応を促進させるため、脱水剤（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、無水酢酸など）を共存させて反応させる方法、中間体を単離した後、脱水剤の存在下に反応させる方法により、化合物（V）を得るのが好ましい場合がある。
【００９３】
工程３は、工程２で生成した化合物（V）のＮ−シアノメチル基のシアノ基を加水分解反応によりカルボキシル基に変換し、化合物（VI）を生成させる工程である。
加水分解反応は、慣用の方法、例えば、化合物（V）を、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、酢酸、プロピオン酸などの有機酸、エーテル類など）中、酸（好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸）の存在下、約１５℃〜１３０℃程度の温度で処理することにより行うことができる。
工程４は、工程３で生成した化合物（V）のカルボキシル基を還元してヒドロキシメチル基へ変換することにより、化合物（VII）を生成させる工程である。この還元反応は、慣用の方法、例えば、化合物（V）のカルボキシル基をその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル、エステルなど）に変換し、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなど）と溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類など）中、約０℃〜１００℃程度の温度で処理することにより行うことができる。
【００９４】
工程５は、前記工程４で生成した化合物（VII）を酸性条件下で処理して、ラクトン体（VIII）を生成させる工程である。この工程は前記工程３と同様の条件下に行うことができる。
工程６は、前記工程５で生成した化合物（VIII）とアミン類とを反応させ、アミド体（IX）を生成させる工程である。この反応は、溶媒の非存在下、又は溶媒の存在下で行うことができ、溶媒としては、例えば、前記工程１で使用される溶媒が使用できる。アミン類の使用量は、例えば、化合物（VIII）１モルに対して１〜５０モル、好ましくは１〜１０モル程度である。反応は、例えば、約１５℃〜２００℃、好ましくは約５０℃〜１８０℃程度の温度で行うことができる。工程６では、Ｘがヒドロキシル基である化合物（IX）が生成する。
工程７は、前記工程６で生成した化合物（IX）の水酸基Ｘを脱離基Ｌに変換し、化合物（IIa）を得る工程である。
脱離基Ｌとしては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素原子など）、Ｃ1-4 アルカンスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基など）、Ｃ6-10アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、、ｐ−トルエンスルホニオキシ基など）などが挙げられる。変換反応は、通常、前記脱離基に対応する化合物（例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルなど）を用い、溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類など）中で行なうことができる。反応温度は、例えば、約０℃〜１００℃程度である。
【００９５】
原料化合物（II）の一部の化合物は、Ａ環およびＢ環が共に同素環である化合物に関する公知の方法（例えば、ＥＰ−５８５９１３などに記載の方法）又はそれに準じた方法により製造することもできる。
さらに、一般式（IIa）で表されるタイプの化合物は、前記の公知の方法（ＥＰ−４８１３８３Ａ１などに記載の方法）に準じて、
【化７１】
【化７２】
この反応工程式２において、工程１〜工程４は、Ａ環およびＢ環がともに置換基を有していてもよいベンゼン環である化合物に関する公知の方法（ＥＰ−４８１３８３Ａ１などの方法）に準じて行うことができる。工程５および工程６は、それぞれ、化合物（XII）および化合物（XIII）のカルボキシル基をアミド化する工程であり、前記反応工程式１の工程１と同様にして行うことができる。工程７は、工程５で生成した化合物（XIV）のピラン環をピリジン環に変換する工程であり、工程４と同様の方法（N.A. Santagati, E.Bousquet, G.Romeo, A.Garuso and A.Prato, Bolletino Chimica Farmaceutico, Vol. 125, p437, 1986）により行うことができる。
【００９６】
さらに原料化合物（II）のうち、
【化７３】
で表される化合物は、Ａ環およびＢ環が共にベンゼン環である化合物に関するキノキン骨格化合物の合成方法（例えば、例えば、ＥＰ−３５４９９４Ａ２，ＥＰ−３０４０６３Ａ２などに記載の方法）、および上記の化合物（IIa）（IIb）の合成方法などを組み合わせた方法などにより製造できる。
化合物（II）において、Ａ環及び／又はＢ環が非芳香含窒素複素環である化合物は、対応する芳香環を、前記の還元反応に供することにより製造できる。
化合物（II）は塩を形成していてもよく、これらの塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）との塩などが例示できる。さらに化合物（II）がカルボキシル基などの酸性基を有している場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アンモニアなど）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのトリ−Ｃ1-3 アルキルアミンなど）と塩を形成してもよい。
【００９７】
本発明の化合物（I）及び（Ia）は例えば下記の反応式に示される方法（アルキル化反応）によっても製造することができる。
【化７４】
該アルキル化反応は、溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤を反応させることにより行なうことができる。より具体的には該アルキル化反応は化合物（XV）１モルに対して、通常約１ないし３モルの塩基と、アルキル化剤を反応させることにより行うことができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好ましく用いられる。
【００９８】
塩基の添加は反応を有利に進める。このような塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなど）が好適である。
アルキル化剤には、例えば、置換基を有していてもよいアルカンのハライド（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステルまたはスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが含まれる。反応時間は塩基、アルキル化剤の種類によっても異なるが通常０℃〜室温である。反応時間は通常１〜１０時間程度である。
【００９９】
また、目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、Ｃ1-6 アルキルカルボニル基（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニル基など）、フェニルカルボニル基、Ｃ1-6 アルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ7-10アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、トリチル基、フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ1-6 アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
【０１００】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ1-6 アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル基など）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ1-6 アルキルカルボニル基（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ1-6 アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル基など）、フェニル基、Ｃ7-10アラルキル基（例えば、ベンジル基など）、Ｃ1-6 アルキルカルボニル基（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ7-10アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ピラニル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ1-6 アルキル基、フェニル基、Ｃ7-10アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜４個程度である。
【０１０１】
保護基の除去には、公知またはそれに準じる方法、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。
このような方法により生成した化合物（I）及び（Ia）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。また、このようにして得られる化合物（I）が遊離体である場合には、公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中和など）により、塩に変換することができ、逆に得られる化合物（I）が塩の形態で得られた場合には、公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体または他の塩に変換することができる。
【０１０２】
本発明の化合物（I）及び（Ia）又はその塩はカプサイシンにより誘発される気管の血管透過性の亢進抑制作用の他、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有する。
また、本発明の化合物（I）及び（Ia）又はその塩は、毒性が低く、安全である。
従って、優れたＳＰ受容体拮抗作用を有する本発明の化合物（I）及び（Ia）又はその塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、心身症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。特に、本発明の化合物（I）及び（Ia）又はその塩は、タキキニン受容体拮抗剤、頻尿、尿失禁などの排尿異常改善剤やこれらの排尿異常の治療薬として有用である。
【０１０３】
本発明の化合物（I）及び（Ia）またはその塩を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の予防・治療用製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。 本発明の製剤において、化合物（I）及び（Ia）又はその塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
【０１０４】
本発明の化合物（I）及び（Ia）またはその塩を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビヤゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。投与量は化合物（I）及び（Ia）または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、排尿異常の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（I）及び（Ia）またはその塩として約０．００５〜５０ｍｇ，好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回に分割投与できる。
【０１０５】
本発明の化合物（I）及び（Ia）又はその塩は、適宜、他の医薬活性成分と適量配合して使用することもできる。このような活性成分としては、例えば、中枢神経系作用薬（例えば、イミプラミンなど）、抗コリン作動性薬物（例えば、オキシブチニンなど）、α1−受容体遮断薬（例えば、タムスロシンなど）、筋弛緩薬（例えば、バクロフェンなど）、カリウムチャンネル開口薬（例えば、ニコランジルなど）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ニフェジピンなど）などが挙げられる。
【０１０６】
【発明の効果】
本発明の化合物（I）及び（Ia）またはその塩は、タキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用およびＮＫＡ受容体拮抗作用が高く、毒性が小さく医薬として安全である。そのため、前記化合物（I）及び（Ia）またはその塩は医薬組成物、タキキニン受容体拮抗剤及び排尿異常改善剤として有用である。
【０１０７】
【発明の実施の形態】
以下に、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０１０８】
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography 、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck ）社製の６０Ｆ254 を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
【０１０９】
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
ＥＩ−ＭＳ：電子衝撃質量分析スペクトル
ＳＩ−ＭＳ：二次電子イオン質量分析スペクトル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン，ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド，Ｈz ：ヘルツ，Ｊ：カップリング定数，ｍ：マルチプレット，ｑ：クワルテット，ｔ：トリプレット，ｄ：ダブレット，ｓ：シングレット，ｂ：ブロード，like：近似。
【０１１０】
【実施例】
実施例１
７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−６，１１−ジオキソ−１１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例１で得た化合物（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ），塩化メタンスルホニル（０．１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合液に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥し、溶媒を留去したところ、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミドが生成した。この化合物をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した後、水素化ナトリウム（６０％油状）（３０ｍｇ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水、希塩酸、水で順次洗浄、乾燥し溶媒を留去することにより、標題化合物が無色結晶（１０９ｍｇ）として得られた。
融点：２７０−２７１℃（酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.46(3H, s), 3.67(2H, t like, J=5.4Hz), 4.51(2H, t like, J=5.4Hz), 4.81(2H, s), 7.13(2H, d, J=8.1Hz), 7.33(2H, d, J=8.1Hz), 7.52(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.64(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.70(2H, s), 7.84(1H, s), 8.97(1H, dd, J=4.4, 1.6Hz)
元素分析値：Ｃ27Ｈ19Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6として
計算値（％）：Ｃ 61.02，Ｈ 3.60，Ｎ 7.91
実測値（％）：Ｃ 61.07，Ｈ 3.50，Ｎ 7.85 。
【０１１１】
実施例２
７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−６，１２−ジオキソ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例２で得たＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（３−クロロプロピル）−７，８−ジヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド（６６ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％油状）（８４ｍｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合液に２Ｎ−ＨＣｌを加えた後、炭酸カリウム水を用いてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥し、溶媒を留去することにより、表記化合物を無色結晶（３５ｍｇ）として得た。
融点：１９４−１９５℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.16(2H, m), 2.42(3H, s), 3.25-3.70(3H, m), 4.12(1H, d, J=15Hz), 5.34(1H, d, J=15Hz), 5.52(1H, m), 6.93(1H, d, J=8.2Hz), 7.20(1H, d, J=8.2Hz), 7.30-7.45(2H, m), 7.51(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.62(2H, s), 7.70(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.84(1H, s), 8.93(1H, dd, J=4.4, 1.6Hz)
元素分析値：Ｃ28Ｈ21Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6として
計算値（％）：Ｃ 61.65，Ｈ 3.88，Ｎ 7.70
実測値（％）：Ｃ 61.29，Ｈ 4.06，Ｎ 7.61 。
【０１１２】
実施例３
７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例５で得た化合物を用いて、実施例１と同様にして反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１９２−１９３℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.7-2.5(4H, m), 2.37(3H, s), 3.25(1H, m), 3.40-3.72(2H, m), 4.01(1H, d, J=15Hz), 5.13(1H, dd, J=14, 5.4Hz), 5.46(1H, d, J=15Hz), 6.85(1H, d, J=7.9Hz), 7.05(1H, d, J=7.9Hz), 7.26(1H, d, J=7.8Hz), 7.34(1H, d, J=7.8Hz), 7.42-7.60(2H, m), 7.47(2H, s), 7.81(1H, s), 8.92(1H, m)。
【０１１３】
実施例４
６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−７−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メチルフェニル）−６，１２−ジオキソ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例６で得た化合物を用いて、実施例１と同様にして反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２６４−２６６℃（酢酸エチル−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.7-2.1(2H, m), 2.43(3H, s), 3.25-3.52(3H, m), 3.84(3H, s), 4.67(2H, s), 5.39(1H, dd, J=14, 5.8Hz), 6.85-7.00(3H, m), 7.10-7.22(2H, m), 7.22-7.44(3H, m), 7.48(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.72(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 8.90(1H, dd, J=4.4, 1.4Hz)。
【０１１４】
実施例５
６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−７−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例７で得た化合物を用いて、実施例１と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２３５−２３６℃（酢酸エチルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.6-2.3(4H, m), 2.46(3H, s), 3.15-3.30(1H, m), 3.38-3.65(2H, m), 3.80(3H, s), 4.24(1H, d, J=15Hz), 5.04(1H, d, J=15Hz), 5.13(1H, dd, J=15, 6.4Hz), 6.25(1H, dd, J=7.6, 1.4Hz), 6.63(1H, dt, Jd=0.5Hz, Jt=7.6Hz), 6.82(1H, d, J=7.4Hz), 6.96(1H, dd, J=7.6, 2.0Hz), 7.11-7.34(3H, m), 7.38-7.47(1H, m), 7.47(1H, dd, J=8.3, 4.3Hz), 7.62(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 8.90(1H, dd, J=4.3, 1.7Hz)。
【０１１５】
実施例６
７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１，１２，１４−オクタヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−６，１４−ジオキソ［１，４］ジアゾニノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例８で得た化合物を用いて、実施例１と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１７７−１７９℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.45-1.95(4H, m), 2.10(2H, m), 2.33(3H, s), 3.06-3.24(1H, m), 3.32-3.56(2H, m), 3.86(1H, d, J=15Hz), 4.95(1H, dt, Jd=15Hz, Jt=4.8Hz), 5.38(1H, d, J=15Hz), 6.86(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 7.00(1H, d, J=8.0Hz), 7.17(1H, d, J=8.2Hz), 7.29(1H, dd, J=8.2, 1.5Hz), 7.40-7.54(2H, m), 7.44(2H, s), 7.79(1H, s), 8.89(1H, dd, J=3.8, 2.0Hz)。
【０１１６】
実施例７
７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−６，１２−ジオキソ−５−フェニル［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例９で得た化合物を用いて、実施例１と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２４４−２４５℃（酢酸エチル−ＴＨＦ−エチルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：2.00-2.25(2H, m), 3.25-3.70(3H, m), 4.15(1H, d, J=15Hz), 5.30(1H, d, J=15Hz), 5.52(1H, m), 7.05(1H, d, J=7.4Hz), 7.3-7.7(6H,m), 7.62(2H, s), 7.84(1H, s), 8.93(1H, dd, J=4.2, 1.6Hz)。
【０１１７】
実施例８
７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例１０で得た化合物を用いて、実施例１と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２０５−２０６℃（酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.70-2.35(4H, m), 3.18-3.36(1H, m), 3.4-3.7(2H, m), 3.98(1H, d, J=15Hz), 5.14(1H, dd, J=14, 5.8Hz), 5.43(1H, d, J=15Hz), 6.94(1H, d, J=7.3Hz), 7.19 (1H, t, J=7.3Hz), 7.3-7.6(5H, m), 7.44(2H, s), 7.79(1H, s), 8.91(1H, dd, J=4.0, 1.8Hz)。
【０１１８】
実施例９
７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン
参考例１１で得た化合物を用いて、実施例１と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２３１−２３３℃（ＴＨＦ−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.7-2.3(4H, m), 2.37(3H, s), 3.2-3.7(3H, m), 4.00(1H, d, J=15Hz), 5.05(1H, dd, J=15, 6.2Hz), 5.44(1H, d, J=15Hz), 6.83(1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 6.98(1H, d, J=5.4Hz), 7.04(1H, d, J=7.8Hz), 7.25(1H, d, J=7.8Hz), 7.33(1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 7.46(2H, s), 7.81(1H, s), 8.64(1H, d, J=5.4Hz), 9.68(1H, s)。
【０１１９】
実施例１０
７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４，６，７，８，９，１０，１１−デカヒドロ−２−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン
実施例９で得た化合物（２５０ｍｇ）、ヨードメタン（３ｍｌ）および酢酸エチル（６ｍｌ）の混合物を１．５時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物をメタノール（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃で、撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、０℃で１時間撹拌した後、濃縮した。。濃縮液に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム・炭素（５０％含水）（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液から溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）に付すと、標題化合物が淡黄色結晶（１５０ｍｇ）として得られた。
融点：２３３−２３５℃（ＴＨＦ−酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.7-2.6(8H, m), 2.31(3H, s), 2.47(3H, s), 3.1-3.8(5H, m), 3.95(1H, d, J=15Hz), 4.93(1H, dd, J=14, 6.2Hz), 5.41(1H, d, J=15Hz), 6.72(1H, d, J=7.8Hz), 6.98(1H, d, J=7.8Hz), 7.19(2H, s), 7.42(2H, s), 7.78(1H, s)。
【０１２０】
実施例１１
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド（参考例１２）（３４８ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状）（６０ｍｇ）を加え、加熱還流下、２時間撹拌した。反応混合液に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥後、溶媒を留去することにより、標題化合物が無色結晶（２７８ｍｇ）として得られた。
融点：２００−２０１℃（エタノール−ヘキサンから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：3.70(2H, t, J=5.8Hz), 4.47(2H, t, J=5.8Hz), 4.88(2H, s), 7.24(1H, d, J=5.2Hz), 7.25-7.55(5H, m), 7.80(2H, s), 7.86(1H, s), 8.44(1H, d, J=5.2Hz)
ＥＩ−ＭＳ m/z： 466（Ｍ+ ）［（C23H16N2O2F6）+ ］。
【０１２１】
実施例１２
（９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１２−ジオキソ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン 参考例１３で得た化合物（７００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４１ｍｌ），塩化メタンスルホニル（０．２２４ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水（１５ｍｌ）を加え、室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を希塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去した。残留物をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した後、水素化ナトリウム（６０％油状）（７６ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）に付し、精製すると、標題化合物が無色結晶（４０８ｍｇ）として得られた。
融点：１７９−１８０℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：1.05(3H×2/3, d, J=7.0Hz), 1.22(3H×1/3, d, J=7.0Hz), 2.39(3H×1/3, s), 2.42(3H×2/3, s), 2.52(1H, m), 3.0-3.3(2H, m), 3.48(1H×2/3, dd, J=14, 4.6Hz), 3.71(1H×1/3, dd, J=16, 5.2Hz), 4.06(1H×1/3, d, J=15Hz), 4.12(1H×2/3, d, J=15Hz), 5.28-5.65(2H, m), 6.83(1H×1/3, d, J=7.4Hz), 6.96(1H×2/3, d, J=7.6Hz), 7.09(1H×1/3, d, J=7.4Hz), 7.20(1H×2/3, d, J=7.6Hz), 7.35(2H, m), 7.42-7.75(4H, m), 7.83(1H, s), 8.92(1H, d, J=3.6Hz)
元素分析値：Ｃ29Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 62.25，Ｈ 4.14 ，Ｎ 7.51
実測値（％）：Ｃ 62.00，Ｈ 4.08 ，Ｎ 7.24
［α］D ：−６０．２°（Ｃ＝０．３４８，ＭｅＯＨ）。
【０１２２】
実施例１３
（９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１２−ジオキソ−５−フェニル［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例１４で得た化合物を用いて、実施例１２と同様にして反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１５０−１５２℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：1.06(3H×2/3, d, J=7.0Hz), 1.21(3H×1/3, d, J=7.0Hz), 2.50(1H, m), 3.05-3.30(2H, m), 3.49(1H×2/3, dd, J=14, 4.6Hz), 3.72(1H×1/3, dd, J=16, 5.4Hz), 4.07(1H×1/3, d, J=15Hz), 4.14(1H×2/3, d, J=15Hz), 5.25-5.62(2H, m), 6.94(1H×1/3, d, J=7.6Hz), 7.08(1H×2/3, d, J=7.4Hz), 7.2-7.7(8H, m), 7.83(1H, s), 8.93(1H, dd, J=4.3, 1.7Hz)
元素分析値：Ｃ28Ｈ21Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 61.65，Ｈ 3.88 ，Ｎ 7.70
実測値（％）：Ｃ 61.33，Ｈ 3.89 ，Ｎ 7.51
［α］D ：＋６９．８°（Ｃ＝０．３５３，ＭｅＯＨ）。
【０１２３】
実施例１４
（９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１２−ジオキソ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例１５で得た化合物を用いて、実施例１２と同様にして反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１７９−１８０℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：実施例１２の化合物のスペクトルに同じ
元素分析値：Ｃ29Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 62.25，Ｈ 4.14 ，Ｎ 7.51
実測値（％）：Ｃ 61.94，Ｈ 4.16 ，Ｎ 7.24
［α］D ：＋５８．２°（Ｃ＝０．３５３，ＭｅＯＨ）。
【０１２４】
実施例１５
（±）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例１６で得た化合物（８３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５６ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下撹拌しながら、塩化メタンスルホニル（０．２９ｍｌ）を加えた。この混合物を氷冷下で５０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水（１５ｍｌ）を加え、室温でさらに４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を希塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去した。残留物をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した後、水素化ナトリウム（６０％油状）（９０ｍｇ）を加え、加熱還流下、１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（４６０ｍｇ）として得られた。
融点：２５７−２５８℃（酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：0.92(3H, d, J=6.6Hz), 1.73(1H, m), 1.95-2.40(2H, m), 2.98(1H, d, J=15Hz), 3.30-3.65(2H, m), 3.97(1H, d, J=15Hz), 5.11(1H, dd, J=14, 5.9Hz), 5.43(1H, d, J=15Hz), 6.93(1H, d, J=7.6Hz), 7.19(1H, dd, J=7.6, 7.0Hz), 7.3-7.6(7H, m), 7.81(1H, s), 8.91(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz)
元素分析値：Ｃ29Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 62.25，Ｈ 4.14 ，Ｎ 7.51
実測値（％）：Ｃ 61.93，Ｈ 4.05 ，Ｎ 7.57 。
【０１２５】
実施例１６
（±）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例１７で得た化合物を用いて、実施例１５と同様にして反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２８０−２８１℃（酢酸エチル−ＴＨＦ−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：0.91(3H, d, J=6.8Hz), 1.73(1H, m), 1.95-2.40(2H, m), 2.37(3H, s), 2.97(1H, d, J=15Hz), 3.35-3.62(2H, m), 3.99(1H, d, J=15Hz), 5.10(1H, dd, J=14, 5.3Hz), 5.46(1H, d, J=15Hz), 6.83(1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 7.05(1H, d, J=7.8Hz), 7.25(1H, d, J=7.8Hz), 7.34(1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 7.46(1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.47(2H, s), 7.55(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.81(1H, s), 8.91(1H, dd, J=4.2, 1.8Hz)
元素分析値：Ｃ30Ｈ25Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 62.83，Ｈ 4.39 ，Ｎ 7.33
実測値（％）：Ｃ 62.61，Ｈ 4.21 ，Ｎ 7.12 。
【０１２６】
実施例１７
（９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フニル−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例１８で得た化合物を用いて、実施例１５と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２４５−２４７℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：実施例１５の化合物のスペクトルに同じ
［α］D ：＋１３３．８°（Ｃ＝０．５１，ＭｅＯＨ）
元素分析値：Ｃ29Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 62.25，Ｈ 4.14 ，Ｎ 7.51
実測値（％）：Ｃ 62.13，Ｈ 4.13 ，Ｎ 7.40 。
【０１２７】
実施例１８
（９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例１９で得た化合物を用いて、実施例１５と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２２６−２２８℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：実施例１６の化合物のスペクトルに同じ
［α］D ：＋１０９．４°（Ｃ＝０．５４１，ＭｅＯＨ）
元素分析値：Ｃ30Ｈ25Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 62.83，Ｈ 4.39 ，Ｎ 7.33
実測値（％）：Ｃ 62.55，Ｈ 4.56 ，Ｎ 7.10 。
【０１２８】
実施例１９
（９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フニル−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例２０で得た化合物を用いて、実施例１５と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２４２−２４４℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：実施例１５の化合物のスペクトルに同じ
［α］D ：−１３０．４°（Ｃ＝０．４９６，ＭｅＯＨ）
元素分析値：Ｃ29Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 62.25，Ｈ 4.14 ，Ｎ 7.51
実測値（％）：Ｃ 62.07，Ｈ 4.15 ，Ｎ 7.36 。
【０１２９】
実施例２０
（９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例２１で得た化合物を用いて、実施例１５と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２２７−２２８℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：実施例１６の化合物のスペクトルに同じ
［α］D ：−１０７．１°（Ｃ＝０．５２１，ＭｅＯＨ）
元素分析値：Ｃ30Ｈ25Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 62.83，Ｈ 4.39 ，Ｎ 7.33
実測値（％）：Ｃ 62.55，Ｈ 4.40 ，Ｎ 7.13 。
【０１３０】
実施例２１
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン
参考例２２で得た化合物（３７０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（２００ｍｇ）およびキシレン（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流下、９時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、乾燥し溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２４２−２４３℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：3.60-3.80(4H, m), 4.81(2H, s), 4.86(1H, s), 6.87(1H, d, J=5.2Hz), 7.30-7.50(6H, m), 7.79(2H, s), 7.85(1H, s), 8.21(1H, d, J=5.2Hz)
元素分析値：Ｃ23Ｈ17Ｎ3 ＯＦ6 として
計算値（％）：Ｃ 59.36，Ｈ 3.68 ，Ｎ 9.03
実測値（％）：Ｃ 59.24，Ｈ 3.66 ，Ｎ 9.06
ＥＩ−ＭＳ m/z：465（Ｍ+ ）［（Ｃ23Ｈ17Ｎ3 ＯＦ6 )+ ］ 。
【０１３１】
実施例２２
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
参考例２３で得た化合物を用いて、実施例１１と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１８８−１８９℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.65-1.88(1H, m), 2.18-2.45(1H, m), 3.36(1H, dd, J=15.2Hz), 3.73(1H, m), 4.17(1H, d, J=15.2Hz), 4.32(1H, dt, J=12.6, 3.6Hz), 4.67(1H, ddd, J=12.6, 5.6, 2.4Hz), 5.50(1H, d, J=15.2Hz), 7.16(1H, d, J=5.2Hz), 7.20-7.45(5H, m), 7.71(2H, s), 7.83(1H, s), 8.41(1H, d, J=5.2Hz)
元素分析値：Ｃ24Ｈ18Ｎ2 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 60.00，Ｈ 3.78，Ｎ 5.83
実測値（％）：Ｃ 59.92，Ｈ 3.76 ，Ｎ 5.89 。
【０１３２】
実施例２３
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メチル−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
参考例２４で得た化合物を用いて、実施例１１と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１７９−１８１℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：2.13(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 4.42(2H, t, J=5.8Hz), 4.80(2H, s), 7.16(2H, m), 7.47(3H, m), 7.65(2H, s), 7.81(1H, s), 8.32(1H, s)。
【０１３３】
実施例２４
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
参考例２５で得た化合物を用いて、実施例１１と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１８０−１８２℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.71(1H, m), 2.07(3H, m), 2.28(1H, m), 3.24(1H, dd, J=15.2, 3.8Hz), 3.64(1H, dd, J=15.2, 12.0Hz), 4.05(1H, d, J=15.6Hz), 4.27(1H, dt, J=12.6, 3.8Hz), 4.63(1H, ddd, J=12.6, 5.4, 2.0Hz), 5.45(1H, d, J=15.6Hz), 7.38(5H, m), 7.54(2H, s), 7.78(1H, s), 8.29(1H, s)
【０１３４】
実施例２５
（±）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−６，１２−ジオキソ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例２６で得た化合物を用いて、実施例２と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２８２−２８３℃（アセトン−エチルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.43(3H, s), 3.35-3.63(3H, m), 4.02(1H×3/8, d, J=3.5Hz, -OH), 4.21(1H×3/8, d, J=15Hz), 4.30(1H×5/8, d, J=3.5Hz, -OH), 4.38(1H×5/8, d, J=15Hz), 4.60(1H, m), 5.24(1H×3/8, d, J=15Hz), 5.61(1H×5/8, d, J=15Hz), 5.68(1H, m), 6.92(1H, t-like, J=3.8Hz), 7.19-7.86(8H, m), 8.95(1H, d, J=4Hz)
元素分析値：Ｃ28Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 Ｆ6 ・1/4Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ 59.42，Ｈ 3.83 ，Ｎ 7.42
実測値（％）：Ｃ 59.45，Ｈ 3.74 ，Ｎ 7.39
ＥＩ−ＭＳ m/z：561（Ｍ+ ）［（Ｃ28Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 Ｆ6 )+ ］ 。
【０１３５】
実施例２６
７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−６，１２−ジオキソ−５−フェニル［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例２７で得た化合物と３−アミノ−１−プロパノールを用いて、参考例１３と同様にして反応し、処理することにより、Ｎ−ベンジル−７，８−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミドを調製した。この化合物を用いて実施例１２と同様に反応して処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２１０−２１２℃（酢酸エチル−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.7-2.2(2H, m), 3.2-3.6(3H, m), 4.30(1H, d, J=14Hz), 4.89(1H, d, J=14Hz), 5.43(1H, dd, J=14, 5.7Hz), 7.0-7.7(11H, m), 7.70(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.92(1H, dd, J=4.4, 1.6Hz)。
【０１３６】
実施例２７
７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例２７で得た化合物と４−アミノ−１−ブタノールを用いて、参考例１６と同様にして反応、処理してＮ−ベンジル−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシブチル）−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミドを調製し、この化合物を用いて実施例１５と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２４３−２４４℃（アセトン−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.6-2.3(4H, m), 3.15(1H, m), 3.35-3.65(2H, m), 3.76(1H, d, J=15Hz), 5.15(1H, dd, J=14, 5.7Hz), 5.42(1H, d, J=15Hz), 6.64(2H, d, J=6.2Hz), 7.0-7.3(4H, m), 7.3-7.7(6H, m), 8.91(1H, dd, J=4.2, 1.8Hz) 。
【０１３７】
実施例２８
７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１４−オクタヒドロ−６，１４−ジオキソ−５−フェニル［１，４］ジアゾニノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例２７で得た化合物と５−アミノ−１−ペンタノールを用いて、参考例１６と同様にして反応、処理してＮ−ベンジル−７，８−ジヒドロ−７−（５−ヒドロキペンチル）−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミドを調製し、この化合物を用いて実施例１５と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２２４−２２６℃（酢酸エチル−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.3-1.9(4H, m), 2.09(2H, m), 2.85-3.05(1H, m), 3.15-3.40(1H, m), 3.50(1H, dt, Jd=15Hz, Jt=6.4Hz), 3.64(1H, d, J=15Hz), 4.97(1H, dt, Jd=15Hz, Jt=4.8Hz), 5.48(1H, d, J=15Hz), 6.43(2H, d, J=7.2Hz), 7.05-7.25(4H, m), 7.3-7.7(6H, m), 8.91(1H, dd, J=4.2, 1.8Hz) 。
【０１３８】
実施例２９
７−（３，４−ジクロロベンジル）−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−６，１２−ジオキソ−５−フェニル［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例２８で得た化合物と３−アミノ−１−プロパノールを用いて、参考例１３と同様にして反応、処理してＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミドを調製し、この化合物を用いて実施例１２と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２２４−２２６℃（酢酸エチル−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.9-2.3(2H, m), 3.2-3.6(3H, m), 4.01(1H, d, J=15Hz), 5.05(1H, d, J=15Hz), 5.49(1H, dd, J=13, 5.0Hz), 6.9-7.1(2H, m), 7.25(1H, m), 7.38(1H, d, J=8.6Hz), 7.3-7.8(6H, m), 8.93(1H, d, J=4.0Hz)。
【０１３９】
実施例３０
７−（３，４−ジクロロベンジル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例２８で得た化合物と４−アミノ−１−ブタノールを用いて、参考例１６と同様にして反応、処理してＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシブチル）−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミドを調製し、この化合物を用いて実施例１５と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２３６−２３８℃（アセトン−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.7-2.3(4H, m), 3.14(1H, m), 3.39-3.60(2H, m)3.70(1H, d, J=15Hz), 5.14(1H, dd, J=15, 5.9Hz), 5.35(1H, d, J=15Hz), 6.35(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.02(2H, m), 7.18(1H, d, J=8.4Hz), 7.3-7.6(6H, m), 8.91(1H, dd, J=4.0, 1.8Hz) 。
【０１４０】
実施例３１
（Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，８−ジメチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
参考例２９で得た化合物を用いて、実施例１１と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１４７−１４８℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：0.83(3H, d, J=7.4Hz), 2.07(3H, s), 2.39(1H, m), 2.97(1H, d, J=15.4Hz), 3.48(1H, m), 3.87(1H, dd, J=10.4, 12.4Hz), 4.06(1H, d, J=15.6Hz), 4.59(1H, dd, J=5.2, 12.4Hz), 5.44(1H, d, J=15.4Hz), 7.37(5H, s), 7.53(2H, s), 7.78(1H, s), 8.29(1H, s)
元素分析値：Ｃ26Ｈ22Ｎ2 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 61.42，Ｈ 4.36 ，Ｎ 5.51
実測値（％）：Ｃ 61.30，Ｈ 4.52 ，Ｎ 5.70
［α］D 20：−１０６．８°（Ｃ＝０．２５７，ＣＨＣｌ3）。
【０１４１】
実施例３２
（Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，８−ジメチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
参考例３０で得た化合物を用いて、実施例１１と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１４７−１４９℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm:実施例３１のスペクトルに同じ
元素分析値：Ｃ26Ｈ22Ｎ2 Ｏ6 として
計算値（％）：Ｃ 61.42，Ｈ 4.36 ，Ｎ 5.51
実測値（％）：Ｃ 61.26，Ｈ 4.33 ，Ｎ 5.69
［α］D 20：＋１０２．５°（Ｃ＝０．５７３，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１４２】
実施例３３
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
参考例３１で得た化合物を用いて、実施例１１と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１５１−１５３℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：2.58(3H, s), 3.69(2H, t, J=5.4Hz), 4.47(2H, t, J=5.4Hz), 4.87(2H, s), 7.11(1H, s), 7.17-7.56(5H, m), 7.80(2H, s), 7.86(1H, s)
元素分析値：Ｃ24Ｈ18Ｎ2 Ｏ2 Ｆ6 ・1/4 Ｈ2 Ｏとして
計算値（％）：Ｃ 59.44，Ｈ 3.85 ，Ｎ 5.78
実測値（％）：Ｃ 59.42，Ｈ 3.82 ，Ｎ 5.84 。
【０１４３】
実施例３４
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−９−メチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
参考例３２で得た化合物を用いて、実施例１１と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１６４−１６５℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.79(1H, m), 2.30(1H, m), 2.56(3H, s), 3.35(1H, m), 3.77(1H, m), 4.14(1H, d, J=15.2Hz), 4.31(1H, m), 4.65(1H, m), 5.49(1H, d, J=15.2Hz), 7.02(1H, s), 7.20-7.50(5H, m), 7.72(2H,s), 7.83(1H,s)
元素分析値：Ｃ25Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 60.73，Ｈ 4.08 ，Ｎ 5.67
実測値（％）：Ｃ 60.43，Ｈ 4.04 ，Ｎ 5.74 。
【０１４４】
実施例３５
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン ９−オキシド
実施例３３で得た化合物（１．２０ｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（８７０ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に炭酸カリウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸カリウム水溶液で洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（１．１０ｇ）として得られた。
融点：１８１−１８３℃（ＴＨＦ−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：2.62(3H, s), 3.72(2H, m), 4.65(2H, m), 4.89(2H, s), 7.18(1H, s), 7.20-7.50(5H, m), 7.79(2H, s), 7.87(1H, s)
元素分析値：Ｃ24Ｈ18Ｎ2 Ｏ3 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 57.03，Ｈ 3.79 ，Ｎ 5.54
実測値（％）：Ｃ 57.15，Ｈ 3.77 ，Ｎ 5.16
【０１４５】
実施例３６
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−９−メチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン １０−オキシド
実施例３４で得た化合物を用いて、実施例３５と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶（７２７ｍｇ）として得られた。
融点：１１６−１１８℃（エタノ−ル−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：1.60-1.82(1H, m), 2.42(1H, m), 2.61(3H, s), 3.43(1H, dd, J=6.0, 17.0Hz), 3.81(1H, m), 4.18(1H, d, J=15.4Hz), 4.25(1H, m), 4.78(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 5.52(1H, d, J=15.4Hz), 7.16(1H, s), 7.18-7.50(5H, m), 7.72(2H, s), 7.84(1H, s)
元素分析値：Ｃ25Ｈ20Ｎ2 Ｏ3 ・1/4 Ｈ2 Ｏとして
計算値（％）：Ｃ 58.31，Ｈ 4.01 ，Ｎ 5.44
実測値（％）：Ｃ 58.17，Ｈ 4.38 ，Ｎ 5.31 。
【０１４６】
実施例３７
８−アセトキシメチル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド−［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例３５で得た化合物（９３９ｍｇ）と、無水酢酸（２５ｍｌ）の混合物を２０分間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（７４０ｍｇ）として得られた。
融点：１２２−１２４℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：2.18(3H, s), 3.71(2H, t, J=5.6Hz), 4.50(2H, t, J=5.6z), 4.88(2H, s), 5.21(2H, s), 7.18-7.50(6H, m), 7.79(2H, s), 7.87(1H, s)
元素分析値：Ｃ26Ｈ20Ｎ2 Ｏ4 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 58.00，Ｈ 3.74 ，Ｎ 5.20
実測値（％）：Ｃ 57.60，Ｈ 4.02 ，Ｎ 5.09 。
【０１４７】
実施例３８
９−アセトキシメチル−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
実施例３６で得た化合物を用いて、実施例３７と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶（４７９ｍｇ）として得られた。
融点：１５６−１５７℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：1.60-1.95(1H, m), 2.00-2.20(1H, m), 2.17(3H, s), 3.36(1H, m), 3.75(1H, m), 4.14(1H, d, J=15.2Hz), 4.31(1H, m), 4.61(1H, m), 5.20(2H, s), 5.48(1H, d, J=15.2Hz), 7.18(1H, s), 7.20-7.50(5H, m), 7.70(2H, s), 7.83(1H, s)
元素分析値：Ｃ27Ｈ22Ｎ2 Ｏ4 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 58.70，Ｈ 4.01 ，Ｎ 5.07
実測値（％）：Ｃ 58.81，Ｈ 4.11 ，Ｎ 5.17 。
【０１４８】
実施例３９
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例３５で得た化合物（４．４０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、撹拌下、室温でオキシ塩化リン（１．２４ｍｌ）とトリエチルアミン（１．８５ｍｌ）を同時に滴加した。この混合物を１時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残留物に炭酸カリウム水を加えて酢酸エチル−ＴＨＦで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（１．４４ｇ）として得られた。
融点：１８３−１８４℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：3.73(2H, t, J=5.4Hz), 4.51(2H, t, J=5.4Hz), 4.66(2H, s), 4.89(2H, s), 7.27(1H, s), 7.30-7.55(5H, m), 7.81(2H, s), 7.88(1H, s)
元素分析値：Ｃ24Ｈ17Ｎ2 Ｏ2 Ｆ6 Ｃｌとして
計算値（％）：Ｃ 55.99，Ｈ 3.33 ，Ｎ 5.44
実測値（％）：Ｃ 55.75，Ｈ 3.53 ，Ｎ 5.27 。
【０１４９】
実施例４０
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシメチル−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例３９で得た化合物（１５１ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（１１８ｍｇ）として得られた。
融点：１３９−１４０℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：3.51(3H, s), 3.71(2H, t, J=5.6Hz), 4.49(2H, t, J=5.6Hz), 4.58(2H, s), 4.89(2H, s), 7.27(1H, s), 7.30-7.52(5H, m), 7.81(2H, s), 7.87(1H, s)
元素分析値：Ｃ25Ｈ20Ｎ2 Ｏ3 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 58.83，Ｈ 3.95 ，Ｎ 5.49
実測値（％）：Ｃ 58.73，Ｈ 3.95 ，Ｎ 5.57 。
【０１５０】
実施例４１
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−（イソプロポキシメチル）−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例３９で得た化合物（１５０ｍｇ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）、イソプロパノール（１０ｍｌ）および水素化ナトリウム（６０％油状）（１２０ｍｇ）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）に付し、精製すると、標題化合物が無色結晶（７４ｍｇ）として得られた。
融点：１３４−１３６℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：1.26(6H, d, J=6.0Hz), 3.60-3.90(3H, m), 4.48(2H, t, J=5.4Hz), 4.63(2H, s), 4.89(2H, s), 7.27(1H, s), 7.30-7.55(5H, m), 7.81(2H, s), 7.87(1H, s)
元素分析値：Ｃ27Ｈ24Ｎ2 Ｏ3 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 60.22，Ｈ 4.49 ，Ｎ 5.20
実測値（％）：Ｃ 60.00，Ｈ 4.61 ，Ｎ 5.07 。
【０１５１】
実施例４２
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチルチオメチル−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例３９で得た化合物（１２５ｍｇ）、メタノール（５ｍｌ）および１５％メチルメルカプタンナトリウム水溶液（１ｍｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（１０３ｍｇ）として得られた。
融点：１６５−１６６℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.14(3H, s), 3.72(2H, t, J=5.4Hz), 3.79(2H, s), 4.49(2H, t, J=5.4Hz), 4.89(2H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.34(1H, s), 7.81(2H, s), 7.87(1H, s)
元素分析値：Ｃ25Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 ＳＦ6 ・1/6 Ｈ2 Ｏとして
計算値（％）：Ｃ 56.71，Ｈ 3.87 ，Ｎ 5.29
実測値（％）：Ｃ 56.67，Ｈ 3.87 ，Ｎ 5.23 。
【０１５２】
実施例４３
８−アミノメチル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例３９で得た化合物（５００ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）および２５％アンモニア水（１０ｍｌ）の混合物を、封管中、１２０℃で１時間加熱した。冷却後、溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（４４３ｍｇ）として得られた。
融点：１８８−１９１℃（ＴＨＦ−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：3.71(2H, t, J=5.6Hz), 4.00(2H, s), 4.50(2H, t, J=5.6Hz), 4.89(2H, s), 7.20-7.60(6H, m), 7.81(2H, s), 7.87(1H, s)
元素分析値：Ｃ24Ｈ19Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 58.19，Ｈ 3.87 ，Ｎ 8.48
実測値（％）：Ｃ 58.36，Ｈ 3.81 ，Ｎ 8.00 。
【０１５３】
実施例４４
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチルアミノメチル−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例３９で得た化合物（１５０ｍｇ）および４０％メチルアミン−メタノール溶液（１０ｍｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（１１５ｍｇ）として得られた。
融点：１５２−１５４℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.50(3H, s), 3.70(2H, t, J=5.6Hz), 3.89(2H, s), 4.48(2H, t, J=5.6Hz), 4.88(2H, s), 7.22-7.50(6H, m), 7.80(2H, s), 7.86(1H, s)
元素分析値：Ｃ25Ｈ21Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 58.94，Ｈ 4.15 ，Ｎ 8.25
実測値（％）：Ｃ 58.71，Ｈ 4.25 ，Ｎ 8.35 。
【０１５４】
実施例４５
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−ジメチルアミノメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例３９で得た化合物（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液にジメチルアミン（１ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（１２８ｍｇ）として得られた。
融点：１８６−１８８℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.33(6H, s), 3.60(2H, s), 3.71(2H, t, J=5.6Hz) , 4.49(2H, t, J=5.6Hz), 4.89(2H, s), 7.26(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.81(2H, s), 7.86(1H, s)
元素分析値：Ｃ26Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 59.66，Ｈ 4.43 ，Ｎ 8.03
実測値（％）：Ｃ 59.43，Ｈ 4.49 ，Ｎ 7.84 。
【０１５５】
実施例４６
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−シクロプロピルアミノメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例３９で得た化合物（１５５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にシクロプロピルアミン（０．５ｍｌ）を加え、１５時間撹拌下に加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）に付し、分離、精製すると、標題化合物が無色結晶（１２７ｍｇ）として得られた。
融点：１２９−１３１℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：0.44(4H, m), 2.19(1H, m), 3.69(2H, t, J=5.6Hz) , 3.97(2H, s), 4.48(2H, t, J=5.6Hz) , 4.87(2H, s), 7.25(1H, s), 7.26-7.55(5H, m), 7.79(2H, s), 7.86(1H, s)。
元素分析値：Ｃ27Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 ・1/6 Ｈ2 Ｏとして
計算値（％）：Ｃ 60.22，Ｈ 4.37 ，Ｎ 7.80
実測値（％）：Ｃ 59.98，Ｈ 4.40 ，Ｎ 7.85 。
【０１５６】
実施例４７
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−（４−メチルピペラジノメチル）−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例３９で得た化合物（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＮ−メチルピペラジン（１ｍｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（１０５ｍｇ）として得られた。
融点：１８１−１８２℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：2.30(3H, s), 2.48(4H, br), 2.59(4H, br), 3.68(2H, s), 3.71(2H, t, J=5.6Hz), 4.48(2H, t, J=5.6Hz), 4.89(2H, s), 7.27(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.81(2H, m), 7.87(1H, s)
元素分析値：Ｃ26Ｈ28Ｎ4 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 60.20，Ｈ 4.88 ，Ｎ 9.68
実測値（％）：Ｃ 59.96，Ｈ 5.00 ，Ｎ 9.51 。
【０１５７】
実施例４８
８−アセチルアミノメチル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例４３で得た化合物（１５０ｍｇ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に無水酢酸（１ｍｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えた。この混合物を１Ｎ塩酸および水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（１１３ｍｇ）として得られた。
融点：２２３−２２４℃（ＴＨＦ−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：2.07(3H, s), 3.72(2H, t, J=5.4Hz) , 4.49(2H, t, J=5.4Hz), 4.56(2H, d, J=5.4Hz), 4.88(2H, s), 6.62(1H, br), 7.21(1H, s), 7.22-7.55(5H, m), 7.80(2H, s), 7.87(1H, s)
元素分析値：Ｃ26Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 58.10，Ｈ 3.94 ，Ｎ 7.82
実測値（％）：Ｃ 58.06，Ｈ 3.97 ，Ｎ 7.99 。
【０１５８】
実施例４９
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メタンスルホニルアミノメチル−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例４３で得た化合物（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０８５ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０５０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えた。この混合物を炭酸カリウム水および水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（１０８ｍｇ）として得られた。
融点：１９４−１９５℃（ＴＨＦ−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：2.99(3H, s), 3.72(2H, t, J=5.4Hz), 4.44(2H, d, J=6.0Hz), 4.48(2H, t, J=5.4Hz), 4.88(2H, s), 5.55(1H, t, J=6.0Hz), 7.26(1H, s), 7.27-7.50(5H, m), 7.80(2H, s), 7.87(1H, s)
元素分析値：Ｃ25Ｈ21Ｎ3 Ｏ4 ＳＦ6 ・1/2 Ｈ2 Ｏとして
計算値（％）：Ｃ 51.55，Ｈ 3.80 ，Ｎ 7.21
実測値（％）：Ｃ 51.43，Ｈ 3.78 ，Ｎ 7.07。
【０１５９】
実施例５０
６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３，９−ジメチル−５，１０−ジオキソ−４−フェニルピリド［２，３−ｆ］［１，４］ジアゾシン
参考例３３で得た化合物（３７０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、冷却下、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２４ｍｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（１５ｍｌ）を加え、室温でさらに４０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残留物をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解後、水素化ナトリウム（６０％油状）（８４ｍｇ）を加え、４０分間加熱還流した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（２１３ｍｇ）として得られた。
融点：２０３−２０５℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：1.72(1H, dd, J=15, 7.2Hz), 2.18(3H, s), 2.75(1H, m), 3.04(3H, s), 3.54(3H, m), 4.09(1H, dd, J=14, 7.2Hz), 7.2-7.6(5H, m), 7.48(2H, s), 7.74(1H, s), 8.69(1H, s)
元素分析値：Ｃ26Ｈ21Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 ・0.2 Ｈ2 Ｏとして
計算値（％）：Ｃ 59.48，Ｈ 4.11 ，Ｎ 8.00
実測値（％）：Ｃ 59.39，Ｈ 4.13 ，Ｎ 7.83
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｓ：５２１（Ｍ+ ）［（Ｃ26Ｈ21Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 ）+ ］。
【０１６０】
実施例５１
６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−９−メチル−５，１０−ジオキソ−４−フェニルピリド［２，３−ｆ］［１，４］ジアゾシン
参考例３４で得た化合物を用いて実施例５０と同様にして反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１６７−１６９℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：2.05(1H, m), 2.87(1H, m), 3.10(3H, s), 3.36(1H, d, J=14Hz), 3.48(1H, d, J=14Hz), 3.97(1H, m), 4.26(1H, dd, J=15, 7.1Hz), 7.35(3H, m), 7.53(5H, m), 7.71(1H, s), 8.81(1H, d, J=5.0Hz)
元素分析値：Ｃ25Ｈ19Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 59.18，Ｈ 3.77 ，Ｎ 8.28
実測値（％）：Ｃ 58.90，Ｈ 3.81 ，Ｎ 8.05 。
【０１６１】
実施例５２
６−ベンジル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３，９−ジメチル−５，１０−ジオキソ−４−フェニルピリド［２，３−ｆ］［１，４］ジアゾシン
参考例３５で得た化合物とメチルアミンを用いて、参考例３３の工程４と同様に反応し、処理してＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−メチルアミノカルボニル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミドを調製し、この化合物を用いて実施例５０と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１８３−１８４℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.46(1H, dd, J=15, 8.1Hz), 2.17(3H, s), 2.69(1H, m), 3.02(3H, s), 3.27(1H, d, J=13Hz), 3.44(1H, d, J=13Hz), 3.56(1H, m), 4.00(1H, m), 7.01(2H, m), 7.2-7.6(8H, m), 8.68(1H, s)
元素分析値：Ｃ24Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 として
計算値（％）：Ｃ 74.78，Ｈ 6.01 ，Ｎ 10.90
実測値（％）：Ｃ 74.52，Ｈ 6.13 ，Ｎ 10.82。
【０１６２】
実施例５３
６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−エチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−メチル−５，１０−ジオキソ−４−フェニルピリド［２，３−ｆ］［１，４］ジアゾシン
参考例３３の工程３で得た化合物とエチルアミンを用いて、参考例３３の工程４と同様に反応し、処理してＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−エチルアミノカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミドを調製し、この化合物を用いて実施例５０と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２２８−２２９℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.33(3H, t, J=7.0Hz), 1.51(1H, dd, J=15, 7.6Hz), 2.18(3H, s), 2.72(1H, m), 3.39(1H, m), 3.42(1H, d, J=14Hz), 3.57(1H, d, J=14Hz), 3.57(1H, m), 3.77(1H, m), 4.03(1H, dd, J=15, 7.6Hz), 7.2-7.6(5H, m), 7.48(2H, s), 7.74(1H,s), 8.69(1H, s)
元素分析値：Ｃ27Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 60.56，Ｈ 4.33 ，Ｎ 7.85
実測値（％）：Ｃ 60.28，Ｈ 4.51 ，Ｎ 7.65 。
【０１６３】
実施例５４
６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，１０−ジメチル−５，１１−ジオキソ−４−フェニル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｇ］［１，５］ジアゾニン
参考例３６で得た化合物を用いて、実施例５０と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２４７−２４９℃（ＴＨＦ−酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.2-1.4(1H, m), 1.8-2.3(1H, m), 2.15(3H, s), 3.0-3.6(4H, m), 3.04(3H, s), 3.91(1H, d, J=15Hz), 5.32(1H, d, J=15Hz), 7.0-7.5(7H, m), 7.75(1H, s), 8.59(1H, s)
元素分析値：Ｃ27Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 60.56，Ｈ 4.33 ，Ｎ 7.85
実測値（％）：Ｃ 60.41，Ｈ 4.46 ，Ｎ 7.87
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｓ：５３５（Ｍ+ ）［（Ｃ27Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 Ｆ6 ）+ ］。
【０１６４】
実施例５５
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
８−アセトキシメチル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（実施例３７）（４．５１ｇ）、エタノール（５０ｍｌ）および４Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｍｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えた。この混合物のｐＨを希塩酸を用いて約８に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（４．１０ｇ）として得られた。
融点：１９９−２０１℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：3.10(1H, b), 3.71(2H, t, J=5.6Hz), 4.50(2H, t, J=5.6Hz), 4.78(2H, s), 4.88(2H,. s), 7.20-7.50(6H, m), 7.80(2H, m), 7.87(1H, s)
【０１６５】
実施例５６
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（実施例５５）（３．４９ｇ）、２Ｎ−ＮａＯＨ（１００ｍｌ）および過マンガン酸カリウム（２．２２ｇ）の混合物を室温で４５時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、ｐＨを塩酸を用いて約３に調整後、酢酸エチル−ＴＨＦ（１：２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（２．７４ｇ）として得られた。
融点：１９９−１２３℃（メタノール−エチル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, DMSO-d6) ppm：3.94(2H, b), 4.46(2H, b), 4.91(2H, s), 7.25-7.55(5H, m), 7.90(1H, s), 8.06(2H, s), 8.12(1H, s)
【０１６６】
実施例５７
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸（実施例５６）（２２０ｍｇ）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）、ＤＭＦ（触媒量）および塩化チオニル（０．０８７ｍｌ）の混合物を過熱還流下に２．５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液にアンモニア水（２ｍｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌後、溶媒を濃縮した。濃縮物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（１６３ｍｇ）として得られた。
融点：２２１−２２２℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：3.74(2H, t, J=5.6Hz), 4.50(2H, t, J=5.6Hz), 4.92(2H, s), 5.80(1H, b), 7.30-7.55(6H, m), 7.83(2H, s), 7.89(1H, s), 8.20(1H, s)
【０１６７】
実施例５８−６３の化合物は４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸（実施例５６）を酸クロリドを経由して、置換アミン類（メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ピペリジン、モルホリン、１−メチルピペラジン）と、実施例５７と同様に反応させ、処理することにより得られた。物理化学データを以下に記す。
実施例５８
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
融点：１４５℃（分解）（ＴＨＦ−エチル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：3.04(3H, d, J=5.2Hz), 3.73(2H, t, J=5.4Hz), 4.48(2H, t, J=5.4Hz), 4.09(2H, s), 7.25-7.60(5H, m), 7.65-7.95(1H, b), 7.81(2H, s), 7.87(1H, s), 8.17(1H, s)
【０１６８】
実施例５９
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
融点：２３５−２３６℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：3.11(3H, s), 3.15(3H, s), 3.72(2H, t, J=5.6Hz), 4.47(2H, t, J=5.6Hz), 4.90(2H, s), 7.25-7.50(5H, m), 7.60(1H, s), 7.82(2H, s), 7.88(1H, s)
実施例６０
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−ｎ−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
融点：１９４−１９６℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：0.96(3H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.80(6H, m), 4.78(2H, m), 3.73(2H, t, J=5.6Hz), 4.49(2H, t, J=5.6Hz), 4.91(2H, s), 7.30-7.58(5H, m), 7.82(2H, s), 7.88(1H, s), 8.18(1H, s)
【０１６９】
実施例６１
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニル−８−ピペリジノカルボニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
融点：２１８−２２０℃（ＴＨＦ−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：1.60(2H, b), 1.69(4H, b), 3.44(2H, t, J=5.6Hz), 3.72(4H, m), 4.46(2H, t, J=5.6Hz), 4.89(2H, s), 7.20-7.60(6H, m), 7.81(2H, s), 7.87(1H, s)
実施例６２
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−モルホリノカルボニル−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
融点：２６５−２６６℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：3.55-3.90(10H, m), 4.46(2H, t, J=5.6Hz), 4.89(2H, s), 7.25-7.52(5H, m), 7.59(1H, s), 7.81(2H, s), 7.88(1H, s)
【０１７０】
実施例６３
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−［１−（４−メチルピペラジニル）カルボニル］−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
融点：１９６−１９８℃（ＴＨＦ−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：2.35(3H, s), 2.45(2H, m), 2.54(2H, m), 3.61(2H, m), 3.72(2H, t, J=5.6Hz), 3.84(2H, m), 4.46(2H, t, J=5.6Hz), 4.89(2H, s), 7.25-7.50(5H, m), 7.54(1H, s), 7.81(2H, s), 7.88(1H, s)
実施例６４から実施例７２の化合物は、各々、参考例３７から参考例４５の化合物を用いて、実施例１１と実質的に同様にして反応（ＴＨＦ中で水素化ナトリウムの存在下に環化反応）、処理することにより無色結晶として得られた。各々の物理化学データを以下に示す。
実施例６４
２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリド「３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
融点：１７７−１７９℃（アセトン−エチル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：3.70(2H, t, J=5.6Hz), 3.85(6H,s), 3.87(3H, s), 4.34(2H, t, J=5.6Hz), 4.72(2H, s), 6.60(2H, s), 7.24(1H, d, J=5.2Hz), 7.30-7.55(5H, m), 8.42(1H, d, J=5.2Hz)
【０１７１】
実施例６５
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
融点：１８９−１９２℃（ＴＨＦ−エチル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：3.67(2H, t, J=5.4Hz), 4.42(2H, t, J=5.4Hz), 4.71(2H, s), 7.10-7.70(9H, m), 8.43(1H, d, J=5.2Hz)
実施例６６
４−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
融点：１７５−１７６℃（ＴＨＦ−エチル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：3.67(2H, t, J=5.4Hz), 3.85(3H, s), 3.91(3H, s), 4.29(2H, t, J=5.4Hz), 4.72(2H, s), 6.80-7.00(3H, m), 7.22(1H, d, J=5.2Hz), 7.30-7.50(5H, m), 8.40(1H, d, J=5.2Hz)
【０１７２】
実施例６７
４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−フェニルピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
融点：２０９−２１１℃（メタノール−エチル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：3.64(2H, t, J=5.6Hz), 4.33(2H, t, J=5.6Hz), 4.77(2H, s), 7.22(1H, d, J=5.2Hz), 7.30-7.55(5H, m), 8.39(1H, d, J=5.2Hz)
実施例６８
２，３，４，５−テトラヒドロ−６−オキソ−７−フェニル−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
融点：１５５−１５６℃（酢酸エチル−エチル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：1.65-1.85(1H, m), 2.29(1H, m), 3.40-3.75(2H, m), 3.77(6H, s), 3.87(3H, s), 4.07(1H, d, J=14.2Hz), 4.27(1H, m), 4.66(1H, m), 5.22(1H, d, J=14.2Hz), 6.53(2H, s), 7.15(1H, d, J=5.2Hz), 7.35(5H, m), 8.40(1H, d, J=5.2Hz)
【０１７３】
実施例６９
（Ｓ）−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
融点：１３９−１４１℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：0.84(3H, d, J=7.0Hz), 2.43(1H, m), 3.12(1H, d, J=14.8Hz), 3.39(1H, dd, J=15.4, 10.2Hz), 3.72-4.00(2H, m), 4.60(1H, dd, J=12.4, 5.2Hz), 5.51(1H, d, J=14.8Hz), 7.16(1H, d, J=5.0Hz), 7.20-7.50(10H, m), 8.39(1H,d d, J=5.0Hz)
実施例７０
（Ｒ）−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
融点：１３９−１４１℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR（200MHz，CDCl3）ppm：実施例６９の化合物のスペクトルと同じ。
【０１７４】
実施例７１
（Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
融点：１４２−１４３℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテル再結晶）
NMR(200MHz, CDCl3) ppm：0.87(3H, d, J=7.0Hz), 2.46(1H, m), 3.10(1H, d, J=15.4Hz), 3.59(1H, dd, J=15.0, 10.6Hz), 3.92(1H, dd,. J=12.6, 10.4Hz),. 4.20(1H, d, J=15.4Hz), 4.63(1H, dd, J=12.6, 5.2Hz), 5.50(1H, d, J=15.4Hz), 7.18(1H, d, J=5.0Hz), 7.20-7.50(5H, m), 7.72(2H, s), 7.84(1H, s), 8.43(1H, d, J=5.0Hz)
実施例７２
（Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−６−オキソ−７−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
融点：１４２−１４３℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR（200MHz，CDCl3）ppm：実施例７１の化合物のスペクトルと同じ。
【０１７５】
実施例７３
７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例４６で得た化合物用いて実施例１５と同様に反応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られた。
融点：２３９−２４１℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR（200MHz，CDCl3）ppm：1.6-2.1(4H, m), 2.50(3H, s), 3.14(1H, dd, J=15, 3.8Hz), 3.3-3.7(2H, m), 3.77(1H, d, J=15Hz), 5.14(1H, dd, J=14, 5.9Hz), 5.42(1H, d, J=15Hz), 6.67(2H, d, J=7.0Hz), 6.92(1H, dd, J=7.6, 1.8Hz), 7.1-7.5(6H, m), 7.46(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.60(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.90(1H, dd, J=4.4, 1.8Hz)
【０１７６】
実施例７４
（９Ｒ）−７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例４７で得た化合物を用いて実施例１５と同様に反応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られた。
融点：２１８−２２０℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR（200MHz，CDCl3）ppm：0.85(3H, d, J=7.0Hz), 1.50-1.75(1H, m), 1.90-2.35(2H, m), 2.50(3H, s), 2.89(1H, d, J=15Hz), 3.26(1H, dd, J=14, 10Hz), 3.59(1H, dd, J=14, 11Hz), 3.75(1H, d, J=15Hz), 5.10(1H, dd, J=14, 6.1Hz), 5.42(1H, d, J=15hz), 6.69(2H, d, J=6.8Hz), 6.91(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz), 7.1-7.5(6H, m), 7.46(1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.60(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.90(1H, dd, J=4.2, 1.8Hz)
【０１７７】
実施例７５
（９Ｓ）−７−ベンジル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例４８で得た化合物用いて実施例１５と同様に反応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られた。
融点：２１８−２２０℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR（200MHz，CDCl3）ppm：実施例７４の化合物のスペクトルに同じ。
実施例７６
（９Ｒ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−７−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例４９で得た化合物用いて実施例１５と同様に反応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られた。
白色粉末
NMR（200MHz，CDCl3）ppm：0.90(3H, d, J=6.6Hz), 1.5-1.8(1H, m), 1.9-2.5(2H, m), 2.41(3H, s), 3.11(1H, d, J=15Hz), 3.35(1H, dd, J=15, 11Hz), 3.56(1H, dd, J=14, 11Hz), 3.7-3.9(1H, m), 3.75(6H, s), 3.87(3H, s), 5.07(1H, dd, J=14, 5.9Hz), 5.19(1H, d, J=15Hz), 6.30(2H, s), 6.77(1H, d, J=8.0Hz), 6.97(1H, d, J=8.0Hz), 7.29(1H, d, J=8.2Hz), 7.37(1H, d, J=8.2Hz), 7.45(1H, dd, J=8.4, 4.0Hz), 7.58(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 8.89(1H, dd, J=4.0, 1.4Hz)
【０１７８】
実施例７７
（９Ｓ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−７−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例５０で得た化合物用いて実施例１５と同様に反応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られた。
白色粉末
NMR（200MHz，CDCl3）ppm：実施例７６の化合物のスペクトルに同じ。
実施例７８
（９Ｒ）−７−（３，５−ジメトキシベンジル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
参考例５１で得た化合物を用いて実施例１５と同様に反応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られた。
融点：２０６−２０８℃（エタノール−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR（200MHz，CDCl3）ppm：0.87(3H, d, J=7.0Hz), 1.67(1H, m), 1.9-2.4(2H, m), 2.42(3H, s), 3.05(1H, d, J=15Hz), 3.24-3.40(1H, m), 3.45-3.85(2H, m), 3.74(6H, s), 5.08(1H, dd, J=14, 5.8Hz), 5.26(1H, d, J=14Hz), 6.12(2H, d, J=2.0Hz), 6.38(1H, t, J=2.0Hz), 6.84(1H, d, J=7.0Hz), 7.09(1H, d, J=7.0Hz), 7.29(1H, d, J=9.2Hz), 7.38(1H, d, J=9.2Hz), 7.46(1H, dd, J=8.2, 4.2Hz), 7.62(1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 8.89(1H, dd, J=4.2, 1.6Hz)
実施例７９から実施例８２の化合物は、各々、参考例５２から参考例５５の化合物を用いて、実施例１１と実質的に同様にして反応（ＴＨＦ中で水素化ナトリウムの存在下に環化反応）、処理することにより無色結晶として得られた。各々の物理化学データを以下に記す。
【０１７９】
４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−（４−メチルフェニル）ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
融点：２０３−２０４℃（メタノール−エチル エーテルから再結晶）
NMR（200MHz，CDCl3）ppm：2.41(3H, s), 3.64(2H, t, J=5.4Hz), 4.32(2H, t, J=5.4Hz), 4.78(2H, s), 7.21(1H, d, J=5.2Hz), 7.25(4H, s), 7.38(5H, s), 8.37(1H, d, J=5.2Hz)
実施例８０
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−６−（４−メチルフェニル）ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
融点：２１２−２１３℃（アセトン−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR（200MHz，CDCl3）ppm：2.40(3H, s), 3.70(2H, t, J=5.6Hz), 4.47(2H, t, J=5.6Hz), 4.89(2H, s), 7.24(total 5H, m), 7.81(2H, s), 7.87(1H, s), 8.41(1H, d, J-5.2Hz)
【０１８０】
実施例８１
（Ｓ）−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−７−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
融点：１４８−１４９℃（アセトン−エチル エーテルから再結晶）
NMR（200MHz，CDCl3）ppm：0.83(3H, d, J=7.4Hz), 2.30-2.60(1H, b), 2.42(3H, s), 3.11(1H, d, J=15.4Hz), 3.40(1H, dd, J=15.4, 10.4Hz), 3.75-4.00(2H, m), 4.59(1H, dd, J=12.4, 4.8Hz), 5.50(1H, d, J=15.0Hz), 7.15(1H, d, J=4.8Hz), 7.20-7.40(total 9H, m), 8.37(1H, d, J=4.8Hz)
実施例８２
（Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−７−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
融点：１５９−１６０℃（アセトン−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR（200MHz，CDCl3）ppm：0.86(3H, d, J=7.0Hz), 2.20-2.60(1H, b), 2.37(3H, s), 3.09(1H, d, J=15.4Hz), 3.58(1H, dd, J=15.4, 10.4Hz), 3.89(1H, t, J=11.6Hz), 4.18(1H, d, J=15.4Hz), 4.62(1H, dd, J=12.2, 5.2Hz), 5.53(1H, d, J=15.4Hz), 7.17(total 5H, m), 7.72(2H, s), 7.84(1H, s), 8.40(1H, d, J=5.2Hz)
【０１８１】
参考例１
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
（工程１）
マグネシウム（２．４ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、ヨウ素（触媒量）を添加し、次いで４−ブロモトルエン（１７．１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。この混合液を、２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（１２．７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、０〜５℃に保ちながら撹拌下に添加し、そのまま３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、残留物に水（３０ｍｌ）を添加し、塩酸を用いてｐＨを１．０に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残留物にジクロロメタン（約１０ｍｌ）を添加し、次いでイソプロピルエーテル（約７０ｍｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌したところ、３−（４−メチルベンゾイル）−２−ピリジンカルボン酸が無色結晶（５．０ｇ）として得られた。
融点：１６８−１７０℃（ジクロロメタン−酢酸エチルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.41(3H, s), 7.24(2H, d, J=8.4Hz), 7.62(2H, d, J=8.4Hz), 7.70(1H, dd, J=8.0, 4.8Hz), 7.85(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 8.77(1H, dd, J=4.8, 1.5Hz)。
【０１８２】
（工程２）
工程１で得られた化合物（６．０ｇ），ＤＭＦ（触媒量）、塩化チオニル（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）、ジクロロエタン（５０ｍｌ）の混合物を３時間還流した。溶媒を留去した後、残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液にイミノジアセトニトリル（３．０ｇ）、トリエチルアミン（１０ｍｌ）を加え、室温で１６時間撹拌し、反応混合液を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水、水で順次洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去することにより、Ｎ，Ｎ−ビス（シアノメチル）−３−（４−メチルベンゾイル）−２−ピリジンカルボキサミドが淡褐色結晶（４．３ｇ）として得られた。
融点：１６６−１６８℃（酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.44(3H, s), 4.55(2H, s), 4.69(2H, s), 7.31(2H, d, J=8.1Hz), 7.56(1H, dd, J=7.9, 4.9Hz), 7.69(2H, d, J=8.1Hz), 7.94 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 8.78(1H, dd, J=4.9, 1.6Hz)
元素分析値：Ｃ18Ｈ14Ｎ4 Ｏ2 として
計算値（％）：Ｃ 67.92，Ｈ 4.43，Ｎ 17.60
実測値（％）：Ｃ 67.76，Ｈ 4.54，Ｎ 17.62 。
【０１８３】
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．８６ｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（１ｍｌ）およびトルエン（４０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。反応混合液を酢酸エチルで希釈した後、水、希釈酸、炭酸水素ナトリウム水、水で順次洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去したところ、７−シアノメチル−７，８−ジヒドロ−５−（４−メチルエフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボニトリルが淡褐色結晶（７６５ｍｇ）として得られた。
融点：２２９−２３１℃（酢酸エチルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.48(3H, s), 5.28(2H, s), 7.31(2H, d, J=8.2Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz), 7.64(1H, dd, J=8.2, 4.4Hz), 7.80(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 9.06(1H, dd, J=4.4, 1.4Hz)
元素分析値：Ｃ18Ｈ12Ｎ4 Ｏ・０．２Ｈ2 Ｏとして
計算値（％）：Ｃ 71.14，Ｈ 4.11，Ｎ 18.43
実測値（％）：Ｃ 71.20，Ｈ 4.26，Ｎ 18.20 。
【０１８４】
（工程４）
工程３で得られた化合物（２．３５ｇ）、塩酸（２５ｍｌ）、酢酸（２５ｍｌ）の混合物を１．５時間加熱還流した。溶媒を留去した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去することにより、７−カルボキシメチル−７，８−ジヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボニトリルが無色結晶（１．６２ｇ）として得られた。
融点：２５３−２５４℃（酢酸エチルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.46(3H, s), 5.22(2H, s), 6.64(1H, bs, -CO2H), 7.32(2H, d, J=8.2Hz), 7.37(2H, d, J=8.2Hz), 7.62(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.82(1H, d, J=8.4Hz), 9.09(1H, d, J=4.4Hz)
元素分析値：Ｃ18Ｈ13Ｎ3 Ｏ3 ・０．１Ｈ2 Ｏとして
計算値（％）：Ｃ 67.33，Ｈ 4.14，Ｎ 13.09
実測値（％）：Ｃ 67.28，Ｈ 4.19，Ｎ 13.00 。
【０１８５】
（工程５）
工程４で得られた化合物（１．５４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール（７７０ｍｇ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２３ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合液に水素化ホウ素ナトリウム（５５０ｍｇ）を加え、室温で２０分間撹拌した。この反応混合液を酢酸エチルで希釈した後、水洗、乾燥し、溶媒を留去した。残留物にジクロロメタンを加え、不溶部を濾去した後、溶媒を留去した。残留物に塩酸（５０ｍｌ）を加え、１６時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に氷水を加え、炭酸カリウム水を用いてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水洗、乾燥し、溶媒を留去することにより、６，８，９，１１−テトラヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−６，１１−ジオキソ［１，４］オキサジノ［３，４−ｇ］［１，７］ナフチリジンが無色結晶（０．８６ｇ）として得られた。
融点：２４７−２４９℃（酢酸エチルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.45(3H, s), 4.48-4.72(4H, m), 7.12(2H, d, J=8.0Hz), 7.32(2H, d, J=8.0Hz), 7.55(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 9.01(1H, dd, J=4.4, 1.6Hz)
元素分析値：Ｃ18Ｈ14Ｎ2 Ｏ3 ・０．２Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ 69.76，Ｈ 4.68，Ｎ 9.04
実測値（％）：Ｃ 69.64，Ｈ 4.86，Ｎ 8.95。
【０１８６】
（工程６）
工程５で得られた化合物（４１０ｍｇ）と３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１．２ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下、１５０℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、イソプロピルエーテルを添加したところ、標題化合物が無色結晶（４４１ｍｇ）として得られた。
融点：１２３−１２５℃（酢酸エチルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.28(3H, s), 3.71(2H, m), 3.97(2H, m), 4.46(2H, d, J=5.2Hz), 7.00-7.20(4H, m), 7.37(1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.52(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.66(2H, s), 7.76(1H, s), 8.51(1H, bs), 8.61(1H, dd, J=4.2, 1.6Hz)
元素分析値：Ｃ27Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 Ｆ6 として
計算値（％）：Ｃ 59.02，Ｈ 3.85，Ｎ 7.65
実測値（％）：Ｃ 58.95，Ｈ 3.95，Ｎ 7.52。
【０１８７】
参考例２
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（３−クロロプロピル）−７，８−ジヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
（工程１）
３−（４−メチルベンゾイル）−２−ピリジンカルボン酸（１３．９ｇ）、ブロモマロン酸ジエチルエステル（１５．４ｇ）、トリエチルアミン（９．１ｍｌ）およびＴＨＦ（１２０ｍｌ）の混合物を６時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを添加し、水、希塩酸および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物（油状）（２０．５ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液に、−７８℃でＤＢＵ（４．２ｍｌ）を添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌した後、溶媒を濃縮した。濃縮液を２Ｎ−ＨＣｌに注いだ後、炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨを約１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去することにより、５，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６，６−ジカルボン酸 ジエチルエステルが無色結晶（１４．１ｇ）として得られた。
融点：１４８−１４９℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：1.06(3H, t, J=7.1Hz), 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 2.31(3H, s), 3.95-4.30(4H, m), 4.65(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.3Hz), 7.55(1H, dd, J=8.0, 4.8Hz), 7.65(2H, d, J=8.3Hz), 8.47(1H, dd, J=8.0, 1.4Hz), 8.86(1H, dd, J=4.8, 1.4Hz)
元素分析値：Ｃ21Ｈ21ＮＯ7 として
計算値（％）：Ｃ 63.15，Ｈ 5.30，Ｎ 3.51
実測値（％）：Ｃ 63.09，Ｈ 5.16，Ｎ 3.47。
【０１８８】
（工程２）
工程１で得られた化合物（１４．１ｇ）、酢酸（１００ｍｌ）および塩酸（１００ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に水を添加したところ、５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸が無色結晶（８．４５ｇ）として得られた。
融点：２７４−２７７℃（２４０℃付近から褐色に変化）（ＴＨＦ−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3-DMSO-d6)ppm：2.43(3H, s), 6.10(1H, bs, -CO2H), 7.16(2H, d, J=8.0Hz), 7.29(2H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.70(2H, m), 8.94(1H, m)
元素分析値：Ｃ16Ｈ11ＮＯ4 ・０．１Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ 67.89，Ｈ 3.99，Ｎ 4.95
実測値（％）：Ｃ 67.70，Ｈ 4.06，Ｎ 4.83。
【０１８９】
（工程３）
３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（１．５ｇ）、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物に、５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した後、溶媒を留去した。残留物に塩酸（１０ｍｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した後、濃縮し、１Ｎ−ＮａＯＨを用いて濃縮液のｐＨを１に調整した。析出した結晶を濾取し、水洗することにより、７−（３−ブロモプロピル）−７，８−ジヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボン酸が無色結晶（１３１ｍｇ）として得られた。
融点：１９４−１９６℃（ＴＨＦ−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3-DMSO-d6)ppm：2.30-2.60(2H, m), 2.42(3H, s), 3.54(2H, t, J=6.8Hz), 4.29(2H, t, J=7.2Hz), 5.42(1H, bs, -CO2H), 7.20-7.40(4H, m), 7.50(1H, m), 7.64(1H, d,J=8.0Hz), 8.88(1H, m)。
【０１９０】
（工程４）
工程３で得られた化合物（１１０ｍｇ）、ＤＭＦ（触媒量）、塩化チオニル（０．３ｍｌ）、１，２−ジクロロメタン（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を４０分間加熱還流した後、溶媒を留去した。残留物にＴＨＦ（５ｍｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（８２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを添加し、水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水および水で順次洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去することにより、表記化合物を無色結晶（７９ｍｇ）として得た。
融点：２２７−２２９℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.10-2.40(2H, m), 2.27(3H, s), 3.4-3.7(4H, m), 4.49(2H, d, J=5.8Hz), 7.07(2H, d, J=7.6Hz), 7.24(2H, d, J=7.6Hz), 7.40(1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.54(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 7.67(2H, s), 7.78(1H, s), 8.06(1H, bt), 8.70(1H, dd,J=4.2, 1.4Hz)
元素分析値：Ｃ28Ｈ22Ｎ3 Ｏ2 ＣｌＦ6・０．２Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ 57.43，Ｈ 3.86，Ｎ 7.18
実測値（％）：Ｃ 57.29，Ｈ 3.98，Ｎ 7.07。
【０１９１】
参考例３
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
参考例２の工程２で得られた化合物と、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを用い、参考例２の工程４と同様にして反応させるとともに処理したところ、表記化合物が無色結晶として得られた。
融点：１８２−１８３℃（酢酸エチル−エーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.44(3H, s), 4.63(2H, d, J=6.4Hz), 7.17(2H, d, J=8.1Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.50-7.65(3H, m), 7.73(2H, s), 7.80(1H, s), 8.96(1H, m)
元素分析値：Ｃ25Ｈ16Ｎ2 Ｏ3 Ｆ6として
計算値（％）：Ｃ 59.30，Ｈ 3.18，Ｎ 5.53
実測値（％）：Ｃ 59.42，Ｈ 3.30，Ｎ 5.45。
【０１９２】
参考例４
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
参考例２の工程２で得られた化合物と、２−メトキシベンジルアミンを用い、参考例２の工程４と同様にして反応させるとともに処理したところ、表記化合物が無色結晶として得られた。
融点：１８９−１９０℃（酢酸エチルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.44(3H, s), 3.90(3H, s), 4.48(2H, d, J=5.8Hz), 6.85-6.95(2H, m), 7.10-7.35(6H, m), 7.43(1H, bt), 7.50-7.63(2H, m), 8.93(1H, m)。
【０１９３】
参考例５
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例３で得た化合物（２００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）溶液に０℃で４−アミノ−１−ブタノール（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、残留物に塩酸（１５ｍｌ）を加えて、室温で１４時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水−氷に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去することにより、標題化合物が無色結晶（１４４ｍｇ）として得られた。
融点：１８７−１８８℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.3-1.5(2H, m), 1.6-1.9(2H, m), 2.29(3H, s), 2.82(1H, bs), 3.55(2H, t, J=5.7Hz), 3.69(2H, m), 4.48(2H, d, J=5.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.1Hz), 7.21(2H, d, J=8.1Hz), 7.29(1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.52(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 7.68(2H, s), 7.78(1H, s), 8.39(1H, bt), 8.61(1H, dd, J=4.2, 1.4Hz)。
【０１９４】
参考例６
７，８−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例４で得た化合物と３−アミノ−１−プロパノールを用いて、参考例５と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が得られた。本化合物は精製することなく、実施例４の反応に使用した。
【０１９５】
参考例７
７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例４で得た化合物と３−アミノ−１−ブタノールを用いて、参考例５と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２０５−２０６℃（メタノール−エチルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.57(2H, m), 1.95(2H, m), 2.33(3H, s), 2.71(1H, bs), 3.66(2H, t, J=6.0Hz), 3.75(3H, s), 4.00-4.15(2H, m), 4.29(2H, d, J=6.2Hz), 6.59(1H, bt), 6.71-6.92(3H, m), 7.04-7.30(5H, m), 7.41(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.62(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 8.82(1H, dd, J=4.4, 1.4Hz)。
【０１９６】
参考例８
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（５−ヒドロキシペンチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例３で得た化合物と５−アミノ−１−ペンタノールを用いて、参考例５と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１３６−１３７℃（酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.10-1.35(2H, m), 1.35-1.55(2H, m), 1.6-1.9(2H, m), 2.28(3H, s), 3.50-3.70(4H, m), 4.47(2H, d, J=5.8Hz), 7.06(2H, d, J=8.0Hz), 7.19(2H, d, J=8.0Hz), 7.35(1H, dd, J=8.3, 4.4Hz), 7.50(1H, d, J=8.3, 1.4Hz), 7.69(2H, s), 7.78(1H, s), 8.29(1H, bt), 8.64(1H, dd, J=4.4, 1.4Hz)。
【０１９７】
参考例９
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
（工程１）
参考例２の工程１の３−（４−メチルベンゾイル）−２−ピリジンカルボン酸の代わりに３−ベンゾイル−２−ピリジンカルボン酸を用いて、参考例２の工程１と同様に反応し、処理すると５，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−オキソ−５−フェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６，６−ジカルボン酸
ジエチルエステルが無色結晶として得られた。
融点：１４６−１４７℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.07(3H, t, J=7.2Hz), 1.18(3H, t, J=7.2Hz), 4.00-4.25(4H, m), 4.70(1H, s), 7.30-7.40(3H, m), 7.56(1H, dd, J=8.0, 4.8Hz), 7.74-7.85(2H, m), 8.48(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 8.87(1H, dd, J=4.8, 1.5Hz)。
（工程２）
工程１で得た化合物、酢酸および塩酸を用いて、参考例２の工程２と同様に反応し、処理すると８−オキソ−５−フェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸が無色結晶として得られた。
融点：２８８−２９０℃（ＴＨＦ−メタノール−エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, DMSO-d6) ppm：7.28-7.60(6H, m), 7.81(1H, dd, J=8.2, 4.4Hz), 8.95(1H, dd, J=4.4, 1.6Hz) 。
（工程３）
工程２で得た化合物と３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを用いて、参考例３と同様に反応し、処理するとＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−オキソ−５−フェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが無色結晶として得られた。
融点：１８２−１８３℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：4.61(2H, t, J=6.2Hz), 7.24-7.34(2H, m), 7.49-7.67(6H, m), 7.72(2H, s), 7.79(1H, s), 8.96(1H, dd, J=4.2, 1.6Hz) 。
（工程４）
工程３で得た化合物と３−アミノ−１−プロパノールを用いて、参考例５と同様にして反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１２９−１３０℃（酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.91(2H, m), 3.45(2H, t, J=5.4Hz), 3.70(2H, m), 4.46(2H, d, J=6.0Hz), 7.2-7.4(5H, m), 7.44(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.59(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.61(2H, s), 7.78(1H, s), 8.25(1H, bt), 8.70(1H, dd, J=4.4, 1.6Hz)。
【０１９８】
参考例１０
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシブチル）−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例９の工程３で得た化合物と４−アミノ−１−ブタノールを用いて、参考例５と同様にして反応し処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１５５−１５７℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.45(2H, m), 1.83(2H, m), 3.58(2H, t, J=5.8Hz), 3.73(2H, m), 4.44(2H, d, J=5.8Hz), 7.2-7.4(6H, m), 7.54(1H, dd, J=8.1, 1.1Hz), 7.60(2H, s), 7.77(1H, s), 8.05(1H, bt), 8.66(1H, dd, J=4.1, 1.1Hz)。
【０１９９】
参考例１１
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシブチル）−４−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−３−ピリド［３，４−ｃ］ピリジンカルボキサミド
（工程１）
参考例２の工程１の３−（４−メチルベンゾイル）−２−ピリジンカルボン酸に代えて４−（４−メチルベンゾイル）−３−ピリジンカルボン酸を用い、参考例２の工程１と同様に反応し、処理すると３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，３−ジカルボン酸 ジエチルエステルが黄色油状物として得られた。
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.08(3H, t, J=7.1Hz), 1.21(3H, t, J=7.2Hz), 2.31(3H, s), 4.00-4.40(4H, m), 4.72(1H, bs), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.64(2H, d, J=8.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.3Hz), 8.85(1H, d, J=5.3Hz), 9.12(1H, s)。
（工程２）
工程１で得た化合物、酢酸および塩酸を用いて、参考例２の工程２と同様に反応し、処理すると４−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸が無色結晶として得られた。
融点：２５４−２５６℃（ＴＨＦ−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3＋d6-DMSO) ppm：2.43(3H, s), 5.31(1H, bs, COOH), 7.04(1H, d, J=5.5Hz), 7.16(2H, d, J=7.8Hz), 7.29(2H, d, J=7.8Hz), 8.81(1H, d, J=5.5Hz), 9.54(1H, s)。
（工程３）
工程２で得た化合物と３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを用いて、参考例３と同様に反応し、処理するとＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドが無色結晶として得られた。
融点：１８８−１８９℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：2.44(3H, s), 4.61(2H, d, J=6.2Hz), 7.05(1H, d, J=5.3Hz), 7.15(2H, d, J=8.1Hz), 7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.43(1H, bt), 7.7.0(2H, s), 7.80(1H, s), 8.85(1H, d, J=5.3Hz), 9.56(1H, s)。
（工程４）
工程３で得た化合物と４−アミノ−１−ブタノールを用いて、参考例５と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１２８−１３１℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：1.45-1.70(2H, m), 1.75-2.05(2H, m), 2.31(3H, s), 3.65(2H, t, J=5.9Hz), 3.98(2H, m), 4.36(2H, d, J=6.0Hz), 7.00(1H, d, J=5.7Hz), 7.12(2H, d, J=8.1Hz), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.56(2H, s), 7.80(1H, s), 8.47(1H, d, J=5.7Hz), 9.41(1H, s)。
【０２００】
参考例１２
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
（工程１）
２−アミノエタノール（３．６ｍｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．１ｍｌ）を氷冷下に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、水及び飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を乾燥した後、溶媒を留去すると、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンが無色結晶（１．３８ｇ）として得られた。
融点：１０７−１０８℃（エタノール−エチルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3) ppm：2.83(2H, t, J=5.4Hz), 3.72(2H, t, J=5.4Hz), 3.96(2H, s), 7.78(1H, s), 7.82(2H, s)。
（工程２）
２−クロロ−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸（３１８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．７ｍｌ）とＤＭＦ（触媒量）を加え、４時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を、氷冷下、工程１で得られたＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン（３９１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物に加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離し精製すると、標題化合物が油状物（５５１ｍｇ）（アミド結合についてのシス−トランス異性体比 約２：１）として得られた。
NMR (200MHz,CDCl3) ppm：2.82-3.92(4H, m), 4.16(1H×1/3, d, J=16.0Hz), 4.41(1H×1/3, d, J=16.0Hz), 4.73(1H×2/3, d, J=15.0Hz), 4.87(1H×2/3, d, J=15.0Hz), 7.20-8.85(9H, m), 8.43(1H, m)。
【０２０１】
参考例１３
（Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例３で得た化合物（１．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）−メタノール（７．５ｍｌ）溶液に（Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（３０７ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去した。残留物にアセトニトリル（３ｍｌ）、トルエン（２１ｍｌ）およびＤＢＵ（０．４２ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥した後、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１２３−１２５℃（一旦融解後、再び固化）、２１５−２１６℃（再融解）（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
［α］D ：＋１１．１°（Ｃ＝０．３５０，ＣＨＣｌ3）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：0.79(3H, d, J=7.0Hz), 2.13(1H, m), 2.28(3H, s), 3.10-3.70(4H, m), 4.48(2H, d, J=6.2Hz),7.00-7.25(4H, m), 7.43(1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.59(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.69(2H, s), 7.79(1H, s), 8.38(1H, bt), 8.70(1H, dd, J=4.2, 1.6Hz)
元素分析値：Ｃ29Ｈ25Ｎ3 Ｏ3 Ｆ6 ・０．５Ｈ2 Ｏとして
計算値（％）：Ｃ 59.39，Ｈ 4.47 ，Ｎ 7.16
実測値（％）：Ｃ 59.64，Ｈ 4.31 ，Ｎ 7.01 。
【０２０２】
参考例１４
（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例９の工程３で得た化合物と（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを用いて、参考例１３と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１０１−１０３℃（エチルエーテル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：0.77(3H, d, J=6.6Hz), 2.14(1H, m), 3.10-3.70(4H, m), 4.47(2H, d, J=5.8Hz), 7.1-7.4(5H, m), 7.45(1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.60(1H, d, J=8.4Hz), 7.65(2H, s), 7.78(1H, s), 8.60(1H, bt), 8.69(1H, d, J=4.2Hz)
［α］D ：−５．４°（Ｃ＝０．５１２，ＣＨＣｌ3）。
【０２０３】
参考例１５
（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例３で得た化合物と（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを用いて、参考例１３と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１２３−１２５℃（一旦融解後、再び固化）、２１５−２１６℃（再融解（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm:参考例１３の化合物のスペクトルに同じ
［α］D ：−９．０°（Ｃ＝０．３４６，ＣＨＣｌ3 ）。
【０２０４】
参考例１６
（±）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例９の工程３で得た化合物と４−アミノ−２−メチル−１−ブタノールを用いて、参考例１３と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２１７−２１９℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）。
【０２０５】
参考例１７
（±）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例３で得た化合物と４−アミノ−２−メチル−１−ブタノールを用いて、参考例１３と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１２９−１３０℃（一旦融解後、再び固化）、１８８−１９０℃（再融解）（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：0.79(3H, d, J=6.6Hz), 1.4-1.8(3H, m), 2.28(3H, s), 3.03(1H, t, J=6.6Hz, -OH), 3.2-3.7(4H, m), 4.49(2H, d, J=5.8Hz), 7.0-7.3(4H, m), 7.30(1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.53(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 7.68(2H, s), 7.78(1H, s), 8.48(1H, t, J=6.0Hz), 8.61(1H, dd, J=4.4, 1.4Hz)。
【０２０６】
参考例１８
（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例９の工程３で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテルを用いて、参考例１３と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物のＴＨＰエーテルが淡橙色の油状物として得られた。この化合物をメタノール中でｐ−トルエンスルホン酸と室温で反応させてＴＨＰ基を除去すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２１３−２１５℃（酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：参考例１６の化合物のスペクトルに同じ
［α］D ：＋１．０°（Ｃ＝０．５１９，ＣＨＣｌ3 ）。
【０２０７】
参考例１９
（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例３で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール ＴＨＰエーテルを用いて、参考例１３と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物のＴＨＰエーテルが淡橙色の油状物として得られた。この化合物をメタノール中でｐ−トルエンスルホン酸と室温で反応させてＴＨＰ基を除去すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１２３−１２５℃（一旦融解後、再び固化）、２０５−２０６℃（再融解）（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：参考例１７の化合物のスペクトルに同じ
［α］D ：＋１．２°（Ｃ＝０．４７１，ＣＨＣｌ3） 。
【０２０８】
参考例２０
（Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８−オキソ−５−フェニル−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例１８における（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール ＴＨＰエーテルの代わりに（Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール ＴＨＰエーテルを用いて、参考例１８と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２１３−２１４℃（酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：参考例１６の化合物のスペクトルに同じ
［α］D ：−１．５°（Ｃ＝０．４９２，ＣＨＣｌ3）。
【０２０９】
参考例２１
（Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例１９における（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール ＴＨＰエーテルの代わりに（Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール ＴＨＰエーテルを用いて、参考例１９と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２１３−２１５℃（一旦融解後、再び固化）、２０７−２０８℃（再融解）（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm:参考例１７の化合物のスペクトルに同じ
［α］D ：−２．７°（Ｃ＝０．３９１，ＣＨＣｌ3）。
【０２１０】
参考例２２
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
（工程１）
２−クロロ−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸（１４５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．１５ｍｌ）とＤＭＦ（触媒量）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を氷冷下、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ´−tert−ブトキシカルボニルエチレンジアミン（２４０ｍｇ），トリエチルアミン（０．２６ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物に加えて、室温で３時間撹拌した。なお、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ´−tert−ブトキシカルボニルエチレンジアミンは、エチレンジアミンとメタンスルホン酸３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルエステルをＴＨＦ中で反応させてＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］エチレンジアミンを油状物として得た後、この化合物を、ＴＨＦ中でトリエチルアミン存在下、二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより油状物として調製した。
反応混合物から溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、乾燥し溶媒を留去するとＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−クロロ−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミドが淡黄色油状物として得られた。
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：1.20-1.60(total 9H, m), 2.70-4.90(total 7H, m), 7.20-8.00(total 9H, m), 8.46(1H, d, J=5.2Hz)。
（工程２）
工程１で得た化合物に、４Ｎ−ＨＣｌ酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、乾燥し溶媒を留去すると、標題化合物が淡黄色油状物（３４９ｍｇ）として得られた。
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.30-3.70(4H, m), 4.15(1H×2/5, d, J=16.2Hz), 4.38(1H×2/5, d, J=16.2Hz), 4.65(1H×3/5, d, J=15.2Hz), 4.84(1H×3/5, d, J=15.2Hz), 7.20-7.60(6H, m), 7.65-7.80(6H, m), 8.47(1H, m)。
【０２１１】
参考例２３
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
（工程１）
参考例１２の工程１における２−アミノエタノールの代わりに３−アミノ−１−プロパノールを用いて、参考例１２の工程１と同様にして反応し、処理したところ、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミンが無色結晶として得られた。
融点：５７−５８℃（エチルエーテル−ヘキサンから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：1.77(2H, quintet, J=5.8Hz), 2.89(2H, t, J=5.8Hz), 3.82(2H, t, J=5.8Hz), 3.93(2H, s), 7.89(3H, s)
元素分析値：Ｃ12Ｈ13ＮＯＦ6 として
計算値（％）：Ｃ 47.85，Ｈ 4.35 ，Ｎ 4.65
実測値（％）：Ｃ 47.76，Ｈ 4.32 ，Ｎ 4.65 。
（工程２）
参考例１２の工程２におけるＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンの代わりに工程１で得たアミンを用いて、参考例１２の工程２と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた（アミノ結合についてのシス−トランス異性体比 約３：１）。
融点：１２１−１２２℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：1.00-1.70(2H, m), 2.75-3.20(2H, m), 3.35-3.55(3H, m), 4.06(1H×1/4, d, J=16.2Hz), 4.31(1H×1/4, d, J=16.2Hz), 4.65(1H×3/4, d, J=15.2Hz), 4.76(1H×3/4, d, J=15.2Hz), 7.20-7.55(6H, m), 7.72(2H, s), 7.80(1H, s), 8.47(1H, d, J=5.2Hz)
元素分析値：Ｃ24Ｈ19Ｎ2 Ｏ2 Ｆ6 Ｃｌ として
計算値（％）：Ｃ 55.77，Ｈ 3.71 ，Ｎ 5.42
実測値（％）：Ｃ 55.65，Ｈ 3.70 ，Ｎ 5.57 。
【０２１２】
参考例２４
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
参考例１２の工程２における２−クロロ−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸の代わりに２−クロロ−５−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸を用いて、参考例１２の工程２と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１４６−１４８℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.09(3H, s), 3.02(1H, dt, J=15.0, 5.6Hz), 3.25(1H, dt, J=15.0, 5.6Hz), 3.60(2H, m), 4.57(1H, d, J=15.2Hz), 4.79(1H, d, J=15.2Hz), 7.05-7.50(5H, m), 7.62(2H, s) 7.76(1H, s), 8.33(1H, s) 。
【０２１３】
参考例２５
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
参考例１２の工程２における２−クロロ−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸の代わりに２−クロロ−５−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸を用い、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンの代わりに参考例２３の工程１で得たＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミンを用いて、参考例１２の工程２と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色油状物として得られた。
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：1.10-1.80(2H, m), 2.06(3H×1/2, s), 2.08(3H×1/2, s), 2.80-3.30(3H, m), 3.35-3.70(1H, m), 4.08(1H×1/2, d, J=16.4Hz), 4.39(1H×1/2, d, J=15.0Hz), 4.47(1H×1/2, d, J=16.4Hz), 4.70(1H×1/2, d, J=15.0Hz), 6.90-7.62(7H, m), 7.72(1H×1/2, s), 7.77(1H×1/2, s), 8.28(1H×1/2, s), 8.31(1H×1/2, s) 。
【０２１４】
参考例２６
（±）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例３で得た化合物と（±）−３−アミノ−１，２−プロパンジオールを用いて、参考例１３と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色泡状物として得られた。
NMR (200MHz,CDCl3)ppm：2.20(3H, s), 3.50(2H, m), 4.02-4.30(5H, m), 4.75(1H, b), 5.35(1H, b), 6.92-7.46(6H, m), 7.55(2H, s), 7.70(1H, s), 8.63(1H, m), 8.83(1H, b)。
参考例２７
Ｎ−ベンジル−８−オキソ−５−フェニル−８Ｈ−ピラノ−［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
参考例９の工程２で得た化合物とベンジルアミンとを用いて、参考例３と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１８８−１８９℃（アセトン−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：4.48(2H, d, J=5.4Hz), 7.2-7.4(8H, m), 7.49-7.65(5H, m), 8.95(1H, dd, J=4.4, 2.0Hz) 。
【０２１５】
参考例２８
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−８−オキソ−５−フェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
参考例９の工程２で得た化合物と３，４−ジクロロベンジルアミンを用いて、参考例３と同様に反応し処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１９８−２００℃（アセトン−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：4.44(2H, d, J=6.0Hz), 7.10(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.25-7.70(10H, m), 8.96(1H, dd, J=4.3, 1.7Hz)。
【０２１６】
参考例２９
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−５−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホネートと（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルプロパノールをＴＨＦ中で反応させてＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アミンを無色油状物として得た。
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：0.86(3H, d, J=6.8Hz), 1.98(1H, m), 2.63(1H, dd, J=9.4, 11.8Hz), 2.70-2.90(3H, m), 3.56(1H, dd, J=8.6, 10.6Hz), 3.71(1H, ddd, J=1.4, 4.0、 10.6Hz), 3.87(1H, d, J=13.8Hz), 3.98(1H, d, J=13.8Hz), 7.79(3H, s)
参考例１２の工程２における２−クロロ−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸とＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンの代わりに、各々、２−クロロ−５−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸と上記Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アミンを用いて、参考例１２の工程２と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色油状物として得られた。
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：0.60-0.82(3H, m), 1.50-2.00(1H,m), 2.00-2.15(3H, m), 2.15-3.92(4H, m), 4.05-4.92(2H, m), 7.00-7.85(8H, m), 8.34(1H, m)。
【０２１７】
参考例３０
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−５−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
参考例２９のＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アミンの代わりにＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アミンを用いて参考例２９と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色油状物として得られた。本品のNMR スペクトル(200MHz, CDCl3)は、参考例２９で得た化合物のスペクトルと同一であった。
【０２１８】
参考例３１
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
（工程１）
２−クロロ−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸 エチルエステル（１５．４３ｇ）、エタノール（７０ｍｌ）および４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）の混合物を２．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、濃縮液を塩酸を用いて酸性（ｐＨ３）とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去すると、２−クロロ−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸が無色結晶（１１．２ｇ）として得られた。
融点：１９１−１９４℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3) ppm：2.59(3H, s), 7.16(1H, s), 7.45(5H, s), 9.53(1H, b)。
（工程２）
参考例１２の工程２における２−クロロ−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸の代わりに、工程１で得られた２−クロロ−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸を用いて、参考例１２の工程２と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色油状物として得られた。
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：1.95-3.80(4H, m), 2.58(3H, s), 4.15(1H×2/5, d, J=16.2Hz), 4.41(1H×2/5, d, J=16.2Hz), 4.75(1H×3/5, d, J=15.0Hz), 4.85(1H×3/5, d, J=15.0Hz), 7.15(1H×3/5, s), 7.17(1H×2/5, d, J=15.0Hz), 7.23-7.58(5H, m), 7.74(2H, s), 7.78(1H, s)。
【０２１９】
参考例３２
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
参考例１２の工程２における２−クロロ−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸とＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンに代えて、各々、２−クロロ−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸とＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミンを用いて、参考例１２の工程２と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色油状物として得られた。
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：1.15-1.65(2H, m), 2.59(3H, s), 2.75-3.20(2H, m), 4.06(1H×2/5, d, J=15.4Hz), 4.31(1H×2/5, d, J=15.4Hz), 4.65(1H×3/5, d, J=15.2Hz), 4.74(1H×3/5, d, J=15.2Hz), 7.16(1H, s), 7.20-7.60(5H, m), 7.72(2H, s), 7.78(1H, s)。
【０２２０】
参考例３３
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−メチルアミノカルボニル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
（工程１）
特開昭６２−１０６０８１号公報に記載の方法に準じて調製した５−メチル−４−フェニル−２，３−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル［１３．０ｇ，融点７３−７４℃（エチル エーテル−イソプロピル エーテルから再結晶）］、水酸化カリウム（２０ｇ）および７０％エタノール水溶液（２００ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残留物を水で希釈し、エチルエーテルで洗浄した。水層を２Ｎ−塩酸を用いてｐＨ２−３とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去すると、５−メチル−４−フェニル−２，３−ピリジンジカルボン酸が淡黄色結晶（３．０６ｇ）として得られた。
融点：１８７−１８８℃（ＴＨＦ−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, DMSO-d6）ppm：2.10(3H, s), 7.20-7.30(2H, m), 7.40-7.55(3H, m), 8.65(1H, s)。
（工程２）
工程１で得られた化合物（２．９ｇ）を無水酢酸（５０ｍｌ）中で２時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残留物にエタノール（５０ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去すると、５−メチル−４−フェニル−２，３−ピリジンジカルボン酸の２−エチルエステルと３−エチルエステルの混合物（約３：２）が淡褐色油状物（３．３９ｇ）として得られた。
（工程３）
工程２で得られた油状物（１．９４ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ（３滴）および塩化オキザリル（２．０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン（２．２ｇ）およびトリエチルアミン（２．０ｍｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈した後、水、希塩酸、炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を留去した後、残留物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）に付して分離、精製すると、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−エトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミドが無色結晶（１．３１ｇ）として得られた。
融点：１３８−１３９℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：1.45(3H×1/4, t, J=7.1Hz), 1.46(3H×3/4, t, J=7.1Hz), 2.18(3H×3/4, s), 2.19(3H×1/4, s), 2.82(1H, m), 3.2-3.7(3H, m), 4.15-4.62(4H, m), 7.05-7.80(8H, m), 8.65(1H×3/4, s), 8.68(1H×1/4, s)。
（工程４）
工程３で得られた化合物（３７７ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に４０％メチルアミン−メタノール溶液（１５ｍｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。溶媒を留去すると、標題化合物が淡黄色油状物（３７０ｍｇ）として得られた。
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：2.12(3H×2/3, s), 2.14(3H×1/3, s), 2.83(1H, m), 3.03(3H×1/3, d, J=5.2Hz), 3.04(3H×2/3, d, J=4.8Hz), 3.25-3.80(3H, m), 4.30(1H×2/3, d, J=15Hz), 4.36(1H×1/3, d, J=15Hz), 4.59(1H×1/3, d, J=15Hz), 4.86(1H×2/3, d, J=15Hz), 7.0-7.9(8H, m), 8.02(1H×2/3, bd), 8.17(1H×1/3, bd), 8.46(1H, s)。
【０２２１】
参考例３４
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルアミノカルボニル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
（工程１）
参考例３３の工程１における５−メチル−４−フェニル−２，３−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステルの代わりに４−フェニル−２，３−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル［特開昭６２−１０６０８１号公報］を用いて、参考例３３の工程１と同様に反応し、処理すると、４−フェニル−２，３−ピリジンジカルボン酸が淡黄色結晶として得られた。
融点：１４６−１４８℃（ＴＨＦ−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3＋DMSO-d6）ppm：7.3-7.6(6H, m), 8.69 (1H, d, J=5.0Hz)。
（工程２）
工程１で得られた化合物を用いて参考例３３の工程２と同様に反応し、処理すると、４−フェニル−２，３−ピリジンジカルボン酸の２−エチルエステルと３−エチルエステルの混合物（約３：２）が淡褐色油状物として得られた。
（工程３）
工程２で得られた油状物を用いて参考例３３の工程３と同様に反応し、処理するとＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−エトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミドが淡黄色油状物として得られた。
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：1.48(3H, t, J=7.1Hz), 2.71(1H, m), 3.1-3.7(3H, m), 4.1-4.9(4H, m), 7.18-7.52(6H, m), 7.65-7.82(3H, m), 8.78(1H×3/4, d, J=4.8Hz), 8.80(1H×1/4, d, J=4.8Hz)) 。
（工程４）
工程３で得られた化合物を用いて参考例３３の工程４と同様に反応し、処理すると、標題化合物が淡黄色油状物として得られた。
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：2.73(1H, m), 3.05(3H×1/3, d, J=5.0Hz), 3.06(3H×2/3, d, J=5.0Hz), 3.1-3.9(3H, m), 4.29(1H×1/3, d, J=16Hz), 4.52(1H×2/3, d, J=15Hz), 4.54(1H×1/3, d, J=16Hz), 4.93(1H×2/3, d, J=15Hz), 7.0-7.9(9H, m), 7.95(1H×2/3, bd), 8.19(1H×1/3, bd), 8.59(1H, d, J=5.2Hz)。
【０２２２】
参考例３５
Ｎ−ベンジル−２−エトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
参考例３３の工程２で得られた油状物とＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンを用いて参考例３３の工程３と同様に反応し、処理すると、標題化合物が淡黄色油状物として得られた。
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：1.44(3H×1/4, t, J=7.2Hz), 1.46(3H×3/4, t, J=7.1Hz), 2.15(3H×3/4, s), 2.19(3H×1/4, s), 2.6-3.7(4H, m), 3.96(1H×3/4, d, J=15Hz), 4.00(1H×1/4, d, J=15Hz), 4.4-4.6(2H＋1H×1/4, m), 5.37(1H×3/4, d, J=15Hz), 6.48(2H×3/4, m), 6.82(2H×1/4, m) 7.0-7.6(8H, m), 8.65(1H×3/4, s), 8.66(1H×1/4, s) 。
【０２２３】
参考例３６
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−２−メチルアミノカルボニル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
（工程１）
参考例３３の工程２で得られた油状物とＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミンを用いて参考例３３の工程３と同様に反応し、処理すると、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−エトキシカルボニル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミドが淡黄色油状物として得られた。
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：1.44(3H×1/4, t, J=7.1Hz), 1.45(3H×3/4, t, J=7.1Hz), 1.60(2H, m), 2.17(3H×3/4, s), 2.18(3H×1/4, s), 2.7-3.7(4H, m), 3.96(1H×1/4, d, J=16Hz), 4.35-4.60(3H＋1H×3/4, m), 7.10-7.80(8H, m), 8.64(1H×3/4, s), 8.68(1H×1/4, s)。
（工程２）
工程１で得られた化合物を用いて参考例３３の工程４と同様に反応し、処理すると、標題化合物が淡黄色油状物として得られた。
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：1.3-1.9(2H, m), 2.11(3H×3/5, s), 2.14(3H×2/5, s), 2.7-3.8(4H, m), 3.02(3H×3/5, d, J=5.2Hz), 3.03(3H×2/5, d, J=5.2Hz), 4.04(1H×2/5, d, J=16Hz), 4.28(1H×3/5, d, J=15Hz), 4.46(1H×2/5, d, J=16Hz), 4.82(1H×3/5, d, J=15Hz), 7.0-7.6(5H, m), 7.63(2H×3/5, s), 7.67(2H×2/5, s), 7.73(1H, s), 7.96(1H×3/5, bd), 8.06(1H×2/5, bd), 8.45(1H×3/5, s), 8.48(1H×2/5, s)。
【０２２４】
参考例３７−４５の化合物は２−クロロ−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸とＮ−置換−Ｎ−（置換）ベンジルアミン｛各々、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミン、 Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、 Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、 Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アミン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アミン、 Ｎ−［３，５−（ビストリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アミン、およびＮ−［３，５−（ビストリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アミン｝を用いて、参考例１２工程２と実質的に同様にして反応し、処理したところ各々淡黄色油状物として得られた。物理化学データを以下に記す。
参考例３７
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−ピリジンカルボキサミド
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：2.05-2.50(2H, m), 2.80-4.00(12H, m), 4.00-4.40(1H×3/2, m), 4.93(1H×1/2, d, J=14.2Hz), 6.22(2H×1/2, s), 6.55(2H×1/2, s), 7.25-7.70(6H, m), 8.42(1H×1/2, d, J=6.2Hz), 8.48(1H×1/2, d, J=5.8Hz)。
（アミド回転異性体１：１の混合物）。
【０２２５】
参考例３８
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：1.80-3.85(5H, m), 3.96(1H×4/9, d, J=16.0Hz), 4.24(1H×4/9, d, J=16.0Hz), 4.44(1H×5/9, d, J=15.2Hz), 4.92(1H×5/9, d, J=15.2Hz), 6.50-6.85(2H, m), 7.10-7.70(7H, m), 8.46(1H, m)。
（アミド回転異性体５：４の混合物）。
参考例３９
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：2.70-4.30(12H, m), 4.53(1H×1/2, d, J=14.8Hz), 4.74(1H×1/2, d, J=14.8Hz), 6.30-7.00(3H, m), 7.20-7.65(6H, m), 8.39(1H×1/2, d, J=5.0Hz), 8.46(1H×1/2, d, J=5.2Hz)。
（アミド回転異性体１：１の混合物）。
【０２２６】
参考例４０
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：2.27(1H×1/2, b), 2.60(1H×1/2, b), 2.75-3.15(1H, m), 3.25-3.65(3H, m), 3.90(1H×1/2, d, J=15.4Hz), 4.26(1H×1/2, d, J=15.4Hz), 4.49(1H×1/2, d, J=15.0Hz), 4.95(1H×1/2, d, J=15.0Hz), 6.74(2H×1/2, m), 6.92(2H×1/2, m), 7.10-7.65(9H, m), 8.42(1H, m)。
（アミド回転異性体１：１の混合物）。
参考例４１
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−ピリジンカルボキサミド
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：1.10-2.30(3H, m), 2.70-4.30(14H＋1H×3/7, m), 4.88(1H×4/7, d, J=14.8Hz), 6.18(2H×4/7, s), 6.52(2H×3/7, s), 7.20-7.60(6H, m), 8.47(1H, m)。
（アミド回転異性体４：３の混合物）。
【０２２７】
参考例４２
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：0.50-0.85(3H, m), 1.40-1.85(1H, m), 2.20-3.75(5H, m), 3.80-5.15(2H, m), 6.60-7.65(11H, m), 8.42(1H, m)。
（アミド回転異性体２：１の混合物）。
参考例４３
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：参考例４２の化合物のスペクトルと同じ。
【０２２８】
参考例４４
Ｎ−［３，５−（ビストリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：0.53(3H×1/4, d, J=7.0Hz), 0.63(3H×1/4, d, J=7.0Hz), 0.75(3H×1/4, d, J=6.8Hz), 0.81(3H×1/4, d, J=6.8Hz), 1.50-1.90(1H, m), 2.42-3.80(5H, m), 4.00-4.95(2H, m), 7.10-7.90(9H, m), 8.42(1H, m)。
（アミド回転異性体１：１の混合物）。
参考例４５
Ｎ−［３，５−（ビストリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミド
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：参考例４４の化合物のスペクトルと同じ。
【０２２９】
参考例４６
Ｎ−ベンジル−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
（工程１）
参考例２工程２で得た化合物とベンジルアミンを用いて、参考例２工程４と実質的に同様にして反応し、処理したところ、Ｎ−ベンジル−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが無色結晶として得られた。
融点：２０８−２０９℃（アセトン−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：2.45(3H, s), 4.48(2H, d, J=5.6Hz), 7.10-7.40(10H, m), 7.58(2H, m), 8.94(1H, dd, J=3.6, 2.2Hz)。
（工程２）
工程１で得た化合物と４−アミノ−１−ブタノールを用いて、参考例１３と実質的に同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２０５−２０７℃（アセトン−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：1.48(2H, m), 1.83(2H, m), 2.45(3H, s), 2.86(1H, b), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 3.85(2H, m), 4.34(2H, d, J=6.0Hz), 6.8-7.1(2H, m), 7.10-7.35(8H, m), 7.50(1H, m), 7.55(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 8.60(1H, dd, J=4.0, 1.4Hz)。
【０２３０】
参考例４７
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例４６工程１で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて、参考例１９と実質的に同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２２６−２２７℃（アセトン−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：0.81(3H, d, J=6.6Hz), 1.5-2.0(3H, m), 2.44(3H, s), 3.20-3.55(3H, m), 3.93(2H, m), 4.31(2H, d, J=5.4Hz), 6.75-6.90(2H, m), 7.1-7.3(8H, m), 7.39(1H, dd, J=8.2, 4.2Hz), 7.61(1H, d, J=8.2Hz), 8.68(1H, d, J=4.2Hz)。
参考例４８
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例４６工程１で得た化合物と（Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて、参考例１９と実質的に同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：２２６−２２７℃（アセトン−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：参考例４７の化合物のスペクトルに同じ。
【０２３１】
参考例４９
（Ｒ）−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
（工程１）
参考例２工程２で得た化合物と３，４，５−トリメトキシベンジルアミンを用いて、参考例２工程４と実質的に同様にして反応し、処理したところ、５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが無色結晶として得られた。
融点：１９５−１９６℃（アセトン−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：2.45(3H, s), 3.84(3H, s), 3.85(6H, s), 4.40(2H, d, J=5.8Hz), 6.50(2H, s), 7.17(2H, d, J=8.0Hz), 7.27(1H, b), 7.32(2H, d, J=8.0Hz), 7.58(2H, m), 8.94(1H, dd, J=4.0, 2.2Hz)。
（工程２）
工程１で得た化合物と（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて、参考例１９と実質的にして同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１９４−１９５℃（アセトン−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：0.84(3H, d, J=6.8Hz), 1.5-2.0(3H, m), 2.38(3H, s), 3.2-3.6(3H, m), 3.65-3.95(2H, m), 3.80(6H, s), 3.82(3H, s), 4.23(2H, d, J=6.0Hz), 6.40(2H, s), 7.05-7.40(4H, m), 7.32(1H, dd, J=8.2, 4.2Hz), 7.56(1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 7.80(1H, m), 8.63(1H, dd, J=4.2, 1.6Hz)。
【０２３２】
参考例５０
（Ｓ）−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
参考例４９工程１で得た化合物と（Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて、参考例１９と実質的に同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１９４−１９５℃（アセトン−エチル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：参考例４９の化合物のスペクトルに同じ。
【０２３３】
参考例５１
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−７，８−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−６−ピリド［３，４−ｂ］ピリジンカルボキサミド
（工程１）
参考例２工程２で得た化合物と３，５−ジメトキシベンジルアミンを用いて、参考例２工程４と実質的に同様にして反応し、処理したところ、Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−（４−メチルフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが無色結晶として得られた。
融点：１５４−１５５℃（酢酸エチル−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：2.45(3H, s), 3.78(6H, s), 4.41(2H, d, J=5.4Hz), 6.41(3H, m), 7.17(2H, d, J=8.0Hz), 7.23(1H, b), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 7.58(2H, m), 8.94(1H, dd, J=4.0, 2.2Hz)。
（工程２）
工程１で得た化合物（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノールのＴＨＰエーテルを用いて、参考例１９と実質的に同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。
融点：１６９−１７２℃（アセトン−イソプロピル エーテルから再結晶）
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：0.85(3H, d, J=6.8Hz), 1.62(1H, m), 1.79(2H, m), 2.40(3H, s), 3.11(1H, b), 3.25-3.60(2H, m), 3.76(6H, s), 3.86(2H, m), 4.23(2H, d, J=5.6Hz), 6.25(2H, d, J=2.2Hz), 6.35(1H, t, J=2.2Hz), 7.15-7.35(4H, m), 7.30(1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.44(1H, m), 7.56(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.65(1H, dd, J=4.2, 1.6Hz)。
参考例５２−５５の化合物は２−クロロ−４−（４−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボン酸［２−シアノ−３−メチル−３−（４−メチルフェニル）プロペン酸 エチルエステルから、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド ジメチルアセタールと縮合後、塩化水素を用いて環化し、エステル基をアルカリ加水分解して調製：融点２０５−２０８℃（分解）］とＮ−置換−Ｎ−（置換）べンジルアミン｛各々、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アミン、およびＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アミン｝を用いて、参考例１２工程２と実質的に同様にして反応し、処理したところ各々淡黄色油状物として得られた。物理化学データを以下に記す。
【０２３４】
参考例５２
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：2.43(3H×1/2, s), 2.46(3H×1/2, s), 2.70-3.80(total 4H, m), 3.90(1H×1/2, d, J=15.4Hz), 4.24(1H×1/2, d, J=15.4Hz), 4.51(1H×1/2, d, H=15.2Hz), 4.94(1H×1/2, d, J=15.2Hz), 6.74(1H, m), 6.97(1H, m), 7.10-7.55(8H, m), 8.40(1H, m)。
（アミド回転異性体１：１の混合物）。
参考例５３
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
NMR (200MHz, CDCl3)ppm：2.36(3H×7/11, s), 2.44(3H×4/11, s), 2.80-3.80(total 4H, m), 4.16(1H×4/11, d, J=16.2Hz), 4.41(1H×4/11, d, J=16.2Hz), 4.77(1H×7/11, d, H=15.0Hz), 4.90(1H×7/11, d, J=15.0Hz), 7.10-7.50(6H, m), 7.76(2H, m), 8.42(1H, m)。
（アミド回転異性体７：４の混合物）。
【０２３５】
参考例５４
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−４−（４−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
NMR(200MHz, CDCl3)ppm：0.59(3H×1/4, d, J=7.0Hz), 0.66(3H×1/4, d, J=7.0Hz), 0.77(3H×1/4, d, J=3.8Hz), 0.80(3H×1/4, d, J=3.8Hz), 1.40-1.90(1H, m), 2.30-2.50(3H, m), 2.50-3.80(total 5H, m), 3.80-4.42(2H×3/4, m), 5.05(2H×1/4, m), 6.60-7.50(total 10H, m), 8.40(1H, m)。
（アミド回転異性体１：１の混合物）。
参考例５５
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−４−（４−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
NMR(200MHz, CDCl3)ppm：0.54(3H×1/4, d, J=7.0Hz), 0.63(3H×1/4, d, J=7.0Hz), 0.79(3H×1/4, d, J=7.0Hz), 0.84(3H×1/4, d, J=7.0Hz), 1.50-1.90(1H, m), 2.25-2.45(3H, m), 2.45-3.90(total 5H, m), 4.05-4.45(1H, m), 4.50-4.95(1H, m), 7.00-7.20(1H, m), 7.20-7.50(total 5H, m), 7.70-7.85(2H, m), 8.42(1H, m)。
（アミド回転異性体１：１の混合物）。
【０２３６】
製剤例１
（１）実施例２の化合物 １０．０ｍｇ
（２）乳糖 ６０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ ３５．０ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
実施例２で得られた化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍｌ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３．０ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し、圧縮した。得られた素錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得た。
【０２３７】
製剤例２
（１）実施例１の化合物 １０．０ｍｇ
（２）乳糖 ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ
（４）可溶性デンプン ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
実施例２で得られた化合物１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．０ｍｇと混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。
【０２３８】
〔ラジオリガンド レセプター結合阻害活性〕
ヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）からの受容体を用いた結合阻害活性
エム・エー・カシエリ（M. A. Cascieri）〔モレキュラー ファーマコロジー（Molecular Pharmacology）４２巻，４５８頁（１９９２年発行）〕らの方法を改変して用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）より調製した。ＩＭ−９細胞（２×１０5 cells ／ｍｌ）を接種後３日間培養（１リットル）した後、５００×Ｇで５分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレットをリン酸緩衝液（フローラボラトリー社，ＣＡＴ．Ｎｏ．２８−１０３−０５）を用いて１回洗浄した後、３０ｍｌの１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２μｇ／ｍｌキモスタチン、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、５μｇ／ｍｌホスホラミドン、０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でポリトロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ（Kinematika）社製、ドイツ〕を用いて破砕し、４０，０００×Ｇで２０分間遠心分離した。分離物を上記緩衝液３０ｍｌで２回洗浄した後、受容体標品として凍結（−８０℃）保存した。
【０２３９】
この標品を０．５ｍｇ／ｍｌのタンパク濃度になるように反応緩衝液〔５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、２μｇ／ｍｌキモスタチン、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、３ｍＭ塩化マンガン〕に懸濁し、１００μｌ容量を反応に使用した。サンプル、125Ｉ−ＢＨＳＰ（０．４６ＫＢｑ）をも加え、０．２ｍｌの反応緩衝液中、２５℃で、３０分反応させた。非特異的結合量は２×１０-6ＭになるようにサブスタンスＰを添加して求めた。
反応後、セルハーベスター〔２９０ＰＨＤ、ケンブリッジ・テクノロジー・インコーポレーション（Cambridge Technology，Inc.）社製、米国〕を用いて、グラスフィルター〔ＧＦ／Ｂ，ワットマン（Whatman ）社製、米国〕上に急速濾過して反応を停止し、２５０μｌの０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルター上に残った放射活性をガンマ・カウンターで測定した。フィルターは使用前に０．１％ポリエチレンイミンに一昼夜浸漬した後、風乾して用いた。
【０２４０】
そして、実施例で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で、５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ50値）として求めたところ、下記の結果を得た。
【表１】
実施例 No ． ＩＣ 50 値（ｎＭ） 実施例 No ． ＩＣ 50 値（ｎＭ）
２ ０．２８ ２４ １．６
３ ０．７６ ２５ ０．１
８ １．２ ３１ ０．３６
１０ ０．６６ ３５ ０．４４
１３ ０．１７ ３７ ０．２８
１４ ０．２８ ３８ ０．７４
１５ ０．８８ ３９ ０．４２
１６ ０．１７ ４０ ０．１７
１７ ０．２３ ４５ ０．１２
１８ ０．４３ ４７ ０．２
２３ １．１
ラジオ・リガンドとは、 125ＩでラベルされたサブスタンスＰを示す。このことから、〔表１〕より本発明の化合物（I）及び（Ia）またはそれらの塩が優れたサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有することがわかる。
【０２４１】
ヒトＮＫ 2 受容体への結合阻害活性
エー・グラハム（A. Graham, B. Hopkins, S. J. Powell, P. Danks and I. Briggs）［バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ（Biochemical and Biophysical Research Communications）１７７巻、８−１６頁（１９９１年発行）］らが報告したヒトＮＫ2 受容体 cＤＮＡの塩基配列に従って調製した３'プライマー（５′−ＣＴＡＡＣＣＣＣＴＡＣＣＴＣＣＣＡＡＣＡＣＴＧＣＣＡＣＡＴＴＧＧＧ−３′，２０ pmol）、ヒト胃ポリＡ+ＲＮＡ（２μg，Clontech Laboratories, Inc., ＵＳＡ）および Superscript ＲＮase Ｈ- reverse transcriptase（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ Life Technologies Inc., ＵＳＡ）を用いて逆転写酵素反応を４８℃で１時間行った。次いで、上記エー・グラハムらが報告したヒトＮＫ2 受容体 cＤＮＡの塩基配列に従って調製した３'プライマー、５'プライマー（５′−ＧＡＧＣＣＡＧＧＴＣＣＴＴＴＧＴＴＣＣＡＧＡＣＣＣＡＧＡＡＧＣＡＧ−３′）および Taq ＤＮＡ polymerase（宝酒造、滋賀）を用いて、９５℃で１分間、５５℃で２分間、７２℃で３分間の５０サイクルの polymerase chain reaction（ＰＣＲ）を行った。１.３ｋ塩基対のＰＣＲ産物を、pBluescript II ＳＫ+（Stratagene, ＵＳＡ）のＨincII部位へクローニングした。塩基配列を解析し、上記エー・グラハムらが報告したヒトＮＫ2 受容体 cＤＮＡの塩基配列と一致することを確認した。発現ベクターを構築するため、１.３ｋ塩基対のヒトＮＫ2 受容体 cＤＮＡをＳＲαプロモーターの下流に組み込んだ〔Y. Takebe, M. Seiki, J. Fujisawa, P. Hoy, K. Yokota, K. Arai, M. Yoshida, and N. Arai“Molecular and Cellular Biology ８，p 466-472(1988)〕。
【０２４２】
１７５cm2 フラスコ（ヌンク社製、デンマーク）にＣＯＳ−７細胞を播種し（３×１０6細胞／フラスコ）、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地（ＩＣＮ Biomedicals, Inc., 米国）で一晩培養後、上記発現ベクター３０μg、トランスフェクタム１５０μg（BioSepra Inc., ＵＳＡ）を用いて３７℃で５時間形質転換した。３日間培養後、０.１％エチレンジアミン四酢酸を含むリン酸緩衝液（ＩＣＮ Biomedicals, Inc., Cat. No.2810305, 米国）で洗浄し、細胞を剥離後、１７０×ｇで５分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られた細胞を１２０mＭ塩化ナトリウム、５mＭ塩化カリウム、０.５mＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、２μg／mlキモスタチン、４０μg／mlバシトラシン、５μg／mlフォスフォラミドン、１mＭエチレンジアミン四酢酸を含む５０mＭトリス・塩酸緩衝液（pＨ７.４）に懸濁し、ホモジナイザー（Physicotron Handy Micro Homogenizer ＮＳ−３１０Ｅ，日音医理科器機製作所、千葉）を用いて破砕し、４０,０００×ｇで６０分間遠心した。ペレットを上記緩衝液で２回洗浄後、受容体標品として−８０℃で凍結保存した。
【０２４３】
この標品を０.６mg／mlのタンパク質濃度になるように反応緩衝液（５０mＭトリス・塩酸緩衝液（pＨ７．４）：０.０２％ウシ血清アルブミン、１mＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、２μg／mlキモスタチン、４０μg／mlバシトラシンおよび３mＭ塩化マンガンを含む）に懸濁し、０.１mlを反応に用いた。試験化合物（２−［125Ｉ］iodohistidyl1）NeurokininＡ（アマシャム社製、英国）（７４ＴＢq／mmol, １．４８ kＢq, 終濃度０.１nＭ）を加え、終容量０.２mlとし、９６穴プレート中室温で６０分間静置した。グラスファイバーフィルター（UniFilter−９６，ＧＦ／Ｂ，パッカードインスツルメント社製（Packard Instrument CO., Inc.）、米国）およびセルハーベスター（Filter Mate Cell Harvester, パッカードインスツルメント社製（Packard Instrument CO., Inc.）、米国）を用いて吸引濾過し、０.３mlの上記反応緩衝液で３回洗浄後、フィルターの放射活性をシンチレーションカウンター（TopCount Microplate Scintillation Counter, パッカードインスツルメント社製（Packard Instrument CO., Inc.）、米国）で測定した。非特異的結合はニューロキニンＡ（ペプチド研究所、大阪）を終濃度１０×１０-6Ｍで添加して求めた。グラスファイバーフィルターは使用前に０.５％ウシ血清アルブミン（シグマ社製、米国）に一昼夜浸漬した後用いた。
そして、実施例で得られた化合物の結合拮抗活性を、それぞれ上記の条件下で５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ50値、nＭ）として求めたところ、下記の結果を得た。
【０２４４】
モルモット気管でのカプサイシン（ capsaicin ）誘発血管透過性亢進反応の抑制活性
ペントバルビタール（Pentobarbital）３５mg／kgを腹腔内（i.p.）投与してモルモット（Hartley 系白色雄性モルモット）（ｎ＝６）を麻酔し、被験化合物を静脈内（i.v．）投与した。５分後に、カプサイシン（capsaicin）（１５０μg／kg）とエバンスブルー（Evans'blue）（２０mg／kg）の混液を i.v. 投与して反応を惹起した。１０分後に開胸して大静脈を切断し、その後、肺動脈より生理食塩水（saline）５０mlを灌流した。気管を摘出した後、湿重量を測定した。そして、アセトン−０.３％硫酸ナトリウム（７：３）溶液１mlを加えて１晩放置し、気管より Evans'blue を抽出した。抽出液を１５００rpmで５分間遠心した後、上清中の Evans'blue を、Ａ620を測定する事で定量した。
血管透過性亢進反応は気管単位重量（ｇ）当たりの Evans'blue 量（μg）で表し、薬物効果は、以下の式に従い抑制率（％inhibition）を算出して評価した〔表３〕。
【化７５】
【表３】
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel cyclic compound having excellent tachykinin receptor antagonistic activity, a process for producing the same, and an agent containing the cyclic compound.
[0002]
[Prior art]
Capsaicin is the main component of the irritation of capsicum and C containing substance P (hereinafter sometimes simply referred to as SP), neurokinin A (NKA), calcitonin gene-related peptide (CGRP) among primary sensory nerves. -It is known as a substance that selectively stimulates fibers (C-fiber) and releases their endogenous neuropeptides.
Tachykinin is a general term for a group of neuropeptides. Substance P, neurokinin-A, and neurokinin-B are known in mammals, and these peptides are receptors for each of the receptors (neuro-neurons) present in the living body. It is known to exhibit various biological activities by binding to kinin-1, neurokinin-2, and neurokinin-3).
Among them, substance P is one of the longest and most extensively studied neuropeptides. It was confirmed in 1931 that it was present in horse intestinal extracts, and its amino acid structure was determined in 1971. It is a peptide consisting of eleven. Substance P is known to play an important role as a signal transmission substance in the periphery and the center, and further, various pathological conditions (for example, pain, inflammation, allergy, frequent urination, urinary incontinence, airway disease, psychosis) Etc.).
[0003]
Substance P is widely distributed in the central and peripheral nervous systems. In addition to its function as a transmitter of primary sensory neurons, substance P has a vasodilating action, a vascular permeability enhancing action, a smooth muscle contracting action, a nerve cell excitation action, It has physiological activities such as salivary secretion, diuresis enhancement, and immunity. In particular, it is known that SP released from the terminal of the dorsal horn of the spinal cord by pain impulses conveys pain information to secondary neurons, and SP released from the peripheral terminal induces an inflammatory reaction at its receptor. SP is also considered to be involved in Alzheimer-type dementia [Review: Physiological Reviews, Vol. 73, pp. 229-308 (published in 1993), Journal of Autonomic Pharmacology (Journal of Autonomic Pharmacology), 13, 23-93 (published in 1993)].
Currently, as a compound having substance P receptor antagonistic action,
(1) Japanese Patent Laid-Open No. 1-287095 discloses a formula:
R1-AD-Trp (R2) -Phe-RThree
[In the formula, R1 Is a hydrogen atom or an amino protecting group, R2 Is a hydrogen atom, an amino protecting group, a carbamoyl (lower) alkyl group, a carboxy (lower) alkyl group or a protected carboxy (lower) alkyl group, RThree Is an ar (lower) alkyl group, formula:
[Chemical Formula 10]
-OR6
(Wherein R6 Represents a hydrogen atom, an aryl group or a lower alkyl group which may have an appropriate substituent), A represents a single bond or one or two amino acid residues, respectively. R represents one amino acid residue of -D-Trp-Four Is not a hydrogen atom] and a salt thereof.
[0004]
(2) EP-A-436, 334 contains a formula
Embedded image
(3) EP-A-429, 366 includes a formula
Embedded image
(4) Journal of Medicinal Chemistry, 34, 1751 (published in 1991)
Embedded image
[0005]
Furthermore, (5) WO 91/09844 contains a formula
Embedded image
(6) EP-A-522,808 has the formula
Embedded image
(7) In WO93 / 01169, there is a formula
Embedded image
(8) EP-A-532,456 contains the formula
Embedded image
[0006]
Further, (9) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, page 1903 (published in 1994) has the formula:
Embedded image
(10) European Journal of Pharmacology, Vol. 250, p. 403 (published in 1993) has the formula:
Embedded image
[0007]
(11) In EP-A-585,913, the formula:
Embedded image
Ring B may have an optionally substituted benzene ring;
One of X and Y is —NR1-(R1Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted amino group), -O- or -S. -, The other is -CO-, -CS- or -C (R2) R2a-(R2And R2aEach represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group optionally having substituent (s)), or either one is -N = and the other is = CRThree-(RThreeIs a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, a hydroxyl group which has a substituent or a hydrocarbon which may have a substituent A mercapto group optionally substituted with a group)
Embedded image
E is -NRFive-(RFiveIs a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or RFiveAnd Y together may form a 5- to 7-membered ring optionally substituted with an oxo group or a thioxo group), -O- or -S (O)n-(N represents 0, 1 or 2);
G is a bond or C1-3An alkylene group;
Ar represents an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. However, (i) -X-Y- is -O-CO- or -CO-O-, D is -CO- and E is -NR.Five-(A) G is C1-3An alkylene group, Ar is a substituted aryl group or a substituted heterocyclic group, or (b) G is a bond and RFiveRepresents a hydrocarbon group which may have a substituent, and (ii) when —X—Y— is —NH—CO—, D represents —CO—. Or a salt thereof and the like.
[0008]
Currently, as a compound having a neurokinin A receptor antagonistic action,
(1) Life Sciences, Volume 50, page 101 (published in 1992) includes a formula
Embedded image
(2) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 4, page 1951 (published in 1994) contains the formula
Embedded image
(3) AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (Tokyo), P6M139 (published in September 1995) includes a formula
Embedded image
[0009]
(4) Tachykinins (Florence), 21 pages (issued in October 1995)
Embedded image
(5) Journal of Medicinal Chemistry, 38, 3772 (published in 1995) contains the formula
Embedded image
(6) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 5, page 2879 (published in 1995)
Embedded image
However, these references include the formula:
[0010]
Embedded image
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
Currently, it has excellent tachykinin receptor antagonism (especially substance P receptor antagonism) as a therapeutic agent for the various pathological conditions (especially frequent urination and urinary incontinence), and also from the viewpoint of safety and durability No sufficiently satisfactory compound has yet been found. Therefore, it is desired to develop a compound having a chemical structure different from that of the known compound and having an excellent tachykinin receptor antagonistic action and sufficiently satisfactory as the therapeutic agent.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel compound having a high tachykinin receptor antagonistic action, particularly a substance P receptor antagonistic action, a method for producing the same, and the like.
Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having a high tachykinin receptor antagonistic action, particularly a substance P receptor antagonistic action, a tachykinin receptor antagonist, a dysuria improving agent, and the like.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive research in view of the above circumstances, the present inventors have obtained a formula as a basic skeleton.
Embedded image
For the first time, and on the basis of this unique chemical structure, the condensed heterocyclic compound has an unexpectedly superior tachykinin receptor antagonistic action (especially substance P receptor). The present invention was completed based on these findings.
[0013]
That is, the present invention provides (1) the following formula (I)
Embedded image
RaAnd RbAre bonded together to form an A ring, or the same or different, a hydrogen atom or a substituent on the M ring;
A ring and B ring are each an allocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent, at least one of which may have a substituent;
Ring C is an allocyclic or heterocyclic ring optionally having a substituent;
The Z ring is an optionally substituted ring; and
n represents an integer of 1 to 6. ]
Or a salt thereof,
[0014]
(2) RaAnd RbAre each a hydrogen atom or
(I) a halogen atom;
(II) (i) hydroxyl group, (ii) C1-6An alkoxy group, (iii) C1-6Alkylthio group, (iv) amino group, (v) C1-7Acylamino group, (vi) carboxyl group, (vii) nitro group, (viii) mono- or di-C1-6Alkylamino groups, (ix) mono- or di-C3-8Cycloalkylamino group, (x) C6-10Arylamino group, (xi) 5-9 membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 hetero atoms selected from oxygen atom and sulfur atom in addition to nitrogen atom, (xii) nitrogen atom other than carbon atom 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from atoms, oxygen atoms and sulfur atoms, (xiii) selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms in addition to carbon atoms A 5- to 9-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms, (xvi) C1-4Alkylsulfonylamino group, (xv) C1-6Optionally having 1 to 5 substituents selected from an alkyl-carbonyloxy group and (xvi) halogen atom1-6Alkyl groups,
(III) C which may be halogenated1-6An alkoxy group,
(IV) C which may be halogenated1-6An alkylthio group,
(V) C3-10A cycloalkyl group,
(VI) C6-10An aryl group,
(VII) C1-7An acylamino group,
(VIII) C1-3An acyloxy group,
(IX) hydroxyl group,
(X) a nitro group,
(XI) cyano group,
(XII) amino group,
(XIII) Mono- or di-C1-6Alkylamino group,
(XIV) a 5- to 9-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to nitrogen atoms,
(XV) C1-6An alkyl-carbonylamino group,
(XVI) C1-6An alkyl-sulfonylamino group,
(XVII) C1-6An alkoxy-carbonyl group,
(XVIII) carboxyl group,
(XIX) C1-6An alkyl-carbonyl group,
(XX) carbamoyl group,
(XXI) Mono- or di-C1-6An alkylcarbonyl group,
(XXII) C1-6Alkylsulfonyl and
(XXIII) represents a substituent selected from oxo groups; RaAnd RbCombine together to form ring A,
[0015]
Ring A is
(I) a halogen atom,
(II) (i) hydroxyl group, (ii) amino group, (iii) carboxyl group, (iv) nitro group, (v) mono- or di-C1-6Alkylamino group, (vi) C1-6An alkyl-carbonyloxy group and (vii) optionally having 1 to 5 substituents selected from a halogen atom1-6Alkyl groups,
(III) C which may be halogenated1-6An alkoxy group,
(IV) C which may be halogenated1-6An alkylthio group,
(V) C6-10An aryl group,
(VI) C1-7An acylamino group,
(VII) C1-3An acyloxy group,
(VIII) hydroxyl group,
(IX) Nitro group,
(X) a cyano group,
(XI) amino group,
(XII) Mono- or di-C1-6Alkylamino group,
(XIII) a 5- to 9-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atoms and sulfur atoms in addition to nitrogen atoms,
(XIV) C1-6An alkyl-carbonylamino group,
(XV) C1-6An alkyl-sulfonylamino group,
(XVI) C1-6An alkoxycarbonyl group,
(XVII) carboxyl group,
(XVIII) C1-6An alkylcarbonyl group,
(XIX) carbamoyl group,
(XX) Mono- or di-C1-6Alkylcarbamoyl group,
(XXI) C1-6Alkylsulfonyl or
(XXII) 5- to 9-membered aromatic containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to a carbon atom optionally substituted by an oxo group Represents a heterocyclic ring or a non-aromatic heterocyclic ring or a 3- to 10-membered cyclic hydrocarbon consisting of carbon atoms;
Ring B is
(I) a halogen atom,
(II) (i) hydroxyl group, (ii) amino group, (iii) carboxyl group, (iv) nitro group, (v) mono- or di-C1-6Alkylamino group, (vi) C1-6An alkyl-carbonyloxy group and (vii) optionally having 1 to 5 substituents selected from a halogen atom1-6Alkyl groups,
(III) C which may be halogenated1-6An alkoxy group,
(IV) C which may be halogenated1-6An alkylthio group,
(V) C6-10An aryl group,
(VI) C1-7An acylamino group,
(VII) C1-3An acyloxy group,
(VIII) hydroxyl group,
(IX) Nitro group,
(X) a cyano group,
(XI) amino group,
(XII) Mono- or di-C1-6Alkylamino group,
(XIII) a 5- to 9-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atoms and sulfur atoms in addition to nitrogen atoms,
(XIV) C1-6An alkyl-carbonylamino group,
(XV) C1-6An alkyl-sulfonylamino group,
(XVI) C1-6An alkoxycarbonyl group,
(XVII) carboxyl group,
(XVIII) C1-6An alkylcarbonyl group,
(XIX) carbamoyl group,
(XX) Mono- or di-C1-6Alkylcarbamoyl group,
(XXI) C1-6Alkylsulfonyl or
(XXII) 5- to 9-membered aromatic containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to a carbon atom optionally substituted by an oxo group Represents a heterocyclic ring or a non-aromatic heterocyclic ring or a 3- to 10-membered cyclic hydrocarbon consisting of carbon atoms;
[0016]
Ring C
(I) a halogen atom,
(II) C which may be halogenated1-10Alkyl groups,
(III) C substituted with an amino group1-4Alkyl groups,
(IV) Mono- or di-C1-4C substituted with an alkylamino group1-4Alkyl groups,
(V) C substituted with a carboxyl group1-4Alkyl groups,
(VI) C1-4C substituted with an alkoxy-carbonyl group1-4Alkyl groups,
(VII) C substituted with a hydroxyl group1-4Alkyl groups,
(VIII) C3-10A cycloalkyl group,
(IX) Nitro group,
(X) a cyano group,
(XI) hydroxyl group,
(XII) C which may be halogenated1-10An alkoxy group,
(XIII) C which may be halogenated1-4An alkylthio group,
(XIV) amino group,
(XV) Mono- or di-C1-4Alkylamino group,
(XVI) a 5- to 9-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to nitrogen atoms,
(XVII) C1-4An alkyl-carbonylamino group,
(XVIII) aminocarbonyloxy group,
(XIX) Mono- or di-C1-4Alkylaminocarbonyloxy group,
(XX) C1-4An alkylsulfonylamino group,
(XXI) C1-4An alkoxy-carbonyl group,
(XXII) aralkyloxycarbonyl group,
(XXIII) carboxyl group,
(XXIV) C1-6An alkyl-carbonyl group,
(XXV) C3-6A cycloalkyl-carbonyl group,
(XXVI) carbamoyl group,
(XXVII) Mono- or di-C1-4An alkylcarbamoyl group or
(XXVIII) C1-6An alkylsulfonyl group or
(XXIX) 1 to 3 optionally halogenated C1-4With alkyl group
5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocycle containing 1 to 4 hetero atoms of 1 or 2 selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom optionally substituted by ,
A 5- to 9-membered heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom optionally substituted by
[0017]
(I) a halogen atom,
(II) C which may be halogenated1-10Alkyl groups,
(III) C substituted with an amino group1-4Alkyl groups,
(IV) Mono- or di-C1-4C substituted with an alkylamino group1-4Alkyl groups,
(V) C substituted with a carboxyl group1-4Alkyl groups,
(VI) C1-4C substituted with an alkoxy-carbonyl group1-4Alkyl groups,
(VII) C substituted with a hydroxyl group1-4Alkyl groups,
(VIII) C3-10A cycloalkyl group,
(IX) Nitro group,
(X) a cyano group,
(XI) hydroxyl group,
(XII) C which may be halogenated1-10An alkoxy group,
(XIII) C which may be halogenated1-4An alkylthio group,
(XIV) amino group,
(XV) Mono- or di-C1-4Alkylamino group,
(XVI) a 5- to 9-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to nitrogen atoms,
(XVII) C1-4An alkyl-carbonylamino group,
(XVIII) aminocarbonyloxy group,
(XIX) Mono- or di-C1-4Alkylaminocarbonyloxy group,
(XX) C1-4An alkylsulfonylamino group,
(XXI) C1-4An alkoxy-carbonyl group,
(XXII) aralkyloxycarbonyl group,
(XXIII) carboxyl group,
(XXIV) C1-6An alkyl-carbonyl group,
(XXV) C3-6A cycloalkyl-carbonyl group,
(XXVI) carbamoyl group,
(XXVII) Mono- or di-C1-4An alkylcarbamoyl group or
(XXVIII) C1-6An alkylsulfonyl group or
(XXIX) 1 to 3 optionally halogenated C1-4With alkyl group
5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocycle containing 1 to 4 hetero atoms of 1 or 2 selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom optionally substituted by ,
A 3- to 10-membered homocyclic ring optionally substituted by
[0018]
Z ring is
(I) C1-6Alkyl groups,
(II) C2-6An alkenyl group,
(III) C2-6An alkynyl group,
(IV) C3-8A cycloalkyl group,
(V) C3-8Cycloalkyl-C1-4Alkyl groups,
(VI) C6-14An aryl group,
(VII) a nitro group,
(VIII) a cyano group,
(IX) hydroxyl group,
(X) C1-4An alkoxy group,
(XI) C1-4Alkylthio group
(XII) amino group,
(XIII) C1-4Mono- or di-C1-4Alkylamino group,
(XIV) a 5- to 9-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to nitrogen atoms,
(XV) C1-4An alkyl-carbonylamino group,
(XVI) C1-4An alkylsulfonylamino group,
(XVII) C1-4An alkoxy-carbonyl group,
(XVIII) carboxyl group,
(XIX) C1-6An alkyl-carbonyl group,
(XX) carbamoyl group,
(XXI) Mono- or di-C1-4Alkylcarbamoyl group,
(XXII) C1-6An alkylsulfonyl group,
(XXIII) an oxo group or
(XXIV) The above (1), which is a heterocyclic ring which may contain at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to Y and nitrogen atom which may be substituted with a thioxo group The described compounds,
(3) RaAnd RbAre bonded together to form A ring, C ring is optionally substituted benzene ring or optionally substituted heterocyclic ring, Z ring is optionally oxidized nitrogen-containing A heterocyclic ring, and the compound according to (1), wherein n is 1 or 2,
(4) The compound according to the above (1), wherein the Z ring is a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be oxoated,
[0019]
(5) The compound according to (1), wherein one of the A ring and the B ring is an aromatic ring which may have a substituent, and the other is an aromatic heterocyclic ring which may have a substituent,
(6) The compound according to the above (1), wherein the A ring is an aromatic heterocyclic ring which may have a substituent, and the B ring is a benzene ring which may have a substituent,
(7) The above-mentioned (5), wherein the aromatic heterocyclic ring is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing one or two heteroatoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen atoms in addition to carbon atoms Compound,
(8) The compound according to the above (1), wherein the C ring is an optionally substituted benzene ring,
(9) Ring C is a halogen atom or C which may be halogenated1-6Alkyl group and optionally halogenated C1-6The compound according to the above (1), which is a benzene ring having 1 to 3 substituents selected from alkoxy groups,
(10) The compound according to the above (1), wherein the Z ring is a 5- to 10-membered ring optionally substituted with 1 or 2 oxo groups,
(11)
Embedded image
[0020]
(12) The compound according to the above (1), wherein n is 1.
(13) A ring in which the A ring may have a substituent, a benzene ring in which the B ring may have a substituent, a benzene ring in which the C ring may have a substituent, a Z ring A 5- to 10-membered ring which may be oxoated,
Embedded image
(14) RaAnd RbAre the same or different and each may have a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally halogenated alkoxy group, an optionally halogenated alkylthio group, a cycloalkyl group, an aryl group , Acylamino group, acyloxy group, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, mono- or di-alkylamino group, cyclic amino group, alkylcarbonylamino group, alkylsulfonylamino group, alkoxycarbonyl group, carboxyl group, alkyl The compound according to the above (1), which is a carbonyl group, a carbamoyl group, a mono- or di-alkylcarbamoyl group, an alkylsulfonyl group, or an oxo group,
[0021]
(15) RaAnd RbAre the same or different and are hydrogen atoms or (1) C1-6Alkoxy group, (2) C1-6Alkylthio group, (3) amino group, (4) C1-7Acylamino group, (5) mono- or di-C1-6Alkylamino group, (6) C3-10Cyclic amino group, (7) C1-6A 5- or 6-membered cyclic amino group optionally substituted with an alkyl group, (8) C1-6Alkylsulfonylamino group or (9) C1-6C optionally substituted with an alkylcarbonyloxy group1-6An alkyl group,
Or Ra And Rb Are bonded together to form a halogen atom or C1-4Forming a pyridine ring optionally having 1 to 3 substituents selected from alkyl groups;
Ring B is (1) halogen atom, (2) C may be halogenated1-4Alkyl group or (3) optionally halogenated C1-4A benzene ring optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy groups;
C ring is (1) halogen atom, (2) C may be halogenated1-4Alkyl group, (3) optionally halogenated C1-4Alkoxy group, (4) C1-4An amino group optionally substituted with an alkyl group, (5) C1-3A benzene ring optionally having 1 to 3 substituents selected from an acyloxy group or (6) a hydroxyl group;
Z ring is C1-4A 5- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with an alkyl group or a hydroxyl group and may be oxoated;
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[0022]
(16) Ra And Rb Are bonded together to form a halogen atom or C1-4Forming a pyridine ring optionally having 1 to 3 substituents selected from alkyl groups;
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(17) The compound according to the above (16), wherein the pyridine ring is an unsubstituted pyridine ring,
(18) Ring B may be halogenated C1-4The compound according to the above (16), which is a benzene ring optionally having 1 to 3 alkyl groups,
(19) C ring is (1) halogen atom, (2) C may be halogenated1-4Alkyl group or (3) optionally halogenated C1-4The compound according to the above (16), which is a benzene ring optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy groups;
(20) Ring Z is a formula
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[0023]
(21) (9S) -7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,12-hexahydro-9-methyl-6,12-dioxo-5-phenyl [1,4] diazepino [2,1-g] [1,7] naphthylidine compound according to the above (1),
(22) (9S) -7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,12-hexahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl)- The compound according to the above (1), which is 6,12-dioxo- [1,4] diazepino [2,1-g] [1,7] naphthyridine,
(23) (9R) -7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-6,13-dioxo-5-phenyl The compound according to the above (1), which is -13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine,
(24) (9R) -7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl)- The compound according to the above (1), which is 6,13-dioxo-13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine,
[0024]
(25) Formula
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(26) A pharmaceutical composition comprising the compound according to (1),
(27) A tachykinin receptor antagonist comprising the compound according to (1),
(28) a substance P receptor antagonist comprising the compound according to (1) above,
(29) A neurokinin A receptor antagonist comprising the compound according to (1) above,
(30) A dysuria improving agent comprising the compound according to (1),
(31) It relates to an agent for improving asthma, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, pain, cough, irritable bowel disease or vomiting, comprising the compound according to (1).
In addition, the compound described in the item (1) includes RaAnd RbAre bonded together to form ring A (Ia)
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Or a salt thereof is also included.
[0025]
The present invention is described in detail below.
About "M ring, X and Y"
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In the general formula (I) (Ia), RaAnd RbAre bonded together to form an A ring, or are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent on the M ring.
Substituent R in the M ringaAnd RbAs, for example, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally halogenated alkoxy group, an optionally halogenated alkylthio group, a cycloalkyl group, an aryl group, an acylamino group An acyloxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-alkylamino group, a cyclic amino group (for example, it may contain a hetero atom such as an oxygen atom or a sulfur atom in addition to a nitrogen atom) Cyclic amino group), alkylcarbonylamino group, alkylsulfonylamino group, alkoxycarbonyl group, carboxyl group, alkylcarbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-alkylcarbamoyl group, alkylsulfonyl group, oxo group and the like.
[0026]
The “halogen atom” includes, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. Preferred halogen atoms include, for example, fluorine, chlorine and bromine atoms.
Examples of the “optionally substituted alkyl group” include a hydroxyl group, C1-6 Alkoxy groups (methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, etc.1-4 Alkoxy groups), C1-6 Alkylthio groups (methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio, etc.1-4 Alkylthio group), amino group, C1-7 Acylamino group (formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino group, etc.), N-alkylamino group, carboxyl group, nitro group, mono- or di-C1-6 Alkylamino groups (eg mono- or di-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino groups, etc.)1-4 An alkylamino group), an N-substituted amino group (for example, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclohexylamino group, etc.) substituted with one or two homocyclic rings, which may have a substituent. Or di-C3-8 Cycloalkylamino group; C such as phenylamino group6-10An arylamino group, etc.), a heterocyclic group optionally having a substituent [for example, a 5- to 9-membered cyclic which may contain 1 to 3 hetero atoms such as oxygen and sulfur atoms in addition to the nitrogen atom Amino groups (eg, 5- or 6-membered non-aromatic cyclic amino groups such as piperidino, 4-methylpiperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 4-ethylpiperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, etc. A 5- or 6-membered aromatic cyclic amino group such as pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl), aromatic heterocyclic groups such as thiophenyl, furanyl, thiazole, isothiazole, oxazole and isoxazole groups; Tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, tetrahy Lopyrazyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydropyridazinyl, dihydropyranyl, dihydropyrrolyl, dihydroimidazolyl, dihydropyrazolyl, dihydrothiophenyl, dihydrofuranyl, dihydrothiazolyl, dihydroisothiazolyl, dihydrooxazolyl, dihydroiso Oxazolyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyridazinyl, tetrahydropyranyl, pyrazolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl group, etc. Non-aromatic heterocyclic groups, etc.], alkylsulfonylamino groups (for example, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino groups, etc.)1-4 Alkylsulfonylamino group, etc.), C1-6 Alkyl-carbonyloxy group (for example, C such as acetoxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy group, etc.1-4 An alkyl-carbonyloxy group, etc.) and a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine atom, etc.), etc.1-6 Examples thereof include an alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl group, etc.).
[0027]
A preferable “alkyl group optionally having substituent (s)” is a C optionally substituted by about 1 to 4 halogen atoms.1-6 Alkyl group [especially optionally halogenated C1-4 Alkyl groups (eg, methyl, chloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoro C such as ethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, 1- (trifluoromethyl) ethyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl group, etc.1-4 C substituted with an alkyl group and about 1 to 5 (especially 1 to 3) halogen atoms1-4 Alkyl group)],
C1-6 Alkoxy-C1-6 Alkyl groups (eg, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, etc.)1-4 Alkoxy-C1-4 Alkyl group),
C1-6 Alkylthio-C1-6 Alkyl groups (for example, C such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl, butylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthioethyl groups, etc.1-4 Alkylthio-C1-4 Alkyl group),
Amino-C1-6 Alkyl groups (for example, amino-C such as aminomethyl, 2-aminoethyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, 2-aminobutyl, 3-aminobutyl, 4-aminobutyl group, etc.1-4 Alkyl group),
C1-7 Acylamino-1-6 Alkyl groups (formylaminomethyl, acetylaminomethyl, propionylaminomethyl, formylaminoethyl, acetylaminoethyl, propionylaminoethyl, butyrylaminoethyl, benzoylaminomethyl groups, etc.1-7 Acylamino-1-4 Alkyl group),
Mono- or di-C1-6 Alkylamino-C1-6 Alkyl groups (eg, methylaminomethyl, ethylaminomethyl, butylaminomethyl, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 2- (N-methylamino) ethyl, 2- (N-ethylamino) ethyl, 2- (N-methyl) Amino) propyl, 3- (N-methylamino) propyl, 3- (N-methylamino) butyl, 4- (N-methylamino) butyl, 2- (N-dimethylamino) ethyl, 2- (N-diethylamino) ) Mono- or di-C such as ethyl group1-4 Alkylamino-C1-4 Alkyl group),
C3-10Cycloalkylamino-C1-6 Alkyl groups (for example, cyclopropylaminomethyl, cyclobutylaminomethyl, cyclohexylaminomethyl, cyclopropylaminoethyl, cyclobutylaminoethyl, cyclohexylaminomethyl groups, phenylaminomethyl groups, etc.3-10Cycloalkylamino-C1-4 Alkyl group),
[0028]
5 or 6-membered cyclic amino-C which may contain 1 to 3 hetero atoms such as oxygen atom and sulfur atom in addition to nitrogen atom1-6 Alkyl groups (eg, non-aromatic cyclic such as piperidinomethyl, 4-methylpiperidinomethyl, morpholinomethyl, thiomorpholinomethyl, piperazinylmethyl, 4-methylpiperazinylmethyl, piperidinoethyl, morpholinoethyl, piperazinylethyl, etc. Amino-C1-4 Alkyl group; 5- or 6-membered aromatic cyclic amino-C such as pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, imidazolylmethyl, pyridylethyl, etc.1-4 Alkyl group),
C1-6 Alkylsulfonylamino-C1-6 Alkyl groups (e.g., methylsulfonylaminomethyl, ethylsulfonylaminomethyl, methylsulfonylaminooctyl, ethylsulfonylaminoethyl groups, etc.)1-6 Alkylsulfonylamino-C1-6 Alkyl group),
C1-6 Alkyl-carbonyloxy-C1-6 Groups (eg, methylcarbonyloxymethyl, ethylcarbonyloxymethyl, butylcarbonyloxymethyl, methylcarbonyloxyethyl, ethylcarbonyloxyethyl groups, etc.1-4 Alkyl-carbonyloxy-C1-4 Alkyl group) and the like.
[0029]
Examples of the “optionally halogenated alkoxy group” include C1-6 C substituted with an alkoxy group or about 1 to 5 halogen atoms1-6 An alkoxy group etc. are mentioned. Examples of such alkoxy groups or halogenated alkoxy groups include methoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy. Pentafluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentoxy, hexyloxy groups and the like. Preferred “optionally halogenated alkoxy group” includes C1-4 C substituted with an alkoxy group or about 1 to 3 halogen atoms1-4 Alkoxy groups such as methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy group, etc. Is included.
[0030]
Examples of the “optionally halogenated alkylthio group” include C1-6 C having an alkylthio group and about 1 to 5 halogen atoms1-6 Examples of such alkylthio groups and halogenated alkylthio groups include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio. , Pentylthio, hexylthio group and the like. Preferred “optionally halogenated alkylthio group” includes C1-4 An alkylthio group or C substituted with about 1 to 3 halogen atoms1-4 Alkylthio groups such as methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio groups and the like are included.
[0031]
Further, the “cycloalkyl group” includes C3-10A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl group, etc.) and the like, and an “aryl group” includes C6-10An aryl group (eg, a phenyl group) and an “acylamino group” include, for example, C1-7 Acylamino groups (for example, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino groups, etc.) are included. “Acyloxy group” includes, for example, C1-3 Acyloxy groups (for example, formyloxy, acetoxy, propionyloxy groups, etc.) are included. Examples of the “mono- or di-alkylamino group” include mono- or di-C1-4 Examples thereof include alkylamino groups (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino groups, etc.). The “cyclic amino group” includes, for example, a 5- to 9-membered cyclic amino group (for example, pyrrolidino, piperidino, etc.) which may contain 1 to 3 hetero atoms such as oxygen atom and sulfur atom in addition to nitrogen atom. Morpholino, thiomorpholino groups, etc.). “Alkylcarbonylamino” includes, for example, C1-4 An alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino, propionylamino, butyrylamino group, etc.), “alkylsulfonylamino group” includes, for example, C1-4 An alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino group, etc.), “alkoxycarbonyl group” includes, for example, C1-4 An alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl group, etc.), “alkylcarbonyl group” includes, for example, C1-6 An alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl group, etc.), “mono- or di-alkylcarbamoyl group” includes, for example, mono- or di-C1-4 An alkylcarbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl group, etc.) and “alkylsulfonyl group” include, for example, C1-6 Alkylsulfonyl groups (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl groups, etc.) and the like are included.
[0032]
About "A ring and B ring"
In the formulas (I) and (Ia), the A ring and the B ring are each an allocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent, and at least one of them may have a substituent. Heterocycle.
The “same or heterocyclic ring” preferably contains, for example, (i) one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. An aromatic heterocyclic ring or a non-aromatic heterocyclic ring, or (ii) a cyclic hydrocarbon (homogeneous ring) composed of carbon atoms is included.
The “aromatic heterocycle” includes, for example, a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom (for example, pyridine , Pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, thiophene, furan, thiazole, isothiazole, oxazole and isoxazole rings). Preferred aromatic heterocycles include, for example, pyridine, pyrazine and thiophene rings as well as pyrrole and thiazole rings. In particular, (i) a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms in addition to carbon atoms (eg, pyridine, pyrazine ring, etc.) or (ii) a 5-membered member containing one sulfur atom in addition to carbon atoms An aromatic heterocyclic ring (for example, a thiophene ring) is preferable.
[0033]
The “non-aromatic heterocycle” includes, for example, a 5- to 9-membered non-aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, Preferably, a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring is included.
For example, for ring A, tetrahydropyridine, dihydropyridine, tetrahydropyrazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydropyran, dihydropyrrole, dihydroimidazole, dihydropyrazole, dihydrothiophene, dihydrofuran, dihydrothiazole, dihydroisothiazole, dihydrooxazole, dihydrooxazole In addition to the above-mentioned ones, in addition to the above, piperidine, piperazine, hexahydropyrimidine, hexahydropyridazine, tetrahydropyran, morpholine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, Tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole, tetrahydrooxazole, te And La tetrahydroisoquinoline isoxazole ring. Regarding the A ring, for example, a 6-membered non-aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms (for example, tetrahydropyridine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine ring, etc.) and the like are preferable. Etc. are widely used. With regard to the B ring, for example, a 6-membered non-aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms (for example, piperidine, piperazine ring, etc.) is preferable, and piperazine ring, etc. is particularly frequently used.
[0034]
The “cyclic hydrocarbon (homocyclic ring)” includes, for example, 3 to 10-membered (for example, 5 to 9-membered) cyclic hydrocarbon, preferably 5 or 6-membered cyclic hydrocarbon. For example, for ring A, benzene, C3-10Cycloalkene (for example, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, etc.) and the like are included.5-6 Cycloalkenes (eg, cyclopentene, cyclohexene, etc.) are preferred. For ring B, in addition to the above, C3-10Cycloalkanes (for example, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, etc.) are also included.5-6 Cycloalkanes (eg, cyclohexane, cyclopentane, etc.) are preferred. As for the A ring, for example, a 6-membered homocyclic ring such as benzene or cyclohexene ring is preferable, and a benzene ring or the like is particularly preferable. As for the B ring, for example, a 6-membered homocyclic ring such as a benzene or cyclohexane ring is preferable, and a benzene ring is particularly preferable.
[0035]
At least one of A ring and B ring is composed of a heterocyclic ring which may have a substituent, and both A ring and B ring are composed of a heterocyclic ring which may have a substituent. Also good. One of the A ring and the B ring is composed of an aromatic ring optionally having (1) substituent, and the other is a heterocyclic ring optionally having (2) substituent (especially aromatic heterocycle). Ring).
The above (1) “aromatic ring” includes, for example, (i) the above “aromatic heterocycle”, that is, one or two heterocycles selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. An optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 atoms (eg pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, thiophene) , Furan, thiazole, isothiazole, oxazole and isoxazole rings, etc.) or (ii) an optionally substituted benzene ring.
[0036]
Examples of the substituent that (1) “aromatic ring” may have include the same substituents as those in the A ring and B ring described later, and (2) “has a substituent. Examples of the “aromatic heterocycle” of the “optional aromatic heterocycle” include the same aromatic heterocycle as the above “5- or 6-membered aromatic heterocycle”. Examples of the substituent that (2) “the aromatic heterocycle optionally having a substituent” may have include the same substituents as those in the A ring and B ring described later. It is done. As the “5- or 6-membered aromatic heterocycle”, the same heterocycle as described in the above-mentioned “Aromatic heterocycle” is preferable.
More preferably, one of the A ring and the B ring is an optionally substituted aromatic heterocycle (for example, a 5- or 6-membered aromatic heterocycle), and the other has a substituent. It may be a benzene ring.
[0037]
“A homologous or heterocyclic ring”, “aromatic heterocyclic ring”, “non-aromatic heterocyclic ring”, “cyclic hydrocarbon”, “aromatic ring”, “benzene ring” represented by A ring or B ring Examples of the substituent which may be used include a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may be halogenated, an alkylthio group which may be halogenated, an aryl group, and acylamino. A group, an acyloxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-alkylamino group, or a cyclic amino group (for example, a hetero atom such as an oxygen atom or a sulfur atom in addition to a nitrogen atom) Good cyclic amino group), alkylcarbonylamino group, alkylsulfonylamino group, alkoxycarbonyl group, carboxyl group, alkylcarbonyl group, carbamoyl group, mono Or di - alkylcarbamoyl group, an alkylsulfonyl group, an oxo group.
Examples of the “halogen atom” that the A ring and the B ring may have include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Preferable halogen atoms include, for example, fluorine, chlorine and bromine atoms (particularly fluorine and chlorine atoms).
[0038]
Examples of the “optionally substituted alkyl group” that the A ring and the B ring may have include, for example, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a nitro group, a mono- or di-C1-6 Alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino group, etc.), C1-6 C optionally having 1 to 5 substituents selected from an alkyl-carbonyloxy group (for example, acetoxy, ethylcarbonyloxy group, etc.) and a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine atom, etc.)1-6 Examples thereof include an alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl group, etc.). In particular, an alkyl group which may be halogenated, for example C1-6 Alkyl group and C substituted with about 1 to 4 halogen atoms1-6 An alkyl group and the like are preferable. Examples of such alkyl group or halogenated alkyl group include methyl, chloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2, 2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, 1- (trifluoromethyl) ethyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, 4-trifluoromethylbutyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl, 5-trifluoromethylpentyl group, etc. Is included.
[0039]
More preferable “alkyl group optionally having substituent (s)” is C which may be halogenated.1-4 Alkyl groups such as methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro C such as propyl, isopropyl, 2-trifluoromethylethyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl group1-4 C substituted with 1 to 3 halogen atoms or an alkyl group1-4 Alkyl groups and the like are included.
Examples of the “optionally halogenated alkoxy group” that the A ring and the B ring may have include, for example, C1-6 C substituted with an alkoxy group or about 1 to 5 halogen atoms as described above1-6 An alkoxy group etc. are mention | raise | lifted. Such alkoxy groups or halogenated alkoxy groups include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, pentafluoro Examples include ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentoxy, hexyloxy groups and the like. Preferred “optionally halogenated alkoxy group” includes C1-4 C substituted with an alkoxy group or about 1 to 3 halogen atoms1-4 Alkoxy groups such as methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy group, etc. Is included.
[0040]
Examples of the “optionally halogenated alkylthio group” that the A ring and the B ring may have include, for example, C1-6 C having an alkylthio group and about 1 to 5 halogen atoms as described above1-6 Examples of such alkylthio groups and halogenated alkylthio groups include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio. , Pentylthio, hexylthio group and the like. Preferred “optionally halogenated alkylthio group” includes C1-4 An alkylthio group or C substituted with about 1 to 3 halogen atoms1-4 Alkylthio groups such as methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio groups and the like are included.
Furthermore, the aryl group as a substituent includes C6-10An aryl group (for example, a phenyl group) and an acylamino group include, for example, C1-7 Acylamino groups (for example, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino groups, etc.) are included. An acyloxy group includes, for example, C1-3 Acyloxy groups (for example, formyloxy, acetoxy, propionyloxy groups, etc.) are included. Examples of mono- or di-alkylamino groups include mono- or di-C1-4 Examples thereof include alkylamino groups (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino groups, etc.). The cyclic amino group may be, for example, a 5- to 9-membered cyclic amino group (for example, pyrrolidino, piperidino, morpholino group) which may contain 1 to 3 hetero atoms such as oxygen atom and sulfur atom in addition to nitrogen atom. Etc.). An alkylcarbonylamino group includes, for example, C1-4 Alkyl-carbonylamino groups (for example, acetylamino, propionylamino, butyrylamino groups, etc.), alkylsulfonylamino groups include, for example, C1-4 An alkylsulfonylamino group (for example, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino group, etc.) and an alkoxycarbonyl group include, for example, C1-4 Alkoxy-carbonyl groups (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl groups, etc.), alkylcarbonyl groups include, for example, C1-6 Alkyl-carbonyl groups (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl groups, etc.), mono- or di-alkylcarbamoyl groups include, for example, mono- or di-C1-4 An alkylcarbamoyl group (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl group, etc.) and an alkylsulfonyl group include, for example, C1-6 Alkylsulfonyl groups (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl groups, etc.) and the like are included.
[0041]
Hereinafter, when the term “which may be halogenated” is used in the present specification, it means that the number of halogen atoms is 1 to 5, preferably about 1 to 3.
Preferred substituents that the A ring and the B ring may have include a halogen atom and an optionally halogenated C.1-4 Alkyl group, optionally halogenated C1-4 Alkoxy group, optionally halogenated C1-4 Alkylthio group, C1-3 Acyloxy group, hydroxyl group, amino group, mono- or di-C1-4 Alkylamino group, carboxyl group, C1-4 Examples include alkoxy-carbonyl group and oxo group.
More preferred substituents that the A ring and the B ring may have include a halogen atom and an optionally halogenated C.1-4 Alkyl group, optionally halogenated C1-4 Alkoxy, hydroxyl, amino, mono- or di-C1-4 Alkylamino group, C1-3 An acyloxy group, an oxo group and the like are included. In particular, halogen atom, C which may be halogenated1-4 Alkyl group and optionally halogenated C1-4 An alkoxy group and the like are preferable.
[0042]
The substituents on the A ring and the B ring may be substituted at any substitutable position in the ring, and when there are two or more substituents, the substituents may be the same or different from each other. The number may be about 1 to 4. The number of substituents is preferably about 1 to 3.
When the A ring and / or the B ring have a nitrogen atom, a quaternary ammonium salt may be formed, for example, a halogen ion (for example, Cl-, Br-, I- Etc.), and salts with anions such as sulfate ions and hydroxy ions may be formed.
[0043]
About "A ring"
As the preferable homocyclic ring in the A ring, an homocyclic ring composed of an optionally substituted carbon atom, for example, the formula (A-1)
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[0044]
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More preferred homocyclic rings include, for example, formula (A-3)
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[0045]
In addition, as the homocyclic ring, for example, the following formula (A-4)
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In the allocyclic ring represented by the above formula, an allocyclic ring having the following substituent is particularly preferable.
(1) A1 Is a halogen atom (for example, fluorine, chlorine atom, etc.), or C which may be halogenated1-4 An allocyclic ring that is an alkyl group (eg, a methyl, trifluoromethyl, ethyl, isopropyl group, etc.),
(2) A2 And AThree May be the same or different and may be halogenated C1-4 An alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl, ethyl, isopropyl group, etc.), or optionally halogenated C1-4 An allocyclic ring which is an alkoxy group (for example, methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy group, etc.),
(3) AFour And AFive Are the same or different and C1-4 An allocyclic ring that is an alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl group, etc.),
(4) A1 Is a halogen atom (for example, fluorine, chlorine atom, etc.),
(5) A2 And AThree Are the same or different and C1-4 A homocycle which is an alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy group, etc.).
[0046]
Preferred aromatic heterocycles or non-aromatic heterocycles in the A ring include 5- or 6-membered aromatic heterocycles or non-aromatic heterocycles such as pyridine, pyrazine, thiophene, tetrahydropyridine, pyrrole, thiazole ring and the like. Can be mentioned. Specifically, for example, a heterocyclic ring represented by the formula (A-5) is preferable.
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Ring A is a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring, for example, (i) a 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms (for example, pyridine, pyrazine ring, etc.), (ii) It is preferably a 6-membered non-aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms (for example, tetrahydropyridine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine ring, etc.). Particularly preferred A rings include aromatic nitrogen-containing heterocycles, especially pyridine rings.
[0047]
About "B ring"
As a preferable homocyclic ring in the B ring, an homocyclic ring composed of an optionally substituted carbon atom, for example, the formula (B-1)
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[0048]
Further preferred homocyclic rings include those of formula (B-4)
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As a particularly preferred homocyclic ring, the following formula (B-5)
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[0049]
In the above formula, B1 ~ BTenIn the halogen atom, for example, fluorine, chlorine, bromine atom, etc. are included, and may be halogenated C1-4 Examples of the alkyl group include methyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, ethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl, penta Fluoroethyl, propyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, isopropyl group, etc. are included, and may be halogenated C1-4 Examples of the alkoxy group include methoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, penta Fluoroethoxy, propoxy, 2,2,3,3-tetrafluoropropoxy, isopropoxy groups and the like are included.
[0050]
Moreover, it is also preferable that B ring is a benzene ring which may have a substituent. Examples of such a benzene ring include the formula (B-6)
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[0051]
Among the substituents in the above formula, particularly preferred substituents are:
(1) B1 , B2 , BThree , BFour , BFive And B6 May be the same or different, and may be a halogen atom (for example, fluorine, chlorine atom, etc.) or halogenated C1-4 Alkyl groups (eg, methyl, trifluoromethyl, ethyl, isopropyl groups, etc.),
(2) B1 , B2 , BThree , BFour , BFive And B6 May be the same or different and may be halogenated C1-4 An alkoxy group (for example, methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy group, etc.),
(3) B7 , B8 And B9 Is a halogen atom (eg, fluorine, chlorine atom, etc.),
(4) BTenIs a fluorine atom,
(5) BTenIs C1-4 An alkyl group (for example, a methyl group etc.) etc. are mentioned.
As the benzene ring optionally having a substituent, the following formula (B-9)
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[0052]
Preferred aromatic heterocycles or nonaromatic heterocycles in the B ring include, for example, 5- or 6-membered aromatic heterocycles or non-aromatic heterocycles such as pyridine, thiophene, and piperidine rings. And may have the same preferred substituents as exemplified in the section for the A ring.
When B ring is an aromatic heterocycle or a non-aromatic heterocycle, particularly preferred aromatic heterocycle or non-aromatic heterocycle includes, for example, formula (B-10)
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When both or any one of A ring and B ring is a heterocyclic ring, an unsubstituted heterocyclic ring is also preferable as this heterocyclic ring.
[0053]
Combination of ring A and ring B
A preferred combination (1) of ring A and ring B is as follows.
(1) Either A ring or B ring: C1-4 5- or 6-membered heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen and sulfur atoms in addition to carbon atoms which may be substituted with alkyl groups (for example, methyl, ethyl, isopropyl groups, etc.) Pyridine, pyrazine, thiophene, tetrahydropyridine, piperidine, piperazine ring, etc.),
The other of ring A and ring B: halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine atom, etc.), optionally halogenated C1-4 Alkyl groups (for example, methyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, ethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, propyl, isopropyl groups) and halogenated C1-4 Selected from alkoxy groups (eg, methoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, propoxy, isopropoxy groups, etc.) A benzene ring optionally substituted with 1 to 3 substituents.
[0054]
A more preferable combination (2) of the A ring and the B ring is as follows.
(2) Any one of A ring and B ring: a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom (for example, pyridine, Pyrazine, thiophene ring, etc.)
The other of ring A and ring B: halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine atom, etc.), optionally halogenated C1-4 Alkyl groups (for example, methyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, ethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, propyl, isopropyl groups) and halogenated C1-4 Selected from alkoxy groups (eg, methoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, propoxy, isopropoxy groups, etc.) A benzene ring optionally substituted with 1 to 3 substituents.
In particular, the above-mentioned aromatic heterocycle (for example, a 5- or 6-membered aromatic heterocycle, particularly a pyridine ring), which may have a ring A ring, and the ring B may have a substituent. A benzene ring is preferred.
[0055]
About "C ring"
In the above formula, ring C represents an allocyclic ring which may have a substituent or a heterocyclic ring which may have a substituent. The homocyclic or heterocyclic ring may have about 1 to 5, preferably about 1 to 3 substituents which are the same or different. Further, these substituents may be substituted at any position of the homocyclic ring or the heterocyclic ring.
The homocyclic ring includes the same “cyclic hydrocarbon (homogeneous ring)” as described in the section of “A ring and B ring”, for example, benzene, C3-10Cycloalkene (eg, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, etc.), C3-103 to 10 membered cyclic hydrocarbons such as cycloalkane (eg, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, etc.), preferably 5 or 6 membered cyclic hydrocarbons, and the like are included. Preferred allocyclic rings include 6-membered allocyclic rings such as benzene, cyclohexene and cyclohexane rings, with benzene rings being particularly preferred.
[0056]
Examples of the substituent for the homologous ring such as the benzene ring include, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine atom), and optionally halogenated C.1-10 Alkyl groups (for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, propyl, isopropyl, 3,3,3- Trifluoropropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, perfluorobutyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl group, etc.), C substituted with amino group1-4 Alkyl groups (eg, aminomethyl, 2-aminoethyl groups, etc.), mono- or di-C1-4 C substituted with an alkylamino group1-4 An alkyl group (eg, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl group, etc.), C substituted with a carboxyl group1-4 Alkyl group (for example, carboxymethyl, carboxyethyl group, etc.), C1-4 C substituted with an alkoxy-carbonyl group1-4 Alkyl group (eg, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylethyl group, etc.), C substituted with hydroxyl group1-4 Alkyl group (for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl group, etc.), C1-4 C substituted with an alkoxy-carbonyl group1-4 Alkyl groups (for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl groups, etc.), C3-10 Cycloalkyl group (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl group, etc.), nitro group, cyano group, hydroxyl group, C which may be halogenated1-10Alkoxy groups (e.g., methoxy, difluoromethoxy, trichloromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, perfluorobutoxy, Pentyloxy, hexyloxy, octyloxy, decyloxy groups, etc.), optionally halogenated C1-4 Alkylthio group (for example, methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio group, etc.), amino group, mono- or di-C1-4 Alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino group, etc.), cyclic amino group (for example, containing 1 to 3 hetero atoms such as oxygen atom and sulfur atom in addition to nitrogen atom) A 5- to 9-membered cyclic amino group such as pyrrolidino, piperidino, morpholino group, etc.), C1-4 Alkyl-carbonylamino group (for example, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, etc.), aminocarbonyloxy group, mono- or di-C1-4 Alkylaminocarbonyloxy group (eg, methylaminocarbonyloxy, ethylaminocarbonyloxy, dimethylaminocarbonyloxy, diethylaminocarbonyloxy, etc.), C1-4 Alkylsulfonylamino group (for example, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino group, etc.), C1-4 Alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl group, etc.), aralkyloxycarbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl group, etc.), carboxyl group, C1-6 Alkyl-carbonyl groups (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl groups, etc.), C3-6 A cycloalkyl-carbonyl group (such as a cyclohexylcarbonyl group), a carbamoyl group, a mono- or di-C1-4 Alkylcarbamoyl group (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, butylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl group, etc.), C1-6 Examples thereof include alkylsulfonyl groups (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl groups and the like).
[0057]
Further, the homocyclic ring as the C ring includes, for example, one 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (for example, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1, 2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl group, etc.), and these aromatic monocyclic heterocyclic groups are 1 to 3 halogenated C atoms1-4 It may be substituted with an alkyl group (for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, isopropyl group, etc.).
[0058]
Preferred substituents for substitution on the homocyclic ring (such as a benzene ring) as the C ring include, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine atom, etc.), an optionally halogenated C1-6 Alkyl groups (for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, propyl, isopropyl, 3,3,3- Trifluoropropyl, butyl, s-butyl, t-butyl, perfluorobutyl group, etc.), nitro group, hydroxyl group, optionally halogenated C1-6 Alkoxy groups (for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, butoxy groups), Amino group, mono- or di-C1-4 C substituted with an alkylamino group1-4 Alkyl groups (eg, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl groups, etc.), mono- or di-C1-4 Alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino group, etc.), C1-4 Examples thereof include an alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl group and the like), a carboxyl group and a carbamoyl group.
[0059]
In particular, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine atom, etc.), C which may be halogenated1-4 Alkyl groups (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, propyl) , Isopropyl, t-butyl group, etc.), and optionally halogenated C1-4 An alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, propoxy group, etc.), di-C1-4 Alkylamino group (for example, dimethylamino, diethylamino group, etc.), C1-3 An acyloxy group (such as an acetoxy group) and a hydroxyl group are preferred. The number of these substituents is preferably about 1 to 3, for example.
[0060]
The “heterocycle” of the “heterocycle optionally having substituent (s)” includes, for example, one or two heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom, etc. A 5- to 10-membered heterocyclic ring including 4 is included. Specific examples of the heterocyclic ring include (1) furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 , 3,4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl , Pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocycle;
[0061]
(2) Benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazo Ryl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenothazinyl Phenoxathiinyl, thiantenyl, phenatridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, i Dazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] A 9- or 10-membered aromatic fused heterocycle such as pyridazinyl; or
[0062]
(3) 5-10 membered non-aromatic heterocycles such as oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrazinyl and the like.
Of the heterocycles (1) to (3), for example, 5- or 6-membered heterocycles containing 1 to 3 heteroatoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to carbon atoms are widely used. . Such heterocycles include, for example, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiophenyl, and the like.
Examples of the substituent that the heterocyclic ring may have include the same substituents as described in the above-mentioned section “Homocyclic ring which may have a substituent”.
[0063]
More preferable C ring includes a benzene ring which may have a substituent (particularly, a benzene ring substituted with a substituent), for example, a halogen atom, an optionally halogenated C ring.1-4 Alkyl group, optionally halogenated C1-4 Alkoxy group, di-C1-4 Alkylamino group, C1-3 A benzene ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an acyloxy group and a hydroxyl group (particularly a benzene ring substituted with the above substituents) is included. Specifically, preferred C rings include, for example, the following formula (C-1)
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[0064]
Where C1 , C2 , CThree , CFour Or CFive Or a halogen atom represented by C1-4 Alkyl group, optionally halogenated C1-4 Alkoxy groups and mono- or di-C1-4 The alkylamino group is a halogen atom as described above, or C which may be halogenated.1-4 Alkyl group, optionally halogenated C1-4 Alkoxy groups and mono- or di-C1-4 The same alkylamino group is used.
More preferable C ring includes, for example, C in the formulas (C-1) and (C-2).1 ~ CFive Includes a benzene ring which is the following substituent.
(1) C1 , C2 And CThree Are the same or different and are halogen atoms or halogenated C1-4 Alkyl group or optionally halogenated C1-4 An alkoxy group,
(2) C1 , C2 And CThree May be the same or different and may be a halogen atom or halogenated C1-4 An alkyl group,
(3) C1 , C2 And CThree Are the same or different, a halogen atom,
(4) C1 , C2 And CThree May be the same or different and may be halogenated C1-4 An alkyl group,
[0065]
(5) C1 , C2 And CThree May be the same or different and may be halogenated C1-4 An alkoxyl group,
(6) CFour And CFive Are the same or different, a halogen atom,
(7) CFour And CFive May be the same or different and may be halogenated C1-4 An alkyl group, or
(8) CFour And CFive May be the same or different and may be halogenated C1-4 An alkoxy group;
In the above embodiments (1) to (8), “optionally halogenated C”1-4 Alkyl group "," optionally halogenated C "1-4 Examples of the “alkoxy group” and “halogen atom” include the same groups or atoms as described above.
[0066]
More preferable C ring is, for example, C in the formula (C-2).Four And CFive Benzene ring which is the following substituent.
(A) CFour And CFive One of which is a hydrogen atom, the other is a methoxy group,
(B) CFour And CFive Is a chlorine atom,
(C) CFour And CFive One of which is a methoxy group, the other is an isopropyl group,
(D) CFour And CFive One is a methoxy group, the other is a 1-methoxy-1-methylethyl group, or
(E) CFour And CFive Is a trifluoromethyl group.
[0067]
About "Z ring"
In the above formula, the Z ring represents an optionally substituted ring. Examples of the substituent on the Z ring include various substituents such as alkyl groups (for example, straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl groups). Or a branched alkyl group, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), an alkenyl group (for example, ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl group, etc.) An alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, preferably an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms), an alkynyl group (for example, ethynyl, propynyl, isopropynyl, butynyl, isobutynyl, sec-butynyl group, etc.). , Preferably an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms), a cycloalkyl group (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl) C such as cyclohexyl group3-8 A cycloalkyl group, preferably C3-6 Cycloalkyl group), a cycloalkyl-alkyl group (for example, C such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclohexylmethyl group, etc.)3-6 Cycloalkyl-C1-4 Alkyl group), aryl group (for example, aryl group having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl group, preferably aryl group having 6 to 10 carbon atoms, particularly phenyl group), Nitro group, cyano group, hydroxyl group, C1-4 Alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy group, etc.), C1-4 Alkylthio group (for example, methylthio, ethylthio, propylthio group, etc.), amino group, mono- or di-C1-4 Alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino group, etc.), cyclic amino group (for example, containing 1 to 3 hetero atoms such as oxygen atom and sulfur atom in addition to nitrogen atom) A 5- to 9-membered cyclic amino group such as pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino group), C1-4 Alkyl-carbonylamino group (for example, acetylamino, propionylamino, butyrylamino group, etc.), C1-4 Alkylsulfonylamino group (for example, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino group, etc.), C1-4 Alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl group, etc.), carboxyl group, C1-6 Alkyl-carbonyl groups (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl groups, etc.), carbamoyl groups, mono- or di-C1-4 Alkylcarbamoyl group (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl group, etc.), C1-6 Examples thereof include alkylsulfonyl groups (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl groups, etc.), oxo groups, thioxo groups and the like. The number of these substituents is, for example, about 1 to 5, preferably about 1 or 2, depending on the size of the Z ring.
[0068]
The Z ring may be a heterocycle which may contain at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to Y and the nitrogen atom N. A good ring is preferred.
In the Z ring, the following formula (Z-1)
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Examples of D and E forming the Z ring include an alkylene group, an oxyalkylene group, and an iminoalkylene group, at least one of which may be oxoated. In many cases, preferred D and E are each an alkylene group and an oxyalkylene group which may be oxoated. The alkylene group, oxyalkylene group and iminoalkylene group which may be oxoated by D and E have a carbon number that forms a Z ring of a 5 to 12 membered ring, preferably a 5 to 9 membered ring. Is preferred. In addition, carbon number of the alkylene group represented by D and E may be the same or different.
[0069]
Preferred D is, for example, C which may be oxoated.1-7 An alkylene group (especially C1-5 Alkylene group), C1-7 Oxyalkylene groups (especially C1-5 Oxyalkylene group), C1-7 Iminoalkylene group (especially C1-5 Imi alkylene group). More preferred D includes the formula — (CH2)m-(Wherein m is 1 to 7), an alkylene group represented by the formula: -O- (CH2)pAn oxyalkylene group represented by-(wherein p is an integer of 1 to 7), a formula -NH- (CH2)qAn iminoalkylene group represented by-(wherein q is an integer of 1 to 7) is included. In the above formula, m and p are each preferably 1 to 5, particularly 2 to 5.
Preferred E is, for example, C which may be oxoated.1-3 An alkylene group, particularly an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms which may be oxoated, particularly a methylene group which may be oxolated is included.
The number of oxo groups that can be substituted on the Z ring is not particularly limited, and can be selected from a range of about 1 to 3 depending on the size of the Z ring. The number is about 1 or 2. The oxo group may be substituted on at least one of D and / or E. In a preferred Z ring, the oxo group is substituted with E.
[0070]
In a preferred Z ring, D is an alkylene or oxyalkylene group having 1 to 5 carbon atoms, especially 2 to 5 carbon atoms, and E is an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms, especially> C = O. is there. Preferred Z rings include, for example, the following formula (Z-2)
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The 5-9 membered ring represented by these is included.
[0071]
“About n”
In the above formula, n represents an integer of 1 to 6, and is preferably an integer of 1 to 3, particularly 1 or 2. More preferably, n is 1.
Compound( I )as well as( Ia )about
In the compounds represented by the general formula (I) and the general formula (Ia), the “M ring”
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[0072]
Among the compounds represented by the general formula (I), particularly the general formula (Ia), the preferable compound (1) includes the following compounds or pharmaceutically acceptable salts.
One of the A ring and the B ring is a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, and the other is a benzene ring , A ring and B ring are a halogen atom and optionally halogenated C1-4 Optionally having 1 or 2 substituents selected from alkyl groups;
C ring is a halogen atom, C which may be halogenated1-6 An alkyl group (preferably C1-4 Alkyl group) and optionally halogenated C1-6 An alkoxy group (preferably C1-4 A benzene ring optionally having 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group;
D constituting the Z ring is — (CH2)m-(M represents an integer of 1 to 7) or -O- (CH2) P- (p represents an integer of 1 to 7);
[0073]
E constituting the Z ring is> C═O;
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Examples of the “5- or 6-membered heterocycle” include pyridine, pyrazine, pyrrole, thiophene, thiazole, tetrahydropyrazine, piperidine, and the like. Specifically, as the A ring, the above formula (A-5) The B ring includes the above formulas (B-7) and (B-8), particularly the benzene ring represented by the above formula (B-10).
The “halogen atom” includes, for example, fluorine, chlorine, bromine atom, etc., and “optionally halogenated C1-4 Examples of the “alkyl group” include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, propyl, 3,3,3 -Trifluoropropyl, isopropyl, 2-trifluoromethylethyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl group, etc., and “optionally halogenated C”1-6 “Alkyl group” includes pentyl, hexyl group and the like in addition to the above alkyl group or halogenated alkyl group.
[0074]
"C which may be halogenated1-4 Examples of the `` alkoxy group '' include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, And isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy group and the like.1-6 The “alkoxy group” includes a pentyloxy, hexyloxy group and the like in addition to the above alkoxy group or halogenated alkoxy group.
Among the compounds represented by the general formula (I), particularly the general formula (Ia), the preferable compound (2) includes the following compounds or pharmaceutically acceptable salts.
A 5- or 6-membered heterocyclic ring in which the A ring contains one nitrogen atom or one sulfur atom in addition to the carbon atom, for example, a heterocyclic ring represented by the following formula (A-7);
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C ring is a halogen atom, C which may be halogenated1-4 Alkyl group and optionally halogenated C1-4 A benzene ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from alkoxy groups;
D constituting the Z ring is — (CH2)m-(M represents an integer of 1 to 7) or -O- (CH2) P- (p represents an integer of 1 to 7);
[0075]
E constituting the Z ring is> C═O;
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“Halogen atom”, “optionally halogenated C”1-4 Alkyl group "and" optionally halogenated C "1-4 Examples of the “alkoxy group” include the same atoms or groups as described in the section of the above compound (1).
More preferably, RaAnd RbAre the same or different and are hydrogen atoms or (1) C1-6Alkoxy group, (2) C1-6Alkylthio group, (3) amino group, (4) C1-7Acylamino group, (5) mono- or di-C1-6Alkylamino group, (6) C3-10Cyclic amino group, (7) C1-6A 5- or 6-membered cyclic amino group optionally substituted with an alkyl group, (8) C1-6Alkylsulfonylamino group or (9) C1-6C optionally substituted with an alkylcarbonyloxy group1 -6An alkyl group,
Or Ra And Rb Are bonded together to form a halogen atom or C1-4Forming a pyridine ring optionally having 1 to 3 substituents selected from alkyl groups;
Ring B is (1) halogen atom, (2) C may be halogenated1-4Alkyl group or (3) optionally halogenated C1-4A benzene ring optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy groups;
C ring is (1) halogen atom, (2) C may be halogenated1-4Alkyl group, (3) optionally halogenated C1-4Alkoxy group, (4) C1-4An amino group optionally substituted with an alkyl group, (5) C1-3A benzene ring optionally having 1 to 3 substituents selected from an acyloxy group or (6) a hydroxyl group;
Z ring is C1-4A 5- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with an alkyl group or a hydroxyl group and may be oxoated;
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[0076]
Among the compounds (I) and (Ia), preferred compounds include, for example, a compound represented by the following general formula or a salt thereof.
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D and E are each optionally substituted with one oxo group.1-3An alkylene group is preferred.
Among the compounds (I) and (Ia), more preferred compounds include, for example, compounds represented by the following general formula or salts thereof.
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m is preferably an integer of 2 to 5.
When the compounds represented by the above formulas (I) and (Ia) form a salt and used as a pharmaceutical product, the salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
Pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, diphosphoric acid, hydrobromic acid and nitric acid, or acetic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, Examples thereof include salts with organic acids such as succinic acid, citric acid, lactic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, palmitic acid, salicylic acid and stearic acid.
[0077]
Compounds (I) and (Ia) or salts thereof of the present invention include stereoisomers such as cis and trans isomers, racemates, and optically active forms such as R and S isomers. Further, depending on the size of the ring such as the Z ring, an isomer due to conformation may be formed. Such an isomer is also included in the compounds (I) and (Ia) of the present invention or a salt thereof. .
[0078]
Method for producing compound or salt thereof
Compounds (I) and (Ia) or salts thereof of the present invention are represented, for example, by the following general formula (II)
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As the leaving group L of the compound (II), for example, a halogen atom (for example, chlorine, bromine, iodine atom, etc.) or a substituted sulfonyloxy group (for example, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluene) A sulfonyloxy group etc.) can be illustrated.
Compound (II) may be used as a free compound, but may be subjected to the reaction in the form of a salt thereof (for example, an alkali metal salt such as lithium, sodium, potassium and the like). The reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, nitriles such as acetonitrile, ethers such as dimethoxyethane and tetrahydrofuran, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethylphosphoramide. Is preferably used.
[0079]
The addition of a base favors the reaction. Examples of such bases include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, alkalis such as sodium carbonate and potassium carbonate, etc. Metal carbonates, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium amides, alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc., organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.) And the like are preferred.
In the cyclization reaction, instead of using a base, the compound (II) may be converted into a salt with a base (for example, the alkali metal salt, alkaline earth metal salt, etc.) and reacted. The amount of the base varies depending on the type of the compound (II) and the solvent to be used and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 mol, preferably about 1 to 5 mol, relative to 1 mol of the compound (II).
The reaction temperature is, for example, in the range of about −50 ° C. to 200 ° C., preferably about −20 ° C. to 150 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (II) or the salt thereof, the reaction temperature, etc. 1 to 72 hours, preferably about 1 to 24 hours.
[0080]
Of the compounds (I) and (Ia) of the present invention, a compound in which the A ring is a tetrahydropyridine ring can be produced by subjecting a compound in which the A ring is a pyridine ring to a reduction reaction. This reduction reaction can be performed by various methods. For example, a method of reducing in the presence of a catalytic reduction metal catalyst is preferable. Examples of the catalyst used in the catalytic reduction method include platinum catalysts such as platinum black, platinum oxide and platinum carbon, palladium catalysts such as palladium black, palladium oxide, palladium barium sulfate and palladium carbon, reduced nickel, nickel oxide and Raney nickel. And nickel catalysts such as urushibara nickel. The usage-amount of a catalyst changes with kinds of catalyst, and is about 0.1 to 10% (w / w) normally with respect to compound (I) and (Ia).
The reduction reaction is usually performed in a solvent. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and esters such as ethyl acetate. The reaction temperature is, for example, about 0 ° C to 200 ° C, preferably about 20 ° C to 110 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 1 to 16 hours. The reaction is usually carried out under normal pressure, but is carried out under pressure (for example, about 3 to 10 atm) if necessary.
Such a reduction reaction can be applied to a method of converting another aromatic heterocycle to a non-aromatic heterocycle.
[0081]
Further, a compound in which the A ring is a tetrahydropyridine ring is a compound in which the A ring is a pyridine ring, which is represented by the formula Q-L ′ (wherein Q is an alkyl group which may have a substituent, and L ′ It can also be produced by reacting with an alkylating agent represented by the following formula: to form a quaternary salt and then subjecting the resulting quaternary salt to a reduction reaction. Examples of the leaving group L ′ include the same leaving groups as the leaving group L.
Examples of the alkylating agent Q-L ′ used for the conversion to a quaternary salt include alkane halides (eg, chloride, bromide, iodide, etc.), sulfate esters, or sulfonate esters (eg, methanesulfonate, p-toluenesulfonate). , Benzene sulfonate, etc.) are used, and alkyl halides are particularly preferably used. The amount of the alkylating agent used is, for example, about 1 to 100 equivalents, preferably about 1 to 30 equivalents, per 1 mol of the substrate.
The reaction with the alkylating agent is usually performed in a solvent. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane. The alkylating agent itself may be used as a solvent. The reaction temperature is, for example, about 10 ° C to 200 ° C, preferably about 20 ° C to 110 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours, preferably about 1 to 16 hours.
[0082]
The reduction reaction of the produced quaternary salt to the tetrahydropyridine ring can be performed in the presence of a reducing agent such as a metal hydride in an inert solvent. Examples of the metal hydride as the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride and the like. Preferred metal hydrides include sodium borohydride and the like. The usage-amount of a reducing agent is 1-10 equivalent with respect to a quaternary salt, Preferably it is about 1-2 equivalent. Examples of the reaction solvent include lower alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, hydrocarbons such as benzene and toluene, and these solvents can be used alone or in combination. Can be used. The reaction temperature is usually about -100 ° C to 40 ° C, preferably about -80 ° C to 25 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to 10 hours, preferably about 10 minutes to 5 hours.
In the reduction reaction of the quaternary salt, a compound having a dihydropyridine ring, which is one of the compounds of the present invention, may be formed depending on the kind of the compound. This dihydropyridine ring can be converted into a further reduced tetrahydropyridine ring by, for example, the catalytic reduction method. In the case where the A ring is a tetrahydropyridine ring and the nitrogen atom has a hydrogen atom, an alkylating agent represented by the formula QL ′ (the symbols in the formula are as defined above) is used. Thus, a compound having a Q group introduced into a nitrogen atom can be obtained.
[0083]
In addition, a compound in which the A ring is a pyridone ring can be produced by subjecting a compound in which the A ring is a quaternary salt of a pyridine ring to an oxidation reaction. This oxidation reaction can be performed, for example, by a known method [EA Prill et al., Organic Syntheses, Gomoto Vol. 2, 419 (issued in 1957)] or a method analogous thereto. It can be carried out.
A compound in which the B ring is an aromatic heterocyclic ring can be converted to a compound in which the B ring is a non-aromatic heterocyclic ring by subjecting it to the same reduction reaction as described above.
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[0084]
Compounds (I) and (Ia) produced by such a method or a salt thereof are added to the benzene ring of the group represented by A ring, B ring or C ring.1-6 ) When an alkoxy group is contained, the lower alkoxy group can be converted to a hydroxyl group by reacting with a conventional method such as boron tribromide, if necessary. This reaction is usually carried out in a solvent (for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, hydrocarbons such as benzene and toluene, etc.) at about -20 ° C to 80 ° C, preferably about 0. It can carry out at about 30 to 30 degreeC. The amount of boron tribromide used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to one lower alkoxy group. The reaction time is usually about 15 minutes to 24 hours, preferably about 30 minutes to 12 hours.
In addition, when the compounds (I) and (Ia) or salts thereof produced by the above method contain a hydroxyl group in the benzene ring of the groups represented by A ring, B ring and C ring, alkylation or acylation is carried out as necessary. The hydroxyl group can be converted to an alkoxy or acyloxy group by subjecting it to a reaction.
[0085]
The alkylation reaction can be performed by reacting an alkylating agent in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as dimethoxyethane, dioxane and tetrahydrofuran, ketones such as acetone, amides such as N, N-dimethylformamide and the like. Examples of the base include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide. . Examples of the alkylating agent include, for example, an alkane halide (for example, chloride, bromide, iodide, etc.), sulfate ester or sulfonate ester (for example, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.) which may have a substituent. Benzene sulfonate, etc.). The amount of the alkylating agent used is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents per 1 mol of the starting phenolic derivative. The reaction temperature is usually about −10 ° C. to 100 ° C., preferably about 0 ° C. to 80 ° C. The reaction time is usually about 15 minutes to 24 hours, preferably about 30 minutes to 12 hours.
[0086]
The acylation reaction is performed by reacting a desired carboxylic acid or a reactive derivative thereof. Although this reaction varies depending on the type of acylating agent and the type of raw material phenolic derivative, it is usually carried out in a solvent and an appropriate base may be added to promote the reaction. Examples of the solvent include hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as ethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, N, N-dimethylformamide, and the like. Examples include amides such as pyridine, aromatic amines such as pyridine, and the like. Examples of the base include bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, acetates such as sodium acetate, tertiary amines such as triethylamine, and aromatics such as pyridine. Group amines and the like. As the reactive derivative of carboxylic acid as an acylating agent, for example, acid anhydride, mixed acid anhydride, acid halide (for example, chloride, bromide) and the like can be used. The amount of these acylating agents used is 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the raw phenolic derivative. The reaction temperature is usually about 0 ° C to 150 ° C, preferably about 10 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually about 15 minutes to 12 hours, preferably about 30 minutes to 6 hours.
[0087]
Note that D represents an oxyalkylene group [—O— (CH2)q-] Or iminoalkylene group [-NH- (CH2)q-] Is a leaving group La substituted on the M ring without passing through D (the leaving group L such as a halogen atom, an amide group optionally having a substituent on a nitrogen atom), Substituent reactive groups attached to the nitrogen atom adjacent to E (eg, hydroxyl, amino, mono-C1-6 And an active hydrogen atom such as an alkylamino group) can be obtained according to the above-described method. Examples of the substituent bonded to the nitrogen atom adjacent to E include C1-6 Alkyl group, hydroxyl group, C1-6 Straight or branched chain C optionally having a substituent selected from an alkoxy group and the like1-6 Examples include an alkylene group.
[0088]
When compounds (I) and (Ia) are obtained as free compounds in these methods, according to conventional methods, for example, inorganic acids (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.), organic acids (for example, methanesulfonic acid) , Benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.), inorganic bases (eg, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum or ammonium) Alternatively, a salt with an organic base (such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine or N, N′-dibenzylethylenediamine) can be formed, and the compound (I ) Is salt If obtained in the form according to a conventional method, it can also be converted free compound or into another salt.
[0089]
The target compounds (I) and (Ia) or salts thereof produced by these methods can be separated and purified by using conventional separation and purification means (for example, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.). it can. When compounds (I) and (Ia) are optically active forms, they can be separated into d-form and l-form by a conventional optical resolution method.
Among the raw material compounds (II) for producing the compounds (I) and (Ia) or salts thereof of the present invention,
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Steps 1 and 2 in the above reaction scheme 1 are carried out by known methods for synthesizing isoquinolone skeleton compounds relating to compounds in which both the A ring and the B ring are benzene rings (for example, EP-A-481383). The method can be carried out according to the description method. Step 1 is a step of generating an amide (IV) by reaction of the carboxyl group of compound (III) with the amino group of iminodiacetonitrile. This reaction can be usually carried out in a solvent using compound (III) or a reactive derivative of the carboxyl group and iminodiacetonitrile. Examples of reactive derivatives include acid halides, mixed acid anhydrides, and active esters. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane, esters such as ethyl acetate, and carbonization such as benzene and toluene. Hydrogens, pyridines, amides such as N, N-dimethylformamide, and the like can be used. The amount of iminodiacetonitrile used is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents per 1 mol of the reactive derivative of the compound (III).
[0090]
The reaction may be promoted by carrying out the reaction in the presence of a base. Examples of the base include organic bases (alkylamines such as triethylamine, cyclic amines such as N-methylmorpholine and pyridine, aromatic amines such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline), and the like. An inorganic base (an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, an alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate) can be used. The usage-amount of a base is 1-5 molar equivalent with respect to 1 mol of compound (III) or its reactive derivative, Preferably it is about 1-3 molar equivalent. Further, the reaction in Step 1 may use a solvent immiscible with water. In this case, water may be added to the reaction system and the reaction may be performed in a two-phase system.
The reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours. The reaction temperature is usually about −10 ° C. to 120 ° C., preferably about 0 ° C. to 100 ° C.
[0091]
Step 2 is a step of obtaining the closed ring (V) by intramolecular addition dehydration of the compound (IV) produced in Step 1. In this reaction, a base is usually used. Examples of the base include organic bases (for example, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene ( DBU), N-benzyltrimethylammonium hydroxide (Triton B), etc., inorganic bases (alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, n -Butyl lithium, lithium diisopropylamide, etc.). The usage-amount of a base is 0.5-20 equivalent with respect to compound (IV), for example, Preferably it is about 1-5 equivalent.
[0092]
This ring closure reaction is usually performed in a solvent. As the solvent, a solvent that can be used in Step 1 can be used. The reaction temperature varies depending on the type of base used, and is, for example, about −80 ° C. to 200 ° C., preferably about −50 ° C. to 150 ° C., and the reaction time depends on the raw material, base, reaction temperature, and type of solvent. For example, it is about 10 minutes to 24 hours.
In the reaction, an intramolecular adduct is generated as an intermediate, but in order to accelerate the dehydration reaction, a reaction is performed in the presence of a dehydrating agent (for example, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetic anhydride, etc.). In some cases, it may be preferable to obtain compound (V) by a method in which an intermediate is isolated and then reacted in the presence of a dehydrating agent.
[0093]
Step 3 is a step of generating a compound (VI) by converting the cyano group of the N-cyanomethyl group of the compound (V) generated in Step 2 into a carboxyl group by a hydrolysis reaction.
The hydrolysis reaction is carried out by a conventional method such as compound (V) in an acid (preferably, an alcohol such as methanol, ethanol or propanol, an organic acid such as acetic acid or propionic acid, an ether or the like). In the presence of an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid) at a temperature of about 15 ° C to 130 ° C.
Step 4 is a step of producing compound (VII) by reducing the carboxyl group of compound (V) produced in step 3 and converting it to a hydroxymethyl group. This reduction reaction is carried out by a conventional method, for example, converting the carboxyl group of compound (V) into its reactive derivative (eg, acid halide, mixed acid anhydride, active ester, ester, etc.) and reducing agent (eg, hydrogen Sodium borohydride, lithium aluminum hydride, etc.) and a solvent (for example, ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.) at a temperature of about 0 ° C to 100 ° C.
[0094]
Step 5 is a step in which the compound (VII) produced in Step 4 is treated under acidic conditions to produce a lactone form (VIII). This step can be performed under the same conditions as in Step 3.
Step 6 is a step of reacting the compound (VIII) produced in Step 5 with an amine to produce an amide (IX). This reaction can be performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent. As the solvent, for example, the solvent used in Step 1 can be used. The usage-amount of amines is 1-50 mol with respect to 1 mol of compound (VIII), for example, Preferably it is about 1-10 mol. The reaction can be carried out, for example, at a temperature of about 15 ° C. to 200 ° C., preferably about 50 ° C. to 180 ° C. In step 6, compound (IX) in which X is a hydroxyl group is produced.
Step 7 is a step of obtaining compound (IIa) by converting hydroxyl group X of compound (IX) produced in step 6 above to leaving group L.
Examples of the leaving group L include a halogen atom (for example, chlorine, bromine, iodine atom, etc.), C1-4 Alkanesulfonyloxy group (for example, methanesulfonyloxy group, ethanesulfonyloxy group, etc.), C6-10Examples include arylsulfonyloxy groups (for example, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonoxy group, etc.). The conversion reaction usually uses a compound corresponding to the leaving group (for example, thionyl chloride, thionyl bromide, methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, etc.) and a solvent (for example, hydrocarbons such as benzene, toluene, dichloromethane, etc. , 1,2-dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, etc.). The reaction temperature is, for example, about 0 ° C to 100 ° C.
[0095]
A part of the raw material compound (II) may be produced by a known method (for example, a method described in EP-585913 etc.) relating to a compound in which both the A ring and the B ring are homocyclic rings, or a method analogous thereto. You can also.
Furthermore, the compound of the type represented by the general formula (IIa) is in accordance with the above known method (method described in EP-481383A1, etc.)
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In this reaction scheme 2, steps 1 to 4 are carried out in accordance with a known method (a method such as EP-481383A1) relating to a compound in which both the A ring and the B ring are benzene rings which may have a substituent. It can be carried out. Step 5 and Step 6 are steps for amidating the carboxyl groups of Compound (XII) and Compound (XIII), respectively, and can be performed in the same manner as in Step 1 of Reaction Scheme 1. Step 7 is a step of converting the pyran ring of the compound (XIV) produced in Step 5 into a pyridine ring, and the same method as in Step 4 (NA Santagati, E. Bousquet, G. Romeo, A. Garuso and A. Prato, Bolletino Chimica Farmaceutico, Vol. 125, p437, 1986).
[0096]
Furthermore, of the raw material compound (II),
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The compound represented by the above formula is a method for synthesizing a quinoquine skeleton compound (for example, the method described in EP-354994A2, EP-304063A2, etc.) relating to a compound in which both A ring and B ring are benzene rings, and the above compound ( It can be produced by a method combining the synthesis methods of IIa) and (IIb).
In the compound (II), a compound in which the A ring and / or the B ring is a non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring can be produced by subjecting the corresponding aromatic ring to the above reduction reaction.
Compound (II) may form a salt. Examples of these salts include salts with inorganic acids (for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), organic acids (for example, acetic acid). , Formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and the like). Further, when the compound (II) has an acidic group such as a carboxyl group, an inorganic base (for example, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, ammonia) or an organic base (for example, , Tri-C such as trimethylamine and triethylamine1-3 A salt may be formed with an alkylamine or the like.
[0097]
Compounds (I) and (Ia) of the present invention can also be produced, for example, by the method (alkylation reaction) shown in the following reaction formula.
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The alkylation reaction can be performed by reacting an alkylating agent in a solvent in the presence of a base. More specifically, the alkylation reaction can be carried out by reacting usually about 1 to 3 mol of a base with an alkylating agent per 1 mol of compound (XV). Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, nitriles such as acetonitrile, ethers such as dimethoxyethane and tetrahydrofuran, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethylphosphoramide. Is preferably used.
[0098]
The addition of a base favors the reaction. Examples of such bases include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, alkalis such as sodium carbonate and potassium carbonate, etc. Metal carbonates, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium amides, alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc., organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.) And the like are preferred.
Examples of the alkylating agent include a halogenated alkane (eg, chloride, bromide, iodide, etc.), sulfate or sulfonate (eg, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate) which may have a substituent. Etc.). The reaction time varies depending on the type of base and alkylating agent, but is usually 0 ° C. to room temperature. The reaction time is usually about 1 to 10 hours.
[0099]
In addition, in each reaction of the target compound and raw material synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. May be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
Examples of the amino-protecting group include C1-6 An alkylcarbonyl group (for example, formyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl group, etc.), phenylcarbonyl group, C1-6 Alkyl-oxycarbonyl groups (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl groups, etc.), aryloxycarbonyl groups (eg, phenyloxycarbonyl groups, etc.), C7-10Examples include aralkyl-carbonyl groups (eg, benzyloxycarbonyl group), trityl groups, phthaloyl groups, and the like, and these protective groups may have a substituent. Examples of these substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms), C1-6 Examples include alkyl-carbonyl groups (for example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl groups, etc.), nitro groups, etc. The number of substituents is about 1 to 3.
[0100]
Examples of the protecting group for the carboxyl group include C1-6 Examples thereof include alkyl groups (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl groups), phenyl groups, trityl groups, silyl groups, etc. These protective groups have a substituent. You may do it. Examples of these substituents include a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine atom), C1-6 Examples include alkylcarbonyl groups (for example, formyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl groups, etc.), nitro groups, etc. The number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the protecting group for the hydroxyl group include C1-6 An alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl group), phenyl group, C7-10An aralkyl group (eg, a benzyl group), C1-6 Alkylcarbonyl groups (eg, formyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl groups, etc.), aryloxycarbonyl groups (eg, phenyloxycarbonyl groups, etc.), C7-10Examples include aralkyl-carbonyl groups (eg, benzyloxycarbonyl group), pyranyl groups, furanyl groups, silyl groups, and the like, and these protecting groups may have a substituent. Examples of these substituents include a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine atom), C1-6 Alkyl group, phenyl group, C7-10An aralkyl group, a nitro group, etc. are mentioned, and the number of substituents is about 1-4.
[0101]
For removal of the protecting group, a known method or a method equivalent thereto, for example, a method of treating with acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, etc. Available.
Compounds (I) and (Ia) produced by such a method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like. In addition, when the compound (I) thus obtained is a free form, it can be converted into a salt by a known method or a method analogous thereto (for example, neutralization etc.), and conversely obtained When (I) is obtained in the form of a salt, it can be converted to a free form or other salt by a known method or a method analogous thereto.
[0102]
The compounds (I) and (Ia) or salts thereof of the present invention have an excellent tachykinin receptor antagonistic action, particularly an SP receptor antagonistic action, in addition to an inhibitory action on the increase in tracheal vascular permeability induced by capsaicin.
Further, the compounds (I) and (Ia) or salts thereof of the present invention have low toxicity and are safe.
Therefore, the compounds (I) and (Ia) or salts thereof of the present invention having excellent SP receptor antagonistic activity can be used in mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, Inflammation or allergic diseases (eg, atopy, dermatitis, herpes, psoriasis, asthma, bronchitis, sputum, rhinitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, multiple sclerosis, conjunctivitis, cystitis, etc.) ), Pain, migraine, neuralgia, pruritus, cough, and other diseases of the central nervous system (eg, schizophrenia, Parkinson's disease, psychosomatic disease (eg, Alzheimer's disease, etc.)), digestive disorders (eg, hypersensitivity) Abnormalities caused by inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, urease-positive helical gram-negative bacteria (eg Helicobacter pylori) Safe prevention such as vomiting, abnormal urination (eg frequent urination, urinary incontinence), cardiovascular disease (eg angina, hypertension, heart failure, thrombosis) and immune abnormalities, etc.) Useful as a therapeutic agent. In particular, the compounds (I) and (Ia) or salts thereof of the present invention are useful as tachykinin receptor antagonists, urinary abnormalities improving agents such as frequent urination and urinary incontinence, and therapeutic agents for these abnormal urinations.
[0103]
The preparation containing the compounds (I) and (Ia) or a salt thereof of the present invention may be any of solid preparations such as powders, granules, tablets and capsules, and liquids such as syrups, emulsions and injections. .
The preventive / therapeutic preparation of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc., depending on the form of the preparation. In addition, regarding the manufacture of the preparation, for example, each item of the Japanese Pharmacopoeia Preparation General Rules can be referred to. In the preparation of the present invention, the content of compounds (I) and (Ia) or a salt thereof varies depending on the form of the preparation, but is usually 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1%, based on the whole preparation. -50% by weight, more preferably about 0.5-20% by weight.
[0104]
When the compounds (I) and (Ia) or salts thereof of the present invention are used as the above pharmaceutical products, they are used as they are or as appropriate pharmaceutically acceptable carriers, for example, excipients (for example, starch, lactose, sucrose, Calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders (eg starch, arabic gum, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.), lubricants (eg stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate talc) Etc.), disintegrating agents (for example, carboxymethylcellulose calcium, talc, etc.), diluents (for example, water for injection, physiological saline, etc.), additives (stabilizers, preservatives, coloring agents, fragrances, dissolution aids) as necessary Agents, emulsifiers, buffers, isotonic agents, etc.) A conventional manner by mixing, powders, fine granules, granules, tablets, can be administered orally or parenterally in the form of a liquid, such as a solid, or injectable preparations such capsules. The dose varies depending on the types of compounds (I) and (Ia) or pharmaceutically acceptable salts thereof, administration route, symptoms, patient age, etc., but for example, it is administered orally to adult patients with dysuria In this case, about 0.005 to 50 mg, preferably about 0.05 to 10 mg, more preferably about 0.2 to 4 mg as a compound (I) and (Ia) or a salt thereof per kg body weight per day 1 to 3 times. Can be administered in divided doses.
[0105]
The compounds (I) and (Ia) or salts thereof of the present invention can be used in appropriate amounts with other pharmaceutically active ingredients as appropriate. Such active ingredients include, for example, central nervous system drugs (such as imipramine), anticholinergic drugs (such as oxybutynin), α1-Receptor blockers (such as tamsulosin), muscle relaxants (such as baclofen), potassium channel openers (such as nicorandil), calcium channel blockers (such as nifedipine) and the like.
[0106]
【The invention's effect】
The compounds (I) and (Ia) or salts thereof of the present invention have high tachykinin receptor antagonism, particularly substance P receptor antagonism and NKA receptor antagonism, have low toxicity and are safe as pharmaceuticals. Therefore, the compounds (I) and (Ia) or a salt thereof are useful as a pharmaceutical composition, a tachykinin receptor antagonist, and a dysuria improving agent.
[0107]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples and reference examples. However, the present invention is not limited to the examples, and may be changed without departing from the scope of the present invention.
[0108]
Elution in column chromatography of Reference Examples and Examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography) unless otherwise specified. In TLC observation, 60F manufactured by Merck as a TLC plate.254 As a developing solvent, the solvent used as an elution solvent in column chromatography was used. A UV detector was used for detection. As silica gel for column chromatography, silica gel 60 (70-230 mesh) manufactured by Merck & Co. was used. Room temperature usually means a temperature of about 10 ° C to 35 ° C. Further, sodium sulfate or magnesium sulfate was used for drying the extract.
[0109]
The meanings of the abbreviations in Examples and Reference Examples are as follows.
NMR: Nuclear magnetic resonance spectrum
EI-MS: electron impact mass spectrometry spectrum
SI-MS: Secondary electron ion mass spectrometry spectrum
DMF: dimethylformamide, THF: tetrahydrofuran, DMSO: dimethyl sulfoxide, Hz: Hertz, J: coupling constant, m: multiplet, q: quartet, t: triplet, d: doublet, s: singlet, b: broad, like : Approximation.
[0110]
【Example】
Example 1
7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9-tetrahydro-5- (4-methylphenyl) -6,11-dioxo-11H-pyrazino [2,1-g ] [1,7] Naphthyridine
A mixture of the compound obtained in Reference Example 1 (200 mg), triethylamine (0.20 ml), methanesulfonyl chloride (0.10 ml) and dichloromethane (10 ml) was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with water and dried, and the solvent was distilled off. As a result, N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (2-methanesulfonyl) was obtained. Oxyethyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo-6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide was formed. This compound was dissolved in DMF (5 ml), sodium hydride (60% oil) (30 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hr. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water, dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated to give the title compound as colorless crystals (109 mg).
Melting point: 270-271 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.46 (3H, s), 3.67 (2H, t like, J = 5.4Hz), 4.51 (2H, t like, J = 5.4Hz), 4.81 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.4, 4.4Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 7.70 (2H, s ), 7.84 (1H, s), 8.97 (1H, dd, J = 4.4, 1.6Hz)
Elemental analysis value: C27H19NThree O2 F6As
Calculated value (%): C 61.02, H 3.60, N 7.91
Found (%): C 61.07, H 3.50, N 7.85.
[0111]
Example 2
7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,12-hexahydro-5- (4-methylphenyl) -6,12-dioxo [1,4] diazepino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7- (3-chloropropyl) -7,8-dihydro-5- (4-methylphenyl) -8-oxo- obtained in Reference Example 2 A mixture of 6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide (66 mg), sodium hydride (60% oil) (84 mg) and THF (3 ml) was stirred at room temperature for 14 hours. 2N-HCl was added to the reaction mixture, and the mixture was made alkaline with aqueous potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was distilled off to obtain the title compound as colorless crystals (35 mg).
Melting point: 194-195 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.16 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.25-3.70 (3H, m), 4.12 (1H, d, J = 15Hz), 5.34 (1H, d, J = 15Hz), 5.52 ( 1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.30-7.45 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.4, 4.4Hz ), 7.62 (2H, s), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 7.84 (1H, s), 8.93 (1H, dd, J = 4.4, 1.6Hz)
Elemental analysis value: C28Htwenty oneNThree O2 F6As
Calculated value (%): C 61.65, H 3.88, N 7.70
Found (%): C 61.29, H 4.06, N 7.61.
[0112]
Example 3
7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,11-hexahydro-5- (4-methylphenyl) -6,13-dioxo-13H- [1, 4] Diazocino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
When the compound obtained in Reference Example 5 was reacted and treated in the same manner as in Example 1, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 192-193 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.7-2.5 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.25 (1H, m), 3.40-3.72 (2H, m), 4.01 (1H, d, J = 15Hz), 5.13 (1H, dd, J = 14, 5.4Hz), 5.46 (1H, d, J = 15Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.26 (1H, d , J = 7.8Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.42-7.60 (2H, m), 7.47 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.92 (1H, m).
[0113]
Example 4
6,7,8,9,10,12-Hexahydro-7- (2-methoxybenzyl) -5- (4-methylphenyl) -6,12-dioxo [1,4] diazepino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
When the compound obtained in Reference Example 6 was reacted and treated in the same manner as in Example 1, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 264-266 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.7-2.1 (2H, m), 2.43 (3H, s), 3.25-3.52 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.39 (1H, dd, J = 14, 5.8Hz), 6.85-7.00 (3H, m), 7.10-7.22 (2H, m), 7.22-7.44 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 4.4Hz), 7.72 (1H , dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
[0114]
Example 5
6,7,8,9,10,11-Hexahydro-7- (2-methoxybenzyl) -5- (4-methylphenyl) -6,13-dioxo-13H- [1,4] diazosino [2,1 -G] [1,7] naphthyridine
When the compound obtained in Reference Example 7 was reacted and treated in the same manner as in Example 1, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 235-236 ° C. (recrystallization from ethyl acetate)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.6-2.3 (4H, m), 2.46 (3H, s), 3.15-3.30 (1H, m), 3.38-3.65 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.24 (1H, d, J = 15Hz), 5.04 (1H, d, J = 15Hz), 5.13 (1H, dd, J = 15, 6.4Hz), 6.25 (1H, dd, J = 7.6, 1.4Hz), 6.63 (1H, dt, Jd= 0.5Hz, Jt= 7.6Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.6, 2.0Hz), 7.11-7.34 (3H, m), 7.38-7.47 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 4.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz).
[0115]
Example 6
7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,11,12,14-octahydro-5- (4-methylphenyl) -6,14-dioxo [1 , 4] diazonino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
When the compound obtained in Reference Example 8 was reacted and treated in the same manner as in Example 1, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 177-179 ° C (recrystallization from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.45-1.95 (4H, m), 2.10 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.06-3.24 (1H, m), 3.32-3.56 (2H, m), 3.86 (1H, d, J = 15Hz), 4.95 (1H, dt, Jd = 15Hz, Jt = 4.8Hz), 5.38 (1H, d, J = 15Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.5Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 1.5Hz), 7.40-7.54 (2H, m), 7.44 (2H, s), 7.79 (1H, s), 8.89 (1H, dd, J = 3.8, 2.0 Hz).
[0116]
Example 7
7- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,12-dioxo-5-phenyl [1,4] diazepino [2,1- g] [1,7] naphthyridine
When the compound obtained in Reference Example 9 was reacted and treated in the same manner as in Example 1, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 244-245 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-THF-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.00-2.25 (2H, m), 3.25-3.70 (3H, m), 4.15 (1H, d, J = 15Hz), 5.30 (1H, d, J = 15Hz), 5.52 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.3-7.7 (6H, m), 7.62 (2H, s), 7.84 (1H, s), 8.93 (1H, dd, J = 4.2, 1.6Hz).
[0117]
Example 8
7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,11-hexahydro-6,13-dioxo-5-phenyl-13H- [1,4] diazoshino [2 , 1-g] [1,7] naphthyridine
When the compound obtained in Reference Example 10 was reacted and treated in the same manner as in Example 1, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 205-206 ° C. (recrystallization from ethyl acetate-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.70-2.35 (4H, m), 3.18-3.36 (1H, m), 3.4-3.7 (2H, m), 3.98 (1H, d, J = 15Hz), 5.14 (1H, dd, J = 14 , 5.8Hz), 5.43 (1H, d, J = 15Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.3-7.6 (5H, m), 7.44 (2H, s), 7.79 (1H, s), 8.91 (1H, dd, J = 4.0, 1.8 Hz).
[0118]
Example 9
7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,11-hexahydro-5- (4-methylphenyl) -6,13-dioxo-13H- [1, 4] Diazocino [1,2-b] [2,7] naphthyridine
When the compound obtained in Reference Example 11 was reacted and treated in the same manner as in Example 1, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 231-233 ° C. (recrystallized from THF-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.7-2.3 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.2-3.7 (3H, m), 4.00 (1H, d, J = 15Hz), 5.05 (1H, dd, J = 15, 6.2 Hz), 5.44 (1H, d, J = 15Hz), 6.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.6Hz), 6.98 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.8Hz) ), 7.25 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.8, 1.6Hz), 7.46 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 5.4Hz), 9.68 (1H, s).
[0119]
Example 10
7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -1,2,3,4,6,7,8,9,10,11-decahydro-2-methyl-5- (4-methylphenyl) -6,13-dioxo-13H- [1,4] diazosino [1,2-b] [2,7] naphthyridine
A mixture of the compound obtained in Example 9 (250 mg), iodomethane (3 ml) and ethyl acetate (6 ml) was heated to reflux for 1.5 hours. After distilling off the solvent, the residue was dissolved in methanol (15 ml). To this solution was added sodium borohydride (50 mg) with stirring at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr, and concentrated. . Ethyl acetate was added to the concentrated solution, washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in methanol (15 ml), 10% palladium / carbon (containing 50% water) (100 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off from the filtrate. The residue was subjected to column chromatography using silica gel (ethyl acetate → ethyl acetate: methanol = 4: 1) to give the title compound as pale yellow crystals (150 mg).
Melting point: 233-235 ° C. (recrystallized from THF-ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.7-2.6 (8H, m), 2.31 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.1-3.8 (5H, m), 3.95 (1H, d, J = 15Hz), 4.93 (1H, dd, J = 14, 6.2Hz), 5.41 (1H, d, J = 15Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.19 (2H, s ), 7.42 (2H, s), 7.78 (1H, s).
[0120]
Example 11
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-chloro-N- (2-hydroxyethyl) -4-phenyl-3-pyridinecarboxamide (Reference Example 12) (348 mg) in THF (15 ml) To the solution was added sodium hydride (60% oil) (60 mg), and the mixture was stirred for 2 hours under heating to reflux. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with water and dried, and then the solvent was distilled off to obtain the title compound as colorless crystals (278 mg).
Melting point: 200-201 ° C. (recrystallized from ethanol-hexane)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 3.70 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.47 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.88 (2H, s), 7.24 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.25-7.55 ( 5H, m), 7.80 (2H, s), 7.86 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.2Hz)
EI-MS m / z: 466 (M+ ) [(Ctwenty threeH16N2O2F6)+ ].
[0121]
Example 12
(9R) -7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,12-hexahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl) -6,12 -Dioxo [1,4] diazepino [2,1-g] [1,7] naphthyridine The compound obtained in Reference Example 13 (700 mg), triethylamine (0.41 ml), methanesulfonyl chloride (0.224 ml) and THF ( 15 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (15 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried and evaporated. The residue was dissolved in THF (15 ml), sodium hydride (60% oil) (76 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hr. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium carbonate and saturated brine, dried and evaporated. The residue was subjected to column chromatography using silica gel (ethyl acetate: methanol = 9: 1) and purified to give the title compound as colorless crystals (408 mg).
Melting point: 179-180 ° C. (recrystallization from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.05 (3H × 2/3, d, J = 7.0Hz), 1.22 (3H × 1/3, d, J = 7.0Hz), 2.39 (3H × 1/3, s), 2.42 (3H × 2/3, s), 2.52 (1H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 3.48 (1H × 2/3, dd, J = 14, 4.6Hz), 3.71 (1H × 1/3, dd , J = 16, 5.2Hz), 4.06 (1H × 1/3, d, J = 15Hz), 4.12 (1H × 2/3, d, J = 15Hz), 5.28-5.65 (2H, m), 6.83 ( 1H × 1/3, d, J = 7.4Hz), 6.96 (1H × 2/3, d, J = 7.6Hz), 7.09 (1H × 1/3, d, J = 7.4Hz), 7.20 (1H × 2/3, d, J = 7.6Hz), 7.35 (2H, m), 7.42-7.75 (4H, m), 7.83 (1H, s), 8.92 (1H, d, J = 3.6Hz)
Elemental analysis value: C29Htwenty threeNThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 62.25, H 4.14, N 7.51
Actual value (%): C 62.00, H 4.08, N 7.24
[Α]D : -60.2 ° (C = 0.348, MeOH).
[0122]
Example 13
(9S) -7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,12-hexahydro-9-methyl-6,12-dioxo-5-phenyl [1, 4] diazepino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
When the compound obtained in Reference Example 14 was reacted and treated in the same manner as in Example 12, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 150-152 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.06 (3H × 2/3, d, J = 7.0Hz), 1.21 (3H × 1/3, d, J = 7.0Hz), 2.50 (1H, m), 3.05-3.30 (2H, m) , 3.49 (1H × 2/3, dd, J = 14, 4.6Hz), 3.72 (1H × 1/3, dd, J = 16, 5.4Hz), 4.07 (1H × 1/3, d, J = 15Hz ), 4.14 (1H × 2/3, d, J = 15Hz), 5.25-5.62 (2H, m), 6.94 (1H × 1/3, d, J = 7.6Hz), 7.08 (1H × 2/3, d, J = 7.4Hz), 7.2-7.7 (8H, m), 7.83 (1H, s), 8.93 (1H, dd, J = 4.3, 1.7Hz)
Elemental analysis value: C28Htwenty oneNThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 61.65, H 3.88, N 7.70
Actual value (%): C 61.33, H 3.89, N 7.51
[Α]D : + 69.8 ° (C = 0.353, MeOH).
[0123]
Example 14
(9S) -7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,12-hexahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl) -6,12 -Dioxo [1,4] diazepino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
When the compound obtained in Reference Example 15 was reacted and treated in the same manner as in Example 12, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 179-180 ° C. (recrystallization from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: same as the spectrum of the compound of Example 12
Elemental analysis value: C29Htwenty threeNThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 62.25, H 4.14, N 7.51
Actual value (%): C 61.94, H 4.16, N 7.24
[Α]D : + 58.2 ° (C = 0.353, MeOH).
[0124]
Example 15
(±) -7- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-6,13-dioxo-5-phenyl-13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
Methanesulfonyl chloride (0.29 ml) was added to a solution of the compound obtained in Reference Example 16 (830 mg) and triethylamine (0.56 ml) in THF (15 ml) with stirring under ice cooling. The mixture was stirred under ice-cooling for 50 minutes, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (15 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried and evaporated. The residue was dissolved in THF (25 ml), sodium hydride (60% oil) (90 mg) was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 1 hr. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium carbonate and saturated brine, dried and evaporated to give the title compound as colorless crystals (460 mg).
Melting point: 257-258 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.92 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.73 (1H, m), 1.95-2.40 (2H, m), 2.98 (1H, d, J = 15Hz), 3.30-3.65 (2H, m) , 3.97 (1H, d, J = 15Hz), 5.11 (1H, dd, J = 14, 5.9Hz), 5.43 (1H, d, J = 15Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.6, 7.0Hz), 7.3-7.6 (7H, m), 7.81 (1H, s), 8.91 (1H, dd, J = 4.0, 2.0Hz)
Elemental analysis value: C29Htwenty threeNThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 62.25, H 4.14, N 7.51
Found (%): C 61.93, H 4.05, N 7.57.
[0125]
Example 16
(±) -7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl) -6,13 -Dioxo-13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
When the compound obtained in Reference Example 17 was reacted and treated in the same manner as in Example 15, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 280-281 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-THF-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.91 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.73 (1H, m), 1.95-2.40 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.97 (1H, d, J = 15Hz), 3.35 -3.62 (2H, m), 3.99 (1H, d, J = 15Hz), 5.10 (1H, dd, J = 14, 5.3Hz), 5.46 (1H, d, J = 15Hz), 6.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.6Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.8, 1.6Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 4.2Hz), 7.47 (2H, s), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 7.81 (1H, s), 8.91 (1H, dd, J = 4.2, 1.8Hz )
Elemental analysis value: C30Htwenty fiveNThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 62.83, H 4.39, N 7.33
Actual value (%): C 62.61, H 4.21, N 7.12.
[0126]
Example 17
(9R) -7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-6,13-dioxo-5-funl-13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
When the compound obtained in Reference Example 18 was reacted and treated in the same manner as in Example 15, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 245-247 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: same as the spectrum of the compound of Example 15
[Α]D : + 133.8 ° (C = 0.51, MeOH)
Elemental analysis value: C29Htwenty threeNThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 62.25, H 4.14, N 7.51
Found (%): C 62.13, H 4.13, N 7.40.
[0127]
Example 18
(9R) -7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl) -6,13 -Dioxo-13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
When the compound obtained in Reference Example 19 was reacted and treated in the same manner as in Example 15, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 226-228 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: same as the spectrum of the compound of Example 16
[Α]D : + 109.4 ° (C = 0.541, MeOH)
Elemental analysis value: C30Htwenty fiveNThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 62.83, H 4.39, N 7.33
Found (%): C 62.55, H 4.56, N 7.10.
[0128]
Example 19
(9S) -7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-6,13-dioxo-5-funl-13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
The compound obtained in Reference Example 20 was reacted and treated in the same manner as in Example 15 to give the title compound as colorless crystals.
Melting point: 242-244 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: same as the spectrum of the compound of Example 15
[Α]D : -130.4 ° (C = 0.496, MeOH)
Elemental analysis value: C29Htwenty threeNThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 62.25, H 4.14, N 7.51
Found (%): C 62.07, H 4.15, N 7.36.
[0129]
Example 20
(9S) -7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl) -6,13 -Dioxo-13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
The compound obtained in Reference Example 21 was reacted and treated in the same manner as in Example 15 to obtain the title compound as colorless crystals.
Melting point: 227-228 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: same as the spectrum of the compound of Example 16
[Α]D : -107.1 ° (C = 0.521, MeOH)
Elemental analysis value: C30Htwenty fiveNThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 62.83, H 4.39, N 7.33
Found (%): C 62.55, H 4.40, N 7.13.
[0130]
Example 21
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenyl-1H-pyrido [2,3-e] [1,4] diazepine
A mixture of the compound obtained in Reference Example 22 (370 mg), anhydrous potassium carbonate (200 mg) and xylene (10 ml) was stirred for 9 hours under heating to reflux. The reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated to give the title compound as colorless crystals.
Melting point: 242-243 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm ： 3.60-3.80 (4H, m), 4.81 (2H, s), 4.86 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.30-7.50 (6H, m), 7.79 (2H) , s), 7.85 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 5.2Hz)
Elemental analysis value: Ctwenty threeH17NThree OF6 As
Calculated value (%): C 59.36, H 3.68, N 9.03
Actual value (%): C 59.24, H 3.66, N 9.06
EI-MS m / z: 465 (M+ ) [(Ctwenty threeH17NThree OF6 )+ ]
[0131]
Example 22
5- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido [2,3-b] [1,5] oxazocine
When the compound obtained in Reference Example 23 was reacted and treated in the same manner as in Example 11, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 188-189 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.65-1.88 (1H, m), 2.18-2.45 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 15.2Hz), 3.73 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 15.2Hz) ), 4.32 (1H, dt, J = 12.6, 3.6Hz), 4.67 (1H, ddd, J = 12.6, 5.6, 2.4Hz), 5.50 (1H, d, J = 15.2Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.20-7.45 (5H, m), 7.71 (2H, s), 7.83 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 5.2Hz)
Elemental analysis value: Ctwenty fourH18N2 O2 F6 As
Calculated value (%): C 60.00, H 3.78, N 5.83
Found (%): C 59.92, H 3.76, N 5.89.
[0132]
Example 23
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-7-methyl-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine
When the compound obtained in Reference Example 24 was reacted and treated in the same manner as in Example 11, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 179-181 ° C. (recrystallization from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.13 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.42 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.80 (2H, s), 7.16 (2H, m), 7.47 ( 3H, m), 7.65 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.32 (1H, s).
[0133]
Example 24
5- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido [2,3-b] [1 , 5] Oxazocine
When the compound obtained in Reference Example 25 was reacted and treated in the same manner as in Example 11, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 180-182 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.71 (1H, m), 2.07 (3H, m), 2.28 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 15.2, 3.8Hz), 3.64 (1H, dd, J = 15.2, 12.0Hz) ), 4.05 (1H, d, J = 15.6Hz), 4.27 (1H, dt, J = 12.6, 3.8Hz), 4.63 (1H, ddd, J = 12.6, 5.4, 2.0Hz), 5.45 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.38 (5H, m), 7.54 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.29 (1H, s)
[0134]
Example 25
(±) -7- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,12-hexahydro-9-hydroxy-5- (4-methylphenyl) -6,12 -Dioxo [1,4] diazepino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
The compound obtained in Reference Example 26 was reacted and treated in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as colorless crystals.
Melting point: 282-283 ° C. (recrystallization from acetone-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.43 (3H, s), 3.35-3.63 (3H, m), 4.02 (1H × 3/8, d, J = 3.5Hz, -OH), 4.21 (1H × 3/8, d, J = 15Hz), 4.30 (1H × 5/8, d, J = 3.5Hz, -OH), 4.38 (1H × 5/8, d, J = 15Hz), 4.60 (1H, m), 5.24 (1H × 3 / 8, d, J = 15Hz), 5.61 (1H × 5/8, d, J = 15Hz), 5.68 (1H, m), 6.92 (1H, t-like, J = 3.8Hz), 7.19-7.86 (8H , m), 8.95 (1H, d, J = 4Hz)
Elemental analysis value: C28Htwenty oneNThree OThree F6 ・ 1 / 4H2As O
Calculated value (%): C 59.42, H 3.83, N 7.42
Actual value (%): C 59.45, H 3.74, N 7.39
EI-MS m / z: 561 (M+ ) [(C28Htwenty oneNThree OThree F6 )+ ]
[0135]
Example 26
7-Benzyl-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,12-dioxo-5-phenyl [1,4] diazepino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
By reacting and treating the compound obtained in Reference Example 27 and 3-amino-1-propanol in the same manner as in Reference Example 13, N-benzyl-7,8-dihydro-7- (3-hydroxy Propyl) -8-oxo-5-phenyl-6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide was prepared. When this compound was used in the same manner as in Example 12, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 210-212 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.7-2.2 (2H, m), 3.2-3.6 (3H, m), 4.30 (1H, d, J = 14Hz), 4.89 (1H, d, J = 14Hz), 5.43 (1H, dd, J = 14, 5.7Hz), 7.0-7.7 (11H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.4, 1.6Hz).
[0136]
Example 27
7-Benzyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-6,13-dioxo-5-phenyl-13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
N-benzyl-7,8-dihydro-7- (4-hydroxybutyl)-was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 16 using the compound obtained in Reference Example 27 and 4-amino-1-butanol. 8-Oxo-5-phenyl-6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide was prepared, reacted with this compound in the same manner as in Example 15, and treated to give the title compound as colorless crystals. .
Melting point: 243-244 ° C. (recrystallized from acetone-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.6-2.3 (4H, m), 3.15 (1H, m), 3.35-3.65 (2H, m), 3.76 (1H, d, J = 15Hz), 5.15 (1H, dd, J = 14, 5.7 Hz), 5.42 (1H, d, J = 15Hz), 6.64 (2H, d, J = 6.2Hz), 7.0-7.3 (4H, m), 7.3-7.7 (6H, m), 8.91 (1H, dd, J = 4.2, 1.8Hz).
[0137]
Example 28
7-Benzyl-6,7,8,9,10,11,12,14-octahydro-6,14-dioxo-5-phenyl [1,4] diazonino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
N-benzyl-7,8-dihydro-7- (5-hydroxypentyl) was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 16 using the compound obtained in Reference Example 27 and 5-amino-1-pentanol. -8-Oxo-5-phenyl-6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide was prepared and reacted in the same manner as in Example 15 and treated to give the title compound as colorless crystals. It was.
Melting point: 224-226 ° C (recrystallized from ethyl acetate-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.3-1.9 (4H, m), 2.09 (2H, m), 2.85-3.05 (1H, m), 3.15-3.40 (1H, m), 3.50 (1H, dt, Jd = 15Hz, Jt = 6.4 Hz), 3.64 (1H, d, J = 15Hz), 4.97 (1H, dt, Jd = 15Hz, Jt = 4.8Hz), 5.48 (1H, d, J = 15Hz), 6.43 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.05-7.25 (4H, m), 7.3-7.7 (6H, m), 8.91 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz).
[0138]
Example 29
7- (3,4-dichlorobenzyl) -6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,12-dioxo-5-phenyl [1,4] diazepino [2,1-g] [1, 7] Naphthyridine
N- (3,4-dichlorobenzyl) -7,8-dihydro-7- was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 13 using the compound obtained in Reference Example 28 and 3-amino-1-propanol. (3-Hydroxypropyl) -8-oxo-5-phenyl-6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide was prepared and reacted and treated in the same manner as in Example 12 to give the title compound. Was obtained as colorless crystals.
Melting point: 224-226 ° C (recrystallized from ethyl acetate-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.9-2.3 (2H, m), 3.2-3.6 (3H, m), 4.01 (1H, d, J = 15Hz), 5.05 (1H, d, J = 15Hz), 5.49 (1H, dd, J = 13, 5.0Hz), 6.9-7.1 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.3-7.8 (6H, m), 8.93 (1H, d, J = 4.0Hz).
[0139]
Example 30
7- (3,4-Dichlorobenzyl) -6,7,8,9,10,11-hexahydro-6,13-dioxo-5-phenyl-13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
The compound obtained in Reference Example 28 and 4-amino-1-butanol were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 16 to give N- (3,4-dichlorobenzyl) -7,8-dihydro-7-. (4-Hydroxybutyl) -8-oxo-5-phenyl-6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide was prepared and reacted and treated in the same manner as Example 15 using this compound to give the title compound. Was obtained as colorless crystals.
Melting point: 236-238 ° C. (recrystallized from acetone-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.7-2.3 (4H, m), 3.14 (1H, m), 3.39-3.60 (2H, m) 3.70 (1H, d, J = 15Hz), 5.14 (1H, dd, J = 15, 5.9Hz ), 5.35 (1H, d, J = 15Hz), 6.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz), 7.02 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.3-7.6 ( 6H, m), 8.91 (1H, dd, J = 4.0, 1.8 Hz).
[0140]
Example 31
(S) -5- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,8-dimethyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido [2, 3-b] [1,5] oxazocine
When the compound obtained in Reference Example 29 was reacted and treated in the same manner as in Example 11, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 147-148 ° C (recrystallization from ethyl acetate-hexane)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.83 (3H, d, J = 7.4Hz), 2.07 (3H, s), 2.39 (1H, m), 2.97 (1H, d, J = 15.4Hz), 3.48 (1H, m), 3.87 ( 1H, dd, J = 10.4, 12.4Hz), 4.06 (1H, d, J = 15.6Hz), 4.59 (1H, dd, J = 5.2, 12.4Hz), 5.44 (1H, d, J = 15.4Hz), 7.37 (5H, s), 7.53 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.29 (1H, s)
Elemental analysis value: C26Htwenty twoN2 O2 F6 As
Calculated value (%): C 61.42, H 4.36, N 5.51
Actual value (%): C 61.30, H 4.52, N 5.70
[Α]D 20: -106.8 ° (C = 0.257, CHClThree).
[0141]
Example 32
(R) -5- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3,8-dimethyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido [2, 3-b] [1,5] oxazocine
When the compound obtained in Reference Example 30 was reacted and treated in the same manner as in Example 11, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 147-149 ° C. (recrystallization from ethyl acetate-hexane)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: same as the spectrum of Example 31
Elemental analysis value: C26Htwenty twoN2 O6 As
Calculated value (%): C 61.42, H 4.36, N 5.51
Actual value (%): C 61.26, H 4.33, N 5.69
[Α]D 20: + 102.5 ° (C = 0.573, CHClThree ).
[0142]
Example 33
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine
When the compound obtained in Reference Example 31 was reacted and treated in the same manner as in Example 11, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 151-153 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.58 (3H, s), 3.69 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.47 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.87 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.17- 7.56 (5H, m), 7.80 (2H, s), 7.86 (1H, s)
Elemental analysis value: Ctwenty fourH18N2 O2 F6 ・ 1/4 H2 As O
Calculated value (%): C 59.44, H 3.85, N 5.78
Found (%): C 59.42, H 3.82, N 5.84.
[0143]
Example 34
5- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-9-methyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido [2,3-b] [1 , 5] Oxazocine
When the compound obtained in Reference Example 32 was reacted and treated in the same manner as in Example 11, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 164-165 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.79 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.35 (1H, m), 3.77 (1H, m), 4.14 (1H, d, J = 15.2Hz), 4.31 (1H, m), 4.65 (1H, m), 5.49 (1H, d, J = 15.2Hz), 7.02 (1H, s), 7.20-7.50 (5H, m), 7.72 (2H, s), 7.83 (1H, s)
Elemental analysis value: Ctwenty fiveH20N2 O2 F6 As
Calculated value (%): C 60.73, H 4.08, N 5.67
Found (%): C 60.43, H 4.04, N 5.74.
[0144]
Example 35
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine 9-oxide
M-Chloroperbenzoic acid (870 mg) was added to a chloroform (30 ml) solution of the compound (1.20 g) obtained in Example 33, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was distilled off, aqueous potassium carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with aqueous potassium carbonate solution and dried, and the solvent was evaporated to give the title compound as colorless crystals (1.10 g).
Melting point: 181-183 ° C (recrystallized from THF-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.62 (3H, s), 3.72 (2H, m), 4.65 (2H, m), 4.89 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.20-7.50 (5H, m), 7.79 (2H) , s), 7.87 (1H, s)
Elemental analysis value: Ctwenty fourH18N2 OThree F6 As
Calculated value (%): C 57.03, H 3.79, N 5.54
Actual value (%): C 57.15, H 3.77, N 5.16
[0145]
Example 36
5- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-9-methyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido [2,3-b] [1 , 5] Oxazocine 10-oxide
The reaction was conducted in the same manner as in Example 35 using the compound obtained in Example 34 to give a title compound as colorless crystals (727 mg).
Melting point: 116-118 ° C. (recrystallized from ethanol-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.60-1.82 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J = 6.0, 17.0Hz), 3.81 (1H, m), 4.18 (1H , d, J = 15.4Hz), 4.25 (1H, m), 4.78 (1H, dd, J = 5.2, 12.6Hz), 5.52 (1H, d, J = 15.4Hz), 7.16 (1H, s), 7.18 -7.50 (5H, m), 7.72 (2H, s), 7.84 (1H, s)
Elemental analysis value: Ctwenty fiveH20N2 OThree ・ 1/4 H2 As O
Calculated value (%): C 58.31, H 4.01, N 5.44
Found (%): C 58.17, H 4.38, N 5.31.
[0146]
Example 37
8-Acetoxymethyl-4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido- [3,2-f] [1,4 ] Oxazepine
A mixture of the compound obtained in Example 35 (939 mg) and acetic anhydride (25 ml) was heated to reflux for 20 minutes. The solvent was distilled off, an aqueous potassium carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was evaporated to give the title compound as colorless crystals (740 mg).
Melting point: 122-124 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.18 (3H, s), 3.71 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.6z), 4.88 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.18- 7.50 (6H, m), 7.79 (2H, s), 7.87 (1H, s)
Elemental analysis value: C26H20N2 OFour F6 As
Calculated value (%): C 58.00, H 3.74, N 5.20
Actual value (%): C 57.60, H 4.02, N 5.09.
[0147]
Example 38
9-acetoxymethyl-5- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido [2,3-b] [ 1,5] oxazocine
The reaction was conducted in the same manner as in Example 37, using the compound obtained in Example 36, and the title compound was obtained as colorless crystals (479 mg).
Melting point: 156-157 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.60-1.95 (1H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.36 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.14 (1H, d, J = 15.2Hz), 4.31 (1H, m), 4.61 (1H, m), 5.20 (2H, s), 5.48 (1H, d, J = 15.2Hz), 7.18 (1H, s), 7.20-7.50 (5H, m), 7.70 (2H, s), 7.83 (1H, s)
Elemental analysis value: C27Htwenty twoN2 OFour F6 As
Calculated value (%): C 58.70, H 4.01, N 5.07
Found (%): C 58.81, H 4.11, N 5.17.
[0148]
Example 39
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -8-chloromethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine
Phosphorous oxychloride (1.24 ml) and triethylamine (1.85 ml) were simultaneously added dropwise to a solution of the compound obtained in Example 35 (4.40 g) in dichloromethane (100 ml) at room temperature with stirring. The mixture was heated to reflux for 1 hour and then the solvent was distilled off. To the residue was added potassium carbonate water, and the mixture was extracted with ethyl acetate-THF. The extract was washed with water and dried, and the solvent was evaporated to give the title compound as colorless crystals (1.44 g).
Melting point: 183-184 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 3.73 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.66 (2H, s), 4.89 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.30- 7.55 (5H, m), 7.81 (2H, s), 7.88 (1H, s)
Elemental analysis value: Ctwenty fourH17N2 O2 F6 As Cl
Calculated value (%): C 55.99, H 3.33, N 5.44
Found (%): C 55.75, H 3.53, N 5.27.
[0149]
Example 40
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxymethyl-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine
A mixture of the compound obtained in Example 39 (151 mg), THF (2 ml), methanol (1 ml) and 28% sodium methoxide-methanol solution (1 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was evaporated to give the title compound as colorless crystals (118 mg).
Melting point: 139-140 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 3.51 (3H, s), 3.71 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.49 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.58 (2H, s), 4.89 (2H, s), 7.27 ( 1H, s), 7.30-7.52 (5H, m), 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s)
Elemental analysis value: Ctwenty fiveH20N2 OThree F6 As
Calculated value (%): C 58.83, H 3.95, N 5.49
Found (%): C 58.73, H 3.95, N 5.57.
[0150]
Example 41
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-8- (isopropoxymethyl) -5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1 , 4] Oxazepine
A mixture of the compound obtained in Example 39 (150 mg), THF (1 ml), isopropanol (10 ml) and sodium hydride (60% oil) (120 mg) was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel (hexane-ethyl acetate = 1: 1) and purified to give the title compound as colorless crystals (74 mg).
Melting point: 134-136 ° C. (recrystallization from ethyl acetate-hexane)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.26 (6H, d, J = 6.0Hz), 3.60-3.90 (3H, m), 4.48 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.63 (2H, s), 4.89 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.30-7.55 (5H, m), 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s)
Elemental analysis value: C27Htwenty fourN2 OThree F6 As
Calculated value (%): C 60.22, H 4.49, N 5.20
Actual value (%): C 60.00, H 4.61, N 5.07.
[0151]
Example 42
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-8-methylthiomethyl-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine
A mixture of the compound obtained in Example 39 (125 mg), methanol (5 ml) and a 15% aqueous solution of methyl mercaptan (1 ml) was stirred at room temperature for 10 minutes. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was evaporated to give the title compound as colorless crystals (103 mg).
Melting point: 165-166 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.14 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.79 (2H, s), 4.49 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.89 (2H, s), 7.30- 7.50 (5H, m), 7.34 (1H, s), 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s)
Elemental analysis value: Ctwenty fiveH20N2 O2 SF6 ・ 1/6 H2 As O
Calculated value (%): C 56.71, H 3.87, N 5.29
Found (%): C 56.67, H 3.87, N 5.23.
[0152]
Example 43
8-Aminomethyl-4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine
A mixture of the compound obtained in Example 39 (500 mg), THF (10 ml) and 25% aqueous ammonia (10 ml) was heated in a sealed tube at 120 ° C. for 1 hour. After cooling, the solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was evaporated to give the title compound as colorless crystals (443 mg).
Melting point: 188-191 ° C (recrystallized from THF-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 3.71 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.00 (2H, s), 4.50 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.89 (2H, s), 7.20-7.60 (6H, m), 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s)
Elemental analysis value: Ctwenty fourH19NThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 58.19, H 3.87, N 8.48
Found (%): C 58.36, H 3.81, N 8.00.
[0153]
Example 44
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-8-methylaminomethyl-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4 ] Oxazepine
A mixture of the compound obtained in Example 39 (150 mg) and a 40% methylamine-methanol solution (10 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was evaporated to give the title compound as colorless crystals (115 mg).
Melting point: 152-154 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.50 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.89 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.88 (2H, s), 7.22- 7.50 (6H, m), 7.80 (2H, s), 7.86 (1H, s)
Elemental analysis value: Ctwenty fiveHtwenty oneNThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 58.94, H 4.15, N 8.25
Found (%): C 58.71, H 4.25, N 8.35.
[0154]
Example 45
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -8-dimethylaminomethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4 ] Oxazepine
Dimethylamine (1 ml) was added to a THF (3 ml) solution of the compound obtained in Example 39 (150 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was evaporated to give the title compound as colorless crystals (128 mg).
Melting point: 186-188 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.33 (6H, s), 3.60 (2H, s), 3.71 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.49 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.89 (2H, s), 7.26 ( 1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.81 (2H, s), 7.86 (1H, s)
Elemental analysis value: C26Htwenty threeNThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 59.66, H 4.43, N 8.03
Found (%): C 59.43, H 4.49, N 7.84.
[0155]
Example 46
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -8-cyclopropylaminomethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1, 4] Oxazepine
Cyclopropylamine (0.5 ml) was added to a THF (10 ml) solution of the compound obtained in Example 39 (155 mg), and the mixture was heated to reflux with stirring for 15 hours. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel (ethyl acetate: methanol = 9: 1), separated and purified to give the title compound as colorless crystals (127 mg).
Melting point: 129-131 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-hexane)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.44 (4H, m), 2.19 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.97 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.87 ( 2H, s), 7.25 (1H, s), 7.26-7.55 (5H, m), 7.79 (2H, s), 7.86 (1H, s).
Elemental analysis value: C27Htwenty threeNThree O2 F6 ・ 1/6 H2 As O
Calculated value (%): C 60.22, H 4.37, N 7.80
Found (%): C 59.98, H 4.40, N 7.85.
[0156]
Example 47
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-8- (4-methylpiperazinomethyl) -5-oxo-6-phenylpyrido [3,2- f] [1,4] Oxazepine
N-methylpiperazine (1 ml) was added to a THF (1 ml) solution of the compound obtained in Example 39 (150 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was evaporated to give the title compound as colorless crystals (105 mg).
Melting point: 181-182 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.30 (3H, s), 2.48 (4H, br), 2.59 (4H, br), 3.68 (2H, s), 3.71 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.48 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.89 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.81 (2H, m), 7.87 (1H, s)
Elemental analysis value: C26H28NFour O2 F6 As
Calculated value (%): C 60.20, H 4.88, N 9.68
Found (%): C 59.96, H 5.00, N 9.51.
[0157]
Example 48
8-acetylaminomethyl-4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4 ] Oxazepine
Acetic anhydride (1 ml) was added to a pyridine (3 ml) solution of the compound obtained in Example 43 (150 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The solvent was distilled off and ethyl acetate was added to the residue. The mixture was washed with 1N hydrochloric acid and water, dried, and evaporated to give the title compound as colorless crystals (113 mg).
Melting point: 223-224 ° C. (recrystallized from THF-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.07 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.49 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.4Hz), 4.88 (2H, s), 6.62 (1H, br), 7.21 (1H, s), 7.22-7.55 (5H, m), 7.80 (2H, s), 7.87 (1H, s)
Elemental analysis value: C26Htwenty oneNThree OThree F6 As
Calculated value (%): C 58.10, H 3.94, N 7.82
Found (%): C 58.06, H 3.97, N 7.99.
[0158]
Example 49
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-8-methanesulfonylaminomethyl-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1, 4] Oxazepine
Triethylamine (0.085 ml) and methanesulfonyl chloride (0.050 ml) were added to a THF (5 ml) solution of the compound (150 mg) obtained in Example 43, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off and ethyl acetate was added to the residue. The mixture was washed with aqueous potassium carbonate and water, dried, and evaporated to give the title compound as colorless crystals (108 mg).
Melting point: 194-195 ° C (recrystallized from THF-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.99 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.48 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.88 (2H, s), 5.55 (1H, t, J = 6.0Hz), 7.26 (1H, s), 7.27-7.50 (5H, m), 7.80 (2H, s), 7.87 (1H, s)
Elemental analysis value: Ctwenty fiveHtwenty oneNThree OFour SF6 ・ 1/2 H2 As O
Calculated value (%): C 51.55, H 3.80, N 7.21
Found (%): C 51.43, H 3.78, N 7.07.
[0159]
Example 50
6- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -5,6,7,8,9,10-hexahydro-3,9-dimethyl-5,10-dioxo-4-phenylpyrido [2,3- f] [1,4] diazocine
To a solution of the compound obtained in Reference Example 33 (370 mg) in THF (15 ml) was added triethylamine (0.42 ml) and methanesulfonyl chloride (0.24 ml) with cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (15 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 40 min, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in THF (30 ml), sodium hydride (60% oil) (84 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 40 min. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium carbonate and saturated brine, dried and evaporated to give the title compound as colorless crystals (213 mg).
Melting point: 203-205 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.72 (1H, dd, J = 15, 7.2Hz), 2.18 (3H, s), 2.75 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.54 (3H, m), 4.09 (1H, dd , J = 14, 7.2Hz), 7.2-7.6 (5H, m), 7.48 (2H, s), 7.74 (1H, s), 8.69 (1H, s)
Elemental analysis value: C26Htwenty oneNThree O2 F6 ・ 0.2 H2 As O
Calculated value (%): C 59.48, H 4.11, N 8.00
Actual value (%): C 59.39, H 4.13, N 7.83
EI-MS m / s: 521 (M+ ) [(C26Htwenty oneNThree O2 F6 )+ ].
[0160]
Example 51
6- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -5,6,7,8,9,10-hexahydro-9-methyl-5,10-dioxo-4-phenylpyrido [2,3-f] [1,4] diazocine
The title compound was obtained as colorless crystals when reacted in the same manner as in Example 50 using the compound obtained in Reference Example 34.
Melting point: 167-169 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.05 (1H, m), 2.87 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.36 (1H, d, J = 14Hz), 3.48 (1H, d, J = 14Hz), 3.97 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 15, 7.1Hz), 7.35 (3H, m), 7.53 (5H, m), 7.71 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 5.0Hz)
Elemental analysis value: Ctwenty fiveH19NThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 59.18, H 3.77, N 8.28
Found (%): C 58.90, H 3.81, N 8.05.
[0161]
Example 52
6-Benzyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3,9-dimethyl-5,10-dioxo-4-phenylpyrido [2,3-f] [1,4] diazocine
Using the compound obtained in Reference Example 35 and methylamine, the reaction was conducted in the same manner as in Step 4 of Reference Example 33, followed by treatment to give N-benzyl-N- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-2-methylamino. Carbonyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide was prepared, and this compound was used and reacted in the same manner as in Example 50. When treated, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 183-184 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.46 (1H, dd, J = 15, 8.1Hz), 2.17 (3H, s), 2.69 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.27 (1H, d, J = 13Hz), 3.44 (1H, d, J = 13Hz), 3.56 (1H, m), 4.00 (1H, m), 7.01 (2H, m), 7.2-7.6 (8H, m), 8.68 (1H, s)
Elemental analysis value: Ctwenty fourHtwenty threeNThree O2 As
Calculated value (%): C 74.78, H 6.01, N 10.90
Found (%): C 74.52, H 6.13, N 10.82.
[0162]
Example 53
6- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -9-ethyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-methyl-5,10-dioxo-4-phenylpyrido [2, 3-f] [1,4] diazocine
Using the compound obtained in Step 3 of Reference Example 33 and ethylamine, the reaction was conducted in the same manner as in Step 4 of Reference Example 33, followed by treatment to give N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-ethyl. Aminocarbonyl-N- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide was prepared and reacted and treated in the same manner as in Example 50 using this compound. As obtained.
Melting point: 228-229 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.33 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.51 (1H, dd, J = 15, 7.6Hz), 2.18 (3H, s), 2.72 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.42 (1H, d, J = 14Hz), 3.57 (1H, d, J = 14Hz), 3.57 (1H, m), 3.77 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J = 15, 7.6Hz), 7.2-7.6 (5H, m), 7.48 (2H, s), 7.74 (1H, s), 8.69 (1H, s)
Elemental analysis value: C27Htwenty threeNThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 60.56, H 4.33, N 7.85
Found (%): C 60.28, H 4.51, N 7.65.
[0163]
Example 54
6- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,11-hexahydro-3,10-dimethyl-5,11-dioxo-4-phenyl-5H-pyrido [ 2,3-g] [1,5] diazonine
The title compound was obtained as colorless crystals when reacted in the same manner as in Example 50 using the compound obtained in Reference Example 36.
Melting point: 247-249 ° C. (recrystallized from THF-ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.2-1.4 (1H, m), 1.8-2.3 (1H, m), 2.15 (3H, s), 3.0-3.6 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 15Hz), 5.32 (1H, d, J = 15Hz), 7.0-7.5 (7H, m), 7.75 (1H, s), 8.59 (1H, s)
Elemental analysis value: C27Htwenty threeNThree O2 F6 As
Calculated value (%): C 60.56, H 4.33, N 7.85
Actual value (%): C 60.41, H 4.46, N 7.87
EI-MS m / s: 535 (M+ ) [(C27Htwenty threeNThree O2 F6 )+ ].
[0164]
Example 55
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -8-hydroxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine
8-Acetoxymethyl-4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] A mixture of oxazepine (Example 37) (4.51 g), ethanol (50 ml) and 4N-NaOH (50 ml) was stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent was removed and water was added to the residue. The pH of this mixture was adjusted to about 8 using dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried, and the solvent was evaporated to give the title compound as colorless crystals (4.10 g).
Melting point: 199-201 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 3.10 (1H, b), 3.71 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.78 (2H, s), 4.88 (2H ,. s), 7.20 -7.50 (6H, m), 7.80 (2H, m), 7.87 (1H, s)
[0165]
Example 56
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-8-carvone acid
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -8-hydroxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] A mixture of oxazepine (Example 55) (3.49 g), 2N NaOH (100 ml) and potassium permanganate (2.22 g) was stirred at room temperature for 45 hours. A saturated aqueous sodium thiosulfate solution (10 ml) was added to the reaction mixture, the pH was adjusted to about 3 with hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate-THF (1: 2). The extract was washed with saturated brine, dried, and the solvent was evaporated to give the title compound as colorless crystals (2.74 g).
Melting point: 199-123 ° C (recrystallized from methanol-ethyl ether)
NMR (200MHz, DMSO-d6) ppm: 3.94 (2H, b), 4.46 (2H, b), 4.91 (2H, s), 7.25-7.55 (5H, m), 7.90 (1H, s), 8.06 (2H , s), 8.12 (1H, s)
[0166]
Example 57
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-8-carboxamide
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-8-carvone A mixture of acid (Example 56) (220 mg), THF (15 ml), DMF (catalytic amount) and thionyl chloride (0.087 ml) was stirred under superheated reflux for 2.5 hours. The solvent was removed and the residue was dissolved in THF (10 ml). Aqueous ammonia (2 ml) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then the solvent was concentrated. Water was added to the concentrate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and the solvent was evaporated to give the title compound as colorless crystals (163 mg).
Melting point: 221-222 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 3.74 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.92 (2H, s), 5.80 (1H, b), 7.30-7.55 (6H, m), 7.83 (2H, s), 7.89 (1H, s), 8.20 (1H, s)
[0167]
The compound of Example 58-63 is 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1 , 4] Oxazepine-8-carboxylic acid (Example 56) via acid chloride and substituted amines (methylamine, dimethylamine, n-butylamine, piperidine, morpholine, 1-methylpiperazine) and Example 57 It was obtained by reacting in the same manner as above. The physicochemical data are described below.
Example 58
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine -8-carboxamide
Melting point: 145 ° C. (decomposition) (recrystallized from THF-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 3.04 (3H, d, J = 5.2Hz), 3.73 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.48 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.09 (2H, s), 7.25-7.60 ( 5H, m), 7.65-7.95 (1H, b), 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s), 8.17 (1H, s)
[0168]
Example 59
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N, N-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4 ] Oxazepine-8-carboxamide
Melting point: 235-236 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 3.11 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.47 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.90 (2H, s), 7.25- 7.50 (5H, m), 7.60 (1H, s), 7.82 (2H, s), 7.88 (1H, s)
Example 60
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -Nn-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4 ] Oxazepine-8-carboxamide
Melting point: 194-196 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.20-1.80 (6H, m), 4.78 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.49 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.91 (2H, s), 7.30-7.58 (5H, m), 7.82 (2H, s), 7.88 (1H, s), 8.18 (1H, s)
[0169]
Example 61
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenyl-8-piperidinocarbonylpyrido [3,2-f] [ 1,4] oxazepine
Melting point: 218-220 ° C. (recrystallized from THF-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.60 (2H, b), 1.69 (4H, b), 3.44 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.72 (4H, m), 4.46 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.89 ( 2H, s), 7.20-7.60 (6H, m), 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s)
Example 62
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-8-morpholinocarbonyl-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine
Melting point: 265-266 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 3.55-3.90 (10H, m), 4.46 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.89 (2H, s), 7.25-7.52 (5H, m), 7.59 (1H, s), 7.81 (2H) , s), 7.88 (1H, s)
[0170]
Example 63
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-8- [1- (4-methylpiperazinyl) carbonyl] -5-oxo-6-phenylpyrido [ 3,2-f] [1,4] oxazepine
Melting point: 196-198 ° C. (recrystallized from THF-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.35 (3H, s), 2.45 (2H, m), 2.54 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.72 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.84 (2H, m), 4.46 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.89 (2H, s), 7.25-7.50 (5H, m), 7.54 (1H, s), 7.81 (2H, s), 7.88 (1H, s)
The compounds of Examples 64 to 72 were reacted in the same manner as in Example 11 using the compounds of Reference Examples 37 to 45 (cyclization in THF in the presence of sodium hydride, respectively). Reaction) was obtained as a colorless crystal by treatment. Each physicochemical data is shown below.
Example 64
2,3,4,5-Tetrahydro-5-oxo-6-phenyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrido "3,2-f] [1,4] oxazepine
Melting point: 177-179 ° C (recrystallized from acetone-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 3.70 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.85 (6H, s), 3.87 (3H, s), 4.34 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.72 (2H, s), 6.60 ( 2H, s), 7.24 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.30-7.55 (5H, m), 8.42 (1H, d, J = 5.2Hz)
[0171]
Example 65
4- (3,4-dichlorobenzyl) -2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine
Melting point: 189-192 ° C (recrystallized from THF-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 3.67 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.42 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.71 (2H, s), 7.10-7.70 (9H, m), 8.43 (1H, d, J = 5.2Hz)
Example 66
4- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine
Melting point: 175-176 ° C. (recrystallized from THF-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 3.67 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.85 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.72 (2H, s), 6.80- 7.00 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 8.40 (1H, d, J = 5.2Hz)
[0172]
Example 67
4-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine
Melting point: 209-211 ° C. (recrystallized from methanol-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 3.64 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.33 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.77 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.30-7.55 ( 5H, m), 8.39 (1H, d, J = 5.2Hz)
Example 68
2,3,4,5-Tetrahydro-6-oxo-7-phenyl-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6H-pyrido [2,3-b] [1,5] oxazocine
Melting point: 155-156 ° C (recrystallized from ethyl acetate-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.65-1.85 (1H, m), 2.29 (1H, m), 3.40-3.75 (2H, m), 3.77 (6H, s), 3.87 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 14.2Hz), 4.27 (1H, m), 4.66 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 14.2Hz), 6.53 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.35 (5H, m), 8.40 (1H, d, J = 5.2Hz)
[0173]
Example 69
(S) -5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido [2,3-b] [1,5] oxazocine
Melting point: 139-141 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.84 (3H, d, J = 7.0Hz), 2.43 (1H, m), 3.12 (1H, d, J = 14.8Hz), 3.39 (1H, dd, J = 15.4, 10.2Hz), 3.72- 4.00 (2H, m), 4.60 (1H, dd, J = 12.4, 5.2Hz), 5.51 (1H, d, J = 14.8Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.20-7.50 (10H , m), 8.39 (1H, dd, J = 5.0Hz)
Example 70
(R) -5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido [2,3-b] [1,5] oxazocine
Melting point: 139-141 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) Ppm: same as the spectrum of the compound of Example 69.
[0174]
Example 71
(S) -5- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido [2,3- b] [1,5] oxazocine
Melting point: 142-143 ° C. (ethyl acetate-isopropyl ether recrystallization)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.87 (3H, d, J = 7.0Hz), 2.46 (1H, m), 3.10 (1H, d, J = 15.4Hz), 3.59 (1H, dd, J = 15.0, 10.6Hz), 3.92 ( 1H, dd, J = 12.6, 10.4Hz), 4.20 (1H, d, J = 15.4Hz), 4.63 (1H, dd, J = 12.6, 5.2Hz), 5.50 (1H, d, J = 15.4Hz) ), 7.18 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.20-7.50 (5H, m), 7.72 (2H, s), 7.84 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 5.0Hz)
Example 72
(R) -5- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido [2,3- b] [1,5] oxazocine
Melting point: 142-143 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) Ppm: same as the spectrum of the compound of Example 71.
[0175]
Example 73
7-Benzyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5- (4-methylphenyl) -6,13-dioxo-13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1 , 7] naphthyridine
The title compound was obtained as colorless crystals when reacted in the same manner as in Example 15 using the compound obtained in Reference Example 46.
Melting point: 239-241 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) Ppm: 1.6-2.1 (4H, m), 2.50 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J = 15, 3.8Hz), 3.3-3.7 (2H, m), 3.77 (1H, d, J = 15Hz), 5.14 (1H, dd, J = 14, 5.9Hz), 5.42 (1H, d, J = 15Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.0Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.6, 1.8Hz), 7.1-7.5 (6H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 4.4Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.4 , 1.8Hz)
[0176]
Example 74
(9R) -7-Benzyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl) -6,13-dioxo-13H- [1,4] diazoshino [ 2,1-g] [1,7] naphthyridine
The title compound was obtained as colorless crystals when reacted in the same manner as in Example 15 using the compound obtained in Reference Example 47.
Melting point: 218-220 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) Ppm: 0.85 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.50-1.75 (1H, m), 1.90-2.35 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.89 (1H, d, J = 15Hz) , 3.26 (1H, dd, J = 14, 10Hz), 3.59 (1H, dd, J = 14, 11Hz), 3.75 (1H, d, J = 15Hz), 5.10 (1H, dd, J = 14, 6.1Hz ), 5.42 (1H, d, J = 15hz), 6.69 (2H, d, J = 6.8Hz), 6.91 (1H, dd, J = 7.8, 1.8Hz), 7.1-7.5 (6H, m), 7.46 ( 1H, dd, J = 8.4, 4.2Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.2, 1.8Hz)
[0177]
Example 75
(9S) -7-Benzyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl) -6,13-dioxo-13H- [1,4] diazosino [ 2,1-g] [1,7] naphthyridine
The title compound was obtained as colorless crystals when reacted in the same manner as in Example 15 using the compound obtained in Reference Example 48.
Melting point: 218-220 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) Ppm: Same as the spectrum of the compound of Example 74.
Example 76
(9R) -6,7,8,9,10,11-Hexahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl) -6,13-dioxo-7- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
The compound obtained in Reference Example 49 was reacted in the same manner as in Example 15 and treated to give the title compound as colorless crystals.
White powder
NMR (200MHz, CDClThree) Ppm: 0.90 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.5-1.8 (1H, m), 1.9-2.5 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.11 (1H, d, J = 15Hz) , 3.35 (1H, dd, J = 15, 11Hz), 3.56 (1H, dd, J = 14, 11Hz), 3.7-3.9 (1H, m), 3.75 (6H, s), 3.87 (3H, s), 5.07 (1H, dd, J = 14, 5.9Hz), 5.19 (1H, d, J = 15Hz), 6.30 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 4.0Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 1.4Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.0, 1.4Hz)
[0178]
Example 77
(9S) -6,7,8,9,10,11-Hexahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl) -6,13-dioxo-7- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
The title compound was obtained as colorless crystals when reacted in the same manner as in Example 15 using the compound obtained in Reference Example 50.
White powder
NMR (200MHz, CDClThree) Ppm: same as the spectrum of the compound of Example 76.
Example 78
(9R) -7- (3,5-Dimethoxybenzyl) -6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl) -6,13-dioxo-13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine
The title compound was obtained as colorless crystals when reacted in the same manner as in Example 15 using the compound obtained in Reference Example 51.
Melting point: 206-208 ° C (recrystallized from ethanol-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) Ppm: 0.87 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.67 (1H, m), 1.9-2.4 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.05 (1H, d, J = 15Hz), 3.24 -3.40 (1H, m), 3.45-3.85 (2H, m), 3.74 (6H, s), 5.08 (1H, dd, J = 14, 5.8Hz), 5.26 (1H, d, J = 14Hz), 6.12 (2H, d, J = 2.0Hz), 6.38 (1H, t, J = 2.0Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.29 (1H , d, J = 9.2Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 4.2Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 1.6Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.2, 1.6Hz)
The compounds of Examples 79 to 82 were reacted in the same manner as in Example 11 using the compounds of Reference Examples 52 to 55 (cyclization in THF in the presence of sodium hydride, respectively). Reaction) was obtained as a colorless crystal by treatment. Each physicochemical data is described below.
[0179]
4-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6- (4-methylphenyl) pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine
Melting point: 203-204 ° C. (recrystallization from methanol-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) Ppm: 2.41 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.32 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.78 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.25 (4H, s), 7.38 (5H, s), 8.37 (1H, d, J = 5.2Hz)
Example 80
4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6- (4-methylphenyl) pyrido [3,2-f] [1,4 ] Oxazepine
Melting point: 212-213 ° C. (recrystallization from acetone-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) Ppm: 2.40 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.47 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.89 (2H, s), 7.24 (total 5H, m), 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s), 8.41 (1H, d, J-5.2Hz)
[0180]
Example 81
(S) -5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-7- (4-methylphenyl) -6-oxo-6H-pyrido [2,3-b] [1,5] Oxazocine
Melting point: 148-149 ° C. (recrystallized from acetone-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) Ppm: 0.83 (3H, d, J = 7.4Hz), 2.30-2.60 (1H, b), 2.42 (3H, s), 3.11 (1H, d, J = 15.4Hz), 3.40 (1H, dd, J = 15.4, 10.4Hz), 3.75-4.00 (2H, m), 4.59 (1H, dd, J = 12.4, 4.8Hz), 5.50 (1H, d, J = 15.0Hz), 7.15 (1H, d, J = 4.8Hz), 7.20-7.40 (total 9H, m), 8.37 (1H, d, J = 4.8Hz)
Example 82
(S) -5- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-7- (4-methylphenyl) -6-oxo-6H-pyrido [ 2,3-b] [1,5] oxazocine
Melting point: 159-160 ° C (recrystallized from acetone-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) Ppm: 0.86 (3H, d, J = 7.0Hz), 2.20-2.60 (1H, b), 2.37 (3H, s), 3.09 (1H, d, J = 15.4Hz), 3.58 (1H, dd, J = 15.4, 10.4Hz), 3.89 (1H, t, J = 11.6Hz), 4.18 (1H, d, J = 15.4Hz), 4.62 (1H, dd, J = 12.2, 5.2Hz), 5.53 (1H, d , J = 15.4Hz), 7.17 (total 5H, m), 7.72 (2H, s), 7.84 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 5.2Hz)
[0181]
Reference example 1
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (2-hydroxyethyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo-6-pyrido [3 4-b] pyridine carboxamide
(Process 1)
To a suspension of magnesium (2.4 g) in THF (30 ml), iodine (catalytic amount) was added with stirring at room temperature under a nitrogen atmosphere, and then 4-bromotoluene (17.1 g) in THF (20 ml). The solution was added dropwise and stirred for 1 hour. This mixed solution was added to a solution of 2,3-pyridinedicarboxylic anhydride (12.7 g) in THF (50 ml) with stirring while maintaining the temperature at 0 to 5 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes and then at room temperature for 1 hour. did. The solvent was distilled off from the reaction mixture, water (30 ml) was added to the residue, and the pH was adjusted to 1.0 with hydrochloric acid. This mixture was extracted with dichloromethane, washed with water and dried, and then the solvent was distilled off. Dichloromethane (about 10 ml) was added to the residue, isopropyl ether (about 70 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. As a result, 3- (4-methylbenzoyl) -2-pyridinecarboxylic acid was isolated as colorless crystals (5 0.0 g).
Melting point: 168-170 ° C. (recrystallized from dichloromethane-ethyl acetate)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.41 (3H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.0, 4.8Hz), 7.85 ( 1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz).
[0182]
(Process 2)
A mixture of the compound obtained in Step 1 (6.0 g), DMF (catalytic amount), thionyl chloride (10 ml), THF (50 ml) and dichloroethane (50 ml) was refluxed for 3 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in dichloromethane (100 ml). To this solution were added iminodiacetonitrile (3.0 g) and triethylamine (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was washed successively with water, dilute hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate, water, dried and solvent Was distilled off to obtain N, N-bis (cyanomethyl) -3- (4-methylbenzoyl) -2-pyridinecarboxamide as pale brown crystals (4.3 g).
Melting point: 166-168 ° C. (recrystallization from ethyl acetate-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.44 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 4.9Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.94 (1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 8.78 (1H, dd, J = 4.9, 1.6Hz)
Elemental analysis value: C18H14NFour O2 As
Calculated value (%): C 67.92, H 4.43, N 17.60
Found (%): C 67.76, H 4.54, N 17.62.
[0183]
(Process 3)
A mixture of the compound obtained in Step 2 (0.86 g), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) (1 ml) and toluene (40 ml) was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water, diluted acid, aqueous sodium hydrogen carbonate, and water, dried and evaporated to remove 7-cyanomethyl-7,8-dihydro-5. (4-Methylphenyl) -8-oxo-6-pyrido [3,4-b] pyridinecarbonitrile was obtained as pale brown crystals (765 mg).
Melting point: 229-231 ° C. (recrystallized from ethyl acetate)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.48 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.2 , 4.4Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.2, 1.4Hz), 9.06 (1H, dd, J = 4.4, 1.4Hz)
Elemental analysis value: C18H12NFour O ・ 0.2H2 As O
Calculated value (%): C 71.14, H 4.11, N 18.43
Found (%): C 71.20, H 4.26, N 18.20.
[0184]
(Process 4)
A mixture of the compound obtained in Step 3 (2.35 g), hydrochloric acid (25 ml) and acetic acid (25 ml) was heated to reflux for 1.5 hours. After the solvent was distilled off, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried and evaporated to remove 7-carboxymethyl-7,8-dihydro-5- (4-methylphenyl) -8-oxo-6-pyrido. [3,4-b] pyridinecarbonitrile was obtained as colorless crystals (1.62 g).
Melting point: 253-254 ° C. (recrystallization from ethyl acetate)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.46 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.64 (1H, bs, -CO2H), 7.32 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.4, 4.4Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.09 (1H, d, J = 4.4Hz)
Elemental analysis value: C18H13NThree OThree ・ 0.1H2 As O
Calculated value (%): C 67.33, H 4.14, N 13.09
Found (%): C 67.28, H 4.19, N 13.00.
[0185]
(Process 5)
Hydroxybenzotriazole (770 mg) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (1.23 g) were added to a THF (50 ml) solution of the compound obtained in Step 4 (1.54 g), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Next, sodium borohydride (550 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and dried, and the solvent was distilled off. Dichloromethane was added to the residue, the insoluble part was filtered off, and then the solvent was distilled off. Hydrochloric acid (50 ml) was added to the residue and heated to reflux for 16 hours. The solvent was distilled off, ice water was added to the residue, alkalified with aqueous potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried and evaporated to remove 6,8,9,11-tetrahydro-5- (4-methylphenyl) -6,11-dioxo [1,4] oxazino [3, 4-g] [1,7] naphthyridine was obtained as colorless crystals (0.86 g).
Melting point: 247-249 ° C. (recrystallized from ethyl acetate)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.45 (3H, s), 4.48-4.72 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 4.4Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 9.01 (1H, dd, J = 4.4, 1.6Hz)
Elemental analysis value: C18H14N2 OThree ・ 0.2H2As O
Calculated value (%): C 69.76, H 4.68, N 9.04
Found (%): C 69.64, H 4.86, N 8.95.
[0186]
(Step 6)
A mixture of the compound obtained in Step 5 (410 mg) and 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine (1.2 g) was heated at 150 ° C. for 2.5 hours under an argon atmosphere. After cooling to room temperature, isopropyl ether was added to give the title compound as colorless crystals (441 mg).
Melting point: 123-125 ° C (recrystallized from ethyl acetate)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.28 (3H, s), 3.71 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.46 (2H, d, J = 5.2Hz), 7.00-7.20 (4H, m), 7.37 (1H, dd , J = 8.4, 4.2Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 7.66 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.51 (1H, bs), 8.61 (1H, dd, (J = 4.2, 1.6Hz)
Elemental analysis value: C27Htwenty oneNThree OThree F6 As
Calculated value (%): C 59.02, H 3.85, N 7.65
Found (%): C 58.95, H 3.95, N 7.52.
[0187]
Reference example 2
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7- (3-chloropropyl) -7,8-dihydro-5- (4-methylphenyl) -8-oxo-6-pyrido [3 4-b] pyridine carboxamide
(Process 1)
A mixture of 3- (4-methylbenzoyl) -2-pyridinecarboxylic acid (13.9 g), bromomalonic acid diethyl ester (15.4 g), triethylamine (9.1 ml) and THF (120 ml) was heated to reflux for 6 hours. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added to the residue, washed successively with water, dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried and the solvent was distilled off. To a solution of the residue (oil) (20.5 g) in THF (120 ml) was added DBU (4.2 ml) at −78 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then the solvent was concentrated. The concentrated solution was poured into 2N HCl, the pH was adjusted to about 10 using sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and then the solvent was distilled off to obtain 5,6-dihydro-5-hydroxy-5- (4-methylphenyl) -8-oxo-8H-pyrano [3,4-b]. Pyridine-6,6-dicarboxylic acid diethyl ester was obtained as colorless crystals (14.1 g).
Melting point: 148-149 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.06 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.31 (3H, s), 3.95-4.30 (4H, m), 4.65 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.0, 4.8Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.0, 1.4Hz ), 8.86 (1H, dd, J = 4.8, 1.4Hz)
Elemental analysis value: Ctwenty oneHtwenty oneNO7 As
Calculated value (%): C 63.15, H 5.30, N 3.51
Found (%): C 63.09, H 5.16, N 3.47.
[0188]
(Process 2)
A mixture of the compound obtained in Step 1 (14.1 g), acetic acid (100 ml) and hydrochloric acid (100 ml) was heated to reflux for 3 hours. When the solvent was distilled off and water was added to the residue, 5- (4-methylphenyl) -8-oxo-8H-pyrano [3,4-b] pyridine-6-carboxylic acid was obtained as colorless crystals (8. 45 g).
Melting point: 274-277 ° C. (change from brown at around 240 ° C. to brown) (recrystallization from THF-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree-DMSO-d6) ppm: 2.43 (3H, s), 6.10 (1H, bs, -CO2H), 7.16 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.50-7.70 (2H, m), 8.94 (1H, m)
Elemental analysis value: C16H11NOFour ・ 0.1H2As O
Calculated value (%): C 67.89, H 3.99, N 4.95
Found (%): C 67.70, H 4.06, N 4.83.
[0189]
(Process 3)
To a mixture of 3-bromopropylamine hydrobromide (1.5 g), triethylamine (2.0 ml) and methanol (5 ml) was added 5- (4-methylphenyl) -8-oxo-8H-pyrano [3, 4-b] A solution of pyridine-6-carboxylic acid (150 mg) in THF (5 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours, and then the solvent was distilled off. Hydrochloric acid (10 ml) was added to the residue, stirred at room temperature for 14 hours, concentrated, and the pH of the concentrated solution was adjusted to 1 with 1N NaOH. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give 7- (3-bromopropyl) -7,8-dihydro-5- (4-methylphenyl) -8-oxo-6-pyrido [3,4-b. Pyridinecarboxylic acid was obtained as colorless crystals (131 mg).
Melting point: 194-196 ° C. (recrystallized from THF-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree-DMSO-d6) ppm: 2.30-2.60 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.29 (2H, t, J = 7.2Hz), 5.42 (1H, bs,- CO2H), 7.20-7.40 (4H, m), 7.50 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.88 (1H, m).
[0190]
(Process 4)
A mixture of the compound obtained in Step 3 (110 mg), DMF (catalytic amount), thionyl chloride (0.3 ml), 1,2-dichloromethane (3 ml) and THF (3 ml) was heated to reflux for 40 minutes, and then the solvent was added. Distilled off. To the residue was added a mixture of THF (5 ml), 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine (82 mg), triethylamine (0.12 ml) and THF (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed successively with water, dilute hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate and water, dried, and the solvent was evaporated to give the title compound as colorless crystals (79 mg).
Melting point: 227-229 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.10-2.40 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.4-3.7 (4H, m), 4.49 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.6Hz) ), 7.24 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 4.2Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 1.4Hz), 7.67 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.06 (1H, bt), 8.70 (1H, dd, J = 4.2, 1.4Hz)
Elemental analysis value: C28Htwenty twoNThree O2 ClF6・ 0.2H2As O
Calculated value (%): C 57.43, H 3.86, N 7.18
Found (%): C 57.29, H 3.98, N 7.07.
[0191]
Reference example 3
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -5- (4-methylphenyl) -8-oxo-8H-pyrano [3,4-b] pyridine-6-carboxamide
When the compound obtained in Step 2 of Reference Example 2 and 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine were reacted in the same manner as in Step 4 of Reference Example 2 and treated, the title compound was colorless crystals. As obtained.
Melting point: 182-183 ° C (recrystallized from ethyl acetate-ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.44 (3H, s), 4.63 (2H, d, J = 6.4Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.50-7.65 ( 3H, m), 7.73 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.96 (1H, m)
Elemental analysis value: Ctwenty fiveH16N2 OThree F6As
Calculated value (%): C 59.30, H 3.18, N 5.53
Found (%): C 59.42, H 3.30, N 5.45.
[0192]
Reference example 4
N- (2-methoxybenzyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo-8H-pyrano [3,4-b] pyridine-6-carboxamide
When the compound obtained in Step 2 of Reference Example 2 was reacted and treated in the same manner as in Step 4 of Reference Example 2 using 2-methoxybenzylamine, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 189-190 ° C (recrystallized from ethyl acetate)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm ： 2.44 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.48 (2H, d, J = 5.8Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.10-7.35 (6H, m), 7.43 (1H) , bt), 7.50-7.63 (2H, m), 8.93 (1H, m).
[0193]
Reference Example 5
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (4-hydroxybutyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo-6-pyrido [3 4-b] pyridine carboxamide
To a THF (5 ml) -methanol (10 ml) solution of the compound (200 mg) obtained in Reference Example 3 was added 4-amino-1-butanol (0.5 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off from the reaction mixture, hydrochloric acid (15 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was poured into aqueous potassium carbonate-ice and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was evaporated to give the title compound as colorless crystals (144 mg).
Melting point: 187-188 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.9 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.82 (1H, bs), 3.55 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.69 (2H , m), 4.48 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.4, 4.2Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.4, 1.4Hz), 7.68 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.39 (1H, bt), 8.61 (1H, dd, J = 4.2, 1.4 Hz).
[0194]
Reference Example 6
7,8-Dihydro-7- (3-hydroxypropyl) -N- (2-methoxybenzyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo-6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide
When the compound obtained in Reference Example 4 and 3-amino-1-propanol were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 5, the title compound was obtained. This compound was used in the reaction of Example 4 without purification.
[0195]
Reference Example 7
7,8-Dihydro-7- (4-hydroxybutyl) -N- (2-methoxybenzyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo-6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide
When the compound obtained in Reference Example 4 and 3-amino-1-butanol were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 5, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 205-206 ° C. (recrystallization from methanol-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.57 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, bs), 3.66 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.75 (3H, s), 4.00-4.15 (2H, m), 4.29 (2H, d, J = 6.2Hz), 6.59 (1H, bt), 6.71-6.92 (3H, m), 7.04-7.30 (5H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.82 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
[0196]
Reference Example 8
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (5-hydroxypentyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo-6-pyrido [3 4-b] pyridine carboxamide
When the compound obtained in Reference Example 3 and 5-amino-1-pentanol were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 5, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 136-137 ° C. (recrystallization from ethyl acetate-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.10-1.35 (2H, m), 1.35-1.55 (2H, m), 1.6-1.9 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.50-3.70 (4H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 4.4Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.69 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.29 (1H, bt), 8.64 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
[0197]
Reference Example 9
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (3-hydroxypropyl) -8-oxo-5-phenyl-6-pyrido [3,4-b] pyridine Carboxamide
(Process 1)
Using 3-benzoyl-2-pyridinecarboxylic acid instead of 3- (4-methylbenzoyl) -2-pyridinecarboxylic acid in Step 1 of Reference Example 2, the same reaction as in Step 1 of Reference Example 2 was performed, followed by treatment. Then, 5,6-dihydro-5-hydroxy-8-oxo-5-phenyl-8H-pyrano [3,4-b] pyridine-6,6-dicarboxylic acid
Diethyl ester was obtained as colorless crystals.
Melting point: 146-147 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.07 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.00-4.25 (4H, m), 4.70 (1H, s), 7.30-7.40 (3H, m ), 7.56 (1H, dd, J = 8.0, 4.8Hz), 7.74-7.85 (2H, m), 8.48 (1H, dd, J = 8.0, 1.5Hz), 8.87 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz).
(Process 2)
The compound obtained in Step 1, acetic acid and hydrochloric acid were reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 2 and treated to give 8-oxo-5-phenyl-8H-pyrano [3,4-b] pyridine-6- The carboxylic acid was obtained as colorless crystals.
Melting point: 288-290 ° C. (recrystallized from THF-methanol-ether)
NMR (200MHz, DMSO-d6) ppm: 7.28-7.60 (6H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.2, 4.4Hz), 8.95 (1H, dd, J = 4.4, 1.6Hz).
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 and 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine were reacted in the same manner as in Reference Example 3 and treated to give N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl]- 8-Oxo-5-phenyl-8H-pyrano [3,4-b] pyridine-6-carboxamide was obtained as colorless crystals.
Melting point: 182-183 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 4.61 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.24-7.34 (2H, m), 7.49-7.67 (6H, m), 7.72 (2H, s), 7.79 (1H, s), 8.96 (1H) , dd, J = 4.2, 1.6Hz).
(Process 4)
The compound obtained in Step 3 was reacted with 3-amino-1-propanol in the same manner as in Reference Example 5 and treated to give the title compound as colorless crystals.
Melting point: 129-130 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.91 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.70 (2H, m), 4.46 (2H, d, J = 6.0Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.4, 4.4Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 7.61 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.25 (1H, bt), 8.70 (1H, dd, J = 4.4, 1.6Hz).
[0198]
Reference Example 10
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (4-hydroxybutyl) -8-oxo-5-phenyl-6-pyrido [3,4-b] pyridine Carboxamide
When the compound obtained in Step 3 of Reference Example 9 and 4-amino-1-butanol were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 5, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 155-157 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.45 (2H, m), 1.83 (2H, m), 3.58 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.73 (2H, m), 4.44 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.2- 7.4 (6H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.1, 1.1Hz), 7.60 (2H, s), 7.77 (1H, s), 8.05 (1H, bt), 8.66 (1H, dd, J = 4.1, 1.1Hz).
[0199]
Reference Example 11
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1,2-dihydro-2- (4-hydroxybutyl) -4- (4-methylphenyl) -1-oxo-3-pyrido [3 4-c] pyridine carboxamide
(Process 1)
In the same manner as in Step 1 of Reference Example 2, 4- (4-methylbenzoyl) -3-pyridinecarboxylic acid was used instead of 3- (4-methylbenzoyl) -2-pyridinecarboxylic acid in Step 1 of Reference Example 2. When reacted and treated, 3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1H-pyrano [3,4-c] pyridine-3,3-dicarboxylic acid diethyl ester is yellow. Obtained as an oil.
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.08 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.31 (3H, s), 4.00-4.40 (4H, m), 4.72 (1H, bs), 7.14 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.3Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.3Hz), 9.12 ( 1H, s).
(Process 2)
The compound obtained in Step 1, acetic acid and hydrochloric acid were reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 2 and treated to give 4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1H-pyrano [3,4-c. Pyridine-3-carboxylic acid was obtained as colorless crystals.
Melting point: 254 to 256 ° C. (recrystallized from THF-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree+ D6-DMSO) ppm: 2.43 (3H, s), 5.31 (1H, bs, COOH), 7.04 (1H, d, J = 5.5Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.29 (2H, d , J = 7.8Hz), 8.81 (1H, d, J = 5.5Hz), 9.54 (1H, s).
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 and 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine were reacted in the same manner as in Reference Example 3 and treated to give N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl]- 4- (4-Methylphenyl) -1-oxo-1H-pyrano [3,4-c] pyridine-3-carboxamide was obtained as colorless crystals.
Melting point: 188-189 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.44 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 6.2Hz), 7.05 (1H, d, J = 5.3Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.43 (1H, bt), 7.7.0 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.85 (1H, d, J = 5.3Hz), 9.56 (1H, s).
(Process 4)
The compound obtained in Step 3 and 4-amino-1-butanol were reacted in the same manner as in Reference Example 5 and treated to give the title compound as colorless crystals.
Melting point: 128-131 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.45-1.70 (2H, m), 1.75-2.05 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.98 (2H, m), 4.36 (2H) , d, J = 6.0Hz), 7.00 (1H, d, J = 5.7Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.56 (2H, s ), 7.80 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.41 (1H, s).
[0200]
Reference Example 12
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-chloro-N- (2-hydroxyethyl) -4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
(Process 1)
To a solution of 2-aminoethanol (3.6 ml) in THF (30 ml), 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl bromide (1.1 ml) was added under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, ethyl acetate (30 ml) was added, and the mixture was washed with water and saturated aqueous sodium chloride. After the organic layer was dried, the solvent was distilled off to obtain N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- (2-hydroxyethyl) amine as colorless crystals (1.38 g). .
Melting point: 107-108 ° C. (recrystallized from ethanol-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.83 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.96 (2H, s), 7.78 (1H, s), 7.82 (2H, s).
(Process 2)
To a solution of 2-chloro-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid (318 mg) in THF (10 ml) was added thionyl chloride (0.7 ml) and DMF (catalytic amount), and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The solvent was removed and the residue was dissolved in THF (5 ml). Under ice cooling, this solution was mixed with N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- (2-hydroxyethyl) amine (391 mg), triethylamine (0.57 ml) obtained in Step 1. Added to a mixture of THF (10 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and then the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by column chromatography using silica gel (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound as an oil (551 mg) (cis-trans isomer ratio of amide bond about 2: 1). Obtained.
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.82-3.92 (4H, m), 4.16 (1H × 1/3, d, J = 16.0Hz), 4.41 (1H × 1/3, d, J = 16.0Hz), 4.73 (1H × 2 / 3, d, J = 15.0 Hz), 4.87 (1H × 2/3, d, J = 15.0 Hz), 7.20-8.85 (9H, m), 8.43 (1H, m).
[0201]
Reference Example 13
(S) -N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (3-hydroxy-2-methylpropyl) -5- (4-methylphenyl) -8- Oxo-6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide
(S) -3-Amino-2-methyl-1-propanol (307 mg) was added to a THF (10 ml) -methanol (7.5 ml) solution of the compound (1.0 g) obtained in Reference Example 3, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Stir for hours. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried and evaporated. Acetonitrile (3 ml), toluene (21 ml) and DBU (0.42 ml) were added to the residue, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled, diluted with ethyl acetate, and washed successively with water, dilute hydrochloric acid, and saturated brine. After drying the organic layer, the solvent was distilled off to give the title compound as colorless crystals.
Melting point: 123-125 ° C. (once melted and solidified again), 215-216 ° C. (remelted) (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
[Α]D : + 11.1 ° (C = 0.350, CHClThree)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.79 (3H, d, J = 7.0Hz), 2.13 (1H, m), 2.28 (3H, s), 3.10-3.70 (4H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.2Hz), 7.00-7.25 (4H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.4, 4.2Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 7.69 (2H, s), 7.79 (1H, s) , 8.38 (1H, bt), 8.70 (1H, dd, J = 4.2, 1.6Hz)
Elemental analysis value: C29Htwenty fiveNThree OThree F6 ・ 0.5H2 As O
Calculated value (%): C 59.39, H 4.47, N 7.16
Actual value (%): C 59.64, H 4.31, N 7.01.
[0202]
Reference Example 14
(R) -N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (3-hydroxy-2-methylpropyl) -8-oxo-5-phenyl-6-pyrido [3,4-b] pyridine carboxamide
The compound obtained in Step 3 of Reference Example 9 and (R) -3-amino-2-methyl-1-propanol were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 13 to give the title compound as colorless crystals. Obtained.
Melting point: 101-103 ° C. (recrystallized from ethyl ether-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.77 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.14 (1H, m), 3.10-3.70 (4H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.1-7.4 (5H, m ), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 4.2Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.65 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.60 (1H, bt), 8.69 (1H, d, J = 4.2Hz)
[Α]D : -5.4 ° (C = 0.512, CHClThree).
[0203]
Reference Example 15
(R) -N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (3-hydroxy-2-methylpropyl) -5- (4-methylphenyl) -8- Oxo-6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide
When the compound obtained in Reference Example 3 and (R) -3-amino-2-methyl-1-propanol were reacted in the same manner as in Reference Example 13 and treated, the title compound was obtained as colorless crystals. .
Melting point: 123-125 ° C. (once melted and solidified again), 215-216 ° C. (remelted (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether))
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: Same as the spectrum of the compound of Reference Example 13
[Α]D : -9.0 ° (C = 0.346, CHClThree ).
[0204]
Reference Example 16
(±) -N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (4-hydroxy-3-methylbutyl) -8-oxo-5-phenyl-6-pyrido [ 3,4-b] pyridine carboxamide
When the compound obtained in Step 3 of Reference Example 9 and 4-amino-2-methyl-1-butanol were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 13, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 217-219 ° C. (recrystallization from ethyl acetate-isopropyl ether).
[0205]
Reference Example 17
(±) -N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (4-hydroxy-3-methylbutyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo -6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide
When the compound obtained in Reference Example 3 and 4-amino-2-methyl-1-butanol were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 13, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 129-130 ° C. (once melted and solidified again) 188-190 ° C. (remelted) (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.79 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.4-1.8 (3H, m), 2.28 (3H, s), 3.03 (1H, t, J = 6.6Hz, -OH), 3.2-3.7 ( 4H, m), 4.49 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.0-7.3 (4H, m), 7.30 (1H, dd, J = 8.4, 4.4Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.4, 1.4Hz), 7.68 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 6.0Hz), 8.61 (1H, dd, J = 4.4, 1.4Hz).
[0206]
Reference Example 18
(R) -N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (4-hydroxy-3-methylbutyl) -8-oxo-5-phenyl-6-pyrido [ 3,4-b] pyridine carboxamide
The compound obtained in Step 3 of Reference Example 9 and (R) -4-amino-2-methyl-1-butanol tetrahydropyranyl (THP) ether were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 13. The THP ether of the title compound was obtained as a pale orange oil. When this compound was reacted with p-toluenesulfonic acid in methanol at room temperature to remove the THP group, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 213-215 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: Same as the spectrum of the compound of Reference Example 16
[Α]D : + 1.0 ° (C = 0.519, CHClThree ).
[0207]
Reference Example 19
(R) -N- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (4-hydroxy-3-methylbutyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo -6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide
When the compound obtained in Reference Example 3 and (R) -4-amino-2-methyl-1-butanol THP ether were reacted in the same manner as in Reference Example 13 and treated, the title compound, THP ether, was slightly light. Obtained as an orange oil. When this compound was reacted with p-toluenesulfonic acid in methanol at room temperature to remove the THP group, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 123-125 ° C (once melted and solidified again), 205-206 ° C (remelted) (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: same as the spectrum of the compound of Reference Example 17
[Α]D : + 1.2 ° (C = 0.471, CHClThree)
[0208]
Reference Example 20
(S) -N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (4-hydroxy-3-methylbutyl) -8-oxo-5-phenyl-6-pyrido [ 3,4-b] pyridine carboxamide
Similar to Reference Example 18 except that (S) -4-amino-2-methyl-1-butanol THP ether was used instead of (R) -4-amino-2-methyl-1-butanol THP ether in Reference Example 18. The title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 213-214 ° C. (recrystallization from ethyl acetate-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: Same as the spectrum of the compound of Reference Example 16
[Α]D : -1.5 ° (C = 0.492, CHClThree).
[0209]
Reference Example 21
(S) -N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (4-hydroxy-3-methylbutyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo -6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide
Similar to Reference Example 19 except that (S) -4-amino-2-methyl-1-butanol THP ether was used instead of (R) -4-amino-2-methyl-1-butanol THP ether in Reference Example 19. The title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 213 to 215 ° C. (once melted and solidified again), 207 to 208 ° C. (remelted) (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: same as the spectrum of the compound of Reference Example 17
[Α]D : -2.7 ° (C = 0.391, CHClThree).
[0210]
Reference Example 22
N- (2-aminoethyl) -N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-chloro-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
(Process 1)
To a solution of 2-chloro-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid (145 mg) in THF (5 ml) were added thionyl chloride (0.15 ml) and DMF (catalytic amount), and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The solvent was removed and the residue was dissolved in THF (5 ml). This solution was added to a mixture of N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N'-tert-butoxycarbonylethylenediamine (240 mg), triethylamine (0.26 ml) and THF (10 ml) under ice cooling. And stirred at room temperature for 3 hours. N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N'-tert-butoxycarbonylethylenediamine is a reaction of ethylenediamine and methanesulfonic acid 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl ester in THF. To give N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] ethylenediamine as an oil, and then reacting this compound with di-tert-butyl dicarbonate in THF in the presence of triethylamine. It was prepared as a product.
The solvent was distilled off from the reaction mixture, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried and evaporated to remove N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl] -2-chloro-4. -Phenyl-3-pyridinecarboxamide was obtained as a pale yellow oil.
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.20-1.60 (total 9H, m), 2.70-4.90 (total 7H, m), 7.20-8.00 (total 9H, m), 8.46 (1H, d, J = 5.2Hz).
(Process 2)
4N-HCl ethyl acetate solution (10 ml) was added to the compound obtained in Step 1, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was evaporated, aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried, and evaporated to give the title compound as a pale yellow oil (349 mg).
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.30-3.70 (4H, m), 4.15 (1H × 2/5, d, J = 16.2Hz), 4.38 (1H × 2/5, d, J = 16.2Hz), 4.65 (1H × 3 / 5, d, J = 15.2Hz), 4.84 (1H × 3/5, d, J = 15.2Hz), 7.20-7.60 (6H, m), 7.65-7.80 (6H, m), 8.47 (1H, m) .
[0211]
Reference Example 23
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-chloro-N- (3-hydroxypropyl) -4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
(Process 1)
When 3-amino-1-propanol was used instead of 2-aminoethanol in Step 1 of Reference Example 12 in the same manner as in Step 1 of Reference Example 12 and the reaction was performed, N- [3,5-bis (Trifluoromethyl) benzyl] -N- (3-hydroxypropyl) amine was obtained as colorless crystals.
Melting point: 57-58 ° C. (recrystallized from ethyl ether-hexane)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.77 (2H, quintet, J = 5.8Hz), 2.89 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.82 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.93 (2H, s), 7.89 (3H, s)
Elemental analysis value: C12H13NOF6 As
Calculated value (%): C 47.85, H 4.35, N 4.65
Found (%): C 47.76, H 4.32, N 4.65.
(Process 2)
The step of Reference Example 12 was carried out using the amine obtained in Step 1 instead of N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- (2-hydroxyethyl) amine in Step 2 of Reference Example 12. Reaction and treatment in the same manner as 2 gave the title compound as colorless crystals (cis-trans isomer ratio for amino bond about 3: 1).
Melting point: 121-122 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm ： 1.00-1.70 (2H, m), 2.75-3.20 (2H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 4.06 (1H × 1/4, d, J = 16.2Hz), 4.31 (1H × 1/4, d, J = 16.2Hz), 4.65 (1H × 3/4, d, J = 15.2Hz), 4.76 (1H × 3/4, d, J = 15.2Hz), 7.20-7.55 (6H, m), 7.72 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.2Hz)
Elemental analysis value: Ctwenty fourH19N2 O2 F6 As Cl 2
Calculated value (%): C 55.77, H 3.71, N 5.42
Found (%): C 55.65, H 3.70, N 5.57.
[0212]
Reference Example 24
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-chloro-N- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
Using 2-chloro-5-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid instead of 2-chloro-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid in Step 2 of Reference Example 12, Step 2 of Reference Example 12 Reaction and treatment in the same manner as in gave the title compound as colorless crystals.
Melting point: 146-148 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm ： 2.09 (3H, s), 3.02 (1H, dt, J = 15.0, 5.6Hz), 3.25 (1H, dt, J = 15.0, 5.6Hz), 3.60 (2H, m), 4.57 (1H, d , J = 15.2Hz), 4.79 (1H, d, J = 15.2Hz), 7.05-7.50 (5H, m), 7.62 (2H, s) 7.76 (1H, s), 8.33 (1H, s).
[0213]
Reference Example 25
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-chloro-N- (3-hydroxypropyl) -5-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
Instead of 2-chloro-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid in Step 2 of Reference Example 12, 2-chloro-5-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid was used, and N- [3,5- N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- (3 obtained in Step 1 of Reference Example 23 instead of bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- (2-hydroxyethyl) amine -Hydroxypropyl) amine was reacted and treated in the same manner as in Step 2 of Reference Example 12 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.10-1.80 (2H, m), 2.06 (3H × 1/2, s), 2.08 (3H × 1/2, s), 2.80-3.30 (3H, m), 3.35-3.70 (1H, m ), 4.08 (1H × 1/2, d, J = 16.4Hz), 4.39 (1H × 1/2, d, J = 15.0Hz), 4.47 (1H × 1/2, d, J = 16.4Hz), 4.70 (1H × 1/2, d, J = 15.0Hz), 6.90-7.62 (7H, m), 7.72 (1H × 1/2, s), 7.77 (1H × 1/2, s), 8.28 (1H × 1/2, s), 8.31 (1H × 1/2, s).
[0214]
Reference Example 26
(±) -N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -7,8-dihydro-7- (2,3-dihydroxypropyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo- 6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide
The compound obtained in Reference Example 3 and (±) -3-amino-1,2-propanediol were reacted in the same manner as in Reference Example 13 and treated to give the title compound as a pale yellow foam. It was.
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.20 (3H, s), 3.50 (2H, m), 4.02-4.30 (5H, m), 4.75 (1H, b), 5.35 (1H, b), 6.92-7.46 (6H, m), 7.55 (2H, s), 7.70 (1H, s), 8.63 (1H, m), 8.83 (1H, b).
Reference Example 27
N-benzyl-8-oxo-5-phenyl-8H-pyrano- [3,4-b] pyridine-6-carboxamide
The compound obtained in Step 2 of Reference Example 9 and benzylamine were reacted in the same manner as in Reference Example 3 and treated to give the title compound as colorless crystals.
Melting point: 188-189 ° C (recrystallized from acetone-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 4.48 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.2-7.4 (8H, m), 7.49-7.65 (5H, m), 8.95 (1H, dd, J = 4.4, 2.0 Hz).
[0215]
Reference Example 28
N- (3,4-dichlorobenzyl) -8-oxo-5-phenyl-8H-pyrano [3,4-b] pyridine-6-carboxamide
When the compound obtained in Step 2 of Reference Example 9 and 3,4-dichlorobenzylamine were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 3, the title compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 198-200 ° C. (recrystallized from acetone-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 4.44 (2H, d, J = 6.0Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 2.0Hz), 7.25-7.70 (10H, m), 8.96 (1H, dd, J = 4.3, 1.7Hz) ).
[0216]
Reference Example 29
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-chloro-N-[(S) -3-hydroxy-2-methylpropyl] -5-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
3,5-Bis (trifluoromethyl) benzylmethanesulfonate and (S) -3-amino-2-methylpropanol are reacted in THF to give N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N -[(S) -3-Hydroxy-2-methylpropyl] amine was obtained as a colorless oil.
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.86 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.98 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J = 9.4, 11.8Hz), 2.70-2.90 (3H, m), 3.56 (1H, dd , J = 8.6, 10.6Hz), 3.71 (1H, ddd, J = 1.4, 4.0, 10.6Hz), 3.87 (1H, d, J = 13.8Hz), 3.98 (1H, d, J = 13.8Hz), 7.79 (3H, s)
Instead of 2-chloro-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid and N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- (2-hydroxyethyl) amine in Step 2 of Reference Example 12, 2-chloro-5-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid and N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N-[(S) -3-hydroxy-2-, respectively, Methylpropyl] amine was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 12 and treated to give the title compound as a colorless oil.
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.60-0.82 (3H, m), 1.50-2.00 (1H, m), 2.00-2.15 (3H, m), 2.15-3.92 (4H, m), 4.05-4.92 (2H, m), 7.00- 7.85 (8H, m), 8.34 (1H, m).
[0217]
Reference Example 30
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-chloro-N-[(R) -3-hydroxy-2-methylpropyl] -5-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
Instead of N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N-[(S) -3-hydroxy-2-methylpropyl] amine in Reference Example 29, N- [3,5-bis (tri Fluoromethyl) benzyl] -N-[(R) -3-hydroxy-2-methylpropyl] amine was reacted in the same manner as in Reference Example 29 and treated to give the title compound as a colorless oil. NMR spectrum of this product (200MHz, CDClThree) Was identical to the spectrum of the compound obtained in Reference Example 29.
[0218]
Reference Example 31
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-chloro-N- (2-hydroxyethyl) -6-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
(Process 1)
A mixture of 2-chloro-6-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid ethyl ester (15.43 g), ethanol (70 ml) and 4N aqueous sodium hydroxide solution (70 ml) was heated to reflux for 2.5 hours. The reaction solution was concentrated, the concentrated solution was acidified (pH 3) with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried, and the solvent was evaporated to give 2-chloro-6-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid as colorless crystals (11.2 g).
Melting point: 191-194 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.59 (3H, s), 7.16 (1H, s), 7.45 (5H, s), 9.53 (1H, b).
(Process 2)
Instead of 2-chloro-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid in Step 2 of Reference Example 12, the 2-chloro-6-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid obtained in Step 1 was used. The reaction and treatment in the same manner as in Step 2 of Reference Example 12 gave the title compound as a pale yellow oil.
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.95-3.80 (4H, m), 2.58 (3H, s), 4.15 (1H × 2/5, d, J = 16.2Hz), 4.41 (1H × 2/5, d, J = 16.2Hz) , 4.75 (1H × 3/5, d, J = 15.0Hz), 4.85 (1H × 3/5, d, J = 15.0Hz), 7.15 (1H × 3/5, s), 7.17 (1H × 2 / 5, d, J = 15.0 Hz), 7.23-7.58 (5H, m), 7.74 (2H, s), 7.78 (1H, s).
[0219]
Reference Example 32
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-chloro-N- (3-hydroxypropyl) -6-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
Instead of 2-chloro-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid and N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- (2-hydroxyethyl) amine in Step 2 of Reference Example 12, Reference was made using 2-chloro-6-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid and N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- (3-hydroxypropyl) amine, respectively. Reaction and treatment similar to Step 2 of Example 12 gave the title compound as a pale yellow oil.
NMR (200MHz, CDClThree) ppm ： 1.15-1.65 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.75-3.20 (2H, m), 4.06 (1H × 2/5, d, J = 15.4Hz), 4.31 (1H × 2 / 5, d, J = 15.4Hz), 4.65 (1H × 3/5, d, J = 15.2Hz), 4.74 (1H × 3/5, d, J = 15.2Hz), 7.16 (1H, s), 7.20 -7.60 (5H, m), 7.72 (2H, s), 7.78 (1H, s).
[0220]
Reference Example 33
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-2-methylaminocarbonyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
(Process 1)
5-methyl-4-phenyl-2,3-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester [13.0 g, melting point 73-74 ° C. (ethyl ether-isopropyl ether) prepared according to the method described in JP-A-62-160881 From a mixture of potassium hydroxide (20 g) and 70% aqueous ethanol (200 ml) was heated to reflux for 3 hours. After the solvent was distilled off, the residue was diluted with water and washed with ethyl ether. The aqueous layer was adjusted to pH 2-3 with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried, and the solvent was evaporated to give 5-methyl-4-phenyl-2,3-pyridinedicarboxylic acid as pale yellow crystals (3.06 g).
Melting point: 187-188 ° C (recrystallized from THF-ethyl ether)
NMR (200MHz, DMSO-d6) Ppm: 2.10 (3H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.65 (1H, s).
(Process 2)
The compound (2.9 g) obtained in Step 1 was heated to reflux in acetic anhydride (50 ml) for 2 hours. After the solvent was distilled off, ethanol (50 ml) was added to the residue and stirred at room temperature for 4 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate. This solution was washed with saturated brine, dried, and the solvent was distilled off to give a mixture of 2-ethyl ester and 3-ethyl ester of 5-methyl-4-phenyl-2,3-pyridinedicarboxylic acid (about 3: 2) was obtained as a light brown oil (3.39 g).
(Process 3)
DMF (3 drops) and oxalyl chloride (2.0 ml) were added to a THF (30 ml) solution of the oil obtained in Step 2 (1.94 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in THF (40 ml). N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- (2-hydroxyethyl) amine (2.2 g) and triethylamine (2.0 ml) were added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water, diluted hydrochloric acid, aqueous potassium carbonate solution and saturated brine, and dried. After the solvent was distilled off, the residue was subjected to column chromatography using silica gel (hexane-ethyl acetate = 1: 2), separated and purified to give N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl. ] -2-Ethoxycarbonyl-N- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide was obtained as colorless crystals (1.31 g).
Melting point: 138-139 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.45 (3H × 1/4, t, J = 7.1Hz), 1.46 (3H × 3/4, t, J = 7.1Hz), 2.18 (3H × 3/4, s), 2.19 (3H × 1/4, s), 2.82 (1H, m), 3.2-3.7 (3H, m), 4.15-4.62 (4H, m), 7.05-7.80 (8H, m), 8.65 (1H × 3/4, s ), 8.68 (1H × 1/4, s).
(Process 4)
A 40% methylamine-methanol solution (15 ml) was added to a THF (5 ml) solution of the compound obtained in Step 3 (377 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off to give the title compound as a pale yellow oil (370 mg).
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.12 (3H × 2/3, s), 2.14 (3H × 1/3, s), 2.83 (1H, m), 3.03 (3H × 1/3, d, J = 5.2Hz), 3.04 ( 3H × 2/3, d, J = 4.8Hz), 3.25-3.80 (3H, m), 4.30 (1H × 2/3, d, J = 15Hz), 4.36 (1H × 1/3, d, J = 15Hz), 4.59 (1H × 1/3, d, J = 15Hz), 4.86 (1H × 2/3, d, J = 15Hz), 7.0-7.9 (8H, m), 8.02 (1H × 2/3, bd), 8.17 (1H × 1/3, bd), 8.46 (1H, s).
[0221]
Reference Example 34
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- (2-hydroxyethyl) -2-methylaminocarbonyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
(Process 1)
4-phenyl-2,3-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester instead of 5-methyl-4-phenyl-2,3-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester in Step 1 of Reference Example 33 [Japanese Patent Laid-Open No. 62-106081] Was reacted and treated in the same manner as in Step 1 of Reference Example 33 to give 4-phenyl-2,3-pyridinedicarboxylic acid as pale yellow crystals.
Melting point: 146-148 ° C (recrystallized from THF-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree+ DMSO-d6) Ppm: 7.3-7.6 (6H, m), 8.69 (1H, d, J = 5.0 Hz).
(Process 2)
When the compound obtained in Step 1 was reacted and treated in the same manner as in Step 2 of Reference Example 33, a mixture of 2-ethyl ester and 3-ethyl ester of 4-phenyl-2,3-pyridinedicarboxylic acid (about 3: 2) was obtained as a light brown oil.
(Process 3)
The oil obtained in Step 2 was reacted in the same manner as in Step 3 of Reference Example 33 and treated to give N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-ethoxycarbonyl-N- (2 -Hydroxyethyl) -4-phenyl-3-pyridinecarboxamide was obtained as a pale yellow oil.
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.48 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.71 (1H, m), 3.1-3.7 (3H, m), 4.1-4.9 (4H, m), 7.18-7.52 (6H, m), 7.65 -7.82 (3H, m), 8.78 (1H x 3/4, d, J = 4.8Hz), 8.80 (1H x 1/4, d, J = 4.8Hz)).
(Process 4)
The compound obtained in Step 3 was reacted in the same manner as in Step 4 of Reference Example 33 and treated to give the title compound as a pale yellow oil.
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.73 (1H, m), 3.05 (3H × 1/3, d, J = 5.0Hz), 3.06 (3H × 2/3, d, J = 5.0Hz), 3.1-3.9 (3H, m) , 4.29 (1H × 1/3, d, J = 16Hz), 4.52 (1H × 2/3, d, J = 15Hz), 4.54 (1H × 1/3, d, J = 16Hz), 4.93 (1H × 2/3, d, J = 15Hz), 7.0-7.9 (9H, m), 7.95 (1H × 2/3, bd), 8.19 (1H × 1/3, bd), 8.59 (1H, d, J = 5.2Hz).
[0222]
Reference Example 35
N-benzyl-2-ethoxycarbonyl-N- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
The oil obtained in Step 2 of Reference Example 33 and N-benzyl-N- (2-hydroxyethyl) amine were reacted in the same manner as in Step 3 of Reference Example 33. Upon treatment, the title compound became a pale yellow oil. It was obtained as a product.
NMR (200MHz, CDClThree) ppm ： 1.44 (3H × 1/4, t, J = 7.2Hz), 1.46 (3H × 3/4, t, J = 7.1Hz), 2.15 (3H × 3/4, s), 2.19 (3H × 1/4, s), 2.6-3.7 (4H, m), 3.96 (1H × 3/4, d, J = 15Hz), 4.00 (1H × 1/4, d, J = 15Hz), 4.4-4.6 ( 2H + 1H x 1/4, m), 5.37 (1H x 3/4, d, J = 15Hz), 6.48 (2H x 3/4, m), 6.82 (2H x 1/4, m) 7.0-7.6 (8H m), 8.65 (1H × 3/4, s), 8.66 (1H × 1/4, s).
[0223]
Reference Example 36
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- (3-hydroxypropyl) -5-methyl-2-methylaminocarbonyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
(Process 1)
In the same manner as in Step 3 of Reference Example 33, using the oily substance obtained in Step 2 of Reference Example 33 and N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- (3-hydroxypropyl) amine. When reacted and treated, N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-ethoxycarbonyl-N- (3-hydroxypropyl) -5-methyl-4-phenyl-3-pyridinecarboxamide is pale. Obtained as a yellow oil.
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.44 (3H × 1/4, t, J = 7.1Hz), 1.45 (3H × 3/4, t, J = 7.1Hz), 1.60 (2H, m), 2.17 (3H × 3/4, s), 2.18 (3H × 1/4, s), 2.7-3.7 (4H, m), 3.96 (1H × 1/4, d, J = 16Hz), 4.35-4.60 (3H + 1H × 3/4, m) , 7.10-7.80 (8H, m), 8.64 (1H x 3/4, s), 8.68 (1H x 1/4, s).
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 was reacted in the same manner as in Step 4 of Reference Example 33 and treated to give the title compound as a pale yellow oil.
NMR (200MHz, CDClThree) ppm ： 1.3-1.9 (2H, m), 2.11 (3H × 3/5, s), 2.14 (3H × 2/5, s), 2.7-3.8 (4H, m), 3.02 (3H × 3/5 , d, J = 5.2Hz), 3.03 (3H × 2/5, d, J = 5.2Hz), 4.04 (1H × 2/5, d, J = 16Hz), 4.28 (1H × 3/5, d, J = 15Hz), 4.46 (1H × 2/5, d, J = 16Hz), 4.82 (1H × 3/5, d, J = 15Hz), 7.0-7.6 (5H, m), 7.63 (2H × 3 / 5, s), 7.67 (2H × 2/5, s), 7.73 (1H, s), 7.96 (1H × 3/5, bd), 8.06 (1H × 2/5, bd), 8.45 (1H × 3 / 5, s), 8.48 (1H x 2/5, s).
[0224]
The compound of Reference Example 37-45 is 2-chloro-4-phenyl-3-pyridinecarboxylic acid and N-substituted-N- (substituted) benzylamine {respectively N- (2-hydroxyethyl) -N- (3, 4,5-trimethoxybenzyl) amine, N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (2-hydroxyethyl) amine, N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N- (2-hydroxyethyl) Amines, N-benzyl-N- (2-hydroxyethyl) amine, N- (2-hydroxypropyl) -N- (3,4,5-trimethoxybenzyl) amine, N-benzyl-N-[(S) -3-hydroxy-2-methylpropyl] amine, N-benzyl-N-[(R) -3-hydroxy-2-methylpropyl] amine, N- [3,5- (bistrifluoromethyl) base Dil] -N-[(S) -3-hydroxy-2-methylpropyl] amine and N- [3,5- (bistrifluoromethyl) benzyl] -N-[(R) -3-hydroxy-2- Using methylpropyl] amine}, the reaction was carried out in substantially the same manner as in Reference Example 12, Step 2, and each product was obtained as a pale yellow oil. The physicochemical data are described below.
Reference Example 37
2-Chloro-N- (2-hydroxyethyl) -4-phenyl-N- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -3-pyridinecarboxamide
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.05-2.50 (2H, m), 2.80-4.00 (12H, m), 4.00-4.40 (1H × 3/2, m), 4.93 (1H × 1/2, d, J = 14.2Hz), 6.22 (2H × 1/2, s), 6.55 (2H × 1/2, s), 7.25-7.70 (6H, m), 8.42 (1H × 1/2, d, J = 6.2Hz), 8.48 (1H × 1/2, d, J = 5.8Hz).
(A mixture of amide rotamers 1: 1).
[0225]
Reference Example 38
2-Chloro-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (2-hydroxyethyl) -4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.80-3.85 (5H, m), 3.96 (1H × 4/9, d, J = 16.0Hz), 4.24 (1H × 4/9, d, J = 16.0Hz), 4.44 (1H × 5 / 9, d, J = 15.2Hz), 4.92 (1H × 5/9, d, J = 15.2Hz), 6.50-6.85 (2H, m), 7.10-7.70 (7H, m), 8.46 (1H, m) .
(A mixture of amide rotamers 5: 4).
Reference Example 39
2-Chloro-N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N- (2-hydroxyethyl) -4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.70-4.30 (12H, m), 4.53 (1H × 1/2, d, J = 14.8Hz), 4.74 (1H × 1/2, d, J = 14.8Hz), 6.30-7.00 (3H, m), 7.20-7.65 (6H, m), 8.39 (1H × 1/2, d, J = 5.0 Hz), 8.46 (1H × 1/2, d, J = 5.2 Hz).
(A mixture of amide rotamers 1: 1).
[0226]
Reference Example 40
N-benzyl-2-chloro-N- (2-hydroxyethyl) -4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.27 (1H × 1/2, b), 2.60 (1H × 1/2, b), 2.75-3.15 (1H, m), 3.25-3.65 (3H, m), 3.90 (1H × 1/2 , d, J = 15.4Hz), 4.26 (1H × 1/2, d, J = 15.4Hz), 4.49 (1H × 1/2, d, J = 15.0Hz), 4.95 (1H × 1/2, d , J = 15.0Hz), 6.74 (2H × 1/2, m), 6.92 (2H × 1/2, m), 7.10-7.65 (9H, m), 8.42 (1H, m).
(A mixture of amide rotamers 1: 1).
Reference Example 41
2-Chloro-N- (2-hydroxypropyl) -4-phenyl-N- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -3-pyridinecarboxamide
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.10-2.30 (3H, m), 2.70-4.30 (14H + 1H × 3/7, m), 4.88 (1H × 4/7, d, J = 14.8Hz), 6.18 (2H × 4/7, s ), 6.52 (2H × 3/7, s), 7.20-7.60 (6H, m), 8.47 (1H, m).
(A mixture of amide rotamers 4: 3).
[0227]
Reference Example 42
N-benzyl-2-chloro-N-[(S) -3-hydroxy-2-methylpropyl] -4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.50-0.85 (3H, m), 1.40-1.85 (1H, m), 2.20-3.75 (5H, m), 3.80-5.15 (2H, m), 6.60-7.65 (11H, m), 8.42 ( 1H, m).
(A mixture of amide rotamers 2: 1).
Reference Example 43
N-benzyl-2-chloro-N-[(R) -3-hydroxy-2-methylpropyl] -4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: Same as the spectrum of the compound of Reference Example 42.
[0228]
Reference Example 44
N- [3,5- (bistrifluoromethyl) benzyl] -2-chloro-N-[(S) -3-hydroxy-2-methylpropyl] -4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.53 (3H × 1/4, d, J = 7.0Hz), 0.63 (3H × 1/4, d, J = 7.0Hz), 0.75 (3H × 1/4, d, J = 6.8Hz) , 0.81 (3H × 1/4, d, J = 6.8Hz), 1.50-1.90 (1H, m), 2.42-3.80 (5H, m), 4.00-4.95 (2H, m), 7.10-7.90 (9H, m), 8.42 (1H, m).
(A mixture of amide rotamers 1: 1).
Reference Example 45
N- [3,5- (bistrifluoromethyl) benzyl] -2-chloro-N-[(R) -3-hydroxy-2-methylpropyl] -4-phenyl-3-pyridinecarboxamide
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: Same as the spectrum of the compound of Reference Example 44.
[0229]
Reference Example 46
N-benzyl-7,8-dihydro-7- (4-hydroxybutyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo-6-pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide
(Process 1)
Reference Example 2 The compound obtained in Step 2 and benzylamine were reacted and treated in substantially the same manner as in Reference Example 2 Step 4, whereupon N-benzyl-5- (4-methylphenyl) -8- Oxo-8H-pyrano [3,4-b] pyridine-6-carboxamide was obtained as colorless crystals.
Melting point: 208-209 ° C. (recrystallized from acetone-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.45 (3H, s), 4.48 (2H, d, J = 5.6Hz), 7.10-7.40 (10H, m), 7.58 (2H, m), 8.94 (1H, dd, J = 3.6, 2.2Hz ).
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 and 4-amino-1-butanol were reacted and treated in substantially the same manner as in Reference Example 13 to give the title compound as colorless crystals.
Melting point: 205-207 ° C. (recrystallized from acetone-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 1.48 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.86 (1H, b), 3.57 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.85 (2H, m), 4.34 (2H, d, J = 6.0Hz), 6.8-7.1 (2H, m), 7.10-7.35 (8H, m), 7.50 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 1.4Hz) , 8.60 (1H, dd, J = 4.0, 1.4 Hz).
[0230]
Reference Example 47
(R) -N-benzyl-7,8-dihydro-7- (4-hydroxy-3-methylbutyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo-6-pyrido [3,4-b] pyridine Carboxamide
Reference Example 46 The compound obtained in Step 1 was reacted with THP ether of (R) -4-amino-2-methyl-1-butanol in substantially the same manner as in Reference Example 19 and treated to give the title compound. Was obtained as colorless crystals.
Melting point: 226-227 ° C. (recrystallized from acetone-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm ： 0.81 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.5-2.0 (3H, m), 2.44 (3H, s), 3.20-3.55 (3H, m), 3.93 (2H, m), 4.31 (2H , d, J = 5.4Hz), 6.75-6.90 (2H, m), 7.1-7.3 (8H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.2, 4.2Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.68 (1H, d, J = 4.2 Hz).
Reference Example 48
(S) -N-benzyl-7,8-dihydro-7- (4-hydroxy-3-methylbutyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo-6-pyrido [3,4-b] pyridine Carboxamide
Reference Example 46 The compound obtained in Step 1 was reacted with THP ether of (S) -4-amino-2-methyl-1-butanol in substantially the same manner as in Reference Example 19 and treated to give the title compound. Was obtained as colorless crystals.
Melting point: 226-227 ° C. (recrystallized from acetone-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: Same as the spectrum of the compound of Reference Example 47.
[0231]
Reference Example 49
(R) -7,8-Dihydro-7- (4-hydroxy-3-methylbutyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo-N- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6 -Pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide
(Process 1)
Reference Example 2 The compound obtained in Step 2 and 3,4,5-trimethoxybenzylamine were reacted and treated in substantially the same manner as in Reference Example 2 Step 4 to give 5- (4-methylphenyl). ) -8-oxo-N- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -8H-pyrano [3,4-b] pyridine-6-carboxamide was obtained as colorless crystals.
Melting point: 195-196 ° C (recrystallized from acetone-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.45 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (6H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.8Hz), 6.50 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.27 (1H, b), 7.32 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.58 (2H, m), 8.94 (1H, dd, J = 4.0, 2.2Hz).
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 was reacted in substantially the same manner as in Reference Example 19 using the (R) -4-amino-2-methyl-1-butanol THP ether and treated. As a result, the title compound was colorless. Obtained as crystals.
Melting point: 194-195 ° C (recrystallized from acetone-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.84 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.5-2.0 (3H, m), 2.38 (3H, s), 3.2-3.6 (3H, m), 3.65-3.95 (2H, m), 3.80 (6H, s), 3.82 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 6.0Hz), 6.40 (2H, s), 7.05-7.40 (4H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.2 , 4.2Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.2, 1.6Hz), 7.80 (1H, m), 8.63 (1H, dd, J = 4.2, 1.6Hz).
[0232]
Reference Example 50
(S) -7,8-Dihydro-7- (4-hydroxy-3-methylbutyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo-N- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6 -Pyrido [3,4-b] pyridinecarboxamide
Reference Example 49 The compound obtained in Step 1 was reacted with THP ether of (S) -4-amino-2-methyl-1-butanol in substantially the same manner as in Reference Example 19 and treated. The compound was obtained as colorless crystals.
Melting point: 194-195 ° C (recrystallized from acetone-ethyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: Same as the spectrum of the compound of Reference Example 49.
[0233]
Reference Example 51
(R) -N- (3,5-dimethoxybenzyl) -7,8-dihydro-7- (4-hydroxy-3-methylbutyl) -5- (4-methylphenyl) -8-oxo-6-pyrido [ 3,4-b] pyridine carboxamide
(Process 1)
Reference Example 2 Using the compound obtained in Step 2 and 3,5-dimethoxybenzylamine, the reaction was conducted in substantially the same manner as in Reference Example 2 Step 4, followed by treatment. N- (3,5-dimethoxybenzyl) -5- (4-Methylphenyl) -8-oxo-8H-pyrano [3,4-b] pyridine-6-carboxamide was obtained as colorless crystals.
Melting point: 154-155 ° C (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.45 (3H, s), 3.78 (6H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.4Hz), 6.41 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.23 ( 1H, b), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (2H, m), 8.94 (1H, dd, J = 4.0, 2.2 Hz).
(Process 2)
The reaction was conducted in substantially the same manner as in Reference Example 19 using the THP ether of compound (R) -4-amino-2-methyl-1-butanol obtained in Step 1, and the title compound was obtained as colorless crystals. As obtained.
Melting point: 169-172 ° C (recrystallized from acetone-isopropyl ether)
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.85 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.62 (1H, m), 1.79 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.11 (1H, b), 3.25-3.60 (2H, m ), 3.76 (6H, s), 3.86 (2H, m), 4.23 (2H, d, J = 5.6Hz), 6.25 (2H, d, J = 2.2Hz), 6.35 (1H, t, J = 2.2Hz ), 7.15-7.35 (4H, m), 7.30 (1H, dd, J = 8.4, 4.2Hz), 7.44 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.65 (1H, dd, J = 4.2, 1.6Hz).
The compound of Reference Example 52-55 was prepared from 2-chloro-4- (4-methylphenyl) -3-pyridinecarboxylic acid [2-cyano-3-methyl-3- (4-methylphenyl) propenoic acid ethyl ester, N , N-dimethylacetamide Condensed with dimethylacetal, cyclized with hydrogen chloride, prepared by alkaline hydrolysis of ester group: melting point 205-208 ° C. (decomposition)] and N-substituted-N- (substituted) Benzylamine {respectively N-benzyl-N- (2-hydroxyethyl) amine, N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N- (2-hydroxyethyl) amine, N-benzyl-N -[(S) -3-hydroxy-2-methylpropyl] amine and N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -N-[(S) -3-hydroxy-2- Using methylpropyl] amine}, the reaction was carried out in substantially the same manner as in Reference Example 12, Step 2, and each product was obtained as a pale yellow oil. The physicochemical data are described below.
[0234]
Reference Example 52
N-benzyl-2-chloro-N- (2-hydroxyethyl) -4- (4-methylphenyl) -3-pyridinecarboxamide
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.43 (3H × 1/2, s), 2.46 (3H × 1/2, s), 2.70-3.80 (total 4H, m), 3.90 (1H × 1/2, d, J = 15.4Hz) , 4.24 (1H × 1/2, d, J = 15.4Hz), 4.51 (1H × 1/2, d, H = 15.2Hz), 4.94 (1H × 1/2, d, J = 15.2Hz), 6.74 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.10-7.55 (8H, m), 8.40 (1H, m).
(A mixture of amide rotamers 1: 1).
Reference Example 53
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-chloro-N- (2-hydroxyethyl) -4- (4-methylphenyl) -3-pyridinecarboxamide
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 2.36 (3H × 7/11, s), 2.44 (3H × 4/11, s), 2.80-3.80 (total 4H, m), 4.16 (1H × 4/11, d, J = 16.2Hz) , 4.41 (1H × 4/11, d, J = 16.2Hz), 4.77 (1H × 7/11, d, H = 15.0Hz), 4.90 (1H × 7/11, d, J = 15.0Hz), 7.10 -7.50 (6H, m), 7.76 (2H, m), 8.42 (1H, m).
(A mixture of amide rotamers 7: 4).
[0235]
Reference Example 54
N-benzyl-2-chloro-N-[(S) -3-hydroxy-2-methylpropyl] -4- (4-methylphenyl) -3-pyridinecarboxamide
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.59 (3H × 1/4, d, J = 7.0Hz), 0.66 (3H × 1/4, d, J = 7.0Hz), 0.77 (3H × 1/4, d, J = 3.8Hz) , 0.80 (3H × 1/4, d, J = 3.8Hz), 1.40-1.90 (1H, m), 2.30-2.50 (3H, m), 2.50-3.80 (total 5H, m), 3.80-4.42 (2H × 3/4, m), 5.05 (2H × 1/4, m), 6.60-7.50 (total 10H, m), 8.40 (1H, m).
(A mixture of amide rotamers 1: 1).
Reference Example 55
N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2-chloro-N-[(S) -3-hydroxy-2-methylpropyl] -4- (4-methylphenyl) -3-pyridinecarboxamide
NMR (200MHz, CDClThree) ppm: 0.54 (3H × 1/4, d, J = 7.0Hz), 0.63 (3H × 1/4, d, J = 7.0Hz), 0.79 (3H × 1/4, d, J = 7.0Hz) , 0.84 (3H × 1/4, d, J = 7.0Hz), 1.50-1.90 (1H, m), 2.25-2.45 (3H, m), 2.45-3.90 (total 5H, m), 4.05-4.45 (1H , m), 4.50-4.95 (1H, m), 7.00-7.20 (1H, m), 7.20-7.50 (total 5H, m), 7.70-7.85 (2H, m), 8.42 (1H, m).
(A mixture of amide rotamers 1: 1).
[0236]
Formulation Example 1
(1) Compound of Example 2 10.0 mg
(2) Lactose 60.0mg
(3) Corn starch 35.0mg
(4) Hydroxypropyl methylcellulose 3.0mg
(5) Magnesium stearate 2.0mg
A mixture of 10.0 mg of the compound obtained in Example 2, 60.0 mg of lactose and 35.0 mg of corn starch was granulated using 0.03 ml of 10% by weight hydroxypropylmethylcellulose aqueous solution (3.0 mg as hydroxypropylmethylcellulose). Then, it was dried at 40 ° C. and sieved. The obtained granules were mixed with 2.0 mg of magnesium stearate and compressed. The obtained uncoated tablet was coated with a sugar coating with an aqueous suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. Coated tablets were obtained by polishing the coated tablets with beeswax.
[0237]
Formulation Example 2
(1) Compound of Example 1 10.0 mg
(2) Lactose 70.0mg
(3) Corn starch 50.0mg
(4) Soluble starch 7.0mg
(5) Magnesium stearate 3.0 mg
10.0 mg of the compound obtained in Example 2 and 3.0 mg of magnesium stearate are granulated with 0.07 ml of an aqueous solution of soluble starch (7.0 mg as soluble starch), then dried, 70.0 mg of lactose and corn starch 50 Mixed with 0.0 mg. The mixture was compressed to obtain tablets.
[0238]
[Radioligand receptor binding inhibitory activity]
Binding inhibitory activity using receptors from human lymphoblastoid cells (IM-9)
M. A. Cascieri (Molecular Pharmacology 42, 458 (published in 1992)) was used in a modified manner. The receptor was prepared from human lymphoblast cells (IM-9). IM-9 cells (2 × 10Five cells / ml) for 3 days after inoculation (1 liter), and then centrifuged at 500 × G for 5 minutes to obtain a cell pellet. The obtained pellet was washed once with a phosphate buffer (Flow Laboratory, CAT. No. 28-103-05), and then 30 ml of 120 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2 μg / ml chymostatin, 40 μg / Polytron homogenizer (manufactured by Kinematika, Germany) in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing ml bacitracin, 5 μg / ml phosphoramidon, 0.5 mM phenylmethylsulfonyl fluoride, 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid And crushed for 20 minutes at 40,000 × G. The isolate was washed twice with 30 ml of the above buffer and then stored frozen (−80 ° C.) as a receptor preparation.
[0239]
Reaction buffer (50 mM Tris / hydrochloric acid buffer (pH 7.4), 0.02% bovine serum albumin, 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride, 2 μg / ml) so that the preparation has a protein concentration of 0.5 mg / ml. Chymostatin, 40 μg / ml bacitracin, 3 mM manganese chloride] and 100 μl volume was used for the reaction. sample,125I-BHSP (0.46KBq) was also added, and the mixture was reacted at 25 ° C. for 30 minutes in 0.2 ml of a reaction buffer. Nonspecific binding amount is 2 × 10-6Substance P was added to obtain M.
After the reaction, rapid filtration on a glass filter [GF / B, Whatman, USA] using a cell harvester [290PHD, Cambridge Technology, Inc., USA] Then, the reaction was stopped, washed 3 times with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 250 μl of 0.02% bovine serum albumin, and the radioactivity remaining on the filter was measured with a gamma counter. The filter was immersed in 0.1% polyethyleneimine for 24 hours before use, and then air-dried.
[0240]
Then, the antagonistic activity of the compounds obtained in the examples is respectively determined based on the drug concentration (IC) required to show 50% inhibition under the above conditions.50Value), the following results were obtained.
[Table 1]
Example No . IC 50 Value (nM) Example No . IC 50 Value (nM)
2 0.28 24 1.6
3 0.76 25 0.1
8 1.2 31 0.36
10 0.66 35 0.44
13 0.17 37 0.28
14 0.28 38 0.74
15 0.88 39 0.42
16 0.17 40 0.17
17 0.23 45 0.12
18 0.43 47 0.2
23 1.1
What is radio ligand?125The substance P labeled with I is shown. From this, it can be seen from [Table 1] that the compounds (I) and (Ia) or salts thereof of the present invention have an excellent substance P receptor antagonistic action.
[0241]
Human NK 2 Binding inhibitory activity
A. Graham, B. Hopkins, SJ Powell, P. Danks and I. Briggs [Biochemical and Biophysical Research Communications, 177, 8-16 (1991)] Reported human NK2 3 ′ primer (5′-CTAACCCCTACCCTCCAACACTGCCACATTGGGG-3 ′, 20 pmol) prepared according to the base sequence of the receptor cDNA, human gastric poly A+RNA (2 μg, Clontech Laboratories, Inc., USA) and Superscript RNase H- Reverse transcriptase reaction was performed at 48 ° C. for 1 hour using reverse transcriptase (GIBCO BRL Life Technologies Inc., USA). Next, human NK reported by A Graham et al.2 Using 3 ′ primer, 5 ′ primer (5′-GAGCCAGGTCCTTTGTTCCAGCACCCAGAAGCAG-3 ′) and Taq DNA polymerase (Takara Shuzo, Shiga) prepared according to the base sequence of the receptor cDNA, 95 ° C. for 1 minute, 55 ° C. for 2 minutes, 50 cycles of polymerase chain reaction (PCR) was performed at 72 ° C. for 3 minutes. The 1.3 k base pair PCR product was converted to pBluescript II SK.+Cloned into the HincII site of (Stratagene, USA). Human NK reported by A. Graham et al.2 It was confirmed that it coincided with the base sequence of the receptor cDNA. 1.3 k base pair human NK for constructing expression vectors2 Receptor cDNA was incorporated downstream of the SRα promoter [Y. Takebe, M. Seiki, J. Fujisawa, P. Hoy, K. Yokota, K. Arai, M. Yoshida, and N. Arai “Molecular and Cellular Biology 8 , P 466-472 (1988)].
[0242]
175cm2 COS-7 cells were seeded in a flask (Nunk, Denmark) (3 × 106Cells / flask) After overnight culture in DMEM medium (ICN Biomedicals, Inc., USA) containing 10% fetal bovine serum, the above expression vector 30 μg, transfectam 150 μg (BioSepra Inc., USA) was used at 37 ° C. For 5 hours. After culturing for 3 days, the cells were washed with a phosphate buffer containing 0.1% ethylenediaminetetraacetic acid (ICN Biomedicals, Inc., Cat. No. 2810305, USA), and the cells were detached and then centrifuged at 170 × g for 5 minutes. A cell pellet was obtained. The obtained cells were mixed with 50 mM Tris / HCl buffer containing 120 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 0.5 mM phenylmethylsulfonyl fluoride, 2 μg / ml chymostatin, 40 μg / ml bacitracin, 5 μg / ml phosphoramidon, 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid. The suspension was suspended in a liquid (pH 7.4), crushed using a homogenizer (Physicotron Handy Micro Homogenizer NS-310E, Nissin Medical Science Equipment Co., Ltd., Chiba), and centrifuged at 40,000 × g for 60 minutes. The pellet was washed twice with the above buffer and then stored frozen at −80 ° C. as a receptor preparation.
[0243]
Reaction buffer solution (50 mM Tris / HCl buffer (pH 7.4): 0.02% bovine serum albumin, 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride, 2 μg / ml so that the protein concentration is 0.6 mg / ml. (Containing chymostatin, 40 μg / ml bacitracin and 3 mM manganese chloride) and 0.1 ml was used for the reaction. Test compound (2- [125I] iodohistidyl1) Neurokinin A (Amersham, UK) (74 TBq / mmol, 1.48 kBq, final concentration 0.1 nM) was added to a final volume of 0.2 ml, and the plate was allowed to stand at room temperature for 60 minutes in a 96-well plate. Glass fiber filter (UniFilter-96, GF / B, Packard Instrument CO., Inc., USA) and cell harvester (Filter Mate Cell Harvester, Packard Instrument CO., Packard Instrument CO.) , Inc., USA), and after washing three times with 0.3 ml of the above reaction buffer, the radioactivity of the filter was measured using a scintillation counter (TopCount Microplate Scintillation Counter, Packard Instrument) CO., Inc.), USA). For non-specific binding, neurokinin A (Peptide Institute, Osaka) was used at a final concentration of 10 × 10.-6Determined by adding at M. The glass fiber filter was used after being immersed overnight in 0.5% bovine serum albumin (Sigma, USA) before use.
The compound antagonistic activity (IC) required to show 50% inhibition of the binding antagonistic activity of the compounds obtained in the examples under the above-mentioned conditions, respectively.50Value, nM), the following results were obtained.
[0244]
Capsaicin in the guinea pig trachea ( capsaicin ) Inhibitory activity of induced vascular hyperpermeability reaction
The guinea pig (Hartley white male guinea pig) (n = 6) was anesthetized by administering 35 mg / kg of pentobarbital intraperitoneally (i.p.), and the test compound was administered intravenously (i.v.). After 5 minutes, a mixture of capsaicin (150 μg / kg) and Evans'blue (20 mg / kg) was administered i.v. to elicit a reaction. Ten minutes later, the thoracotomy was performed, the vena cava was cut, and then 50 ml of saline was perfused from the pulmonary artery. After extracting the trachea, the wet weight was measured. Then, 1 ml of acetone-0.3% sodium sulfate (7: 3) solution was added and left overnight, and Evans'blue was extracted from the trachea. After the extract was centrifuged at 1500 rpm for 5 minutes, Evans'blue in the supernatant was620It was quantified by measuring.
Vascular hyperpermeability reaction was expressed as Evans'blue amount (μg) per tracheal unit weight (g), and the drug effect was evaluated by calculating the inhibition rate (% inhibition) according to the following formula [Table 3].
Embedded image
[Table 3]
Claims (13)
Ｒ ａ およびＲ ｂ は、共に結合して、Ａ環として、ハロゲン原子およびＣ １−４ アルキル基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいピリジン環を形成し；
Ｂ環は、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン化されていてもよいＣ １−４ アルキル基および（３）ハロゲン化されていてもよいＣ １−４ アルコキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を示し；
Ｃ環は、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン化されていてもよいＣ １−４ アルキル基、（３）ハロゲン化されていてもよいＣ １−４ アルコキシ基、（４）Ｃ １−４ アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、（５）Ｃ １−３ アシルオキシ基および（６）水酸基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を示し；
Ｚ環は、式
ｎは１ないし６の整数を示す。］
で表される化合物（但し（９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジンを除く）またはその塩。formula
R a and R b are bonded together to form a pyridine ring optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a C 1-4 alkyl group as the A ring ;
Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom, (2) an optionally halogenated C 1-4 alkyl group and (3) an optionally halogenated C 1-4 alkoxy group. A benzene ring optionally having one substituent;
The ring C includes (1) a halogen atom, (2) an optionally halogenated C 1-4 alkyl group, (3) an optionally halogenated C 1-4 alkoxy group, (4) C 1 1- 4 represents an amino group optionally substituted with an alkyl group, (5) a benzene ring optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 1-3 acyloxy group and (6) a hydroxyl group;
Ring Z is a formula
A compound represented by the formula (However, (9R) -7- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5- (4- Methylphenyl) -6,13-dioxo-13H- [1,4] diazosino [2,1-g] [1,7] naphthyridine) or a salt thereof.
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