JP3989703B2 - Triazole antifungal agent - Google Patents

Description

【０００６】
[式中、Ａｒはフェニル基又は１乃至３個の置換基を有するフェニル基（該置換基はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示す。）を示す。]で表わされる化合物若しくはその薬理上許容されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩、
（２）（１）において、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基又は２−フルオロフェニル基である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩、
（３）（１）において、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩、
（４）（１）において、一般式（Ｉａ）
【０００７】
【化６】

【０００８】
[式中、Ａｒはフェニル基又は１乃至３個の置換基を有するフェニル基（該置換基はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示す。）を示す。]で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩、
（５）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（以下、「化合物（Ｉb）」という。）若しくはその薬理上許容されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩、
（６）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールの結晶、
（７）（６）に記載された結晶において、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝3.14, 3.39, 3.71, 3.75, 4.21, 4.88, 5.28, 5.42, 5.89, 5.95, 6.79, 6.86, 8.03, 8.41オングストロームに主ピークを示す結晶、
（８）（６）に記載された結晶において、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝3.62, 3.96, 4.54, 4.59, 4.79, 4.91, 5.32, 5.48, 6.18, 7.99, 15.93オングストロームに主ピークを示す結晶、
（９）（１）乃至（８）から選択されるいずれか一項に記載された化合物、薬理上許容されるエステル誘導体、薬理上許容される塩又は結晶を有効成分として含有する医薬、
（１０）式(II)
【０００９】
【化７】

【００１０】
で表される化合物又はそのアセタールエステル誘導体及び
（１１）（１０）において、式(IIa)
【００１１】
【化８】

【００１２】
で表される化合物に関する。
【００１３】
上記において「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素、塩素又は臭素原子を挙げることができ、好適にはフッ素又は塩素原子であり、最も好適にはフッ素原子である。
【００１４】
Ａｒとしては、例えば、フェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジブロモフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、トリフルオロフェニル、トリクロロフェニル、トリブロモフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、トリス（トリフルオロメチル）フェニル、フルオロ−（トリフルオロメチル）フェニル、クロロ−（トリフルオロメチル）フェニル基等を挙げることができる。Ａｒとして好適には１又は２個の置換基を有するフェニル基（該置換基はフッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基である。）であり、更に好適には１又は２個のフッ素原子で置換されたフェニル基であり、より更に好適には、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル又は２，５−ジフルオロフェニル基であり、より更に特に好適には、２−フルオロフェニル又は２，４−ジフルオロフェニル基であり、最も好適には２，４−ジフルオロフェニル基である。
【００１５】
本発明の化合物（Ｉ）には、立体異性体及び幾何異性体が存在する。具体的には、化合物（Ｉ）は分子内に２つの不斉炭素原子を有するので、各々がＲ配置又はＳ配置である光学異性体が存在する。これらのうち、好適には、各々がともにＲ配置のものである。これらの光学異性体は、一般的な光学分割の手法により分割でき、あるいは不斉合成の手法によって両対掌体を得ることができる。また、これらの光学異性体は、分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分離法を用いることによって分離することができる。
【００１６】
また、化合物（Ｉ）は、2,5−ジ置換−1,3−ジオキサン環を有するので、その2位及び5位の置換基がシス又はトランスの配置である立体異性体が存在する。これらのうち、好適には、トランス異性体である。これらのシスおよびトランス異性体は分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分離法を用いることによって分離することができる。
【００１７】
更に、化合物（Ｉ）は、2個の二重結合を有するので、それぞれが（Ｅ）又は（Ｚ）配置である幾何異性体が存在する。これらのうち、好適には、各々がともに（Ｅ）配置の異性体である。これらの幾何異性体は分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分離法を用いることによって分離することができる。
【００１８】
本発明は、上記の各々の異性体又は二以上の異性体の混合物を包含する。
【００１９】
これらの異性体のうち、最も好適な異性体は、式(Ｉａ)で表される異性体である。
【００２０】
化合物（Ｉ）の「薬理上許容されるエステル誘導体」とは、ヒト又は動物体内で加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により開裂しもとの化合物又はその塩を生成する基によって化合物（Ｉ）の水酸基が保護されたエステル誘導体（いわゆる「プロドラッグ」）をいい、そのようなエステル誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に経口又は静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその塩を検出できることにより決定できる。本発明の化合物（Ｉ）は、水酸基を有するので、この官能基において薬理上許容されるエステル誘導体に導くことができる。そのような薬理上許容されるエステル誘導体としては、例えば、水酸基中の水素原子がアシル基で置換されたエステル誘導体を挙げることができる。
【００２１】
ここで、アシル基としては、例えば、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アミノアシル基又は燐酸基のような基が挙げられる。
【００２２】
「脂肪族アシル基」とは、炭素数1乃至20個のアルカノイル基であり、該アルカノイル基は１乃至3個の多重結合を有していてもよい。このような基として、例えば、炭素数1乃至20個のアルキルカルボニル基、炭素数3乃至20個のアルケニルカルボニル基、炭素数3乃至20個のアルキニルカルボニル基などを挙げることができ、これらの基は、少なくとも１個の、水酸基、アルカノイルオキシ基、燐酸基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基等の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
炭素数1乃至20個のアルキルカルボニル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル又はエイコサノイル基等が挙げられる。
【００２４】
炭素数３乃至２０個のアルケニルカルボニル基としては、例えば、アクリノイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル又は(Ｅ)−２−メチル−２−ブタノイル基等が挙げられる。
【００２５】
炭素数３乃至２０個のアルキニルカルボニル基としては、例えば、プロピオロイル基等が挙げられる。
【００２６】
「芳香族アシル基」としては、例えば、ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのような炭素数７乃至１１個のアリ−ルカルボニル基等が挙げられる。これら芳香族アシル基のアリ−ル環は、少なくとも１個の、炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されていてもよい芳香族アシル基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分は１乃至４個の炭素原子を有する)、炭素数１乃至４個のヒドロキシアルキル基、燐酸基で置換された炭素数１乃至４個のアルキル基、アルカノイルオキシアルキル基（アルキル部分は1乃至４個の炭素原子を有する）又はカルボキシ基で置換された炭素数２乃至５個のアルキル基等の置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニル基のような炭素数２乃至２０個のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。これらアルコキシカルボニル基のアルキル部分は、炭素数１乃至４個のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、水酸基、アルカノイルオキシ基、燐酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分は１乃至４個の炭素原子を有する)、炭素数１乃至４個のヒドロキシアルキル基、燐酸基で置換された炭素数１乃至４個のアルキル基又はカルボキシ基で置換された炭素数２乃至５個のアルキル基等の置換基で置換されていてもよい。
「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルのような炭素数８乃至２０個のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。これらアラルキルオキシカルボニル基のアリ−ル環は、炭素数１乃至４個のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、水酸基、燐酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分は１乃至４個の炭素原子を有する)、炭素数１乃至４個のヒドロキシアルキル基、燐酸基で置換された炭素数１乃至４個のアルキル基又はカルボキシ基で置換された炭素数２乃至５個のアルキル基等の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
「アミノアシル基」としては、例えば、グリシル、アラニル、ロイシル、フェニルアラニル、グルタミル、アスパラギルのようなアミノ酸基；β−アラニル、アミノブチリル、アミノオクタノイルのような炭素数１乃至１０個のアミノアルカノイル基等が挙げられる。
【００２９】
「燐酸基」としては、例えば、燐酸；メチル燐酸、エチル燐酸、プロピル燐酸、ブチル燐酸、デシル燐酸、オクタデシル燐酸のような、アルキル部分が１乃至２０個の炭素原子を有するモノアルキル燐酸基；ジメチル燐酸、ジエチル燐酸、ジプロピル燐酸、ジブチル燐酸、ジデシル燐酸、ジオクタデシル燐酸のような、各アルキル部分が１乃至２０個の炭素原子を有するジアルキル燐酸基（各アルキル部分は同一又は異なっていてもよい)等が挙げられる。
【００３０】
また、上記において、化合物(Ｉ)若しくはその薬理上許容されるエステル誘導体の「薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。
【００３１】
化合物（Ｉ）及びそのエステル誘導体は、塩基性のトリアゾール基を有し、また、アミノアシル基を有することがあるので、酸性化合物との間で塩を形成することができる。そのような塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸の塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸等のカルボン酸の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸の塩；グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸の塩等を挙げることができる。好適には無機酸の塩又はカルボン酸の塩であり、特に好適には塩酸、硝酸、フマル酸、マレイン酸又はシュウ酸の塩である。
【００３２】
化合物（Ｉ）のエステル誘導体は、酸性のリン酸基又はカルボキシル基を有することがあるので、塩基性化合物との間で塩を形成することができる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属の塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩；アンモニウム等の無機塩；ｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミン、モルフォリン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、エチレンジアミン、メチルグルカミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミン、ベンジルフェネチルアミン、ピペラジン、テトラメチルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の有機塩基の塩等を挙げることができる。
【００３３】
又、化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し吸着水が付いたり水和物となる場合があり、又は他のある種の溶媒を吸収し溶媒和物となる場合があるが、そのような水和物及び溶媒和物も本発明に包含される。
【００３４】
本発明の化合物(Ｉb)の結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子(又はその集団)の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定型の固体とは区別される。
【００３５】
同じ化合物（Ｉb）の結晶であっても結晶化の条件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶(結晶多形)が生成することがあるが、本発明の結晶は、これらの結晶多形のいずれであってもよく、2以上の結晶多形の混合物であってもよい。
【００３６】
これらの化合物(Ｉb)の結晶としては、たとえば、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝3.14, 3.39, 3.71, 3.75, 4.21, 4.88, 5.28, 5.42, 5.89, 5.95, 6.79, 6.86, 8.03, 8.41オングストロームに主ピークを示す結晶又は面間隔ｄ＝3.62, 3.96, 4.54, 4.59, 4.79, 4.91, 5.32, 5.48, 6.18, 7.99, 15.93オングストロームに主ピークを示す結晶を挙げることができる。ここで、主ピークとは、回折強度2000cps以上のピークをいう。
【００３７】
化合物（II)及び化合物(IIa)の「アセタール誘導体」とは、化合物（II)及び化合物(IIa)のアルデヒド基が式ＣＨ(ＯＲ¹)(ＯＲ²)で表される基として保護された誘導体をいう。式中、Ｒ¹およびＲ²は同一又は異なって、水素原子又は炭素数１乃至４個のアルキル基を示すか、あるいはＲ¹とＲ²が結合して炭素数１乃至４個のアルキレン基を示す。
【００３８】
上記において、「炭素数１乃至４個のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はt−ブチル基等が挙げられ、好適にはメチル基である。
【００３９】
「炭素数１乃至４個のアルキレン基」としては、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン又は３−メチルトリメチレン基等が挙げられ、好適にはエチレン基である。
【００４０】
化合物（II)及び化合物(IIa)の「アセタール誘導体」として好適には、式ＣＨ(ＯＲ¹)(ＯＲ²)で表されるアセタール基のＲ¹およびＲ²がともにメチル基である誘導体である。
【００４１】
化合物(II)又はそのアセタール誘導体は、二重結合を２つ有するため、それぞれが（Ｅ）又は（Ｚ）である幾何異性体が存在する。本発明は各々の異性体又は二以上の異性体の混合物を包含する。これらのうち好適には各々がともに(Ｅ)配置である、化合物(IIa)又はそのアセタール誘導体である。
【００４２】
化合物(II)又はそのアセタール誘導体は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し吸着水が付いたり水和物となる場合があり、又は他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような水和物や溶媒和物も本発明に包含される。
【００４３】
化合物（I）として好適には、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
であり、更に好適には
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
であり、最も好適には
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
である。
【００４４】
【発明実施の形態】
化合物（Ｉ）は以下の［Ａ法］として示す方法を用いて容易に製造することができる。
［Ａ法］
Ａ法は、化合物（Ｉ）を製造する方法であり、下記の反応式によって示される。
【００４５】
【化９】

【００４６】
Ａ法は、化合物（Ｖ）を化合物（II）と、不活性溶媒中、アセタール化試薬存在下で、反応で生成する水を除きながら反応させることにより達成される。
【００４７】
Ａ法において、化合物（Ｖ）の代わりに化合物(Ｖ)の塩又は次式（Va）
【００４８】
【化１０】

【００４９】
（式中、Ａｒは前述と同じ。Ｒ⁴は炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数６乃至１０個のアリール基を示す。）で表される化合物を原料として用いることができる。
【００５０】
上記Ｒ⁴の定義における、「炭素数１乃至６個のアルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、t−ブチル、ペンチル又はヘキシル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
【００５１】
「炭素数６乃至１０個のアリール基」は、例えば、フェニル、インデニル又はナフチル基のような炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基であり、好適にはフェニル基である。
【００５２】
これらのうち、好適なＲ⁴は、フェニル基である。
【００５３】
化合物（Ｖ）は、特開平８−３３３３５０号に開示された方法又はそれに準ずる方法で製造することができる。化合物（Va）は、上記文献に記載された化合物(Ｖ)の製造過程において中間生成物として得ることができ、化合物(Ｖ)の塩は、酸を用いた化合物(Va)の脱保護反応によって得ることができる。
【００５４】
また、Ａ法において、化合物（II）の代わりに化合物(II)のアセタール誘導体を原料として用いることもできる。
【００５５】
化合物（II）は、後述のＢ法により製造することができ、化合物(II)のアセタール誘導体は、Ｂ法の原料として化合物(IV)のアセタール誘導体を用いることにより得ることができる。
【００５６】
Ａ法で使用される化合物（II）又はそのアセタール誘導体は、化合物（Ｖ）に対し０．５乃至２モル当量用いることができ、好適には０．９乃至１．２モル当量である。
【００５７】
Ａ法で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。そのような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類等の非プロトン性溶媒又はそれらの混合物を挙げることができる。好適にはハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適にはジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。
【００５８】
Ａ法で使用されるアセタール化試薬としては、例えば、塩化水素、硫酸、硝酸のような無機酸類；三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、四塩化チタン、塩化アルミニウムのようなルイス酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸のようなカルボン酸類又はクロロトリメチルシラン、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルのようなシリル化試薬類を挙げることができる。好適にはスルホン酸類であり、特に好適にはｐ−トルエンスルホン酸である。
【００５９】
Ａ法で使用されるアセタール化試薬の量は、化合物（Ｖ）に対し０．５乃至３モル当量であり、好適には１．０乃至１．４モル当量である。
【００６０】
反応で生成する水は、使用する溶媒との共沸や、減圧下での吸引によって除くことができるが、モレキュラシーブスのような脱水剤を用いることもできる。
【００６１】
反応温度は、アセタール化試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常０℃から溶媒の沸点温度の範囲であり、好適には５℃から40℃の範囲である。
【００６２】
反応時間は、アセタール化試薬及び溶媒の種類並びに反応温度によって異なるが、通常0.5乃至２４時間であり、好適には１乃至５時間である。
【００６３】
反応終了後、本反応の目的化合物（I）は、反応液を重曹水等で中和したのち、常法に従って反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去することによって得られる。
【００６４】
得られた化合物（I）は、必要ならば常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【００６５】
化合物（Ｉ）の薬理上許容されるエステル誘導体は、医薬品製造化学の分野において通常使用される方法により製造することができる。特に、薬理上許容されるエステル誘導体のうち各種アシル誘導体は、水酸基のアシル化反応として通常用いられる方法により製造することができる。
【００６６】
このようにして得られた化合物（I）又はそのエステル誘導体は、溶媒中、薬理上許容される酸又は塩基を加えることによって薬理上許容される塩に変換することができる。
【００６７】
使用される溶媒は特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸エチルのようなエステル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類；ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素類又はそれらの混合物を挙げることができる。
【００６８】
使用される酸は、薬理上許容されるものであればよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸のような無機酸類；酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸のようなカルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸のようなスルホン酸類；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸類を挙げることができる。好適には無機酸類又はカルボン酸類であり、特に好適には塩酸、硝酸、フマル酸、マレイン酸又はシュウ酸である。
【００６９】
使用される塩基は、薬理上許容されるものであればよく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムのようなアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；アンモニアなどの無機塩類；ｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミン、モルフォリン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、エチレンジアミン、メチルグルカミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミン、ベンジルフェネチルアミン、ピペラジン、テトラメチルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００７０】
目的の塩は、化合物（I）又はそのエステル誘導体と酸又は塩基の溶液から通常結晶又は粉末として得られる。また、塩を含む溶液に塩を溶かさない溶媒を加えることにより沈殿物として得ることもでき、塩を含む溶液から溶媒を留去することによっても得ることができる。
［Ｂ法］
Ｂ法は、Ａ法の原料化合物である化合物（II）を製造する方法であり、下記の反応式によって示される。
【００７１】
【化１１】

【００７２】
Ｂ法は、４−（ハロゲン化メチル）−３−フルオロベンゾニトリル［化合物（VI）］［J. Med. Chem., 40巻，2064頁（1997年）参照］を化合物(VII)と反応させて化合物（III）を製造し、次いで、化合物（IV）と反応させることにより達成される。
【００７３】
上記式中、Ｘはハロゲン原子（好ましくは，塩素又は臭素原子である。）を示し、Ｒ³ははフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1乃至6個のアルキル基を示す。
【００７４】
ここで、「フッ素原子で置換されていてもよい炭素数1乃至6個のアルキル基」としては、例えば、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、３−フルオロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、t−ブチル、４−フルオロブチル、ペンチル又はヘキシル基等が挙げられる。
【００７５】
Ｒ³として好適には、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル又は２，２，２−トリフルオロエチル基のような１乃至３個のフッ素原子で置換されていても良い炭素数１乃至４個の１級アルキル基であり、より好適には炭素数１乃至４個の１級アルキル基であり、最も好適にはエチル基である。
【００７６】
第Ｂ−１工程は、溶媒中又は溶媒の非存在下で、４−（ハロゲン化メチル）−３−フルオロベンゾニトリル［化合物（VI）］［J. Med. Chem., 40巻，2064頁（1997年）参照］を化合物(VII)と加熱して、化合物（III）を製造する工程である。
【００７７】
化合物(VI)としては、たとえば、４−（クロロメチル）−３−フルオロベンゾニトリル、４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル等が挙げられ、好適には４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリルである。
【００７８】
化合物（VII）としては、例えば、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスファイト、トリブチルホスファイトのような炭素数３乃至１２個のトリ１級アルキルホスファイト類、又は、例えば、トリス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスファイトのような炭素数３乃至１２個のトリス（フルオロ１級アルキル）ホスファイト類が挙げられ、好適には炭素数３乃至１２個のトリ１級アルキルホスファイト類であり、より好適にはトリエチルホスファイトである。
【００７９】
化合物(VII)は、化合物（VI）に対して通常１乃至５モル当量用いることができ、好適には１乃至１．５モル当量である。
【００８０】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。そのような溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、デカリンのような炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クロロベンゼンのようなアルキル又はハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジメチルホルムアミドのようなアミド類等の非プロトン性溶媒又はそれらの混合物を挙げることができる。好適には溶媒の非存在下に行われる。
【００８１】
反応は、通常８０℃乃至１７０℃で行なわれ、好適には８５℃乃至１５０℃で行われる。
【００８２】
反応時間は主に反応温度や溶媒により異なるが、通常０．５乃至２４時間であり、好適には１乃至３時間である。
【００８３】
反応終了後、減圧下で揮発性の成分、即ち過剰量の化合物(VII)、反応で生成した副生成物、および溶媒を留去すると、化合物（III）が得られる。
【００８４】
得られた化合物（III）はそれ以上精製することなく第Ｂ−２工程の反応に用いることができるが、必要により、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することもできる。
【００８５】
第Ｂ−２工程は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（III）を化合物（IV）又はそのアセタール誘導体と縮合反応させた後、必要に応じて脱保護反応に付して、化合物（II）又はそのアセタール誘導体を得る工程である。
【００８６】
化合物(IV)の「アセタール誘導体」とは、化合物（IV)が有する２つのアルデヒド基のうち１つが、式ＣＨ(ＯＲ¹)(ＯＲ²)で表される基として保護された誘導体をいう（Ｒ¹およびＲ²は前述と同じ。)。
【００８７】
化合物（IV)の「アセタール誘導体」として好適にはジメチルアセタール又はエチレンアセタールであり、最も好適には、ジメチルアセタールである。
【００８８】
化合物(IV)又はそのアセタール誘導体は文献公知の方法[Chem.Ber.,45巻,1748頁（1912年）、Tetrahedron Lett.,38巻,1121頁（1997年）、Justus Liebigs Ann.Chem.,638巻,187頁（1960年）、J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1907頁 (1991年) ]又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
【００８９】
化合物（IV）又はそのアセタール誘導体は化合物（III）に対して通常０．５乃至１．５モル当量用いることができ、好適には０．９乃至１．２モル当量である。
【００９０】
縮合反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。そのような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はそれらの混合物を挙げることができる。好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
【００９１】
使用される塩基は、化合物（III）から活性プロトンを引き抜く塩基性があれば特に限定されない。そのような塩基としては、例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウムのような有機リチウム類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物類；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；ジムシルナトリウムのようなアルカリ金属化されたスルホキシド類を挙げることができる。好適には有機リチウム類であり、特に好適にはブチルリチウムである。
【００９２】
塩基は、化合物（III）に対して通常０．９乃至１．５モル当量用いることができ、好適には１乃至１．１モル当量である。
【００９３】
縮合の反応温度は、主に用いる塩基の種類によって異なるが、通常−７８℃乃至室温であり、好適には、−２０℃乃至１０℃である。
【００９４】
反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常30分乃至24時間、好適には1時間乃至3時間である。
【００９５】
縮合反応終了後、必要に応じて、混合物に酸の水溶液を加え、撹拌することにより、アセタール保護基が除去されて、化合物（II）が生成する。
【００９６】
使用される酸は、有機合成化学で通常用いられる酸であれば特に限定されない。そのような酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸のようなカルボン酸類を挙げることができる。好適には無機酸類であり、特に好適には塩酸である。
【００９７】
酸の量は特に限定されないが、好適には、酸を加えた後の反応液のｐＨが−１乃至３を呈する量であり、特に好適には０乃至１を呈する量である。
【００９８】
酸処理の反応温度は通常−１０乃至４０℃であり、好適には０℃乃至室温である。
【００９９】
反応時間は主にｐＨと反応温度により異なるが通常０．２乃至３時間であり、好適には０．５乃至１．５時間である。
【０１００】
生成した化合物（II）又はそのアセタール誘導体は、常法によって反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合液に、水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去することによって得られる。
【０１０１】
得られた化合物（II）又はそのアセタール誘導体は、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【０１０２】
なお、化合物（II）は、上述のＢ法の他、特開平８−３３３３５０号に記載された方法又はそれに準じる方法によっても製造することができる。
【０１０３】
化合物（Ｉ）の異性体である化合物（Ｉa）は、下記式（Vｂ）
【０１０４】
【化１２】

【０１０５】
で表される化合物と化合物（IIa）を原料化合物として、上述のＡ法を行うことにより製造することができる。該方法は1,3−ジオキサン環上の2位及び5位にある置換基がシス又はトランスの配置である化合物の混合物を与えるが、この混合物をクロマトグラフィーに付し又は再結晶することによりトランス異性体である化合物(Ia)を単離することができる。また、Ａ法において生成する水を減圧下で除去しながら反応を行うことにより、ジオキサン環上のトランス異性体を有利に製造することができる。
【０１０６】
化合物（Vｂ）は、特開平８‐３３３３５０記載の方法又はそれに準じる方法によって得られる。また、化合物（IIa）は、上述のＢ法において、化合物（IV）としてフマルアルデヒド＝モノジメチルアセタールを用いることにより得られる。
【０１０７】
化合物(Ib)又はその塩の結晶は、溶液の濃縮、冷却又は良溶媒と貧溶媒の混合等を行い、化合物(Ib)を過飽和状態に導くことにより製造することができる。なお、結晶の析出は、たとえば反応器中で自然に開始しうるが、種結晶の接種、超音波刺激又は反応器の表面を擦る等の機械的な刺激によって開始又は促進させることができる。
【０１０８】
結晶化に供する化合物(Ib)としては、Ａ法において単離した化合物又は化合物(Ib)を含む反応粗生物を用いることができる。
【０１０９】
濃縮する方法としては、たとえば、ロータリーエバポレータ等を用いて常圧若しくは減圧下で加温しながら溶媒を蒸発させる方法等が挙げられる。
【０１１０】
冷却する場合の温度は、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至室温である。
【０１１１】
また、良溶媒と貧溶媒を混合する方法としては、例えば、化合物(Ib)を含む良溶媒溶液に貧溶媒を加え、必要に応じて冷却する方法等が挙げられる。
【０１１２】
化合物(Ib)の良溶媒としては、たとえば、酢酸エチルのような酢酸エステル類；アセトン、２−ブタノンのようなケトン類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような一級アルコール類；テトラヒドロフランのような環状エーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類等を挙げることができ、これらのうち好適には、酢酸エチル、アセトン又はエタノールである。
【０１１３】
化合物(Ib)の貧溶媒は、良溶媒として用いる溶媒によって異なるが、たとえば、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、へプタンのような脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルのような非環状エーテル類；トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類；２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのような2級又は3級アルコール類又は水等を挙げることができ、これらのうち好適には、ヘキサン、へプタン、ジイソプロピルエーテル、２−プロパノール又は水である。
【０１１４】
本発明の結晶は、好適には、化合物(Ib)を含む酢酸エチル溶液にヘキサンを加え、又は、化合物(Ib)を２−プロパノール−酢酸エチル溶媒に熱時溶解し、必要に応じて冷却することにより製造される。
【０１１５】
本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理上許容されるエステル誘導体並びにそれらの薬理上許容される塩はカンジダ属、アスペルギルス属、クリプトコッカス属、ムーコル属、ヒストプラズマ属、ブラストミセス属、コクシジオイデス属、パラコクシジオイデス属、トリコフィートン属、エピデルモフィートン属、ミクロスポルム属、マラセチア属、シュードアレシェリア属、スポロスリックス属、リノスポリジウム属、フォンセカエア属、ワンギエラ属、フィアロフォラ属、エキソフィアラ属、クラドスポリウム属、アルテルナリア属、オーレオバシジウム属、カエトミウム属、クルブラリア属、ドレクスレラ属、マイコセントロスポラ属、フォマ属、ヘンダーソヌラ属、スキタリジウム属、コリネスポラ属、レプトスフェリア属、マジュレラ属、ネオテスツジナ属、セドスポリウム属、ピレノケータ属、ジオトリクム属、トリコスポロン属、クリソスポリウム属、コプリヌス属、シゾフィルム属、ニューモシスチス属、コニジオボルス属、バシジオボルス属、ペシロミセス属、ペニシリウム属、アクレモニウム属、フザリウム属、スコプラリオプシス属、サッカロミセス属、セファロスポリウム属、ロボア属、リゾープス属、リゾムーコル属、アブシジア属等の真菌類等に対して優れた抗真菌活性を有するため、化合物（Ｉ）およびそのエステル誘導体並びにその薬理上許容される塩を医薬、特に抗真菌剤として使用することができる。
【０１１６】
医薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、注射剤、局所投与剤、経膣剤、経皮吸収剤等により非経口的に又は吸入剤により経口若しくは経鼻的に投与することができる。
【０１１７】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖類；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩類；リン酸カルシウムのようなリン酸塩類；炭酸カルシウムのような炭酸塩類；硫酸カルシウムのような硫酸塩類等）、結合剤（例えば、前記のデンプン誘導体又はセルロース誘導体；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記のデンプン誘導体又はセルロース誘導体；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプン又はセルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；グリコール；フマル酸のようなカルボン酸類；硫酸カルシウムのような硫酸類塩；ロイシン；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸；ホウ酸；アジピン酸；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；レチノ−ル、トコフェロール、アスコルビン酸ナトリウムのような抗酸化剤、合成ヒドロスルファイト等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリン、生理食塩水、グルコース溶液、シクロデキストリン分子当たり２乃至１１個のヒドロキシプロピル基を有するα、β、又はγ−シクロデキストリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール200、ポリエチレングリコール400等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
【０１１８】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日当たり下限１ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、１０００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１日当たり下限０．１ｍｇ（好適には０．５ｍｇ）、上限６００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【０１１９】
【実施例】
以下実施例、試験例、製造例及び製剤例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
（実施例１）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール。
【０１２０】
【化１３】

【０１２１】
（１）４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル（1.5 g, 7.0 mmol）［J. Med. Chem., 40巻, 2064頁（1997年）参照］とトリエチルホスファイト（1.4 g, 8.4 mmol）の混合物を150℃で２時間加熱した。混合物を減圧下濃縮し、さらに真空ポンプで吸引しながら100℃にて１時間加熱して揮発性成分を除き、ジエチル ４−シアノ−２−フルオロベンジルホスホナート1.97 g（収率定量的）を油状物（冷凍庫中固化）として得た。得られた油状物はそれ以上精製することなく次の工程で用いた。
【０１２２】
NMR スペクトル（270 MHz, CDCl₃)δppm ：1.27 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.24 (2H, d, J=22.3 Hz), 4.00-4.05 (4H, m), 7.37 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.43 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.51 (1H, td, J_t=9.2 Hz, J_d=2.6 Hz)。
【０１２３】
ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1：2237, 1262, 1054, 1029。
【０１２４】
マススペクトル m/z (EI)：271(M⁺), 139, 109(100%), 93。
（２）（１）で得たジエチル ４−シアノ−２−フルオロベンジルホスホナート（209 mg, 0.77mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（4 ml）溶液を-78℃に冷却し撹拌した中へ、ブチルリチウム（ヘキサン溶液, 1.53N, 0.5 mL, 0.77 mmol）を滴下した。溶液を-78℃にてさらに３０分間撹拌したのち、市販のフマルアルデヒド＝モノジメチルアセタール（100 mg, 0.77 mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（2 mL）溶液を滴下した。混合物を-78℃にてさらに２時間撹拌した後、ドライアイス浴を氷浴に替え、混合物をさらに15分間撹拌した。0.1N塩酸（3.9mL, 0.39mmol）を加え、混合物を氷浴中で30分、室温で１時間撹拌した。氷浴中で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水、食塩水で順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除き、結晶性の残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル127 mg（収率 87 %）を淡黄色の結晶として得た。
【０１２５】
融点174-177℃。
【０１２６】
NMR スペクトル（270 MHz, CDCl₃)δppm ： 6.36 (1H, dd, J=15, 8 Hz), 7.14 (1H, d-like, J=3 Hz), 7.16 (1H, d, J=8 Hz), 7.28 (1H, ddd, J=15, 8, 3 Hz), 7.40 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.67 (1H, t, J=8 Hz), 9.68 (1H, d, J=8 Hz)。
【０１２７】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1：2230, 1681, 1672, 1621, 1421, 1159, 1124。
【０１２８】
マススペクトル m/z (EI)：201(M⁺), 172(100%), 158, 145。
【０１２９】
元素分析：C₁₂H₈FNOとして
計算値：C, 71.64; H, 4.01; N, 6.96。
【０１３０】
分析値：C, 71.84; H, 4.27; N, 6.83。
（３）（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（4.63ｇ, 23.0 mmol）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（特開平８−３３３３５０に記載； 8.73ｇ, 24.3 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（5.07ｇ, 26.7 mmol）、および乾燥テトラヒドロフラン（200 ml）の混合物を室温で30分間放置した。混合物をロータリーエバポレータにて濃縮し、真空ポンプで室温にて吸引し乾燥した。得られた残渣に乾燥テトラヒドロフラン（150 ml）を加えて溶かし、上記と同様に濃縮、乾燥した。同様の操作をさらに２回繰り返した後、残渣に乾燥テトラヒドロフラン（150 ml）を加えて溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を撹拌している中へ注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を除き、得られた油状の残渣をシリカゲル(500ｇ)を用いたカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン（２：１）混合溶媒で溶出して、標記目的化合物9.35ｇ（収率74％）を淡黄色の無定型の固体として得た。
【０１３１】
NMR スペクトル（400MHz, CDCl₃)δppm ：1.19 (3H, d, J=7 Hz), 3.33 (1H, q, J=7 Hz), 3.40 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J=11 Hz), 3.64 (1H, t, J=11 Hz), 4.30 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.43 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.83 (1H, d, J=14 Hz), 5.01 (1H, s), 5.03 (1H, d, J=14 Hz), 5.07 (1H, d, J=4 Hz), 5.90 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.95 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.3-7.4 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=9 Hz), 7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.79 (2H, s)。
【０１３２】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2232, 1616, 1499, 1418, 1140。
【０１３３】
マススペクトル m/z (FAB)：543(M⁺+1)。
【０１３４】
比旋光度［α］_D ²⁵ -76.6°(c=1.00 , CHCl₃)。
（実施例２）
実施例1の化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールを、２−プロパノール−酢酸エチル（９：１）混合溶媒に熱時溶解し、混合物に超音波浴中で超音波を照射した。生じた粉末を濾取により集め、融点111乃至112℃の結晶を得た。
【０１３５】
本結晶の銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。なお、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度を2θの値で示す。面間隔ｄは式：２ｄsinθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。
【０１３６】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2232, 1616, 1499, 1419, 1141。
（実施例３）
実施例1の化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールを酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１となるようにヘキサンを加えて再結晶を行うことにより、融点127乃至128℃の結晶を得た。
【０１３７】
本結晶の銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。なお、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度を2θの値で示す。面間隔ｄは式：２ｄsinθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。
【０１３８】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2232, 1616, 1499, 1419, 1140。
（実施例４）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールの製造方法（モレキュラーシーブスによる脱水による合成）
【０１３９】
【化１４】

【０１４０】
実施例１の（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（760mg, 3.77 mmol）と、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（特開平８−３３３３５０に記載；1.36 g（3.77 mmol）を、ジクロロメタン（13 ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（791 mg, 4.16 mmol）を加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残渣にジクロロメタン（13 ml）とモレキュラシーブス４Ａ（13 g）を加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、モレキュラシーブスを濾過して除き、濾液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥し、減圧下溶媒を除いた。得られた油状の残渣を、シリカゲル（20 g）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して標記目的化合物1.42 g（収率69％）を無定型の固体として得た。各種スペクトルデータは、実施例１−（３）で述べたデータと一致した。
（実施例５）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【０１４１】
【化１５】

【０１４２】
（１）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（Chem. Pharm. Bull., 43巻, 441−449頁（1995年）に記載； 0.93 g, 4.0 mmol）とトランス−５−（アセチルチオ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン（特開平８−３３３３５０号公報に記載； 1.14 g, 4.8 mmol）をエタノール（15 ml）に溶かし、4.9 N ナトリウムメトキシド メタノール溶液（0.12 ml, 0.59 mmol）を加えた。混合物を８７℃で１３時間撹拌した。混合物を冷却後、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル７５ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２）混合溶媒で溶出し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−［（トランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール0.68 g（収率40％）を非晶質の固体として得た。
【０１４３】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ： 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.42 (1H, q, J=7 Hz), 3.49 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.75 (2H, t, J=11 Hz), 3.72 (2H, t, J=11 Hz), 4.41 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.52 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.89 (1H, d, J=14 Hz), 4.92 (1H, d, J=1 Hz), 5.07 (1H, d, J=14 Hz), 5.49 (1H, s), 6.94-7.03 (2H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.33-7.41 (3H, m), 7.49 (2H, dd, J=7, 2 Hz), 7.75 (1H, s), 7.77 (1H, s)。
【０１４４】
ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1： 3131, 1732, 1376, 1140。
【０１４５】
マススペクトル m/z (FAB)：430 (M⁺+1)。
（２）（１）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−［（トランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（13 g, 30.3 mmol）をトルエン（80 ml）に溶かし、1 N 塩酸（110 ml, 110 mmol）を加え、混合物を2.5時間５０℃に加熱した。水層を分け取り、油層を希塩酸で２回、食塩水で１回、さらに抽出した。水層を合わせ、炭酸水素ナトリウムを少しずつ、二酸化炭素の発泡がなくなるまで注意深く加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して固体の残留物を得た。これを濾過により集め、少量の酢酸エチルで洗浄して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール5.57 g（収率５５％)を淡褐色の固体として得た。
【０１４６】
融点121―123℃。
【０１４７】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ： 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 2.47 (1H, t, J=6 Hz), 2.78 (1H, t, J=6 Hz), 3.24 (1H, quint, J=6 Hz), 3.50 (1H, q, J=7 Hz), 3.7-4.0 (4H, m), 4.92 (1H, d, J=14 Hz), 5.14 (1H, d, J=14 Hz), 5.16 (1H, s), 6.97 (1H, ddd, J=12, 8, 1 Hz), 7.02 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.22 (1H, tdd, J=8, 5, 2 Hz), 7.39 (1H, td, J=8, 2 Hz), 7.765 (1H, s), 7.770 (1H, s)。
【０１４８】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 1513, 1485, 1451, 1275, 1209, 1136, 1072, 1054。
【０１４９】
マススペクトル m/z (FAB)： 342 (M⁺+1)。
【０１５０】
比旋光度［α］_D ²⁵ -78.2° (c=1.16, CHCl₃)。
【０１５１】
元素分析：C₁₅H₂₀F₂N₄O₃Sとして計算値：C, 52.77; H, 5.91; N, 12.31。分析値：C, 52.74; H, 5.95; N, 12.24。
（３）（２）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−２−ブタノール（510.7 mg, 1.50 mmol）、実施例１−（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（300 mg, 1.5 mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（283.1 mg, 1.64 mmol）を、実施例１−（３）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル50 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物431 mg（収率55％）を無色の非晶質の固体として得た。
【０１５２】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：1.19 (3H, d, J=7 Hz), 3.39 (1H, q, J=7 Hz), 3.38-3.45 (1H, m), 3.62 (1H, t, J= 11 Hz), 3.65 (1H, t, J=11 Hz), 4.31 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.44 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.87 (1H, d, J=14 Hz), 4.92 (1H, s), 5.04 (1H, d, J=14 Hz), 5.07 (1H, d, J=4 Hz), 5.90 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.75 (1H, d, J=15 Hz), 6.98 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.92-7.02 (2H, m), 7.18-7.23 (1H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.77 (1H, s)。
【０１５３】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3426, 2852, 2231, 1141。
【０１５４】
マススペクトル m/z (FAB)：525 (M⁺+1)。
（実施例６）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【０１５５】
【化１６】

【０１５６】
（１）トランス−２−フェニル−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，３−ジオキサン（Tetrahedon, 48巻, 5941−5950頁に記載； 30 g, 90 mmol）、チオ酢酸カリウム（15.3 g, 134 mmol）、トルエン（240 ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（60 ml）の混合物を、100℃で３時間、110−120℃で７時間撹拌した。冷却後、混合物をトルエンと水に分配し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濃縮し、得られた油状の残留物を、シリカゲル200 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）混合溶媒で溶出して、粗製のシス−５−（アセチルチオ）−２−フェニル−１，３ジオキサンを固体として得た。それを酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒より再結晶し、融点94−95℃を有するシス−５−（アセチルチオ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン10.0 g（収率47％）を褐色の針状晶として得た。
【０１５７】
NMR スペクトル（270 MHz, CDCl₃)δppm ： 2.39 (3H, s), 3.71 (1H, br s), 4.19 (2H, br d, J=12 Hz), 4.38 (2H, br d, J=12 Hz), 5.55 (1H, s), 7.30-7.42 (3H, m), 7.42-7.55 (2H, m)。
【０１５８】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 1676, 1402, 1130。
【０１５９】
マススペクトル m/z (EI)： 238 (M⁺), 237, 178, 107, 105, 43 (100%)。
（２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（Chem. Pharm. Bull., 43巻, 441−449頁（1995年）に記載；2.33 g, 10 mmol）及び（１）で得たシス−５−（アセチルチオ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン（2.38 g, 10 mmol）をエタノール（40 ml）に溶かし、4.8 N ナトリウムメトキシド メタノール溶液（1 ml, 0.59 mmol）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分け取り、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル50 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−［（シス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール3.1 g（収率72％）を褐色の泡状物として得た。
【０１６０】
NMR スペクトル（270 MHz, CDCl₃)δppm ： 1.29 (3H, d, J=7 Hz), 2.97 (1H, m), 3.50 (1H, q, J=7 Hz), 4.26 (1H, d-like, J=12 Hz), 4.36 (1H, dd, J=12, 3 Hz), 4.36 (1H, dd, J=12, 2 Hz), 4.42 (1H, dd, J=12, 3 Hz), 4.56 (1H, s), 4.57 (1H, d, J=14 Hz), 5.10 (1H, d, J=14 Hz), 5.61 (1H, s), 6.89 (2H, t, J=9 Hz), 7.16 (1H, dd, J=9, 5 Hz), 7.3-7.5 (3H, m), 7.4-7.6 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.80 (1H, s)。
【０１６１】
ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1： 1732, 1605, 1509, 1278, 1135。
【０１６２】
マススペクトル m/z (FAB)： 430 (M⁺+1)。
【０１６３】
比旋光度［α］_D ²⁵ -59.8° (c=1.29, CHCl₃)。
（３）（２）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−［（シス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（3.1g, 7.2 mmol）のメタノール（39 ml）溶液に12 N 塩酸（1 ml, 12 mmol）を加え、混合物を室温にて16時間撹拌した。混合物に注意深く炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性にした後、減圧下メタノールを大部分留去した。残留物を酢酸エチルと食塩水に分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた油状の残留物を、シリカゲル30 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル（１：９）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール2.15 g（収率87％）を吸湿性の淡褐色の泡状物として得た。
【０１６４】
NMR スペクトル（270 MHz, CDCl₃)δppm ： 1.26 (3H, d, J=7 Hz), 2.6-2.8 (2H, br), 3.16 (1H, quint, J=6 Hz), 3.27 (1H, q, J= 7 Hz), 3.6-4.0 (4H, m), 4.66 (1H, d, J= 14 Hz), 4.92 (1H, s), 4.94 (1H, d, J=14 Hz), 6.99 (2H, t, J=9 Hz), 7.25 (2H, dd, J=9, 5 Hz), 7.75 (1H, s), 7.84 (1H, s)。
【０１６５】
ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1： 1605, 1510, 1277。
【０１６６】
マススペクトル m/z (FAB)： 342 (M⁺+1)。
【０１６７】
比旋光度［α］_D ²⁵ -26.9° (c=1.55, CHCl₃)。
（４）（３）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−２−ブタノール（510.7 mg, 1.50 mmol）、実施例１−（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（301 mg, 1.5 mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（283 mg, 1.64 mmol）を、実施例１−（３）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物214 mg（収率27％）を無色の非晶質の固体として得た。
【０１６８】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.13 (1H, q, J=7 Hz), 3.33 (1H, tt, J= 11, 5 Hz), 3.58 (1H, t, J= 11 Hz), 3.60 (1H, t, J=11 Hz), 4.26 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.37 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.52 (1H, d, J=14 Hz), 4.60 (1H, s), 4.98 (1H, d, J=14 Hz), 5.04 (1H, d, J=4 Hz), 5.89 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.60 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.94 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.83 (1H, s)。
【０１６９】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3428, 2231, 1509, 1140。
【０１７０】
マススペクトル m/z (FAB)：525 (M⁺+1)。
（実施例７）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【０１７１】
【化１７】

【０１７２】
（１）１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（0.5 g, 2.6 mmol）、金属マグネシウム（0.681 g, 28.0 mmol）及びテトラヒドロフラン（40 ml）の混合物を加熱し、Grignard試薬の発生を開始させた。反応が始まった後、混合物を０℃に冷却し、１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（4.5 g, 23 mmol）のテトラヒドロフラン（30 ml）溶液を0.5時間かけて加えた。混合物をさらに室温で1.5時間撹拌した。混合物を−３０℃に冷却し、４−［（２Ｒ）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオニル］モルホリン（Chem. Pharm. Bull., 41巻, 1035―1042頁（1993年）に記載；4.87 g, 20.0 mmol）のテトラヒドロフラン（30 ml）溶液を20分かけて滴下した。混合物を室温にて２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去し、得られた油状の残留物を、シリカゲル75 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ）−２’，３’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン4.80 g（収率89％）を無色の油状物として得た。
【０１７３】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ： 1.44 ((3/2)H, dd, J=7, 1 Hz), 1.49 ((3/2)H, dd, J=7, 1 Hz), 1.49-1.90 (6H, m), 3.33-3.38 ((1/2)H, m), 3.50-3.55 ((1/2)H, m), 3.68-3.74 ((1/2)H, m), 3.87-3.93 ((1/2)H, m), 4.66 ((1/2)H, t, J=4 Hz), 4.75 ((1/2)H, t, J=4 Hz), 4.85 ((1/2)H, qd, J=7, 2 Hz), 5.10 ((1/2)H, qd, J=7, 2 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.30-7.39 (1H, m), 7.54-7.58 (1H, m)。
【０１７４】
ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1： 1700, 1481, 1273。
【０１７５】
マススペクトル m/z (FAB)：271 (M⁺+1)。
（２）テトラヒドロフラン（40 ml）中、クロロメチルジメチルイソプロポキシシラン（5.74 g, 34.4 mmol）及び金属マグネシウム(0.84 g, 34.4 mmol）より（ジメチルイソプロポキシシリル）メチルマグネシウム＝クロリドの溶液を調製した。溶液を０℃にて撹拌した中へ、（１）で得た粗製の（２Ｒ）−２’，３’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン（4.65ｇ; 17.2 mmol)のテトラヒドロフラン（20 ml）溶液を加えた。混合物を室温にて30分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後濃縮して、粗製の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（イソプロポキシジメチルシリル）−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−ブタノール（8.1 g）を油状物として得た。
【０１７６】
これをメタノール（40 ml）−テトラヒドロフラン（40 ml）混合溶媒に溶かし、炭酸水素ナトリウム（1.4 g, 17 mmol）及び31%過酸化水素水（16 ml）を加え、混合物を80℃で40分間撹拌した。混合物を冷却後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後濃縮して、粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，２−ブタンジオール（10 g）を油状物として得た。
【０１７７】
これをメタノール（40 ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（0.20 g, 1.05 mmol）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル125 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，３−ブタントリオール3.74 g（収率：定量的）を油状物として得た。
【０１７８】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：0.96 (3H, d, J=6 Hz), 3.80 (1H, d, J=12 Hz), 3.94 (1H, s), 4.32 (1H, dd, J= 12, 2 Hz), 4.53 (1H, qd, J= 6, 3 Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.46-7.50 (1H, m)。
【０１７９】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3402, 3174, 1481, 1272, 1104。
【０１８０】
マススペクトル m/z (FAB)：219 (M⁺+1)。
（３）（２）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，３−ブタントリオール（3.51 g, 16.1 mmol）をピリジン（18 ml）に溶かし、０℃にてメタンスルホニル＝クロリド（5.71 g, 50.0 mmol）を加え、混合物を0.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸及び食塩水で順に洗った。減圧下溶媒を留去し、得られた油状の残留物を、シリカゲル100 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（メタンスルホニルオキシ）−２−ブタノ−ル5.04 g（収率84％）を無色の油状物として得た。
【０１８１】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ： 1.28 (3H, d, J= 7 Hz), 2.99 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.41 (1H, s), 4,75 (2H, d, J=1 Hz), 5.31 (1H, q, J=7 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.46-7.50 (1H, m)。
【０１８２】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3486, 1485, 1350, 1344, 1171。
【０１８３】
マススペクトル m/z (FAB)： 375 (M⁺+1)。
（４）水素化ナトリウム（55%鉱油ディスパージョン; 1.84 g, 41.1 mmol；ヘキサンで洗浄）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 ml）に縣濁させ、０℃にて撹拌している中へ、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（3.32 g, 48.1 mmol）を加え、混合物を室温にて撹拌した。水素ガスの発生が止んだ後、（３）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（メタンスルホニルオキシ）−２−ブタノ−ル（4.50 g, 12.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（13 ml）溶液を加え、混合物を70℃にて1.5時間撹拌した。冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回、食塩水で１回、順に洗い、減圧下溶媒を留去して油状の残留物を得た。それを、シリカゲル100 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン1.80 g（収率59%）を油状物として得た。
【０１８４】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ： 1.66 (3H, d, J=6 Hz), 3.23 (1H, q, J=6 Hz), 4.46 (1H, d, J=15 Hz), 4.91 (1H, d, J=15 Hz), 6.79 (1H, ddd, J=8, 6, 1 Hz), 6.93 (1H, tdd, J=8, 6, 1 Hz), 7.08 (1H, qd, J= 8, 1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.98 (1H, s)。
【０１８５】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3111, 1486, 1273, 1136。
【０１８６】
マススペクトル m/z (EI)： 251 (M⁺), 236, 188, 153, 141, 96 (100%)。
（５）（４）で得た（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（1.77 g, 7.1 mmol）とトランス−５−（アセチルチオ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン（特開平８−３３３３５０号公報に記載； 2.20 g, 9.2 mmol）をエタノール(20 ml)に溶かし、4.9 N ナトリウムメトキシド メタノール溶液（0.29 ml, 1.4 mmol）を加え、混合物を７時間加熱還流した。混合物を冷却後、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去して粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［（トランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（3.65 g）を得た。純品は、粗製品の一部(0.28g)をシリカゲル15ｇを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：５）混合溶媒で溶出して、非晶質の固体(0.21ｇ)として得られた。
【０１８７】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：1.23 (3H, d, J=7 Hz), 3.39 (1H, q, J=7 Hz), 3.50 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.75 (1H, t, J=11 Hz), 3.77 (1H, t, J=11 Hz), 4.40 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.52 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.87 (1H, d, J=14, 6 Hz), 5.08 (1H, d, J=14 Hz), 5.12 (1H, d, J=1 Hz), 5.49 (1H, s), 6.92-6.98 (1H, m), 7.05 (1H, qd, J=8, 1 Hz), 7.11-7.16 (1H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.49 (2H, dd, J=7, 3 Hz), 7.79 (1H, s), 7.82 (1H, s)。
【０１８８】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3405, 1480, 1275, 1140, 1075。
【０１８９】
マススペクトル m/z (FAB)： 448 (M⁺+1)。
（６）（５）で得た粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［［トランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（3.35 g）をトルエン（45 ml）に溶かし、1 N 塩酸（30 ml, 30 mmol）を加え、混合物を6時間５０℃に加熱した。水層を分け取り、油層を希塩酸で２回抽出した。水層を合わせ、炭酸水素ナトリウムを少しずつ、二酸化炭素の発泡がなくなるまで注意深く加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して固体の残留物として（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールを得た。これを酢酸エチル−ヘキサン（２：１）混合溶媒で洗って濾過により集めた。収量1.54 g（（５）よりの通算収率：61％）。
【０１９０】
NMR スペクトル（400 MHz, DMSO)δppm ：1.06 (3H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H, quint, J=6 Hz), 3.55-3.68 (5H, m), 4.80 (1H, d, J=15 Hz), 4.85 (1H, t, J=5 Hz), 5.04 (1H, t, J=5 Hz), 5.10 (1H, d, J=15 Hz), 6.01 (1H, s), 6.97-7.01 (2H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.31 (1H, s)
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3238, 1480, 1272, 1206, 1138。
【０１９１】
マススペクトル m/z (FAB)：360 (M⁺+1)。
（７）（６）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（646.3 mg, 1.80 mmol）、実施例１−（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（361.8 mg, 1.80 mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（376.3 mg, 1.98 mmol）を、実施例１−（３）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル50 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物533.7 mg（収率55％）を無色の非晶質の固体として得た。
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.43 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J=11 Hz), 3.64 (1H, t, J=11 Hz), 4.32 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.43 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H, d, J=14 Hz), 5.07 (1H, d, J=4 Hz), 5.12 (1H, s), 5.90 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.75 (d, 1H, J=16 Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.01-7.08 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.41 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.82 (1H, s)。
【０１９２】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3406, 2231, 1480, 1275, 1140。
【０１９３】
マススペクトル m/z (FAB)：543 (M⁺+1)。
（実施例８）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【０１９４】
【化１８】

【０１９５】
（１）１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（7.04 g, 36.5 mmol）及び４−［（２Ｒ）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオニル］モルホリン（Chem. Pharm. Bull., 41巻, 1035―1042頁（1993年）に記載；6.0 g, 25 mmol）を、実施例７−（１）と同様な方法で反応させ処理することにより、（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン6.50ｇ（収率98％）を油状物として得た。
【０１９６】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ： 1.43 ((3/2)H, dd, J=6, 1 Hz), 1.48 ((3/2)H, dd, J=7, 1 Hz), 1.50-1.89 (6H, m), 3.36 ((1/2)H, dt, J=12, 4 Hz), 3.53 ((1/2)H, dt, J=12, 4 Hz), 3.73 ((1/2)H, dt, J=12, 4 Hz), 3.90 ((1/2)H, J=11, 4 Hz), 4.66 ((1/2)H, t, J=4 Hz), 4.75 ((1/2)H, t, J=4 Hz), 4.87 ((1/2)H, qd, J=7, 1 Hz), 5.12 ((1/2)H, qd, J=7, 2 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m)。
【０１９７】
ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1： 1698, 1491, 1417, 1257。
【０１９８】
マススペクトル m/z (FAB)：271 (M⁺+1)。
（２）（１）で得た（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン（6.40ｇ; 23.7 mmol)を、実施例７−（２）と同様な方法により（ジメチルイソプロポキシシリル）メチルマグネシウム＝クロリド（7.90ｇ、47.4m mol）と反応させ、生成物を31％過酸化水素水（2.2ml）、炭酸水素ナトリウム（1.8ｇ、21m mol）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（0.3ｇ、1.57m mol）で順に処理することにより、シリカゲル100 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン（１：２〜１：０）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３−ブタントリオール4.90 g（収率95％）を油状物として得た。
【０１９９】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：0.95 (3H, d, J=6 Hz), 3.77 (1H, d, J=11 Hz), 4.31 (1H, dd, J=11, 2 Hz), 4.52 (1H, qd, J= 6, 3 Hz), 6.94-7.00 (2H, m), 7.44-7.48 (1H, m)。
【０２００】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3422, 1487, 1142, 1065。
【０２０１】
マススペクトル m/z (FAB)： 219 (M⁺+1)。
（３）（２）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３−ブタントリオール（4.80 g, 10.1 mmol）を、実施例７−（３）と同様な方法でメタンスルホニル＝クロリド（7.75ｇ、67.8mmol）と反応させ処理することにより、シリカゲル110 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン（１：２〜１：１）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（メタンスルホニル）−２−ブタノ−ル7.56 g（収率92％）を無色の油状物として得た。
【０２０２】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：1.27 (3H, d, J=6 Hz), 2.99 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.36 (1H, s), 4.73 (2H, s), 5.32 (1H, q, J=7 Hz), 7.03-7.26 (2H, m), 7.43-7.47 (1H, m)。
【０２０３】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3484, 1492, 1346, 1169。
【０２０４】
マススペクトル m/z (FAB)： 375 (M⁺+1)。
（４）（３）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（メタンスルホニルオキシ）−２−ブタノ−ル（7.00 g, 18.7 mmol）を、実施例７−（４）と同様な方法で１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと反応させ処理することにより、シリカゲル100 gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製後、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン2.65 g（収率56%）を油状物として得た。
【０２０５】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：1.64 (3H, d, J=6 Hz), 3.20 (1H, q, J=6 Hz), 4.42 (1H, d, J=15 Hz), 4.97 (1H, d, J=15 Hz), 6.76-6.81 (1H, m), 6.89-6.96 (1H, m), 6.99 (1H, dt, J=9, 4 Hz), 7.83 (1H, s), 7.99 (1H, s)。
【０２０６】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1：3110, 1500, 1490, 1184, 1135。
【０２０７】
マススペクトル m/z (EI)：251 (M⁺)。
（５）（４）で得た（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（2.59 g, 10.3 mmol）及びトランス−５−（アセチルチオ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン（特開平８−３３３３５０号公報に記載； 3.19 g, 13.4 mmol）を、実施例７−（５）と同様な方法で反応させ処理することにより、粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［［トランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（5.36 g）を得た。純品は、粗製品の一部（0.27ｇ）をシリカゲル20ｇを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、非晶質の固体（0.36g)として得られた。
【０２０８】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.38 (1H, q, J=7 Hz), 3.49 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.75 (1H, t, J=12 Hz), 3.77 (1H, t, J=12 Hz), 4.41 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz), 4.52 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz), 4.88 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H, d, J=14 Hz), 5.08 (1H, d, J=1 Hz), 5.49 (1H, s), 6.85-6.91 (1H, m), 6.95 (1H, dt, J=9, 4 Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J=7, 2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.82 (1H, s)。
【０２０９】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3405, 1487, 1140, 1074。
【０２１０】
マススペクトル m/z (FAB)： 448 (M⁺+1)。
（６）（５）で得た粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［［トランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（5.0 g）を、実施例７−（６）と同様な方法で塩酸で処理することにより、シリカゲル50 gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製（メタノール−酢酸エチル（３：１００）混合溶媒で溶出）後、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール3.17 g（（５）よりの通算収率：83％）を油状物として得た。
【０２１１】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.27 (1H, quint, J=6 Hz), 3.50 (1H, q, J=7 Hz), 3.75 (1H, dd, J=11, 6 Hz), 3.78-3.86 (2H, m), 3.96 (1H, dd, J=11, 6 Hz), 4.89 (1H, d, J=14 Hz), 5.19 (1H, d, J=14 Hz), 5.56 (1H, s), 6.87-7.00 (2H, m), 7.16-7.11 (1H, m), 7.78 (s, 1H), 7.88 (1H, s)
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3302, 1488, 1047。
【０２１２】
マススペクトル m/z (FAB)： 360 (M⁺+1)。
（７）（６）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)−２−ブタノール（1.02 g, 2.84 mmol）、実施例１−（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（571.6 mg, 2.84 mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（594.5 mg, 3.13 mmol）を、実施例１−（３）と同様な方法で反応させ処理することにより、シリカゲル75 gを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出）で精製後、標記化合物1.03 g（収率66％）を無色の非晶質の固体として得た。
【０２１３】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ： 1.20 (3H, d, J=7 Hz), 3.35 (1H, q, J=7 Hz), 3.41 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J=11 Hz), 3.64 (1H, t, J=11 Hz), 4.31 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.43 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.86 (1H, d, J=14 Hz), 5.03 (1H, d, J=14 Hz), 5.06-5.08 (2H, m), 5.90 (1H, dd, J= 15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.75 (1H, d, J=16 Hz), 6.95 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 6.85-6.98 (2H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=10 Hz), 7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.81 (1H, s)。
【０２１４】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3416, 2231, 1487, 1141。
【０２１５】
マススペクトル m/z (FAB)： 543 (M⁺+1)。
（実施例９）
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝アセタート
【０２１６】
【化１９】

【０２１７】
水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージョン；48.0 mg, 1.10 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 ml）に懸濁させ、室温にて撹拌している中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（543 mg, 1.00 mmol）を加えた。水素ガスの発生が止んだ後、０℃に冷却し、塩化アセチル（117.8 mg, 1.50 mmol）を加え、混合物を70℃にて28時間撹拌した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、及び食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去して、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル50 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２〜２：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物と原料化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールの７：３の混合物 226.2 mgを油状物として得た。これを、リサイクル分取HPLC（JAIGEL-1H (20 mm i.d.× 600 mm)とJAIGEL-2H (20 mm i.d.× 600 mm)を直列につないで使用； 日本分析工業製）に付し、溶媒にクロロホルムを用いて、１８サイクル循環させることにより、標記化合物の純品120 mg（収率２１％）を非晶質の固体として得た。
【０２１８】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.11 (3H, s), 3.08 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.52 (2H, t, J=11 Hz), 3.92 (1H, q, J=7 Hz), 4.15-4.23 (2H, m), 5.00 (1H, d, J=4 Hz), 5.32 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5.38 (1H, d, J=15 Hz), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 12 Hz), 6.74 (1H, d, J=15 Hz), 6.85-6.98 (3H, m), 7.28-7.36 (3H, m), 7.57 (1H, dt, J=8, 4 Hz), 7.94 (1H, s), 7.95 (1H, s)。
【０２１９】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2231, 1746,1504, 1141。
【０２２０】
マススペクトル m/z (FAB)： 585 (M⁺+1)。
（実施例１０）
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝ベンゾアート
【０２２１】
【化２０】

【０２２２】
水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージョン；48.0 mg, 1.10 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 ml）に懸濁させ、室温にて撹拌している中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（543.0 mg, 1.00 mmol）を加えた。水素ガスの発生が止んだ後、塩化ベンゾイル（210.9 mg, 1.50 mmol）を加え、混合物を室温にて6時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、及び食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去して、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル40 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物234.2 mg（収率 36%）を無色非晶質の固体として得た。
【０２２３】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：1.47 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.08 (1H, m), 3.53 (1H, t, J=11 Hz), 3.54 (1H, t, J=11 Hz), 4.03 (1H, q, J=7 Hz), 4.18-4.22 (2H, m), 5.01 (1H, d, J=4 Hz), 5.50 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5.55 (1H, d, J=15 Hz), 5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H, d, J=15, 10 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.88-6.97 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=10 Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=8 Hz)。
【０２２４】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2231, 1724, 1504, 1276。
【０２２５】
マススペクトル m/z (FAB)： 647 (M⁺+1)。
（実施例１１）
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝イソブチル＝カルボナート
【０２２６】
【化２１】

【０２２７】
水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージョン；48 mg, 1.10 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、0℃にて撹拌している中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（543 mg, 1.00 mmol）を加え、混合物を室温にて撹拌した。水素ガスの発生が止んだ後、混合物を再び0℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（204.9 mg, 1.50 mmol）を加え、混合物を室温にて2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、及び食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去して、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル25 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）混合溶媒で溶出して、標記化合物192.3 mg（収率 30%）を無色の非晶質の固体として得た。
【０２２８】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：0.95 (3H, d, J=7 Hz), 0.97 (3H, d, J=7 Hz), 1.34 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.05 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.49 (1H, t, J=12 Hz), 3.50 (1H, t, J=12 Hz), 3.89-3.99 (3H, m), 4.19 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz), 4.34 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz), 4.97 (1H, d, J=4 Hz), 5.34 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.43 (1H, d, J=15 Hz), 5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.73 (1H, d, J=15 Hz), 6.92 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.85-6.96 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=10 Hz), 7.40 (1H, d, J=7 Hz), 7.45 (1H, dt, J=8, 2 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.97 (1H, s)。
【０２２９】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2231, 1749, 1504, 1141。
【０２３０】
マススペクトル m/z (FAB)： 643 (M⁺+1)。
（実施例１２）
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝アミノアセタート
【０２３１】
【化２２】

【０２３２】
（１）N−フタロイルグリシン（410 mg, 2.0 mmol）を、ジクロロメタン（10 ml）に懸濁させ、0℃にて撹拌している中へ、塩化オキサリル（280 mg, 2.2 mmol）及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 μl）を加えた。混合物を室温にて３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去し、残留物を真空ポンプで乾燥することにより、粗製の酸塩化物を固体として得た。
【０２３３】
水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージョン；87 mg, 2.00 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 ml）に懸濁させ、０℃にて撹拌している中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（542 mg, 1.00 mmol）を加えた。混合物を室温で40分撹拌した後、再び氷冷し、上で得た粗製の酸塩化物を、テトラヒドロフラン（４ ml）に溶解させて加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、10％食塩水、飽和食塩水の順で洗浄した後、有機層を減圧下留去し、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル１０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出し、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−イソインドリル）アセタート187 mg（収率 26%）を油状物として得た。
【０２３４】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：1.37 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.99 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.47 (1H, t, J=11 Hz), 3.48 (1H, t, J=11 Hz), 3.82 (1H, q, J= 7 Hz), 4.1-4.2 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=17 Hz), 4.57 (1H, d, J=17 Hz), 4.97 (1H, d, J=4 Hz), 5.33 (1H, d, J=15 Hz), 5.37 (1H, dd, J=15, 2 Hz), 5.84 (1H, d, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.77 (2H, dd, J=6, 3 Hz), 7.91 (2H, dd, J=6,3 Hz), 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, s)。
【０２３５】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2233, 1726, 1504, 1417。
【０２３６】
マススペクトル m/z (FAB)： 730 (M⁺+1)。
【０２３７】
比旋光度［α］_D ²⁵ ＋5.5° (c=1.02, CHCl₃)。
（２）（１）で得た［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−イソインドリル）アセタート（180 mg, 0.25 mmol）のジクロロメタン溶液（5 ml）に、氷冷下、メチルヒドラジン（104 mg, 2.22 mmol）を加えた。室温にて５時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残留物を真空ポンプで吸引した。更に残留物にジクロロメタンを加え濃縮、吸引を行った。残留物をジクロロメタンに溶解し12時間放置した後、混合物を濃縮し、シリカゲル5 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−エタノール（９：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物126 mg（収率85％）を淡黄色の非晶質の固体として得た。
【０２３８】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.04 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.4-3.5 (4H, m), 3.90 (1H, q, J=7 Hz), 4.1-4.3 (2H, m), 5.00 (1H, d, J=4 Hz), 5.36 (1H, d, J=15 Hz), 5.38 (1H, dd, J=15, 2 Hz), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz). 6.80-6.95 (3H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.91 (1H, s), 7.92 (1H, s)。
【０２３９】
ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1： 2233, 1748, 1615, 1504, 1276, 1140。
【０２４０】
マススペクトル m/z (FAB)： 600 (M⁺+1)。
【０２４１】
比旋光度［α］_D ²⁵ ＋14.6° (c=0.52, CHCl₃)。
（実施例１３）
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝３−アミノプロピオナート
【０２４２】
【化２３】

【０２４３】
（１）N−フタロイル−β−アラニン（J. Agric. Food Chem.,47巻，1276？1284頁（1999年）に記載； 438.4 mg, 2.0 mmol）を、ジクロロメタン（3 ml）に懸濁させ撹拌している中へ、塩化オキサリル（280 mg, 2.2 mmol）及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 μl）を加えた。混合物を室温にて40分撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物を真空ポンプで乾燥することにより、粗製の酸塩化物を固体として得た。
【０２４４】
水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージョン；48 mg, 1.10 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 ml）に懸濁させ、0℃にて撹拌している中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（543 mg, 1.00 mmol）を加えた。混合物を室温で20分撹拌した後、再び氷冷し、上で得た粗製の酸塩化物を、テトラヒドロフラン（4 ml）に溶解させて加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄した後、有機層を減圧下で濃縮し、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル４０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出し、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−イソインドリル）プロピオナート100 mg（収率 13%）を油状物として得た。
【０２４５】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：1.33 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.82 (1H, td, J=7, 1 Hz) , 2.92 (1H, t, J=7 Hz), 2.95-3.03 (1H, m), 3.47 (1H, t, J=11 Hz), 3.49 (1H, t, J=11 Hz), 3.85 (1H, q, J=7 Hz), 3.94-4.00 (2H, m), 4.05-4.11 (2H, m), 4.97 (1H, d, J=4 Hz), 5.31 (1H, d, J=15 Hz), 5.35 (1H, d, J=15 Hz), 5.84 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.77-6.85 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 7.29-7.35 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.71-7.75 (2H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.97 (1H, s)。
（２）（１）で得た［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−イソインドリル）プロピオナート（100 mg, 0.13 mmol）のジクロロメタン溶液（2 ml）に、氷冷下、メチルヒドラジン（222.7 mg, 4.83 mmol）を加えた。混合物を室温にて20時間撹拌した後濃縮し、残留物を真空ポンプで吸引した。更に残留物にジクロロメタンを加え、濃縮、吸引を行った。残留物をジクロロメタンに溶解し、１２時間放置した後、混合物を濃縮し、シリカゲル15 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（９：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物41.5 mg（収率50％）を淡黄色の非晶質の固体として得た。
【０２４６】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.52-2.65 (2H, m), 3.01-3.08 (3H, m), 3.51 (2H, t, J=11 Hz), 3.87 (1H, q, J=7 Hz), 4.16-4.23 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.37 (2H, s), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.85-6.92 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.35-7.41 (2H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.11 (1H, s)。
【０２４７】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2232, 1504, 1141, 1050。
【０２４８】
マススペクトル m/z (FAB)： 614 (M⁺+1)。
（実施例１４）
リン酸モノ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］エステルモノナトリウム塩
【０２４９】
【化２４】

【０２５０】
（１）実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（570 mg, 1.00 mmol）とテトラゾール(350 mg, 5.00 mol)をアセトニトリル−ジクロロメタン(1:1)混合溶媒(4 ml)に懸濁し、ビス(アリルオキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィン(Tetrahedron Lett.，30巻，4219頁（1989年）に記載； 490 mg, 2.00 mmol)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌した。反応液を濃縮し、残査を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた油状物を、シリカゲル15 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1)混合溶媒で溶出し、亜リン酸ジアリル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］エステル
609 mg(収率89%)を無色油状物として得た。
【０２５１】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ： 1.29 (3H, d, J=7 Hz), 3.25 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.60-3.70 (3H, m), 4.30-4.60 (6H, m), 4.95 (1H, d, J=15 Hz), 5.08 (1H, d, J=4 Hz), 5.20-5.30 (2H, m), 5.30-5.40 (3H, m), 5.89 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.90-6.10 (2H, m), 6.62 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.70-6.85 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=16 Hz), 6.95 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.64 (1H, s), 8.19 (1H, s)。
【０２５２】
ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1： 2233, 1732, 1616, 1501。
【０２５３】
マススペクトル m/z (FAB)：687 (M⁺+1)。
(２）（１）で得た亜リン酸ジアリル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］エステル（530 mg, 0.772 mmol）をジクロロメタン (3 ml)に溶解し、０℃でtert-ブチルヒドロペルオキシド（約5 M ノナン溶液、0.42 ml）を加え、混合物を同温で1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (5 ml)を加え、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲル15 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(2:1〜4:1)混合溶媒で溶出し、リン酸ジアリル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］エステル447 mg(収率82%)を粘稠な無色固体として得た。
【０２５４】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ： 1.29 (3H, d, J=7 Hz), 3.18 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.63 (2H, td, J=11, 2Hz),3.79 (1H, q, J=7 Hz), 4.28 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.38 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.45-4.60 (2H, m), 4.66 (2H, m), 5.05 (1H, d, J=4 Hz), 5.08 (1H, d, J=15 Hz), 5.27 (1H, br d, J=10 Hz), 5.31 (1H, br d, J=10 Hz), 5.34 (1H, Br d, J=17 Hz), 5.43 (1H, br d, J=17 Hz), 5.72 (1H, d, J=15 Hz), 5.88 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.85-6.05 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.75 (1H, d, J=16 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.40 (1H, s)。
【０２５５】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2231, 1616, 1504, 1420。
【０２５６】
マススペクトル m/z (FAB)：703 (M⁺+1)。
（３）実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール(860 mg, 1.52 mmol)と水素化ナトリウム(40 mg, 1.67 mmol)をジメチルホルムアミド(5 ml)に懸濁させ、室温で10分攪拌した。得られた茶色の反応液にジアリルホスホリル＝クロリド（Tetrahedron Lett.、28巻、2259頁（1987年）に記載; 300 mg, 1.53 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を（２）に記載した方法と同様な方法で処理することにより、リン酸ジアリル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］エステル204 mg(収率19％)を粘稠な無色固体として得た。NMR スペクトル、ＩＲスペクトルおよびマススペクトルは（２）で得られたものと一致した。
（４）（２）又は（３）で得たリン酸ジアリル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］エステル（185 mg, 0.263 mmol）をジクロロメタン(1.5 ml)に溶解し、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (1 mg)と水素化トリブチルスズ（192 mg, 0.66 m mol）を0℃で加え、混合物を室温で15分間攪拌した。反応液にヘキサンを加えることにより不溶物を析出させた。上澄を静かに取除いた後、残渣をメタノール(5 ml)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約 3 ml)を加え、室温で15時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をメタノールに溶解し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をCosmosil 75C₁₈-PREP（ナカライテスク製；20 ml）を用いる逆相クロマトグラフィーに付し、メタノール−水(3:2)混合溶媒で溶出した。集めたフラクションを濃縮し凍結乾燥して標記目的物76 mg (収率45％)を無色固体として得た。
【０２５７】
NMR スペクトル（400 MHz, D₂O)δppm ： 1.18 (3H, d, J=7 Hz), 2.89 (1H, m), 3.40-3.60 (2H, m),3.74 (1H, q, J=7 Hz), 3.97 (1H, m), 4.14 (1H, m), 5.05 (1H, d, J=6 Hz), 5.09 (1H, d, J=15 Hz), 5.39 (1H, d, J=15Hz), 5.73 (1H, dd, J=15, 5 Hz), 6.52 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J=16 Hz), 6.95 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 7.65 (1H, s), 8.69 (1H, s)。
【０２５８】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3417, 2232, 1616, 1498, 1418。
【０２５９】
マススペクトル m/z (FAB)：645 (M⁺+1)。
（試験例１）
In vitro 抗真菌活性測定
被験化合物の抗真菌活性は、次の方法で測定した最小発育阻止濃度 (MICs) によって評価された。
【０２６０】
カンジダ属についての測定方法：
MICs は微量液体希釈法により測定した。被験化合物はジメチルスルホキシド (DMSO) に溶解した。各化合物の 2 倍段階希釈は DMSO で行い、最終的な希釈は 0.165 M 3-(モルホリノ)プロパンスルホン酸 (MOPS) で pH 7.0 に緩衝化された RPMI1640 培地で行った。DMSO の最終濃度は 1% を超えなかった。接種真菌は生理食塩水中に懸濁させ、最終的に 5.0 × 10² 乃至 2.5 × 10³ cells/ml になるように0.165 M 3-(モルホリノ)プロパンスルホン酸 (MOPS) で pH 7.0 に緩衝化された RPMI1640 培地で調製した。マイクロプレートの各穴中で菌液100μlと希釈化合物溶液100μlを混合し、35℃ で 24 乃至 72 時間培養した。化合物を含まないコントロール穴において明らかな増殖が認められた時点で、化合物の MICs を測定した。MICs はコントロールに比べて少なくとも 80% の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。
【０２６１】
クリプトコッカスネオフォルマンスについての測定方法：
MICs は 微量液体希釈法により測定した。被験化合物は DMSO に溶解した。各化合物の 2 倍段階希釈は DMSO で行い、最終的な希釈は 0.165 M MOPS で pH 7.0 に緩衝化された yeast nitrogen base 培地で行った。DMSO の最終濃度は 1%を超えなかった。接種真菌は生理食塩水中に懸濁させ、最終的に 5.0 × 10³ 乃至 2.5 × 10⁴ cells/ml になるように0.165 M MOPS で pH 7.0 に緩衝化された yeast nitrogen base 培地で調製した。マイクロプレートの各穴中で菌液100μlと希釈化合物溶液100μlを混合し、35℃ で 48 乃至 72 時間培養した。化合物を含まないコントロール穴において明らかな増殖が認められた時点で、化合物の MICs を測定した。MICs はコントロールに比べて少なくとも 50% の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。増殖阻止の測定には、波長485nmにおける吸光度を利用した。
【０２６２】
アスペルギルス属についての測定方法：
MICs は 微量液体希釈法により測定した。被験化合物は DMSO に溶解した。各化合物の 2 倍段階希釈は DMSO で行い、最終的な希釈は 0.165 M MOPS で pH 7.0 に緩衝化された RPMI1640 培地で行った。DMSO の最終濃度は 1% を超えなかった。接種真菌は生理食塩水中に懸濁させ、最終的に約 1.0 × 10⁴ cells/ml になるように0.165 M MOPS で pH 7.0 に緩衝化された RPMI1640 培地で調製した。マイクロプレートの各穴中で菌液100μlと希釈化合物溶液100μlを混合し、30℃ で 24 乃至 72 時間培養した。化合物を含まないコントロール穴において明らかな増殖が認められた時点で、化合物の MICs を測定した。MICs はコントロールに比べて少なくとも 80% の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。
【０２６３】
化合物のＭＩＣ値が小さいほど抗真菌活性は強い。
【０２６４】
本発明の化合物（Ib）と、特開平８−３３３３５０号公報に開示された化合物である比較化合物（Ａ）及び比較化合物（Ｂ）とを比較した結果を表１に示す。

（化合物Ａ）
【０２６５】
【化２５】

【０２６６】
（化合物Ｂ）
【０２６７】
【化２６】

【０２６８】
b)乃至f)の被検菌は、下記の通りである。
b) C.a.(1)：Candida albicans ATCC 64550.
c) C.a.(2)：Candida albicans TIMM 3164.
d) C.a.(3)：Candida albicans TIMM 3165.
e) C.n.：Cryptococcus neoformans TIMM 0362.
f) A.f.：Aspergillus fumigatus SANK 10569.
（以下同じ。）
本発明の化合物（Ib）は、特開平８−３３３３５０号公報に記載された比較化合物（Ａ）及び比較化合物（Ｂ）に比べて同等以上の優れたin vitro抗真菌活性を示した。
（試験例２）
酸安定性試験
化合物の酸に対する安定性は、次の方法で測定した酸性溶液中での半減期(t_1/2)によって評価した。
【０２６９】
被験化合物のアセトニトリル溶液（濃度：167 μg/ml）300 μlに、0.01N塩酸(pH 2.0) 700 μlを加え、混合物を37℃でインキュベートした。（各化合物の初濃度は50 μg/mlであり、アセトニトリル含量は30％である。）一定時間毎に反応液より少量のサンプルを採取し、サンプルの反応を水酸化ナトリウム水溶液で中和することにより停止し、各化合物の溶液中の残存率をHPLC法より定量した。
【０２７０】
0.01 mol/L HCl中での半減期t_1/2は、溶液中の残存率の片対数回帰分析により求めた消失速度定数k_degを用いて次の式により求めた。
【０２７１】
t_1/2 = (ln 2) / k_deg
化合物のt_1/2値が大きいほど酸安定性は高い。
【０２７２】
化合物（Ｉb）と、比較化合物（Ａ）及び比較化合物（Ｂ）並びに特開平１１‐８０１３５号公報に開示された化合物である比較化合物（Ｃ）とを比較した結果を表２に示す。

（化合物Ｃ）
【０２７３】
【化２７】

【０２７４】
本発明の化合物（Ib）は、特開平８−３３３３５０号公報及び特開平１１‐８０１３５号公報に記載された比較化合物（Ａ）、比較化合物（Ｂ）及び比較化合物（Ｃ）に比べて優れた酸安定性を示した。
（試験例３）
化合物の経口吸収性は、次の方法で測定した生物学的利用率（BA）によって評価した。
【０２７５】
一晩絶食したＳＤ系ラット（７週令）に、被験化合物のポリエチレングリコール400（PEG 400）溶液を、経口（４例）又は尾静脈内（３例）投与した。被験化合物の経口投与量は、ラットの体重１kg当り20 mg。両投与経路とも、ＰＥＧ400の使用量はラットの体重1kg当たり1ml。被験化合物の尾静脈内投与量は、ラットの体重１kg当り2 mg。経口投与後４８時間目までの被験化合物の血漿中濃度−時間曲線下面積（AUC_po(0-48h)）と、尾静脈内投与後の０から無限大時間まで外挿した血中濃度の積分値（AUC_iv(0-∞)）とを用いて、下式によりBA値を算出した。
【０２７６】
BA(%)=[[(AUC_po(0-48h))/(投与量_po)]/[(AUC_iv(0-∞))/(投与量_iv)]]×100
化合物のBA値が大きいほど経口吸収性は高い。
【０２７７】
本発明の化合物（Ib）と、比較化合物（Ａ）、比較化合物（Ｂ）及び比較化合物（Ｃ）とを比較した結果を表３に示す。

本発明の化合物（Ib）は、特開平８−３３３３５０号公報及び特開平１１‐８０１３５号公報に記載された比較化合物（Ａ）、比較化合物（Ｂ）及び比較化合物（Ｃ）に比べて優れた経口吸収性を示した。
【０２７８】
比較化合物(Ｂ)は、特開平８‐３３３３５０号公報の実施例２７記載の方法により合成した。また、比較化合物（Ａ）及び比較化合物（Ｃ）は以下の方法により製造した。
（製造例１）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（比較化合物（Ａ））
（１）市販の４−ホルミルベンゾニトリル（13.1 g, 99 mmol）とTetrahedron Lett., 1971年，４９３頁に記載された（トリフェニルホスホラニリデン）クロトンアルデヒド（40 g, 120 mmol）をジクロロメタン（200 ml）に溶かし、混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物を真空にて濃縮し、残った固形物をシリカゲル（250 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルにて溶出される分画を集めて濃縮した。この残留物は、目的物の幾何異性体を含んでいた。次にこの残留物をトルエン（150 ml）に溶かし、溶液にタングステンランプ（300 W）の光を１２時間照射しながら還流させた。真空にて溶液を濃縮し、残った油状物をシリカゲル（1.2 kg）を用いたカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−トルエン（１：９）混合溶媒にて溶出される分画を集めて濃縮し、生じた結晶を濾過により集め、４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル3.46 g（収率19%）を淡褐色針状結晶として得た。
【０２７９】
融点147-150℃。
【０２８０】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ： 6.36 (1H, dd, J=15, 8 Hz), 7.00 (1H, d, J=16 Hz), 7.09 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 7.27 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 7.59 (2H, d, J=8 Hz), 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 9.67 (1H, d, J=8 Hz)。
【０２８１】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2226, 1683, 1670, 1626。
【０２８２】
マススペクトル m/z (EI)：183 (M⁺, 100%), 154, 140, 127, 115。
【０２８３】
元素分析：C₁₂H₉NOとして計算値：C, 78.67; H, 4.95; N,7.65。分析値：C, 78.56; H, 5.05; N, 7.62。
（２）（１）で得た４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（240 mg, 1.31 mmol）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（特開平８−３３３３５０号公報に記載； 392 mg, 1.09 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（249 mg, 1.31 mmol）、ジクロロメタン（16 ml）およびモレキュラーシーブス４Ａ（3.9 g）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、固形物を濾過により除き、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、残留物をシリカゲル（15 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒にて溶出し、標記化合物465 mg（収率81%）を固体として得た。結晶性の標品は、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより得られた。
【０２８４】
融点147-149℃。
【０２８５】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ： 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 3.33 (1H, q, J=7 Hz), 3.40 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J=11 Hz), 3,64 (1H, t, J=11 Hz), 4.31 (1H, ddd, J= 11, 5, 2 Hz), 4.43 (1H, ddd, J= 11, 5, 2 Hz), 4.83 (1H, d, J=14 Hz), 5.00 (1H, s), 5.03 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H, d, J=4 Hz), 5.87 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.61 (1H, J=15 Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.87 (1H, dt, J=15, 10 Hz), 7.35 (1H, td, J=8, 7 Hz), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8 Hz), 7.79 (2H, s)。
【０２８６】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2225, 1617, 1603, 1500, 1140。
【０２８７】
マススペクトル m/z (FAB)： 525 (M⁺+1)。
【０２８８】
比旋光度［α］_D ²⁵ -73.4° (c=1.30, CHCl₃)。
【０２８９】
元素分析：C₂₇H₂₆F₂N₄O₃Sとして計算値：C, 61.82; H, 5.00; N,10.68。分析値：C, 62.00; H, 5.01; N, 10.56。
（製造例２）
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（比較化合物（Ｃ））
実施例１−（３）と同様にして、実施例１−（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（708 mg, 3.51 mmol）と（４Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，５−ヘキサンジオール（特開平１１−８０１３５号公報に記載； 1000 mg, 2.93 mmol）を反応させた。粗抽出物をシリカゲル（20 g）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物1.18 g（収率77%）を淡黄色の非晶質の固体として得た。
【０２９０】
NMR スペクトル（270 MHz, CDCl₃)δppm ： 0.83 (3H, d, J=7 Hz), 1.09 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 3.45 (1H, t, J=11 Hz), 3,47 (1H, t, J=11 Hz), 4.11 (1H, ddd, J= 11, 5, 2 Hz), 4.23 (1H, ddd, J= 11, 5, 2 Hz), 4.48 (1H, d, J=14 Hz), 4.86 (1H, s), 4.94 (1H, d, J=14 Hz), 5.03 (1H, d, J=4 Hz), 5.91 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.61 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.65-6.80 (3H, m), 6.95 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.87 (1H, s)。
【０２９１】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2231, 1615, 1499, 1141。
【０２９２】
マススペクトル m/z (EI)： 524 (M⁺, 100%), 368, 224。
【０２９３】
比旋光度［α］_D ²⁵ -66° (c=0.5, CHCl₃)。
（製剤例１）
ハードカプセル剤
標準二分式ハードゼラチンカプセルの各々に、下記組成の化合物を充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
【０２９４】

（製剤例２）
ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリーブ油中に入れた、化合物（Ｉｂ）の混合物を調製し、ゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を含有するソフトカプセルを得て、洗浄後、乾燥する。
（製剤例３）
錠剤
常法に従って、下記組成の錠剤を製造する。
【０２９５】

尚、所望により、剤皮を塗布することができる。
【０２９６】
【発明の効果】
以上より、化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩は、特開平８−３３３３５０号公報に記載された化合物及び特開平１１‐８０１３５号公報に記載された化合物と比べて優れたin vitro抗真菌活性、酸安定性、経口吸収性を示し、又、併せて優れたin vivo抗真菌活性を有し、毒性も低いため、より優れた抗真菌症の治療剤及び予防剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例2で得た化合物の結晶について、銅のＫα線の照射下で得られる粉末Ｘ線回折パターンである。なお、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度を2θの値で示す。
【図２】図２は、実施例３で得た化合物の結晶について、銅のＫα線の照射下で得られる粉末Ｘ線回折パターンである。なお、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度を2θの値で示す。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a triazole compound having excellent antifungal activity and a production intermediate of the compound.
[0002]
[Prior art]
JP-A-8-333350 and JP-A-11-80135 describe a triazole compound that exhibits antifungal activity and has the same basic skeleton as the triazole compound of the present invention.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
As a result of intensive investigations to find a further superior antifungal agent, the present inventors have described a compound represented by the general formula (I) of the present invention (hereinafter referred to as “compound (I)”) in the above-mentioned document. And a compound having a superior antifungal activity and the like and useful as a therapeutic or preventive agent for fungal infection, and a compound represented by the formula (II) (hereinafter referred to as “compound (II)”). ) Was useful as an intermediate for the production of compound (I), and the present invention was completed.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present invention
(1) General formula (I)
[0005]
[Chemical formula 5]

[0006]
[Wherein Ar represents a phenyl group or a phenyl group having 1 to 3 substituents (the substituent represents a halogen atom or a trifluoromethyl group). Or a pharmacologically acceptable ester derivative thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(2) In (1), a compound wherein Ar is a 2,4-difluorophenyl group or a 2-fluorophenyl group, or a pharmacologically acceptable ester derivative thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(3) In (1), a compound wherein Ar is a 2,4-difluorophenyl group, or a pharmacologically acceptable ester derivative thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(4) In (1), the general formula (Ia)
[0007]
[Chemical 6]

[0008]
[Wherein Ar represents a phenyl group or a phenyl group having 1 to 3 substituents (the substituent represents a halogen atom or a trifluoromethyl group). Or a pharmacologically acceptable ester derivative thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(5) (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1, 3-Dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (hereinafter “compound (Ib ) ") Or a pharmacologically acceptable ester derivative thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(6) (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1, Crystals of 3-dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol,
(7) In the crystal described in (6), in the powder X-ray diffraction obtained by irradiation with copper Kα rays, the interplanar spacing d = 3.14, 3.39, 3.71, 3.75, 4.21, 4.88, 5.28, 5.42, 5.89, 5.95, 6.79, 6.86, 8.03, 8.41 angstrom
(8) In the crystal described in (6), in the powder X-ray diffraction obtained by irradiation with copper Kα rays, the interplanar spacing d = 3.62, 3.96, 4.54, 4.59, 4.79, 4.91, 5.32, 5.48, 6.18, Crystals showing a main peak at 7.99, 15.93 angstroms,
(9) A pharmaceutical comprising the compound described in any one of (1) to (8), a pharmacologically acceptable ester derivative, a pharmacologically acceptable salt or crystal as an active ingredient,
(10) Formula (II)
[0009]
[Chemical 7]

[0010]
Or an acetal ester derivative thereof and
(11) In (10), the formula (IIa)
[0011]
[Chemical 8]

[0012]
It is related with the compound represented by these.
[0013]
In the above, “halogen atom” includes, for example, fluorine, chlorine or bromine atom, preferably fluorine or chlorine atom, and most preferably fluorine atom.
[0014]
Examples of Ar include phenyl, dichlorophenyl, difluorophenyl, dibromophenyl, chlorophenyl, fluorophenyl, bromophenyl, trifluorophenyl, trichlorophenyl, tribromophenyl, (trifluoromethyl) phenyl, bis (trifluoromethyl) phenyl, Examples thereof include tris (trifluoromethyl) phenyl, fluoro- (trifluoromethyl) phenyl, chloro- (trifluoromethyl) phenyl group and the like. Ar is preferably a phenyl group having 1 or 2 substituents (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom or a trifluoromethyl group), and more preferably 1 or 2 fluorine atoms. A substituted phenyl group, more preferably a 2-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl or 2,5-difluorophenyl group, and even more Particularly preferred is 2-fluorophenyl or 2,4-difluorophenyl group, and most preferred is 2,4-difluorophenyl group.
[0015]
Compound (I) of the present invention has stereoisomers and geometric isomers. Specifically, since compound (I) has two asymmetric carbon atoms in the molecule, there are optical isomers each having R configuration or S configuration. Of these, each preferably has an R configuration. These optical isomers can be resolved by a general optical resolution technique, or both enantiomers can be obtained by an asymmetric synthesis technique. These optical isomers can be separated by using a usual separation method such as fractional recrystallization or chromatography.
[0016]
In addition, since compound (I) has a 2,5-disubstituted-1,3-dioxane ring, there exists a stereoisomer in which the substituents at the 2-position and 5-position are in cis or trans configuration. Of these, the trans isomer is preferred. These cis and trans isomers can be separated by using a conventional separation method such as fractional recrystallization or chromatography.
[0017]
Furthermore, since compound (I) has two double bonds, there are geometric isomers each having (E) or (Z) configuration. Of these, each preferably is an isomer of the (E) configuration. These geometric isomers can be separated by using a usual separation method such as fractional recrystallization or chromatography.
[0018]
The present invention includes each of the above isomers or a mixture of two or more isomers.
[0019]
Of these isomers, the most preferred isomer is the isomer represented by the formula (Ia).
[0020]
The “pharmacologically acceptable ester derivative” of compound (I) is a compound (group) that is cleaved by a chemical or biological method such as hydrolysis in the human or animal body to form the original compound or a salt thereof. I) refers to ester derivatives (so-called “prodrugs”) in which the hydroxyl group is protected. Whether or not such ester derivatives are administered to laboratory animals such as rats and mice by oral or intravenous injection, and subsequent animals This can be determined by examining the body fluids of these compounds and detecting the original compound or a salt thereof. Since the compound (I) of the present invention has a hydroxyl group, this functional group can lead to a pharmacologically acceptable ester derivative. Examples of such pharmacologically acceptable ester derivatives include ester derivatives in which a hydrogen atom in a hydroxyl group is substituted with an acyl group.
[0021]
Here, examples of the acyl group include groups such as an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an aminoacyl group, and a phosphoric acid group.
[0022]
The “aliphatic acyl group” is an alkanoyl group having 1 to 20 carbon atoms, and the alkanoyl group may have 1 to 3 multiple bonds. Examples of such a group include an alkylcarbonyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenylcarbonyl group having 3 to 20 carbon atoms, an alkynylcarbonyl group having 3 to 20 carbon atoms, and the like. May be substituted with at least one substituent such as a hydroxyl group, an alkanoyloxy group, a phosphoric acid group, a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group.
[0023]
Examples of the alkylcarbonyl group having 1 to 20 carbon atoms include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3-ethyloctanoyl 3,7-dimethyloctanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl, 1-methylpentadecanoyl, 14-methylpentadecanoyl, 13,13-dimethyltetradecanoyl, Examples include heptadecanoyl, 15-methylhexadecanoyl, octadecanoyl, 1-methylheptadecanoyl, nonadecanoyl, or eicosanoyl group.
[0024]
Examples of the alkenylcarbonyl group having 3 to 20 carbon atoms include acryloyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl, and (E) -2-methyl-2-butanoyl group.
[0025]
Examples of the alkynylcarbonyl group having 3 to 20 carbon atoms include a propioroyl group.
[0026]
Examples of the “aromatic acyl group” include arylcarbonyl groups having 7 to 11 carbon atoms such as benzoyl, α-naphthoyl and β-naphthoyl. The aryl ring of these aromatic acyl groups has at least one alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aromatic acyl group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom Substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group (the alkoxy moiety has 1 to 4 carbon atoms), a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a phosphate group A substituent such as an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkanoyloxyalkyl group (the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms), or an alkyl group having 2 to 5 carbon atoms substituted with a carboxy group. May be substituted.
[0027]
Examples of the “alkoxycarbonyl group” include an alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl group. The alkyl moiety of these alkoxycarbonyl groups includes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkanoyloxy group, a phosphate group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group (alkoxy moiety). Has 1 to 4 carbon atoms), a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a phosphate group, or a carbon number 2 to 5 substituted with a carboxy group It may be substituted with a substituent such as an alkyl group.
Examples of the “aralkyloxycarbonyl group” include an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 20 carbon atoms such as benzyloxycarbonyl. The aryl ring of these aralkyloxycarbonyl groups is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, a phosphate group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group (the alkoxy moiety is 1 to 4 carbon atoms), a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a phosphoric acid group, or 2 to 5 carbon atoms substituted with a carboxy group It may be substituted with a substituent such as an alkyl group.
[0028]
Examples of the “aminoacyl group” include amino acid groups such as glycyl, alanyl, leucyl, phenylalanyl, glutamyl and asparagyl; aminoalkanoyl having 1 to 10 carbon atoms such as β-alanyl, aminobutyryl and aminooctanoyl. Groups and the like.
[0029]
Examples of the “phosphoric acid group” include phosphoric acid; a monoalkyl phosphoric acid group in which an alkyl moiety has 1 to 20 carbon atoms, such as methyl phosphoric acid, ethyl phosphoric acid, propyl phosphoric acid, butyl phosphoric acid, decyl phosphoric acid, octadecyl phosphoric acid; Dialkyl phosphate groups where each alkyl moiety has 1 to 20 carbon atoms, such as phosphoric acid, diethyl phosphate, dipropyl phosphate, dibutyl phosphate, didecyl phosphate, dioctadecyl phosphate (each alkyl moiety may be the same or different) Etc.
[0030]
In the above, the “pharmacologically acceptable salt” of compound (I) or a pharmacologically acceptable ester derivative thereof refers to a salt that has no significant toxicity and can be used as a medicine.
[0031]
Compound (I) and ester derivatives thereof have a basic triazole group and may have an aminoacyl group, and therefore can form a salt with an acidic compound. Examples of such salts include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and nitric acid; and carboxylates such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, citric acid and malic acid. Examples include salts of acids; salts of sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid; salts of amino acids such as glutamic acid and aspartic acid. Preferred are salts of inorganic acids or carboxylic acids, and particularly preferred are salts of hydrochloric acid, nitric acid, fumaric acid, maleic acid or oxalic acid.
[0032]
Since the ester derivative of compound (I) may have an acidic phosphate group or carboxyl group, it can form a salt with a basic compound. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium, potassium and lithium; alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium; inorganic salts such as ammonium; t-octylamine, dibenzylamine and morpholine. , Glucosamine, phenylglycine alkyl ester, ethylenediamine, methylglucamine, guanidine, diethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, procaine, diethanolamine, benzylphenethylamine, piperazine, tetramethylammonium, tris ( And salts of organic bases such as hydroxymethyl) aminomethane.
[0033]
Compound (I) or a pharmacologically acceptable ester derivative thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof absorbs water and becomes adsorbed water or becomes a hydrate when left in the air. Such hydrates and solvates are also encompassed by the present invention, although some other solvents may be absorbed and become solvates.
[0034]
The crystal of the compound (Ib) of the present invention refers to a solid whose internal structure is composed of regularly repeated constituent atoms (or a group thereof) in a three-dimensional manner, and has no amorphous structure having such a regular internal structure. Distinguish from solid.
[0035]
Even crystals of the same compound (Ib) may produce crystals (crystal polymorphs) having a plurality of different internal structures and physicochemical properties depending on the crystallization conditions. Any of the above polymorphs may be used, or a mixture of two or more polymorphs may be used.
[0036]
As crystals of these compounds (Ib), for example, in powder X-ray diffraction obtained by irradiation with copper Kα rays, the interplanar spacing d = 3.14, 3.39, 3.71, 3.75, 4.21, 4.88, 5.28, 5.42, 5.89, Crystals with main peaks at 5.95, 6.79, 6.86, 8.03, 8.41 angstroms or crystal spacing d = 3.62, 3.96, 4.54, 4.59, 4.79, 4.91, 5.32, 5.48, 6.18, 7.99, 15.93 angstroms Can be mentioned. Here, the main peak means a peak having a diffraction intensity of 2000 cps or more.
[0037]
The “acetal derivative” of the compound (II) and the compound (IIa) means that the aldehyde group of the compound (II) and the compound (IIa) is represented by the formula CH (OR¹) (OR²) Is a derivative protected as a group represented by Where R¹And R²Are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R¹And R²Are bonded to each other to represent an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms.
[0038]
In the above, examples of the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl or t-butyl group. is there.
[0039]
Examples of the “C 1-4 alkylene group” include methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene or 3-methyltrimethylene group. Preferably, it is an ethylene group.
[0040]
The “acetal derivative” of compound (II) and compound (IIa) is preferably represented by the formula CH (OR¹) (OR²R of the acetal group represented by¹And R²Are derivatives in which both are methyl groups.
[0041]
Since compound (II) or an acetal derivative thereof has two double bonds, there are geometric isomers each of which is (E) or (Z). The present invention includes each isomer or a mixture of two or more isomers. Of these, compound (IIa) or an acetal derivative thereof, each preferably having the (E) configuration, is preferable.
[0042]
Compound (II) or its acetal derivative absorbs moisture by leaving it in the atmosphere and may become adsorbed water or become a hydrate, or absorb some other solvent, Such hydrates and solvates are also encompassed by the present invention.
[0043]
Compound (I) is preferably
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2-fluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (4-fluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,3-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,5-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (4-chlorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
And more preferably
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2-fluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (4-fluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,3-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,5-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
And most preferably
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
It is.
[0044]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Compound (I) can be easily produced using the method shown as [Method A] below.
[Method A]
Method A is a method for producing compound (I) and is represented by the following reaction formula.
[0045]
[Chemical 9]

[0046]
Method A can be achieved by reacting compound (V) with compound (II) in the presence of an acetalizing reagent in an inert solvent while removing water produced by the reaction.
[0047]
In Method A, instead of compound (V), a salt of compound (V) or the following formula (Va)
[0048]
[Chemical Formula 10]

[0049]
(In the formula, Ar is the same as described above. R^FourRepresents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an aryl group having 6 to 10 carbon atoms. ) Can be used as a raw material.
[0050]
R above^FourIn the definition of “C1-C6 alkyl group”, for example, a C1-C6 group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl or hexyl group is used. Six straight chain or branched chain alkyl groups, preferably a straight chain or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
[0051]
The “aryl group having 6 to 10 carbon atoms” is, for example, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyl, indenyl or naphthyl group, and is preferably a phenyl group.
[0052]
Of these, preferred R^FourIs a phenyl group.
[0053]
Compound (V) can be produced by the method disclosed in JP-A-8-333350 or a method analogous thereto. Compound (Va) can be obtained as an intermediate product in the production process of compound (V) described in the above literature, and the salt of compound (V) can be obtained by deprotection reaction of compound (Va) with an acid. Obtainable.
[0054]
In Method A, an acetal derivative of compound (II) can be used as a raw material instead of compound (II).
[0055]
Compound (II) can be produced by Method B described later, and an acetal derivative of Compound (II) can be obtained by using an acetal derivative of Compound (IV) as a raw material of Method B.
[0056]
Compound (II) or an acetal derivative thereof used in Method A can be used in an amount of 0.5 to 2 molar equivalents, preferably 0.9 to 1.2 molar equivalents, relative to Compound (V).
[0057]
The solvent used in Method A is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran. And aprotic solvents such as or a mixture thereof. Preferred are halogenated hydrocarbons or ethers, and particularly preferred is dichloromethane or tetrahydrofuran.
[0058]
Examples of the acetalization reagent used in Method A include inorganic acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, and nitric acid; Lewis acids such as boron trifluoride, zinc chloride, magnesium bromide, titanium tetrachloride, and aluminum chloride; Sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid; carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, citric acid or chlorotrimethylsilane And silylating reagents such as trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate. Preferred are sulfonic acids, and particularly preferred is p-toluenesulfonic acid.
[0059]
The amount of the acetalizing reagent used in Method A is 0.5 to 3 molar equivalents, preferably 1.0 to 1.4 molar equivalents, relative to compound (V).
[0060]
The water produced in the reaction can be removed by azeotropy with the solvent used or suction under reduced pressure, but a dehydrating agent such as molecular sieves can also be used.
[0061]
The reaction temperature varies depending on the kind of the acetalizing reagent and the solvent, but is usually in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and preferably in the range of 5 ° C. to 40 ° C.
[0062]
The reaction time varies depending on the kind of the acetalizing reagent and the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0063]
After completion of the reaction, the target compound (I) of this reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method after neutralizing the reaction solution with sodium bicarbonate water and the like. For example, it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
[0064]
If necessary, the obtained compound (I) can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
[0065]
The pharmacologically acceptable ester derivative of compound (I) can be produced by a method usually used in the field of pharmaceutical production chemistry. In particular, among the pharmacologically acceptable ester derivatives, various acyl derivatives can be produced by a method generally used as a hydroxylation reaction.
[0066]
Thus obtained compound (I) or an ester derivative thereof can be converted into a pharmacologically acceptable salt by adding a pharmacologically acceptable acid or base in a solvent.
[0067]
The solvent to be used is not particularly limited. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ethyl acetate Mention may be made of esters such as: alcohols such as methanol and ethanol; ketones such as acetone; nitriles such as acetonitrile; hydrocarbons such as hexane and cyclohexane or mixtures thereof.
[0068]
Any acid may be used as long as it is pharmacologically acceptable. For example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and nitric acid; acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid Examples thereof include carboxylic acids such as acid, citric acid and malic acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid; and amino acids such as glutamic acid and aspartic acid. Preferred are inorganic acids or carboxylic acids, and particularly preferred are hydrochloric acid, nitric acid, fumaric acid, maleic acid or oxalic acid.
[0069]
Any base may be used as long as it is pharmacologically acceptable, for example, an alkali metal hydroxide or alkaline earth such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, calcium hydroxide. Metal hydroxides; alkali metal carbonates or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate; alkalis such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate Metal hydrogen carbonates; inorganic salts such as ammonia; t-octylamine, dibenzylamine, morpholine, glucosamine, phenylglycine alkyl ester, ethylenediamine, methylglucamine, guanidine, diethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, N, N'- The Down Jill ethylenediamine, chloroprocaine, procaine, diethanolamine, benzylphenethylamine, can be mentioned piperazine, tetramethylammonium and tris salts with organic bases such as (hydroxymethyl) aminomethane.
[0070]
The target salt is usually obtained as a crystal or powder from a solution of compound (I) or an ester derivative thereof and an acid or base. Moreover, it can also obtain as a precipitate by adding the solvent which does not dissolve a salt to the solution containing a salt, and can also obtain by distilling a solvent off from the solution containing a salt.
[Method B]
Method B is a method for producing compound (II), which is a raw material compound of Method A, and is represented by the following reaction formula.
[0071]
Embedded image

[0072]
Method B involves reacting 4- (methyl halide) -3-fluorobenzonitrile [compound (VI)] [see J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)] with compound (VII). This is achieved by preparing compound (III) and then reacting with compound (IV).
[0073]
In the above formula, X represents a halogen atom (preferably a chlorine or bromine atom), and R^ThreeRepresents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a fluorine atom.
[0074]
Here, examples of the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a fluorine atom” include, for example, methyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoro Ethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, propyl, isopropyl, 3-fluoropropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, 4-fluorobutyl, pentyl or hexyl group, etc. Is mentioned.
[0075]
R^ThreeIs preferably 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl or 2,2,2-trifluoroethyl group. A primary alkyl group, more preferably a primary alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and most preferably an ethyl group.
[0076]
In Step B-1, in the solvent or in the absence of a solvent, 4- (methyl halide) -3-fluorobenzonitrile [Compound (VI)] [J. Med. Chem., 40, 2064 ( 1997)] is heated with compound (VII) to produce compound (III).
[0077]
Examples of the compound (VI) include 4- (chloromethyl) -3-fluorobenzonitrile and 4- (bromomethyl) -3-fluorobenzonitrile, and preferably 4- (bromomethyl) -3-fluoro. Benzonitrile.
[0078]
Examples of the compound (VII) include tri-primary alkyl phosphites having 3 to 12 carbon atoms such as trimethyl phosphite, triethyl phosphite, tripropyl phosphite, tributyl phosphite, or tris (2 , 2,2-trifluoroethyl) phosphites, such as tris (fluoro primary alkyl) phosphites having 3 to 12 carbon atoms, preferably tri primary alkyl phosphites having 3 to 12 carbon atoms. Phytes, more preferably triethyl phosphite.
[0079]
Compound (VII) can be used usually in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents, relative to Compound (VI).
[0080]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples of such solvents include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, heptane, octane, nonane, decane, and decalin; substituted with alkyl or halogen such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, ethylbenzene, and chlorobenzene. Aromatic hydrocarbons that may be used; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloroethane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane and dioxane; nitriles such as acetonitrile Aprotic solvents such as amides such as dimethylformamide or mixtures thereof; It is preferably carried out in the absence of a solvent.
[0081]
The reaction is usually carried out at 80 ° C. to 170 ° C., preferably 85 ° C. to 150 ° C.
[0082]
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature and the solvent, it is generally 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
[0083]
After completion of the reaction, a volatile component, that is, an excess amount of compound (VII), a by-product generated by the reaction, and the solvent are distilled off under reduced pressure to obtain compound (III).
[0084]
The obtained compound (III) can be used for the reaction in Step B-2 without further purification, but if necessary, further purification can be performed by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography. You can also.
[0085]
In Step B-2, compound (III) is subjected to a condensation reaction with compound (IV) or an acetal derivative thereof in a solvent in the presence of a base, and then subjected to a deprotection reaction as necessary to give compound (II). ) Or an acetal derivative thereof.
[0086]
“Acetal derivative” of compound (IV) means that one of two aldehyde groups of compound (IV) is represented by the formula CH (OR¹) (OR²) Represents a protected derivative as a group represented by (R)¹And R²Is the same as above. ).
[0087]
The “acetal derivative” of compound (IV) is preferably dimethyl acetal or ethylene acetal, and most preferably dimethyl acetal.
[0088]
Compound (IV) or an acetal derivative thereof can be prepared by methods known in the literature [Chem. Ber., 45, 1748 (1912), Tetrahedron Lett., 38, 1121 (1997), Justus Liebigs Ann. Chem., 638, 187 (1960), J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1907 (1991)] or a similar method.
[0089]
Compound (IV) or an acetal derivative thereof can be generally used in an amount of 0.5 to 1.5 molar equivalents, preferably 0.9 to 1.2 molar equivalents, relative to compound (III).
[0090]
The solvent used for the condensation reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples of such solvents include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene and toluene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or mixtures thereof. it can. Preferred are ethers, and particularly preferred is tetrahydrofuran.
[0091]
The base to be used is not particularly limited as long as it has basicity to extract an active proton from compound (III). Examples of such a base include organic lithiums such as methyl lithium, butyl lithium and phenyl lithium; metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; sodium methoxide, potassium tert- Mention may be made of metal alkoxides such as butoxide; alkali metallated sulfoxides such as dimsyl sodium. Preferred are organolithiums, and particularly preferred is butyllithium.
[0092]
The base can be used usually in an amount of 0.9 to 1.5 molar equivalents, preferably 1 to 1.1 molar equivalents, relative to compound (III).
[0093]
The reaction temperature of the condensation mainly varies depending on the type of base used, but is usually −78 ° C. to room temperature, and preferably −20 ° C. to 10 ° C.
[0094]
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature and solvent, it is generally 30 min to 24 hr, preferably 1 hr to 3 hr.
[0095]
After completion of the condensation reaction, an aqueous solution of an acid is added to the mixture as necessary, followed by stirring to remove the acetal protecting group and produce compound (II).
[0096]
The acid used will not be specifically limited if it is an acid normally used by organic synthetic chemistry. Examples of such acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid; formic acid, Examples thereof include carboxylic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid and citric acid. Preferred are inorganic acids, and particularly preferred is hydrochloric acid.
[0097]
The amount of the acid is not particularly limited, but is preferably an amount such that the pH of the reaction solution after adding the acid exhibits −1 to 3, particularly preferably an amount exhibiting 0 to 1.
[0098]
The reaction temperature for the acid treatment is usually −10 to 40 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
[0099]
The reaction time varies mainly depending on the pH and reaction temperature, but is usually 0.2 to 3 hours, preferably 0.5 to 1.5 hours.
[0100]
The produced compound (II) or its acetal derivative can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent that is not mixed with water to the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
[0101]
The obtained compound (II) or an acetal derivative thereof can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
[0102]
Compound (II) can be produced by the method described in JP-A-8-333350 or a method analogous thereto, in addition to the above-mentioned method B.
[0103]
Compound (Ia), which is an isomer of compound (I), has the following formula (Vb)
[0104]
Embedded image

[0105]
It can manufacture by performing the above-mentioned A method by using the compound represented by these, and a compound (IIa) as a raw material compound. The method gives a mixture of compounds in which the substituents at the 2- and 5-positions on the 1,3-dioxane ring are in the cis or trans configuration, but the trans is obtained by subjecting the mixture to chromatography or recrystallization. Compound (Ia) which is an isomer can be isolated. Moreover, the trans isomer on a dioxane ring can be advantageously manufactured by performing reaction, removing the water produced | generated in A method under reduced pressure.
[0106]
Compound (Vb) can be obtained by the method described in JP-A-8-333350 or a method analogous thereto. Compound (IIa) can be obtained by using fumaraldehyde = monodimethylacetal as compound (IV) in the above-mentioned Method B.
[0107]
The crystal of compound (Ib) or a salt thereof can be produced by concentrating the solution, cooling, mixing a good solvent and a poor solvent, etc., and leading compound (Ib) to a supersaturated state. Crystal precipitation can be initiated spontaneously in a reactor, for example, but can be initiated or accelerated by mechanical stimulation such as seed crystal inoculation, ultrasonic stimulation or rubbing the surface of the reactor.
[0108]
As the compound (Ib) to be subjected to crystallization, a compound isolated in the method A or a reaction crude product containing the compound (Ib) can be used.
[0109]
Examples of the concentration method include a method of evaporating the solvent while heating at normal pressure or reduced pressure using a rotary evaporator or the like.
[0110]
The temperature for cooling varies depending on the solvent and the like, but is usually 0 ° C. to room temperature.
[0111]
Examples of the method of mixing the good solvent and the poor solvent include a method of adding the poor solvent to the good solvent solution containing the compound (Ib) and cooling as required.
[0112]
Examples of good solvents for compound (Ib) include acetates such as ethyl acetate; ketones such as acetone and 2-butanone; primary alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; and tetrahydrofuran. Cyclic ethers; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform. Of these, ethyl acetate, acetone or ethanol is preferred.
[0113]
The poor solvent of the compound (Ib) varies depending on the solvent used as a good solvent. For example, aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether, pentane, hexane and heptane; acyclic ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether Aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene; secondary or tertiary alcohols such as 2-propanol and 2-methyl-2-propanol, water, and the like. Among these, preferred are Hexane, heptane, diisopropyl ether, 2-propanol or water.
[0114]
In the crystal of the present invention, preferably, hexane is added to an ethyl acetate solution containing the compound (Ib), or the compound (Ib) is dissolved in a 2-propanol-ethyl acetate solvent with heating, and cooled as necessary. It is manufactured by.
[0115]
Compound (I) of the present invention and pharmacologically acceptable ester derivatives thereof and pharmacologically acceptable salts thereof are Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Mucor, Histoplasma, Blastmyces, Coccidioides, Coccidioides, Trichofton, Epidermofton, Microsporum, Malassezia, Pseudorescheria, Sporothrix, Rinosporidium, Fonsecaea, Wanghiera, Fialophora, Exophiala, Clado Sporium, Alternaria, Aureobasidium, Caetium, Curbularia, Drexella, Mycocentrospora, Foma, Hendersonula, Scutaridium, Corynespora, Leptosperia, Magyre Genus, Neotestus genus, Sedsporium genus, Pirenocateta genus, Geotricum genus, Trichosporon genus, Chrysosporium genus, Coprinus genus, Schizofilm spp. Since it has excellent antifungal activity against fungi such as scoprariopsis genus, saccharomyces genus, cephalosporium genus, roboa genus, lysopus genus, lysomucor genus, and absidisia genus, The pharmacologically acceptable salts can be used as medicaments, in particular as antifungal agents.
[0116]
When used as a medicine, it is mixed with itself or appropriate pharmacologically acceptable excipients, diluents, orally, orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, It can be administered parenterally by injection, topical administration, vaginal agent, transdermal absorption agent or the like, orally or nasally by inhalation.
[0117]
These formulations include excipients (eg, sugars such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbit; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline cellulose, Low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cellulose derivatives such as internally cross-linked sodium carboxymethylcellulose; gum arabic; dextran; pullulan; light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate Silicates such as; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate), binders (eg For example, the starch derivatives or cellulose derivatives mentioned above; gelatin; polyvinyl pyrrolidone; Magrogol etc.), disintegrating agents (for example, the starch derivatives or cellulose derivatives mentioned above; chemistry such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinyl pyrrolidone) Modified starches or cellulose derivatives, etc.), lubricants (eg talc; stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate, magnesium stearate; waxes such as beeswax, geirow; glycol; fumaric acid Carboxylic acids such as calcium sulfate; sulfates such as calcium sulfate; leucine; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; starch derivatives and the like in the above-mentioned excipients, stabilizers (for example, methylparaben, propylparaben) Parahydroxybenzoates such as chlorobenzene; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; acetic anhydride; sorbic acid; Adipic acid; sodium carboxylate such as sodium benzoate; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; antioxidants such as retinoyl, tocopherol and sodium ascorbate, synthetic hydrosulfite, etc. ), Flavoring agents (eg, commonly used sweeteners, acidulants, fragrances, etc.), suspending agents (eg, polysorbate 80, sodium carboxymethylcellulose, etc.), diluents, solvent for preparation (eg, water, Ethanol, glycerin Using additives such as saline, glucose solution, α, β, or γ-cyclodextrin having 2 to 11 hydroxypropyl groups per cyclodextrin molecule, propylene glycol, polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 400, etc.) It is manufactured by a known method.
[0118]
The amount used varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 1 mg per day (preferably 5 mg), the upper limit is 2000 mg (preferably 1000 mg), and in the case of intravenous administration, It is desirable to administer a lower limit of 0.1 mg per day (preferably 0.5 mg) and an upper limit of 600 mg (preferably 500 mg) to an adult 1 to 6 times per day depending on symptoms.
[0119]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example, a test example, a manufacture example, and a formulation example are given and this invention is demonstrated further in detail, the scope of the present invention is not limited to this.
Example 1
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol.
[0120]
Embedded image

[0121]
(1) 4- (Bromomethyl) -3-fluorobenzonitrile (1.5 g, 7.0 mmol) [see J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)] and triethyl phosphite (1.4 g, 8.4 mmol) ) Was heated at 150 ° C. for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, further heated at 100 ° C. for 1 hour while sucking with a vacuum pump to remove volatile components, and 1.97 g of diethyl 4-cyano-2-fluorobenzylphosphonate (quantitative yield) was obtained as an oil. Obtained as a product (solidified in freezer). The resulting oil was used in the next step without further purification.
[0122]
NMR spectrum (270 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.27 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.24 (2H, d, J = 22.3 Hz), 4.00-4.05 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.43 ( 1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, td, J_t= 9.2 Hz, J_d= 2.6 Hz).
[0123]
IR spectrum νmax CHCl_Three cm^-1: 2237, 1262, 1054, 1029.
[0124]
Mass spectrum m / z (EI): 271 (M⁺), 139, 109 (100%), 93.
(2) A solution of diethyl 4-cyano-2-fluorobenzylphosphonate (209 mg, 0.77 mmol) obtained in (1) in dry tetrahydrofuran (4 ml) was cooled to -78 ° C and stirred. (Hexane solution, 1.53N, 0.5 mL, 0.77 mmol) was added dropwise. The solution was further stirred at −78 ° C. for 30 minutes, and then a commercially available solution of fumaraldehyde = monodimethylacetal (100 mg, 0.77 mmol) in dry tetrahydrofuran (2 mL) was added dropwise. After the mixture was stirred at −78 ° C. for an additional 2 hours, the dry ice bath was replaced with an ice bath and the mixture was stirred for an additional 15 minutes. 0.1N hydrochloric acid (3.9 mL, 0.39 mmol) was added and the mixture was stirred in an ice bath for 30 minutes and at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added in an ice bath and the mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with water and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the crystalline residue was recrystallized from an ethyl acetate-hexane mixed solvent to give 3-fluoro-4-[(1E, 3E) -5-oxo-1,3-pentadienyl] benzonitrile 127. mg (yield 87%) was obtained as pale yellow crystals.
[0125]
Melting point 174-177 ° C.
[0126]
NMR spectrum (270 MHz, CDCl_Three) δppm: 6.36 (1H, dd, J = 15, 8 Hz), 7.14 (1H, d-like, J = 3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, ddd, J = 15, 8, 3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 10, 1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.67 (1H, t, J = 8 Hz), 9.68 (1H, d, J = 8 Hz).
[0127]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 2230, 1681, 1672, 1621, 1421, 1159, 1124.
[0128]
Mass spectrum m / z (EI): 201 (M⁺), 172 (100%), 158, 145.
[0129]
Elemental analysis: C₁₂H₈As FNO
Calculated: C, 71.64; H, 4.01; N, 6.96.
[0130]
Analytical value: C, 71.84; H, 4.27; N, 6.83.
(3) 3-Fluoro-4-[(1E, 3E) -5-oxo-1,3-pentadienyl] benzonitrile (4.63 g, 23.0 mmol) obtained in (2), (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-[[1- (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl] thio] -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol ( As described in JP-A-8-333350; a mixture of 8.73 g, 24.3 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (5.07 g, 26.7 mmol), and dry tetrahydrofuran (200 ml) was allowed to stand at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated on a rotary evaporator and dried by suction with a vacuum pump at room temperature. The obtained residue was dissolved in dry tetrahydrofuran (150 ml), concentrated and dried in the same manner as described above. The same operation was further repeated twice, and then the residue was dissolved by adding dry tetrahydrofuran (150 ml), and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the stirring solution. The product was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the resulting oily residue was subjected to column chromatography using silica gel (500 g) and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (2: 1) to give 9.35 g (yield) of the title object compound. 74%) was obtained as a pale yellow amorphous solid.
[0131]
NMR spectrum (400MHz, CDCl_Three) δppm: 1.19 (3H, d, J = 7 Hz), 3.33 (1H, q, J = 7 Hz), 3.40 (1H, tt, J = 11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J = 11 Hz), 3.64 (1H, t, J = 11 Hz), 4.30 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.43 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.83 (1H , d, J = 14 Hz), 5.01 (1H, s), 5.03 (1H, d, J = 14 Hz), 5.07 (1H, d, J = 4 Hz), 5.90 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 15, 11 Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 16 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 16, 11 Hz), 7.3-7.4 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8 Hz), 7.79 ( 2H, s).
[0132]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 2232, 1616, 1499, 1418, 1140.
[0133]
Mass spectrum m / z (FAB): 543 (M⁺+1).
[0134]
Specific rotation [α]_D ^{twenty five}-76.6 ° (c = 1.00, CHCl_Three).
(Example 2)
Compound (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl]-of Example 1 1,3-Dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol -It was dissolved in a mixed solvent of ethyl acetate (9: 1) when heated, and the mixture was irradiated with ultrasonic waves in an ultrasonic bath. The resulting powder was collected by filtration to obtain crystals having a melting point of 111 to 112 ° C.
[0135]
FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern obtained by irradiation with copper Kα rays of this crystal. The vertical axis of the powder X-ray diffraction pattern indicates the diffraction intensity in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the diffraction angle as a value of 2θ. The surface distance d can be calculated as n = 1 in the formula: 2dsinθ = nλ.
[0136]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 2232, 1616, 1499, 1419, 1141.
(Example 3)
Compound (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl]-of Example 1 1,3-Dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol dissolved in ethyl acetate Then, hexane was added so that ethyl acetate: hexane = 1: 1, and recrystallization was performed to obtain crystals having a melting point of 127 to 128 ° C.
[0137]
FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern obtained by irradiation with copper Kα rays of this crystal. The vertical axis of the powder X-ray diffraction pattern indicates the diffraction intensity in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the diffraction angle as a value of 2θ. The surface distance d can be calculated as n = 1 in the formula: 2dsinθ = nλ.
[0138]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 2232, 1616, 1499, 1419, 1140.
Example 4
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (synthesis by dehydration with molecular sieves) )
[0139]
Embedded image

[0140]
3-Fluoro-4-[(1E, 3E) -5-oxo-1,3-pentadienyl] benzonitrile (760 mg, 3.77 mmol) obtained in (2) of Example 1 and (2R, 3R) -2 -(2,4-Difluorophenyl) -3-[[1- (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl] thio] -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (Described in JP-A-8-333350; 1.36 g (3.77 mmol) is dissolved in dichloromethane (13 ml), p-toluenesulfonic acid monohydrate (791 mg, 4.16 mmol) is added, and the mixture is rotovapped. Dichloromethane (13 ml) and molecular sieves 4A (13 g) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature overnight, aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the molecular sieves were removed by filtration. water and The organic layer was dried and the solvent was removed under reduced pressure, and the oily residue obtained was subjected to column chromatography using silica gel (20 g), and ethyl acetate-hexane (1: 1). Elution with a mixed solvent gave 1.42 g (yield 69%) of the title compound as an amorphous solid with various spectral data consistent with the data described in Example 1- (3).
(Example 5)
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2-fluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
[0141]
Embedded image

[0142]
(1) (2R, 3S) -2- (2-Fluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane (Chem. Pharm. Bull. 43, 441-449 (1995); 0.93 g, 4.0 mmol) and trans-5- (acetylthio) -2-phenyl-1,3-dioxane (described in JP-A-8-333350; 1.14 g, 4.8 mmol) was dissolved in ethanol (15 ml), and 4.9 N sodium methoxide methanol solution (0.12 ml, 0.59 mmol) was added. The mixture was stirred at 87 ° C. for 13 hours. The mixture was cooled and then partitioned between ethyl acetate and aqueous ammonium chloride. The organic layer was washed with saturated brine. The oily residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography using 75 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (3: 2) to give (2R, 3R)- 2- (2-Fluorophenyl) -3-[(trans-2-phenyl-1,3-dioxane-5-yl) thio] -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 0.68 g (40% yield) of 2-butanol was obtained as an amorphous solid.
[0143]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.21 (3H, d, J = 7 Hz), 3.42 (1H, q, J = 7 Hz), 3.49 (1H, tt, J = 11, 5 Hz), 3.75 (2H, t, J = 11 Hz), 3.72 (2H, t, J = 11 Hz), 4.41 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.52 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.89 (1H , d, J = 14 Hz), 4.92 (1H, d, J = 1 Hz), 5.07 (1H, d, J = 14 Hz), 5.49 (1H, s), 6.94-7.03 (2H, m), 7.17 -7.23 (1H, m), 7.33-7.41 (3H, m), 7.49 (2H, dd, J = 7, 2 Hz), 7.75 (1H, s), 7.77 (1H, s).
[0144]
IR spectrum νmax CHCl_Three cm^-1: 3131, 1732, 1376, 1140.
[0145]
Mass spectrum m / z (FAB): 430 (M⁺+1).
(2) (2R, 3R) -2- (2-Fluorophenyl) -3-[(trans-2-phenyl-1,3-dioxane-5-yl) thio] -1- (1) obtained in (1) 1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (13 g, 30.3 mmol) is dissolved in toluene (80 ml), 1 N hydrochloric acid (110 ml, 110 mmol) is added and the mixture is 2.5. Heated to 50 ° C. for hours. The aqueous layer was separated, and the oil layer was further extracted twice with dilute hydrochloric acid and once with brine. The aqueous layers were combined and sodium bicarbonate was added in small portions carefully until there was no carbon dioxide bubbling. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was concentrated under reduced pressure to obtain a solid residue. This was collected by filtration and washed with a small amount of ethyl acetate to give (2R, 3R) -2- (2-fluorophenyl) -3-[[1- (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl] thio] -1 -(1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol 5.57 g (55% yield) was obtained as a light brown solid.
[0146]
Melting point 121-123 ° C.
[0147]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.21 (3H, d, J = 7 Hz), 2.47 (1H, t, J = 6 Hz), 2.78 (1H, t, J = 6 Hz), 3.24 (1H, quint, J = 6 Hz) , 3.50 (1H, q, J = 7 Hz), 3.7-4.0 (4H, m), 4.92 (1H, d, J = 14 Hz), 5.14 (1H, d, J = 14 Hz), 5.16 (1H, s), 6.97 (1H, ddd, J = 12, 8, 1 Hz), 7.02 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.22 (1H, tdd, J = 8, 5, 2 Hz), 7.39 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.765 (1H, s), 7.770 (1H, s).
[0148]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 1513, 1485, 1451, 1275, 1209, 1136, 1072, 1054.
[0149]
Mass spectrum m / z (FAB): 342 (M⁺+1).
[0150]
Specific rotation [α]_D ^{twenty five}-78.2 ° (c = 1.16, CHCl_Three).
[0151]
Elemental analysis: C₁₅H₂₀F₂N_FourO_ThreeCalculated as S: C, 52.77; H, 5.91; N, 12.31. Analytical value: C, 52.74; H, 5.95; N, 12.24.
(3) (2R, 3R) -2- (2-Fluorophenyl) -3-[[1- (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl] thio] -2-butanol obtained in (2) (510.7 mg, 1.50 mmol), 3-fluoro-4-[(1E, 3E) -5-oxo-1,3-pentadienyl] benzonitrile (300 mg, 1.5 mmol) and p-toluene obtained in Example 1- (2). The sulfonic acid monohydrate (283.1 mg, 1.64 mmol) was reacted and treated in the same manner as in Example 1- (3) to give a crude product of the title compound as an oil after extraction. It was subjected to column chromatography using 50 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1) to give 431 mg (yield 55%) of the title compound as a colorless amorphous solid. Obtained.
[0152]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.19 (3H, d, J = 7 Hz), 3.39 (1H, q, J = 7 Hz), 3.38-3.45 (1H, m), 3.62 (1H, t, J = 11 Hz), 3.65 ( 1H, t, J = 11 Hz), 4.31 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.44 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.87 (1H, d, J = 14 Hz), 4.92 (1H, s), 5.04 (1H, d, J = 14 Hz), 5.07 (1H, d, J = 4 Hz), 5.90 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 15, 11 Hz), 6.75 (1H, d, J = 15 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 15, 11 Hz), 6.92-7.02 (2H, m), 7.18- 7.23 (1H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.77 (1H, s).
[0153]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3426, 2852, 2231, 1141.
[0154]
Mass spectrum m / z (FAB): 525 (M⁺+1).
(Example 6)
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (4-fluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
[0155]
Embedded image

[0156]
(1) trans-2-phenyl-5- (p-toluenesulfonyloxy) -1,3-dioxane (described in Tetrahedon, 48, 5941-5950; 30 g, 90 mmol), potassium thioacetate (15.3 g) , 134 mmol), toluene (240 ml) and N, N-dimethylacetamide (60 ml) were stirred at 100 ° C. for 3 hours and 110-120 ° C. for 7 hours. After cooling, the mixture was partitioned between toluene and water, and the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The extract was concentrated, and the resulting oily residue was subjected to column chromatography using 200 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 4) to give crude cis-5- ( Acetylthio) -2-phenyl-1,3 dioxane was obtained as a solid. It was recrystallized from an ethyl acetate-hexane mixed solvent, and 10.0 g (yield 47%) of cis-5- (acetylthio) -2-phenyl-1,3-dioxane having a melting point of 94-95 ° C. was obtained as brown needles. Obtained as crystals.
[0157]
NMR spectrum (270 MHz, CDCl_Three) δppm: 2.39 (3H, s), 3.71 (1H, br s), 4.19 (2H, br d, J = 12 Hz), 4.38 (2H, br d, J = 12 Hz), 5.55 (1H, s) , 7.30-7.42 (3H, m), 7.42-7.55 (2H, m).
[0158]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 1676, 1402, 1130.
[0159]
Mass spectrum m / z (EI): 238 (M⁺), 237, 178, 107, 105, 43 (100%).
(2) (2R, 3S) -2- (4-Fluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane (Chem. Pharm. Bull. 43, 441-449 (1995); 2.33 g, 10 mmol) and cis-5- (acetylthio) -2-phenyl-1,3-dioxane obtained in (1) (2.38 g, 10 mmol) was dissolved in ethanol (40 ml) and 4.8 N sodium methoxide methanol solution (1 ml, 0.59 mmol) was added. The mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. The mixture was cooled and then partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The oily residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography using 50 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (2: 1) to give (2R, 3R). -2- (4-Fluorophenyl) -3-[(cis-2-phenyl-1,3-dioxane-5-yl) thio] -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) Obtained 3.1 g of 2-butanol (72% yield) as a brown foam.
[0160]
NMR spectrum (270 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.29 (3H, d, J = 7 Hz), 2.97 (1H, m), 3.50 (1H, q, J = 7 Hz), 4.26 (1H, d-like, J = 12 Hz), 4.36 ( 1H, dd, J = 12, 3 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 12, 2 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 12, 3 Hz), 4.56 (1H, s), 4.57 (1H , d, J = 14 Hz), 5.10 (1H, d, J = 14 Hz), 5.61 (1H, s), 6.89 (2H, t, J = 9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9, 5 Hz), 7.3-7.5 (3H, m), 7.4-7.6 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.80 (1H, s).
[0161]
IR spectrum νmax CHCl_Three cm^-1: 1732, 1605, 1509, 1278, 1135.
[0162]
Mass spectrum m / z (FAB): 430 (M⁺+1).
[0163]
Specific rotation [α]_D ^{twenty five}-59.8 ° (c = 1.29, CHCl_Three).
(3) (2R, 3R) -2- (4-Fluorophenyl) -3-[(cis-2-phenyl-1,3-dioxane-5-yl) thio] -1- (1) obtained in (2) To a solution of 1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (3.1 g, 7.2 mmol) in methanol (39 ml) was added 12 N hydrochloric acid (1 ml, 12 mmol), and the mixture was brought to room temperature. And stirred for 16 hours. After carefully adding a sodium hydrogen carbonate aqueous solution to the mixture to make it weakly alkaline, methanol was mostly distilled off under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting oily residue was subjected to column chromatography using 30 g of silica gel, and a mixed solvent of methanol-ethyl acetate (1: 9). (2R, 3R) -2- (4-fluorophenyl) -3-[[1- (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl] thio] -1- (1H-1,2,4- 2.15 g (87% yield) of triazol-1-yl) -2-butanol were obtained as a hygroscopic pale brown foam.
[0164]
NMR spectrum (270 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.26 (3H, d, J = 7 Hz), 2.6-2.8 (2H, br), 3.16 (1H, quint, J = 6 Hz), 3.27 (1H, q, J = 7 Hz), 3.6- 4.0 (4H, m), 4.66 (1H, d, J = 14 Hz), 4.92 (1H, s), 4.94 (1H, d, J = 14 Hz), 6.99 (2H, t, J = 9 Hz), 7.25 (2H, dd, J = 9, 5 Hz), 7.75 (1H, s), 7.84 (1H, s).
[0165]
IR spectrum νmax CHCl_Three cm^-1: 1605, 1510, 1277.
[0166]
Mass spectrum m / z (FAB): 342 (M⁺+1).
[0167]
Specific rotation [α]_D ^{twenty five}-26.9 ° (c = 1.55, CHCl_Three).
(4) (2R, 3R) -2- (4-Fluorophenyl) -3-[[1- (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl] thio] -2-butanol (510.7 mg, obtained in (3) 1.50 mmol), 3-fluoro-4-[(1E, 3E) -5-oxo-1,3-pentadienyl] benzonitrile (301 mg, 1.5 mmol) and p-toluene obtained in Example 1- (2). The sulfonic acid monohydrate (283 mg, 1.64 mmol) was reacted and treated in the same manner as in Example 1- (3) to give a crude product of the title compound as an oil after extraction. It was subjected to silica gel column chromatography and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1) to obtain 214 mg (yield 27%) of the title compound as a colorless amorphous solid.
[0168]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.21 (3H, d, J = 7 Hz), 3.13 (1H, q, J = 7 Hz), 3.33 (1H, tt, J = 11, 5 Hz), 3.58 (1H, t, J = 11 Hz), 3.60 (1H, t, J = 11 Hz), 4.26 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.37 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.52 (1H , d, J = 14 Hz), 4.60 (1H, s), 4.98 (1H, d, J = 14 Hz), 5.04 (1H, d, J = 4 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6.74 (1H, d, J = 16 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 16, 10 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 10, 1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8 Hz ), 7.71 (1H, s), 7.83 (1H, s).
[0169]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3428, 2231, 1509, 1140.
[0170]
Mass spectrum m / z (FAB): 525 (M⁺+1).
(Example 7)
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,3-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
[0171]
Embedded image

[0172]
(1) A mixture of 1-bromo-2,3-difluorobenzene (0.5 g, 2.6 mmol), metallic magnesium (0.681 g, 28.0 mmol) and tetrahydrofuran (40 ml) was heated to initiate the generation of Grignard reagent. . After the reaction started, the mixture was cooled to 0 ° C., and a solution of 1-bromo-2,3-difluorobenzene (4.5 g, 23 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was added over 0.5 hours. The mixture was further stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture was cooled to −30 ° C. and 4-[(2R) -2- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propionyl] morpholine (Chem. Pharm. Bull., Volume 41). , 1035-1042 (1993); 4.87 g, 20.0 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise over 20 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution. The product was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with brine, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting oily residue was subjected to column chromatography using 75 g of silica gel to obtain ethyl acetate. -(2R) -2 ', 3'-difluoro-2- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propiophenone eluted with hexane (1: 9) mixed solvent 4.80 g (89% yield) was obtained as a colorless oil.
[0173]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.44 ((3/2) H, dd, J = 7, 1 Hz), 1.49 ((3/2) H, dd, J = 7, 1 Hz), 1.49-1.90 (6H, m), 3.33-3.38 ((1/2) H, m), 3.50-3.55 ((1/2) H, m), 3.68-3.74 ((1/2) H, m), 3.87-3.93 ((1/2 ) H, m), 4.66 ((1/2) H, t, J = 4 Hz), 4.75 ((1/2) H, t, J = 4 Hz), 4.85 ((1/2) H, qd , J = 7, 2 Hz), 5.10 ((1/2) H, qd, J = 7, 2 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.30-7.39 (1H, m), 7.54-7.58 ( 1H, m).
[0174]
IR spectrum νmax CHCl_Three cm^-1: 1700, 1481, 1273.
[0175]
Mass spectrum m / z (FAB): 271 (M⁺+1).
(2) A solution of (dimethylisopropoxysilyl) methylmagnesium chloride was prepared from chloromethyldimethylisopropoxysilane (5.74 g, 34.4 mmol) and metal magnesium (0.84 g, 34.4 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml). The solution was stirred at 0 ° C. and the crude (2R) -2 ′, 3′-difluoro-2- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2- (2) obtained in (1). A solution of (yloxy) propiophenone (4.65 g; 17.2 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then quenched with saturated aqueous ammonium chloride. The product was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine and concentrated to give crude (2S, 3R) -2- (2,3-difluorophenyl) -1- (isopropoxydimethylsilyl) -3. -(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -2-butanol (8.1 g) was obtained as an oil.
[0176]
This is dissolved in a mixed solvent of methanol (40 ml) -tetrahydrofuran (40 ml), sodium hydrogen carbonate (1.4 g, 17 mmol) and 31% aqueous hydrogen peroxide (16 ml) are added, and the mixture is stirred at 80 ° C. for 40 minutes. did. After cooling the mixture, the product was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with brine and concentrated to give crude (2R, 3R) -2- (2,3-difluorophenyl) -3- (3, 4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -1,2-butanediol (10 g) was obtained as an oil.
[0177]
This was dissolved in methanol (40 ml), p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.20 g, 1.05 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using 125 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1) to give (2R, 3R) -2- (2,3 -Difluorophenyl) -1,2,3-butanetriol 3.74 g (yield: quantitative) was obtained as an oil.
[0178]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 0.96 (3H, d, J = 6 Hz), 3.80 (1H, d, J = 12 Hz), 3.94 (1H, s), 4.32 (1H, dd, J = 12, 2 Hz), 4.53 ( 1H, qd, J = 6, 3 Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.46-7.50 (1H, m).
[0179]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3402, 3174, 1481, 1272, 1104.
[0180]
Mass spectrum m / z (FAB): 219 (M⁺+1).
(3) (2R, 3R) -2- (2,3-difluorophenyl) -1,2,3-butanetriol (3.51 g, 16.1 mmol) obtained in (2) was dissolved in pyridine (18 ml), Methanesulfonyl chloride (5.71 g, 50.0 mmol) was added at 0 ° C. and the mixture was stirred for 0.5 h. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with dilute hydrochloric acid and brine. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting oily residue was subjected to column chromatography using 100 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1) to give (2R, 3R ) -2- (2,3-difluorophenyl) -1,3-bis (methanesulfonyloxy) -2-butanol (5.04 g, 84% yield) was obtained as a colorless oil.
[0181]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.28 (3H, d, J = 7 Hz), 2.99 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.41 (1H, s), 4,75 (2H, d, J = 1 Hz), 5.31 (1H, q, J = 7 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.46-7.50 (1H, m).
[0182]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3486, 1485, 1350, 1344, 1171.
[0183]
Mass spectrum m / z (FAB): 375 (M⁺+1).
(4) Sodium hydride (55% mineral oil dispersion; 1.84 g, 41.1 mmol; washed with hexane) was suspended in N, N-dimethylformamide (30 ml) and stirred at 0 ° C. 1H-1,2,4-triazole (3.32 g, 48.1 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature. After the generation of hydrogen gas stopped, (2R, 3R) -2- (2,3-difluorophenyl) -1,3-bis (methanesulfonyloxy) -2-butanol (4.50) obtained in (3) was obtained. g, 12.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (13 ml) was added and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1.5 hours. After cooling, saturated aqueous ammonium chloride solution was added and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and once with brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily residue. It was subjected to column chromatography using 100 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1) to give (2R, 3S) -2- (2,3-difluorophenyl) -3- 1.80 g (59% yield) of methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane was obtained as an oil.
[0184]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.66 (3H, d, J = 6 Hz), 3.23 (1H, q, J = 6 Hz), 4.46 (1H, d, J = 15 Hz), 4.91 (1H, d, J = 15 Hz) , 6.79 (1H, ddd, J = 8, 6, 1 Hz), 6.93 (1H, tdd, J = 8, 6, 1 Hz), 7.08 (1H, qd, J = 8, 1 Hz), 7.82 (1H , s), 7.98 (1H, s).
[0185]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3111, 1486, 1273, 1136.
[0186]
Mass spectrum m / z (EI): 251 (M⁺), 236, 188, 153, 141, 96 (100%).
(5) (2R, 3S) -2- (2,3-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] obtained in (4) Oxirane (1.77 g, 7.1 mmol) and trans-5- (acetylthio) -2-phenyl-1,3-dioxane (described in JP-A-8-333350; 2.20 g, 9.2 mmol) in ethanol (20 ml) Dissolved, 4.9 N sodium methoxide in methanol (0.29 ml, 1.4 mmol) was added and the mixture was heated to reflux for 7 hours. The mixture was cooled and then partitioned between ethyl acetate and aqueous ammonium chloride. The organic layer was washed with saturated brine. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude (2R, 3R) -2- (2,3-difluorophenyl) -3-[(trans-2-phenyl-1,3-dioxane-5-yl) thio]- 1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (3.65 g) was obtained. For the pure product, a portion of the crude product (0.28 g) was subjected to silica gel column chromatography using 15 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (2: 5) to give an amorphous solid (0.21 g). ) Was obtained.
[0187]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.23 (3H, d, J = 7 Hz), 3.39 (1H, q, J = 7 Hz), 3.50 (1H, tt, J = 11, 5 Hz), 3.75 (1H, t, J = 11 Hz), 3.77 (1H, t, J = 11 Hz), 4.40 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.52 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.87 (1H , d, J = 14, 6 Hz), 5.08 (1H, d, J = 14 Hz), 5.12 (1H, d, J = 1 Hz), 5.49 (1H, s), 6.92-6.98 (1H, m) , 7.05 (1H, qd, J = 8, 1 Hz), 7.11-7.16 (1H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.49 (2H, dd, J = 7, 3 Hz), 7.79 (1H , s), 7.82 (1H, s).
[0188]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3405, 1480, 1275, 1140, 1075.
[0189]
Mass spectrum m / z (FAB): 448 (M⁺+1).
(6) Crude (2R, 3R) -2- (2,3-difluorophenyl) -3-[[trans-2-phenyl-1,3-dioxane-5-yl] thio] obtained in (5) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (3.35 g) was dissolved in toluene (45 ml), 1 N hydrochloric acid (30 ml, 30 mmol) was added, and the mixture was dissolved. Heated to 50 ° C. for 6 hours. The aqueous layer was separated and the oil layer was extracted twice with dilute hydrochloric acid. The aqueous layers were combined and sodium bicarbonate was added in small portions carefully until there was no carbon dioxide bubbling. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was concentrated under reduced pressure to give (2R, 3R) -2- (2,3-difluorophenyl) -3-[[1- (hydroxymethyl) -2 as a solid residue. -Hydroxyethyl] thio] -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol was obtained. This was washed with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (2: 1) and collected by filtration. Yield 1.54 g (total yield from (5): 61%).
[0190]
NMR spectrum (400 MHz, DMSO) δppm: 1.06 (3H, d, J = 7 Hz), 2.85 (1H, quint, J = 6 Hz), 3.55-3.68 (5H, m), 4.80 (1H, d, J = 15 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5 Hz), 5.04 (1H, t, J = 5 Hz), 5.10 (1H, d, J = 15 Hz), 6.01 (1H, s), 6.97- 7.01 (2H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.31 (1H, s)
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3238, 1480, 1272, 1206, 1138.
[0191]
Mass spectrum m / z (FAB): 360 (M⁺+1).
(7) (2R, 3R) -2- (2,3-difluorophenyl) -3-[[1- (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl] thio] -1- (1H-) obtained in (6) 1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (646.3 mg, 1.80 mmol), 3-fluoro-4-[(1E, 3E) -5-oxo obtained in Example 1- (2) -1,3-pentadienyl] benzonitrile (361.8 mg, 1.80 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (376.3 mg, 1.98 mmol) were reacted in the same manner as in Example 1- (3). Treatment gave the crude title compound as an oil after extraction. It was subjected to column chromatography using 50 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1) to give 533.7 mg (yield 55%) of the title compound as a colorless amorphous solid. Obtained.
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.21 (3H, d, J = 7 Hz), 3.36 (1H, q, J = 7 Hz), 3.43 (1H, tt, J = 11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J = 11 Hz), 3.64 (1H, t, J = 11 Hz), 4.32 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.43 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.85 (1H , d, J = 14 Hz), 5.06 (1H, d, J = 14 Hz), 5.07 (1H, d, J = 4 Hz), 5.12 (1H, s), 5.90 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.01-7.08 (1H, m), 7.10- 7.14 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 10, 1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8 Hz), 7.79 (1H , s), 7.82 (1H, s).
[0192]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3406, 2231, 1480, 1275, 1140.
[0193]
Mass spectrum m / z (FAB): 543 (M⁺+1).
(Example 8)
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,5-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
[0194]
Embedded image

[0195]
(1) 1-bromo-2,5-difluorobenzene (7.04 g, 36.5 mmol) and 4-[(2R) -2- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propionyl By reacting and treating morpholine (described in Chem. Pharm. Bull., 41, 1035-1042 (1993); 6.0 g, 25 mmol) in the same manner as in Example 7- (1). , (2R) -2 ′, 5′-difluoro-2- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propiophenone (6.50 g, yield 98%) was obtained as an oil. It was.
[0196]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.43 ((3/2) H, dd, J = 6, 1 Hz), 1.48 ((3/2) H, dd, J = 7, 1 Hz), 1.50-1.89 (6H, m), 3.36 ((1/2) H, dt, J = 12, 4 Hz), 3.53 ((1/2) H, dt, J = 12, 4 Hz), 3.73 ((1/2) H, dt, J = 12, 4 Hz), 3.90 ((1/2) H, J = 11, 4 Hz), 4.66 ((1/2) H, t, J = 4 Hz), 4.75 ((1/2) H, t, J = 4 Hz), 4.87 ((1/2) H, qd, J = 7, 1 Hz), 5.12 ((1/2) H, qd, J = 7, 2 Hz), 7.08-7.15 ( 1H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m).
[0197]
IR spectrum νmax CHCl_Three cm^-1: 1698, 1491, 1417, 1257.
[0198]
Mass spectrum m / z (FAB): 271 (M⁺+1).
(2) (2R) -2 ′, 5′-difluoro-2- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propiophenone (6.40 g; 23.7) obtained in (1) mmol) is reacted with (dimethylisopropoxysilyl) methylmagnesium chloride (7.90 g, 47.4 mmol) in the same manner as in Example 7- (2), and the product is treated with 31% aqueous hydrogen peroxide (2.2 ml). ), Sodium hydrogen carbonate (1.8 g, 21 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.3 g, 1.57 mmol), followed by column chromatography using 100 g of silica gel. Eluting with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 2 to 1: 0) to give 4.90 g of (2R, 3R) -2- (2,5-difluorophenyl) -1,2,3-butanetriol. Yield 95%) was obtained as an oil.
[0199]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 0.95 (3H, d, J = 6 Hz), 3.77 (1H, d, J = 11 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 4.52 (1H, qd, J = 6 , 3 Hz), 6.94-7.00 (2H, m), 7.44-7.48 (1H, m).
[0200]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3422, 1487, 1142, 1065.
[0201]
Mass spectrum m / z (FAB): 219 (M⁺+1).
(3) (2R, 3R) -2- (2,5-difluorophenyl) -1,2,3-butanetriol (4.80 g, 10.1 mmol) obtained in (2) was used in Example 7- (3). In the same manner as above, the reaction was conducted with methanesulfonyl chloride (7.75 g, 67.8 mmol), followed by column chromatography using 110 g of silica gel, and ethyl acetate-hexane (1: 2 to 1: 1). ) Elution with a mixed solvent, 7.56 g (yield 92%) of (2R, 3R) -2- (2,5-difluorophenyl) -1,3-bis (methanesulfonyl) -2-butanol was colorless. As an oil.
[0202]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.27 (3H, d, J = 6 Hz), 2.99 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.36 (1H, s), 4.73 (2H, s), 5.32 (1H, q, J = 7 Hz), 7.03-7.26 (2H, m), 7.43-7.47 (1H, m).
[0203]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3484, 1492, 1346, 1169.
[0204]
Mass spectrum m / z (FAB): 375 (M⁺+1).
(4) The (2R, 3R) -2- (2,5-difluorophenyl) -1,3-bis (methanesulfonyloxy) -2-butanol (7.00 g, 18.7 mmol) obtained in (3) was used. After being purified by column chromatography using 100 g of silica gel by reacting with 1H-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 7- (4), (2R, 3S) -2- 2.65 g (56% yield) of (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane was obtained as an oil.
[0205]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.64 (3H, d, J = 6 Hz), 3.20 (1H, q, J = 6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 15 Hz), 4.97 (1H, d, J = 15 Hz) , 6.76-6.81 (1H, m), 6.89-6.96 (1H, m), 6.99 (1H, dt, J = 9, 4 Hz), 7.83 (1H, s), 7.99 (1H, s).
[0206]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3110, 1500, 1490, 1184, 1135.
[0207]
Mass spectrum m / z (EI): 251 (M⁺).
(5) (2R, 3S) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] obtained in (4) Oxirane (2.59 g, 10.3 mmol) and trans-5- (acetylthio) -2-phenyl-1,3-dioxane (described in JP-A-8-333350; 3.19 g, 13.4 mmol) were used in Example 7- ( By reacting and treating in the same manner as in 5), crude (2R, 3R) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-[[trans-2-phenyl-1,3-dioxane-5 -Il] thio] -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (5.36 g) was obtained. The pure product was obtained by subjecting a part of the crude product (0.27 g) to silica gel column chromatography using 20 g of silica gel and eluting with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1) to obtain an amorphous solid (0.36 g).
[0208]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.22 (3H, d, J = 7 Hz), 3.38 (1H, q, J = 7 Hz), 3.49 (1H, tt, J = 12, 5 Hz), 3.75 (1H, t, J = 12 Hz), 3.77 (1H, t, J = 12 Hz), 4.41 (1H, ddd, J = 12, 5, 2 Hz), 4.52 (1H, ddd, J = 12, 5, 2 Hz), 4.88 (1H , d, J = 14 Hz), 5.06 (1H, d, J = 14 Hz), 5.08 (1H, d, J = 1 Hz), 5.49 (1H, s), 6.85-6.91 (1H, m), 6.95 (1H, dt, J = 9, 4 Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 7.80 (1H, s ), 7.82 (1H, s).
[0209]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3405, 1487, 1140, 1074.
[0210]
Mass spectrum m / z (FAB): 448 (M⁺+1).
(6) Crude (2R, 3R) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-[[trans-2-phenyl-1,3-dioxane-5-yl] thio] obtained in (5) By treating -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (5.0 g) with hydrochloric acid in the same manner as in Example 7- (6), 50 g of silica gel (2R, 3R) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-[[1- (hydroxymethyl) was purified by column chromatography using a solvent (eluted with a mixed solvent of methanol-ethyl acetate (3: 100)). ) -2-Hydroxyethyl] thio] -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (total yield from (5): 83%) as an oil Obtained.
[0211]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.22 (3H, d, J = 7 Hz), 3.27 (1H, quint, J = 6 Hz), 3.50 (1H, q, J = 7 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 11, 6 Hz), 3.78-3.86 (2H, m), 3.96 (1H, dd, J = 11, 6 Hz), 4.89 (1H, d, J = 14 Hz), 5.19 (1H, d, J = 14 Hz), 5.56 (1H, s), 6.87-7.00 (2H, m), 7.16-7.11 (1H, m), 7.78 (s, 1H), 7.88 (1H, s)
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3302, 1488, 1047.
[0212]
Mass spectrum m / z (FAB): 360 (M⁺+1).
(7) (2R, 3R) -2- (2,5-difluorophenyl) -3-[[1- (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl] thio] -1- (1H-) obtained in (6) 1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (1.02 g, 2.84 mmol), 3-fluoro-4-[(1E, 3E) -5-oxo obtained in Example 1- (2) -1,3-pentadienyl] benzonitrile (571.6 mg, 2.84 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (594.5 mg, 3.13 mmol) were reacted in the same manner as in Example 1- (3). After purification by column chromatography using 75 g of silica gel (eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1)), 1.03 g (yield 66%) of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid. Got as.
[0213]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.20 (3H, d, J = 7 Hz), 3.35 (1H, q, J = 7 Hz), 3.41 (1H, tt, J = 11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J = 11 Hz), 3.64 (1H, t, J = 11 Hz), 4.31 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.43 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.86 (1H , d, J = 14 Hz), 5.03 (1H, d, J = 14 Hz), 5.06-5.08 (2H, m), 5.90 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6.75 (1H, d, J = 16 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 16, 10 Hz), 6.85-6.98 (2H, m), 7.07-7.12 (1H, m ), 7.34 (1H, d, J = 10 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.81 (1H, s ).
[0214]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3416, 2231, 1487, 1141.
[0215]
Mass spectrum m / z (FAB): 543 (M⁺+1).
Example 9
[(1R, 2R) -2-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3- Dioxane-5-yl] thio] -1- (2,4-difluorophenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] propyl] = acetate
[0216]
Embedded image

[0217]
Example 1 Sodium hydride (55% mineral oil dispersion; 48.0 mg, 1.10 mmol; washed with hexane) was suspended in N, N-dimethylformamide (5 ml) and stirred at room temperature. Or (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl]-obtained in 4 1,3-Dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (543 mg, 1.00 mmol) was added. After evolution of hydrogen gas ceased, the mixture was cooled to 0 ° C., acetyl chloride (117.8 mg, 1.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 28 hours. After cooling to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily residue. This was subjected to column chromatography using 50 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 2 to 2: 1) to give the title compound and starting compound (2R, 3R) -3-[[ Trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2- 226.2 mg of a 7: 3 mixture of (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol was obtained as an oil. This was subjected to recycle preparative HPLC (JAIGEL-1H (20 mm id x 600 mm) and JAIGEL-2H (20 mm id x 600 mm) connected in series; manufactured by Nihon Analytical Industries) and chloroform as the solvent. Was used to circulate for 18 cycles to obtain 120 mg (yield 21%) of the pure title compound as an amorphous solid.
[0218]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.35 (3H, dd, J = 7, 2 Hz), 2.11 (3H, s), 3.08 (1H, tt, J = 11, 5 Hz), 3.52 (2H, t, J = 11 Hz), 3.92 (1H, q, J = 7 Hz), 4.15-4.23 (2H, m), 5.00 (1H, d, J = 4 Hz), 5.32 (1H, dd, J = 15, 3 Hz), 5.38 (1H , d, J = 15 Hz), 5.85 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 15, 12 Hz), 6.74 (1H, d, J = 15 Hz), 6.85 -6.98 (3H, m), 7.28-7.36 (3H, m), 7.57 (1H, dt, J = 8, 4 Hz), 7.94 (1H, s), 7.95 (1H, s).
[0219]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 2231, 1746,1504, 1141.
[0220]
Mass spectrum m / z (FAB): 585 (M⁺+1).
(Example 10)
[(1R, 2R) -2-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3- Dioxane-5-yl] thio] -1- (2,4-difluorophenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] propyl] = benzoate
[0221]
Embedded image

[0222]
Example 1 Sodium hydride (55% mineral oil dispersion; 48.0 mg, 1.10 mmol; washed with hexane) was suspended in N, N-dimethylformamide (3 ml) and stirred at room temperature. Or (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl]-obtained in 4 1,3-Dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (543.0 mg, 1.00 mmol) was added. After the evolution of hydrogen gas ceased, benzoyl chloride (210.9 mg, 1.50 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily residue. This was subjected to column chromatography using 40 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1) to obtain 234.2 mg (yield 36%) of the title compound as a colorless amorphous solid. It was.
[0223]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.47 (3H, dd, J = 7, 2 Hz), 3.08 (1H, m), 3.53 (1H, t, J = 11 Hz), 3.54 (1H, t, J = 11 Hz), 4.03 ( 1H, q, J = 7 Hz), 4.18-4.22 (2H, m), 5.01 (1H, d, J = 4 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 15, 3 Hz), 5.55 (1H, d , J = 15 Hz), 5.86 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15, 10 Hz), 6.74 (1H, d, J = 16 Hz), 6.88-6.97 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 10 Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 8 Hz).
[0224]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 2231, 1724, 1504, 1276.
[0225]
Mass spectrum m / z (FAB): 647 (M⁺+1).
(Example 11)
[(1R, 2R) -2-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3- Dioxane-5-yl] thio] -1- (2,4-difluorophenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] propyl] = isobutyl = carbonate
[0226]
Embedded image

[0227]
Sodium hydride (55% mineral oil dispersion; 48 mg, 1.10 mmol; washed with hexane) was suspended in N, N-dimethylformamide and stirred at 0 ° C. in Example 1 or 4. The obtained (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3 -Dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (543 mg, 1.00 mmol). In addition, the mixture was stirred at room temperature. After evolution of hydrogen gas ceased, the mixture was again cooled to 0 ° C., isobutyl chloroformate (204.9 mg, 1.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily residue. This was subjected to column chromatography using 25 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 2) to give 192.3 mg (yield 30%) of the title compound as a colorless amorphous solid. Obtained.
[0228]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 0.95 (3H, d, J = 7 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7 Hz), 1.34 (3H, dd, J = 7, 2 Hz), 3.05 (1H, tt, J = 12 , 5 Hz), 3.49 (1H, t, J = 12 Hz), 3.50 (1H, t, J = 12 Hz), 3.89-3.99 (3H, m), 4.19 (1H, ddd, J = 12, 5, 2 Hz), 4.34 (1H, ddd, J = 12, 5, 2 Hz), 4.97 (1H, d, J = 4 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 5.43 (1H, d, J = 15 Hz), 5.86 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6.73 (1H, d, J = 15 Hz), 6.92 ( 1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6.85-6.96 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 10 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7 Hz), 7.45 (1H, dt , J = 8, 2 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.97 (1H, s).
[0229]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 2231, 1749, 1504, 1141.
[0230]
Mass spectrum m / z (FAB): 643 (M⁺+1).
(Example 12)
[(1R, 2R) -2-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3- Dioxane-5-yl] thio] -1- (2,4-difluorophenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] propyl] = aminoacetate
[0231]
Embedded image

[0232]
(1) N-phthaloylglycine (410 mg, 2.0 mmol) is suspended in dichloromethane (10 ml) and stirred at 0 ° C., and oxalyl chloride (280 mg, 2.2 mmol) and N , N-dimethylformamide (15 μl) was added. After the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dried with a vacuum pump to obtain a crude acid chloride as a solid.
[0233]
Sodium hydride (55% mineral oil dispersion; 87 mg, 2.00 mmol; washed with hexane) was suspended in N, N-dimethylformamide (5 ml) and stirred at 0 ° C. (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] obtained in 1 or 4] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (542 mg, 1.00 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 40 minutes and then ice-cooled again, and the crude acid chloride obtained above was added dissolved in tetrahydrofuran (4 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate, 10% brine and saturated brine in this order, and then the organic layer was evaporated under reduced pressure to give an oily residue. This was subjected to column chromatography using 10 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1), and [(1R, 2R) -2-[[trans-2-[(1E, 3E ) -4- (4-Cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -1- (2,4-difluorophenyl)- 1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] propyl] = (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-isoindolyl) acetate 187 mg (yield 26%) Obtained as an oil.
[0234]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.37 (3H, dd, J = 7, 2 Hz), 2.99 (1H, tt, J = 11, 5 Hz), 3.47 (1H, t, J = 11 Hz), 3.48 (1H, t, J = 11 Hz), 3.82 (1H, q, J = 7 Hz), 4.1-4.2 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 17 Hz), 4.57 (1H, d, J = 17 Hz), 4.97 (1H, d, J = 4 Hz), 5.33 (1H, d, J = 15 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 15, 2 Hz), 5.84 (1H, d, J = 15, 4 Hz ), 6.58 (1H, dd, J = 15, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J = 16 Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J = 16, 11 Hz) , 7.33 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.77 (2H, dd, J = 6, 3 Hz), 7.91 (2H, dd, J = 6, 3 Hz), 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, s).
[0235]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 2233, 1726, 1504, 1417.
[0236]
Mass spectrum m / z (FAB): 730 (M⁺+1).
[0237]
Specific rotation [α]_D ^{twenty five}+ 5.5 ° (c = 1.02, CHCl_Three).
(2) [(1R, 2R) -2-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-] obtained in (1) 1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -1- (2,4-difluorophenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] propyl ] = (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-isoindolyl) acetate (180 mg, 0.25 mmol) in dichloromethane (5 ml) was added with methyl hydrazine (104 mg, 2.22 mmol) under ice-cooling. added. After stirring at room temperature for 5 hours, the mixture was concentrated and the residue was aspirated with a vacuum pump. Further, dichloromethane was added to the residue, followed by concentration and suction. The residue was dissolved in dichloromethane and allowed to stand for 12 hours, then the mixture was concentrated, subjected to column chromatography using 5 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-ethanol (9: 1) to give 126 mg of the title compound. (Yield 85%) was obtained as a pale yellow amorphous solid.
[0238]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.35 (3H, dd, J = 7, 2 Hz), 3.04 (1H, tt, J = 11, 5 Hz), 3.4-3.5 (4H, m), 3.90 (1H, q, J = 7 Hz) ), 4.1-4.3 (2H, m), 5.00 (1H, d, J = 4 Hz), 5.36 (1H, d, J = 15 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 15, 2 Hz), 5.85 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6.74 (1H, d, J = 16 Hz). 6.80-6.95 (3H, m), 7.3- 7.4 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.91 (1H, s), 7.92 (1H, s).
[0239]
IR spectrum νmax CHCl_Three cm^-1: 2233, 1748, 1615, 1504, 1276, 1140.
[0240]
Mass spectrum m / z (FAB): 600 (M⁺+1).
[0241]
Specific rotation [α]_D ^{twenty five}+ 14.6 ° (c = 0.52, CHCl_Three).
(Example 13)
[(1R, 2R) -2-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3- Dioxane-5-yl] thio] -1- (2,4-difluorophenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] propyl] = 3-aminopropionate
[0242]
Embedded image

[0243]
(1) N-phthaloyl-β-alanine (described in J. Agric. Food Chem., 47, 1276-1284 (1999); 438.4 mg, 2.0 mmol) was suspended in dichloromethane (3 ml). While stirring, oxalyl chloride (280 mg, 2.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (15 μl) were added. After the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dried with a vacuum pump to obtain a crude acid chloride as a solid.
[0244]
Sodium hydride (55% mineral oil dispersion; 48 mg, 1.10 mmol; washed with hexane) was suspended in N, N-dimethylformamide (5 ml) and stirred at 0 ° C. (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] obtained in 1 or 4] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (543 mg, 1.00 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and then ice-cooled again, and the crude acid chloride obtained above was added dissolved in tetrahydrofuran (4 ml). After the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, saturated aqueous ammonium chloride solution was added and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and then the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain an oily residue. This was subjected to column chromatography using 40 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1), and [(1R, 2R) -2-[[trans-2-[(1E, 3E ) -4- (4-Cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -1- (2,4-difluorophenyl)- 1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] propyl] = 3- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-isoindolyl) propionate 100 mg (yield 13% ) Was obtained as an oil.
[0245]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.33 (3H, dd, J = 7, 2 Hz), 2.82 (1H, td, J = 7, 1 Hz), 2.92 (1H, t, J = 7 Hz), 2.95-3.03 (1H, m ), 3.47 (1H, t, J = 11 Hz), 3.49 (1H, t, J = 11 Hz), 3.85 (1H, q, J = 7 Hz), 3.94-4.00 (2H, m), 4.05-4.11 (2H, m), 4.97 (1H, d, J = 4 Hz), 5.31 (1H, d, J = 15 Hz), 5.35 (1H, d, J = 15 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6.73 (1H, d, J = 16 Hz), 6.77-6.85 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J = 16 , 10 Hz), 7.29-7.35 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.71-7.75 (2H, m), 7.83 -7.89 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.97 (1H, s).
(2) [(1R, 2R) -2-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-] obtained in (1) 1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -1- (2,4-difluorophenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] propyl ] = 3- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-isoindolyl) propionate (100 mg, 0.13 mmol) in dichloromethane (2 ml) under ice-cooling, methyl hydrazine (222.7 mg, 4.83 mmol) ) Was added. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours and then concentrated, and the residue was sucked with a vacuum pump. Further, dichloromethane was added to the residue, followed by concentration and suction. The residue was dissolved in dichloromethane and allowed to stand for 12 hours, then the mixture was concentrated, subjected to column chromatography using 15 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-methanol (9: 1) to give the title compound 41.5. mg (yield 50%) was obtained as a pale yellow amorphous solid.
[0246]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.35 (3H, dd, J = 7, 2 Hz), 2.52-2.65 (2H, m), 3.01-3.08 (3H, m), 3.51 (2H, t, J = 11 Hz), 3.87 (1H , q, J = 7 Hz), 4.16-4.23 (2H, m), 4.99 (1H, d, J = 4 Hz), 5.37 (2H, s), 5.85 (1H, dd, J = 15, 4 Hz) , 6.58 (1H, dd, J = 15, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J = 16 Hz), 6.85-6.92 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J = 16, 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 10, 1 Hz), 7.35-7.41 (2H, m), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.11 (1H, s).
[0247]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 2232, 1504, 1141, 1050.
[0248]
Mass spectrum m / z (FAB): 614 (M⁺+1).
(Example 14)
Mono [(1R, 2R) -2-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1 phosphate , 3-Dioxane-5-yl] thio] -1- (2,4-difluorophenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] propyl] ester monosodium salt
[0249]
Embedded image

[0250]
(1) (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene obtained in Example 1 or 4] -1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2- Butanol (570 mg, 1.00 mmol) and tetrazole (350 mg, 5.00 mol) were suspended in a mixed solvent (4 ml) of acetonitrile-dichloromethane (1: 1), and bis (allyloxy) (diisopropylamino) phosphine (Tetrahedron Lett., 30, page 4219 (1989); 490 mg, 2.00 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The oil obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography using 15 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1) to give diallyl phosphite [( 1R, 2R) -2-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane- 5-yl] thio] -1- (2,4-difluorophenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] propyl] ester
609 mg (89% yield) was obtained as a colorless oil.
[0251]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.29 (3H, d, J = 7 Hz), 3.25 (1H, tt, J = 11, 5 Hz), 3.60-3.70 (3H, m), 4.30-4.60 (6H, m), 4.95 (1H , d, J = 15 Hz), 5.08 (1H, d, J = 4 Hz), 5.20-5.30 (2H, m), 5.30-5.40 (3H, m), 5.89 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 5.90-6.10 (2H, m), 6.62 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6.70-6.85 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 16 Hz), 6.95 (1H , dd, J = 16, 10 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7.58 (1H, t, J = 8 Hz), 7.64 (1H, s), 8.19 (1H, s).
[0252]
IR spectrum νmax CHCl_Three cm^-1: 2233, 1732, 1616, 1501.
[0253]
Mass spectrum m / z (FAB): 687 (M⁺+1).
(2) Diallyl phosphite obtained in (1) [(1R, 2R) -2-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1, 3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -1- (2,4-difluorophenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) ) Methyl] propyl] ester (530 mg, 0.772 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml), tert-butyl hydroperoxide (about 5 M nonane solution, 0.42 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature. Stir for hours. A saturated aqueous sodium thiosulfate solution (5 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The product was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography using 15 g of silica gel and mixed with ethyl acetate-hexane (2: 1-4: 1) mixed solvent. Elution, diallyl phosphate [(1R, 2R) -2-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] ] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -1- (2,4-difluorophenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] propyl] ester 447 mg (82% yield) was obtained as a viscous colorless solid.
[0254]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.29 (3H, d, J = 7 Hz), 3.18 (1H, tt, J = 11, 5 Hz), 3.63 (2H, td, J = 11, 2Hz), 3.79 (1H, q, J = 7 Hz), 4.28 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.38 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.45-4.60 (2H, m), 4.66 (2H, m ), 5.05 (1H, d, J = 4 Hz), 5.08 (1H, d, J = 15 Hz), 5.27 (1H, br d, J = 10 Hz), 5.31 (1H, br d, J = 10 Hz) ), 5.34 (1H, Br d, J = 17 Hz), 5.43 (1H, br d, J = 17 Hz), 5.72 (1H, d, J = 15 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 5.85-6.05 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J = 15, 11 Hz), 6.75 (1H, d, J = 16 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 6.94 ( 1H, dd, J = 16, 11 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.40 (1H, s).
[0255]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 2231, 1616, 1504, 1420.
[0256]
Mass spectrum m / z (FAB): 703 (M⁺+1).
(3) (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene obtained in Example 1 or 4] -1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2- Butanol (860 mg, 1.52 mmol) and sodium hydride (40 mg, 1.67 mmol) were suspended in dimethylformamide (5 ml) and stirred at room temperature for 10 minutes. Diallyl phosphoryl chloride (described in Tetrahedron Lett., 28, 2259 (1987); 300 mg, 1.53 mmol) was added to the resulting brown reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and then washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was treated in the same manner as described in (2) to give diallyl phosphate [(1R, 2R) -2- [[Trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio]- Obtain 204 mg (19% yield) of 1- (2,4-difluorophenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] propyl] ester as a viscous colorless solid. It was. The NMR spectrum, IR spectrum and mass spectrum were consistent with those obtained in (2).
(4) Diallyl phosphate obtained in (2) or (3) [(1R, 2R) -2-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl)] -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -1- (2,4-difluorophenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazole- 1-yl) methyl] propyl] ester (185 mg, 0.263 mmol) is dissolved in dichloromethane (1.5 ml) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (1 mg) and tributyltin hydride (192 mg, 0.66 m mol) was added at 0 ° C. and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Insoluble matter was precipitated by adding hexane to the reaction solution. After removing the supernatant gently, the residue was dissolved in methanol (5 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (about 3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr. The solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in methanol, and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was cosmosil 75C₁₈This was subjected to reverse phase chromatography using -PREP (manufactured by Nacalai Tesque; 20 ml) and eluted with a methanol-water (3: 2) mixed solvent. The collected fractions were concentrated and lyophilized to give 76 mg (yield 45%) of the title product as a colorless solid.
[0257]
NMR spectrum (400 MHz, D₂O) δppm: 1.18 (3H, d, J = 7 Hz), 2.89 (1H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.74 (1H, q, J = 7 Hz), 3.97 (1H, m) , 4.14 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 6 Hz), 5.09 (1H, d, J = 15 Hz), 5.39 (1H, d, J = 15 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 15, 5 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 16 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 16, 11 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 7.65 (1H, s), 8.69 (1H, s).
[0258]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 3417, 2232, 1616, 1498, 1418.
[0259]
Mass spectrum m / z (FAB): 645 (M⁺+1).
(Test Example 1)
In vitro Antifungal activity measurement
The antifungal activity of the test compound was evaluated by minimum inhibitory concentrations (MICs) measured by the following method.
[0260]
Measurement method for Candida:
MICs were measured by the micro liquid dilution method. The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO). Two-fold serial dilutions of each compound were made in DMSO, and final dilutions were made in RPMI 1640 medium buffered to pH 7.0 with 0.165 M 3- (morpholino) propanesulfonic acid (MOPS). The final concentration of DMSO did not exceed 1%. The inoculated fungus should be suspended in saline and finally 5.0 x 10²To 2.5 x 10^ThreeIt was prepared in RPMI1640 medium buffered to pH 7.0 with 0.165 M 3- (morpholino) propanesulfonic acid (MOPS) so as to be cells / ml. In each well of the microplate, 100 μl of the bacterial solution and 100 μl of the diluted compound solution were mixed and cultured at 35 ° C. for 24 to 72 hours. Compound MICs were measured when clear growth was observed in control wells without compound. MICs were the minimum compound concentration that produced at least 80% growth inhibition compared to the control.
[0261]
Measuring method for Cryptococcus neoformans:
MICs were measured by the micro liquid dilution method. The test compound was dissolved in DMSO. 2-fold serial dilution of each compound was performed in DMSO, and final dilution was performed in yeast nitrogen base medium buffered to pH 7.0 with 0.165 M MOPS. The final concentration of DMSO did not exceed 1%. The inoculated fungus should be suspended in saline and finally 5.0 x 10^ThreeTo 2.5 x 10^FourIt was prepared in yeast nitrogen base medium buffered to pH 7.0 with 0.165 M MOPS so as to be cells / ml. In each well of the microplate, 100 μl of the bacterial solution and 100 μl of the diluted compound solution were mixed and cultured at 35 ° C. for 48 to 72 hours. Compound MICs were measured when clear growth was observed in control wells without compound. MICs were the minimum compound concentration that produced at least 50% growth inhibition compared to controls. For measurement of growth inhibition, absorbance at a wavelength of 485 nm was used.
[0262]
Measuring method for Aspergillus:
MICs were measured by the micro liquid dilution method. The test compound was dissolved in DMSO. Two-fold serial dilutions of each compound were made in DMSO, and final dilutions were made in RPMI1640 medium buffered to pH 7.0 with 0.165 M MOPS. The final concentration of DMSO did not exceed 1%. The inoculated fungus is suspended in physiological saline and finally about 1.0 x 10^FourThe cells were prepared in RPMI1640 medium buffered to pH 7.0 with 0.165 M MOPS so as to be cells / ml. In each well of the microplate, 100 μl of the bacterial solution and 100 μl of the diluted compound solution were mixed and cultured at 30 ° C. for 24 to 72 hours. Compound MICs were measured when clear growth was observed in control wells without compound. MICs were the minimum compound concentration that produced at least 80% growth inhibition compared to the control.
[0263]
The smaller the MIC value of the compound, the stronger the antifungal activity.
[0264]
Table 1 shows the result of comparing the compound (Ib) of the present invention with the comparative compound (A) and the comparative compound (B) which are compounds disclosed in JP-A-8-333350.

(Compound A)
[0265]
Embedded image

[0266]
(Compound B)
[0267]
Embedded image

[0268]
The test bacteria of b) to f) are as follows.
b) C.a. (1): Candida albicans ATCC 64550.
c) C.a. (2): Candida albicans TIMM 3164.
d) C.a. (3): Candida albicans TIMM 3165.
e) C.n .: Cryptococcus neoformans TIMM 0362.
f) A.f .: Aspergillus fumigatus SANK 10569.
(same as below.)
The compound (Ib) of the present invention showed an in vitro antifungal activity equivalent to or better than the comparative compound (A) and comparative compound (B) described in JP-A-8-333350.
(Test Example 2)
Acid stability test
The stability of a compound to acid is determined by the half-life in acidic solution (t_1/2).
[0269]
To 300 μl of a test compound in acetonitrile (concentration: 167 μg / ml), 700 μl of 0.01N hydrochloric acid (pH 2.0) was added, and the mixture was incubated at 37 ° C. (The initial concentration of each compound is 50 μg / ml and the acetonitrile content is 30%.) Take a small sample from the reaction solution at regular intervals, and neutralize the sample reaction with an aqueous sodium hydroxide solution. The residual ratio of each compound in the solution was quantified by HPLC method.
[0270]
Half-life t in 0.01 mol / L HCl_1/2Is the disappearance rate constant k determined by semilog regression analysis of the residual rate in the solution._degWas obtained by the following equation.
[0271]
t_1/2= (ln 2) / k_deg
Compound t_1/2The larger the value, the higher the acid stability.
[0272]
Table 2 shows the results of comparison between the compound (Ib), the comparative compound (A), the comparative compound (B), and the comparative compound (C) which is a compound disclosed in JP-A-11-80135.

(Compound C)
[0273]
Embedded image

[0274]
The compound (Ib) of the present invention was superior to the comparative compound (A), comparative compound (B) and comparative compound (C) described in JP-A-8-333350 and JP-A-11-80135. It showed acid stability.
(Test Example 3)
The oral absorbability of the compound was evaluated by the bioavailability (BA) measured by the following method.
[0275]
A test compound of polyethylene glycol 400 (PEG 400) was administered orally (4 cases) or in the tail vein (3 cases) to SD rats (7 weeks old) fasted overnight. The oral dose of the test compound is 20 mg / kg of rat body weight. For both routes of administration, the amount of PEG400 used is 1 ml per kg body weight of the rat. The dose of the test compound in the tail vein is 2 mg / kg body weight of the rat. Area under the plasma concentration-time curve of the test compound up to 48 hours after oral administration (AUC_po(0-48h)) and the integrated value of blood concentration extrapolated from 0 to infinity after tail vein administration (AUC_iv(0-∞)) was used to calculate the BA value according to the following formula.
[0276]
BA (%) = [[(AUC_po(0-48h)) / (Dose_po)] / [(AUC_iv(0-∞)) / (Dose_iv)]] × 100
The higher the BA value of the compound, the higher the oral absorbability.
[0277]
Table 3 shows the results of comparing the compound (Ib) of the present invention with the comparative compound (A), the comparative compound (B) and the comparative compound (C).

The compound (Ib) of the present invention was superior to the comparative compound (A), comparative compound (B) and comparative compound (C) described in JP-A-8-333350 and JP-A-11-80135. Oral absorption was shown.
[0278]
Comparative compound (B) was synthesized by the method described in Example 27 of JP-A-8-333350. Moreover, the comparative compound (A) and the comparative compound (C) were produced by the following method.
(Production Example 1)
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyanophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl Thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (Comparative Compound (A))
(1) Commercially available 4-formylbenzonitrile (13.1 g, 99 mmol) and (triphenylphosphoranylidene) crotonaldehyde (40 g, 120 mmol) described in Tetrahedron Lett. 200 ml) and the mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was concentrated in vacuo and the remaining solid was subjected to column chromatography using silica gel (250 g). Fractions eluted with ethyl acetate were collected and concentrated. This residue contained the desired geometric isomer. Next, this residue was dissolved in toluene (150 ml), and the solution was refluxed while being irradiated with light from a tungsten lamp (300 W) for 12 hours. The solution was concentrated in vacuo and the remaining oil was subjected to column chromatography using silica gel (1.2 kg). Fractions eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-toluene (1: 9) were collected and concentrated, and the resulting crystals were collected by filtration to give 4-[(1E, 3E) -5-oxo-1,3-pentadienyl. ] 3.46 g (19% yield) of benzonitrile was obtained as pale brown needle-like crystals.
[0279]
Melting point 147-150 ° C.
[0280]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 6.36 (1H, dd, J = 15, 8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 16, 10 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8 Hz), 9.67 (1H, d, J = 8 Hz).
[0281]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 2226, 1683, 1670, 1626.
[0282]
Mass spectrum m / z (EI): 183 (M⁺, 100%), 154, 140, 127, 115.
[0283]
Elemental analysis: C₁₂H₉Calculated as NO: C, 78.67; H, 4.95; N, 7.65. Analytical value: C, 78.56; H, 5.05; N, 7.62.
(2) 4-[(1E, 3E) -5-oxo-1,3-pentadienyl] benzonitrile (240 mg, 1.31 mmol), (2R, 3R) -2- (2,4) obtained in (1) -Difluorophenyl) -3-[[1- (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl] thio] -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol No. 333350; a mixture of 392 mg, 1.09 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (249 mg, 1.31 mmol), dichloromethane (16 ml) and molecular sieves 4A (3.9 g) at room temperature overnight. Stir. The mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate, the solid was removed by filtration, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel (15 g) and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1) to give 465 mg (yield 81) of the title compound. %) As a solid. A crystalline sample was obtained by recrystallization from an ethyl acetate-hexane mixed solvent.
[0284]
Mp 147-149 ° C.
[0285]
NMR spectrum (400 MHz, CDCl_Three) δppm: 1.19 (3H, d, J = 7 Hz), 3.33 (1H, q, J = 7 Hz), 3.40 (1H, tt, J = 11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J = 11 Hz), 3,64 (1H, t, J = 11 Hz), 4.31 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.43 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.83 (1H, d, J = 14 Hz), 5.00 (1H, s), 5.03 (1H, d, J = 14 Hz), 5.06 (1H, d, J = 4 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6.61 (1H, J = 15 Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.87 (1H, dt, J = 15, 10 Hz), 7.35 (1H, td, J = 8, 7 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.79 (2H, s).
[0286]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 2225, 1617, 1603, 1500, 1140.
[0287]
Mass spectrum m / z (FAB): 525 (M⁺+1).
[0288]
Specific rotation [α]_D ^{twenty five}-73.4 ° (c = 1.30, CHCl_Three).
[0289]
Elemental analysis: C₂₇H₂₆F₂N_FourO_ThreeCalculated as S: C, 61.82; H, 5.00; N, 10.68. Analytical value: C, 62.00; H, 5.01; N, 10.56.
(Production Example 2)
(2R, 3S) -4- [trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane- 5-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol (Comparative Compound (C))
In the same manner as in Example 1- (3), 3-fluoro-4-[(1E, 3E) -5-oxo-1,3-pentadienyl] benzonitrile (708 mg) obtained in Example 1- (2). , 3.51 mmol) and (4S, 5R) -5- (2,4-difluorophenyl) -2- (hydroxymethyl) -4-methyl-6- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -1,5-hexanediol (described in JP-A-11-80135; 1000 mg, 2.93 mmol) was reacted. The crude extract was subjected to column chromatography using silica gel (20 g) and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 1) to give 1.18 g (yield 77%) of the title compound as a pale yellow amorphous. Obtained as a quality solid.
[0290]
NMR spectrum (270 MHz, CDCl_Three) δppm: 0.83 (3H, d, J = 7 Hz), 1.09 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 3.45 (1H, t, J = 11 Hz), 3,47 (1H, t, J = 11 Hz), 4.11 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.23 (1H, ddd, J = 11, 5, 2 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14 Hz), 4.86 (1H, s), 4.94 (1H, d, J = 14 Hz), 5.03 (1H, d, J = 4 Hz), 5.91 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6.65-6.80 (3H, m), 6.95 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 10, 1 Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.87 (1H, s).
[0291]
IR spectrum νmax (KBr) cm^-1: 2231, 1615, 1499, 1141.
[0292]
Mass spectrum m / z (EI): 524 (M⁺, 100%), 368, 224.
[0293]
Specific rotation [α]_D ^{twenty five}-66 ° (c = 0.5, CHCl_Three).
(Formulation example 1)
Hard capsule
A unit capsule is manufactured by filling each of the standard binary hard gelatin capsules with a compound having the following composition, and after washing, dried.
[0294]

(Formulation example 2)
Soft capsule
A mixture of compound (Ib) in a digestible oil such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil is prepared and injected into gelatin to obtain a soft capsule containing 100 mg of the active ingredient, after washing ,dry.
(Formulation example 3)
tablet
According to a conventional method, a tablet having the following composition is produced.
[0295]

Note that a coating can be applied if desired.
[0296]
【The invention's effect】
From the above, the compound (I) and pharmacologically acceptable salts thereof are superior in vitro anti-cancer compounds as compared with the compounds described in JP-A-8-333350 and the compounds described in JP-A-11-80135. Since it exhibits fungal activity, acid stability, and oral absorption, and also has excellent in vivo antifungal activity and low toxicity, it is useful as a superior antifungal treatment and prevention agent.
[Brief description of the drawings]
1 is a powder X-ray diffraction pattern obtained for the crystal of the compound obtained in Example 2 under irradiation with copper Kα rays. FIG. The vertical axis of the powder X-ray diffraction pattern indicates the diffraction intensity in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the diffraction angle as a value of 2θ.
FIG. 2 is a powder X-ray diffraction pattern obtained for the crystal of the compound obtained in Example 3 under irradiation with copper Kα rays. The vertical axis of the powder X-ray diffraction pattern indicates the diffraction intensity in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the diffraction angle as a value of 2θ.

Claims (4)

  (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol pharmacologically acceptable ester derivative.   (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol. In the crystal according to claim 2 , in the powder X-ray diffraction obtained by irradiation with copper Kα rays, the interplanar spacing d = 3.14, 3.39, 3.71, 3.75, 4.21, 4.88, 5.28, 5.42, 5.89, 5.95, 6.79. , 6.86, 8.03, 8.41 angstroms. In the crystal according to claim 2 , in the powder X-ray diffraction obtained by irradiation with copper Kα rays, the interplanar spacing d = 3.62, 3.96, 4.54, 4.59, 4.79, 4.91, 5.32, 5.48, 6.18, 7.99, 15.93 A crystal showing a main peak in angstroms.

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