JP3989103B2 - Novel flavan derivative, method for producing the same, and cosmetics containing the derivative as an active ingredient - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、酸化防止剤、紫外線吸収剤、美白剤等として期待される新規フラバン誘導体、および、その製造方法、並びに該フラバン誘導体を有効成分として配合した、皮膚安全性、保存安定性に優れ、且つ、色素沈着抑制効果、美白効果に優れた化粧料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
太陽光線、特に紫外線により皮膚は紅斑を主体とする炎症を起こし、種々のケミカルメディエターが放出されメラノサイトを刺激する。これによりメラニン合成が促進され、皮膚の色調は変化し、黒化する。この黒化は、メラノサイトにおいて産生され、表皮細胞に受け渡されるメラニンの過剰生産が原因である。
【０００３】
従来より、皮膚の色素沈着や、しみ、そばかす等を防ぎ本来の白い肌を保つために、ビタミンＣ（アスコルビン酸）の塩や種々の誘導体、さらにハイドロキノンモノベンジルエーテル、過酸化水素等を配合した美白化粧料が提案されている。また、種々の植物抽出物や植物由来の没食子酸、ゲラニイン等を用いたものも提案されている。さらにはフロリン、フロリジン、フロレジン（特開平４−２３５１１２号公報）、ジヒドロフロレチン（ＷＯ９５／１１６６２）等のハイドロキノンまたはハイドロカルコンの誘導体がメラニン生成抑制効果を有するとの報告がある。
しかし、これらは、製剤中での保存安定性が不十分であったり、紫外線による炎症を抑制する効果が劣るため色素沈着抑制効果、美白効果が十分に認められないことが多い。また、化粧料中にハイドロキノンモノベンジルエーテル等を配合すると、色素沈着皮膚を淡色化効果はあるが、アレルギー、皮膚刺激性等、皮膚の安全性の面で問題がある。さらに、各種植物抽出物は効果が不十分であったり、品質が一定しないという問題がある。
【０００４】
また、米国特許第４，９５４，６５９号明細書には、ハイドロカルコン誘導体が抗酸化作用を有するとの報告があるが、化粧料としての有用性については開示されていない。
さらに特開平５−２１３７２９号公報にはジヒドロカルコン誘導体がメラニン抑制効果に優れるとの報告があるが、効果が十分とは言えない。
また、特開平９−２２１４３９号公報には高い美白効果を示すハイドロカルコン誘導体が開示されているが、その入手法において、植物抽出法では品質が一定せず、化学合成に関しては過酷な条件を必要とし、工業的製造法を確立するのは困難である等の問題点があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、色素沈着抑制効果、美白効果に優れ、且つ皮膚安全性が高く、保存安定性にも優れた化粧料の開発を課題とした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、上記問題点に鑑み鋭意検討した結果、特定のフラバン誘導体に高いチロシナーゼ活性阻害が観られ、且つ、皮膚安全性が高く、各種化粧料に配合した場合にも保存安定性に優れている事、さらには紫外線吸収能に優れ、並びに工業的に容易に製造できる事を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は
I. 式（２）
【化９】
で表される２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、
II.一般式（３）
【００１２】
【化１０】
（式中Ｒ4〜Ｒ7はそれぞれ独立で、水素原子、炭素数１〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、アルケニル基、アシル基および、ベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基を表す。）
【００１３】
で表されるハイドロカルコン誘導体、
III.一般式（３）
【００１４】
【化１１】
（式中Ｒ4〜Ｒ7はそれぞれ独立で、水素原子、炭素数１〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、アルケニル基、アシル基および、ベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基を表す。）
【００１５】
で表されるハイドロカルコン誘導体を接触水素化還元、若しくは接触水素化還元および脱保護する事を特徴とする一般式（１）
【００１６】
【化１２】
（式中Ｒ1〜Ｒ3はそれぞれ独立で、水素原子、炭素数１〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、アルケニル基、アシル基および、ベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基を表す。）
【００１７】
で表されるフラバン誘導体の製造方法、
IV.一般式（４）
【００１８】
【化１３】
（式中Ｒ4〜Ｒ7はそれぞれ独立で、水素原子、炭素数１〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、アルケニル基、アシル基および、ベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基を表す。）
【００１９】
で表されるカルコン誘導体を還元することを特徴とする一般式（３）
【００２０】
【化１４】
（式中Ｒ4〜Ｒ7はそれぞれ独立で、水素原子、炭素数１〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、アルケニル基、アシル基および、ベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基を表す。）
【００２１】
で表されるハイドロカルコン誘導体の製造方法
V.I記載のフラバン誘導体を有効成分として配合した化粧料からなる。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を詳述する。
本発明の一般式（１）においてＲ1〜Ｒ3はそれぞれ独立で、水素原子、炭素数１〜２０アルキル基、アルケニル基、アシル基および、置換されていてもよいベンジル基を表し、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、オクタデシル、エチルヘキシル等のアルキル基、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のアルケニル基、アセチル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウロイル基等のアシル基、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等の置換されていてもよいベンジル基等が挙げられる。
【００２３】
本発明の一般式（１）で表されるフラバン誘導体の具体例としては、例えば、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２，４−ジエトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２，４−ジアセトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２，４−ジエトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２，４−ジエトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２，４−ジエトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２，４−ジエトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２，４−ジエトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２，４−ジアセトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２，４−ジアセトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２，４−ジアセトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２，４−ジアセトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２，４−ジアセトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−エトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−エトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−エトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−エトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−エトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−エトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン２−（２−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−アセトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−アセトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−アセトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−アセトキシフェニル−４−エトキシ）−７−エトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−エトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−エトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−エトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−エトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−エトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−アセトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−アセトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−アセトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−アセトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−エトキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−エトキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−エトキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−エトキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−エトキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−エトキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−エトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ベンジルオキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−アセトキシクロマン、２−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ラウロイルオキシクロマン、２−（２，４−ジプロペニルオキシフェニル）−７−プロペニルオキシクロマン、２−（２，４−ジプロペニルオキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２，４−ジプロペニルオキシフェニル）−７−メトキシクロマン、２−（２−ヒドロキシ−４−プロペニルオキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−プロペニルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマン、２−（２−プロペニルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−７−プロペニルオキシクロマン、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−プロペニルオキシクロマン、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−プロペニルオキシクロマン等が挙げられるがこの限りではない。これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２４】
本発明の一般式（３）においてＲ4〜Ｒ7はそれぞれ独立で、水素原子、炭素数１〜２０アルキル基、アルケニル基、アシル基および、置換されていてもよいベンジル基を表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、オクタデシル、エチルヘキシル等のアルキル基、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のアルケニル基、アセチル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウロイル基等のアシル基、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等の置換されていてもよいベンジル基等が挙げられる。
【００２５】
本発明の一般式（３）で表されるハイドロカルコン誘導体の具体例としては、例えば１，３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１，３−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１，３−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１，３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１，３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１，３−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジラウロイルオキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−エトキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−エトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−メトキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−メトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−アセトキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−アセトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−アセトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ラウロイルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ラウロイルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ラウロイルオキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ラウロイルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−（２−ラウロイルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−エトキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−エトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−メトキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−メトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−アセトキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−アセトキシ−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トキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−メトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ヒドロキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−アセトキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ラウロイルオキし−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ラウロイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ベンジルオキシ−４−アセトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン、１−（２−ラウロイルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（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【００２６】
本発明の一般式（４）におけるＲ4〜Ｒ7は、一般式（３）におけるＲ4〜Ｒ7と同じ置換基であり、つまり、一般式（４）で表されるカルコン誘導体は、一般式（３）で表されるハイドロカルコン誘導体に対応する化合物を表す。
【００２７】
本発明において、一般式（４）で表されるカルコン誘導体の製造方法は特に限定されないが、例えば、一般式（５）
【００２８】
【化１５】
（式中Ｒ4〜Ｒ5は、一般式（４）におけるＲ4〜Ｒ5と同じ置換基を表す。）
【００２９】
で表されるベンズアルデヒド誘導体と、一般式（６）
【００３０】
【化１６】
（式中Ｒ6〜Ｒ7は、一般式（４）におけるＲ6〜Ｒ7と同じ置換基を表す。）
【００３１】
で表されるアセトフェノン誘導体とを塩基または酸の存在下でアルドール縮合する事により製造することが出来る。
【００３２】
一般式（５）で表されるベンズアルデヒド誘導体の製造方法は特に限定されないが、例えば、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドに、塩基存在下でベンジルクロライド、ベンジルブロマイド等のベンジルハライドまたはｐ−メトキシベンジルブロマイド等のｐ−メトキシベンジルハライド、ヨウ化メチル等のアルキルハライド等を反応させる方法、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、イソブテン、塩化トリチル等のアルキル化剤等を作用させる方法、アセチルクロライド、ラウロイルクロライド等の脂肪酸ハライドを作用させる方法、無水酢酸、ラウリル酸無水物等の酸無水物を作用させる方法等が挙げられる。これらは単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、使用される塩基は特に限定されないが、具体例としては、取り扱いの容易な、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等の有機塩基等が挙げられ、これらは単独で用いても２種以上を組み合わせて用いても構わない。
【００３３】
一般式（６）で表されるアセトフェノン誘導体の製造方法は特に限定されないが、例えば、２，４−ジヒドロキシアセトフェノンに、塩基存在下でベンジルクロライド、ベンジルブロマイド等のベンジルハライドまたはｐ−メトキシベンジルブロマイド等のｐ−メトキシベンジルハライド、ヨウ化メチル等のアルキルハライド等を反応させる方法、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、イソブテン、塩化トリチル等のアルキル化剤等を作用させる方法、アセチルクロライド、ラウロイルクロライド等の脂肪酸ハライドを作用させる方法、無水酢酸、ラウリル酸無水物等の酸無水物を作用させる方法等が挙げられる。これらは単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、使用される塩基は特に限定されないが、具体例として、取り扱いの容易な、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等の有機塩基等が挙げられ、これらは単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３４】
一般式（５）で表されるベンズアルデヒド誘導体と、一般式（６）で表されるアセトフェノン誘導体とをアルドール縮合して一般式（４）のカルコン誘導体を製造する際に、触媒として用いられる塩基は特に限定されないが、通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコラート等が用いられる。その使用量は、反応温度、反応濃度、置換基の種類等により異なるが、通常、原料（ベンズアルデヒド誘導体またはアセトフェノン誘導体）に対して５〜２００モル％が用いられる。この範囲以外の使用量では、反応速度が著しく遅いか、または副反応が促進される。
【００３５】
また、触媒として酸を使用する場合、その酸の種類も特に限定されないが、通常、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が用いられる。その使用量も反応条件等により異なるが、通常、原料（ベンズアルデヒド誘導体またはアセトフェノン誘導体）に対して５〜３００モル％が用いられる。この範囲以外の使用量では、反応速度が著しく遅いか、または副反応が促進される。
【００３６】
アルドール縮合時の反応温度は、原料の種類、触媒の種類、触媒の量により異なり、特に限定されないが、通常は−１０℃〜２００℃で行い、０℃〜１５０℃が好ましい。この範囲以外の反応温度では反応が著しく遅くなるかまたは副反応が抑制できない。
【００３７】
以上の様にして得られた、一般式（４）で表されるカルコン誘導体は、反応液のまま次工程に用いてもよいし、単離して用いてもよい。単離方法は特に限定されないが、例えば、反応液から濃縮、再結晶、再沈澱等の操作により単離する。単離したカルコン誘導体は、溶媒の付着したウエットケーキのまま使用してもよいし、乾燥して用いてもよい。
【００３８】
本発明においては、一般式（４）で表されるカルコン誘導体を還元する事により一般式（３）のハイドロカルコン誘導体を製造することができる。
ここで還元とはカルボニル基を水酸基に官能基変換することを意味する。還元の方法は特に限定されないが、通常、溶剤に溶解または懸濁させたカルコン誘導体を還元剤と反応させることにより行われる。
【００３９】
用いられる還元剤は、特に限定されず、有機合成反応一般的にカルボニル基の水酸基への還元に用いられるものならばよく、その具体例としてはＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＣＨ3）3、ＮａＢＨ2Ｓ3等の水素化ホウ素ナトリウムおよびその類縁化合物、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、トリ第二ブチル水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ（ｓ−Ｃ4Ｈ9）3）、ＬｉＡｌＨ4、ＬｉＡｌＨ（ＯＣＨ3）3、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3、ＬｉＡｌＨ4／ＡｌＣｌ3等の水素化リチウムアルミニウムおよびその類縁化合物、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ）、ジボランおよびその類縁化合物、ＳｉＨ（Ｃ2Ｈ5）3、ＳｉＨ2（Ｃ6Ｈ5）、Ｃ6Ｈ5（ＣＨ3）2ＳｉＨ等の有機ケイ素化合物、ＳｎＨ2（Ｃ6Ｈ5）2、ＳｎＨ2（ｎ−Ｂｕ）2、ＳｎＨ（ｎ−Ｂｕ）3等の有機スズ化合物、アルカリ金属−液体アンモニア（Ｂｉｒｃｈ還元）、アルカリ金属−エチルアミンまたはエチレンジアミン（Ｂｅｎｋｅｓｅｒ還元）等が挙げられる。
【００４０】
カルボニル基の水酸基への還元に用いられる溶媒は、特に限定はされず、反応に不活性であれば有機合成反応一般に用いられる有機溶媒を用いることが出来るが、用いる還元剤により好ましい溶媒があり、適宜選択すればよい。例えば水素化ホウ素ナトリウム系では、アルコール、水、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等のプロトン性溶媒が好ましく、水素化リチウムアルミニウム系では、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジグライム等のエーテル系溶媒が好ましい。
カルボニル基の水酸基への還元反応の際の反応温度は、用いる還元剤にも依るが、通常、−５０℃〜２００℃程度で行われる。
また、用いる還元剤により触媒を必要とする場合があるが、適宜選択して添加しても何ら問題ない。
【００４１】
上記の方法により得られたハイドロカルコン誘導体は、得られた反応液のまま、あるいは単離した後、次の接触水素化還元、或いは接触水素化還元および脱保護反応に用いる事ができる。用いる還元剤により、反応後に水やアルコールによる処理を必要とする場合があるが、適宜選択して添加しても何ら問題ない。
単離の方法は特に限定されず、濃縮、再結晶、貧溶媒による再沈澱等により晶析し、濾過、デカント、遠心分離等の固液分離操作により単離する方法、常温よりも融点が低い場合は蒸留により単離する方法等が挙げられる。固液分離により得られた結晶は、溶媒の付着したウェットケーキのまま次工程に用いてもよいし、乾燥した後に次工程に用いてもよい。
【００４２】
本発明においては、一般式（３）で表されるハイドロカルコン誘導体を接触水素化還元、若しくは接触水素化還元および脱保護することにより、一般式（１）で表されるフラバン誘導体を製造することができる。
【００４３】
接触水素化還元の方法は特に限定されないが、通常、溶剤に溶解または懸濁させたカルコン誘導体を、触媒存在下で水素と接触させることにより行なわれる。
接触水素化還元に用いられる水素は、水素ガスとして反応系に装入してもよいし、蟻酸アンモニウム等を用いて反応系内で発生させてもよい。
【００４４】
接触水素化還元する際に用いられる触媒は特に限定されないが、一般的な水添反応に使用できる触媒であれば何ら問題なく使用できる。具体例としては白金系、パラジウム系、ルテニウム系、ロジウム系、ニッケル系触媒が挙げられる。その使用量も特に限定されないが、通常は、基質に対して０．００１ｗｔ％〜１００ｗｔ％程度が用いられる。
接触水素化還元する際の反応温度は特に限定されず、反応圧力、触媒の種類により異なるが、通常は、０℃〜１００℃で行われる。この範囲以外では反応速度が著しく遅くなるかまたは副反応が促進される。
接触水素化還元する際の反応圧力は特に限定されないが、通常は常圧〜ゲージ圧１ＭＰａで充分である。これ以上のゲージ圧では副反応が促進される事がある。
【００４５】
接触水素化還元する際使用される溶剤は、有機合成反応一般に用いられる溶剤であれば何ら問題なく使用できる。例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンキシレン、メシチレン等の炭化水素、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル等が挙げられる。これらは単独でも２種以上混合して用いてもよい。
【００４６】
接触水素化還元後は、反応液そのままで次の工程に用いてもよいし、触媒を濾別した溶液のまま、あるいは触媒濾別後に単離して用いてもよい。単離方法は特に限定されないが、濃縮、再結晶、貧溶媒による再沈澱等により晶析し、濾過、デカント、遠心分離などの固液分離操作により単離する方法が挙げられる。単離した結晶は溶媒が付着したウエットケーキのまま用いてもよいし、乾燥した後に用いてもよい。
【００４７】
脱保護反応は有機合成反応一般に用いられる常法に従って行う事ができる。
ここで、本発明における保護基とは、一般式（１）および一般式（３）における水酸基の保護基を意味する。
例えば、アルキルエーテル型保護基は三臭化ホウ素、臭化水素／酢酸、トリフルオロ酢酸等による処理、トリチルエーテル保護基は酢酸、トリフルオロ酢酸等による処理により行うことができる。また、ベンジルエーテルおよびｐ−メトキシベンジルエーテル保護基は接触水素化還元により除去されるので、脱保護工程を特別に設ける事はない。例えば、一般式（３）において水酸基保護基が全てベンジル基の場合は、接触水素化還元により、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマンが製造される。
【００４８】
また、本発明においては、保護基を組み合わせることで脱保護に選択性を付与することもできる。即ち、２種以上保護基を使用した場合には、脱保護反応の条件を選択することで、特定の保護基を残したままにする事もできる。
【００４９】
また、本発明においては、式（２）
【化１７】
【００５０】
で表される２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマンにアルキル化剤、アシル化剤等を作用させて一般式（１）で表されるフラバン誘導体を製造してもよい。アルキル化剤としては、ベンジルブロマイド、ベンジルクロライド等のベンジルハライド、塩化メチル、ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、イソブテン、塩化トリチル等が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、アシル化剤としてはアセチルクロライド、ラウロイルクロライド等の脂肪酸ハライド、無水酢酸、ラウリン酸無水物等の酸無水物等が挙げられ、また、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて酢酸、ラウリン酸等の脂肪酸と直接作用させる方法等も挙げられる。
【００５１】
この際の反応温度は特に限定されず、通常は−２０〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃で行う。また、必要に応じて触媒を添加してもよい。触媒としては通常塩基が用いられる。塩基の種類は特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコラート等が用いられる。
【００５２】
本発明の、ハイドロカルコン誘導体の単離方法は特に限定されないが、通常は、反応液に濃縮、再結晶、再沈澱等の操作を行う事により晶析させ、濾過、デカント、遠心分離等の固液分離操作により単離を行う。得られた結晶は、さらにカラムクロマトグラフィー、再結晶等の精製操作を行ってもよい。
【００５３】
本発明の化粧料には、一般式（１）で表されるフラバン誘導体を、単独で、または２種以上を組み合わせて配合する事ができ、その配合量は特に限定されないが、全組成中の０．０００１ｗｔ％〜３０ｗｔ％、特に０．００１ｗｔ％〜２０ｗｔ％が好ましい。この範囲内では本発明の効果得るのに充分であり、且つ、使用時の感触が良好で、さらに個々の剤型を安定に保つ事ができる。
【００５４】
本発明の化粧料は、種々の剤型にする事ができるが、常法に従って、柔軟性化粧水、収欽性化粧水、洗浄用化粧水等化粧水類、エモリエント乳液、モイスチュア乳液、ナリシング乳液、クレンジング乳液等の乳液類、エモリエントクリーム、モイスチュアクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、メイクアップクリーム等のクリーム類、口紅、ファンデーション等のメーキャップ類、パック類、洗顔料等の剤型にするのが好ましい。
【００５５】
本発明の化粧料は、本発明の効果を損ねない範囲でフラバン誘導体以外の任意の成分を配合する事ができる。例えば、タール系色素、酸化鉄等の着色顔料、尿素、メチルパラベン、エチルパラペン、プロピルパラペン、安息香酸ナトリウム等の防腐剤、脂肪酸セッケン、セチル硫酸ナトリウム、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤、テトラアルキルアンモニウム塩等の陽イオン界面活性剤、ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型等の両性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファチジルコリン等の天然系界面活性剤、酸化チタン等の顔料、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤、キレート剤、各種ビタミン、水、アルコール、紫外線吸収剤、香料、油分、湿潤剤、保湿剤、増粘剤、各種アミノ酸、各種動植物抽出エキス等が挙げられる。さらに、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、コウジ酸、アルブチン、ハイドロカルコン誘導体、カルコン誘導体等の美白成分も配合する事ができる。
これらの成分を配合した化粧料は、日焼け止め化粧料、皮膚保護用化粧料等の薬用化粧料あるいは医薬部外品としても提供することができる。
【００５６】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではない。
【００５７】
また、本実施例において使用した各種試験方法は以下の通りである。
（ａ）チロシナーゼ活性阻害試験
マックルベイン緩衝液（ｐＨ＝６．８）１ｍｌに０．３ｍｇ／ｍｌ濃度のチロシン溶液１ｍｌと各試料溶液０．９ｍｌを加え、３７℃にて１０分間の予備保温を行った。これに１ｍｇ／ｍｌ濃度のチロシナーゼ（シグマ社製）０．１ｍｌを加え、３７℃にて１５分間加温した後、分光光度計を用いて、波長４７５ｎｍにて吸光度（Ａ）を測定した。一方、チロシナーゼの代わりに緩衝液０．１ｍｌを加えたものの吸光度（Ｂ）、試料溶液の代わりに緩衝液０．９ｍｌを加えたものの吸光度（Ｃ）、さらに試料溶液とチロシナーゼの代わりに緩衝液１．０ｍｌを加えたものの吸光度（Ｄ）をそれぞれ測定して、下式
【００５８】
【数１】
阻害率（％）＝［１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｄ）］×１００
【００５９】
に従い阻害率（％）を算出した。
【００６０】
（ｂ）皮膚色明度回復試験
被験者２０名の左右上腕内側部皮膚にＵＶ−Ｂ領域の紫外線の最小紅斑量の１．２倍量を３日間連続照射し、初回照射後１週間目に実施例の試料塗布部と比較例のベース塗布部の２ケ所の皮膚の基準明度（Ｌｏ値、Ｌｏ’値）を測定した。引き続いて、１日３回ずつ試料とベースを塗布し、塗布開始２、４週間後の試料塗布部とベース塗布部皮膚の皮膚明度（Ｌｎ値、Ｌｎ’値）を測定して、表１の判定基準により色素沈着皮膚色の回復評価を行った。尚、皮膚の明度は、色彩色差計（ミノルタ（株）製、形式ｔｙｐｅ ＣＲ−３２１）を用いて測定した。また、評価は被験者２０名の４週間後の評価点の平均値で示した。
【００６１】
【表１】
【００６２】
（ｃ）美白実用試験
夏期の太陽光に３時間（１日１．５時間で２日間）曝された被験者２０名の前腕屈側部皮膚を対象として、左前腕屈側部皮膚には太陽光に曝された日より、実施例の試料を、右前腕屈側部皮膚には太陽光に曝された日より、比較例のベースを朝夕１回ずつ８週間連続塗布した。尚、評価はベース塗布部より試料塗布の皮膚淡色化効果が強いことが確認された被験者の人数で示した。
【００６３】
（ｄ）光パッチ試験
被験者２５名の前腕屈側部皮膚に実施例、比較例の試料０．０５ｇを塗布した直径１．１ｃｍパッチテスト用絆創膏を用いて２４時間クローズドパッチを行った。パッチテスト用絆創膏を除去後、夏期の太陽光を６時間（１日３時間で２日間）照射した。評価は、表２の判定基準に従い、被験者２５名の皮膚の状態を評価判定した。判定結果は、最終照射２４時間後に、（±）以上の人数で示した。
【００６４】
【表２】
【００６５】
（ｅ）保存安定性試験
実施例、比較例の試料を４５℃の恒温槽に入れて経時変化を観察し、表３の判定基準に従って評価した。尚、「異常」とは、▲１▼変色、変臭が生じる、▲２▼化粧水で沈澱が生じる、▲３▼乳化物で相分離が生じる、現象を意味する。
【００６６】
【表３】
【００６７】
製造例１
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（ＤＨＢＡ）７２．７ｇ（０．５ｍｏｌ）をアセトニトリル３００ｇに溶解し、炭酸カリウム１６２．５ｇ（１．０ｍｏｌ）を添加し、次いでベンジルブロマイド１７７．０ｇ（１．０ｍｏｌ）を滴下装入し、還流下で８時間反応させた。反応懸濁液を濾過した後、濾液を濃縮し析出した結晶を濾過、洗浄、乾燥し、２，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（ＤＢＢＡ）１３６．１ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、収率は８５．４％／ＤＨＢＡであった。
【００６８】
製造例２
２，４−ジヒドロキシアセトフェノン（ＤＨＡＰ）７７．６３ｇ（０．５ｍｏｌ）をアセトニトリル３００ｇに溶解し、炭酸カリウム１６２．６ｇ（１．０ｍｏｌ）を添加し、次いでベンジルブロマイド１７７．０ｇ（１．０ｍｏｌ）を滴下装入して、還流下で８時間反応させた。反応懸濁液を濾過した後、濾液を濃縮し析出した結晶を濾過、洗浄、乾燥し、２，４−ジベンジルオキシアセトフェノン（ＤＢＡＰ）１４１．５ｇを得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析の結果、純度換算収率は８５．２％／ＤＨＡＰであった。
【００６９】
製造例３
製造例１で得られたＤＢＢＡ６７．０ｇ（０．２０ｍｏｌ）と製造例２で得られたＤＢＡＰ６７．８ｇ（０．２０ｍｏｌ）をエタノール５００ｇに溶解し、２０ｗｔ％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液２２．５ｇ（０．０６７ｍｏｌ）を添加し、５０℃で３０時間反応させた。反応懸濁液を濾過し、得られた湿体を少量の冷エタノールで洗浄した後、水で洗浄し、乾燥して、１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（ＴＢ−ｃｈａｌｃｏｎｅ）の黄色結晶１２４．８ｇを得た。ＨＰＬＣによる分析の結果、純度換算収率は９８．６％であった。
【００７０】
実施例１
製造例３で得られたＴＢ−ｃｈａｌｃｏｎｅ３２．６０ｇ（０．０５ｍｏｌ）を２３５ｇのＴＨＦに溶解した溶液に、３．３６ｇ（０．０８ｍｏｌ）の９０ｗｔ％水素化ホウ素ナトリウムを１６０ｇのエタノールに溶解した溶液を滴下装入した。その後、４５℃／１３ｈｒ反応させた。原料ＴＢ−ｃｈａｌｃｏｎｅは完全に消失していた。得られた反応液にヘキサンを添加して晶析させ、得られた沈澱を濾過、エタノール洗浄、水洗浄した後、乾燥して２６．９１ｇの白色結晶を得た。1Ｈ−ＮＭＲ、Ｈ−Ｈ ＣＯＺＹ ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳにより構造を解析した結果、１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペンである事が判った。ＨＰＬＣによる分析の結果、純度換算収率は８４．５％／ＴＢ−ｃｈａｌｃｏｎｅであった。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6］（Ｐｈ−ＣＨ2−：５．０８ｐｐｍ、Ｐｈ−ＣＨ2−：７．２４〜７．４５ｐｐｍ、−ＯＨ：５．２８ｐｐｍ、−ＣＨ−：５．５１ｐｐｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−：６．２５ｐｐｍ、６．７４ｐｐｍ、芳香環：６．５７〜６．７３ｐｐｍ、７．２７〜７．３２ｐｐｍ）
ＩＲ［ＫＢｒ錠剤法］（−ＯＨ：３４４９ｃｍ-1、１６１０ｃｍ-1、１５０４ｃｍ-1）
ＭＳ［ＥＩ法、ＦＡＢ法］（ｍ／ｚ＝６３４、６１７）
【００７１】
実施例２
実施例１で得られた１，３−ビス（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペン９．８５ｇ（０．０１５ｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール混合溶媒１８０ｇに溶解し、５００ｍｌのオートクレーブに仕込み、５ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ触媒０．６ｇを添加して、水素圧（ゲージ圧）０．４９ＭＰａで、４０℃／２ｈｒ反応させた。ＨＰＬＣでの分析の結果、原料は完全に消失していた。得られた反応液から触媒を濾別し、濾液を濃縮し一晩放置した。その後、酢酸エチル／ヘキサン＝２／１の展開液でシリカゲルカラムによる精製を行い、得られたフラクションを濃縮乾固し、乾燥して淡黄色の結晶を得た。1Ｈ−ＮＭＲ、Ｈ−Ｈ ＣＯＺＹ ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳによる構造解析の結果、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマンである事が判った。取り出し収率は５８．１％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6］（−ＯＨ：９．１１ｐｐｍ、９．２２ｐｐｍ、９．４１ｐｐｍ、−ＣＨ2−：１．８３〜１．９２ｐｐｍ、１．９８〜２．０２ｐｐｍ、２．５５〜２．５９ｐｐｍ、２．７３〜２．８１ｐｐｍ、−ＣＨ−：５．１３ｐｐｍ、芳香環：６．１６〜７．０３ｐｐｍ）
ＩＲ［ＫＢｒ錠剤法］（−ＯＨ：３３９２ｃｍ-1、芳香環：１６１２ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1）
ＭＳ［ＥＩ法］（ｍ／ｚ＝２５８）
【００７２】
実施例３〜４
実施例２で得られた２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマンを有効成分として表４に記載の組成で二相型ローションを調製し、前記（ａ）〜（ｅ）の試験を行った。
尚、有効成分２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマンの配合量は０．０１ｗｔ％（実施例３）、０．２ｗｔ％（実施例４）とした。
【００７３】
（１）調整法
表４記載の配合量において、Ｂ成分を０．０１ｗｔ％または０．２０ｗｔ％、Ａ成分中に均一に溶解し、得られた溶液とＣ成分を均一に混合攪拌分散し、容器に充填し製品とした。
使用時には内容物を良く振って均一に分散して使用した。
（２）特性
諸試験を実施した結果を表５に示す。
【００７４】
比較例１
実施例３〜４の操作において、有効成分である２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマンを配合せずに上記（ａ）〜（ｅ）の試験を行った。
結果を表５に示す。
【００７５】
【表４】
【００７６】
【表５】
【００７７】
実施例５〜６
表６の原料組成において、実施例２で得られた２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマンを有効成分として配合して、スキンクリームを調製し、前記（ａ）〜（ｅ）の試験を実施した。
尚、有効成分２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマンの配合量は０．０１ｗｔ％（実施例５）および０．２０ｗｔ％（実施例６）とした。
【００７８】
（１）調製法
表４記載のＢ成分を０．０１および０．２０ｗｔ％、Ａ成分に混合し、均一に加熱溶解して温度を８０℃にした。次いでＡ成分中にＣ成分を注入攪拌混合した後、攪拌しながら３０℃まで冷却し製品とした。
（２）特性
諸試験を実施した結果を表７に示す。
【００７９】
比較例２
実施例５〜６の操作において、有効成分２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマンを配合せずに諸試験を実施した。結果を表７に示す。
【００８０】
【表６】
【００８１】
【表７】
【００８２】
実施例７〜９
（メラノーマ細胞淡色化試験）
各試料のメラニン色素合成抑制効果をＢ１６メラノーマ細胞を細胞増殖性に悪影響のない濃度で培養した時の細胞色の変化で測定した。
Ｂ１６メラノーマ細胞を６０ｍｍシャーレに１×１０５ 個播種し、２４時間後に製造例２で得られた２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマンを培地に添加して５日間培養した。培養後トリプシン処理により回収した細胞をリン酸緩衝液０．３ｍｌに懸濁し、超音波粉砕を行った後、４Ｎ−ＮａＯＨを０．３ｍｌ添加して、６０℃で２時間インキュベートした。４００ｎｍで吸光度測定を行い、コントロールを１００％としたときの放出メラニン量を算出し、表８に示した。尚、有効成分２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマンの添加量は、０．０１μｇ／ｍｌ（実施例７）、０．０３μｇ／ｍｌ（実施例８）、０．３０μｇ／ｍｌ（実施例９）とした。
【００８３】
比較例３〜５
２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクロマンの代わりに、ハイドロカルコンの１種である、ジヒドロフロレチンを用いて実施例７〜９と同様の試験を行なった。結果を表８に示した。
【００８４】
【表８】
【００８５】
表５および表７に示した様に、本発明のフラバン誘導体は、諸試験の総てにおいて明らかに良好な結果を示した。
また、ヒト皮膚での諸試験においても皮膚刺激は生じなかった。
さらに、表８に示した様に、比較例のジヒドロフロレチンに比べて、本発明のフラバン誘導体は低濃度でＢ１６メラノーマ細胞からのメラニン放出を抑制した。
【００８６】
【発明の効果】
本発明により新規フラバン誘導体および製造方法を提供し得る。
また、本発明のフラバン誘導体を有効成分とする化粧料は、紫外線による皮膚の色素沈着抑制効果に優れ、且つ、皮膚の色素沈着を速やかに淡色化する効果を有し、皮膚刺激が無く、保存安定性にも優れている。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention is a novel flavan derivative expected as an antioxidant, an ultraviolet absorber, a whitening agent, and the like, and a method for producing the same, and is excellent in skin safety and storage stability. And it is related with the cosmetics excellent in the pigmentation inhibitory effect and the whitening effect.
[0002]
[Prior art]
The skin is inflamed mainly by erythema due to sunlight, particularly ultraviolet rays, and various chemical mediators are released to stimulate melanocytes. As a result, melanin synthesis is promoted, and the color of the skin changes and blackens. This blackening is due to overproduction of melanin produced in melanocytes and delivered to the epidermal cells.
[0003]
Traditionally, vitamin C (ascorbic acid) salts and various derivatives, hydroquinone monobenzyl ether, hydrogen peroxide, etc. were added to prevent skin pigmentation, spots, freckles, etc. Whitening cosmetics have been proposed. In addition, various plant extracts, those using plant-derived gallic acid, geraniin and the like have been proposed. Furthermore, it has been reported that hydroquinone or hydrochalcone derivatives such as florin, phlorizin, floresin (JP-A-4-235112), dihydrophloretin (WO95 / 11662) have an inhibitory effect on melanin production.
However, these have insufficient storage stability in the preparation, and are inferior in the effect of suppressing inflammation due to ultraviolet rays, so that the pigmentation suppressing effect and the whitening effect are often not sufficiently observed. Further, when hydroquinone monobenzyl ether or the like is blended in cosmetics, there is a lightening effect on pigmented skin, but there are problems in terms of skin safety such as allergy and skin irritation. Furthermore, various plant extracts have problems that the effect is insufficient and the quality is not constant.
[0004]
In addition, U.S. Pat. No. 4,954,659 discloses that hydrochalcone derivatives have an antioxidant action, but does not disclose their usefulness as cosmetics.
Furthermore, although JP-A-5-213729 reports that a dihydrochalcone derivative is excellent in melanin suppression effect, it cannot be said that the effect is sufficient.
JP-A-9-212439 discloses a hydrochalcone derivative exhibiting a high whitening effect. However, in the method of obtaining it, the quality is not constant in the plant extraction method, and severe conditions are required for chemical synthesis. However, it has been difficult to establish an industrial production method.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to develop a cosmetic that is excellent in pigmentation-inhibiting effect and whitening effect, has high skin safety, and excellent storage stability.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
Therefore, as a result of intensive studies in view of the above problems, the present inventors have found that specific flavan derivatives show high tyrosinase activity inhibition, have high skin safety, and are stable when stored in various cosmetics. As a result, the inventors have found that it is excellent in properties, has excellent ultraviolet absorbing ability, and can be easily manufactured industrially, and has completed the present invention.
[0011]
That is, the present invention
I. Formula (2)
[Chemical 9]
2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-hydroxychroman represented by
II.General formula (3)
[0012]
[Chemical Formula 10]
(Where RFour~ R7Are each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group, an acyl group, andBenzyl group or p-methoxybenzyl groupRepresents. )
[0013]
A hydrochalcone derivative represented by
III.General formula (3)
[0014]
Embedded image
(Where RFour~ R7Are each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group, an acyl group, andBenzyl group or p-methoxybenzyl groupRepresents. )
[0015]
The hydrochalcone derivative represented by the general formula (1) is characterized by catalytic hydroreduction or catalytic hydroreduction and deprotection
[0016]
Embedded image
(Where R1~ RThreeAre each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group, an acyl group, andBenzyl group or p-methoxybenzyl groupRepresents. )
[0017]
A method for producing a flavan derivative represented by:
IV.General formula (4)
[0018]
Embedded image
(Where RFour~ R7Are each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group, an acyl group, andBenzyl group or p-methoxybenzyl groupRepresents. )
[0019]
A chalcone derivative represented by the general formula (3):
[0020]
Embedded image
(Where RFour~ R7Are each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group, an acyl group, andBenzyl group or p-methoxybenzyl groupRepresents. )
[0021]
Method for producing a hydrochalcone derivative represented by the formula
VIIt consists of a cosmetic containing the described flavan derivative as an active ingredient.
[0022]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail.
In the general formula (1) of the present invention, R1~ RThreeEach independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group, an acyl group, or an optionally substituted benzyl group. Specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n -Alkyl groups such as butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, octadecyl, ethylhexyl, alkenyl groups such as propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, acetyl group, octanoyl group, decanoyl Groups, acyl groups such as lauroyl group, and optionally substituted benzyl groups such as benzyl and p-methoxybenzyl.
[0023]
Specific examples of the flavan derivative represented by the general formula (1) of the present invention include, for example, 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-hydroxychroman and 2- (2,4-dimethoxyphenyl) -7. -Methoxychroman, 2- (2,4-diethoxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2,4-diacetoxyphenyl) ) -7-acetoxycyclomane, 2- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2,4-dihydroxy) Phenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2,4-dihydroxy) Enyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2,4-diethoxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2,4-diphenyl) Ethoxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2,4-diethoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2,4-diethoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2,4 -Diethoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2,4-dimethoxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2,4-dimethoxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2, 4-dimethoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2,4-dimethoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2,4 Dimethoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2 , 4-Dibenzyloxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -7-lauroyloxychroman 2- (2,4-diacetoxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2,4-diacetoxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2,4-diacetoxyphenyl) -7-hydroxy Chroman, 2- (2,4-diacetoxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2,4-diacetoxyphenyl) ) -7-lauroyloxychroman, 2- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2,4 -Dilauroyloxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2,4-dilauroyloxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2 -(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-hydroxy-4-ethoxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-hydroxy-4-ethoxyphenyl) -7- Hydroxychroman, 2- (2-hydroxy-4-ethoxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2- Loxy-4-ethoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-hydroxy-4-ethoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -7 -Benzyloxychroman, 2- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-hydroxy-4) -Benzyloxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-hydroxy-4-benzyl) Oxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl)- 7-ethoxychroman, 2- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-hydroxy-4- Acetoxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-hydroxy-4) -Acetoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl)- 7-benzyloxychroman, 2- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2- Methoxy-4-ethoxyphenyl) -7-ethoxychroman, -(2-methoxy-4-ethoxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-methoxy-4-ethoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-methoxy-4-ethoxyphenyl) -7- Benzyloxychroman, 2- (2-methoxy-4-ethoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-methoxy-4-ethoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-methoxy-4-) Benzyloxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-methoxy-4-benzyloxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-methoxy-4-benzyloxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-methoxy-4-benzyloxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-methoxy-4) Benzyloxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-methoxy-4-benzyloxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-methoxy-4-acetoxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-methoxy-4-acetoxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-methoxy-4-acetoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-methoxy-4-acetoxyphenyl) -7-benzyl Oxychroman, 2- (2-methoxy-4-acetoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-methoxy-4-acetoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-methoxy-4-lauroyl) Oxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-methoxy-4-lauroylo) Xylphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-methoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-methoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- ( 2-methoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-methoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -7 -Ethoxychroman, 2- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-methoxy-4-hydroxy) Phenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-methoxy-4-hydroxy) Enyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-ethoxy-4-methoxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2- Ethoxy-4-methoxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-ethoxy-4-methoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-ethoxy-4-methoxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-ethoxy-4-methoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-ethoxy-4-methoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman 2- (2-ethoxy-4-benzyloxyphenyl)- 7-ethoxychroman, 2- (2-ethoxy-4-benzyloxyphenyl) -7-methoxychroman 2- (2-ethoxy-4-benzyloxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-ethoxy-4-benzyloxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-ethoxy-4-benzyloxy) Phenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-ethoxy-4-benzyloxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-ethoxy-4-acetoxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2 -Ethoxy-4-acetoxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-ethoxy-4-acetoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-ethoxy-4-acetoxyphenyl) -7-benzyloxychroman 2- (2-ethoxy-4-acetoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2- Ethoxy-4-acetoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-ethoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-ethoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-methoxy Chroman, 2- (2-ethoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-ethoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-ethoxy-4- Lauroyloxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-ethoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-Ethoxy-4-hydroxyphenyl) -7-methoxychroman, 2 (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) -7- Acetoxycyclomane, 2- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-benzyloxy-4) -Methoxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2 -(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2 Benzyloxy-4-methoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -7- Methoxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-benzyloxy- 4-ethoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-Benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -7-methoxychroman 2- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-benzyloxy-4- Acetoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2 -(2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-lauroyl) Oxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-benzyloxy) -4-lauroyloxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -7- Ethoxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-benzyloxy-4 -Hydroxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -7-acetoxycycloman, 2- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-Acetoxy-4-methoxyphenyl) -7-ethoxy Chroman, 2- (2-acetoxy-4-methoxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-acetoxy-4-methoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-acetoxy-4-methoxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-acetoxy-4-methoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-acetoxy-4-methoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-acetoxy -4-benzyloxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-acetoxy-4-benzyloxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-acetoxy-4-benzyloxyphenyl) -7-hydroxychroman 2- (2-acetoxy-4-benzyloxyphenyl) -7-benzyloxychrome Man, 2- (2-acetoxy-4-benzyloxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-acetoxy-4-benzyloxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-acetoxyphenyl-4) -Ethoxy) -7-ethoxychroman, 2- (2-acetoxy-4-ethoxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-acetoxy-4-ethoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2- Acetoxy-4-ethoxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-acetoxy-4-ethoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-acetoxy-4-ethoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman 2- (2-acetoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-ethoxychroman, -(2-acetoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-acetoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-acetoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-acetoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-acetoxy-4-lauroyloxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2 -Acetoxy-4-hydroxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-Acetoxy-4-hydroxyphenyl) -7-ben Luoxychroman, 2- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4) -Methoxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-methoxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-methoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-methoxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-methoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-lauroyloxy-4-methoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-ben Di (oxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-benzyloxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-benzyloxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-benzyloxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-benzyloxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-lauroyloxy-4) -Benzyloxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-acetoxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-acetoxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-acetoxyphenyl) 7-hydroxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-acetoxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-acetoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-lauroyl) Oxy-4-acetoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-ethoxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-ethoxyphenyl) -7-methoxy Chroman, 2- (2-lauroyloxy-4-ethoxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-ethoxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4) -Ethoxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-lauro Ruoxy-4-ethoxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -7-ethoxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -7-methoxy Chroman, 2- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -7-benzyloxychroman, 2- (2-lauroyloxy-4) -Hydroxyphenyl) -7-acetoxycyclomane, 2- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -7-lauroyloxychroman, 2- (2,4-dipropenyloxyphenyl) -7-propenyloxychroman, 2 -(2,4-dipropenyloxyphenyl) -7-hydro Xicycloman, 2- (2,4-dipropenyloxyphenyl) -7-methoxychroman, 2- (2-hydroxy-4-propenyloxyphenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-propenyloxy-4-hydroxy) Phenyl) -7-hydroxychroman, 2- (2-propenyloxy-4-hydroxyphenyl) -7-propenyloxychroman, 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-propenyloxychroman, 2- (2, 4-dimethoxyphenyl) -7-propenyloxychroman and the like are exemplified, but not limited thereto. These may be used alone or in combination of two or more.
[0024]
In the general formula (3) of the present invention, RFour~ R7Each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group, an acyl group, or an optionally substituted benzyl group. For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec- Alkyl groups such as butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, octadecyl, ethylhexyl, alkenyl groups such as propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, acetyl groups, octanoyl groups, decanoyl groups, lauroyl groups, etc. And an optionally substituted benzyl group such as benzyl and p-methoxybenzyl.
[0025]
Specific examples of the hydrochalcone derivative represented by the general formula (3) of the present invention include: For example, 1, 3- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1, 3- (2, 4-diethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1, 3- (2, 4-dimethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1, 3- (2, 4-dihydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1, 3- (2, 4-diacetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1, 3- (2, 4-dilauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-Dibenzyloxyphenyl) -3- (2, 4-diethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-Dibenzyloxyphenyl) -3- (2, 4-dimethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-Dibenzyloxyphenyl) -3- (2, 4-dihydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-Dibenzyloxyphenyl) -3- (2, 4-diacetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-Dibenzyloxyphenyl) -3- (2, 4-dilauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-diethoxyphenyl) -3- (2, 4-dimethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-diethoxyphenyl) -3- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-diethoxyphenyl) -3- (2, 4-dihydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-diethoxyphenyl) -3- (2, 4-diacetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-diethoxyphenyl) -3- (2, 4-dilauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dimethoxyphenyl) -3- (2, 4-diethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dimethoxyphenyl) -3- (2, 4-dihydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dimethoxyphenyl) -3- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dimethoxyphenyl) -3- (2, 4-diacetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dimethoxyphenyl) -3- (2, 4-dilauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dihydroxyphenyl) -3- (2, 4-diethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dihydroxyphenyl) -3- (2, 4-dimethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dihydroxyphenyl) -3- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dihydroxyphenyl) -3- (2, 4-diacetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dihydroxyphenyl) -3- (2, 4-dilauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-diacetoxyphenyl) -3- (2, 4-dimethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-diacetoxyphenyl) -3- (2, 4-diethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-diacetoxyphenyl) -3- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-diacetoxyphenyl) -3- (2, 4-dihydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-diacetoxyphenyl) -3- (2, 4-dilauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-Dilauroyloxyphenyl) -3- (2, 4-dimethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-Dilauroyloxyphenyl) -3- (2, 4-diethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-Dilauroyloxyphenyl) -3- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-Dilauroyloxyphenyl) -3- (2, 4-dihydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-Dilauroyloxyphenyl) -3- (2, 4-diacetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-ethoxy-4-benzyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-ethoxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-ethoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-methoxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-methoxy-4-benzyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-methoxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2-methoxy-4-lauroyloxyphenyl) 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-3- (2-acetoxy-4-benzyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dilauroyloxyphenyl) -3- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dilauroyloxyphenyl) -3- (2-acetoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dilauroyloxyphenyl) -3- (2-lauroyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dilauroyloxyphenyl) -3- (2-lauroyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dilauroyloxyphenyl) -3- (2-lauroyloxy-4-benzyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dilauroyloxyphenyl) -3- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2, 4-dilauroyloxyphenyl) -3- (2-lauroyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-dibenzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-ethoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-e
Toxiphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyl) Oxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- ( 2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2- Benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2 Benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1 -Propene, 1- (2-methoxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl)- 3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-a Toxiphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- Hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetate) Toxiphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-methoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1 -(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-ethoxyphenyl) -3- ( 2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy- 1-propene, 1- (2-hydroxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl)- -Hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy- 4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4 -Methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-Hydroxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-pro 1- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)- 3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy- 4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy -4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy -4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-Benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-acetoxy Enyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4- Ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-hydroxy-4- Uroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy- 4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1 -(2-acetoxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-ethoxyphenyl) -3- ( 2-Benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) 3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy -4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy- 4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy) -4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene 1- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -3 -(2-Benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3- Hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauro Loxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1 -(2-acetoxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-benzyloxyphenyl) -3 -(2-Benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3 -Hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-la Uroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-lauroyloxyphenyl)- 3- (2-Benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl)- 3-hydroxy-1-propene, 1- (2-acetoxy-4-lauroyloxyphenyl) -3- (2-benzi Oxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1 -Propene, 1- (2-lauroyloxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4- Ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4- Acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-ethoxyphenyl) -3- (2- Benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1 -Propene, 1- (2-lauroyloxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-methoxy) Phenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-methoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxy) Phenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-methoxyphenyl) -3- ( 2-Benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3- Hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy- 4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-hydroxyphenyl) -3- (2-benzyloxy- 4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-hydroxyl) Nyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4 -Ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-benzyloxyphenyl) ) -3- (2-Benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-La Royloxy-4-benzyloxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2 -Benzyloxy-4-ethoxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy- 1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-lauroyloxy-4- Acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1-pro Pen, 1- (2-lauroyloxy-4-acetoxyphenyl) -3- (2-benzyloxy-4-lauroyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-benzyloxy-4-propenyl) Oxyphenyl) -3- (2,4-dipropenyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -3- (2,4-dipropenyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3- (2,4-dipropenyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2,4 -Dibenzyloxyphenyl) -3- (2-hydroxy-4-propenyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2,4-diben Ruoxyphenyl) -3- (2-propenyloxy-4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-benzyloxyphenyl-4-propenyloxyphenyl) -3- (2-propenyloxy -4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene, 1- (2-benzyloxyphenyl-4-propenyloxyphenyl) -3- (2,4-dibenzyloxyphenyl) -3-hydroxy-1- Propen etc. are mentioned, but not limited to this. These may be used alone or in combination of two or more.
[0026]
R in the general formula (4) of the present inventionFour~ R7Is R in the general formula (3)Four~ R7That is, the chalcone derivative represented by the general formula (4) represents a compound corresponding to the hydrochalcone derivative represented by the general formula (3).
[0027]
In the present invention, the method for producing the chalcone derivative represented by the general formula (4) is not particularly limited, but for example, the general formula (5)
[0028]
Embedded image
(Where RFour~ RFiveIs R in the general formula (4)Four~ RFiveRepresents the same substituent as. )
[0029]
A benzaldehyde derivative represented by the general formula (6)
[0030]
Embedded image
(Where R6~ R7Is R in the general formula (4)6~ R7Represents the same substituent as. )
[0031]
Can be produced by aldol condensation in the presence of a base or an acid.
[0032]
The method for producing the benzaldehyde derivative represented by the general formula (5) is not particularly limited, and examples thereof include 2,4-dihydroxybenzaldehyde, benzyl halides such as benzyl chloride and benzyl bromide in the presence of a base, p-methoxybenzyl bromide, and the like. P-methoxybenzyl halide, a method of reacting an alkyl halide such as methyl iodide, a method of reacting an alkylating agent such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate, isobutene and trityl chloride, a fatty acid halide such as acetyl chloride, lauroyl chloride And a method of reacting acid anhydrides such as acetic anhydride and lauric anhydride. These may be used alone or in combination of two or more. Further, the base used is not particularly limited, but specific examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium which are easy to handle. Examples include alkali metal alcoholates such as methoxide, sodium ethoxide, and tert-butoxy potassium, and organic bases such as triethylamine, pyridine, picoline, and quinoline. These may be used alone or in combination of two or more. Absent.
[0033]
The production method of the acetophenone derivative represented by the general formula (6) is not particularly limited. For example, 2,4-dihydroxyacetophenone, benzyl halide such as benzyl chloride and benzyl bromide in the presence of a base, p-methoxybenzyl bromide, etc. P-methoxybenzyl halide, a method of reacting an alkyl halide such as methyl iodide, a method of reacting an alkylating agent such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate, isobutene and trityl chloride, a fatty acid halide such as acetyl chloride, lauroyl chloride And a method of reacting acid anhydrides such as acetic anhydride and lauric anhydride. These may be used alone or in combination of two or more. The base used is not particularly limited, but specific examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxy, which are easy to handle. And alkali metal alcoholates such as sodium ethoxide and tert-butoxy potassium, and organic bases such as triethylamine, pyridine, picoline and quinoline. These may be used alone or in combination of two or more.
[0034]
When producing a chalcone derivative of the general formula (4) by aldol condensation of the benzaldehyde derivative represented by the general formula (5) and the acetophenone derivative represented by the general formula (6), the base used as a catalyst is: Although not particularly limited, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethoxide and tert-butoxy potassium are usually used. The amount used varies depending on the reaction temperature, reaction concentration, type of substituent, and the like, but usually 5 to 200 mol% is used relative to the raw material (benzaldehyde derivative or acetophenone derivative). If the amount used is outside this range, the reaction rate is remarkably slow or side reactions are promoted.
[0035]
Moreover, when using an acid as a catalyst, the kind of acid is not specifically limited, However, Usually, hydrochloric acid, a sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid etc. are used. The amount used varies depending on the reaction conditions and the like, but usually 5 to 300 mol% is used with respect to the raw material (benzaldehyde derivative or acetophenone derivative). If the amount used is outside this range, the reaction rate is remarkably slow or side reactions are promoted.
[0036]
The reaction temperature during the aldol condensation varies depending on the type of raw material, the type of catalyst, and the amount of the catalyst, and is not particularly limited, but is usually -10 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 150 ° C. At reaction temperatures outside this range, the reaction is remarkably slow or side reactions cannot be suppressed.
[0037]
The chalcone derivative represented by the general formula (4) obtained as described above may be used in the next step as the reaction solution, or may be isolated and used. The isolation method is not particularly limited. For example, the isolation is performed from the reaction solution by operations such as concentration, recrystallization, and reprecipitation. The isolated chalcone derivative may be used as a wet cake with a solvent attached, or may be used after drying.
[0038]
In the present invention, the hydrochalcone derivative of the general formula (3) can be produced by reducing the chalcone derivative represented by the general formula (4).
Here, reduction means converting a carbonyl group into a hydroxyl group. The reduction method is not particularly limited, but it is usually carried out by reacting a chalcone derivative dissolved or suspended in a solvent with a reducing agent.
[0039]
The reducing agent used is not particularly limited, and any organic synthesis reaction may be used as long as it is generally used for reduction of a carbonyl group to a hydroxyl group. Specific examples thereof include NaBH.Four, NaBHThreeCN, NaBH (OCHThree)Three, NaBH2SThreeSodium borohydride and its related compounds such as lithium borohydride, zinc borohydride, lithium trisecondary butyl borohydride (LiBH (s-CFourH9)Three), LiAlHFour, LiAlH (OCHThree)ThreeLiAlH (Ot-Bu)ThreeLiAlHFour/ AlClThreeLithium aluminum hydride and related compounds such as diisobutylaluminum hydride ((i-Bu))2AlH), diborane and its related compounds, SiH (C2HFive)Three, SiH2(C6HFive), C6HFive(CHThree)2Organosilicon compounds such as SiH, SnH2(C6HFive)2, SnH2(N-Bu)2, SnH (n-Bu)ThreeAnd organotin compounds such as alkali metal-liquid ammonia (Birch reduction), alkali metal-ethylamine or ethylenediamine (Benkeser reduction).
[0040]
The solvent used for the reduction of the carbonyl group to the hydroxyl group is not particularly limited, and an organic solvent generally used in organic synthesis reactions can be used if it is inert to the reaction, but there are preferred solvents depending on the reducing agent used, What is necessary is just to select suitably. For example, in the case of sodium borohydride, a protic solvent such as alcohol, water, DMF, and DMSO is preferable, and in the case of lithium aluminum hydride, an ether solvent such as diethyl ether, THF, and diglyme is preferable.
The reaction temperature for the reduction reaction of the carbonyl group to the hydroxyl group is usually about −50 ° C. to 200 ° C., although it depends on the reducing agent used.
Moreover, although a catalyst may be required depending on the reducing agent to be used, there is no problem even if it is appropriately selected and added.
[0041]
The hydrochalcone derivative obtained by the above method can be used in the subsequent catalytic hydrogenation reduction or catalytic hydrogenation reduction and deprotection reaction as it is or after isolation. Depending on the reducing agent used, treatment with water or alcohol may be required after the reaction, but there is no problem even if it is appropriately selected and added.
The method of isolation is not particularly limited, and is a method of crystallization by concentration, recrystallization, reprecipitation with a poor solvent, etc., and isolation by solid-liquid separation operations such as filtration, decantation, centrifugation, etc., melting point lower than normal temperature In some cases, a method of isolation by distillation, etc. may be mentioned. Crystals obtained by solid-liquid separation may be used in the next step as a wet cake with a solvent attached, or may be used in the next step after drying.
[0042]
In the present invention, a flavan derivative represented by the general formula (1) is produced by catalytic hydroreduction or catalytic hydroreduction and deprotection of the hydrochalcone derivative represented by the general formula (3). Can do.
[0043]
The method of catalytic hydrogenation reduction is not particularly limited, but it is usually carried out by contacting a chalcone derivative dissolved or suspended in a solvent with hydrogen in the presence of a catalyst.
Hydrogen used for catalytic hydrogenation reduction may be charged into the reaction system as hydrogen gas, or may be generated in the reaction system using ammonium formate or the like.
[0044]
The catalyst used for the catalytic hydrogenation reduction is not particularly limited, but any catalyst that can be used for a general hydrogenation reaction can be used without any problem. Specific examples include platinum-based, palladium-based, ruthenium-based, rhodium-based, and nickel-based catalysts. The amount used is not particularly limited, but usually about 0.001 wt% to 100 wt% is used with respect to the substrate.
The reaction temperature at the time of catalytic hydrogenation reduction is not particularly limited, but it varies depending on the reaction pressure and the type of catalyst, but is usually 0 ° C to 100 ° C. Outside this range, the reaction rate is remarkably slow or side reactions are promoted.
The reaction pressure at the time of catalytic hydrogenation reduction is not particularly limited, but usually a normal pressure to a gauge pressure of 1 MPa is sufficient. At higher gauge pressures, side reactions may be promoted.
[0045]
The solvent used for the catalytic hydrogenation reduction can be used without any problem as long as it is a solvent generally used for organic synthesis reactions. For example, water, alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol, hydrocarbon such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene xylene, mesitylene, N, N′-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethylimidazolidinone, Non-prone polar solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane, and cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane. These may be used alone or in combination of two or more.
[0046]
After the catalytic hydrogenation reduction, the reaction solution may be used as it is in the next step, or may be used as a solution obtained by filtering the catalyst, or may be isolated after filtering the catalyst. The isolation method is not particularly limited, and examples thereof include a method of crystallization by concentration, recrystallization, reprecipitation with a poor solvent, and the like, and isolation by solid-liquid separation operations such as filtration, decantation, and centrifugation. The isolated crystal may be used as a wet cake with a solvent attached or may be used after drying.
[0047]
The deprotection reaction can be carried out according to a conventional method generally used for organic synthesis reactions.
Here, the protecting group in the present invention means a protecting group for a hydroxyl group in the general formulas (1) and (3).
For example, the alkyl ether type protecting group can be treated with boron tribromide, hydrogen bromide / acetic acid, trifluoroacetic acid or the like, and the trityl ether protecting group can be treated with acetic acid, trifluoroacetic acid or the like. Further, since the benzyl ether and p-methoxybenzyl ether protecting groups are removed by catalytic hydrogenation reduction, no special deprotection step is provided. For example, in the general formula (3), when all the hydroxyl protecting groups are benzyl groups, 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-hydroxychroman is produced by catalytic hydrogenation reduction.
[0048]
Moreover, in this invention, selectivity can also be provided to deprotection by combining a protecting group. That is, when two or more kinds of protecting groups are used, a specific protecting group can be left as it is by selecting the deprotection reaction conditions.
[0049]
In the present invention, the formula (2)
Embedded image
[0050]
A flavan derivative represented by the general formula (1) may be produced by allowing an alkylating agent, an acylating agent or the like to act on 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-hydroxychroman represented by formula (1). Examples of the alkylating agent include benzyl halides such as benzyl bromide and benzyl chloride, alkyl halides such as methyl chloride and methyl iodide, dimethyl sulfate, diethyl sulfate, isobutene, and trityl chloride. These may be used alone or in combination of two or more. Examples of the acylating agent include fatty acid halides such as acetyl chloride and lauroyl chloride, acid anhydrides such as acetic anhydride and lauric anhydride, and acetic acid and lauric acid using a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide. And a method of directly acting on the fatty acid.
[0051]
The reaction temperature at this time is not particularly limited, and is usually -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C. Moreover, you may add a catalyst as needed. A base is usually used as the catalyst. The type of base is not particularly limited, but alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, and tert-butoxy potassium. Alkali metal alcoholates are used.
[0052]
The method for isolating the hydrochalcone derivative of the present invention is not particularly limited. Usually, the reaction solution is crystallized by operations such as concentration, recrystallization, and reprecipitation, and solidification such as filtration, decantation, and centrifugation is performed. Isolation is performed by liquid separation. The obtained crystals may be further subjected to purification operations such as column chromatography and recrystallization.
[0053]
In the cosmetics of the present invention, the flavan derivative represented by the general formula (1) can be blended alone or in combination of two or more, and the blending amount is not particularly limited, 0.0001 wt% to 30 wt%, particularly 0.001 wt% to 20 wt% is preferable. Within this range, it is sufficient to obtain the effects of the present invention, the feel during use is good, and the individual dosage forms can be kept stable.
[0054]
The cosmetics of the present invention can be made into various dosage forms, but according to conventional methods, skin lotions such as flexible lotion, astringent lotion, washing lotion, emollient emulsion, moisture emulsion, nourishing emulsion. , Creams such as cleansing emulsions, emollient creams, moisture creams, massage creams, cleansing creams, makeup creams, makeup products such as lipsticks and foundations, packs, face wash, etc. .
[0055]
The cosmetic of the present invention can contain any component other than the flavan derivative as long as the effects of the present invention are not impaired. For example, tar pigments, colored pigments such as iron oxide, preservatives such as urea, methyl paraben, ethyl parapen, propyl parapene, sodium benzoate, fatty acid soap, sodium cetyl sulfate, anions such as sodium N-stearoyl-L-glutamate Nonionic surfactants such as surfactant, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene polyhydric alcohol fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyhydric alcohol fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, Cationic surfactants such as tetraalkylammonium salts, amphoteric surfactants such as betaine type, sulfobetaine type, sulfoamino acid type, natural surfactants such as lecithin and lysophosphatidylcholine, pigments such as titanium oxide, jib Antioxidants such as Le hydroxytoluene, chelating agents, various vitamins, water, alcohols, ultraviolet absorbers, perfumes, oils, humectants, moisturizers, thickeners, various amino acids, various animal and plant extract, and the like. Furthermore, whitening components such as ascorbic acid, ascorbic acid derivatives, kojic acid, arbutin, hydrochalcone derivatives, chalcone derivatives and the like can also be blended.
Cosmetics containing these components can also be provided as medicinal cosmetics such as sunscreen cosmetics and skin protection cosmetics or quasi drugs.
[0056]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited only to an Example.
[0057]
The various test methods used in this example are as follows.
(A) Tyrosinase activity inhibition test
1 ml of a tyrosine solution having a concentration of 0.3 mg / ml and 0.9 ml of each sample solution were added to 1 ml of Macclebain buffer (pH = 6.8), and preliminary incubation was performed at 37 ° C. for 10 minutes. To this was added 0.1 ml of tyrosinase (manufactured by Sigma) having a concentration of 1 mg / ml, and the mixture was heated at 37 ° C. for 15 minutes, and then the absorbance (A) was measured at a wavelength of 475 nm using a spectrophotometer. On the other hand, the absorbance (B) when 0.1 ml of buffer solution was added instead of tyrosinase, the absorbance (C) when 0.9 ml of buffer solution was added instead of the sample solution, and buffer solution 1 instead of sample solution and tyrosinase Measure the absorbance (D) of each with 0.0 ml added,
[0058]
[Expression 1]
Inhibition rate (%) = [1− (A−B) / (C−D)] × 100
[0059]
The inhibition rate (%) was calculated according to
[0060]
(B) Skin color brightness recovery test
The inner skin of the left and right upper arms of 20 subjects was irradiated with 1.2 times the minimum amount of UV erythema in the UV-B region for 3 consecutive days, and one week after the first irradiation, the sample application part of the example and the comparative example The reference lightness (Lo value, Lo ′ value) of the skin at two places of the base application part was measured. Subsequently, the sample and the base were applied three times a day, and the skin lightness (Ln value, Ln ′ value) of the sample application part and the base application part skin 2 and 4 weeks after the start of application was measured. Evaluation of recovery of pigmented skin color was performed according to the criteria. In addition, the brightness of the skin was measured using a color difference meter (Minolta Co., Ltd., model type CR-321). Moreover, evaluation was shown by the average value of the evaluation score of 20 test subjects after 4 weeks.
[0061]
[Table 1]
[0062]
(C) Whitening practical test
From the day when the left forearm bent side skin was exposed to sunlight for 20 subjects exposed to the sun in summer for 3 hours (1.5 hours per day for 2 days). The base of the comparative example was applied to the right forearm bent side skin on the right forearm flexion side skin once a day in the morning and evening for 8 weeks. In addition, evaluation was shown by the number of the test subjects who confirmed that the skin lightening effect of sample application was stronger than the base application part.
[0063]
(D) Optical patch test
A closed patch was performed for 24 hours using a patch plaster for a patch test with a diameter of 1.1 cm, in which 0.05 g of the sample of the example and the comparative example was applied to the skin of the forearm bent side of 25 subjects. After removing the patch test adhesive bandage, it was irradiated with summer sunlight for 6 hours (3 hours a day for 2 days). The evaluation was performed according to the determination criteria shown in Table 2 by evaluating the skin conditions of 25 subjects. Judgment results are shown by (±) or more people 24 hours after the final irradiation.
[0064]
[Table 2]
[0065]
(E) Storage stability test
The samples of Examples and Comparative Examples were placed in a 45 ° C. constant temperature bath, the change with time was observed, and evaluated according to the criteria of Table 3. “Abnormal” means a phenomenon in which (1) discoloration and odor occur, (2) precipitation occurs in the lotion, and (3) phase separation occurs in the emulsion.
[0066]
[Table 3]
[0067]
Production Example 1
Dissolve 72.7 g (0.5 mol) of 2,4-dihydroxybenzaldehyde (DHBA) in 300 g of acetonitrile, add 162.5 g (1.0 mol) of potassium carbonate, and then add 177.0 g (1.0 mol) of benzyl bromide. The solution was added dropwise and reacted for 8 hours under reflux. After the reaction suspension was filtered, the filtrate was concentrated and the precipitated crystals were filtered, washed and dried to obtain 136.1 g of 2,4-dibenzyloxybenzaldehyde (DBBA). As a result of analysis by high performance liquid chromatography, the yield was 85.4% / DHBA.
[0068]
Production Example 2
77.63 g (0.5 mol) of 2,4-dihydroxyacetophenone (DHAP) is dissolved in 300 g of acetonitrile, 162.6 g (1.0 mol) of potassium carbonate is added, and then 177.0 g (1.0 mol) of benzyl bromide is added. The solution was added dropwise and reacted for 8 hours under reflux. After the reaction suspension was filtered, the filtrate was concentrated and the precipitated crystals were filtered, washed and dried to obtain 141.5 g of 2,4-dibenzyloxyacetophenone (DBAP). As a result of analysis by high performance liquid chromatography (HPLC), the yield in terms of purity was 85.2% / DHAP.
[0069]
Production Example 3
67.0 g (0.20 mol) of DBBA obtained in Production Example 1 and 67.8 g (0.20 mol) of DBAP obtained in Production Example 2 were dissolved in 500 g of ethanol, and 22.5 g of a 20 wt% sodium ethoxide / ethanol solution ( 0.067 mol) was added and reacted at 50 ° C. for 30 hours. The reaction suspension was filtered, and the resulting wet mass was washed with a small amount of cold ethanol, then washed with water, dried, and 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -2- 124.8 g of yellow crystals of propen-1-one (TB-charcone) were obtained. As a result of analysis by HPLC, the yield in terms of purity was 98.6%.
[0070]
Example 1
A solution obtained by dissolving 32.60 g (0.05 mol) of TB-charcone obtained in Production Example 3 in 235 g of THF and a solution of 3.36 g (0.08 mol) of 90 wt% sodium borohydride in 160 g of ethanol Was added dropwise. Then, it was made to react at 45 degreeC / 13hr. The raw material TB-charcone was completely lost. Hexane was added to the resulting reaction solution for crystallization, and the resulting precipitate was filtered, washed with ethanol, washed with water, and dried to obtain 26.91 g of white crystals.1As a result of analyzing the structure by H-NMR, H-H COZY NMR, IR, and MS, it was found to be 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene. As a result of analysis by HPLC, the yield in terms of purity was 84.5% / TB-charcone.
1H-NMR [400 MHz, DMSO-d6] (Ph-CH2−: 5.08 ppm, Ph—CH2-: 7.24-7.45 ppm, -OH: 5.28 ppm, -CH-: 5.51 ppm, -CH = CH-: 6.25 ppm, 6.74 ppm, aromatic ring: 6.57-6.73 ppm, 7.27 to 7.32 ppm)
IR [KBr tablet method] (-OH: 3449 cm-11610cm-11504cm-1)
MS [EI method, FAB method] (m / z = 634, 617)
[0071]
Example 2
1.85 g (0.015 mol) of 1,3-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) -3-hydroxy-1-propene obtained in Example 1 was dissolved in 180 g of a THF / methanol mixed solvent, and 500 ml was added. The autoclave was charged with 0.6 g of 5 wt% Pd / C catalyst, and reacted at 40 ° C./2 hr at a hydrogen pressure (gauge pressure) of 0.49 MPa. As a result of analysis by HPLC, the raw material was completely disappeared. The catalyst was filtered off from the resulting reaction solution, and the filtrate was concentrated and allowed to stand overnight. Thereafter, purification with a silica gel column was performed with a developing solution of ethyl acetate / hexane = 2/1, and the obtained fraction was concentrated to dryness and dried to obtain pale yellow crystals.1As a result of structural analysis by H-NMR, H-H COZY NMR, IR, and MS, it was found to be 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-hydroxychroman. The extraction yield was 58.1%.
1H-NMR [400 MHz, DMSO-d6] (—OH: 9.11 ppm, 9.22 ppm, 9.41 ppm, —CH2-: 1.83 to 1.92 ppm, 1.98 to 2.02 ppm, 2.55 to 2.59 ppm, 2.73 to 2.81 ppm, -CH-: 5.13 ppm, aromatic ring: 6.16 to 7 .03 ppm)
IR [KBr tablet method] (-OH: 3392 cm-1, Aromatic ring: 1612cm-1, 1510cm-1)
MS [EI method] (m / z = 258)
[0072]
Examples 3-4
Using 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-hydroxychroman obtained in Example 2 as an active ingredient, a two-phase lotion was prepared with the composition shown in Table 4, and the above (a) to (e) A test was conducted.
The compounding amount of the active ingredient 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-hydroxychroman was 0.01 wt% (Example 3) and 0.2 wt% (Example 4).
[0073]
(1) Adjustment method
In the blending amounts shown in Table 4, the B component is 0.01 wt% or 0.20 wt% and is uniformly dissolved in the A component. It was.
During use, the contents were shaken well and dispersed uniformly.
(2) Characteristics
Table 5 shows the results of various tests.
[0074]
Comparative Example 1
In the operations of Examples 3 to 4, the above tests (a) to (e) were conducted without blending 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-hydroxychroman as an active ingredient.
The results are shown in Table 5.
[0075]
[Table 4]
[0076]
[Table 5]
[0077]
Examples 5-6
In the raw material composition of Table 6, 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-hydroxychroman obtained in Example 2 was blended as an active ingredient to prepare a skin cream, and the above (a) to (e ) Was carried out.
In addition, the compounding quantity of active ingredient 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-hydroxychroman was 0.01 wt% (Example 5) and 0.20 wt% (Example 6).
[0078]
(1) Preparation method
The B component shown in Table 4 was mixed with 0.01 and 0.20 wt% of the A component, and uniformly heated and dissolved to a temperature of 80 ° C. Next, C component was injected into A component and mixed by stirring, and then cooled to 30 ° C. with stirring to obtain a product.
(2) Characteristics
Table 7 shows the results of various tests.
[0079]
Comparative Example 2
In the operations of Examples 5 to 6, various tests were conducted without blending the active ingredient 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-hydroxychroman. The results are shown in Table 7.
[0080]
[Table 6]
[0081]
[Table 7]
[0082]
Examples 7-9
(Meloma cell lightening test)
The melanin pigment synthesis inhibitory effect of each sample was measured by the change in cell color when B16 melanoma cells were cultured at a concentration that did not adversely affect cell proliferation.
1 × 10 5 B16 melanoma cells were seeded in a 60 mm petri dish, and 24 hours later, 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-hydroxychroman obtained in Production Example 2 was added to the medium and cultured for 5 days. After culturing, the cells recovered by trypsin treatment were suspended in 0.3 ml of a phosphate buffer, subjected to ultrasonic grinding, 0.3 ml of 4N NaOH was added, and incubated at 60 ° C. for 2 hours. Absorbance was measured at 400 nm, and the amount of released melanin was calculated when the control was taken as 100%. The amount of the active ingredient 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-hydroxychroman added was 0.01 μg / ml (Example 7), 0.03 μg / ml (Example 8), 0.30 μg / ml. ml (Example 9).
[0083]
Comparative Examples 3-5
The same tests as in Examples 7 to 9 were carried out using dihydrophloretin, which is a kind of hydrochalcone, instead of 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -7-hydroxychroman. The results are shown in Table 8.
[0084]
[Table 8]
[0085]
As shown in Tables 5 and 7, the flavan derivatives of the present invention showed clearly good results in all of the tests.
In addition, no skin irritation occurred in various tests on human skin.
Furthermore, as shown in Table 8, the flavan derivative of the present invention suppressed melanin release from B16 melanoma cells at a low concentration as compared with the dihydrophloretin of the comparative example.
[0086]
【The invention's effect】
The present invention can provide a novel flavan derivative and a production method.
Further, the cosmetic comprising the flavan derivative of the present invention as an active ingredient is excellent in the effect of inhibiting skin pigmentation by ultraviolet rays, has the effect of quickly lightening skin pigmentation, has no skin irritation, and is preserved. Excellent stability.
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