JP3972163B2 - Phosphonic acid diester derivatives - Google Patents

Description

【０００６】
［式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって低級アルキル基又は水素原子、Ｒ³は水素原子、低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、ニトロ基、アミノ基又はハロゲン原子、Ｒ⁶は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、フェニル基又は基−ＮＲ⁷Ｒ⁸（式中、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ低級アルキル基であるか又は一方が水素原子で他方が水素原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基又は置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれる基の１〜２個を有することのあるフェニル基を示す）、環Ａは芳香環又は複素環、Ｑは単結合又は置換基として低級アルキル基もしくはハロゲン原子を有することのあるフェニレン基、及びｎは１〜６の整数をそれぞれ示す。］
また、本発明によれば、上記ホスホン酸ジエステル誘導体の有効量を製剤学的に許容される担体と共に含む医薬組成物、殊に血糖降下剤、並びに糖尿病予防及び治療剤が提供される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本明細書において、「低級」なる語は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状を意味する。従って、低級アルキル基なる語には、これが単独で用いられる場合及び他の基の一部として用いられる場合のいずれも、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖上又は分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等が包含される。また低級アルコキシ基なる語も、同様に単独で用いられる場合及び他の基の一部として用いられる場合の両者において、炭素数１〜６の直鎖上又は分枝鎖状アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が包含される。更に、ハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含される。
【０００８】
フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示できる。
【０００９】
低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
【００１０】
Ｎ−低級アルキルカルバモイル基としては、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−tert−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等を例示できる。
【００１１】
ハロゲン置換低級アルキル基としては、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、４−クロロブチル、５−クロロペンチル、６−クロロヘキシル基等を例示できる。
【００１２】
モルホリノ低級アルキル基としては、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、５−モルホリノペンチル、６−モルホリノヘキシル基等を例示できる。
【００１３】
イミダゾリル低級アルキル基としては、１−イミダゾリルメチル、２−（１−イミダゾリル）エチル、３−（１−イミダゾリル）プロピル、４−（１−イミダゾリル）ブチル、５−（１−イミダゾリル）ペンチル、６−（１−イミダゾリル）ヘキシル基等を例示できる。
【００１４】
置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれる基の１〜２個を有することのあるフェニル基としては、無置換のフェニル基に加えて、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、２−エトキシカルボニルフェニル、３−エトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、２−カルボキシ−４−クロロフェニル、４−カルボキシ−２−クロロフェニル、４−ブロモ−２−カルボキシフェニル、４−クロロ−２−エトキシカルボニルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２−エトキシカルボニル−４−メトキシフェニル、２−カルボキシ−４−メトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジカルボキシフェニル、３，５−ジカルボキシフェニル、３，４−ビス（エトキシカルボニル）フェニル、３，５−ビス（エトキシカルボニル）フェニル基等を例示できる。
【００１５】
芳香環には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、アズレン等の芳香族炭化水素系の単環及び多環が含まれる。
【００１６】
複素環には、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン等の、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子の少なくとも一つを有する５〜６員環が含まれる。
【００１７】
置換基として低級アルキル基もしくはハロゲン原子を有することのあるフェニレン基としては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−フェニレン基の無置換フェニレン基に加えて、３−クロロ−１，２−フェニレン、４−クロロ−１，２−フェニレン、５−クロロ−１，２−フェニレン、２−クロロ−１，３−フェニレン、４−クロロ−１，３−フェニレン、５−クロロ−１，３−フェニレン、２−クロロ−１，４−フェニレン、３−クロロ−１，４−フェニレン、３−メチル−１，２−フェニレン、４−メチル−１，２−フェニレン、５−メチル−１，２−フェニレン、２−メチル−１，３−フェニレン、４−メチル−１，３−フェニレン、５−メチル−１，３−フェニレン、２−メチル−１，４−フェニレン、３−メチル−１，４−フェニレン基等の低級アルキル基及びハロゲン原子から選ばれる置換基を有するフェニレン基を例示できる。
【００１８】
また、基−ＮＲ⁷Ｒ⁸としては、例えばアミノ基に加えて、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−（ハロゲン置換低級アルキル）アミノ、Ｎ−（フェニル低級アルキル）アミノ、Ｎ−（モルホリノ低級アルキル）アミノ、Ｎ−（イミダゾリル低級アルキル）アミノ、ベンゼン環上に置換基の１〜２個を有することのあるＮ−フェニルアミノ基等を例示できる。ここでＮ−フェニルアミノ基のベンゼン環上置換基としては、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれる基を例示できる。尚、かかるる置換基の例は、それぞれ前述したとおりである。
【００１９】
本発明に係わるホスホン酸ジエステル誘導体は、血糖降下作用、脂質低下作用等を有し、血糖降下剤や脂質低下剤として有用であり、また糖尿病や高脂質血症の治療及び予防剤として有用である。
【００２０】
之等医薬用途に適した本発明誘導体としては、下記一般式（１’）で表わされるものを例示することができる。
【００２１】
【化４】

【００２２】
［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｑ及びｎは前記に同じ。環Ａ^'はベンゼン環、ピラジン環又はチオフェン環を示し、Ｒ^4'及びＲ^5'は、環Ａ^'がピラジン環又はチオフェン環のとき、それぞれ水素原子であり、環Ａ^'がベンゼン環のとき、それぞれ同一又は異なってハロゲン原子であるか又は一方が水素原子で他方が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、ニトロ基、アミノ基又はハロゲン原子を示す。］
之等の内では、環Ａ^'がベンゼン環であるホスホン酸ジエステル誘導体が好ましい。
【００２３】
上記好ましい誘導体中には、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ低級アルキル基で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ^4'及びＲ^5'がそれぞれハロゲン原子であるもの、及びＲ^4'が水素原子でＲ^5'が水素原子又はハロゲン原子であり且つＱが単結合又は置換基として低級アルキル基を有することのある１，４−フェニレン基であるものが包含され、之等の内でも特に下記(i)及び(ii)のものは好ましい。
(i)Ｒ^4'が水素原子で、Ｒ^5'が水素原子又はハロゲン原子で、Ｒ⁶が低級アルキル基、ヒドロキシ基又は基−ＮＨＲ^8a（式中、Ｒ^8aは低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基又はフェニル基を示す）で、Ｑが１，４−フェニレン基で、且つｎが１である化合物、及び
(ii)Ｒ^4'及びＲ^5'がそれぞれ水素原子で、Ｒ⁶が基−ＮＨＲ^8b（式中、Ｒ^8bは置換基として低級アルコキシ基を有するフェニル基を示す）で、且つＱが単結合である化合物。
【００２４】
医薬用途に最も適した本発明誘導体の具体例としては、ジエチル ４−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホスホナート及びジエチル ４−［Ｎ−［３−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホスホナートを挙げることができる。
【００２５】
以下、本発明誘導体の製法につき詳述する。本発明誘導体は、例えば下記反応工程式に示す方法に従って製造することができる。
【００２６】
【化５】

【００２７】
［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ａ及びｎは前記に同じ。Ｒ^1a及びＲ^2aは同一又は異なって低級アルキル基を、Ｑ^'は置換基として低級アルキル基もしくはハロゲン原子を有することのあるフェニレン基を、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ示す。］
反応工程式−１においては、まず化合物（２）を、過剰量のハロ硫酸（３）と、０℃〜室温付近の温度で１０〜１００時間処理することにより、化合物（４）に変換できる。該処理反応では、ハロ硫酸（３）が溶媒も兼ねるので、特に他の溶媒を必要としない。
【００２８】
次に得られる化合物（４）をアミン誘導体（５）と反応させることにより、本発明化合物（１ａ）を得ることができる。該反応は、無溶媒又は不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に行われる。ここで脱酸剤としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン等の３級アミン類を好ましく例示できる。これらは１〜過剰モル量で使用できる。上記脱酸剤は、溶媒を兼ねることもできるため、特に他の溶媒は必要としないが、勿論他の不活性溶媒を用いて上記反応を行わせることもできる。ここで用い得る溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、エチルメチルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。化合物（４）は、アミン誘導体（５）に対して１〜少過剰量用いるのがよく、反応は０℃〜溶媒の還流温度にて３〜１００時間を要して行われる。
【００２９】
【化６】

【００３０】
［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ａ、Ｘ及びｎは前記に同じ。Ｒ^2bはＲ^1aと同じ基を示す。Ｑ^"は単結合を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。］
反応工程式−２において、アミン誘導体（５）とスルホン酸ハライド（６）との反応は、前記反応工程式−１におけるアミン誘導体（５）と化合物（４）との反応と同様にして行い得る。
【００３１】
かくして得られる化合物（７）は、次いでこれを亜リン酸ジエステル（８）と反応させることによって、本発明化合物（１ｂ）に変換することができる。また、上記化合物（７）は、これを亜リン酸トリエステル（９）と反応させることによって、本発明化合物（１ｃ）に変換することもできる。
【００３２】
上記化合物（７）と亜リン酸ジエステル（８）との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下、０〜室温で１０分〜１０時間程度を要して行われる。上記不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等を例示できる。また、塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物やナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等を例示できる。亜リン酸ジエステル（８）及び塩基の使用割合は、通常化合物（７）に対しそれぞれ１〜過剰モル量とするのがよい。
【００３３】
一方、化合物（７）と亜リン酸トリエステル（９）との反応は、過剰量の亜リン酸トリエステル（９）を用いて１００〜２００℃の温度で１〜２０時間処理することにより実施される。尚、亜リン酸トリエステル（９）は溶媒も兼ねるので、特に他の溶媒を必要としないが、前述した芳香族乃至脂肪族炭化水素類やＤＭＦ等を溶媒として用いてもよい。
【００３４】
【化７】

【００３５】
［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ａ、Ｑ及びｎは前記に同じ。］
反応工程式−３によれば、化合物（１ｄ）は、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のハロゲン化リチウムと反応させた後に、塩酸、硫酸等の鉱酸水溶液で処理することにより、化合物（１ｅ）に変換することができる。該反応は、アセトニトリル、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、過剰量のハロゲン化リチウムを用いて、室温〜溶媒の還流温度下に５〜１００時間程度を要して行われる。
【００３６】
【化８】

【００３７】
［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ａ、Ｑ及びｎは前記に同じ。］
反応工程式−４によれば、化合物（１ｄ）は、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン等のハロゲン化トリアルキルシランと反応させ、後処理段階で、塩酸、硫酸等の鉱酸水溶液で処理することにより、化合物（１ｆ）に変換することができる。該反応は、アセトニトリル、プロピオニトリル等の不活性溶媒中、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物塩の存在下で実施できる。化合物（１ｄ）に対するハロゲン化トリアルキルシラン及びアルカリ金属ヨウ化物の使用量は、それぞれ２倍モル量以上とするのがよく、反応は、室温〜溶媒の還流温度下に２〜５０時間程度で終了する。
上記各反応工程式に示す各工程における目的化合物及び本発明化合物は、通常の単離、精製手段により容易に単離精製できる。その手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出、再結晶、蒸留等の方法が例示できる。
【００３８】
本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、これを医薬として実用するに当たっては、通常適当な製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされる。該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常この分野で使用されている充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤を例示でき、之等は得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【００３９】
上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択できる。その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示できる。
【００４０】
錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００４１】
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００４２】
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
【００４３】
カプセル剤は常法に従い通常本発明の有効成分化合物を上記で提示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００４４】
本発明薬剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態にするに際しては、希釈剤として例えば水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００４５】
更に、本発明医薬組成物中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。
【００４６】
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００４７】
本発明薬剤中に含有されるべき一般式（１）で表される有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１日成人体重１ｋｇ当り約０．０５〜１００ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に１回又は２〜４回に分けて投与することができる。
【００４８】
【実施例】
以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。各実施例で得られた化合物は、その構造及び融点を第１表に記載する。そして、油状物については、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを同表に示す。尚、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて測定し、測定溶媒としては、重クロロホルムを用いた。
【００４９】
【実施例１】
ジエチル ４−［Ｎ−［３−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホスホナートの製造
０℃に冷却したクロロ硫酸１５３ｇに、ジエチルベンジルホスホナート６０ｇをゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、ジエチル４−クロロスルホニルベンジルホスホナート８０ｇを得た。
【００５０】
次に、６−クロロ−Ｎ−メチルアントラニルアミド１．８５ｇのピリジン１０ｍｌ溶液に、上記で得られた化合物３．６ｇを０℃で滴下した。その後、室温で４１時間攪拌した後、反応混合物中に水５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶１．１ｇを得た。
【００５１】
【実施例２〜４３】
実施例１と同様にして、第１表に記載の各実施例Ｎｏ．の化合物を製造した。
【００５２】
【実施例４４】
ジエチル ２−［Ｎ−［３−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］エチルホスホナートの製造
６−クロロ−Ｎ−メチルアントラニルアミド１．８５ｇのピリジン１０ｍｌ溶液に、２−クロロエタンスルホニル クロリド１．７９ｇを０℃で滴下した。その後室温で２４時間攪拌した後、反応混合物中に１０％塩酸５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物１．３ｇを得た。
【００５３】
次に、６０％水素化ナトリウムのＴＨＦ７ｍｌ懸濁液に、亜リン酸ジエチル１．６６ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を０℃でゆっくり滴下し、０℃で１時間攪拌した。続いて、上記で得られた粗生成物１．３ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液をゆっくりと滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を１０％塩酸５０ｍｌ中に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製し、更にクロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶０．６９ｇを得た。
【００５４】
【実施例４５〜５３】
実施例４４と同様にして、第１表に記載の各実施例Ｎｏ．の化合物を製造した。
【００５５】
【実施例５４】
ジエチル ３−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］プロピルホスホナートの製造
６−クロロ−Ｎ−メチルアントラニルアミド２．５５ｇのピリジン２０ｍｌ溶液に、３−クロロプロパンスルホニル クロリド２．２９ｇのジクロロメタン５ｍｌ溶液を０℃で滴下した。その後、室温で１８時間攪拌した後、反応混合物中に１０％塩酸５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルより再結晶して、３−クロロ−Ｎ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］プロピルスルホンアミドの無色結晶４．０ｇを得た。
【００５６】
次に、上記で得られた結晶１．７ｇに亜リン酸トリエチル３．０ｍｌを加え、１６０℃で５時間加熱攪拌した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、実施例４５と同一化合物の無色結晶０．９１ｇを得た。
【００５７】
【実施例５５〜６３】
実施例５４と同様にして、第１表に記載の実施例Ｎｏ．４４及び４６〜５３と同一化合物を製造した。
【００５８】
【実施例６４】
エチル ４−［Ｎ−［３−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホスホナートの製造
実施例１で得られた化合物２０ｇと臭化リチウム１．８２ｇとをアセトニトリル５０ｍｌに懸濁させ、７２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取して、アセトニトリル１０ｍｌで２回洗浄した。次に、この結晶を水５０ｍｌに溶かし、室温攪拌下、濃塩酸を加えてｐＨ２とした。析出した結晶を濾取し、水１０ｍｌで２回洗浄して、目的化合物の無色結晶０．６４ｇを得た。
【００５９】
【実施例６５】
４−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホスホン酸の製造
実施例６で得られた化合物４．４ｇとヨウ化ナトリウム９．０ｇとをアセトニトリル５０ｍｌに懸濁させ、室温攪拌下、クロロトリメチルシラン６．５２ｇをゆっくりと滴下した。室温で１８時間攪拌後、反応混合物中に１０％塩酸５０ｍｌを加えた。減圧下にアセトニトリルを留去後、析出した結晶を濾取し、アセトン−ジエチルエーテルより再結晶して、目的化合物の無色結晶１．５ｇを得た。
【００６０】
【表１】

【００６１】
【表２】

【００６２】
【表３】

【００６３】
【表４】

【００６４】
【表５】

【００６５】
【表６】

【００６６】
【表７】

【００６７】
【表８】

【００６８】
次に、本発明化合物を用いた製剤例及び薬理試験例を挙げる。
【００６９】
【製剤例１】 錠剤の調製
有効成分として、実施例１で得られた化合物を用い、１錠当りその２５０ｍｇを含有する錠剤（１０００錠）を、次の処方により調製した。
【００７０】

即ち、上記処方に従い、実施例１で得た化合物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレス成形した。
【００７１】
【製剤例２】
カプセルの調製
有効成分として、実施例６で得られた化合物を用い、１カプセル当りその２５０ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル（１０００個）を、次の処方により調製した。
【００７２】

即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセルを得た。
【００７３】
【薬理試験例１】
ラットにおける本発明化合物の血糖降下作用を以下の通り試験した。
【００７４】
即ち、６週齢ウィスター系雄性ラットの１群５匹（試験群）に、デキサメタゾン（デカドロンＳ注射液；萬有製薬社製）０．５ｍｇ／ｋｇを１日1回４日間腹腔内投与し、その投与直後に供試化合物１００ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム溶液に溶解して毎日経口投与した。４日目のデキサメタゾン投与の４時間後に断頭採血し、遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１５分した後、得られた血清中のグルコース量をグルコースｃIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。ラットは自由摂餌させ、採血の２４時間前より絶食させた。
【００７５】
尚、対照群として供試化合物の代わりに５％アラビアゴム溶液を投与した群と、通常群として自由摂餌のみを行わせた群とを設け、同様に血清中のグルコース量を測定し、各群の値（平均値）より、血中グルコース低下率を下式により求めた。
血中グルコース低下率（％）＝〔（対照群値）−（試験群値）〕／〔（対照群値）−（通常群値）〕×１００
得られた結果を下記第２表に示す。
【００７６】
【表９】

【００７７】
上記表より、本発明に係わるホスホン酸ジエステル誘導体はいずれも血中グルコース低下作用を有しており、血糖降下剤として有用であることが判る。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel phosphonic acid diester derivative.
[0002]
[Prior art]
The derivative of the present invention is a novel compound not described in any literature.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of this invention is to provide a useful compound as a pharmaceutical.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
According to the present invention, a novel phosphonic acid diester derivative represented by the following general formula (1) is provided.
[0005]
[Chemical 3]

[0006]
[Wherein R ¹ And R ² Are the same or different and are a lower alkyl group or a hydrogen atom, R ^Three Is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group, R ^Four And R ^Five Are the same or different and are a hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, N-lower alkylcarbamoyl group, nitro group, amino group or halogen atom, R ⁶ Is a lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxy group, phenyl group or group -NR ⁷ R ⁸ (Wherein R ⁷ And R ⁸ Each is a lower alkyl group or one is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen-substituted lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a morpholino lower alkyl group, an imidazolyl lower alkyl group or a halogen atom as a substituent, A phenyl group which may have 1 to 2 groups selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a carboxyl group), ring A is an aromatic ring or heterocyclic ring, Q is a single bond or substituent As a lower alkyl group or a phenylene group which may have a halogen atom, and n represents an integer of 1 to 6, respectively. ]
The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of the above-mentioned phosphonic acid diester derivative together with a pharmaceutically acceptable carrier, particularly a hypoglycemic agent, and an agent for preventing and treating diabetes.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present specification, the term “lower” means a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Thus, the term lower alkyl group, whether used alone or as part of another group, is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Branched alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl groups and the like are included. Also, the term lower alkoxy group is similarly used alone or when used as part of another group, a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy groups and the like are included. Furthermore, halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
[0008]
Examples of the phenyl lower alkyl group include benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl and 6-phenylhexyl groups.
[0009]
Examples of the lower alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl group and the like.
[0010]
Examples of N-lower alkylcarbamoyl groups include N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl, N-isobutylcarbamoyl, N-tert-butylcarbamoyl, N-pentylcarbamoyl, and N-hexylcarbamoyl. Examples include groups.
[0011]
Examples of halogen-substituted lower alkyl groups include fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, iodomethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, 2-chloroethyl, 3-chloropropyl, 4-chlorobutyl, 5-chloropentyl, 6-chlorohexyl groups, and the like. It can be illustrated.
[0012]
Examples of the morpholino lower alkyl group include morpholinomethyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 4-morpholinobutyl, 5-morpholinopentyl, 6-morpholinohexyl and the like.
[0013]
Examples of the imidazolyl lower alkyl group include 1-imidazolylmethyl, 2- (1-imidazolyl) ethyl, 3- (1-imidazolyl) propyl, 4- (1-imidazolyl) butyl, 5- (1-imidazolyl) pentyl, 6- Examples include (1-imidazolyl) hexyl group.
[0014]
In addition to an unsubstituted phenyl group, the phenyl group that may have 1 to 2 groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a carboxyl group as a substituent group includes 2- Chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 2-fluorophenyl, 2-iodophenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-propoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, 4-pentyloxyphenyl, 4-hexyloxyphenyl, 2-ethoxycarbonylphenyl, 3-ethoxycarbonylphenyl, 4-ethoxycarbonylphenyl, 2-methoxycarbonylphenyl, 2-carboxyphenyl, 3-carboxy Enyl, 4-carboxyphenyl, 2-carboxy-4-chlorophenyl, 4-carboxy-2-chlorophenyl, 4-bromo-2-carboxyphenyl, 4-chloro-2-ethoxycarbonylphenyl, 4-chloro-2-methoxyphenyl 2-ethoxycarbonyl-4-methoxyphenyl, 2-carboxy-4-methoxyphenyl, 2,3-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,5-dimethoxy Examples thereof include phenyl, 3,4-dicarboxyphenyl, 3,5-dicarboxyphenyl, 3,4-bis (ethoxycarbonyl) phenyl, 3,5-bis (ethoxycarbonyl) phenyl group, and the like.
[0015]
The aromatic ring includes monocyclic and polycyclic aromatic hydrocarbons such as benzene, naphthalene, anthracene, and azulene.
[0016]
The heterocycle includes a 5- to 6-membered ring having at least one heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, such as furan, thiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, and pyran.
[0017]
Examples of the phenylene group which may have a lower alkyl group or a halogen atom as a substituent include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene and unsubstituted phenylene groups of 1,4-phenylene, 3-chloro- 1,2-phenylene, 4-chloro-1,2-phenylene, 5-chloro-1,2-phenylene, 2-chloro-1,3-phenylene, 4-chloro-1,3-phenylene, 5-chloro- 1,3-phenylene, 2-chloro-1,4-phenylene, 3-chloro-1,4-phenylene, 3-methyl-1,2-phenylene, 4-methyl-1,2-phenylene, 5-methyl- 1,2-phenylene, 2-methyl-1,3-phenylene, 4-methyl-1,3-phenylene, 5-methyl-1,3-phenylene, 2-methyl-1,4-phenylene, 3-methyl It can be exemplified a phenylene group having a substituent selected from 1,4-lower alkyl group and a halogen atom such as a phenylene group.
[0018]
In addition, the group -NR ⁷ R ⁸ For example, in addition to an amino group, N-lower alkylamino, N, N-dilower alkylamino, N- (halogen-substituted lower alkyl) amino, N- (phenyllower alkyl) amino, N- (morpholino lower alkyl) Examples thereof include amino, N- (imidazolyl lower alkyl) amino, and N-phenylamino group which may have 1 to 2 substituents on the benzene ring. Here, examples of the substituent on the benzene ring of the N-phenylamino group include a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a carboxyl group. Examples of such substituents are as described above.
[0019]
The phosphonic acid diester derivative according to the present invention has a hypoglycemic action, a lipid lowering action and the like, is useful as a hypoglycemic agent and a lipid lowering agent, and is useful as a therapeutic and preventive agent for diabetes and hyperlipidemia. .
[0020]
Examples of the derivative of the present invention suitable for pharmaceutical use include those represented by the following general formula (1 ′).
[0021]
[Formula 4]

[0022]
[Wherein R ¹ , R ² , R ^Three , R ⁶ , Q and n are the same as above. Ring A ^' Represents a benzene ring, a pyrazine ring or a thiophene ring, and R ^Four' And R ^Five' Is ring A ^' Are pyrazine ring or thiophene ring, each is a hydrogen atom, and ring A ^' Are the same or different and each is a halogen atom or one is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an N-lower alkylcarbamoyl group, a nitro group, An amino group or a halogen atom is shown. ]
Within these, ring A ^' A phosphonic acid diester derivative in which is a benzene ring is preferred.
[0023]
Among the preferred derivatives, R ¹ And R ² Are each a lower alkyl group and R ^Three Is a hydrogen atom and R ^Four' And R ^Five' Each of which is a halogen atom, and R ^Four' Is a hydrogen atom and R ^Five' Are a hydrogen atom or a halogen atom, and Q is a single bond or a 1,4-phenylene group which may have a lower alkyl group as a substituent. Among them, the following (i) and ( Those of ii) are preferred.
(i) R ^Four' Is a hydrogen atom and R ^Five' Is a hydrogen atom or a halogen atom, R ⁶ Is a lower alkyl group, a hydroxy group or a group -NHR ^8a (Wherein R ^8a Is a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a morpholino lower alkyl group or a phenyl group), a compound wherein Q is a 1,4-phenylene group and n is 1, and
(ii) R ^Four' And R ^Five' Are hydrogen atoms, R ⁶ Is the group -NHR ^8b (Wherein R ^8b Represents a phenyl group having a lower alkoxy group as a substituent, and Q is a single bond.
[0024]
Specific examples of the derivative of the present invention most suitable for pharmaceutical use include diethyl 4- [N- [2- (N-methylcarbamoyl) phenyl] sulfamoyl] benzylphosphonate and diethyl 4- [N- [3-chloro-2 -(N-methylcarbamoyl) phenyl] sulfamoyl] benzylphosphonate.
[0025]
Hereafter, the manufacturing method of this invention derivative is explained in full detail. The derivative of the present invention can be produced, for example, according to the method shown in the following reaction process formula.
[0026]
[Chemical formula 5]

[0027]
[Wherein R ^Three , R ^Four , R ^Five , R ⁶ , A and n are the same as above. R ^1a And R ^2a Are the same or different and represent a lower alkyl group, Q ^' Represents a lower alkyl group or a phenylene group which may have a halogen atom as a substituent, and X represents a halogen atom. ]
In the reaction process formula-1, first, the compound (2) can be converted into the compound (4) by treating with an excess amount of halosulfuric acid (3) at a temperature of 0 ° C. to about room temperature for 10 to 100 hours. In the treatment reaction, halosulfuric acid (3) also serves as a solvent, so that no other solvent is required.
[0028]
Next, this invention compound (1a) can be obtained by making the compound (4) obtained react with an amine derivative (5). The reaction is carried out in the presence of a deoxidizing agent in a solventless or inert solvent. Preferred examples of the deoxidizer include tertiary amines such as pyridine, triethylamine, N, N-diethylaniline, N-methylmorpholine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, and lutidine. These can be used in 1 to molar excess. Since the deoxidizer can also serve as a solvent, other solvents are not particularly required, but of course, the reaction can be carried out using other inert solvents. Examples of the solvent that can be used here include aromatic or aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, petroleum ether, and chain or cyclic such as diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane. Examples include ethers, ketones such as acetone, ethyl methyl ketone, and acetophenone, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride. Compound (4) is preferably used in an amount of 1 to a small excess with respect to amine derivative (5), and the reaction is carried out at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent for 3 to 100 hours.
[0029]
[Chemical 6]

[0030]
[Wherein R ^1a , R ^2a , R ^Three , R ^Four , R ^Five , R ⁶ , A, X and n are the same as above. R ^2b Is R ^1a Represents the same group. Q ^" Represents a single bond, and Y represents a halogen atom. ]
In the reaction process formula-2, the reaction between the amine derivative (5) and the sulfonic acid halide (6) can be performed in the same manner as the reaction between the amine derivative (5) and the compound (4) in the reaction process formula-1. .
[0031]
The compound (7) thus obtained can then be converted to the compound (1b) of the present invention by reacting it with a phosphorous acid diester (8). Moreover, the said compound (7) can also be converted into this invention compound (1c) by making this react with phosphorous acid triester (9).
[0032]
The reaction between the compound (7) and the phosphorous acid diester (8) is carried out in an inert solvent in the presence of a base at 0 to room temperature for about 10 minutes to 10 hours. Examples of the inert solvent include aromatic or aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and petroleum ether, and chain or cyclic ethers such as diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane. And N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like. Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, and the like. The proportions of phosphorous acid diester (8) and base used are usually 1 to an excess molar amount relative to compound (7).
[0033]
On the other hand, the reaction between the compound (7) and the phosphorous acid triester (9) is carried out by treating with an excess amount of the phosphorous acid triester (9) at a temperature of 100 to 200 ° C. for 1 to 20 hours. Is done. The phosphite triester (9) also serves as a solvent, so that no other solvent is required, but the above-described aromatic or aliphatic hydrocarbons, DMF, or the like may be used as the solvent.
[0034]
[Chemical 7]

[0035]
[Wherein R ^1a , R ^2a , R ^Three , R ^Four , R ^Five , R ⁶ , A, Q and n are the same as above. ]
According to reaction process formula-3, the compound (1d) is reacted with a lithium halide such as lithium chloride, lithium bromide or lithium iodide, and then treated with an aqueous mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. It can be converted to compound (1e). The reaction is carried out using an excess amount of lithium halide in an inert solvent such as acetonitrile or DMF and taking about 5 to 100 hours at room temperature to the reflux temperature of the solvent.
[0036]
[Chemical 8]

[0037]
[Wherein R ^1a , R ^2a , R ^Three , R ^Four , R ^Five , R ⁶ , A, Q and n are the same as above. ]
According to Reaction Process Formula-4, the compound (1d) is reacted with a halogenated trialkylsilane such as chlorotrimethylsilane or chlorotriethylsilane, and treated with a mineral acid aqueous solution such as hydrochloric acid or sulfuric acid in the post-treatment stage. Can be converted to the compound (1f). The reaction can be carried out in the presence of an alkali metal iodide salt such as sodium iodide or potassium iodide in an inert solvent such as acetonitrile or propionitrile. The amount of halogenated trialkylsilane and alkali metal iodide used for compound (1d) should be at least twice the molar amount, and the reaction is completed in about 2 to 50 hours at room temperature to the reflux temperature of the solvent. To do.
The target compound and the compound of the present invention in each step shown in the above reaction process formulas can be easily isolated and purified by ordinary isolation and purification means. Examples of the means include adsorption chromatography, thin layer chromatography, solvent extraction, recrystallization, and distillation.
[0038]
When the phosphonic acid diester derivative of the present invention is put into practical use as a medicine, it is usually in the form of a general pharmaceutical preparation composition using an appropriate preparation carrier. The pharmaceutical carrier may be a diluent or a filler such as a filler, a bulking agent, a binder, a moistening agent, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, etc., which are usually used in this field, depending on the use form of the formulation. Examples of the dosage form can be exemplified, and these are appropriately selected and used depending on the dosage unit form of the preparation to be obtained.
[0039]
As the dosage unit form of the pharmaceutical preparation, various forms can be selected according to the therapeutic purpose. Typical examples thereof include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.) and the like.
[0040]
In the case of molding into a tablet form, the above-mentioned preparation carriers include, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, potassium phosphate and other excipients, water, ethanol , Propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and other binders, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low substituted hydroxypropylcellulose, dried starch, alginic acid Disintegrating agents such as sodium, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, Surfactant such as mono-glyceride, sucrose, stearin, cacao butter, disintegration inhibitor such as hydrogenated oil, quaternary ammonium salt, absorption promoter such as sodium lauryl sulfate, humectant such as glycerin and starch, starch, Adsorbents such as lactose, kaolin, bentonite and colloidal silicic acid, lubricants such as purified talc, stearate, boric acid powder and polyethylene glycol can be used. Further, the tablets can be made into tablets with ordinary coatings as necessary, for example, sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, and multilayer tablets.
[0041]
When forming into the form of a pill, as a preparation carrier, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, Disintegrants such as agar can be used.
[0042]
In molding into a suppository, for example, polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohol, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like can be used as a pharmaceutical carrier.
[0043]
Capsules are usually prepared by mixing the active ingredient compound of the present invention with the various pharmaceutical carriers presented above and filling them into hard gelatin capsules, soft capsules and the like according to conventional methods.
[0044]
When the drug of the present invention is prepared as an injection such as a solution, emulsion, suspension, etc., it is preferred that the drug is sterilized and isotonic with blood. Water, ethanol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used. In this case, a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be contained in the drug of the present invention to prepare an isotonic solution, and a normal solubilizing agent, buffering agent, soothing agent, etc. are added. May be.
[0045]
Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention may contain a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and other pharmaceuticals as necessary.
[0046]
The administration method of the pharmaceutical preparation is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, patient age, sex and other conditions, the degree of disease, and the like. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally, and injections are administered alone or mixed intravenously with normal replacement fluids such as glucose and amino acids. Independently, it is administered intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally, and suppositories are administered intrarectally.
[0047]
The amount of the active ingredient compound represented by the general formula (1) to be contained in the drug of the present invention is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but is usually contained in about 1 to 70% by weight in a pharmaceutical preparation. It should be done. The dosage of the above pharmaceutical preparation is appropriately selected depending on its usage, patient age, sex and other conditions, disease severity, etc. The amount of the compound of the present invention, which is usually an active ingredient, is about 0 per kg of adult body weight per day. The dosage is preferably about 0.05 to 100 mg, and the preparation can be administered once a day or divided into 2 to 4 times.
[0048]
【Example】
Hereinafter, production examples of the compound of the present invention are given as examples. The structures and melting points of the compounds obtained in each Example are shown in Table 1. And for oily matter, ¹ H-NMR spectrum data is shown in the same table. still, ¹ The H-NMR spectrum was measured using TMS (tetramethylsilane) as an internal standard, and deuterated chloroform was used as a measurement solvent.
[0049]
[Example 1]
Preparation of diethyl 4- [N- [3-chloro-2- (N-methylcarbamoyl) phenyl] sulfamoyl] benzylphosphonate
To 153 g of chlorosulfuric acid cooled to 0 ° C., 60 g of diethylbenzylphosphonate was slowly added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with chloroform. The organic layer was collected, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 80 g of diethyl 4-chlorosulfonylbenzylphosphonate.
[0050]
Next, 3.6 g of the compound obtained above was added dropwise at 0 ° C. to a solution of 1.85 g of 6-chloro-N-methylanthranilamide in 10 ml of pyridine. Then, after stirring at room temperature for 41 hours, 50 ml of water was added to the reaction mixture, and extracted with chloroform. The organic layer was collected, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: ethyl acetate = 1: 1) and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to obtain 1.1 g of colorless crystals of the target compound.
[0051]
Examples 2 to 43
In the same manner as in Example 1, each Example No. described in Table 1 was used. Was prepared.
[0052]
Example 44
Preparation of diethyl 2- [N- [3-chloro-2- (N-methylcarbamoyl) phenyl] sulfamoyl] ethylphosphonate
To a solution of 1.85 g of 6-chloro-N-methylanthranilamide in 10 ml of pyridine, 1.79 g of 2-chloroethanesulfonyl chloride was added dropwise at 0 ° C. After stirring for 24 hours at room temperature, 50 ml of 10% hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was collected, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 1.3 g of a crude product.
[0053]
Next, a solution of 1.66 g of diethyl phosphite in 3 ml of THF was slowly added dropwise at 0 ° C. to a suspension of 60% sodium hydride in THF 7 ml, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Subsequently, a THF 10 ml solution of 1.3 g of the crude product obtained above was slowly added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 50 ml of 10% hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was collected, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: ethyl acetate = 1: 1), and recrystallized from chloroform-n-hexane to obtain 0.69 g of the objective compound as colorless crystals.
[0054]
Examples 45-53
In the same manner as in Example 44, each Example No. described in Table 1 was used. Was prepared.
[0055]
Example 54
Preparation of diethyl 3- [N- [2- (N-methylcarbamoyl) phenyl] sulfamoyl] propylphosphonate
To a solution of 2.55 g of 6-chloro-N-methylanthranilamide in 20 ml of pyridine, a solution of 2.29 g of 3-chloropropanesulfonyl chloride in 5 ml of dichloromethane was added dropwise at 0 ° C. Then, after stirring at room temperature for 18 hours, 50 ml of 10% hydrochloric acid was added to the reaction mixture, followed by extraction with chloroform. The organic layer was collected, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from chloroform-diethyl ether to obtain 4.0 g of colorless crystals of 3-chloro-N- [2- (N-methylcarbamoyl) phenyl] propylsulfonamide.
[0056]
Next, 3.0 ml of triethyl phosphite was added to 1.7 g of the crystals obtained above, and the mixture was heated and stirred at 160 ° C. for 5 hours. After cooling, the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: ethyl acetate = 1: 1) and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give colorless crystals of the same compound as Example 45. .91 g was obtained.
[0057]
Examples 55-63
In the same manner as in Example 54, Example No. The same compounds as 44 and 46-53 were prepared.
[0058]
Example 64
Preparation of ethyl 4- [N- [3-chloro-2- (N-methylcarbamoyl) phenyl] sulfamoyl] benzylphosphonate
20 g of the compound obtained in Example 1 and 1.82 g of lithium bromide were suspended in 50 ml of acetonitrile and heated to reflux for 72 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed twice with 10 ml of acetonitrile. Next, this crystal was dissolved in 50 ml of water, and concentrated hydrochloric acid was added to pH 2 with stirring at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed twice with 10 ml of water to obtain 0.64 g of the target compound as colorless crystals.
[0059]
Example 65
Preparation of 4- [N- [2- (N-methylcarbamoyl) phenyl] sulfamoyl] benzylphosphonic acid
4.4 g of the compound obtained in Example 6 and 9.0 g of sodium iodide were suspended in 50 ml of acetonitrile, and 6.52 g of chlorotrimethylsilane was slowly added dropwise with stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 18 hours, 50 ml of 10% hydrochloric acid was added to the reaction mixture. Acetonitrile was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from acetone-diethyl ether to obtain 1.5 g of the objective compound as colorless crystals.
[0060]
[Table 1]

[0061]
[Table 2]

[0062]
[Table 3]

[0063]
[Table 4]

[0064]
[Table 5]

[0065]
[Table 6]

[0066]
[Table 7]

[0067]
[Table 8]

[0068]
Next, formulation examples and pharmacological test examples using the compound of the present invention will be given.
[0069]
[Formulation example 1] Preparation of tablets
Using the compound obtained in Example 1 as an active ingredient, tablets (1000 tablets) containing 250 mg per tablet were prepared according to the following formulation.
[0070]

That is, according to the above formulation, the compound obtained in Example 1, lactose, corn starch and carboxymethylcellulose calcium were mixed thoroughly, granulated using an aqueous solution of methylcellulose, passed through a 24-mesh sieve, mixed with magnesium stearate and tableted. Press molded.
[0071]
[Formulation Example 2]
Capsule preparation
Using the compound obtained in Example 6 as an active ingredient, hard gelatin capsules (1000) containing 250 mg per capsule were prepared according to the following formulation.
[0072]

That is, according to the above formulation, each component was finely powdered and mixed to form a uniform mixture, which was then filled into a gelatin capsule for oral administration having a desired size to obtain the desired capsule.
[0073]
[Pharmacological Test Example 1]
The hypoglycemic action of the compounds of the present invention in rats was tested as follows.
[0074]
That is, dexamethasone (Decadron S injection solution; manufactured by Ariyu Pharmaceutical Co., Ltd.) 0.5 mg / kg was intraperitoneally administered once a day for 4 days to 5 groups (test group) of 6-week-old Wistar male rats. Immediately after the administration, 100 mg / kg of the test compound was dissolved in a 5% gum arabic solution and orally administered daily. After 4 hours of dexamethasone administration on the 4th day, blood was decapitated and centrifuged (3000 rpm, 4 ° C., 15 minutes), and the amount of glucose in the obtained serum was measured using glucose cII test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) Rats were fed freely and fasted 24 hours prior to blood collection.
[0075]
As a control group, a group to which 5% gum arabic solution was administered instead of the test compound and a group in which only free feeding was performed as a normal group were provided, and the glucose level in serum was measured in the same manner. From the group value (average value), the blood glucose lowering rate was determined by the following equation.
Blood glucose reduction rate (%) = [(control group value) − (test group value)] / [(control group value) − (normal group value)] × 100
The results obtained are shown in Table 2 below.
[0076]
[Table 9]

[0077]
From the above table, it can be seen that any of the phosphonic acid diester derivatives according to the present invention has a blood glucose lowering action and is useful as a hypoglycemic agent.

Claims (7)

General formula

[Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and are a lower alkyl group or a hydrogen atom, R ³ is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group , R ⁶ is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, A hydroxy group, a phenyl group or a group —NR ⁷ R ⁸ (wherein R ⁷ and R ⁸ are each a lower alkyl group or one is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen-substituted lower alkyl group, A phenyl having 1 to 2 groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a carboxyl group as a phenyl lower alkyl group, a morpholino lower alkyl group, an imidazolyl lower alkyl group or a substituent Ring A ^′ is a benzene ring, pyrazine ring or thiophene ring, R ^{4 ′} and R ^{5 ′} are rings A ^′ are pyrazine ring or When they are offene rings, they are each a hydrogen atom, and when ring A ^′ is a benzene ring, they are the same or different and each is a halogen atom or one is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, An alkoxycarbonyl group, an N-lower alkylcarbamoyl group, a nitro group, an amino group, or a halogen atom, Q is a single bond or a phenylene group that may have a lower alkyl group or a halogen atom as a substituent, and n is 1 to 6 Each integer is shown. ] The phosphonic acid diester derivative represented by this. The phosphonic acid diester derivative according to claim 1 , wherein ring A ^' is a benzene ring. R ¹ and R ² are each a lower alkyl group, R ³ is a hydrogen atom, R ^{4 ′} and R ^{5 ′} are each a halogen atom, or R ^{4 ′} is a hydrogen atom and R ^{5 ′} is a hydrogen atom or a halogen atom. The phosphonic acid diester derivative according to claim 2 , wherein Q is a single bond or a 1,4-phenylene group which may have a lower alkyl group as a substituent. (i) R ^{4 ′} is a hydrogen atom, R ^{5 ′} is a hydrogen atom or a halogen atom, R ⁶ is a lower alkyl group, a hydroxy group or a group —NHR ^8a (wherein R ^8a is a lower alkyl group, phenyl lower alkyl Group, morpholino lower alkyl group or phenyl group), Q is a 1,4-phenylene group and n is 1, and (ii) R ^{4 ′} and R ^{5 ′} are each a hydrogen atom, R The phosphonic acid diester derivative according to claim 3 , wherein ⁶ is a group -NHR ^8b (wherein R ^8b represents a phenyl group having a lower alkoxy group as a substituent) and Q is a single bond. . From diethyl 4- [N- [2- (N-methylcarbamoyl) phenyl] sulfamoyl] benzylphosphonate and diethyl 4- [N- [3-chloro-2- (N-methylcarbamoyl) phenyl] sulfamoyl] benzylphosphonate The phosphonic acid diester derivative according to claim 4 , which is a selected compound. A hypoglycemic agent comprising an effective amount of the phosphonic acid diester derivative according to claim 1 together with a pharmaceutically acceptable carrier. A prophylactic and therapeutic agent for diabetes comprising an effective amount of the phosphonic acid diester derivative according to claim 1 together with a pharmaceutically acceptable carrier .