JP3947360B2

JP3947360B2 - Ketolide antibiotic

Info

Publication number: JP3947360B2
Application number: JP2000596017A
Authority: JP
Inventors: 卓史金子; マクミレン，ウィリアム・トーマス
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 1999-12-28
Publication date: 2007-07-18
Anticipated expiration: 2019-12-28
Also published as: CA2359708C; EP1147121B1; WO2000044761A2; NO20013680D0; HUP0105190A3; HK1042707A1; JP2002535414A; DE69913738D1; CN1342163A; PE20001422A1; WO2000044761A3; HUP0105190A2; TR200102128T2; TNSN00007A1; CA2359708A1; NO20013680L; SI1147121T1; PT1147121E; SK10172001A3; OA11753A

Description

発明の背景：
本発明は、ヒトを含む哺乳類、並びに魚類及び鳥類における抗菌薬及び抗原虫薬として有用な新規のマクロライド化合物に関する。本発明はまた、該新規化合物を含有する医薬組成物と、哺乳類、魚類及び鳥類における細菌感染及び原虫感染を、そのような処置を必要とする哺乳類、魚類及び鳥類に該新規化合物を投与することによって処置する方法にも関する。
【０００１】
マクロライド抗生物質は、哺乳類、魚類及び鳥類における広域の細菌感染及び原虫感染の処置に有用であることが知られている。このような抗生物質には、アジスロマイシンなどエリスロマイシンAの種々の誘導体類が含まれる。アジスロマイシンは市販されており、米国特許第4，474，768号及び4，517，359号に記載されている。これらの特許はいずれも、引用により全内容を本発明に援用する。他のマクロライド抗生物質は、PCT国際公開出願WO98／56800（1998年12月17日公開）（米国指定）；米国特許第5，527，780号（1996年6月18日発行）；米国予備出願番号60／101263（1998年9月22日出願）（代理人整理番号PC10406）；米国予備特許出願番号60／111，728（1998年12月10日出願）（代理人整理番号PC10494）；PCT公開出願WO98／01546（1998年1月15日公開）；PCT公開出願WO98／01571（1998年1月15日公開）；EP公開出願番号949268（1999年10月13日公開）；及び米国特許第5，747，467号（1998年5月5日発行）に開示及びクレームされている。前述の各米国特許及び特許出願並びに公開EP及びPCT国際特許出願は、引用により全内容を本明細書に援用する。アジスロマイシン及び他のマクロライド抗生物質と同様、本発明の新規マクロライド化合物は以下に記載するような種々の細菌及び原虫感染に対して活性を有する。
【０００２】
発明の要約：
本発明は、式：
【０００３】
【化５】

［式中、
X¹は、O、−CR⁴R⁵−又は−NR⁴−であり；
X²は、＝O又は＝NOR¹であり；
R¹は、H又はC₁−C₁₀アルキルで、前記アルキルの1〜3個の炭素は場合によりO、S及び−N（R⁴）−から選ばれるヘテロ原子によって置換されており、また前記アルキルは場合により、−C（O）O（C₁−C₁₀アルキル）、C₁−C₁₀アルコキシ、C₁−C₁₀アルカノイル、ハロ、ニトロ、シアノ、4〜10員のヘテロサイクリル、C₁−C₁₀アルキル、−NR⁴R⁵、C₆−C₁₀アリール、−S（O）_n（C₁−C₁ ₀アルキル）｛式中、nは0〜2の整数｝、及び−SO₂NR⁴R⁵からなる群から独立して選ばれる1〜3個の置換基によって置換されており；
R²は、−（CR⁴R⁵）_n（4〜10員のヘテロサイクリック）又は−（CR⁴R⁵）_n（C₆−C₁₀アリール）｛式中、nは0〜6の整数｝で、前述のR²基の−（CR⁴R⁵）_n部分の1〜3個のR⁴又はR⁵基は場合によりハロ置換基で置換されており、また前述のR²基のヘテロサイクリック及びアリール部分は場合により1〜4個のR³基で置換されており；
各R³は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、−C（O）R⁶、−C（O）OR⁶、−OC（O）R⁶、−NR⁶C（O）R⁷、−NR⁶C（O）NR¹R⁷、−NR⁶C（O）OR⁷、−C（O）NR⁶R⁷、−NR⁶R⁷、−NR⁶OR⁷、−SO₂NR⁶R⁷、−S（O）_j（C₁−C₆アルキル）｛式中、jは0〜2の整数｝、−（CR¹R²）_t（C₆−C₁₀アリール）、−（CR⁴R⁵）_t（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR⁴R⁵）_qC（O）（CR⁴R⁵）_t（C₆−C₁₀アリール）、−（CR⁴R⁵）_qC（O）（CR⁴R⁵）_t（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR⁴R⁵）_tO（CR⁴R⁵）_q（C₆−C₁₀アリール）、−（CR⁴R⁵）_tO（CR⁴R⁵）_q（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR⁴R⁵）_qSO₂（CR⁴R⁵）_t（C₆−C₁₀アリール）、及び−（CR⁴R⁵）_qSO₂（CR⁴R⁵）_t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛式中、q及びtはそれぞれ独立して0〜5の整数｝から独立して選ばれ、前述のR¹⁰基のヘテロサイクリック部分の1又は2個の環炭素原子は場合によりオキソ（＝O）部分によって置換されており、前述のR¹⁰基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロサイクリック部分は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR⁶、−C（O）R⁶、−C（O）OR⁶、−OC（O）R⁶、−NR⁶C（O）R⁷、−C（O）NR⁶R⁷、−NR⁶R⁷、−NR⁶OR⁷、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、−（CR⁴R⁵）_t（C₆−C₁₀アリール）、及び−（CR⁴R⁵）_t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛式中、tは0〜5の整数｝から独立して選ばれる1〜3個の置換基によって置換されており；
各R⁴及びR⁵は、H及びC₁−C₆アルキルから独立して選ばれ；
各R⁶及びR⁷は、H、C₁−C₆アルキル、−（CR⁴R⁵）_t（C₆−C₁₀アリール）、及び−（CR⁴R⁵）_t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛式中、tは0〜5の整数｝から独立して選ばれ、ヘテロサイクリック基の1又は2個の環炭素原子は場合によりオキソ（＝O）部分によって置換されており、また前述のR⁶及びR⁷基のアルキル、アリール及びヘテロサイクリック部分は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR⁴R⁵、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、ヒドロキシ、及びC₁−C₆アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基によって置換されており；
R⁸は、H、−C（O）（C₁−C₆アルキル）、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、又は（C₁−C₆アルキル）₃シリルであり；
R⁹は、C₁−C₆アルキルであり；
R¹⁰は、H又はC₁−C₁₀アルキルであり；そして
R¹¹は、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、及びシアノから選ばれ；
ただし、X²が＝Oの場合、R¹¹はシアノ又は前述のR²基の（CR⁴R⁵）_n−部分の1〜3個のR⁴もしくはR⁵基はC₁−C₆アルキルであるか又はハロ置換基で置換されている］の化合物及びその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物に関する。
【０００４】
本発明の特定の実施の形態は、式2：
【０００５】
【化６】

［式中、R¹²、R¹³、R¹⁴及びR¹⁵は、H、ハロ、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選ばれる］の化合物（式1の概念に含まれる特定の実施の形態）を含む。さらに特定の実施の形態は、R¹⁴及びR¹⁵がどちらもHで、R¹²及びR¹³がH及びメチルからそれぞれ独立して選ばれる式2の化合物を含む。式2の化合物の好適な実施の形態において、R¹²、R¹³、R¹⁴及びR¹⁵はそれぞれHである。
【０００６】
本発明の他の特定の実施の形態は、式3：
【０００７】
【化７】

［式中、R¹²、R¹³、R¹⁴及びR¹⁵は、H、ハロ、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選ばれるが、ただしR¹²、R¹³、R¹⁴及びR¹⁵の少なくとも一つはHでない］の化合物（式1の概念に含まれる特定の実施の形態）を含む。さらに特定の実施の形態は、R¹⁴及びR¹⁵がどちらもH、R¹²がメチル、そしてR¹³がH及びメチルから選ばれる式3の化合物を含む。
【０００８】
本発明は、哺乳類、魚類、又は鳥類における、細菌感染もしくは原虫感染、又は細菌感染もしくは原虫感染に関連する障害の処置のための医薬組成物にも関する。該組成物は、治療上有効量の式1の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物、及び医薬上許容しうる担体を含む。
【０００９】
本発明は、哺乳類、魚類、又は鳥類における、細菌感染若しくは原虫感染、又は細菌感染もしくは原虫感染に関連する障害の処置方法にも関する。該処置方法は、前記哺乳類、魚類又は鳥類に治療上有効量の式1の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００１０】
本明細書中で使用している“処置する”という用語は、別途記載のない限り、そのような用語が適用される障害又は状態、もしくはそのような障害又は状態の一つ以上の症状を逆転、緩和、進行抑制、又は予防することを意味する。本明細書中で使用している“処置”という用語は処置する行為のことで、“処置する”という用語は直前に定義したとおりである。
【００１１】
本明細書中で使用している“細菌感染”、“原虫感染”及び“細菌感染又は（もしくは）原虫感染に関連する障害”という用語又はフレーズは、別途記載のない限り以下のものを含む。肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、エンテロコッカス・ファエカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・ファエシウム（E. faecium）、エンテロコッカス・カセルフラビュス（E. casselflavus）、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、スタフィロコッカス・ヘモリティカス（S. hemolyticus）、又はペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）菌種による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突起炎；化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、C及びG群連鎖球菌、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Corynebacterium diptheriae）、又はアクチノバチルス・ヘモリティカム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、又はクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連した気道感染；黄色ブドウ球菌（S. aureus）、スタフィロコッカス・ヘモリティカス（S. hemolyticus）、エンテロコッカス・ファエカリス（E. faecalis）、エンテロコッカス・ファエシウム（E. faecium）、エンテロコッカス・デュランス（E. durans）［公知抗菌薬、例えば、ベータラクタム類、バンコマイシン、アミノグリコシド類、キノロン類、クロラムフェニコール、テトラサイクリン類、及びマクロライド類（これらに限定されない）に対する耐性菌株を含む］によって発生する心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌［すなわち、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、スタフィロコッカス・ヘモリティカス（S. hemolyticus）など］、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Streptococcus agalactiae）、C〜F群連鎖球菌（微小コロニー連鎖球菌）、ヴィリダンス型連鎖球菌、コリネバクテリウム・ミヌティシマム（Corynebacterium minutissimum）、クロストリジウム属（Clostridium）菌種、又はバルトネラ・ヘンセレ（Bartonella henselae）による感染に関連した単純性皮膚及び軟組織感染、膿瘍及び産褥熱；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属菌種又は腸球菌属（Enterococcus）菌種による感染に関連した単純性急性尿路感染；トラコーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum）、又は淋菌（Neiserria gonorrheae）による感染に関連した尿道炎及び子宮頚管炎、並びに性感染症；黄色ブドウ球菌（S. aureus）（食中毒及び中毒性ショック症候群）、又はA、B、及びC群連鎖球菌による感染に関連した毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）による感染に関連した全身性発熱症候群；ライム病ボレリア（Borrelia burgdorferi）による感染に関連したライム病；トラコーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）、淋菌（Neiserria gonorrheae）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）、インフルエンザ菌（H. influenzae）、又はリステリア属（Listeria）菌種による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；鳥型結核菌（Mycobacterium avium）、又はマイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（MAC）病；マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・レプラ（M. leprae）、マイコバクテリウム・パラツベルクローシス（M. paratuberculosis）、マイコバクテリウム・カンサシー（M. Kansasii）、又はマイコバクテリウム・チェロネイ（M. chelonei）によって発生する感染；カンピロバクター・ジェジュニー（Campylobacter jejuni）による感染に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム属（Cryptosporidium）菌種による感染に関連した腸原虫症；ヴィリダンス型連鎖球菌（viridans streptococci）による感染に関連した歯性感染；百日咳菌（Bordetella pertussis）による感染に関連した持続性咳；ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）又はバクテロイデス属（Bacteroides）菌種による感染に関連したガス壊疽；及びヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）又はクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連したアテローム性動脈硬化又は心臓血管疾患などである。動物において処置又は予防できる細菌感染及び原虫感染、並びにそれらの感染に関連した障害は以下の通りである。すなわち、パスツレラ・ヘモリティカ（P. haemolytica）、パスツレラ・マルトシダ（P. multocida）、マイコプラズマ・ボビス（Mycoplasma bovis）、又はボルデテラ属（Bordetella）菌種による感染に関連したウシ呼吸器疾患；大腸菌（E. coli）又は原虫（すなわち、コクシジウム、クリプトスポリジウムなど）による感染に関連したウシ腸疾患；黄色ブドウ球菌（S. aureus）、ストレプトコッカス・ウベリス（Strep. uberis）、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Streptococcus agalactiae）、ストレプトコッカス・ジスガラクチエ（Streptococcus dysgalactiae）、クレブシエラ属（Klebsiella）菌種、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、又は腸球菌属（Enterococcus）菌種による感染に関連した乳牛乳腺炎；アクチノバチルス・プリュロニューモニエ（A. pleuro.）、パスツレラ・マルトシダ（P. multocida）、又はマイコプラズマ属（Mycoplasma）菌種による感染に関連したブタ呼吸器疾患；大腸菌（E. coli）、ラウソニア・イントラセルラリス（Lawsonia intracellularis）、サルモネラ（Salmonella）、又はセルプリナ・ヒオジシンテリエ（Serpulina hyodyisinteriae）による感染に関連したブタ腸疾患；フソバクテリウム属（Fusobacterium）菌種による感染に関連したウシ腐蹄症；大腸菌（E. coli）による感染に関連したウシ子宮炎；フソバクテリウム・ネクロフォルム（Fusobacterium necrophorum）又はバクテロイデス・ノドサス（Bacteroides nodosus）による感染に関連したウシ毛いぼ；モラクセラ・ボビス（Moraxella bovis）による感染に関連したウシ急性カタル性結膜炎；原虫（すなわち、ネオスポリウム）による感染に関連したウシ早熟流産；大腸菌（E. coli）による感染に関連したイヌ及びネコの尿路感染；表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、スタフィロコッカス・インターメディウス（S. intermedius）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase neg. Staphylococcus）、又はパスツレラ・マルトシダ（P. multocida）による感染に関連したイヌ及びネコの皮膚及び軟組織感染；及びアルカリゲネス属（Alcaligenes）菌種、バクテロイデス属（Bacteroides）菌種、クロストリジウム属（Clostridium）菌種、エンテロバクター属（Enterobacter）菌種、ユーバクテリウム（Eubacterium）、ペプトストレプトコッカス（Peptostreptococcus）、ポルフィロモナス（Porphyromonas）、又はプレボテラ（Prevotella）による感染に関連したイヌ及びネコの歯科又は口腔感染などである。本発明の方法に従って処置又は予防できるその他の細菌感染及び原虫感染、並びにそれらの感染に関連した障害は、J．P．Sanfordらによる“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”第26版（Antimicrobial Therapy，Inc．，1996）を参照。
【００１２】
本明細書中で使用している用語“ハロ”とは、別途記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを含む。好適なハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモである。
【００１３】
本明細書中で使用している用語“アルキル”とは、別途記載のない限り、環状、線状、及び／又は分枝部分を有する飽和一価炭化水素ラジカルを含む。環状部分を含む場合、該アルキル基は少なくとも3個の炭素原子を含む必要があることは理解されよう。
【００１４】
本明細書中で使用している用語“アルケニル”とは、別途記載のない限り、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合をアルキル鎖のどこかに有する前述の定義のアルキル基を含む。
【００１５】
本明細書中で使用している用語“アルキニル”とは、別途記載のない限り、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合をアルキル鎖のどこかに有する前述の定義のアルキル基を含む。
【００１６】
本明細書中で使用している用語“アリール”とは、別途記載のない限り、芳香族炭化水素から1個の水素を除去して誘導される有機ラジカル、例えばフェニル又はナフチルを含む。
【００１７】
本明細書中で使用している用語“4〜10員のヘテロサイクリック”とは、別途記載のない限り、O、S、及びNからそれぞれ選ばれた1個以上のヘテロ原子を含有する芳香族及び非芳香族ヘテロサイクリック基を含み、各ヘテロサイクリック基はその環系に4〜10個の原子を有する。非芳香族ヘテロサイクリック基はその環系に4個の原子しか持たない基を含むが、芳香族へテロサイクリック基はその環系に少なくとも5個の原子を持たねばならない。ヘテロサイクリック基はベンゾ縮合環系、及び一つ以上のオキソ部分で置換された環系を含む。4員のヘテロサイクリック基の一例はアゼチジニルである（アゼチジンから誘導される）。5員のヘテロサイクリック基の一例はチアゾリルで、10員のヘテロサイクリック基の一例はキノリニルである。非芳香族ヘテロサイクリック基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1，2，3，6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1，3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニル、3H−インドリル及びキノリジニルである。芳香族ヘテロサイクリック基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前掲の化合物から誘導される前述の基は、それが可能であればC−結合又はN−結合であり得る。例えばピロールから誘導される基は、ピロール−1−イル（N−結合）又はピロール−3−イル（C−結合）であり得る。
【００１８】
本明細書中で使用している“医薬上許容しうる塩”というフレーズは、別途記載のない限り、式1の化合物中に存在しうる酸性基又は塩基性基の塩を含む。塩基性である式1の化合物は多様な無機及び有機酸と各種の塩を形成することができる。そのような式1の塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するのに使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート（d−樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオドード、及び吉草酸塩の各塩を形成する酸である。
【００１９】
酸性である式1の化合物は薬理学的に許容しうる様々なカチオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩などで、特にナトリウム及びカリウム塩である。
【００２０】
本発明は、式1の化合物のすべての放射性標識形態及びその医薬上許容しうる塩も含む。この場合、放射性標識は、³H、¹¹C及び¹⁴Cから選ばれる。そのような放射性標識化合物は研究又は診断用ツールとして有用である。
【００２１】
式1のある種の化合物は不斉中心を有しうるので、異なるエナンチオマーの形態で存在する。本発明は、式1の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物の使用に関する。特に本発明は、式1のマクロライド環のC−9にあるオキシム部分の窒素に結合している−OR¹基（X²が＝NOR¹の場合）のE及びZ異性体の両方を含む。
【００２２】
本発明は同位体標識された化合物及びその医薬上許容しうる塩も含む。この化合物は、一つ以上の原子が通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されているという事実を除いては式1に示された化合物と同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体で、それぞれ例えば²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F、及び³⁶Clである。前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩も本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば³H及び¹⁴Cのような放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化すなわち³H、及び炭素−14すなわち¹⁴C同位体は、製造と検出が容易なため特に好適である。さらに、ジュウテリウム、すなわち²Hのような重い同位体による置換は、代謝安定性の増大に由来するある種の治療上の利点をもたらすことができる。例えばインビボにおける半減期の増大又は用量要件の削減で、故にある条件では好適となりうる。本発明の式1の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に以下のスキーム及び／又は実施例及び製造例に開示された手順を、非同位体標識試薬の代わりに入手の容易な同位体標識試薬を用いて実施することにより製造できる。
【００２３】
本発明は、式1の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物、式1の化合物のプロドラッグを投与することによる細菌感染の処置方法をも包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式1の化合物はプロドラッグに変換できる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は2個以上（例えば2、3又は4）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を通じて式1の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に3文字の記号で表される20の天然アミノ酸のほか、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを含むが、これらに限定されない。追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基はアミド又はアルキルエステルとして誘導体化できる。遊離ヒドロキシ基は、ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基（これらに限定されない）を用いて、Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115に概説されているように誘導体化できる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも、カルボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導体化も包含される。ここで、アシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基など（これらに限定されない）の基で場合により置換されたアルキルエステルであり得る。又はアシル基は前述のアミノ酸エステルである。この種のプロドラッグについては、J．Med．Chem．1996，39，10に記載されている。遊離アミンはアミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化できる。これらのプロドラッグ部分はすべてエーテル、アミン及びカルボン酸官能基など（これらに限定されない）の基を組み込みうる。
【００２４】
発明の詳細な説明：
本発明の化合物の製造方法を以下のスキームに示す。
【００２５】
【化８】

【００２６】
【化９】

【００２７】
【化１０】

【００２８】
【化１１】

【００２９】
【化１２】

本発明の化合物の製造方法を上記スキームに示す。出発物質及び／又は式1の最終化合物（R¹⁰は、上に提供したR¹⁰の定義のうちエチル以外の部分）は、PCT公開出願WO98／01571（Biotica Tech．Ltd．及びPfizer Inc．）及びWO98／01546（Biotica Tech．Ltd．に譲渡）に記載のように製造できる。本発明の化合物の合成に関する他の具体的な方法は、PCT国際特許出願公開番号WO98／38199（1998年9月3日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO98／56800（1998年12月17日公開）、米国予備特許出願番号60／101，263（1998年9月22日出願）、米国予備特許出願番号60／111，728（1998年12月10日出願）、欧州特許出願番号EP487，411、及び欧州特許出願番号EP799，833に記載されている。上記スキーム中、すべての置換基は別途記載のない限り、前述の式1について定義したとおりである。
【００３０】
出発物質は、様々な変形を実施する前に適当な官能基の保護と所望の変形終了後の脱保護が必要なこともそうでないこともある。本発明のマクロライド化合物中のアミノ部分に最も一般的に使用される保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）及びt−ブチルオキシカルボニル（Boc）基である。ヒドロキシル基は一般的にアセテート、Cbzカルボネートとして、又はトリアルキルシリル基を用いて保護される。C−2’ヒドロキシル基は、本明細書でクレームされている種類のマクロライド化合物に存在する多数のヒドロキシル基の中で反応性の可能性の高いヒドロキシル基である。C−2’ヒドロキシル基は、外部塩基の不在下、ジクロロメタン中で1当量の無水酢酸で化合物を処理することによって選択的に保護される。この方法によりC−2’ヒドロキシル基は対応するアセテートに選択的に転化される。ヒドロキシル保護基は、化合物を約0℃〜40℃〜約65℃の範囲の温度で10〜48時間メタノールで処理することによって除去できる。他の選択的保護及び脱保護法は当業者には周知である。
【００３１】
スキーム1を参照する。式5の化合物（式中、R¹¹はハロ基、他のすべての置換基は前で定義したとおり）は、式4の化合物を、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、CH₂Cl₂、又はN−メチルピロリドン、又は前述の溶媒の混合物のような溶媒中、好ましくはDMF中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）、ピリジン、炭酸ナトリウム、又はリチウムジイソプロピルアミドのような塩基、好ましくはKHMDSと、ハロゲン化剤とで処理することによって製造できる。ハロゲン化剤は、例えばフッ素化用としてN−フルオロベンゼンスルホイミド、SELECTFLUOR（商標）（販売Air Products and Chemicals，Inc．，米国ペンシルバニア州アレンタウン）、臭素化用としてピリジニウムトリブロミド又はブロモシアン、又は塩素化用としてヘキサクロロエタンである。反応温度は、使用する試薬に大きく依存するが、−78℃〜60℃であろう。本工程中、R⁸は好ましくは、アセチル基、ベンジル基、又はトリアルキルシリル基のようなヒドロキシ保護基である。式6の化合物を得るには、R⁸がアセチル基であればメタノールを用いて、R⁸がベンジル基であれば水素化を用いて、R⁸がトリアルキルシリル基であればフッ化物アニオン、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、C−2’ヒドロキシの脱保護を進める。式6の化合物は、R⁸がHである式1の化合物に対応する。
【００３２】
スキーム2に、最終化合物合成の早期工程でR¹¹基を導入することによる本発明の化合物の製造方法を示す。スキーム2の工程1で、R¹¹ハロ基はスキーム1で前述したのと本質的に同一の方法に従って導入できる。スキーム2の工程2で、式9の化合物は、式8の化合物を、塩化メチレン中で1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデス−7−エン（DBU）及び1，1’−カルボニル−ジイミダゾール（CDI）のような塩基で処理することによって製造できる。式9の化合物をアセトニトリル中約60℃でヒドラジンで処理すると、式10の環状カルバゼートが得られる。式10の化合物をエタノール中でO−アルキルヒドロキシアミンで処理すると、式11のオキシムが得られる。式R²−C（O）Hの適当なアルデヒドを用いた還元的アミノ化と、所望であればC−2’ヒドロキシ基の脱保護により式12の化合物が得られる。これは、X¹が−NH−でX²が＝NOR¹である式1の化合物に対応する。式10の化合物は、上記スキーム2の工程4’に示されているように、式10の化合物を酢酸中で適当なヘテロ環、例えば置換イミダゾール及びα，β−不飽和アルデヒド、例えばアクロレインで処理し、次いで水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、X¹が−NH−である式14の化合物に転化することもできる。
【００３３】
スキーム3に、X²が＝Oである式1の化合物に対応する式13の化合物の製造方法を示す。この方法で式9の化合物は前述のように製造できる。式9の化合物は、式9の化合物をNH₂−X¹−R²（式中、X¹はO、CR⁴R⁵、又はNR⁴）で処理することにより、X¹がO、CR⁴R⁵、又はNR⁴である式13の化合物に転化できる。
【００３４】
本発明の化合物は不斉炭素原子を有することができる。そのようなジアステレオマー混合物は、その物理化学的相違に基づいて、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶などにより、個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離できる。ジアステレオマー混合物及び純エナンチオマーを含むこれらすべての異性体は、本発明の一部であるとみなされる。
【００３５】
塩基性である式1の化合物は、各種の無機酸及び有機酸と様々な塩を形成することができる。これらの塩は、動物への投与用として医薬上許容しうるものに違いないが、実際的には、式1の化合物を反応混合物から製薬学的に許容しえない塩としてまず単離し、次いで、単にこれをアルカリ試薬で処理することによって遊離の塩基性化合物に戻し、その後該遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩に転化するのが望ましいことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、該塩基性化合物を、水性溶媒媒体又は適切な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、実質的に当量の選ばれた鉱酸又は有機酸で処理することにより容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸性塩は、有機溶媒中の遊離塩基溶液から、該溶液に適当な鉱酸又は有機酸を添加することにより析出させることもできる。
【００３６】
酸性である式1の化合物は、薬理学的に許容しうる各種のカチオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩を含む。これらの塩は従来技術によって製造できる。医薬上許容しうる本発明の塩基性塩を製造するための試薬として使用される化学塩基は、式1の酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導されるものを含む。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより製造できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで得られた溶液を前述したのと同様の方法で蒸発乾固することにより製造することもできる。いずれの場合も、反応の完了と所望の最終生成物の最大収率を保証するために、化学量論量の試薬を使用するのが好ましい。
【００３７】
細菌病原体及び原虫病原体に対する本発明の化合物の活性は、ヒト病原体（アッセイI）又は動物病原体（アッセイII及びIII）の特定菌株の成長を阻害する本化合物の能力によって示される。
【００３８】
アッセイ I ：
以下に記載するアッセイIは、従来の方法論及び解釈基準を採用しており、マクロライド耐性の特定機構を回避する化合物に導き得る化学的改変のための指針を提供するように設計されている。アッセイIにおける細菌菌株のパネルは、これまでに特徴付けされたマクロライド耐性機構の代表を含め、多様な標的病原体種が含まれるように集めてある。このパネルを使用することにより、薬効、活性のスペクトル、又は耐性機構の回避に必要と思われる構造上の要素又は改変に関する化学構造／活性関係を測定することができる。スクリーニングパネルを構成する細菌病原体を以下の表に示す。多くの場合、マクロライド感受性親株も、それから誘導されたマクロライド耐性株も、化合物の耐性機構回避能力をより正確に評価するために利用することができる。ermA／ermB／ermCと表示される遺伝子を含む菌株は、マクロライド、リンコサミド、及びストレプトグラミンB抗生物質に対して耐性がある。これは、Ermメチラーゼによって23S rRNA分子が改変（メチル化）されるため、それによって一般にこれら3種類の構造クラスの結合がいずれも妨げられるからである。これまでに、2種類のマクロライド流出に関する説明がなされている。msrAは、マクロライド及びストレプトグラミンの侵入を防止するブドウ球菌における流出システムの成分をコードするが、mefA／Eは、マクロライドだけを流出させるとみられる膜通過タンパクをコードする。マクロライド抗生物質の不活化は、2’−ヒドロキシルのリン酸化（mph）、又は大環状ラクトンの開裂（エステラーゼ）のいずれかが介在して発生しうる。菌株は、従来のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）技術及び／又は耐性決定因子の配列決定を用いて特徴付けすることができる。本用途におけるPCR技術の使用に関しては、J．Sutcliffeらによる“Detection Of Erythromycin−Resistant Determinants By PCR（PCRによるエリスロマイシン耐性決定因子の検出）”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，40（11），2562−2566（1996）に記載されている。アッセイは、マイクロタイタートレイ中で実施し、The National Committee for Clinical Laboratory Standards（NCCLS）発行のPerformance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests − Sixth Edition ； Approved Standardのガイドラインに従って解釈する。最小阻害濃度（MIC）を用いて菌株を比較する。化合物は、まず、ジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶解し、40mg／mlのストック溶液とする。
【００３９】

【００４０】
アッセイIIを利用してパスツレラ・マルトシダ（Pasteurella multocida）に対する活性を試験し、アッセイIIIを利用してパスツレラ・ヘモリティカ（Pasteurella haemolytica）に対する活性を試験する。
【００４１】
アッセイ II ：
本アッセイは、マイクロリッターフォーマットでの液体希釈法に基づく。パスツレラ・マルトシダ（P. multocida）（59A067菌株）の単一コロニーを、5mlのブレイン・ハートインフュージョン（BHI）ブロスに接種する。試験化合物は、1mgの化合物を125μlのジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して調製する。試験化合物の希釈液は、非接種BHIブロスを用いて調製する。使用する試験化合物の濃度は、2倍の倍数希釈により、200μg／ml〜0．098μg／mlの範囲である。パスツレラ・マルトシダ（P. multocida）接種BHIを非接種BHIブロスで希釈し、200μl当たり10⁴個の細胞懸濁液を作成する。このBHI細胞懸濁液を試験化合物のそれぞれの倍数希釈液と混合し、37℃で18時間インキュベートする。最小阻害濃度（MIC）は、非接種対照と比較して決定した、パスツレラ・マルトシダ（P. multocida）の成長を100％阻害する化合物の濃度に等しい。
【００４２】
アッセイ III ：
本アッセイは、Steers Replicatorを用いる寒天希釈法に基づく。寒天平板から単離した2〜5個のコロニーをBHIブロスに接種し、振とう（200rpm）しながら37℃で一晩インキュベートする。翌朝、300μlの十分に成長したパスツレラ・ヘモリティカ（P. haemolytica）の前培養物を、3mlの新鮮なBHIブロスに接種し、振とう（200rpm）しながら37℃でインキュベートする。適当な量の試験化合物をエタノールに溶解し、2倍の倍数希釈液のシリーズを調製する。それぞれの倍数希釈液2mlを、18mlの溶融BHI寒天と混合し、固化させる。接種パスツレラ・ヘモリティカ（P. haemolytica）培養物が0．5マックファーランド標準密度に到達したら、約5μlのパスツレラ・ヘモリティカ（P. haemolytica）培養物を、各濃度の試験化合物を含有するBHI寒天平板に、Steers Replicatorを用いて接種し、37℃で18時間インキュベートする。試験化合物の初期濃度は、100〜200μg／mlである。MICは、非接種対照と比較して決定した、パスツレラ・ヘモリティカ（P. haemolytica）の成長を100％阻害する試験化合物の濃度に等しい。
【００４３】
式1の化合物のインビボ活性は、当業者に周知の従来の動物保護試験によって測定できる。これは通常マウスで実施される。
到着したマウスは各ケージに10匹ずつ入れ、最低48時間馴らしてから使用する。動物に、0．5mlの3×10³CFU／mlの細菌懸濁液［パスツレラ・マルトシダ（P. multocida）59A006菌株］を腹腔内接種する。各実験には少なくとも3群の非投薬対照群があり、その1群は0．1×誘発刺激量（challenge dose）で感染させ、2群は1×誘発刺激量で感染させてある。10×誘発刺激データ群を使用してもよい。一般的に、所定の実験における全マウスは、特に反復注射器［例えばCornwall（登録商標）注射器］を用いて誘発刺激投与を行う場合、30〜90分以内に投与を受けることができる。誘発刺激投与開始後30分で最初の化合物処置を行う。30分後にまだ全動物に対して誘発刺激投与が終わらないようであれば、化合物の投与を始める第二の人間が必要となろう。投与経路は、皮下又は経口投与である。皮下投与は、首の背側の弛緩した皮膚に行い、経口投与は給餌針を用いて行う。いずれの場合とも、マウス1匹当たり0．2mlを用いる。化合物は、誘発刺激投与後30分、4時間、及び24時間後に投与する。同じ経路で投与される薬効既知の対照化合物も各試験に含められる。動物を毎日観察し、各群における生存数を記録する。パスツレラ・マルトシダ（P. multocida）モデルのモニタリングは、誘発刺激投与後96時間（4日間）続ける。
【００４４】
PD₅₀は、薬物による処置をしなければ致死的と考えられる細菌感染による死亡から、ある群のマウスの50％が保護される試験化合物の算出用量である。
式1の化合物及びその医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（以後“活性化合物”）は、細菌及び原虫感染の処置又は予防において、経口、非経口、局所、又は直腸経路によって投与できる。一般にこれらの化合物は、最も望ましくは、体重1kg当たり1日約0．2mg（mg／kg／日）〜約200mg／kg／日の用量を1回に又は分割して（すなわち、1日1〜4回）投与するが、処置を受ける患者の動物種、体重、及び状態、並びに選択した特定の投与経路によって、変動は必然的に生じるであろう。しかしながら、約4mg／kg／日〜約50mg／kg／日の範囲にある用量レベルを用いるのが最も望ましい。それでも、処置を受ける哺乳類、魚類、又は鳥類の種、及び前記医薬に対する個々の応答、並びに選択した製剤の種類、及びそのような投与が行われる期間及び間隔によって変動は起こりうる。ある場合には、前記範囲の下限未満の用量レベルが非常に適切であり得るし、他の場合には、それより大用量を、1日かけて投与するためにその大用量をまずいくつかの小用量に分けるのであれば、これといった有害な副作用を起こさずに使用することができる。
【００４５】
当該活性化合物は、単独で、又は医薬上許容しうる担体又は希釈剤と組み合わせて、前述の経路によって投与することができる。また、そのような投与は1回に又は複数回に分けて実施できる。更に詳しくは、当該活性化合物は、様々に異なる剤形、すなわち医薬上許容しうる種々の不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬飴、散剤、スプレー、クリーム、膏薬（salves）、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シロップなどの形態で投与できる。そのような担体は、固体の希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒などを含む。さらに、経口用医薬組成物は、適切な甘味及び／又は香味を付けることができる。一般に、当該活性化合物は、そのような剤形中に、約5．0％〜約70重量％の範囲の濃度で存在する。
【００４６】
経口投与の場合、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン）、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン、及びアカシアのような顆粒化結合剤と共に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような滑沢剤も、錠剤化のために非常に有用であることが多い。同様の種類の固体組成物をゼラチンカプセルに充填剤として用いることもできる。これに関する好適な材料は、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコールなどである。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望であれば、活性化合物に、種々の甘味料又は香料、着色料又は染料を組み合わせることができる。また、所望であれば乳化剤及び／又は懸濁剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの多様な類似の組合せなどの希釈剤と共に組み合わせることができる。
【００４７】
非経口投与の場合、活性化合物のゴマ油もしくはピーナツ油中溶液、又はプロピレングリコール水溶液中溶液を使用できる。水溶液は、必要であれば、適切に緩衝（好ましくはpHが8より大）し、液体希釈剤はまず等張にしなければならない。このような水溶液は静脈注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射用に適している。無菌条件下におけるこれらすべての溶液の製造は当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。
【００４８】
さらに、本発明の活性化合物は局所投与も可能で、その場合、標準の製薬実施基準に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏などの手段によって行うことができる。
【００４９】
ウシや家畜などヒト以外の動物に投与するには、活性化合物を動物飼料に入れて投与するか、飲薬組成物として経口投与することができる。
当該活性化合物は、大小の単層小胞、及び多層小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、各種のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどから製造できる。
【００５０】
当該活性化合物は、標的可能薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを含み得る。さらに、当該活性化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマーと結合させることもできる。生分解性ポリマーは、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー類、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、及び架橋又は両親媒性のヒドロゲルブロックコポリマー類である。
【００５１】
【実施例】
以下の実施例で本発明の特定の実施の形態を説明するが、本発明は具体的に例示された実施例の範囲に制限されない。以下の実施例中、“Ac”はアセチル基を示し、“Me”はメチル基を示し、“Et”はエチル基を示す。
【００５２】
【化１３】

実施例 1 ：
上記式30の化合物（式中、“Ac”はアセチル基を示す）（513mg、0．58mmol）を5．8mLのDMF中に含有する溶液に、−78℃で1．74mLのトルエン中0．5MのKHMDS溶液（0．87mmol）を加えた。−78℃で30分間攪拌後、該溶液にSELECTFLUOR（商標）（販売Air Products and Chemicals，Inc．，米国ペンシルバニア州アレンタウン）（236mg、0．87mmol）を加えた。−78℃で30分間攪拌後、新鮮なSELECTFLUOR（商標）（27mg、0．076mmol）を加えた。同じ温度でさらに30分間攪拌後、反応混合物をEtOAc（酢酸エチル）で希釈し、水及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を除去し、C−2’ヒドロキシがアセチル基で保護されている以外は上記式31に対応する化合物477mg（93％）を得た。
【００５３】
この材料を50mLのMeOH中に溶解し、一晩50℃に温めた。溶媒の除去とSiO₂上クロマトグラフィーにより、式31の化合物（R¹²、R¹³、R¹⁴及びR¹⁵がそれぞれHである前述の式2の化合物に対応する）を得た。
【００５４】
【数１】

実施例 2 ：
スキーム2に記載の手順に従って、X¹が−CH（CH₃）（CH₂）₂−、X²が＝NOCH₃、R⁸がH、R⁹がCH₃、R¹⁰がCH₂CH₃、R¹¹がF、そしてR¹²が4−（ピリジン−3−イル）−イミダゾール−1−イルである式1に対応する化合物を製造した。MS874（M＋1）
【００５５】
【化１４】

それぞれ上記式32に従った構造を有している以下の実施例の化合物は、以下に記載した実施例3の化合物の製造手順に従って製造した。実施例4〜10は同一の手順を用い、フェニルイミダゾールの代わりに適当なヘテロサイクリック化合物を用いて製造した。
【００５６】
実施例 3 ：
化合物10（100mg、0．155mmole）とフェニルイミダゾール（67．0mg、0．465mmole）の酢酸（1．5mL）中溶液に、12．7μLの90％アクロレイン（0．171mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydride）（46．7mg、0．775mmol）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。該溶液を水で希釈し、pHを40％NaOH水溶液で10に調整した。水溶液を塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をTLC（89％塩化メチレン−10％メタノール−1％水酸化アンモニウム）で精製して6mg（収率5％）の実施例3を得た。
【００５７】
【表１】

【００５８】
【表２】

Background of the invention:
The present invention relates to novel macrolide compounds useful as antibacterial and antiprotozoal agents in mammals, including humans, and fish and birds. The present invention also includes pharmaceutical compositions containing the novel compounds and bacterial and protozoal infections in mammals, fish and birds, and administering the novel compounds to mammals, fish and birds in need of such treatment. It also relates to the method of treatment by.
[0001]
Macrolide antibiotics are known to be useful in the treatment of widespread bacterial and protozoal infections in mammals, fish and birds. Such antibiotics include various derivatives of erythromycin A such as azithromycin. Azithromycin is commercially available and is described in US Pat. Nos. 4,474,768 and 4,517,359. All of these patents are incorporated herein by reference in their entirety. Other macrolide antibiotics are: PCT International Publication No. WO 98/56800 (published December 17, 1998) (US designation); US Pat. No. 5,527,780 (issued June 18, 1996); Application No. 60/101263 (filed on Sep. 22, 1998) (Attorney Docket No. PC10406); US Preliminary Patent Application No. 60 / 111,728 (filed on Dec. 10, 1998) (Attorney Docket No. PC10494); PCT Published application WO 98/01546 (published 15 January 1998); PCT published application WO 98/01571 (published 15 January 1998); EP published application number 949268 (published 13 October 1999); No. 5,747,467 (issued May 5, 1998). Each of the aforementioned US patents and patent applications and published EP and PCT international patent applications is hereby incorporated by reference in its entirety. Like azithromycin and other macrolide antibiotics, the novel macrolide compounds of the present invention are active against various bacterial and protozoal infections as described below.
[0002]
Summary of invention:
The present invention has the formula:
[0003]
[Chemical formula 5]

[Where:
X¹Are O, -CR^FourR^Five-Or-NR^Four-Is;
X²= O or = NOR¹Is;
R¹H or C₁−C_TenAlkyl, wherein 1-3 carbons of said alkyl are optionally O, S and —N (R^Four)-Is substituted by a heteroatom selected from-and the alkyl is optionally -C (O) O (C₁−C_TenAlkyl), C₁−C_TenAlkoxy, C₁−C_TenAlkanoyl, halo, nitro, cyano, 4-10 membered heterocyclyl, C₁−C_TenAlkyl, -NR^FourR^Five, C₆−C_TenAryl, -S (O)_n(C₁−C₁ ₀Alkyl) {where n is an integer from 0 to 2}, and -SO₂NR^FourR^FiveSubstituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of:
R²-(CR^FourR^Five)_n(4- to 10-membered heterocyclic) or-(CR^FourR^Five)_n(C₆−C_TenAryl) {wherein n is an integer of 0 to 6} and R²-(CR^FourR^Five)_n1-3 R of parts^FourOr R^FiveThe group is optionally substituted with a halo substituent, and R²The heterocyclic and aryl parts of the group optionally have 1 to 4 R^ThreeSubstituted with a group;
Each R^ThreeIs halo, cyano, nitro, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, azide, hydroxy, C₁−C₆Alkoxy, C₁−C_TenAlkyl, C₂−C₆Alkenyl, C₂−C₆Alkynyl, -C (O) R⁶, -C (O) OR⁶, -OC (O) R⁶, -NR⁶C (O) R⁷, -NR⁶C (O) NR¹R⁷, -NR⁶C (O) OR⁷, -C (O) NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶OR⁷, -SO₂NR⁶R⁷, -S (O)_j(C₁−C₆Alkyl) {where j is an integer from 0 to 2},-(CR¹R²)_t(C₆−C_TenAryl),-(CR^FourR^Five)_t(4- to 10-membered heterocyclic),-(CR^FourR^Five)_qC (O) (CR^FourR^Five)_t(C₆−C_TenAryl),-(CR^FourR^Five)_qC (O) (CR^FourR^Five)_t(4- to 10-membered heterocyclic),-(CR^FourR^Five)_tO (CR^FourR^Five)_q(C₆−C_TenAryl),-(CR^FourR^Five)_tO (CR^FourR^Five)_q(4- to 10-membered heterocyclic),-(CR^FourR^Five)_qSO₂(CR^FourR^Five)_t(C₆−C_TenAryl), and-(CR^FourR^Five)_qSO₂(CR^FourR^Five)_t(4- to 10-membered heterocyclic) {wherein q and t are each independently an integer of 0 to 5},^Ten1 or 2 ring carbon atoms of the heterocyclic portion of the group are optionally substituted by an oxo (═O) moiety,^TenThe alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclic portions of the group are optionally halo, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, azide, -OR⁶, -C (O) R⁶, -C (O) OR⁶, -OC (O) R⁶, -NR⁶C (O) R⁷, -C (O) NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶OR⁷, C₁−C₆Alkyl, C₂−C₆Alkenyl, C₂−C₆Alkynyl,-(CR^FourR^Five)_t(C₆−C_TenAryl), and-(CR^FourR^Five)_t(4- to 10-membered heterocyclic) {wherein t is substituted by 1 to 3 substituents independently selected from 0 to 5;
Each R^FourAnd R^FiveH and C₁−C₆Independently selected from alkyl;
Each R⁶And R⁷H, C₁−C₆Alkyl,-(CR^FourR^Five)_t(C₆−C_TenAryl), and-(CR^FourR^Five)_t(4- to 10-membered heterocyclic) {wherein t is an integer independently selected from 0 to 5}, and 1 or 2 ring carbon atoms of the heterocyclic group are optionally oxo (= O) Substituted by a moiety, and R as described above⁶And R⁷The alkyl, aryl and heterocyclic portions of the group are optionally halo, cyano, nitro, -NR^FourR^Five, Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C₁−C₆Alkyl, C₂−C₆Alkenyl, C₂−C₆Alkynyl, hydroxy, and C₁−C₆Substituted with 1 to 3 substituents independently selected from alkoxy;
R⁸Are H, -C (O) (C₁−C₆Alkyl), benzyl, benzyloxycarbonyl, or (C₁−C₆Alkyl)_ThreeIs silyl;
R⁹C₁−C₆Is alkyl;
R^TenH or C₁−C_TenAlkyl; and
R¹¹Is selected from chloro, bromo, iodo, fluoro, and cyano;
However, X²If == O, R¹¹Is cyano or the aforementioned R²(CR^FourR^Five)_n-1 to 3 R in the part^FourOr R^FiveThe group is C₁−C₆And a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
[0004]
Certain embodiments of the present invention can be represented by the formula2:
[0005]
[Chemical 6]

[Where R¹², R¹³, R¹⁴And R¹⁵Are each independently selected from H, halo, methyl and ethyl]1Specific embodiments included in the concept). A more specific embodiment is R¹⁴And R¹⁵Are both H and R¹²And R¹³Are independently selected from H and methyl.2Of the compound. formula2In a preferred embodiment of the compound of R¹², R¹³, R¹⁴And R¹⁵Are each H.
[0006]
Another particular embodiment of the invention is the formulaThree:
[0007]
[Chemical 7]

[Where R¹², R¹³, R¹⁴And R¹⁵Is independently selected from H, halo, methyl and ethyl, provided that R¹², R¹³, R¹⁴And R¹⁵At least one of which is not H]1Specific embodiments included in the concept). A more specific embodiment is R¹⁴And R¹⁵Are both H, R¹²Is methyl and R¹³A formula wherein is selected from H and methylThreeOf the compound.
[0008]
The invention also relates to a pharmaceutical composition for the treatment of bacterial or protozoal infections or disorders associated with bacterial or protozoal infections in mammals, fish or birds. The composition comprises a therapeutically effective amount of the formula1Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0009]
The invention also relates to a method for treating bacterial or protozoal infections or disorders associated with bacterial or protozoal infections in mammals, fish or birds. The method of treatment comprises a therapeutically effective amount of formula for said mammal, fish or bird.1Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
[0010]
As used herein, the term “treating”, unless stated otherwise, reverses the disorder or condition to which such term applies, or one or more symptoms of such disorder or condition. Means mitigation, progression inhibition, or prevention. As used herein, the term “treatment” refers to the act of treating, and the term “treating” is as defined immediately above.
[0011]
As used herein, the terms or phrases “bacterial infection”, “protozoal infection” and “disorder associated with bacterial infection or / or protozoal infection” include the following unless otherwise stated. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, E. faecium, E. Pneumonia, otitis media, sinusitis associated with infection by E. casselflavus, S. epidermidis, Staphylococcus hemolyticus, or Peptostreptococcus species, Bronchitis, tonsillitis, and mastoiditis; sensitization by Streptococcus pyogenes, group C and G streptococci, Corynebacterium diptheriae, or Actinobacillus haemolyticum Pharyngitis, rheumatic fever, and glomerulonephritis associated with pneumonia; Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, or Chlamydia pneumoniae Respiratory tract infections associated with infection by Chlamydia pneumoniae; S. aureus, Staphylococcus hemolyticus, S. hemolyticus, E. faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus E. durans [resistant strains against known antibacterial agents such as, but not limited to, beta-lactams, vancomycin, aminoglycosides, quinolones, chloramphenicol, tetracyclines, and macrolides Blood and tissue infections including endocarditis and osteomyelitis caused by, including: Staphylococcus aureus, coagulase negative staphylococci [ie, S. epidermidis, Staphylococcus hemolyticus (S hemolyticus), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Group C to F streptococci (microcolony streptococci), Viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum , Clostridium species, or simple skin and soft tissue infections associated with infection by Bartonella henselae, abscesses and postpartum fever; Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococcus species or According to Enterococcus species Simple acute urinary tract infection associated with infection; Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, or Neiserria gonorrheae Urethritis and cervicitis associated with infection by sexually transmitted disease; sexually transmitted disease; associated with infection by S. aureus (food poisoning and toxic shock syndrome) or group A, B and C streptococci Toxic disease; Ulcer associated with infection with Helicobacter pylori; Systemic fever syndrome associated with infection with Borrelia recurrentis; Lyme disease associated with infection with Borrelia burgdorferi; Trachoma Chlamydia trachomatis, Neiserria gonorrheae, Staphylococcus aureus (S. a ureus), S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, or conjunctivitis, keratitis, and lacrimal cystitis associated with infection by Listeria species Disseminated avian tuberculosis complex (MAC) disease associated with infection by Mycobacterium avium or Mycobacterium intracellulare; Mycobacterium tuberculosis ) By Mycobacterium leprae, M. paratuberculosis, M. Kansasii, or M. chelonei Infection that occurs; gastroenteritis associated with infection by Campylobacter jejuni; cryptotus Intestinal protozoa associated with infection by Cryptosporidium species; odontogenic infection associated with infection by viridans streptococci; persistent cough associated with infection by Bordetella pertussis; Gas gangrene associated with infection by Clostridium perfringens or Bacteroides species; and atherosclerosis or cardiovascular disease associated with infection by Helicobacter pylori or Chlamydia pneumoniae Etc. Bacterial and protozoal infections that can be treated or prevented in animals and the disorders associated with those infections are as follows. That is, bovine respiratory disease associated with infection with P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis, or Bordetella species; coli) or protozoa (ie, coccidium, cryptosporidium, etc.) associated with bovine intestinal disease; S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus Dairy cow mastitis associated with infection with Streptococcus dysgalactiae, Klebsiella, Corynebacterium, or Enterococcus; A. pleuro. ), Pasteurella Ma Porcine respiratory disease associated with infection by P. multocida or Mycoplasma species; E. coli, Lausonia intracellularis, Salmonella, or Serprina Pig intestinal disease associated with infection by Serpulina hyodyisinteriae; Bovine rot disease associated with infection by Fusobacterium species; Bovine uteritis associated with infection by E. coli; Fusobacterium necroform Bovine hair warts associated with infection by (Fusobacterium necrophorum) or Bacteroides nodosus; Bovine acute catarrhal conjunctivitis associated with infection by Moraxella bovis; Cattle premature abortion; E. coli Urinary tract infections in dogs and cats associated with infections by: S. epidermidis, S. intermedius, coagulase neg. Staphylococcus, or Pasteurella martocida ( Skin and soft tissue infection in dogs and cats associated with infection by P. multocida; and Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp. For example, dog and cat dental or oral infections associated with infection by species, Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, or Prevotella. Other bacterial and protozoal infections that can be treated or prevented according to the methods of the present invention, and disorders associated with those infections are described in J. Org. P. See Sanford et al., “The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”, 26th Edition (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
[0012]
As used herein, the term “halo” includes fluoro, chloro, bromo, or iodo unless otherwise stated. Preferred halo groups are fluoro, chloro and bromo.
[0013]
The term “alkyl” as used herein includes saturated monovalent hydrocarbon radicals having cyclic, linear, and / or branched moieties, unless otherwise specified. It will be appreciated that if a cyclic moiety is included, the alkyl group must contain at least 3 carbon atoms.
[0014]
As used herein, the term “alkenyl” includes alkyl groups as defined above having at least one carbon-carbon double bond anywhere in the alkyl chain, unless otherwise stated.
[0015]
As used herein, the term “alkynyl” unless otherwise stated includes alkyl groups as defined above having at least one carbon-carbon triple bond anywhere in the alkyl chain.
[0016]
As used herein, the term “aryl” unless otherwise stated includes organic radicals derived from the removal of one hydrogen from an aromatic hydrocarbon, such as phenyl or naphthyl.
[0017]
As used herein, the term “4- to 10-membered heterocyclic” means a fragrance containing one or more heteroatoms each selected from O, S, and N, unless otherwise specified. Group and non-aromatic heterocyclic groups, each heterocyclic group having from 4 to 10 atoms in its ring system. Non-aromatic heterocyclic groups include groups that have only 4 atoms in their ring system, but aromatic heterocyclic groups must have at least 5 atoms in their ring system. Heterocyclic groups include benzo-fused ring systems and ring systems substituted with one or more oxo moieties. An example of a 4-membered heterocyclic group is azetidinyl (derived from azetidine). An example of a 5-membered heterocyclic group is thiazolyl and an example of a 10-membered heterocyclic group is quinolinyl. Examples of non-aromatic heterocyclic groups are pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl Oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, Dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 3-aza Cyclo [4.1.0] heptanyl, a 3H- indolyl and quinolizinyl. Examples of aromatic heterocyclic groups are pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, synthyl Indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, and phlopyridinyl. The aforementioned groups derived from the aforementioned compounds can be C-attached or N-attached where possible. For example, a group derived from pyrrole may be pyrrol-1-yl (N-attached) or pyrrol-3-yl (C-attached).
[0018]
As used herein, the phrase “pharmaceutically acceptable salt” refers to the formula unless otherwise indicated.1Or a salt of an acidic group or a basic group that may be present in the compound. Formula that is basic1These compounds can form various salts with various inorganic and organic acids. Such an expression1Acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic compounds are non-toxic acid addition salts, i.e. salts containing pharmacologically acceptable anions, such as acetate, benzenesulfone, etc. Acid salt, benzoate, hydrogen carbonate, hydrogen sulfate, hydrogen tartrate, borate, bromide, calcium edetate, cansylate (d-camphor sulfonate), carbonate, chloride, clavulanate, Citrate, dihydrochloride, edetate, edicylate, estrate, esylate, ethyl succinate, fumarate, glucoceptate, gluconate, glutamate, glycolylarsanylate, hexyl resorcinate, hydrabamine, Hydrobromide, hydrochloride, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandel Acid salt, mesylate, methyl sulfate, mucinate, napsilate, nitrate, oleate, oxalate, pamoate (embonate), palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate, poly It is an acid that forms galacturonate, salicylate, stearate, basic acetate, succinate, tannate, tartrate, theocrate, tosylate, triethiodo, and valerate salts.
[0019]
Formula that is acidic1These compounds can form basic salts with various pharmacologically acceptable cations. Examples of such salts are alkali metal or alkaline earth metal salts, in particular sodium and potassium salts.
[0020]
The present invention has the formula1All radiolabeled forms of the compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof are also included. In this case, the radiolabel is^ThreeH,¹¹C and¹⁴Selected from C. Such radiolabeled compounds are useful as research or diagnostic tools.
[0021]
formula1Certain compounds may have asymmetric centers and therefore exist in different enantiomeric forms. The present invention has the formula1To the use of all optical isomers and stereoisomers of the compounds and mixtures thereof. In particular, the present invention provides a formula1-OR attached to the nitrogen of the oxime moiety at C-9 of the macrolide ring of¹Group (X²= NOR¹In the case of E) and Z isomers.
[0022]
The invention also includes isotopically labeled compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof. This compound has the formula except for the fact that one or more atoms are replaced with an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature.1Are identical to the compounds shown in Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the invention are hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine isotopes, for example²H,^ThreeH,¹³C,¹⁴C,¹⁵N,¹⁸O,¹⁷O,³⁵S,¹⁸F, and³⁶Cl. Also within the scope of the invention are compounds of the invention, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds or prodrugs that contain the isotope and / or other isotopes of other atoms. Certain isotopically labeled compounds of the present invention, such as^ThreeH and¹⁴Compounds that incorporate a radioisotope, such as C, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated ie^ThreeH and carbon-14¹⁴The C isotope is particularly suitable because it is easy to produce and detect. In addition, deuterium, ie²Substitution with heavy isotopes such as H can provide certain therapeutic benefits resulting from increased metabolic stability. For example, increased half-life in vivo or reduced dose requirements, and may therefore be preferred under certain conditions. Formula of the present invention1In general, the isotope-labeled compounds and prodrugs thereof are prepared by using the readily available isotope-labeled reagents in place of the non-isotopically-labeled reagents using the procedures disclosed in the following schemes and / or examples and preparation examples It can manufacture by carrying out.
[0023]
The present invention has the formula1A pharmaceutical composition containing a prodrug of a compound of formula1Also included are methods of treating bacterial infections by administering prodrugs of the compounds. Formula having a free amino, amide, hydroxy or carboxyl group1These compounds can be converted into prodrugs. A prodrug is a compound in which an amino acid residue or a polypeptide chain of 2 or more (eg, 2, 3 or 4) amino acid residues is represented by an amide or ester bond1Compounds that are covalently bonded to the free amino, hydroxy, or carboxylic acid group of the compound. Amino acid residues include 20 natural amino acids generally represented by three-letter symbols, as well as 4-hydroxyproline, hydroxylysine, demosine, isodesmosine, 3-methylhistidine, norvaline, beta-alanine, gamma-aminobutyric acid, citrulline. Including but not limited to homocysteine, homoserine, ornithine, and methionine sulfone. Additional types of prodrugs are also included. For example, free carboxyl groups can be derivatized as amides or alkyl esters. Free hydroxy groups are as outlined in Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115 using groups such as but not limited to hemisuccinate, phosphate esters, dimethylaminoacetate, and phosphoryloxymethyloxycarbonyl. Can be derivatized. Hydroxy and amino carbamate prodrugs are included as well as carbonate prodrugs, hydroxy sulfonates and sulfates. Derivatization of the hydroxy group as (acyloxy) methyl and (acyloxy) ethyl ether is also included. Here, the acyl group can be an alkyl ester optionally substituted with groups such as but not limited to ether, amine and carboxylic acid functional groups. Alternatively, the acyl group is the aforementioned amino acid ester. For this type of prodrug, see J.M. Med. Chem. 1996, 39, 10. Free amines can be derivatized as amides, sulfonamides or phosphonamides. All of these prodrug moieties may incorporate groups such as but not limited to ether, amine and carboxylic acid functionalities.
[0024]
Detailed description of the invention:
The production method of the compound of the present invention is shown in the following scheme.
[0025]
[Chemical 8]

[0026]
[Chemical 9]

[0027]
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[0028]
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[0029]
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The method for producing the compound of the present invention is shown in the above scheme. Starting material and / or formula1Final compound (R^TenR provided above^TenCan be prepared as described in PCT published applications WO98 / 01571 (Biotica Tech. Ltd. and Pfizer Inc.) and WO98 / 01546 (assigned to Biotica Tech. Ltd.). Other specific methods for the synthesis of the compounds of the present invention include PCT International Patent Application Publication Number WO98 / 38199 (published September 3, 1998), PCT International Patent Application Publication Number WO98 / 56800 (December 17, 1998). Published), US Preliminary Patent Application No. 60 / 101,263 (filed on September 22, 1998), US Preliminary Patent Application Number 60 / 111,728 (filed on December 10, 1998), European Patent Application No. EP487,411 And European Patent Application No. EP799,833. In the above scheme, all substituents are as defined above unless otherwise stated.1Is as defined above.
[0030]
The starting material may or may not require appropriate functional group protection and deprotection after completion of the desired transformation before carrying out various modifications. The most commonly used protecting groups for the amino moiety in the macrolide compounds of the present invention are benzyloxycarbonyl (Cbz) and t-butyloxycarbonyl (Boc) groups. Hydroxyl groups are generally protected as acetates, Cbz carbonates, or using trialkylsilyl groups. A C-2 'hydroxyl group is a hydroxyl group that is likely to be reactive among the many hydroxyl groups present in macrolide compounds of the type claimed herein. The C-2 'hydroxyl group is selectively protected by treating the compound with 1 equivalent of acetic anhydride in dichloromethane in the absence of an external base. This method selectively converts the C-2 'hydroxyl group to the corresponding acetate. The hydroxyl protecting group can be removed by treating the compound with methanol at a temperature in the range of about 0 ° C to 40 ° C to about 65 ° C for 10 to 48 hours. Other selective protection and deprotection methods are well known to those skilled in the art.
[0031]
See Scheme 1. formulaFiveA compound of the formula¹¹Is a halo group and all other substituents are as previously defined)FourN, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), CH₂Cl₂Or hydride, sodium hydride, potassium hydride, potassium hexamethyldisilazide (KHMDS), pyridine, sodium carbonate, or lithium in a solvent such as N-methylpyrrolidone or a mixture of the aforementioned solvents, preferably in DMF It can be prepared by treatment with a base such as diisopropylamide, preferably KHMDS, and a halogenating agent. Halogenating agents include, for example, N-fluorobenzenesulfimide for fluorination, SELECTFLUOR ™ (sold by Air Products and Chemicals, Inc., Allentown, Pa., USA), pyridinium tribromide or bromocyan for bromination, or chlorine Hexachloroethane for chemical conversion. The reaction temperature depends largely on the reagents used, but will be -78 ° C to 60 ° C. During this process, R⁸Is preferably a hydroxy protecting group such as an acetyl group, a benzyl group, or a trialkylsilyl group. formula6To obtain a compound of R⁸If is an acetyl group, use methanol to⁸If is a benzyl group, use hydrogenation to⁸If is a trialkylsilyl group, deprotection of the C-2 'hydroxy is promoted using a fluoride anion, such as tetrabutylammonium fluoride. formula6The compound of R⁸An expression where H is H1Corresponds to the compound of
[0032]
In Scheme 2, R¹¹The manufacturing method of the compound of this invention by introduce | transducing group is shown. In step 1 of scheme 2, R¹¹The halo group can be introduced according to essentially the same method as described above in Scheme 1. In step 2 of scheme 2, the formula9The compound of formula8Is treated with a base such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undes-7-ene (DBU) and 1,1′-carbonyl-diimidazole (CDI) in methylene chloride. Can be manufactured. formula9Is treated with hydrazine in acetonitrile at about 60 ° C. to obtain the formulaTenThe cyclic carbazate is obtained. formulaTenIs treated with O-alkylhydroxyamine in ethanol to yield the formula11The oxime is obtained. Formula R²Reductive amination of -C (O) H with an appropriate aldehyde and, if desired, deprotection of the C-2 'hydroxy group12Is obtained. This is X¹Is -NH- and X²= NOR¹An expression1Corresponds to the compound of formulaTenIs a compound of formula 2 as shown in step 4 'of Scheme 2 above.TenIs treated with a suitable heterocycle such as a substituted imidazole and an α, β-unsaturated aldehyde such as acrolein in acetic acid and then reduced with sodium borohydride to give X¹Is the formula -NH-14It can also be converted to
[0033]
In Scheme 3, X²An expression where = O1Formula corresponding to the compound13The manufacturing method of this compound is shown. Expression in this way9Can be prepared as described above. formula9The compound of formula9The compound of NH₂−X¹−R²(Where X¹Is O, CR^FourR^FiveOr NR^Four) By processing with X¹Is O, CR^FourR^FiveOr NR^FourAn expression13Can be converted to
[0034]
The compounds of the present invention can have asymmetric carbon atoms. Such diastereomeric mixtures can be separated into individual diastereomers on the basis of their physical chemical differences by methods known to those skilled in the art, such as chromatography or fractional crystallization. Enantiomers convert a mixture of enantiomers to a diastereomeric mixture by reaction with a suitable optically active compound (eg, alcohol), separate the diastereomers, and convert individual diastereomers to the corresponding pure enantiomers (eg, hydrolysates). Can be separated. All these isomers, including diastereomeric mixtures and pure enantiomers, are considered part of this invention.
[0035]
Formula that is basic1These compounds can form various salts with various inorganic acids and organic acids. These salts must be pharmaceutically acceptable for administration to animals, but in practice the compound of formula 1 is first isolated from the reaction mixture as a pharmaceutically unacceptable salt, then It is often desirable to simply return it to the free basic compound by treating it with an alkaline reagent and then convert the free base to a pharmaceutically acceptable acid addition salt. The acid addition salts of the basic compounds of the invention treat the basic compound with a substantially equivalent amount of the selected mineral or organic acid in an aqueous solvent medium or a suitable organic solvent such as methanol or ethanol. Can be manufactured easily. Upon careful evaporation of the solvent, the desired solid salt is readily obtained. The desired acidic salt can also be precipitated from a free base solution in an organic solvent by adding a suitable mineral or organic acid to the solution.
[0036]
Formula that is acidic1These compounds can form basic salts with various pharmacologically acceptable cations. Examples of such salts include alkali metal or alkaline earth metal salts, especially sodium and potassium salts. These salts can be prepared by conventional techniques. The chemical base used as a reagent for preparing the pharmaceutically acceptable basic salt of the present invention has the formula1It forms a non-toxic basic salt with the acidic compound. Such non-toxic basic salts include those derived from pharmacologically acceptable cations such as sodium, potassium, calcium, magnesium and the like. These salts can be prepared by treating the corresponding acidic compound with an aqueous solution containing the desired pharmacologically acceptable cation and then evaporating the resulting solution preferably to dryness under reduced pressure. Alternatively, a lower alkanol solution of an acidic compound and a desired alkali metal alkoxide can be mixed together, and then the resulting solution can be evaporated to dryness in the same manner as described above. In either case, it is preferred to use stoichiometric amounts of reagents to ensure completion of the reaction and maximum yield of the desired end product.
[0037]
The activity of the compounds of the invention against bacterial and protozoan pathogens is demonstrated by the ability of the compounds to inhibit the growth of specific strains of human pathogens (Assay I) or animal pathogens (Assays II and III).
[0038]
Assay I :
Assay I, described below, employs conventional methodologies and interpretation criteria and is designed to provide guidance for chemical modifications that can lead to compounds that circumvent the specific mechanism of macrolide resistance. The panel of bacterial strains in Assay I has been assembled to include a variety of target pathogen species, including representatives of previously characterized macrolide resistance mechanisms. By using this panel, the chemical structure / activity relationship can be measured in terms of medicinal effects, spectrum of activity, or structural elements or modifications that may be necessary to avoid resistance mechanisms. The bacterial pathogens that make up the screening panel are shown in the table below. In many cases, both macrolide-sensitive parent strains and macrolide-resistant strains derived therefrom can be used to more accurately assess the ability of a compound to evade resistance mechanisms. Strains containing the gene denoted ermA / ermB / ermC are resistant to macrolides, lincosamide, and streptogramin B antibiotics. This is because Erm methylase modifies (methylates) the 23S rRNA molecule, which generally prevents binding of any of these three structural classes. So far, two types of macrolide spillover have been described. msrA encodes a component of the efflux system in staphylococci that prevents entry of macrolides and streptogramins, while mefA / E encodes a transmembrane protein that appears to efflux only macrolides. Inactivation of macrolide antibiotics can occur through either 2'-hydroxyl phosphorylation (mph) or macrocyclic lactone cleavage (esterase). Strains can be characterized using conventional polymerase chain reaction (PCR) techniques and / or sequencing of resistance determinants. For the use of PCR technology in this application, see J.H. Sutcliffe et al., "Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40 (11), 2562-2566 (1996). The assay is performed in a microtiter tray and published by The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS).Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests − Sixth Edition ; Approved StandardInterpret according to the guidelines. Compare strains using minimum inhibitory concentration (MIC). The compound is first dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to make a 40 mg / ml stock solution.
[0039]

[0040]
Assay II is used to test activity against Pasteurella multocida and Assay III is used to test activity against Pasteurella haemolytica.
[0041]
Assay II :
The assay is based on a liquid dilution method in a microliter format. A single colony of P. multocida (59A067 strain) is inoculated into 5 ml of Brain Heart Infusion (BHI) broth. Test compounds are prepared by dissolving 1 mg of compound in 125 μl of dimethyl sulfoxide (DMSO). Test compound dilutions are prepared using uninoculated BHI broth. The concentration of test compound used is in the range of 200 μg / ml to 0.098 μg / ml with a 2-fold dilution. Dilute B. inoculated BHI with P. multocida with non-inoculated BHI broth, 10 per 200 μl^FourMake cell suspensions. This BHI cell suspension is mixed with each multiple dilution of test compound and incubated at 37 ° C. for 18 hours. The minimum inhibitory concentration (MIC) is equal to the concentration of the compound that inhibits 100% growth of P. multocida, as compared to the non-inoculated control.
[0042]
Assay III :
This assay is based on the agar dilution method using a Steers Replicator. Two to five colonies isolated from agar plates are inoculated into BHI broth and incubated overnight at 37 ° C. with shaking (200 rpm). The next morning, 300 μl of fully grown P. haemolytica preculture is inoculated into 3 ml of fresh BHI broth and incubated at 37 ° C. with shaking (200 rpm). An appropriate amount of the test compound is dissolved in ethanol to prepare a series of 2-fold dilutions. 2 ml of each multiple dilution is mixed with 18 ml of molten BHI agar and solidified. When the inoculated Pasteurella haemolytica culture reaches 0.5 McFarland standard density, approximately 5 μl of the Pasteurella haemolytica culture is added to the BHI agar plate containing each concentration of test compound. Inoculate with a Steers Replicator and incubate at 37 ° C. for 18 hours. The initial concentration of test compound is 100-200 μg / ml. The MIC is equal to the concentration of test compound that inhibits 100% growth of P. haemolytica, as determined relative to uninoculated controls.
[0043]
formula1The in vivo activity of these compounds can be measured by conventional animal protection tests well known to those skilled in the art. This is usually done with mice.
Arrived mice should be placed in 10 cages and acclimatized for a minimum of 48 hours before use. 0.5ml 3 x 10 in animals^ThreeCFU / ml bacterial suspension [P. multocida 59A006 strain] is inoculated intraperitoneally. Each experiment has at least three untreated control groups, one group infected with 0.1 × challenge dose and two groups infected with 1 × induced stimulus. A 10 × evoked stimulus data group may be used. In general, all mice in a given experiment can be administered within 30-90 minutes, particularly when evoked stimulation is administered using a repetitive syringe [e.g., Cornwall <(R)> syringe). The first compound treatment is given 30 minutes after the start of the challenge. If after 30 minutes the challenge is still not complete for all animals, a second person will be required to begin administering the compound. The route of administration is subcutaneous or oral. Subcutaneous administration is performed on the relaxed skin on the back of the neck, and oral administration is performed using a feeding needle. In either case, use 0.2 ml per mouse. Compounds are administered 30 minutes, 4 hours, and 24 hours after challenge stimulation. Control compounds of known efficacy administered by the same route are also included in each study. Animals are observed daily and the number of survivors in each group is recorded. Monitoring of the P. multocida model continues for 96 hours (4 days) after the challenge.
[0044]
PD₅₀Is the calculated dose of test compound that protects 50% of a group of mice from death from bacterial infections that would be fatal if not treated with drugs.
formula1And their pharmaceutically acceptable salts and solvates (hereinafter "active compounds") can be administered by oral, parenteral, topical or rectal route in the treatment or prevention of bacterial and protozoal infections. In general, these compounds are most desirably administered at a dosage of about 0.2 mg (kg / kg / day) to about 200 mg / kg / day per kg of body weight in one dose or divided (ie, 1 to 4)), but variations will necessarily occur depending on the species, weight and condition of the patient being treated, and the particular route of administration chosen. However, it is most desirable to use dose levels that range from about 4 mg / kg / day to about 50 mg / kg / day. Nevertheless, variations can occur depending on the species of mammal, fish or bird being treated and the individual response to the medicament, as well as the type of formulation chosen and the period and interval at which such administration takes place. In some cases, a dose level below the lower limit of the range may be very appropriate, and in other cases, the larger dose is first reduced to some If divided into smaller doses, they can be used without causing these harmful side effects.
[0045]
The active compound can be administered by the aforementioned routes, alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Further, such administration can be performed once or divided into a plurality of times. More particularly, the active compound is combined with various different dosage forms, i.e. various pharmaceutically acceptable inert carriers, in tablets, capsules, lozenges, troches, gourds, powders, sprays, creams, salves. ), Suppository, jelly, gel, paste, lotion, ointment, aqueous suspension, solution for injection, elixir, syrup and the like. Such carriers include solid diluents or fillers, sterile aqueous media, various non-toxic organic solvents, and the like. Furthermore, the oral pharmaceutical composition can be given an appropriate sweetness and / or flavor. In general, the active compound is present in such dosage forms at concentrations ranging from about 5.0% to about 70% by weight.
[0046]
For oral administration, tablets containing various excipients, such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate, and glycine, are preferably starch (preferably corn, potato, or tapioca starch) It can be used with various disintegrants such as alginic acid and certain complex silicates and granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin, and acacia. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, and talc are often very useful for tableting. Similar types of solid compositions can also be used as fillers in gelatin capsules. Suitable materials in this regard include lactose or lactose, as well as high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the active compound can be combined with various sweetening or flavoring, coloring or dyeing agents. If desired, emulsifiers and / or suspending agents can also be combined with diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin, and various similar combinations thereof.
[0047]
For parenteral administration, solutions of the active compounds in sesame oil or peanut oil, or solutions in aqueous propylene glycol can be used. The aqueous solution should be appropriately buffered (preferably with a pH greater than 8) if necessary, and the liquid diluent must first be isotonic. Such an aqueous solution is suitable for intravenous injection. Oily solutions are suitable for intra-articular, intramuscular and subcutaneous injection. The manufacture of all these solutions under sterile conditions is readily accomplished by standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art.
[0048]
Furthermore, the active compounds according to the invention can also be administered topically, in which case they can be effected by means such as creams, jellies, gels, pastes, patches, ointments etc. according to standard pharmaceutical practice.
[0049]
For administration to animals other than humans, such as cattle and livestock, the active compound can be administered in animal feed or administered orally as a drinking composition.
The active compounds can also be administered in the form of liposome delivery systems such as large and small unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be produced from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine, or phosphatidylcholine.
[0050]
The active compound can also be coupled with soluble polymers as targetable drug carriers. Such polymers may include polyvinyl pyrrolidone, pyran copolymers, polyhydroxypropyl methacrylamide phenyl, polyhydroxyethyl aspartamide-phenol, or polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl residues. In addition, the active compounds can be conjugated with certain biodegradable polymers useful for achieving controlled release of the drug. Biodegradable polymers include, for example, polylactic acid, polyglycolic acid, copolymers of polylactic acid and polyglycolic acid, polyepsilon caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates And crosslinked or amphiphilic hydrogel block copolymers.
[0051]
【Example】
The following examples illustrate specific embodiments of the invention, but the invention is not limited to the scope of the specifically illustrated examples. In the following examples, “Ac” represents an acetyl group, “Me” represents a methyl group, and “Et” represents an ethyl group.
[0052]
Embedded image

Example 1 :
Above formula30In a solution containing 513 mg, 0.58 mmol) in 5.8 mL DMF at −78 ° C. in 0.5M KHMDS in 1.74 mL toluene. Solution (0.87 mmol) was added. After stirring at −78 ° C. for 30 minutes, SELECTFLUOR ™ (available from Air Products and Chemicals, Inc., Allentown, Pa., USA) (236 mg, 0.87 mmol) was added to the solution. After stirring at −78 ° C. for 30 minutes, fresh SELECTFLUOR ™ (27 mg, 0.076 mmol) was added. After stirring for an additional 30 minutes at the same temperature, the reaction mixture was diluted with EtOAc (ethyl acetate) and washed with water and brine. The above formula except that the solvent is removed by drying over sodium sulfate and the C-2 'hydroxy is protected with an acetyl group.31477 mg (93%) of the compound corresponding to
[0053]
This material was dissolved in 50 mL of MeOH and warmed to 50 ° C. overnight. Solvent removal and SiO₂By chromatography above, the formula31Compound (R¹², R¹³, R¹⁴And R¹⁵The above formula where each is H2Corresponding to the compound of
[0054]
[Expression 1]

Example 2 :
According to the procedure described in Scheme 2, X¹Is -CH (CH_Three) (CH₂)₂−, X²= NOCH_Three, R⁸H, R⁹Is CH_Three, R^TenIs CH₂CH_Three, R¹¹Is F, then R¹²Is 4- (pyridin-3-yl) -imidazol-1-yl1A compound corresponding to was prepared. MS874 (M + 1)
[0055]
Embedded image

Each of the above formulas32The compounds of the following examples having a structure according to were prepared according to the procedure for the preparation of the compound of Example 3 described below. Examples 4-10 used the same procedure and were prepared using the appropriate heterocyclic compound instead of phenylimidazole.
[0056]
Example Three :
CompoundTenTo a solution of (100 mg, 0.155 mmole) and phenylimidazole (67.0 mg, 0.465 mmole) in acetic acid (1.5 mL) was added 12.7 μL of 90% acrolein (0.171 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. Then sodium cyanoborohydride (46.7 mg, 0.775 mmol) was added and the solution was stirred overnight at room temperature. The solution was diluted with water and the pH was adjusted to 10 with 40% aqueous NaOH. The aqueous solution was extracted with methylene chloride. The combined methylene chloride layers were dried over sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by TLC (89% methylene chloride-10% methanol-1% ammonium hydroxide) to give 6 mg (5% yield) of Example 3.
[0057]
[Table 1]

[0058]
[Table 2]

Claims

formula:

Wherein R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ are each independently selected from H, halo, methyl and ethyl, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

The compound of claim 1, wherein R ¹⁴ and R ¹⁵ are both H, and R ¹² and R ¹³ are each independently selected from H and methyl.

The compound according to claim 1, wherein R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ are each H.