JP3932639B2 - Plasma or serum separation filter - Google Patents
Plasma or serum separation filter Download PDFInfo
- Publication number
- JP3932639B2 JP3932639B2 JP00802598A JP802598A JP3932639B2 JP 3932639 B2 JP3932639 B2 JP 3932639B2 JP 00802598 A JP00802598 A JP 00802598A JP 802598 A JP802598 A JP 802598A JP 3932639 B2 JP3932639 B2 JP 3932639B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- plasma
- blood
- serum
- separation element
- separation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液中から血漿あるいは血清成分を分離回収するフィルターに関する。さらに詳しくは、臨床検査等に用いられる際、少量の血液でも迅速かつ効率的に純度の高い血漿あるいは血清を得ることが可能で、かつ操作性も簡便で安全性が高い血漿あるいは血清分離フィルターに関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液中の成分を測定する、いわゆる生化学検査は、各種疾患の診断・経過観察に広く利用され、臨床検査として重要な位置を占めている。その分析技術は近年著しく進歩し、各種自動分析器の開発により、多数の検体が精度良く迅速に分析できるようになった。
【０００３】
しかし、生化学検査の多くの分野では赤血球等の血球の存在が検査を妨害するため、予め血液から血漿あるいは血清を分離する必要がある。そのため、検査に先立ち、患者や被験者から採取した血液を一旦凝固させた後、遠心分離し、血漿あるいは血清を得るという過程を経る必要がある。また、凝固・遠心分離の操作は時間がかかり、臨床検査の短時間化を妨げるばかりでなく、大型の遠心分離器が必要である。よって、比較的大きな病院を除いては、臨床検査を外部の検査業者に依頼しているところが多く、検査結果を入手するまでに数日要している。更に、血液から血漿あるいは血清を分離する作業は、未だほとんど人手に頼っているため、作業者は血液に触れることにより、感染等の危険にもさらされている。
【０００４】
血漿あるいは血清を遠心分離を使わずに得る方法として、繊維状フィルターを用いた臨床検査用血漿あるいは血清分離技術が種々提案されている。特開昭６１−３８６０８号公報には、体積濾過効果を用いた繊維質からなる固液分離器具が開示されている。この固液分離器具は、繊維質に血液を加圧して流すことにより血漿を得ることができるが、圧力損失が大きく濾材の抵抗が大きいため血漿を得るまでに数分を要し、また、初期に得られた血漿の蛋白濃度が、繊維質による吸着により低下するという間題があり、実用化には至っていない。
【０００５】
さらに、特開平４−２０８８５６号公報には、ポリアクリルエステル誘導体とポリエチレングリコールとを含有するガラス繊維と、レクチン含浸層からなる血漿あるいは血清成分の分離回収方法が開示されている。また、特開平５−１９６６２０号公報には、上記特開平４−２０８８５６号公報で示された分離フィルターを用いた血清・血漿分離器具が開示されている。
【０００６】
これらの方法および器具は、遠心分離を用いずに臨床検査用の血漿あるいは血清を採取できる。
しかし、得られる血漿あるいは血清の量が１００μｌ前後と少ない上に、分離に必要な時間も２分前後で、遠心分離に比べ時間は短縮されてはいるものの十分とは言えない。更に、これらの技術は、分離材にガラス繊維を用いているため、繊維からの溶出や繊維への吸着により、得られた血漿あるいは血清中の電解質・リン・脂質の濃度が分離前の血液と大きく異なってしまうという欠点を有する。このため、これらの技術も広く普及するには至っていない。
【０００７】
特開平９−１４３０８１号公報には、メルトブロー法で得られたポリエステル製の極細繊維を用いた血漿あるいは血清分離フィルターが開示されている。このフィルターは、図３に示すように極細繊維で形成された円盤状の分離素子３と、該分離素子を内部に収容する容器４とで構成され、血液が分離素子３の外周部から供給され、中央部下面から血漿あるいは血清を採取するものである。また、このフィルターは繊維間隙を示す平均動水半径、血液流路径（Ｌ）と血液流路長（Ｄ）の比（Ｌ／Ｄ）、さらに繊維径及び充填率を最適化したものである。このフィルターは、得られる血漿あるいは血清の量が数百μｌ〜数ｍｌと多く、分離に必要な時間も１分以内で短いといった特徴を有している。また、フィルター素材と血液成分との相互作用が少なく、血漿・血清中の濃度が分離前の血液と変わらないといった特徴も有している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の極細繊維を用いた血漿あるいは血清分離フィルターであっても、血液５ｍｌ〜１０ｍｌから得られる血漿あるいは血清は通常１ｍｌ前後であり、血液５ｍｌから最大２ｍｌ程度の血漿あるいは血清が得られる従来の凝固・遠心分離を組み合わせた方法に対し、回収率が低いと言える。
そのため、被験者のダメージを小さくする観点から、より効率的に血漿あるいは血清を採取できるフィルターが望まれている。
【０００９】
本発明の目的は、血液中と同一の成分組成を有する血漿あるいは血清成分を、血液中の血球を損傷することなく、簡便・迅速・安全かつ効率的に血液から分離し得るフィルターを提供することにある。
本発明者らは鋭意検討を加えた結果、分離素子の中央部に垂直な孔を設けることにより、血液が分離素子と接触してから離れるまでの長さを短縮し、分離抵抗となる圧力損失を低下させ、飛躍的に分離効率が向上することを見出し上記目的を達成した。以下に本発明を詳細に説明する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明の血漿あるいは血清分離フィルターは次の特徴を有するものである。
（１）血液の入口と出口を有する容器と、該容器の内部に設置される円盤状の分離素子とを有し、
分離素子は、血液を該分離素子の外周部から該分離素子の中央部に向かって移動させ、血液中の血球と血漿あるいは血清との間に移動速度差を生じさせて、該中央部で血漿あるいは血清を採取し得るものであり、該中央部に該分離素子面に対し垂直に、直径が０．１ｍｍ〜３ｍｍの孔を設けたことを特徴とする血漿あるいは血清分離フィルター。
（２）上記分離素子の外周部の面積と等しい面積の円の直径を血液流路径（Ｄ）とし、上記分離素子の外周から孔の外周までの最短距離を血液流路長（Ｌ）としたとき、上記分離素子の該血液流路径（Ｄ）に対する血液流路長（Ｌ）の比（Ｌ／Ｄ）が０．１５〜６であり、血液流路長（Ｌ）が５ｍｍ以上である請求項１記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（３）上記分離素子の上面から下面に貫通して形成される孔を有する上記（１）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（４）上記孔の長さが該孔に隣接する部分における上記分離素子の厚みの２５％以上である上記（１）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（５）上記孔の直径が、上記分離素子の直径の０．０５％〜２５％である上記（１）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（６）上記分離素子が、平均繊維直径が０．５μｍ〜３．５μｍである不織布を単独または複数枚重ねたものからなる上記（１）〜（５）のいずれかに記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（７）上記不織布がポリエステル、ポリプロピレン、ポリアミドまたはポリエチレンからなり、平均動水半径が０．５μｍ〜３．０μｍである上記（６）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（８）上記分離素子が、互いに連通する細孔を有する多孔質体からなる上記（１）〜（５）のいずれかに記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（９）上記多孔質体が、平均孔径５μｍ〜５０μｍ、空孔率が２０％〜９５％である上記（８）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
【００２０】
【作用】
本発明における血球成分と血漿・血清成分との分離機構は、両成分の分離素子中の移動速度差を利用しており、従来の比重差を利用した遠心分離や、サイズの差を利用した膜分離や吸着現象とは根本的に異なる。分離素子中の移動速度は、血漿・血清成分の方が血球成分より速いため、分離素子に血液を供給し、圧力差を生じさせると、分離素子出口に、最初に血漿・血清成分が到達しその後血球成分が到達するので、この差を利用することにより血液から血漿・血清を得ることができる。
【００２１】
本発明においては、分離素子の形状は円盤状であり、容器の入口より供給された血液は外周部から中央部に向かって移動し、中央部に設けられた孔を通り、容器の出口で血漿あるいは血清が採取される。即ち、分離素子に血液を流すと、血液は外周部から孔に向かって流れ、血球成分と血漿あるいは血清とに分離され、採取される。
【００２２】
円盤状分離素子の外周部から血液が供給され、分離された血漿あるいは血清が分離素子の中央部下面に設けられた出口で回収採取される特開平９−１４３０８１号公報に記載のフィルターでは、分離素子上部で分離された血漿あるいは血清は、分離素子の厚み分だけ、分離素子下部を流れる血漿あるいは血清よりも長い距離を流れることになる。よって、その間に分離素子下部を通った血球が底面中央部の出口から出てくるため、その時点で血漿あるいは血清の採取が終了する。このときには、分離素子最下部を除いた中央部分は血漿あるいは血清で満たされているので、供給した血液に対して採取される血漿あるいは血清の量は少なく、回収率は低いものであった。
ところが、分離素子の中央部に垂直な孔を設けたところ、驚くべきことに、血漿あるいは血清の採取量が飛躍的に増加し、回収率が向上することを見いだし本発明に至った。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下、図を用いて本発明を詳細に説明する。
図１は、本発明の血漿あるいは血清分離フィルターの一例を示す図であり、図１（ａ）は上下方向に切断した断面で示しており、図１（ｂ）は上下方向に垂直な方向で切断した断面を示している。
【００２４】
図１の例に示すように、本発明の血漿あるいは血清分離フィルター１０は、入口１と出口２を有する容器４と、容器４の内部に設置される円盤状の分離素子３とを有している。
分離素子３は、血液を外周部３ａから中央部３ｂに向かって移動させたときに、血液中の血球と血漿あるいは血清との間に移動速度差を生じさせ、中央部３ｂで血漿あるいは血清を採取し得るものであり、平均繊維直径が０．５μｍ〜３．５μｍである不織布（以下、極細繊維不織布と呼ぶ）または多孔質体で形成されている。分離素子３の中央部３ｂには、面に対し垂直な孔８が設けられている。
【００２５】
図１の例では、容器４は中空の円盤状を呈しており、内壁は分離素子３の上下面と接触している。分離素子３は容器４の内部に同心円に配置されており、その外周部と容器４の内壁との間には隙間５が環状に一定の幅で設けられている。容器４の入口１は、容器４の上面であって、隙間５に対応する位置に設けられている。容器４の出口２は、容器４の下面であって、孔８に対応する位置に設けられている。
【００２６】
上記の構成により、入口１から供給される血液は、隙間５に入り、分離素子３の外周部３ａから分離素子内に浸透する。浸透した血液は、分離素子３内をその外周部３ａから中央部３ｂに向けて移動する。血液中の成分のうち移動速度の速い血漿あるいは血清は、血球より速く中央部の孔８に到達する。よって、出口２では血漿あるいは血清のみを採取することができる。
【００２７】
ここで、本発明の分離素子とは、容器内に充填されて血液分離を行う材料をいい、中央部に孔を有している。なお、本発明では容器内に分離素子を組み込んだ組立体をフィルターと定義する。
【００２８】
分離素子の中央部に設ける孔は、直径が０．１ｍｍ〜３．０ｍｍのものが好ましく、より好ましくは直径が０．５ｍｍ〜２．０ｍｍのものである。直径が０．１ｍｍより小さな孔では、分離素子上部に存在する血漿あるいは血清が容器の出口へ流れる際の抵抗が大きく、血液流路長を短縮する効果が得られないので好ましくない。直径を３．０ｍｍより大きくすると、得られる血漿あるいは血清に気泡が含まれやすくなり、また分離素子自体が大きくなり、それに従いフィルター自体の容量が大きくなりすぎるので好ましくない。また、孔の直径は、円盤状の分離素子の直径の０．０５％〜２５％とするのが好ましい。
【００２９】
分離素子の中央部に設ける孔は、分離素子の厚み方向に上面から下面に分離素子を貫通する孔であっても良いし、分離素子を貫通しない凹部のごときものであっても良い。但し、後者においては孔の長さは、隣接する部分における分離素子の厚みの２５％以上であるのが好ましい。２５％より小さいと、血漿あるいは血清の採取量の増加が小さいため好ましくない。
【００３０】
更に、分離素子の中央部に設ける孔は、円盤状の分離素子の面に対し垂直に設けられているのが好ましい。垂直とすることにより、血液流路長のバラツキを減らすことができる。該孔が分離素子の上下の面に対し斜めに設けられると、血液は分離素子の外周部から中央部に向かって流れるので、血液流路長さが分離素子の位置によって変わってしまい、採取できる血漿あるいは血清の量が低下するため好ましくない。なお、ここでいう垂直とは、血液流路長さにバラツキを与えない範囲であり、一般的に８０度〜１００度程度の略垂直であれば良い。
【００３１】
上記の孔の形成は、フィルターを組み立てる前であっても、組み立てた後であっても良い。組み立てる前であれば、孔を設けた分離素子と設けていない分離素子とを組み合わせることにより、孔の長さや位置を任意に設定することができる。上記の孔を設ける位置は、円盤状の分離素子の中央部であれば良く、厚さ方向に対しては特に規定されるものでない。即ち、上記の孔はその深さが少なくとも分離素子の厚みの２５％以上であるならば、分離素子を厚さ方向に貫通していても良いし、分離素子の下面又は上面のいずれかで開口したものであっても良い。また、下面及び上面のいずれでも開口しておらず、分離素子の内部の一部を中空にして形成されたものであっても良い。
【００３２】
本発明のフィルターに装着される分離素子の血液流路径（Ｄ）に対する血液流路長（Ｌ）の比（Ｌ／Ｄ）は、０．１５〜６である。好ましくは０．２５〜４であり、特に好ましくは０．５〜２である。
ここで、血液流路径（Ｄ）とは、血液入口部となる円盤状の分離素子の外周部の面積（側面の表面積）と等しい面積の円の直径をいう。なお、円盤状の分離素子の外周部の面積の測定は、分離素子を容器内に設置した状態で行う。血液流路長さとは、血液が分離素子と接触するところから、血液（血漿あるいは血清）が分離素子と離れるところまでの長さをいう。本発明でいう血液流路長（Ｌ）とは、分離素子の外周から孔の外周までの最短距離をいう。
【００３３】
Ｌ／Ｄが０．１５より小さい場合には、血液流路長（Ｌ）に対して血液流路径（Ｄ）が大きいため、血液中の各成分の移動速度の横方向にムラを生じるため、血球成分と血漿あるいは血清成分との分離が不十分となり好ましくない。
Ｌ／Ｄが６より大きい場合には、分離効率は高まるが、移動距離が長くなるために血液が流れる際の圧力損失が高くなり、赤血球の溶血を生じ易いので好ましくない。また、分離素子に供給された血液のうち、分離された血漿あるいは血清採取に寄与する血液の比率が低下し、分離効率が低下してしまうので好ましくない。
【００３４】
血液流路径（Ｄ）は、円盤状の分離素子の外周部の面積Ａから、下記の数１により求めることができる。
【００３５】
【数１】
なお、分離素子の外周部の表面は、厳密には小さな凹凸を有するが、上記面積Ａはこの凹凸を無視して平面として算出する。また、この凹凸以外に、分離素子外表面加工などにより形成された大きな凹凸を有する場合は、上記面積は、凹凸部を平均化した平面として算出する。
【００３７】
本発明において、血液流路長（Ｌ）は５ｍｍ以上であれば良く、５ｍｍ〜１００ｍｍ程度が好ましく、１０ｍｍ〜５０ｍｍ程度が特に好ましい。血液流路長（Ｌ）が５ｍｍ未満であると血球と血漿あるいは血清との間の移動距離に充分な差が生じず、両者の分離が不十分になるので好ましくない。血液流路長は長いほど、血球と血漿あるいは血清との分離効率は高くなるが、他方で圧力損失は大きくなる。また、必要な分離素子の量や血液の量が増加するという問題も生じる。従って、必要とする血漿あるいは血清の量、用いる血液の量、フィルターの大きさの限界等により、血液流路長（Ｌ）は決定される。但し、理論上の上限値は存在しない。
【００３８】
本発明における分離素子としては、極細繊維不織布を単独または複数枚重ねたもの、又は連通する貴通孔を有する多孔質体が好適に使用されうる。これらの材料を円盤状に成形または切断することにより本発明の円盤状の分離素子として好適に利用することが可能である。
【００３９】
分離素子に用いられる極細繊維不織布（極細繊維集合体）としては、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエチレン等を素材としたものが好ましいものとして挙げられる。これらの素材は血液と接触するときに、血漿あるいは血清の成分を吸着したり、逆に血漿あるいは血清中に素材の一部が溶出することがないため好ましい。 前述の従来技術で記載したように、ガラス繊維を用いると、ガラス繊維から金属イオンが溶出したり、リンや脂質がガラス繊維に吸着する。よってガラス繊維を分離素子として使用すると、本発明を臨床検査用血漿あるいは血清の採取へ応用する場合には、測定値が正しく得られないといった問題点がある。
【００４０】
ポリエステル、ポリプロピレン、ポリアミドまたはポリエチレンを用いて、極細繊維集合体を得る方法は特に限定するものでなく、任意の既知の方法が用いられ得るが、メルトブロー法が特に好ましい。
【００４１】
本発明に用いられる極細繊維の平均繊維直径は、０．５μｍ〜３．５μｍが好ましい。ここで言う極細繊維の平均繊維直径とは、極細繊維集合体を２０００倍の電子顕微鏡で撮影した写真中よりランダムに選択した５０本の極細繊維の径をノギスまたはスケールルーペで計測して求めた値の平均値である。
【００４２】
平均繊維直径が３．５μｍを超える場合には、極細繊維集合体の単位体積当たりの繊維長が短くなるため、単位体積当たりの繊維間の交絡箇所が少なくなり、繊維間隔も大きくなる。その結果、赤血球が繊維に接触した際の変形の度合いが小さくなり、又繊維間隔の通過抵抗も小さくなり、血漿あるいは血清と血球との分離効率が低下するので好ましくない。
また、平均繊維直径が０．５μｍ以下の極細繊維は入手することが困難であり、さらに極細繊維集合体の繊維間隔が小さくなりすぎて、血球が目詰まりを起こしやすくなるので好ましくない。また、極細繊維集合体の圧力損失が大きくなるため赤血球の溶血が起こりやすくなるので好ましくない。
【００４３】
なお、上記の極細繊維の平均繊維直径の範囲においては、繊維径が小さいほど繊維集合体の単位体積当たりの繊維の本数が多くなり、繊維間隙が狭くなる。また、繊維表面積が大きくなるので、血球の透過抵抗が大きくなり、血球と血漿あるいは血清との分離効率が向上する。従って、極細繊維の平均繊維直径は０．５μｍ〜２．５μｍであればより好ましく、０．５μｍ〜２．０μｍであれば特に好ましい。
【００４４】
本発明に用いられる極細繊維集合体の平均動水半径は、０．５μｍ〜３．０μｍであることが必要である。ここで、平均動水半径とは、極細繊維の集合体の間隙が非円形の場合、直径に代わる概念として表され、以下のように定義される。
本発明において、動水半径は下記の数２により求めることができる。なお、数２において、ＤＨは容器に装着された極細繊維集合体の平均動水半径、Ｒは極細繊維の平均繊維直径（μｍ）、ρは極細繊維の密度（ｇ／ｃｍ3 ）、ｒｍは装着された極細繊維の集合体の平均嵩密度（ｇ／ｃｍ3 ）をそれぞれ示している。なお、平均嵩密度としては、分離素子を容器内に設置した状態で測定した測定値を用いる。
【００４６】
【数２】
上記数２に示されるように、容器に装着された極細繊維の集合体の平均動水半径ＤＨは、同じ素材の極細繊維を用いた場合（つまり、ρが一定の場合）、Ｒおよびｒｍにより決定される。
【００４８】
平均動水半径が３．０μｍを超える場合には、血球が繊維間隙を通過し易くなり、その結果、血球と血漿あるいは血清との移動速度差が小さくなり、血漿あるいは血清が分離できなかったり、分離採取量が少なくなるので好ましくない。
平均動水半径が０．５μｍ未満の場合、分離素子内の繊維間隙が狭くなりすぎて血球成分が目詰まりを起こしやすく、さらに目詰まりを起こすと赤血球膜が破れ溶血を起こすことがあり好ましくない。
【００４９】
なお、平均動水半径０．５〜３．０μｍの範囲においては、平均動水半径が小さいほど血漿あるいは血清の透過性に影響を与えることが無く、血球成分の通過抵抗が大きくなり分離効率が高くなる。従って、０．５μｍ〜２．５μｍが好ましく、特に好ましくは０．５μｍ〜２．０μｍである。
【００５０】
円盤状の分離素子として互いに連通する細孔を有する多孔質体を用いる場合、多孔質体を形成する材料は特に限定されるものではない。多孔質体を形成する材料としては、例えばセルロース、セルロースアセテート、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセタール、ポリビニルホルマール、ポリエステル、ポリアミド、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリフッ化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリトリフルオロクロロビニル、フッ化ビニリデン−テトラフルオロエチレン共重合体、フッ化ビニリデン−へキサフルオロプロピレン共重合体、テトラフルオロエチレン−プロピレン共重合体、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等が挙げられる。このうち、適度な親水性を有しており、細孔径の制御が容易な点から、セルロース、ポリビニルホルマールが好ましい。上記に列挙した材料は、１種でも２種以上でも用いることができる。
【００５１】
本発明に用いられる多孔質体の平均孔径は、５μｍ〜５０μｍであることが必要であり、好ましくは８μｍ〜３０μｍ、より好ましくは１０μｍ〜２０μｍである。平均孔径が５０μｍを超える場合には、赤血球の細孔内の通過抵抗（即ち変形と細孔壁との摩擦）が減少し、赤血球と血漿・血清成分との移動速度差が充分生じず、分離が不十分となるので好ましくない。
平均孔径が５μｍ未満の場合には、血液の流路が狭くなりすぎて、血球成分が目詰まりを生じ易く、またフィルターの圧力損失が大きくなり、溶血が生じることがあるので好ましくない。
【００５２】
本発明でいう平均孔径とは、多孔質体の表面または、任意の断面の細孔径の平均である。
平均孔径は、多孔質体を血液の流れ方向に対して垂直方向に切断し、断面を電子顕微鏡により撮影し、断面に分布している細孔の直径をランダムにそれぞれ１００個以上測定したときの、相加平均により求める。
細孔断面の形が円形でない場合は、画像処理等により細孔断面積を求め、それに相当する円の相当径とする。この場合径とは全て直径を意味する。
【００５３】
本発明のフィルターに用いる多孔質体の空孔率は２０％〜９５％であることが好ましく、より好ましくは３０％〜９０％である。
空孔率が２０％未満であると、フィルター自体の嵩が大きくなり、また血液の通過抵抗が大きくなり易い傾向がある。空孔率が９５％より大きい場合は、フィルターの強度が低下して、組立性が低下し易い傾向がある。
【００５４】
空孔率とは、多孔質体の体積に占める多孔質体内空孔体積の比率（％）を意味する。空孔率Ｐ（％）は下記の数３より求めることができる。なお、ｒｍは多孔質体嵩密度、ρは多孔質体材料の密度をそれぞれ示している。
【００５５】
【数３】
本発明に適用される血液は、特に限定されるものではなく、血液成分を含むものは全て本発明に用いることができる。すなわち、血液の由来は、ヒト、牛、ヤギ、イヌ、ウサギ等、何でもよく、血液をそのまま用いても、抗凝固剤や赤血球凝集剤等の添加剤を加えて用いても良い。通常、血液に添加剤を加えずに放置したり、凝固剤を添加した場合には、血液中のフィブリノーゲンがフィブリンに変化し、血液の凝固が進行するが、これらの凝固性血液をそのまま用いても、遠心分離等の処理を行った後に用いても、化学的な処理を加えて用いても良い。
【００５７】
本発明においては、円盤状の分離素子の表面に親水化剤を固定することも、好ましい態様である。親水化剤の固定は、物理的または化学的に行うことができる。親水化剤を分離素子に固定化することにより、分離素子と血液との親和性が高まる。従って、血液を血球と血漿あるいは血清とに分離する際、圧力損失を低下させ、分離速度を早めることができる。親水化剤の種類は、特に限定されるものではない。
【００５８】
本発明で用いられる容器は、入口と出口を有し、内部に円盤状の分離素子を収容し得るものであれば限定されるものではない。但し、容器の形状は、入口から供給された血液が分離素子の外周部から中央部に向かって同心円状に移動し得る形状であるのが好ましい。具体的には、図１に示すように、分離素子を設置したときに内壁が円盤状の分離素子の上下面と接触し、内壁と外周部との間に一定の幅の隙間を形成する形状であるのが好ましい。
【００５９】
容器の入口は、供給された血液が分離素子にその外周部から導入され得る位置に設ければ良い。容器の出口は、分離素子の下面であって、分離素子に設けられた孔に対応する位置に設ければ良い。入口および出口の大きさや数は処理する血液の量などに応じて適宜設定すれば良い。
【００６０】
血液の供給の際に容器の入口と出口に与える圧力差は、０．０３ｋｇ／ｃｍ2 〜５ｋｇ／ｃｍ2 であることが好ましく、０．０５ｋｇ／ｃｍ2 〜３ｋｇ／ｃｍ2 がより好ましい。圧力差が５ｋｇ／ｃｍ2 より大きい場合は、血液の送液速度が早すぎて、血漿あるいは血清と血球との通過時間の差が短いため、血漿あるいは血清を採取するのが困難になったり、圧力が大きいため赤血球が溶血したり、又、装置やフィルターに損傷が生じることがあるので好ましくない。また、圧力差が０．０３ｋｇ／ｃｍ2 より小さい場合には、分離素子内の血液に対する負荷が小さいため、疎水性の高い分離素子を使用した場合には、血液を分離素子内に送ることができなかったり、処理時間がかかりすぎたり、分離素子内の血漿あるいは血清と血球との移動速度に差が生じず、血漿あるいは血清の分離が不十分となる場合があるので好ましくない。
【００６１】
容器を形成する材料としては、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン、塩ビ、ＡＢＳ樹脂、ナイロン等のプラスチックや、ガラス、金属等が挙げられる。このうち安価で、軽量で割れにくく、成型性に優れたポリカーボネートやポリプロピレン等が好ましい。
【００６２】
血漿は、血液成分から血球成分のみを除いたものであるが、本発明においては、実質的に血球を含まないものをいう。すなわち、例えば、血液を遠心分離して得られた血漿でも、少量の赤血球、白血球、血小板や血球の破片などの混入を完全に防ぐことはできない。本発明では実質的には、分離前の血液中の血球の９９．９％以上を除去したものとする。この程度の血球を除去すれば、得られた血漿の臨床検査データに血球の影響は現れない。
【００６３】
血清とは、血漿からフィブリノーゲンを含む凝固因子の一部または全部を取り除いたものとされるが、本発明においては、得られた透過液中のフィブリノーゲンを定量し、これが検出されれば血漿、検出限界以下であれば血清と定義する。
【００６４】
本発明の血漿あるいは血清分離フィルターは、複数個を連結して使用しても良い。血漿あるいは血清成分と血球との分離性を更に向上させるのであれば、直列に連結すれば良い。処理液量を増加させるのであれば、並列に連結すればよい。
さらに、本発明の血漿あるいは血清分離フィルターは、サンプリング容器に結合し、一体型として用いることもできる。この場合には、自動的に一定量の血液試料を本発明の分離フィルターユニットに供給し、且つ、自動的にフィルターを交換する機構を有する自動分析装置等に、容易に適用することが可能となる。
【００６５】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。但し、本発明はこれら実施例になんら限定されるものではない。
【００６６】
実施例１
〔容器の作製〕
実際に、図１に示す血漿・血清分離フィルターを作製した。容器としては、ポリカーボネート製の内部が中空となっている円盤状容器を用いた。容器の大きさは、容器内部の直径が３０．０ｍｍ、内部の高さが７．０ｍｍとなるように設定した。容器の入口は、図１に示す容器の上面端部に直径２．０ｍｍの貫通孔を設けて形成した。容器の出口は、図１に示す容器の底面中央部に直径２．０ｍｍの貫通孔を設けて形成した。
【００６７】
〔分離素子の作製〕
円盤状の分離素子としては、メルトブロー法により得られた平均繊維直径１．８μｍのポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布（目付４３．９ｇ／ｍ2 ）を直径２９．５ｍｍ、厚み約０．５ｍｍの円形に切断したものを４８枚積層して形成したもの（積層体の重さ：１．４４ｇ）を使用した。分離素子は、図１と同様に容器と同心円状に、且つ、容器の内壁と外周部との隙間の幅が０．２５ｍｍとなるように、容器内部に充填した。また、ポリエチレンテレフタレートの密度は１．３８ｇ／ｃｍ3 、充填率は０．３０ｇ／ｃｍ3 、平均動水半径は１．６２μｍ、分離素子の血液入口部断面積は７ｍｍ×２９．５ｍｍ×π＝６４８．４ｍｍ2 であり、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍとなる。
【００６８】
〔分離素子の孔の形成〕
上記で得られた分離フィルターの底面中央部に設けられた出口から、ドリルを挿入して分離素子の中央部に、分離素子を貫通する深さ７ｍｍ、直径１．５ｍｍの孔を設けた。なお、血液流路長（Ｌ）は１４．００ｍｍとなるのでＬ／Ｄは０．４９である。
【００６９】
〔血液の供給〕
上記で得た本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを、ペリスターポンプに接続し、抗凝固剤としてＡＣＤ液を加え、ヘマトクリット４１％に調節した牛血液を、１０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液した。
【００７０】
〔評価〕
血液をそれぞれ２ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ流した場合の血液の流動状態を観察した後、フィルターを分解し、内部の分離素子であるポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布を一枚づつはがし、実際の分離状況、血液の流れ具合を観察した。
【００７１】
結果を図２に示す。図２は、実施例１で使用した分離素子を厚み方向に切断した断面を示す図であり、血液送液前および血液送液後の状態を示している。なお、図２（ａ）は血液送液前、図２（ｂ）は２ｍｌ送液後、図２（ｃ）は４ｍｌ送液後、図２（ｄ）は５ｍｌ送液後を示している。
【００７２】
▲１▼血液２ｍｌを流した場合：図２（ｂ）に示すように、血液はフィルターケース入口より進入後、容器の内壁と分離素子の外周部との隙間へ廻った後、外周部より中心部に向かって分離素子内へ浸透していった。６は分離素子のうち血球が浸透している部分を示している。
【００７３】
▲２▼血液を４ｍｌ流した場合：図２（ｃ）に示すように、分離素子内へ血液の浸透が進み、均一に流れている。分離素子内の血液先端部分では、極細繊維不織布の間隙を通過することで血球の移動速度が低下し、血清が分離されていた。７は分離素子のうち血清が浸透している部分を示している。
【００７４】
▲３▼血液を５ｍｌ流した場合：図２（ｄ）に示すように、フィルターの容器中心部に設けられた出口を通過してフィルター外へ、分離された血清の流出が始まった。０．８２ｍｌの血清を採取した段階で、遅れて浸透してきた血球の流出が始まった。従って、得られた血清の量は０．８２ｍｌである。また、この場合、分離素子の上部においても略全面が血液で着色されており、分離素子内には回収されない血清がほとんど残っていなかった。
【００７５】
実施例２
分離フィルターの底面中央部に設けられた出口から、ドリルを挿入して分離素子の中央部に、分離素子を貫通しない長さ３．５ｍｍ、直径１．５ｍｍの孔を設けた以外は、実施例１と同様にして本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを完成させた。
この血漿あるいは血清分離フィルターに、実施例１と同様にして血液を送液したところ、得られた血清量は０．７１ｍｌであった。
【００７６】
実施例３
分離素子として平均孔径１２μｍ、空孔率８６％、直径２９．５ｍｍ、厚さ７．２ｍｍの円盤状のポリビニルホルマールスポンジを使用した以外は実施例１と同様にして本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを完成させた。なお、容器の内部の高さとスポンジの厚みの差０．２ｍｍは容器とスポンジとの間の締めしろとした。分離素子には実施例１と同様の貫通孔を設けている。
また、分離素子の血液入口部断面積は７ｍｍ×２９．５ｍｍ×π＝６４８．４ｍｍ2 であり、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．００ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．４９である。
このフィルターに、実施例１と同様のペリスターポンプにより、抗凝固剤を加えないヘマトクリット４６％のヒト血液を１０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液したところ、１．５ｍｌの血清を採取できた。
【００７７】
比較例１
分離素子に孔を設けない以外は実施例１と同様に、血漿あるいは血清分離フィルターを完成させた。なお、分離素子において、ポリエチレンテレフタレートの密度は１．３８ｇ／ｃｍ3 であり、充填率は０．３０ｇ／ｃｍ3 、平均動水半径は１．６２μｍ、容器の血液入口部断面積は７ｍｍ×２９．５ｍｍ×π＝６４８．４ｍｍ2 であり、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．７５ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．５１である。
【００７８】
図３は従来の血漿あるいは血清分離フィルターを示す図であり、上記で得られた血漿あるいは血清分離フィルターを示している。図３（ａ）は上下方向に切断した断面で示しており、図３（ｂ）は上下方向に垂直な方向で切断した断面を示している。図３に示す血漿あるいは血清分離フィルターは、分離素子３に孔が設けられていない以外は図１で示したものと同様に構成されている。
【００７９】
次に、実施例１と同様に血液を送液し、血液をそれぞれ２ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ流した場合の血液の流動状態を観察した後、フィルターを分解し、内部の分離素子であるポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布を一枚づつはがし、実際の分離状況、血液の流れ具合を確認した。
【００８０】
結果を図４に示す。図４は、比較例１で使用した分離素子を厚み方向に切断した断面を示す図であり、血液送液前および血液送液後の状態を示している。なお、図４（ａ）は血液送液前、図４（ｂ）は２ｍｌ送液後、図４（ｃ）は４ｍｌ送液後、図４（ｄ）は５ｍｌ送液後を示している。
【００８１】
▲１▼血液２ｍｌを流した場合：図４（ｂ）に示すように、血液はフィルターケース入口より進入後、容器の内壁と分離素子の外周部との隙間へ廻った後、外周部より中心部に向かって分離素子内へ浸透していった。６は分離素子のうち血球が浸透している部分を示している。
【００８２】
▲２▼血液を４ｍｌ流した場合：図４（ｃ）に示すように、分離素子内へ血液の浸透が進み、均一に流れている。分離素子内の血液先端部分では、極細繊維不織布の間隙を通過することで血球の移動速度が低下し、血清が分離されていた。７は分離素子のうち血清が浸透している部分を示している。
【００８３】
▲３▼血液を５ｍｌ流した場合：図４（ｄ）に示すように、フィルター容器中心部に設けられた出口よりフィルター外へ、分離された血清の流出が始まり、０．５ｍｌの血清を採取した段階で、遅れて浸透してきた血球の流出が始まった。また、この場合、分離素子の最下層（フィルター容器の出口部に最も近い層）のシートは全面に血液で着色されているのに対し、分離素子の上部に向かうに従って（フィルター容器の出口から離れるに従って）、中心部には、分離されたが回収されない血清が多く残っていることが観察された。
【００８４】
比較例２
分離素子に孔を設けない以外は実施例３と同様に、血漿あるいは血清分離フィルターを完成させた。なお、分離素子の血液入口部断面積は７ｍｍ×２９．５ｍｍ×π＝６４８．４ｍｍ2 であり、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．７５ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．５１である。
このフィルターに、実施例３と同様に、抗凝固剤を加えないヘマトクリット４６％のヒト血液を送液したところ、１．１ｍｌの血清を採取できた。
【００８５】
上記実施例１〜３および比較例１、２より、分離素子に孔を形成すれば、分離素子内に残留する血漿あるいは血清の量を少なくすることができるのが分かる。即ち、本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを用いれば、血漿あるいは血清の採取効率を高めることができる。
【００８６】
【発明の効果】
以上の説明のように本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを用いれば、少ない血液量から多くの血漿あるいは血清を得ることができる。従って、効率良く血漿あるいは血清を採取することができ、被験者のダメージを小さくすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の血漿あるいは血清分離フィルターの一例を示す図である。
【図２】実施例１で使用した分離素子を厚み方向に切断した断面を示す図であり、血液送液前および血液送液後の状態を示している。
【図３】従来の血漿あるいは血清分離フィルターを示す図である。
【図４】比較例１で使用した分離素子を厚み方向に切断した断面を示す図であり、血液送液前および血液送液後の状態を示している。
【符号の説明】
１ 容器の入口
２ 容器の出口
３ 分離素子
４ 容器
５ 分離素子の外周部と容器の内壁との間の隙間
６ 分離素子のうち、血球が浸透している部分
７ 分離素子のうち、血漿あるいは血清が浸透している部分
８ 孔[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a filter for separating and collecting plasma or serum components from blood. More particularly, the present invention relates to a plasma or serum separation filter that can obtain high-purity plasma or serum quickly and efficiently even with a small amount of blood when used in clinical examinations, etc., and is easy to operate and highly safe. .
[0002]
[Prior art]
A so-called biochemical test for measuring components in blood is widely used for diagnosis and follow-up of various diseases and occupies an important position as a clinical test. The analysis technology has made significant progress in recent years, and the development of various automatic analyzers has made it possible to analyze a large number of specimens with high accuracy and speed.
[0003]
However, in many fields of biochemical tests, the presence of blood cells such as red blood cells interferes with the test, so it is necessary to separate plasma or serum from blood in advance. Therefore, it is necessary to go through a process of obtaining blood plasma or serum by first coagulating blood collected from a patient or a subject prior to examination and then centrifuging it. Moreover, the operation of coagulation / centrifugation takes time, which not only prevents the time required for clinical examination but also requires a large centrifuge. Therefore, with the exception of relatively large hospitals, there are many cases where an outside inspection company is requested for a clinical test, and it takes several days to obtain the test result. Furthermore, since the work of separating plasma or serum from blood still relies on human hands, the worker is exposed to dangers such as infection by touching the blood.
[0004]
Various methods for separating plasma or serum for clinical tests using a fibrous filter have been proposed as methods for obtaining plasma or serum without using centrifugation. Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-38608 discloses a solid-liquid separation device made of a fiber using a volume filtration effect. This solid-liquid separation device can obtain plasma by pressurizing and flowing blood into the fiber, but it takes several minutes to obtain plasma due to the large pressure loss and the resistance of the filter medium. However, there is a problem that the protein concentration of the obtained plasma decreases due to adsorption by the fiber, and it has not been put into practical use.
[0005]
Further, JP-A-4-208856 discloses a method for separating and recovering plasma or serum components comprising a glass fiber containing a polyacrylic ester derivative and polyethylene glycol, and a lectin-impregnated layer. Japanese Patent Laid-Open No. 5-196620 discloses a serum / plasma separator using the separation filter disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 4-208856.
[0006]
These methods and instruments can collect plasma or serum for clinical testing without using centrifugation.
However, the amount of plasma or serum obtained is as small as about 100 μl, and the time required for separation is about 2 minutes, which is not sufficient although the time is shortened compared to centrifugation. Furthermore, since these technologies use glass fibers as the separation material, the concentration of electrolytes, phosphorus, and lipids in the plasma or serum obtained by elution from the fibers and adsorption to the fibers is different from the blood before separation. It has the disadvantage of being greatly different. For this reason, these techniques have not been widely spread.
[0007]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-143081 discloses a plasma or serum separation filter using ultrafine fibers made of polyester obtained by a melt blow method. As shown in FIG. 3, this filter is composed of a disc-
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
However, even with the above-mentioned plasma or serum separation filter using ultrafine fibers, the plasma or serum obtained from 5 ml to 10 ml of blood is usually around 1 ml, and the conventional plasma or serum from about 5 ml of blood can be obtained up to about 2 ml. It can be said that the recovery rate is low compared to the method of combining coagulation and centrifugation.
Therefore, a filter capable of collecting plasma or serum more efficiently is desired from the viewpoint of reducing the damage to the subject.
[0009]
An object of the present invention is to provide a filter capable of easily, quickly, safely and efficiently separating plasma or serum components having the same component composition from blood without damaging blood cells in the blood. It is in.
As a result of diligent investigations, the inventors of the present invention have provided a vertical hole in the central portion of the separation element, thereby shortening the length of time from when blood comes into contact with the separation element until it leaves and pressure loss that becomes separation resistance. The above object was achieved by finding that the separation efficiency was dramatically improved. The present invention is described in detail below.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
The plasma or serum separation filter of the present invention has the following characteristics.
(1) a container having a blood inlet and outlet, and a disc-shaped separation element installed in the container;
The separation element moves blood from the outer peripheral part of the separation element toward the center part of the separation element, thereby creating a movement speed difference between blood cells in the blood and plasma or serum. Alternatively, serum can be collected, and the central portion is perpendicular to the separation element surface.And a diameter of 0.1 mm to 3 mmA plasma or serum separation filter characterized by having pores.
(2) The diameter of a circle having an area equal to the area of the outer periphery of the separation element is defined as the blood flow path diameter (D), and the shortest distance from the outer periphery of the separation element to the outer periphery of the hole is defined as the blood flow path length (L). The ratio (L / D) of the blood flow path length (L) to the blood flow path diameter (D) of the separation element is 0.15 to 6, and the blood flow path length (L) is 5 mm or more.
(3) The plasma or serum separation filter according to (1), wherein the separation element has a hole formed so as to penetrate from the upper surface to the lower surface.
(4) The plasma or serum separation filter according to (1), wherein the length of the hole is 25% or more of the thickness of the separation element in a portion adjacent to the hole.
(5) The plasma or serum separation filter according to (1), wherein the diameter of the hole is 0.05% to 25% of the diameter of the separation element.
(6) The plasma or serum separation according to any one of (1) to (5) above, wherein the separation element comprises a nonwoven fabric having an average fiber diameter of 0.5 μm to 3.5 μm singly or a plurality of layers. filter.
(7) The plasma or serum separation filter according to (6), wherein the non-woven fabric is made of polyester, polypropylene, polyamide, or polyethylene, and has an average dynamic water radius of 0.5 μm to 3.0 μm.
(8) The plasma or serum separation filter according to any one of (1) to (5), wherein the separation element comprises a porous body having pores communicating with each other.
(9) The plasma or serum separation filter according to (8), wherein the porous body has an average pore diameter of 5 μm to 50 μm and a porosity of 20% to 95%.
[0020]
[Action]
The separation mechanism of the blood cell component and the plasma / serum component in the present invention utilizes the difference in moving speed in the separation element of both components, and the conventional centrifugal separation utilizing the specific gravity difference and the membrane utilizing the size difference It is fundamentally different from separation and adsorption phenomena. Since the plasma / serum component is faster in the separation element than the blood cell component, when blood is supplied to the separation element to create a pressure difference, the plasma / serum component first reaches the outlet of the separation element. Since the blood cell component then arrives, plasma / serum can be obtained from the blood by using this difference.
[0021]
In the present invention, the shape of the separation element is a disk shape, and the blood supplied from the inlet of the container moves from the outer peripheral part toward the central part, passes through the hole provided in the central part, and reaches the plasma at the outlet of the container. Alternatively, serum is collected. That is, when blood is passed through the separation element, the blood flows from the outer periphery toward the hole, and is separated into blood cell components and plasma or serum and collected.
[0022]
In the filter described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-143081, blood is supplied from the outer peripheral portion of the disc-shaped separation element, and the separated plasma or serum is collected and collected at an outlet provided in the lower surface of the central portion of the separation element. The plasma or serum separated at the upper part of the element flows through a longer distance than the plasma or serum flowing through the lower part of the separation element by the thickness of the separation element. Accordingly, since blood cells that have passed through the lower part of the separation element in the meantime emerge from the outlet at the center of the bottom surface, the collection of plasma or serum ends at that time. At this time, since the central portion excluding the lowermost part of the separation element is filled with plasma or serum, the amount of plasma or serum collected with respect to the supplied blood is small, and the recovery rate is low.
However, when a vertical hole was provided in the central portion of the separation element, it was surprisingly found that the amount of plasma or serum collected increased dramatically and the recovery rate was improved, leading to the present invention.
[0023]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the drawings.
FIG. 1 is a view showing an example of a plasma or serum separation filter of the present invention. FIG. 1 (a) shows a cross section cut in the vertical direction, and FIG. 1 (b) shows a direction perpendicular to the vertical direction. A cut section is shown.
[0024]
As shown in the example of FIG. 1, the plasma or
When the blood is moved from the outer
[0025]
In the example of FIG. 1, the container 4 has a hollow disk shape, and the inner wall is in contact with the upper and lower surfaces of the
[0026]
With the above configuration, blood supplied from the
[0027]
Here, the separation element of the present invention refers to a material that fills a container and separates blood, and has a hole in the center. In the present invention, an assembly in which a separation element is incorporated in a container is defined as a filter.
[0028]
The hole provided in the central portion of the separation element preferably has a diameter of 0.1 mm to 3.0 mm, and more preferably has a diameter of 0.5 mm to 2.0 mm. A hole having a diameter smaller than 0.1 mm is not preferable because the resistance when plasma or serum existing above the separation element flows to the outlet of the container is large and the effect of shortening the blood flow path length cannot be obtained. If the diameter is larger than 3.0 mm, bubbles are likely to be contained in the obtained plasma or serum, and the separation element itself becomes large, and accordingly, the capacity of the filter itself becomes too large. The diameter of the hole is preferably 0.05% to 25% of the diameter of the disc-shaped separation element.
[0029]
The hole provided in the central portion of the separation element may be a hole that penetrates the separation element from the upper surface to the lower surface in the thickness direction of the separation element, or may be a recess that does not penetrate the separation element. However, in the latter, the length of the hole is preferably 25% or more of the thickness of the separation element in the adjacent portion. If it is less than 25%, the increase in the amount of collected plasma or serum is small, which is not preferable.
[0030]
Furthermore, it is preferable that the hole provided in the central portion of the separation element is provided perpendicular to the surface of the disk-shaped separation element. By making it vertical, variations in blood flow path length can be reduced. When the hole is provided obliquely with respect to the upper and lower surfaces of the separation element, blood flows from the outer peripheral part of the separation element toward the center part, so that the blood flow path length varies depending on the position of the separation element and can be collected. This is not preferable because the amount of plasma or serum decreases. Here, the term “vertical” refers to a range in which there is no variation in the length of the blood flow path, and generally only needs to be approximately vertical from about 80 degrees to 100 degrees.
[0031]
The hole may be formed before or after the filter is assembled. If it is before assembling, the length and position of a hole can be arbitrarily set by combining the separation element which provided the hole, and the separation element which is not provided. The position where the hole is provided may be in the center of the disc-shaped separation element, and is not particularly defined in the thickness direction. That is, if the depth of the hole is at least 25% or more of the thickness of the separation element, the hole may penetrate the separation element in the thickness direction, or may be opened on either the lower surface or the upper surface of the separation element. It may be what you did. Further, it may be formed by opening a part of the inside of the separation element without being opened on either the lower surface or the upper surface.
[0032]
The ratio (L / D) of the blood flow path length (L) to the blood flow path diameter (D) of the separation element attached to the filter of the present invention is 0.15 to 6. Preferably it is 0.25-4, Most preferably, it is 0.5-2.
Here, the blood flow path diameter (D) refers to the diameter of a circle having an area equal to the area (surface area of the side surface) of the outer periphery of the disc-shaped separation element serving as the blood inlet. In addition, the measurement of the area of the outer peripheral part of a disk-shaped isolation | separation element is performed in the state which installed the isolation | separation element in the container. The blood flow path length refers to the length from where blood is in contact with the separation element to where blood (plasma or serum) is separated from the separation element. The blood flow path length (L) in the present invention refers to the shortest distance from the outer periphery of the separation element to the outer periphery of the hole.
[0033]
When L / D is smaller than 0.15, since the blood flow path diameter (D) is larger than the blood flow path length (L), unevenness occurs in the lateral direction of the moving speed of each component in the blood. Separation of blood cell components from plasma or serum components is not preferable because of insufficient separation.
When L / D is larger than 6, the separation efficiency is improved, but the movement distance becomes longer, so that the pressure loss when the blood flows becomes higher and erythrocyte hemolysis tends to occur, which is not preferable. Moreover, the ratio of blood that contributes to the collection of separated plasma or serum out of the blood supplied to the separation element is lowered, which is not preferable because the separation efficiency is lowered.
[0034]
The blood flow path diameter (D) can be obtained by the following
[0035]
[Expression 1]
Note that the surface of the outer peripheral portion of the separation element has strictly small irregularities, but the area A is calculated as a plane ignoring the irregularities. In addition to the unevenness, when the surface has large unevenness formed by processing the outer surface of the separation element, the area is calculated as a flat surface obtained by averaging the unevenness portions.
[0037]
In the present invention, the blood flow path length (L) may be 5 mm or more, preferably about 5 mm to 100 mm, and particularly preferably about 10 mm to 50 mm. A blood flow path length (L) of less than 5 mm is not preferable because a sufficient difference in the moving distance between blood cells and plasma or serum does not occur and the separation between the two becomes insufficient. The longer the blood flow path length, the higher the separation efficiency between blood cells and plasma or serum, while the pressure loss increases. In addition, there arises a problem that the amount of separation elements and the amount of blood required are increased. Accordingly, the blood flow path length (L) is determined by the amount of plasma or serum required, the amount of blood used, the limit of the filter size, and the like. However, there is no theoretical upper limit.
[0038]
As the separation element in the present invention, one obtained by superimposing one or more ultrafine fiber nonwoven fabrics or a porous body having precious through holes communicating therewith can be suitably used. By molding or cutting these materials into a disk shape, it can be suitably used as the disk-shaped separation element of the present invention.
[0039]
Preferred examples of the ultrafine fiber nonwoven fabric (ultrafine fiber aggregate) used for the separation element include those made of polyester, polypropylene, polyamide, polyethylene, and the like. These materials are preferable because they do not adsorb plasma or serum components when they come into contact with blood, and conversely, some of the materials do not elute into plasma or serum. As described in the above-mentioned prior art, when glass fibers are used, metal ions are eluted from the glass fibers, and phosphorus and lipids are adsorbed on the glass fibers. Therefore, when glass fiber is used as a separation element, there is a problem that measurement values cannot be obtained correctly when the present invention is applied to collection of plasma or serum for clinical examination.
[0040]
The method for obtaining an ultrafine fiber aggregate using polyester, polypropylene, polyamide or polyethylene is not particularly limited, and any known method can be used, but the melt blow method is particularly preferred.
[0041]
The average fiber diameter of the ultrafine fibers used in the present invention is preferably 0.5 μm to 3.5 μm. The average fiber diameter of the ultrafine fibers referred to here was obtained by measuring the diameter of 50 ultrafine fibers randomly selected from a photograph of the ultrafine fiber aggregate taken with an electron microscope of 2000 times with a caliper or a scale loupe. The average value.
[0042]
When the average fiber diameter exceeds 3.5 μm, the fiber length per unit volume of the ultrafine fiber assembly is shortened, so that the number of entangled portions between fibers per unit volume is reduced and the fiber spacing is also increased. As a result, the degree of deformation when red blood cells come into contact with the fibers is reduced, the passage resistance between the fibers is also reduced, and the separation efficiency between plasma or serum and blood cells is lowered, which is not preferable.
Further, it is difficult to obtain ultrafine fibers having an average fiber diameter of 0.5 μm or less, and furthermore, the fiber interval of the ultrafine fiber aggregate becomes too small, and blood cells are likely to be clogged. Further, since the pressure loss of the ultrafine fiber assembly becomes large, hemolysis of erythrocytes tends to occur, which is not preferable.
[0043]
In the range of the average fiber diameter of the ultrafine fibers, the smaller the fiber diameter, the more fibers per unit volume of the fiber assembly and the narrower the fiber gap. Moreover, since the fiber surface area is increased, the permeation resistance of blood cells is increased, and the separation efficiency between blood cells and plasma or serum is improved. Therefore, the average fiber diameter of the ultrafine fibers is more preferably 0.5 μm to 2.5 μm, and particularly preferably 0.5 μm to 2.0 μm.
[0044]
The average hydrodynamic radius of the ultrafine fiber assembly used in the present invention needs to be 0.5 μm to 3.0 μm. Here, the average hydrodynamic radius is expressed as a concept that replaces the diameter when the gap between the aggregates of ultrafine fibers is non-circular, and is defined as follows.
In the present invention, the dynamic water radius can be obtained by the following
[0046]
[Expression 2]
As shown in
[0048]
When the average hydrodynamic radius exceeds 3.0 μm, blood cells easily pass through the fiber gap, and as a result, the difference in moving speed between blood cells and plasma or serum becomes small, and plasma or serum cannot be separated, This is not preferable because the amount of separated collection decreases.
When the average hydrodynamic radius is less than 0.5 μm, the fiber gap in the separation element becomes too narrow, and blood cell components are likely to be clogged. .
[0049]
In addition, in the range of the average hydrodynamic radius of 0.5 to 3.0 μm, the smaller the average hydrodynamic radius, the less the plasma or serum permeability is affected, and the passage resistance of blood cell components increases and the separation efficiency increases. Get higher. Accordingly, 0.5 μm to 2.5 μm is preferable, and 0.5 μm to 2.0 μm is particularly preferable.
[0050]
When a porous body having pores communicating with each other is used as the disc-shaped separation element, the material forming the porous body is not particularly limited. Examples of the material for forming the porous body include cellulose, cellulose acetate, polyurethane, polyacrylonitrile, polyvinyl acetal, polyvinyl formal, polyester, polyamide, polystyrene, polysulfone, polyvinyl fluoride, polyvinylidene fluoride, polytrifluorochlorovinyl, fluorine. And vinylidene fluoride-tetrafluoroethylene copolymer, vinylidene fluoride-hexafluoropropylene copolymer, tetrafluoroethylene-propylene copolymer, and tetrafluoroethylene-ethylene copolymer. Among these, cellulose and polyvinyl formal are preferable because they have moderate hydrophilicity and easy control of the pore diameter. The materials listed above can be used alone or in combination of two or more.
[0051]
The average pore diameter of the porous body used in the present invention needs to be 5 μm to 50 μm, preferably 8 μm to 30 μm, more preferably 10 μm to 20 μm. When the average pore diameter exceeds 50 μm, the passage resistance in the pores of erythrocytes (that is, the friction between deformation and pore walls) decreases, and there is not enough difference in movement speed between erythrocytes and plasma / serum components. Is not preferable because it becomes insufficient.
An average pore size of less than 5 μm is not preferable because the blood flow path becomes too narrow and blood cell components are likely to be clogged, and the pressure loss of the filter increases and hemolysis may occur.
[0052]
The average pore diameter referred to in the present invention is an average of pore diameters on the surface of a porous body or in any cross section.
The average pore diameter is obtained when the porous body is cut in a direction perpendicular to the blood flow direction, the cross section is photographed with an electron microscope, and the diameter of the pores distributed in the cross section is randomly measured for each 100 or more. Calculated by arithmetic mean.
When the pore cross-sectional shape is not circular, the pore cross-sectional area is obtained by image processing or the like, and the equivalent diameter of the corresponding circle is obtained. In this case, the diameter means all diameters.
[0053]
The porosity of the porous body used for the filter of the present invention is preferably 20% to 95%, more preferably 30% to 90%.
If the porosity is less than 20%, the bulk of the filter itself tends to increase, and the blood passage resistance tends to increase. When the porosity is larger than 95%, the strength of the filter is lowered and the assemblability tends to be lowered.
[0054]
The porosity means the ratio (%) of the pore volume in the porous body to the volume of the porous body. The porosity P (%) can be obtained from the following
[0055]
[Equation 3]
The blood applied to the present invention is not particularly limited, and any blood containing a blood component can be used in the present invention. That is, the origin of blood may be anything such as humans, cows, goats, dogs, rabbits, etc., and blood may be used as it is, or additives such as anticoagulants and hemagglutinating agents may be added. Usually, when blood is left without adding an additive or a coagulant is added, fibrinogen in the blood changes to fibrin, and blood coagulation progresses. Alternatively, it may be used after a treatment such as centrifugation, or may be used after a chemical treatment.
[0057]
In the present invention, it is also a preferred embodiment to fix the hydrophilizing agent to the surface of the disc-shaped separation element. The immobilization of the hydrophilizing agent can be performed physically or chemically. By immobilizing the hydrophilizing agent on the separation element, the affinity between the separation element and blood is increased. Therefore, when separating blood into blood cells and plasma or serum, the pressure loss can be reduced and the separation speed can be increased. The kind of hydrophilizing agent is not particularly limited.
[0058]
The container used in the present invention is not limited as long as it has an inlet and an outlet and can accommodate a disc-shaped separation element inside. However, it is preferable that the shape of the container is such that the blood supplied from the inlet can move concentrically from the outer peripheral portion to the central portion of the separation element. Specifically, as shown in FIG. 1, when the separation element is installed, the inner wall comes into contact with the upper and lower surfaces of the disk-shaped separation element, and a gap with a certain width is formed between the inner wall and the outer peripheral portion. Is preferred.
[0059]
The inlet of the container may be provided at a position where the supplied blood can be introduced into the separation element from its outer periphery. The outlet of the container may be provided on the lower surface of the separation element and at a position corresponding to the hole provided in the separation element. The size and number of the inlets and outlets may be appropriately set according to the amount of blood to be processed.
[0060]
The pressure difference applied to the inlet and outlet of the container during blood supply is 0.03 kg / cm2~ 5kg / cm2Preferably, 0.05 kg / cm2~ 3kg / cm2Is more preferable. Pressure difference is 5kg / cm2If it is larger, the blood delivery speed is too fast and the difference in the transit time between plasma or serum and blood cells is short, making it difficult to collect plasma or serum, or erythrocytes are hemolyzed due to high pressure In addition, the device and the filter may be damaged, which is not preferable. The pressure difference is 0.03 kg / cm2If it is smaller, the load on the blood in the separation element is small, so if a highly hydrophobic separation element is used, blood cannot be sent into the separation element, it takes too much processing time, This is not preferable because there is no difference in the moving speed between plasma or serum and blood cells in the separation element, and the separation of plasma or serum may be insufficient.
[0061]
Examples of the material for forming the container include polycarbonate, polypropylene, polyethylene, vinyl chloride, ABS resin, nylon and other plastics, glass, metal and the like. Of these, polycarbonate, polypropylene, etc., which are inexpensive, lightweight, hard to break, and excellent in moldability are preferable.
[0062]
Plasma is obtained by removing only the blood cell component from the blood component, but in the present invention, it means substantially free of blood cells. That is, for example, even plasma obtained by centrifuging blood cannot completely prevent a small amount of red blood cells, white blood cells, platelets or blood cell debris from being mixed. In the present invention, it is assumed that 99.9% or more of blood cells in blood before separation is substantially removed. If this level of blood cells is removed, the effect of blood cells will not appear in the clinical laboratory data of the plasma obtained.
[0063]
Serum is obtained by removing some or all of the coagulation factors including fibrinogen from plasma. In the present invention, fibrinogen in the obtained permeate is quantified, and if this is detected, plasma, Serum is defined as below the limit.
[0064]
A plurality of plasma or serum separation filters of the present invention may be used in combination. In order to further improve the separation between plasma or serum components and blood cells, they may be connected in series. What is necessary is just to connect in parallel if the amount of process liquids is made to increase.
Furthermore, the plasma or serum separation filter of the present invention can be combined with a sampling container and used as an integral type. In this case, it can be easily applied to an automatic analyzer having a mechanism for automatically supplying a constant amount of blood sample to the separation filter unit of the present invention and automatically replacing the filter. Become.
[0065]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
[0066]
Example 1
[Production of container]
Actually, the plasma / serum separation filter shown in FIG. 1 was prepared. As the container, a disk-shaped container having a hollow inside made of polycarbonate was used. The size of the container was set so that the inner diameter of the container was 30.0 mm and the inner height was 7.0 mm. The inlet of the container was formed by providing a through hole having a diameter of 2.0 mm at the upper surface end of the container shown in FIG. The outlet of the container was formed by providing a through hole having a diameter of 2.0 mm at the center of the bottom of the container shown in FIG.
[0067]
[Production of separation element]
As the disc-shaped separation element, a polyethylene terephthalate ultrafine fiber nonwoven fabric having an average fiber diameter of 1.8 μm obtained by a melt blow method (weight per unit area: 43.9 g / m)2) Was cut into a circular shape having a diameter of 29.5 mm and a thickness of about 0.5 mm, and a laminate (weight of the laminate: 1.44 g) was used. The separation element was filled inside the container so that it was concentric with the container as in FIG. 1 and the width of the gap between the inner wall and the outer periphery of the container was 0.25 mm. The density of polyethylene terephthalate is 1.38 g / cm.ThreeThe filling rate is 0.30 g / cmThreeThe mean hydrodynamic radius is 1.62 μm, and the blood inlet cross-sectional area of the separation element is 7 mm × 29.5 mm × π = 648.4 mm.2The blood channel diameter (D) is 28.74 mm.
[0068]
[Separation Element Hole Formation]
A drill was inserted from the outlet provided in the center of the bottom surface of the separation filter obtained above, and a hole having a depth of 7 mm and a diameter of 1.5 mm penetrating the separation element was provided in the center of the separation element. Since the blood flow path length (L) is 14.00 mm, L / D is 0.49.
[0069]
[Blood supply]
The plasma or serum separation filter of the present invention obtained above was connected to a peristaltic pump, ACD solution was added as an anticoagulant, and bovine blood adjusted to 41% hematocrit was fed at a flow rate of 10 ml / min.
[0070]
[Evaluation]
After observing the flow of blood when flowing 2 ml, 4 ml, and 5 ml of blood, disassemble the filter and peel off the polyethylene terephthalate microfiber non-woven fabric that is the internal separation element one by one. The condition was observed.
[0071]
The results are shown in FIG. FIG. 2 is a view showing a cross section of the separation element used in Example 1 cut in the thickness direction, and shows a state before blood feeding and after blood feeding. 2 (a) shows before blood feeding, FIG. 2 (b) shows after 2ml feeding, FIG. 2 (c) shows after 4ml feeding, and FIG. 2 (d) shows after 5ml feeding.
[0072]
(1) When 2 ml of blood is flowed: As shown in FIG. 2 (b), the blood enters from the inlet of the filter case, goes to the gap between the inner wall of the container and the outer peripheral portion of the separation element, and then reaches the center from the outer peripheral portion. It penetrated into the separation element toward the part.
[0073]
(2) When 4 ml of blood is flowed: As shown in FIG. 2 (c), the penetration of blood into the separation element proceeds and the blood flows uniformly. At the blood tip portion in the separation element, the blood cell moving speed decreased by passing through the gap between the ultrafine fiber nonwoven fabrics, and the serum was separated.
[0074]
(3) When 5 ml of blood flowed: As shown in FIG. 2D, the separated serum started to flow out of the filter through the outlet provided in the center of the container of the filter. When 0.82 ml of serum was collected, efflux of blood cells that had permeated later started. Therefore, the amount of serum obtained is 0.82 ml. In this case, almost the entire surface of the upper part of the separation element is colored with blood, so that almost no unrecovered serum remains in the separation element.
[0075]
Example 2
Example, except that a drill is inserted from the outlet provided in the central part of the bottom surface of the separation filter and a hole having a length of 3.5 mm and a diameter of 1.5 mm that does not penetrate the separation element is provided in the central part of the separation element. The plasma or serum separation filter of the present invention was completed in the same manner as in 1.
When blood was fed to this plasma or serum separation filter in the same manner as in Example 1, the amount of serum obtained was 0.71 ml.
[0076]
Example 3
The plasma or serum separation filter of the present invention was the same as in Example 1 except that a disc-shaped polyvinyl formal sponge having an average pore diameter of 12 μm, a porosity of 86%, a diameter of 29.5 mm, and a thickness of 7.2 mm was used as the separation element. Was completed. A difference of 0.2 mm between the height of the inside of the container and the thickness of the sponge was set as an allowance between the container and the sponge. The separation element is provided with the same through-hole as in the first embodiment.
Further, the cross-sectional area of the blood inlet of the separation element is 7 mm × 29.5 mm × π = 648.4 mm.2Since the blood channel diameter (D) is 28.74 mm and the blood channel length (L) is 14.00 mm, L / D is 0.49.
When human blood of 46% hematocrit to which no anticoagulant was added was fed to this filter at a flow rate of 10 ml / min using the same peristaltic pump as in Example 1, 1.5 ml of serum could be collected.
[0077]
Comparative Example 1
A plasma or serum separation filter was completed in the same manner as in Example 1 except that no hole was provided in the separation element. In the separation element, the density of polyethylene terephthalate is 1.38 g / cm.ThreeThe filling rate is 0.30 g / cmThreeThe mean hydrodynamic radius is 1.62 μm, and the blood inlet cross section of the container is 7 mm × 29.5 mm × π = 648.4 mm2Since the blood channel diameter (D) is 28.74 mm and the blood channel length (L) is 14.75 mm, L / D is 0.51.
[0078]
FIG. 3 is a view showing a conventional plasma or serum separation filter, and shows the plasma or serum separation filter obtained above. FIG. 3A shows a cross section cut in the vertical direction, and FIG. 3B shows a cross section cut in a direction perpendicular to the vertical direction. The plasma or serum separation filter shown in FIG. 3 has the same configuration as that shown in FIG. 1 except that the
[0079]
Next, blood was fed in the same manner as in Example 1, and after observing the blood flow state when the blood flowed 2 ml, 4 ml, and 5 ml, respectively, the filter was disassembled and the polyethylene terephthalate, which is an internal separation element, was extremely fine. The fiber nonwoven fabric was peeled off one by one, and the actual separation status and blood flow were confirmed.
[0080]
The results are shown in FIG. FIG. 4 is a view showing a cross section of the separation element used in Comparative Example 1 cut in the thickness direction, and shows a state before blood feeding and after blood feeding. 4A shows before blood feeding, FIG. 4B shows after 2 ml feeding, FIG. 4C shows after 4 ml feeding, and FIG. 4D shows after 5 ml feeding.
[0081]
(1) When 2 ml of blood is flowed: As shown in FIG. 4 (b), after the blood has entered from the filter case inlet, it has entered the gap between the inner wall of the container and the outer peripheral portion of the separation element, and then the center from the outer peripheral portion. It penetrated into the separation element toward the part.
[0082]
(2) When 4 ml of blood is flowed: As shown in FIG. 4 (c), the penetration of blood into the separation element proceeds and the blood flows uniformly. At the blood tip portion in the separation element, the blood cell moving speed decreased by passing through the gap between the ultrafine fiber nonwoven fabrics, and the serum was separated.
[0083]
(3) When 5 ml of blood is flowed: As shown in FIG. 4 (d), the separated serum starts to flow out of the filter from the outlet provided in the center of the filter container, and 0.5 ml of serum is collected. At that stage, the blood cell spillage that had penetrated later started. Further, in this case, the sheet of the lowermost layer of the separation element (the layer closest to the outlet portion of the filter container) is colored with blood on the entire surface, but moves away from the outlet of the filter container toward the upper part of the separation element. )), It was observed that there was a lot of serum separated but not recovered in the center.
[0084]
Comparative Example 2
A plasma or serum separation filter was completed in the same manner as in Example 3 except that no hole was provided in the separation element. The blood inlet cross-sectional area of the separation element is 7 mm × 29.5 mm × π = 648.4 mm.2Since the blood channel diameter (D) is 28.74 mm and the blood channel length (L) is 14.75 mm, L / D is 0.51.
As in Example 3, when human blood of 46% hematocrit to which no anticoagulant was added was fed to this filter, 1.1 ml of serum could be collected.
[0085]
From Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 and 2, it can be seen that the amount of plasma or serum remaining in the separation element can be reduced by forming a hole in the separation element. That is, if the plasma or serum separation filter of the present invention is used, the collection efficiency of plasma or serum can be increased.
[0086]
【The invention's effect】
As described above, if the plasma or serum separation filter of the present invention is used, a large amount of plasma or serum can be obtained from a small blood volume. Therefore, plasma or serum can be collected efficiently, and damage to the subject can be reduced.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a diagram showing an example of a plasma or serum separation filter of the present invention.
FIG. 2 is a cross-sectional view of the separation element used in Example 1 cut in the thickness direction, showing a state before blood feeding and after blood feeding.
FIG. 3 is a view showing a conventional plasma or serum separation filter.
FIG. 4 is a cross-sectional view of the separation element used in Comparative Example 1 cut in the thickness direction, showing a state before blood feeding and after blood feeding.
[Explanation of symbols]
1 Container entrance
2 Container outlet
3 Separation element
4 containers
5 Clearance between the outer periphery of the separation element and the inner wall of the container
6 Part of the separation element where blood cells penetrate
7 Part of the separation element where plasma or serum penetrates
8 holes
Claims (9)
分離素子は、血液を該分離素子の外周部から該分離素子の中央部に向かって移動させ、血液中の血球と血漿あるいは血清との間に移動速度差を生じさせて、該中央部で血漿あるいは血清を採取し得るものであり、該中央部に該分離素子面に対し垂直に、直径が０．１ｍｍ〜３ｍｍの孔を設けたことを特徴とする血漿あるいは血清分離フィルター。A container having an inlet and an outlet for blood, and a disc-shaped separation element installed inside the container;
The separation element moves blood from the outer peripheral part of the separation element toward the center part of the separation element, thereby creating a movement speed difference between blood cells in the blood and plasma or serum. Alternatively, a plasma or serum separation filter, wherein serum can be collected, and a hole having a diameter of 0.1 mm to 3 mm is provided in the central portion perpendicular to the surface of the separation element.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00802598A JP3932639B2 (en) | 1998-01-19 | 1998-01-19 | Plasma or serum separation filter |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00802598A JP3932639B2 (en) | 1998-01-19 | 1998-01-19 | Plasma or serum separation filter |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11197237A JPH11197237A (en) | 1999-07-27 |
| JP3932639B2 true JP3932639B2 (en) | 2007-06-20 |
Family
ID=11681810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00802598A Expired - Fee Related JP3932639B2 (en) | 1998-01-19 | 1998-01-19 | Plasma or serum separation filter |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3932639B2 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006340842A (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-21 | Kao Corp | Absorbent article |
| JP2006340841A (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-21 | Kao Corp | Absorbent article |
| WO2006132279A1 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Kao Corporation | Absorptive article |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6138608A (en) * | 1984-07-31 | 1986-02-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | Equipment and process for separating solid from liquid |
| JP2800122B2 (en) * | 1988-10-07 | 1998-09-21 | テルモ株式会社 | Body fluid filtration device |
| JPH03123629A (en) * | 1989-10-04 | 1991-05-27 | Terumo Corp | Water purifier and manufacture thereof |
| JPH04208856A (en) * | 1990-12-03 | 1992-07-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | Method and instrument for separating serum or plasma from whole blood |
| JP3311091B2 (en) * | 1993-06-27 | 2002-08-05 | テルモ株式会社 | Filter for separating white blood cells and filter for separating white blood cells and platelets |
| JP4078460B2 (en) * | 1995-06-09 | 2008-04-23 | 東洋紡績株式会社 | Plasma separation filter, plasma separation method and plasma separation apparatus using the same |
-
1998
- 1998-01-19 JP JP00802598A patent/JP3932639B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11197237A (en) | 1999-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4885134B2 (en) | Blood separation device and method for separating liquid component fraction from whole blood | |
| JP3664328B2 (en) | Method for preparing plasma or serum sample | |
| US7993847B2 (en) | Plasma or serum separation membrane and filter apparatus including the plasma or serum separation membrane | |
| US4753776A (en) | Blood separation device comprising a filter and a capillary flow pathway exiting the filter | |
| US5135719A (en) | Blood separation device comprising a filter and a capillary flow pathway exiting the filter | |
| JP3685283B2 (en) | Plasma collection tool | |
| KR20150133774A (en) | Methods and devices for sample collection and sample separation | |
| JP2016534769A (en) | Hollow fiber membrane filter agent for processing whole blood made of ceramic and processing method for separating plasma / serum from whole blood using the same | |
| AU2014241115A1 (en) | Plasma separation from blood using a filtration device and methods thereof | |
| BR102012013533A2 (en) | plasma separation | |
| US10843111B2 (en) | Process of separating blood plasma/serum from whole blood | |
| JP6366025B2 (en) | Plasma separator and plasma separation method | |
| EP0937981B1 (en) | Method of separating serum from whole blood | |
| JP4006551B2 (en) | Plasma or serum separation filter | |
| JP3932639B2 (en) | Plasma or serum separation filter | |
| JP4078460B2 (en) | Plasma separation filter, plasma separation method and plasma separation apparatus using the same | |
| JP3870468B2 (en) | Plasma or serum separation filter | |
| JP3644169B2 (en) | Plasma or serum separation filter and plasma or serum separation method | |
| JP3722255B2 (en) | Plasma or serum separation filter | |
| JPH11180876A (en) | Separation of plasma or serum | |
| JPH0763769A (en) | Method and device for removing solid component from humor | |
| JPH023464B2 (en) | ||
| JPH10170508A (en) | Blood-filtering method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040810 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060621 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060704 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060831 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070227 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070312 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100330 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110330 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110330 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120330 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120330 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130330 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140330 Year of fee payment: 7 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |