JP3927253B2

JP3927253B2 - Sucralfate formulation

Info

Publication number: JP3927253B2
Application number: JP01729496A
Authority: JP
Inventors: 幸嗣樫村; 小澤　　浩一
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-02-02
Filing date: 1996-02-02
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2016-02-02
Also published as: JPH08268895A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は非酸性状態の粘膜損傷等に適応可能なスクラルファート含有製剤に関し、さらに詳しくは分子中にカルボキシル基を２つ以上有するか又は水酸基を１つ以上有する有機カルボン酸及びスクラルファートを含有してなるスクラルファート製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
スクラルファートは胃潰瘍及び十二指腸潰瘍治療剤として日本薬局方に収載され、広く用いられている医薬品である。その作用機作として抗ペプシン作用、制酸作用等が知られているが、主作用としては酸性下で粘着性の高いゲル状となり潰瘍面を被覆する作用及び酸性下で血漿タンパクと結合して潰瘍面を被覆する粘膜保護作用が考えられている。しかし、粘膜潰瘍部分への選択的結合のためには胃酸酸性下でのゲルの形成が必須であり、酸の存在しない小腸、結腸、皮膚等においては物理的な吸着を除き、化学的な潰瘍部分への結合、付着は起こらない。
【０００３】
これまで小腸、結腸等の粘膜への付着性を高めて、スクラルファートを適用させた例はほとんど見あたらず、わずかに特開昭６２−１９０１２７号公報に記載されているように、コラーゲンを添加して傷部位への適用をした例が見られる程度である。また潰瘍性大腸炎への適用については、メチルセルロースやプロピルセルロース等を増粘剤として添加し調製したスクラルフェート懸濁剤を経腸投与する例が知られている（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，ｖｏｌ．２４，ｐｐ．１０１４，１９８９又はＥｎｄｏｓｃｏｐｙ，ｖｏｌ．１８，ｐｐ．１１５，１９８６等参照）が、この製剤では潰瘍部への付着は期待できない等の問題を有していた。
【０００４】
一方、スクラルファートへ有機酸を添加する例については、特公平５−３５１３０号公報にスクラルファート懸濁液中にリン酸塩又はクエン酸塩を添加する例が記載されている。これは有機酸の塩を用いて、懸濁剤の分散性を高めているものであるが、潰瘍部への付着性を高めることは期待できない。また特表平５−５０００５２号公報にはスクラルファートに有機酸と炭酸塩を加えて発泡錠をつくる技術が開示されているが、これは発泡錠として胃への適用を目的としているものであり、また炭酸塩を使用していることから潰瘍部への付着性を高めるものでもない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上述した従来の課題に鑑み、非酸性下の粘膜潰瘍部分へスクラルファートを有効的に付着させる製剤について、鋭意研究を重ねた結果、分子中にカルボキシル基を２つ以上有するか又は水酸基を１つ以上有する有機カルボン酸及びスクラルファートを含有してなるスクラルファート製剤が非酸性下の粘膜潰瘍部分への付着性を高めることを見出し、本発明に至った。
【０００６】
本発明で使用される有機カルボン酸は、分子中にカルボキシル基を２つ以上有するか又は水酸基を１つ以上有する有機カルボン酸である。またこのような有機カルボン酸のうち、水への溶解度が５％以上、好ましくは１０％以上であるものは好適に使用することができる。
【０００７】
さらに本発明の有機カルボン酸の酸解離定数（ｐＫ１）は４以下のものが好ましく用いることができる。ｐＫ１が４以上になると、スクラルフェートと反応しにくく、本発明が目的とする高い付着性もあまり期待できない。
【０００８】
これらの条件を満たす有機カルボン酸としては、例えばクエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸等が挙げられ、好ましくはクエン酸、リンゴ酸を用いることができる。さらに好ましくはリンゴ酸が挙げられる。
【０００９】
本発明のスクラルファート製剤中の有機カルボン酸とスクラルファートの組成比は、重量比で１：１〜１：２０、好ましくは１：３〜１：１０がよく、下限として１：１〜１：３の間、上限としては１：１５〜１：２０の間で用いることができる。有機カルボン酸の組成比が上記の範囲よりも少ないと、スクラルファートの付着性が見られず、また多い場合は有機カルボン酸がスクラルファートを溶解させたり、過剰量の有機カルボン酸による刺激性を惹起し、実際の製剤には適さない。
【００１０】
これらの有機カルボン酸は製剤中で粉末状態であってもよいし、溶液であってもよい。またスクラルファートと有機カルボン酸は製剤中に別々に存在してもよいし、あらかじめ反応させた状態で用いてもよい。
【００１１】
本発明で使用されるスクラルファートは、アルサルミン（登録商標、中外製薬株式会社製）の商品名で市販されているもの、また合成工程から得られるものにかかわらず用いることができる。スクラルファートを合成する場合は、例えば特公昭４４−１１６７３号、同４４−１６０３７号、同５−７６９２７号、国際公開ＷＯ９２０４０３０号公報等に記載された製法により製造することができる。また、各合成工程で得られた未乾燥粉末あるいはこれを乾燥して得られるスクラルファートも使用することができる。
【００１２】
本発明のスクラルファート製剤は錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、トローチ剤、坐剤、丸剤、チュワブル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、ローション剤、軟膏剤、パップ剤、エリキシル剤等の剤型で使用することができる。これらの剤型に製剤化するには薬学上許容しうる液体または固体状の適当な担体、賦形剤、分散剤、充填剤、増量剤、溶剤、乳化剤、添加剤、滑沢剤、防腐剤、香料、湿潤剤、風味補正剤、染料、緩衝物質等の補助剤を加えて行うことができる。
【００１３】
錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、トローチ剤、丸剤、チュワブル剤等の固形製剤を調製するには、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、デンプン、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース等の担体、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン等の添加剤を加えて常法により行うことができる。このような製剤は経口で投与するのに好ましく、食道炎、十二指腸潰瘍等の上部消化管の潰瘍に適用できる。
【００１４】
またセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレン−無水マレイン酸共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体等の腸溶性被膜を施して、小腸、結腸等で崩壊させる腸溶性製剤として製剤化することもできる。
【００１５】
固形製剤を調製するには、例えばスクラルファートと有機カルボン酸をそれぞれ適当な賦形剤等を加えて造粒等の加工を行い、粉末状態で混合し、粉末のままあるいはカプセル、錠剤等に成型して製剤とすることができる。また水に分散させたスクラルファートに有機カルボン酸を加えて反応させ、これを乾燥して粉末とした後、同様にカプセル、錠剤等に成型して製剤化することもできる。
【００１６】
また液剤を調製するには、例えば精製水、生理食塩水、エタノール・プロピレングリコール・グリセリン・ポリエチレングリコール等のアルコール類、トリアセチン等の溶媒を用いて行うことができる。液剤を調製するには、スクラルファートと有機カルボン酸をそれぞれ懸濁液、溶液あるいは粉末の状態にして容器にいれ、必要ならば使用時に水を加えた後、両者を混合し液剤に調製する。また両成分を予め反応させて液剤としてもよい。
【００１７】
さらに直腸炎、潰瘍性大腸炎等の下部消化管疾患に対しては、例えば懸濁剤、溶液剤等を注腸容器に入れて注腸剤とするか、坐剤に調製して、経腸投与とするのが好ましい。また腸溶性顆粒剤、腸溶性錠剤、腸溶性カプセル剤等に調製して経口投与することもできる。この他、スクラルファートと有機カルボン酸に水を加えてゲル状とし、これに必要に応じ適当な基剤を加えて軟膏、クリームの外用剤とし、褥瘡等の皮膚潰瘍、口内炎等の口腔内粘膜の潰瘍に適用することもできる。褥瘡等の皮膚潰瘍には散剤、懸濁剤等に調製することもでき、口内炎等の口腔内粘膜の潰瘍には、トローチ剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、錠剤等に調製して用いることもできる。
【００１８】
本発明のスクラルファート製剤に親水性高分子を添加することにより、粘性を持たせて、潰瘍部分への滞留性及び粘膜への親和性を増大させることができる。このような親水性高分子としては、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、アルギン酸プロピレングリコールエステル、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。
【００１９】
また、懸濁剤として使用する場合には、デンプン及び／又はデンプン誘導体を分散剤として用いることが好ましく、このようなデンプン及び／又はデンプン誘導体としては、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、モチトウモロコシデンプン、モチゴメデンプン、デンプン酢酸エステル、デンプンコハク酸エステル、デンプン硝酸エステル、デンプン燐酸エステル、デンプンキサントゲン酸エステル、デンプンアリルエーテル、デンプンメチルエーテル、デンプンカルボキシメチルエーテル、デンプンヒドロキシエチルエーテル、デンプンヒドロキシプロピルエーテル（ヒドロキシプロピルスターチ）等が挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルスターチが用いられる。
【００２０】
本発明のスクラルファート製剤は経口的あるいは非経口的、例えば経腸、口腔内、局所的に投与することができ、その投与量は投与剤型、患者の性別、体型、体質及び年齢等により適宜選択できるが、通常１日１〜４回、１回５〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００２１】
【実施例】
以下、本発明について実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。
【００２２】
実施例１
０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）生理食塩溶液１５ｍｌ中に、スクラルファート／ＢＳＡが０．０５，０．１及び０．１５となるようスクラルファート及び有機カルボン酸（クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸）を秤量する。３７℃で３０分インキュベーションして、１００ｍｌにメスアップした後、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過してＢＳＡと結合したコンプレックスを除き、試料溶液とする。溶液中のＢＳＡをプロテインアッセイ試薬で定量して結合率を求め、結合率５０％となるスクラルファート量を求める。これをスクラルファートのみのＣＬＢ緩衝液中で測定した５０％スクラルファート量の値との比をとり、ＢＳＡ結合比とする。この値はタンパク結合のしやすさを表し、潰瘍部付着性の指標となる。各種有機カルボン酸及びコントロールの塩酸を添加した系のＢＳＡ結合比を図１に示す。
【００２３】
クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、グルコン酸及びグルクロン酸については、塩酸よりも高い値を示し、クエン酸及びリンゴ酸は特に高い値を示した。
【００２４】
実施例２
日本白色種ウサギに３％酢酸溶液０．２ｍｌを肛門よりカテーテルで注入して酢酸潰瘍を作出させ、１日後スクラルファートにクエン酸と水を加えてゲル状にした試料を調製し、スクラルファート１００ｍｇ／ｋｇ相当をカテーテルで経腸投与した。投与後３時間にウサギを放血屠殺して大腸を摘出し、潰瘍部及び非潰瘍部を幅１ｃｍで採取し、付着しているアルミニウムを抽出し原子吸光法で定量した。結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】

【００２６】
表１に示すようにクエン酸の配合によりスクラルファートは潰瘍部に選択的に付着し、また添加しないスクラルファートよりも最大５倍の付着量を示した。
【００２７】
実施例３
実施例２と同様にして、大腸酢酸潰瘍を作出した日本白色種ウサギに、２．５％ヒドロキシプロピルスターチ糊を加えた１０％スクラルファート懸濁液にリンゴ酸を添加した製剤を調製し、スクラルファート１００ｍｇ／ｋｇ相当をカテーテルで経腸投与した。投与後３時間にウサギを放血屠殺して大腸を摘出し、潰瘍部及び肛門部を採取し、付着しているアルミニウムを抽出定量した。結果を表２に示す。
【００２８】
【表２】

【００２９】
表２に示すように腸内で分散しやすいスクラルファート懸濁製剤においても潰瘍部へ選択的に付着し、リンゴ酸の添加により付着量が増加することが認められた。
【００３０】
実施例４
以下の処方に従い各成分を取り、混合打錠を行い、１錠２９３ｍｇの錠剤を製造した。
【００３１】
スクラルファート乾燥末２００ｍｇ
クエン酸５０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム１２．５ｍｇ
結晶セルロース３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ
【００３２】
実施例５
以下の処方に従い各成分を取り、混合カプセル充填した。これに下記のコーティング処方液をカプセル重量に対し固形分として１０％コーティングし、腸溶性のカプセル剤を得た。
【００３３】
（カプセル処方）
スクラルファート乾燥末８０部
クエン酸２０部
マクロゴール６０００１０部
（コーティング処方）
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１０部
マクロゴール６０００１部
ステアリン酸２部
塩化メチレン５０部
エタノール５０部
【００３４】
実施例６
実施例２と同様にして、大腸酢酸潰瘍を作出した日本白色ウサギに、２．５％ヒドロキシプロピルスターチ糊を加えた１０％スクラルファート懸濁液１０ｍｌに１９．２％リンゴ酸１ｍｌを加えた製剤（Ａ）及びリンゴ酸水溶液を加えない製剤（Ｂ）をそれぞれ調製し、スクラルファート１００ｍｇ／ｋｇ相当量をカテーテルでそれぞれ経腸投与した。投与後１時間、３時間、６時間後にそれぞれウサギを放血屠殺して大腸を摘出し、潰瘍部に付着しているアルミニウムを抽出定量した。付着量をスクラルファート量に換算した。結果を表３に示す。
【００３５】
【表３】

【００３６】
実施例７
以下の処方に従い各成分をとり、充分混合して散剤を得た。
【００３７】
スクラルファート乾燥末８００ｍｇ
リンゴ酸１６０ｍｇ
マンニトール３５ｍｇ
軽質無水ケイ酸５ｍｇ
【００３８】
実施例８
以下の処方に従い各成分をとり、混合後打錠を行い、１錠１６００ｍｇのトローチ剤を製造した。
【００３９】
スクラルファート乾燥末１０００ｍｇ
リンゴ酸３００ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００２００ｍｇ
白糖８０ｍｇ
サッカリンナトリウム１０ｍｇ
香料１０ｍｇ
【００４０】
実施例９
以下の処方に従い各成分をとり、ヒドロキシプロピルスターチを１０倍量の精製水で糊化した後、混合して懸濁剤を製造した。
【００４１】
スクラルファート乾燥末１０００ｍｇ
乳酸２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルスターチ２００ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸メチル３ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル２ｍｇ
香料１０ｍｇ
無水エタノール５０ｍｇ
精製水を加えた全量１０ｍｌ
【００４２】
実施例１０
以下の処方に従い各成分をとり、顆粒１、顆粒２それぞれヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液を結合剤として練合、押出造粒を行い、２種の顆粒を混合して顆粒剤とした。
【００４３】
顆粒１
スクラルファート乾燥末１０００ｍｇ
コーンスターチ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇ
顆粒２
酒石酸３００ｍｇ
乳糖５００ｍｇ
コーンスターチ１００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇ
【００４４】
実施例１１
以下の処方に従い各成分をとり、混合後打錠を行い、１錠２０００ｍｇのチュワブル錠を製造した。
【００４５】
スクラルファート乾燥末１０００ｍｇ
グルクロン酸３００ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００１００ｍｇ
白糖５９０ｍｇ
アスパルテーム１０ｍｇ
【００４６】
実施例１２
以下の処方に従い各成分をとり、基剤を溶融したのち分散、撹拌し、成形して２３０ｍｇの坐剤を製造した。
【００４７】
スクラルファート乾燥末１０００ｍｇ
グルコン酸３００ｍｇ
ポリエチレングリコール１５４０１４００ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００６００ｍｇ
【００４８】
実施例１３
以下の処方に従い各成分をとり、よく混合し軟膏剤を製造した。
【００４９】
スクラルファート乾燥末１０部
マレイン酸４部
局方親水軟膏８６部
【００５０】
【発明の効果】
本発明のスクラルファート製剤は、非酸性下の粘膜潰瘍部分へのスクラルファートの付着性を高めることができ、食道炎、十二指腸潰瘍等の上部消化管潰瘍以外にも、直腸炎、潰瘍性大腸炎等の下部消化管潰瘍、褥瘡等の皮膚潰瘍、口内炎等にも適用できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】各種有機カルボン酸を添加した場合のＢＳＡ結合比とスクラルファートの当量比を示したグラフである。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a sucralfate-containing preparation that can be applied to mucosal damage in a non-acidic state, and more specifically, contains an organic carboxylic acid having two or more carboxyl groups or one or more hydroxyl groups in the molecule and sucralfate. It relates to a sucralfate formulation.
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
Sucralfate is a widely used drug listed in the Japanese Pharmacopoeia as a treatment for gastric and duodenal ulcers. As its mechanism of action, anti-pepsin action, antacid action, etc. are known, but the main action is to form a highly sticky gel under acidity and to cover the ulcer surface and to bind to plasma proteins under acidity Mucosal protective action covering the ulcer surface is considered. However, for selective binding to the mucosal ulcer part, gel formation under acidic conditions of gastric acid is indispensable. In the small intestine, colon, skin, etc. where acid is not present, chemical ulcers are excluded except for physical adsorption. Bonding or adhesion to the part does not occur.
[0003]
Until now, there has been almost no example of applying sucralfate with improved adhesion to mucous membranes such as the small intestine and colon. As described in JP-A-62-190127, It is only to the extent that an example of application to a wound site can be seen. For application to ulcerative colitis, an example of enteral administration of sucralfate suspension prepared by adding methylcellulose or propylcellulose as a thickener is known (Scan. J. Gastroenterol., Vol. 24, pp. 1014, 1989 or Endoscopy, vol. 18, pp. 115, 1986, etc.), however, this preparation has a problem that it cannot be expected to adhere to the ulcer.
[0004]
On the other hand, as for an example of adding an organic acid to sucralfate, JP-B-5-35130 describes an example of adding phosphate or citrate into sucralfate suspension. Although this uses the salt of an organic acid and is improving the dispersibility of a suspension agent, it cannot anticipate improving the adhesiveness to an ulcer part. In addition, Japanese Patent Publication No. 5-500052 discloses a technique for making an effervescent tablet by adding an organic acid and carbonate to sucralfate, which is intended for application to the stomach as an effervescent tablet, Moreover, since carbonate is used, it does not increase the adhesion to the ulcer.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
In light of the conventional problems described above, the present inventors have conducted extensive research on a preparation that effectively attaches sucralfate to a non-acidic mucosal ulcer part. As a result, the present inventors have two or more carboxyl groups in the molecule, or The present inventors have found that a sucralfate preparation containing an organic carboxylic acid having at least one hydroxyl group and sucralfate improves adhesion to a non-acidic mucosal ulcer portion, and has led to the present invention.
[0006]
The organic carboxylic acid used in the present invention is an organic carboxylic acid having two or more carboxyl groups or one or more hydroxyl groups in the molecule. Of these organic carboxylic acids, those having a solubility in water of 5% or more, preferably 10% or more can be suitably used.
[0007]
Furthermore, the acid dissociation constant (pK1) of the organic carboxylic acid of the present invention is preferably 4 or less. When pK1 is 4 or more, it does not easily react with sucralfate, and the high adhesion intended by the present invention cannot be expected so much.
[0008]
Examples of organic carboxylic acids that satisfy these conditions include citric acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid, lactic acid, gluconic acid, glucuronic acid, and the like, and preferably citric acid and malic acid can be used. More preferably, malic acid is used.
[0009]
The composition ratio of the organic carboxylic acid and sucralfate in the sucralfate preparation of the present invention is 1: 1 to 1:20, preferably 1: 3 to 1:10 by weight, and the lower limit is 1: 1 to 1: 3. In the meantime, the upper limit may be between 1:15 and 1:20. If the composition ratio of the organic carboxylic acid is less than the above range, the adherence of sucralfate is not seen, and if it is more, the organic carboxylic acid dissolves the sucralfate or causes irritation by an excessive amount of the organic carboxylic acid. Not suitable for actual preparations.
[0010]
These organic carboxylic acids may be in a powder state or a solution in the preparation. Further, sucralfate and organic carboxylic acid may be present separately in the preparation, or may be used in a pre-reacted state.
[0011]
The sucralfate used in the present invention can be used regardless of what is marketed under the trade name of Alsalmine (registered trademark, manufactured by Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) or obtained from the synthesis process. When synthesizing sucralfate, for example, it can be produced by a production method described in JP-B Nos. 44-11673, 44-16037, No. 5-76927, International Publication No. WO9204030, and the like. Moreover, the undried powder obtained by each synthetic | combination process or the sucralfate obtained by drying this can also be used.
[0012]
The sucralfate preparation of the present invention is a tablet, granule, fine granule, capsule, powder, powder, troche, suppository, pill, chewable, liquid, emulsion, suspension, lotion, ointment, papp It can be used in a dosage form such as an agent and an elixir. In order to formulate these dosage forms, a suitable pharmaceutically acceptable liquid or solid carrier, excipient, dispersant, filler, extender, solvent, emulsifier, additive, lubricant, preservative , Fragrances, wetting agents, flavor correcting agents, dyes, buffer substances and the like can be added.
[0013]
To prepare solid preparations such as tablets, granules, fine granules, capsules, powders, powders, troches, pills, chewables etc., for example, sodium bicarbonate, calcium carbonate, starch, sucrose, mannitol, A carrier such as carboxymethyl cellulose and an additive such as calcium stearate, magnesium stearate, glycerin and the like can be added in a conventional manner. Such a preparation is preferable for oral administration, and can be applied to ulcers of the upper gastrointestinal tract such as esophagitis and duodenal ulcer.
[0014]
In addition, enteric coating such as cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyvinyl alcohol phthalate, styrene-maleic anhydride copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer is applied, and enteric disintegration in the small intestine, colon, etc. It can also be formulated as a formulation.
[0015]
In order to prepare a solid preparation, for example, sucralfate and organic carboxylic acid are each added with appropriate excipients, etc., processed for granulation, etc., mixed in a powder state, and molded into a powder or capsule, tablet, etc. To form a preparation. Alternatively, the organic carboxylic acid may be added to and reacted with sucralfate dispersed in water, and after drying to form a powder, it may be similarly molded into a capsule, a tablet or the like to be formulated.
[0016]
The liquid preparation can be prepared, for example, using purified water, physiological saline, alcohols such as ethanol, propylene glycol, glycerin, and polyethylene glycol, and a solvent such as triacetin. In order to prepare a liquid agent, sucralfate and organic carboxylic acid are each made into a suspension, solution or powder state and put into a container. If necessary, water is added at the time of use, and both are mixed to prepare a liquid agent. Moreover, it is good also as a liquid agent by making both components react beforehand.
[0017]
Furthermore, for lower gastrointestinal diseases such as proctitis and ulcerative colitis, for example, a suspension, solution, etc. are placed in an enema container to make an enema or prepared as a suppository, and enteral Administration is preferred. It can also be prepared orally administered into enteric granules, enteric tablets, enteric capsules and the like. In addition, water is added to sucralfate and organic carboxylic acid to form a gel, and if necessary, an appropriate base is added to make an external preparation for ointment and cream. It is used for skin ulcers such as pressure ulcers and oral mucosa such as stomatitis. It can also be applied to ulcers. For skin ulcers such as pressure ulcers, powders and suspensions can be prepared. For ulcers of the oral mucosa such as stomatitis, troches, suspensions, powders, granules, tablets, etc. are used. You can also.
[0018]
By adding a hydrophilic polymer to the sucralfate preparation of the present invention, it is possible to impart viscosity and increase the retention in the ulcer portion and the affinity to the mucous membrane. Examples of such hydrophilic polymers include alginic acid, sodium alginate, hydroxypropyl starch, propylene glycol alginate, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylstarch, carboxyvinyl polymer, etc. Is mentioned.
[0019]
When used as a suspending agent, it is preferable to use starch and / or a starch derivative as a dispersant. Examples of such starch and / or starch derivative include wheat starch, rice starch, corn starch, and potato starch. , Waxy maize starch, glutinous starch, starch acetate, starch succinate, starch nitrate, starch phosphate, starch xanthate, starch allyl ether, starch methyl ether, starch carboxymethyl ether, starch hydroxyethyl ether, starch hydroxy A propyl ether (hydroxypropyl starch) etc. are mentioned, Preferably a hydroxypropyl starch is used.
[0020]
The sucralfate preparation of the present invention can be administered orally or parenterally, for example enteral, buccal, or topical, and the dosage is appropriately selected depending on the dosage form, patient's sex, body type, constitution, age, etc. However, it is usually 1 to 4 times a day, 5 to 200 mg / kg once, preferably 10 to 100 mg / kg.
[0021]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated in detail based on an Example, this invention is not restrict | limited by these examples.
[0022]
Example 1
In 15 ml of 0.5% bovine serum albumin (BSA) physiological saline solution, sucralfate and organic carboxylic acid (citric acid, malic acid, maleic acid, so that sucralfate / BSA is 0.05, 0.1 and 0.15). Lactic acid, gluconic acid, glucuronic acid). Incubate at 37 ° C. for 30 minutes, make up to 100 ml, filter through a 0.22 μm membrane filter to remove the complex bound to BSA, and use this as the sample solution. BSA in the solution is quantified with a protein assay reagent to determine the binding rate, and the sucralfate amount that results in a binding rate of 50% is determined. The ratio of this to the value of the 50% sucralfate amount measured in the CLB buffer containing sucralfate alone is taken as the BSA binding ratio. This value represents the ease of protein binding and serves as an index of ulcer adhesion. FIG. 1 shows the BSA binding ratio of the system to which various organic carboxylic acids and control hydrochloric acid were added.
[0023]
Citric acid, malic acid, maleic acid, lactic acid, gluconic acid and glucuronic acid showed higher values than hydrochloric acid, and citric acid and malic acid showed particularly high values.
[0024]
Example 2
A Japanese white rabbit was injected with 0.2 ml of a 3% acetic acid solution from the anus through a catheter to create an acetic acid ulcer. One day later, a sample prepared by adding citric acid and water to sucralfate was prepared, and sucralfate 100 mg / kg. The equivalent was enterally administered with a catheter. Three hours after administration, the rabbits were exsanguinated to remove the large intestine, and ulcers and non-ulcers were collected with a width of 1 cm, and adhered aluminum was extracted and quantified by atomic absorption spectrometry. The results are shown in Table 1.
[0025]
[Table 1]

[0026]
As shown in Table 1, sucralfate was selectively attached to the ulcer portion by the addition of citric acid, and the maximum amount was 5 times that of sucralfate not added.
[0027]
Example 3
In the same manner as in Example 2, a preparation was prepared by adding malic acid to a 10% sucralfate suspension in which 2.5% hydroxypropyl starch paste was added to a Japanese white rabbit producing a colonic acetic acid ulcer, and sucralfate 100 mg. / Kg equivalent was enterally administered with a catheter. Three hours after administration, the rabbit was exsanguinated to remove the large intestine, and the ulcer and anus were collected to extract and quantify the adhered aluminum. The results are shown in Table 2.
[0028]
[Table 2]

[0029]
As shown in Table 2, even in the sucralfate suspension preparation which is easily dispersible in the intestine, it was found that the sucralfate suspension was selectively attached to the ulcer part, and the amount of adhesion was increased by the addition of malic acid.
[0030]
Example 4
Each component was taken according to the following formulation, mixed tableting was performed, and 1 tablet of 293 mg was manufactured.
[0031]
Sucralfate dry powder 200mg
Citric acid 50mg
Carboxymethylcellulose calcium 12.5mg
Crystalline cellulose 30mg
Magnesium stearate 0.5mg
[0032]
Example 5
Each component was taken according to the following formulation and filled into a mixed capsule. The following coating formulation liquid was coated 10% as a solid content with respect to the capsule weight to obtain an enteric capsule.
[0033]
(Capsule prescription)
Sucralfate dry powder 80 parts Citric acid 20 parts Macrogol 6000 10 parts (coating formulation)
Hydroxypropylmethylcellulose phthalate 10 parts Macrogol 6000 1 part Stearic acid 2 parts Methylene chloride 50 parts Ethanol 50 parts
Example 6
A formulation in which 1 ml of 19.2% malic acid was added to 10 ml of 10% sucralfate suspension added with 2.5% hydroxypropyl starch paste to Japanese white rabbits that produced colonic acetic acid ulcer in the same manner as in Example 2 ( A) and a preparation (B) to which no malic acid aqueous solution was added were prepared, and sucralfate equivalent to 100 mg / kg was enterally administered through a catheter. One hour, three hours, and six hours after administration, the rabbits were exsanguinated to remove the large intestine, and the aluminum adhering to the ulcer was extracted and quantified. The amount of adhesion was converted to the amount of sucralfate. The results are shown in Table 3.
[0035]
[Table 3]

[0036]
Example 7
According to the following formulation, each component was taken and mixed well to obtain a powder.
[0037]
Sucralfate dry powder 800mg
Malic acid 160mg
Mannitol 35mg
Light anhydrous silicic acid 5mg
[0038]
Example 8
Each component was taken according to the following prescription, tableted after mixing, and 1600 mg lozenges were produced.
[0039]
Sucralfate dry powder 1000mg
Malic acid 300mg
Polyethylene glycol 6000 200mg
White sugar 80mg
Saccharin sodium 10mg
Fragrance 10mg
[0040]
Example 9
Each component was taken according to the following formulation, gelatinized hydroxypropyl starch with 10 times the amount of purified water, and mixed to prepare a suspension.
[0041]
Sucralfate dry powder 1000mg
Lactic acid 250mg
Hydroxypropyl starch 200mg
Methyl parahydroxybenzoate 3mg
Propyl parahydroxybenzoate 2mg
Fragrance 10mg
Absolute ethanol 50mg
Total volume of purified water plus 10ml
[0042]
Example 10
Each component was taken according to the following formulation, kneaded using a 5% aqueous solution of hydroxypropylcellulose as a binder for each of granules 1 and 2 and extruded to form a granule by mixing the two types of granules.
[0043]
Granule 1
Sucralfate dry powder 1000mg
Cornstarch 50mg
Hydroxypropylcellulose 10mg
Granule 2
Tartaric acid 300mg
Lactose 500mg
Cornstarch 100mg
Hydroxypropylcellulose 10mg
[0044]
Example 11
Each component was taken according to the following prescription, tableted after mixing, and 1 tablet 2000mg chewable tablet was manufactured.
[0045]
Sucralfate dry powder 1000mg
Glucuronic acid 300mg
Polyethylene glycol 6000 100mg
Sucrose 590mg
Aspartame 10mg
[0046]
Example 12
Each component was taken according to the following formulation, and the base was melted, dispersed, stirred and molded to produce 230 mg of suppository.
[0047]
Sucralfate dry powder 1000mg
Gluconic acid 300mg
Polyethylene glycol 1540 1400mg
Polyethylene glycol 6000 600mg
[0048]
Example 13
Each component was taken according to the following formulation and mixed well to produce an ointment.
[0049]
Sucralfate dry powder 10 parts Maleic acid 4 parts Pharmacopoeia hydrophilic ointment 86 parts
【The invention's effect】
The sucralfate preparation of the present invention can enhance the adhesion of sucralfate to a non-acidic mucosal ulcer part, and in addition to upper gastrointestinal ulcers such as esophagitis and duodenal ulcers, such as proctitis and ulcerative colitis It can also be applied to lower gastrointestinal ulcers, skin ulcers such as pressure ulcers, and stomatitis.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the BSA bond ratio and sucralfate equivalent ratio when various organic carboxylic acids are added.

Claims

At least one organic carboxylic acid and sucralfate selected from the group consisting of citric acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid, lactic acid, gluconic acid, and glucuronic acid, and the composition ratio of the organic carboxylic acid to sucralfate is 1: 3 The sucralfate formulation which improved the adhesiveness of the sucralfate to the mucosal ulcer site | part of a non-acidic area | region contained so that it might become 1:10.

The preparation according to claim 1, wherein the solubility of the organic carboxylic acid in water is 5% or more.

The preparation according to claim 1 or 2, wherein the acid dissociation constant of the organic carboxylic acid is 4 or less.

The preparation according to claim 1 or 2, wherein the solubility of the organic carboxylic acid in water is 5% or more and the acid dissociation constant is 4 or less.

The preparation according to claim 2 or 4, wherein the solubility of the organic carboxylic acid in water is 10% or more.

The preparation according to any one of claims 1 to 5, wherein the organic carboxylic acid is citric acid or malic acid or a mixture thereof.

The preparation according to any one of claims 1 to 6, wherein the organic carboxylic acid is malic acid.

The preparation according to any one of claims 1 to 7, wherein a hydrophilic polymer is added.

The hydrophilic polymer was selected from the group consisting of alginic acid, sodium alginate, hydroxypropyl starch, propylene glycol alginate, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylstarch and carboxyvinyl polymer. The preparation according to claim 8, which is at least one kind.

The preparation form is a dosage form selected from the group consisting of suspensions, powders, tablets, capsules, granules, suppositories, ointments, chewables, and lozenges. The formulation described.

The therapeutic agent according to any one of claims 1 to 10 , wherein the peptic ulcer is proctitis.

The therapeutic agent according to any one of claims 1 to 10, wherein the peptic ulcer is ulcerative colitis.

Stomatitis therapeutic agent comprising a formulation according to any one of claims 1 to 10.