JP3927129B2

JP3927129B2 - Manufacturing method for biochemical analysis unit

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Publication number: JP3927129B2
Application number: JP2003024827A
Authority: JP
Inventors: 彰史嘉藤; 賢二中嶌
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2002-01-31
Filing date: 2003-01-31
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2023-01-31
Also published as: JP2003294745A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生化学解析用ユニット（以下、生化学分析ユニットと称する場合がある）の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、標識物質又は蛍光物質が、放射線又は蛍光を放射するときに、ノイズの発生を防止する生化学解析用ユニットに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
放射線が照射されると、放射線のエネルギーを吸収して、蓄積、記録し、その後に、特定の波長域の電磁波を用いて励起すると、照射された放射線のエネルギーの量に応じた光量の輝尽光を発する特性を有する輝尽性蛍光体が知られており、これを放射線の検出材料として用いる。放射性標識を付与した物質を、生物体に投与した後、その生物体あるいはその生物体の組織の一部を試料とし、この試料を、輝尽性蛍光体層が設けられた蓄積性蛍光体シートと一定時間重ね合わせる。これにより、放射線エネルギーを輝尽性蛍光体に、蓄積、記録することができる。その後に、輝尽性蛍光体層上に電磁波を走査して、輝尽性蛍光体を励起し、輝尽性蛍光体から放出された輝尽光を光電的に検出する。そして、ディジタル画像信号を生成し、画像処理を施して、ＣＲＴなどの表示手段上あるいは写真フイルムなどの記録材料上に、画像を再生するように構成されたオートラジオグラフィ画像検出システムが知られている（例えば、特許文献１ないし３参照。）。
【０００３】
蓄積性蛍光体シートを画像の検出材料として使用するオートラジオグラフィ画像検出システムは、写真フイルムを用いる場合とは異なり、現像処理という化学的処理が不必要であるだけでなく、得られた画像データに画像処理を施すことにより、所望のように、画像を再生し、あるいは、コンピュータによる定量解析が可能になるという利点を有している。
【０００４】
他方、オートラジオグラフィ画像検出システムにおける放射性標識物質に代えて、蛍光色素を標識物質として使用した蛍光（fluorescence) 画像検出システムが知られている。この蛍光画像検出システムによれば、蛍光画像を読み取ることによって、遺伝子配列、遺伝子の発現レベル、実験用マウスにおける投与物質の代謝、吸収、排泄の経路、状態、蛋白質の分離、同定、あるいは、分子量、特性の評価などをおこなうことができる。例えば、電気泳動されるべき複数種の蛋白質分子を含む溶液を、ゲル支持体上で、電気泳動させた後に、ゲル支持体を蛍光色素を含んだ溶液に浸すなどして、電気泳動された蛋白質を染色し、励起光によって、蛍光色素を励起して、生じた蛍光を検出することによって、画像を生成し、ゲル支持体上の蛋白質分子の位置および量的分布を検出したりすることができる。あるいは、ウェスタン・ブロッティング法により、ニトロセルロースなどの転写支持体上に、電気泳動された蛋白質分子の少なくとも一部を転写し、目的とする蛋白質に特異的に反応する抗体を蛍光色素で標識して調製したプローブと蛋白質分子とを会合させる。さらに、特異的に反応する抗体にのみ結合する蛋白質分子を選択的に標識し、励起光によって、蛍光色素を励起して、生じた蛍光を検出する。それから、画像を生成し、転写支持体上の蛋白質分子の位置および量的分布を検出したりすることができる。また、電気泳動させるべき複数のＤＮＡ断片を含む溶液中に、蛍光色素を加えた後に、複数のＤＮＡ断片をゲル支持体上で電気泳動させる。あるいは、蛍光色素を含有させたゲル支持体上で、複数のＤＮＡ断片を電気泳動させる。または、複数のＤＮＡ断片を、ゲル支持体上で、電気泳動させた後に、ゲル支持体を、蛍光色素を含んだ溶液に浸すなどして、電気泳動されたＤＮＡ断片を標識し、励起光により、蛍光色素を励起して、生じた蛍光を検出することにより、画像を生成し、ゲル支持体上のＤＮＡの分布を検出することができる。また、複数のＤＮＡ断片をゲル支持体上で電気泳動させた後に、ＤＮＡを変性（de‐naturation) し、次いで、サザン・ブロッティング法により、ニトロセルロースなどの転写支持体上に、変性ＤＮＡ断片の少なくとも一部を転写し、目的とするＤＮＡと相補的なＤＮＡもしくはＲＮＡを蛍光色素で標識して調製したプローブと変性ＤＮＡ断片とをハイブリダイズさせる。その後に、プローブＤＮＡもしくはプローブＲＮＡと相補的なＤＮＡ断片のみを選択的に標識し、励起光によって、蛍光色素を励起して、生じた蛍光を検出することにより、画像を生成し、転写支持体上の目的とするＤＮＡの分布を検出したりすることができる。さらに、標識物質によって標識した目的とする遺伝子を含むＤＮＡと相補的なＤＮＡプローブを調製して、転写支持体上のＤＮＡとハイブリダイズさせ、酵素を、標識物質により標識された相補的なＤＮＡと結合させた後、蛍光基質と接触させて、蛍光基質を蛍光を発する蛍光物質に変化させ、励起光によって、生成された蛍光物質を励起して、生じた蛍光を検出することにより、画像を生成し、転写支持体上の目的とするＤＮＡの分布を検出したりすることもできる。この蛍光画像検出システムは、放射性物質を使用することなく、簡易に、遺伝子配列などを検出することができるという利点がある。
【０００５】
また、同様に、蛋白質や核酸などの生体由来の物質を支持体に固定し、化学発光基質と接触させることによって化学発光を生じさせる標識物質により、選択的に標識し、標識物質によって選択的に標識された生体由来の物質と化学発光基質とを接触させる。化学発光基質と標識物質との接触によって生ずる可視光波長域の化学発光を、光電的に検出して、ディジタル画像信号を生成し、画像処理を施して、ＣＲＴなどの表示手段あるいは写真フィルムなどの記録材料上に化学発光画像を再生して、遺伝子情報などの生体由来の物質に関する情報を得るようにした化学発光検出システムも知られている。
【０００６】
さらに、近年、スライドガラス板や多孔質膜などのユニット表面上の異なる位置に、ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ｃＤＮＡ（ｍＲＮＡを鋳型にして合成した相補的ＤＮＡ）、ＤＮＡ、ＲＮＡなど、生体由来の物質と特異的に結合可能で、かつ、塩基配列や塩基の長さ、組成などが既知の特異的結合物質を、スポッター装置を用いて、滴下して、多数の独立したスポットを形成する。次いで、ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ｍＲＮＡなど、抽出、単離などによって、生体から採取され、あるいは、さらに、化学的処理、化学修飾などの処理が施された生体由来の物質であって、蛍光物質、色素などの標識物質によって標識された物質をハイブリダイズさせたマイクロアレイを作製する。そのマイクロアレイに、励起光を照射して、蛍光物質、色素などの標識物質から発せられた蛍光などの光を光電的に検出して、生体由来の物質を解析するマイクロアレイ画像検出システムが開発されている。このマイクロアレイ画像検出システムによれば、ガラス板や多孔質フイルムなどの支持体上に複数種類の物質を検出するための多数のスポットからなるマイクロアレイを形成した生化学分析ユニットが用いられる。生化学分析ユニット表面上の異なる位置に、数多くの特異的結合物質のスポットを高密度に形成して、標識物質によって標識された生体由来の物質をハイブリダイズさせることによって、短時間に、生体由来の物質を解析することが可能になるという利点がある。
【０００７】
また、多孔質膜などのユニット表面上の異なる位置に、ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡなど、生体由来の物質と特異的に結合可能で、かつ、塩基配列や塩基の長さ、組成などが既知の特異的結合物質を、スポッター装置を用いて、滴下して、多数の独立したスポットを形成する。次いで、ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ｍＲＮＡなど、抽出、単離などによって、生体から採取され、あるいは、さらに、化学的処理、化学修飾などの処理が施された生体由来の物質であって、放射性標識物質によって標識された物質をハイブリダイズさせたマイクロアレイを作製する。そのマイクロアレイを輝尽性蛍光体を含む輝尽性蛍光体層が形成された蓄積性蛍光体シートと密着させて、輝尽性蛍光体層を露光し、しかる後に、輝尽性蛍光体層に励起光を照射し、輝尽性蛍光体層から発せられた輝尽光を光電的に検出して、生体由来の物質を解析する放射性標識物質を用いたマイクロアレイ画像検出システムも開発されている。
【０００８】
【特許文献１】
特公平１−６０７８２号公報（第１０−１３頁、第２図）
【特許文献２】
特公平１−６０７８４号公報（第９−１２頁、第１図）
【特許文献３】
特公平４−３９５２号公報（第１０−１３頁、第２図）
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、放射性標識物質を用いたマイクロアレイ画像検出システムにあっては、輝尽性蛍光体層を露光する際、多孔質膜などのユニット表面上に形成されたスポットに含まれた放射性標識物質の放射線エネルギーが非常に大きいため、放射性標識物質から発せられる電子線が多孔質膜などのユニット内部で散乱し、隣接するスポットに含まれた放射性標識物質によって露光されるべき輝尽性蛍光体層の領域に入射し、あるいは、放射性標識物質から発せられた電子線が散乱し、隣接するスポットに含まれた放射性標識物質から発せられた電子線が混ざり合って、輝尽性蛍光体層の領域に入射し、その結果、輝尽光を光電的に検出して生成された放射線画像中にノイズを生成し、各スポットの放射線量を定量して、生体由来の物質を解析する際、定量性が悪化するという問題があり、スポットを近接して形成して高密度化しようとする場合には、特に著しい定量性の悪化が認められた。
【００１０】
隣接するスポットに含まれた放射性標識物質から発せられる電子線の散乱に起因するノイズを防止して、かかる問題を解消するためには、必然的に、隣接するスポット間の距離を大きくすることが必要になり、スポットの密度が低下し、検査効率を低下させるという問題があった。
【００１１】
さらに、生化学解析の分野においては、多孔質膜などのユニット表面上の異なる位置に、スポット状に形成されたホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡなど、生体由来の物質と特異的に結合可能で、かつ、塩基配列や塩基の長さ、組成などが既知の特異的結合物質に、放射性標識物質に加えて、化学発光基質と接触させることによって化学発光を生じさせる標識物質および／または蛍光物質によって標識された生体由来の物質をハイブリダイズさせて、選択的に標識し、放射性標識物質によって、輝尽性蛍光体層を露光した後、あるいは、放射性標識物質による輝尽性蛍光体層の露光に先立って、化学発光基質とを接触させて、化学発光基質と標識物質との接触によって生ずる可視光波長域の化学発光を光電的に検出し、および／または、励起光を照射して、蛍光物質から発せられる蛍光を光電的に検出して、生体由来の物質を解析することも要求されている。かかる場合にも、スポットから発せられた化学発光や蛍光が多孔質膜などのユニット内で散乱し、あるいは、スポットから発せられた化学発光や蛍光が散乱して、隣接するスポットから発せられた化学発光や蛍光と混ざり合い、その結果、化学発光を光電的に検出して生成した化学発光画像および／または蛍光を光電的に検出して生成した蛍光画像中にノイズを生成するという問題があった。
【００１２】
また、生化学分析の費用を安くするために、生化学分析ユニットを効率良く製造することが望まれている。
【００１３】
本発明は上記課題を解決するためのものであり、ノイズの発生を抑えて精度の高い生化学解析が可能な生化学解析用ユニットを効率よく製造する方法を提供することを目的とする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、請求項１記載の発明では、放射線および／または光が透過しないか減衰する材料から形成された基板であって、前記基板に複数の孔が設けられ、さらに前記複数の孔に吸着性材料が充填されてなる生化学解析用ユニットの製造方法において、帯状の孔開き基板と帯状の吸着性材料とを連続的に搬送しながら、前記基板と前記吸着性材料とを重ねて加圧し、前記基板の孔内に前記吸着性材料を連続的に充填している。
【００１５】
また、請求項２記載の発明では、放射線および／または光が透過しないか減衰する材料から形成された基板であって、前記基板に複数の孔が設けられ、さらに前記複数の孔に吸着性材料が充填されてなる生化学解析用ユニットの製造方法において、孔開き基板と前記吸着性材料とを間欠的に搬送し、この間欠搬送の停止中に前記基板と前記吸着性材料とを重ねて加圧し、前記基板の孔内に前記吸着性材料を充填している。
【００１６】
前記孔開き基板の一方の面に、スチレンブタジエンゴム、アクリロニトリルブタジエンゴムのうちのいずれかからなるゴム状接着剤を塗工することが好ましい。前記加圧を加圧部材により行ない、この加圧部材の前記基板と接する面の温度を、前記接着剤のガラス転移温度以上で、かつ前記接着剤、前記基板、前記吸着性材料の全てのものの融点以下にすることがより好ましい。
【００１７】
前記加圧を加圧部材により行い、前記加圧部材の前記吸着性材料と接する面の算術平均粗さＲａは、０．３μｍ以上であることが好ましい。あるいは、前記加圧を加圧部材により行い前記加圧部材の前記吸着性材料と接する面は、疎水性樹脂がコーティングされていることが好ましい。あるいは、前記加圧を加圧部材により行い前記加圧部材の前記吸着性材料と接する面は、疎水性樹脂を含浸させたクロムメッキまたはニッケルメッキ処理を施されていることが好ましい。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を説明するが、本発明はこれらに限定されない。また、以下の説明に用いる用語などは、本発明の好ましい例を示すものであって、本発明の用語の意義や技術的な範囲を示すものではない。
【００１９】
図１の長尺生化学分析シート１は、孔３が複数設けられている基板２と、多孔質材料４とから形成されている。この多孔質材料４は、長尺吸収シートとして用いられ、その一部は多孔質材料として孔３に充填され、吸着性領域５を形成する。各吸着性領域５には、構造または特性が既知の特異的結合物質が滴下され、その後の処理により固定化されている。この長尺生化学分析シート１は、所定サイズに切断され、生化学分析ユニット（生化学解析用ユニット）となり、所定個数の吸着性領域５を有する。生化学分析ユニットを検査に使う場合は、マイクロアレイを構成する各吸着性領域５に生体由来の物質が点着される。標識物質としては、放射性物質又は蛍光物質又は化学発光物質を用いることができる。
【００２０】
前記基板２の材質としては、例えば、金属、セラミックのように、放射線または光を透過させないか、減衰させる材質が好ましい。また、孔を開ける加工が容易であるプラスチックを前記基板として用いる場合は、放射線または光をより一層減衰させるために、粒子をプラスチック内部に分散させることが好ましい。
【００２１】
前記金属としては、銅、銀、金、亜鉛、鉛、アルミニウム、チタン、錫、クロム、鉄、ニッケル、コバルト、タンタルあるいは、ステンレス鋼や黄銅などの合金があげられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００２２】
前記プラスチックとしては、ポリエチレンやポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレートなどのアクリル樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリエチレンナフタレートやポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、ナイロン−６やナイロン−６６などの脂肪族ポリアミド、ポリイミド、ポリスルフォン、ポリフェニレンサルファイド、ポリジフェニルシロキサンなどのケイ素樹脂、ノボラックなどのフェノール樹脂、エポキシ樹脂、ポリウレタン、酢酸セルロースやニトロセルロースなどのセルロース類、ブタジエン−スチレン共重合体などのコポリマー、さらには前記プラスチックをブレンドすることがあげられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００２３】
放射線または光を減衰させるために、前記のプラスチックに金属酸化物粒子やガラス繊維などを充填することが好ましく、金属酸化物粒子としては、二酸化ケイ素、アルミナ、二酸化チタン、酸化鉄、酸化銅などがあげられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００２４】
前記セラミック材料としては、アルミナ、ジルコニア、マグネシア、石英等があげられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００２５】
放射線または光を減衰させるという意味は、生化学解析ユニットの吸着性領域５の標識物質から発する放射線または光が、隣接する吸着性領域５に到達する強度が弱くなることをいい、その強度の低下は１／５以下になることが好ましく、１／１０以下になることがより好ましい。
【００２６】
放射性標識した試料からの電子線などの放射線を効果的に遮蔽するためには、基板２の平均密度は、一般には０．６ｇ／ｃｍ³以上であり、好ましくは１〜２０ｇ／ｃｍ³の範囲にあり、特に好ましくは２〜１０ｇ／ｃｍ³の範囲にある。電子線の透過距離は密度に反比例するので、放射性物質が、³²Ｐ、³³Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁴Ｃなどのような一般的な放射性同位元素（ＲＩ）であれば、基板２の平均密度をこの範囲とすることにより、各吸着性領域５内に固定されることになる試料のＲＩからの電子線を基板２の隔壁で遮蔽して、電子線の透過、散乱による放射線画像の分解能の低下を防ぐことができる。
【００２７】
前記基板２の厚みは、一般には５０〜１０００μｍの範囲にあり、好ましくは１００〜５００μｍの範囲にある。
【００２８】
前記基板２に開ける孔３は、吸着性領域５の密度を高めるために、孔３の開口部の面積（サイズ）は一般には５ｍｍ²未満であり、好ましくは１ｍｍ²未満であり、０．３ｍｍ²未満がより好ましく、０．０１ｍｍ²未満がさらに好ましい。そして、好ましくは０．００１ｍｍ²以上である。
【００２９】
孔３のピッチ（隣接する二つの孔の中心から中心までの距離）Ｐ１は一般には０．０５〜３ｍｍの範囲にあり、孔３の間隔（隣接する二つの孔の端部から端部までの最短距離）Ｌ１は、一般には０．０１〜１．５ｍｍの範囲にある。孔３の数（密度）は、一般には１０個／ｃｍ²以上であり、好ましくは１００個／ｃｍ²以上、より好ましくは５００個／ｃｍ²以上、更に好ましくは１０００個／ｃｍ²以上である。そして、好ましくは１０００００個／ｃｍ²以下、そして特に好ましくは１００００個／ｃｍ²以下である。なお、これらは全て、必ずしも、図１に示したように等間隔で設けられている必要はなく、幾つかのブロック（単位）に別れてブロック毎に複数の孔３が設けられていてもよい。
【００３０】
前記基板２に複数の孔３を開ける方法として、ピンで打ちぬくパンチングがあげられる。効率を高めるために、図２に示すように、複数のピン９を配置して孔同士の間隔の整数倍の距離だけ離して配置して１回のパンチで複数の孔３を開けることが好ましい。
【００３１】
前記基板２に複数の孔３を開ける方法として、電極の配列パターンが孔のパターンと同一である放電電極を、油や空気などの電気的絶縁流体中で、接地された基板に接近させ、前記放電電極に高電圧をパルス状に印加することで、引き起こされる放電に伴う熱により、基板を揮発する放電加工が上げられる。
【００３２】
前記基板２の複数の孔３は、フォトリソグラフィとエッチングによって設けても良い。図３（ａ）に示すように、長尺サポート１０の上に、光又は紫外線感光性樹脂を塗布して形成したコート層８がある。このコート層８の上にホールパターン７ａを有するマスク７が重ねられる。光又は紫外線６をマスク７を通してコート層８に照射して、ホールパターン７ａ周囲のコート層８を硬化させる。この後に、コート層８を有機溶剤中に浸漬し、光未照射部を有機溶剤中に溶出させて除去するエッチングによって、コート層８に複数の孔を設けた後に、長尺サポート１０から剥離すると、図３（ｂ）に示すようなコート層８には、多数の孔３が形成され、これを基板に用いる。長尺サポート１０としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリテトラフルオロエチレンなどが挙げられるが、本発明はこれらに限定されるわけではない。
【００３３】
前記コート層８の材料としては、紫外線硬化性組成物が好ましく用いられる。該紫外線硬化性組成物は、光重合開始剤と紫外線硬化性樹脂原料から成る。光重合開始剤は、光重合を開始させる源を含む任意の物質であってよい。例えば、水素引き抜き型開始剤（例、ベンゾフェノン系開始剤）またはラジカル開裂型開始剤（例、アセトフェノン系開始剤、トリアジン系開始剤）を用いることができる。また、本発明で用いる紫外線硬化性樹脂原料の例としては、アクリル酸エステル類（例、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル）、メタクリル酸エステル類（例、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、エチレングリコールジメタクリレート）多価アルコールと（メタ）アクリル酸とのエステル（例、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、１，４−ジクロヘキサンジアクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート）、ペンタエリスリトールトリ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、トリメチロールエタントリ（メタ）アクリレート、ジペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート、ジペンタエリスリトールペンタ（メタ）アクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサ（メタ）アクリレート、１，２，３−シクロヘキサンテトラメタクリレート、ポリウレタンポリアクリレート、ポリエステルポリアクリレート）が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。これらは、単独で用いても良いし、複数種類用いても良い。
【００３４】
前記エッチング用の有機溶剤としては、前記紫外線硬化性組成物を溶解する任意の有機溶剤が用いられる。例えば、アセトンやエチルメチルケトンなどのケトン類が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００３５】
エッチングによる光未照射部の除去を容易に行うため、エッチング液中で前記長尺サポート１０に超音波を照射させながらエッチングを行うことが好ましい。
【００３６】
基板２に金属を用いる場合、電解エッチングによって複数の孔３を設けても良い。まず、金属板上に塗布されたレジストに、作製したい孔パターンが描かれたフォトマスクパターンを露光し、現像する。例えば硫酸、ふっ酸、燐酸などの強酸溶液中で、前記金属板を陽極、白金を陰極にして電気分解を行う電解エッチングによって金属板に孔を開けた後、金属板表面に残るレジストを剥離する。
【００３７】
前記基板２に複数の孔３を開ける別の方法として、エキシマレーザー、ＹＡＧレーザーなどの高出力レーザービームを、前記基板に照射して、照射部分の基板を加熱して揮発させる方法があげられる。前記基板の面に沿って、レーザービームをスキャンすることで、孔の配列が形成される。
【００３８】
本発明において、多孔質材料４は、多孔質材料あるいは繊維材料から形成される。また、多孔質材料と繊維材料とを併用して、多孔質材料４を形成することもできる。本発明において、多孔質材料４を形成するために使用される多孔質材料は、有機材料、無機材料のいずれでもよく、有機／無機複合体でもよい。
【００３９】
本発明において、多孔質材料４を形成するために使用される有機多孔質材料は、特に限定されるものではないが、活性炭などの炭素多孔質材料あるいはメンブレンフィルタを形成可能な多孔質材料が、好ましく用いられる。メンブレンフィルタを形成可能な多孔質材料としては、溶媒に溶解可能なポリマーが好ましく用いられる。そのポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、ニトロセルロース、再生セルロース、セルロースアセテート、酢酸セルロース、酪酸酢酸セルロースなど）、脂肪族ポリアミド類（例えば、ナイロン−６、ナイロン−６６、ナイロン４，１０など）、ポリオレフィン類（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレンなど）、含塩素ポリマー類（例えば、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなど）、フッ素樹脂類（例えば、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオライドなど）、ポリカーボネート、ポリスルフォン、アルギン酸及びその誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、アルギン酸／ポリリシンポリイオンコンプレックスなど）、コラーゲンなどがあげられ、これらポリマーの共重合体や複合体（混合体）も用いることができる。
【００４０】
また、多孔質材料４を形成するための繊維材料も特に限定されるものではないが、好ましくは前述したセルロース誘導体類、脂肪族ポリアミド類などが挙げられる。
【００４１】
本発明において、多孔質材料４を形成するために使用される無機多孔質材料は、特に限定されるものではないが、好ましくは、金属（例えば、白金、金、鉄、銀、ニッケル、アルミニウムなど）、金属等の酸化物（例えば、アルミナ、シリカ、チタニア、ゼオライトなど）、金属塩（例えば、ヒドロキシアパタイト、硫酸カルシウムなど）及びこれらの複合体などが挙げられる。
【００４２】
また、前記多孔質材料４の強度を高めるため、前記多孔質材料には、多孔質材料の溶媒に不溶な繊維状材料を混合させても良い。前記繊維状材料としては、多孔質材料の溶媒に不溶な材料であれば任意の材料で良い。例えば、セルロース、ガラス繊維、金属繊維が用いられる。これらは単独で用いても良いし、複数種類を用いても良い。
【００４３】
前記多孔質材料４は、ドープ（前記多孔質材料を含有している溶液）を支持体上に流延または塗布後、多孔質材料のポリマーの貧溶媒、もしくは良溶媒と貧溶媒の混合液に、浸漬した後、水洗乾燥するか、またはドープを支持体上に流延または塗布後、徐々に乾燥することにより別途作成される。なお、多孔質材料を主に構成する化合物は、ナイロン−６や、ナイロン−６６などのポリアミド樹脂が好ましいが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
図４及び図５において、基板２と多孔質材料４とは、それぞれのベースシートロール１１と多孔質シートロール１２から搬送装置（図示しない）により、連続搬送されて、プレスステーションであるローラ２２とローラ２３の間に送りこまれる。そして、ローラ２２とローラ２３とが、連続的にプレスすることにより、前記基板２と前記多孔質材料４とから長尺生化学分析シート１を作製する。そして、搬送装置により搬送して、生化学分析シートロール１３として巻き取る。
【００４５】
長尺生化学分析シート１には、孔３に多孔質材料４の一部が入り込んでいる吸着性領域５が多数形成されている。これらの吸着性領域５内には、標識物質で標識される多種類の特異的結合物質が注入される。なお、孔３内に充填されずに基板２の下面に重なっている多孔質材料４の部分は、特異的結合物質の注入前又は注入後に公知の方法で取り去っても良い。
【００４６】
図６（ａ）に示すようにローラ２２にはヒータ２６が取り付けられている。この場合、多孔質材料４は、軟化して、吸着性領域５を形成する孔３への圧入が容易に可能になる。
【００４７】
また、多孔質材料（例えば、ナイロンから形成されているものなど）４に温度をかけて加圧すると、ローラ２３に付着し多孔質材料４が破れ、連続的に加圧することができない問題がある。そこで、ローラ２３にその表面粗さ（算術平均粗さ）Ｒａが０．３μｍ以上のものを用いたり、ローラ２３の表面に疎水性樹脂をコーティングしたり、疎水性樹脂を含浸させたクロムメッキ処理及びニッケルメッキ処理を行ったりすることが好ましい。
【００４８】
図５において、２点鎖線で囲んだ部分は、長尺生化学分析シート１に加工した後に切断されて、１個の生化学分析ユニットとなるものである。この生化学分析ユニットは、例えば、１０×１０個の吸着性領域を有し、１００個の生体物質の検査に用いられている。なお、長尺生化学分析シート１の切断は、特異的結合物質の注入前又は注入後に行われる。
【００４９】
図７に示すように、基板２と多孔質材料４とを間欠的にプレスしても良い。基板２と多孔質材料４とは、間欠的にプレスステーションに送られる。このプレスステーションにおいて、上下に移動するプレス板２４，２５で基板２と多孔質材料４とが間欠的にプレスされる。なお、プレス板を用いた場合にも、多孔質材料４に温度をかけて加圧すると、プレス板２５に付着し多孔質材料４が破れ、連続的に加圧することができない問題がある。そこで、プレス板２５にその表面粗さ（算術平均粗さ）Ｒａが０．３μｍ以上のものを用いたり、プレス板２５の表面に疎水性樹脂をコーティングしたり、疎水性樹脂を含浸させたクロムメッキ処理及びニッケルメッキ処理を行ったりすることが好ましい。プレス板２４はヒータ２７によって加熱される。なお、大サイズの四角形のベースシートと大サイズの四角形の多孔質シートとを用い、プレスステーションにセットしてからプレスすることで、大サイズの生化学分析シートを作っても良い。
【００５０】
また、間欠プレスの場合に、基板２と、多孔質材料４とが、幅方向において同時にプレスされるが、所定エリア、例えば図５において、２点鎖線で囲んだエリア毎にプレスしても良い。この場合は、多孔質材料４の孔３への充填を均一にすることができる。
【００５１】
図８では、基板２の片面に予め接着剤層３０が形成されている。この接着剤層３０は、多孔質材料を孔３に強く固定する。接着剤層３０は、スチレンブタジエンゴム、アクリロニトリルブタジエンゴムなどの接着剤から形成することが好ましいが、前述したものに限定されるものではない。基板２への接着剤層３０の形成方法は、ディップ塗布、エアナイフ塗布、ブレード塗布などのコーティング方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、長尺接着剤シートを用い、これを基板２と多孔質材料４との間に入れ、これらをプレスしても良い。また、接着剤層を塗工する前に、基板２の表面を酸化処理などして、塗工が容易に行なえるようにしてもよい。前記基板２が金属の場合は、まず、陽極酸化処理などにより、金属酸化物を表面に形成する。陽極酸化処理とは、硫酸、リン酸、クロム酸液中で、前記基板である金属を陽極とし、直流電流を流すことで、酸化物を表面に形成する方法である。前記基板２がプラスチックの場合は前述のように金属酸化物粒子を分散しておく。前記基板２がセラミックの場合は、前述のような金属酸化物であればよい。
【００５２】
基板２に接着剤層３０を形成したものを用いて、ローラ２２とローラ２３とにより多孔質材料４をプレスすると、孔３に充填された多孔質材料４が剥がれることが抑制される。なお、この際に、基板２と接しているローラ２２、プレス板２４をそれぞれヒータ２６，２７により加熱すると、接着剤層３０の接着能力が向上するために好ましい。これらの機器の温度は、前記接着剤のガラス転移温度以上、かつ前記接着剤層、基板、多孔質材料を形成する全てのものの融点以下にすることがより好ましい。すなわち、接着剤のガラス転移温度より低いと、接着剤の接着能力を向上させる目的が達せられない場合が生じる。また、前記接着剤などの融点より高い温度まで加熱すると、基板などの部材の成分が変化したり、部材の形状が変形するおそれが生じるからである。なお、前記ヒータ２６，２７には、公知のいずれのものをも用いることができる。
【００５３】
また、前記多孔質材料４は一般に、空隙率（体積比）が１０〜９０％の範囲にあり、その空隙を構成する微細孔の平均孔径は０．１〜５０μｍの範囲にある。
【００５４】
前記多孔質材料への前記特異的結合物質の浸透を速めるため、放電処理によって多孔質材料表面を親水的にすることが好ましい。前記基板２が金属などの導電性材料の場合、基板２を接地して、交流高電圧を印加した電極を前記基板２に対向させる方法が挙げられる。前記基板２がプラスチックやセラミックなどの絶縁性材料の場合、接地された導電性材料の上に基板２を置き、交流高電圧を印加した電極を前記基板２に対向させる方法が挙げられる。
【００５５】
また、前記多孔質材料への前記特異的結合物質の浸透を速めるため、前記多孔質材料に界面活性剤を含浸させることが好ましい。界面活性剤としては、アニオン系、カチオン系、フッ素系のいずれの界面活性剤を用いても良い。具体的には、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、サポニン、ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノキシエトキシエチルスルホン酸ナトリウム、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、特開昭６２−１７０９５０号公報、米国特許５，３８０，６４４号公報、特開昭６３−１８８１３５号公報、などに記載のフッ素系界面活性剤、特開平６−３０１１４０号公報などに記載のポリアルキレンオキサイドやアニオン系界面活性剤などが挙げられる。
【００５６】
前記多孔質材料への前記特異的結合物質の浸透を速める方法によって、表面の水の静的接触角が６０°以下にすることが好ましく、より好ましくは５０°以下である。
【００５７】
図６（ｂ）に示す長尺生化学分析シート２８のように吸着性領域５は、多孔質材料４の表面と裏面のうちの少なくとも一方は、基板２の表面または裏面よりも基板２の内部に向かって後退していることが望ましい。このような構成とすることにより、吸着性領域５の多孔質材料４への特異的結合物質溶液の点着が容易となり、また一旦点着された特異的結合物質溶液の基板２の表面への流出や他の吸着性領域５への流出を防ぐことができるとともに、その吸着性領域５中の多孔質材料４に結合固定された特異的結合物質からの放射線の散乱を効果的に防止することができる。
【００５８】
基板２の孔３の配列および孔３の開口部の形状は、図１に示したような格子状の配列と円形の開口部に限定されるものではなく、孔３の配列や形状などは適宜変更することができる。例えば、孔３が隣接する列で互いに位置をずらして配置されたものでも良い。さらに、孔３の開口部の形状も図１に示したものに限定されるものではない。例えば、孔３の開口部が三角形、四角形、六角形、その他の多角形、楕円形、その他の各種の形状であってもよい。この他にも、孔はランダムに配置されていてもよいし、さらに、細長い長方形の孔をストライプ状に設けて、一次元方向にのみ区画化することも可能である。
【００５９】
前記吸着性領域５に固定可能な特異的結合物質としては、従来よりマイクロアレイの特異的結合物質として使用可能な各種のポリヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチドを用いることができる。例えば、ｃＤＮＡ、ｃＤＮＡの一部、ＥＳＴなどのＰＣＲ法によって増幅して調製したポリヌクレオチド（「ＰＣＲ産物」）、および合成したオリゴヌクレオチドを挙げることができる。また、ＤＮＡのホスホジエステル結合をペプチド結合に変換した人工核酸、すなわちペプチド核酸（ＰＮＡ）、もしくはそれらの誘導体であってもよい。さらに、ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡなど、生体由来の物質と特異的に結合可能で、かつ、塩基配列や塩基の長さ、組成などが既知の特異的結合物質はすべて、本発明の特異的結合物質として使用することができる。
【００６０】
前記特異的結合物質を前記吸着性領域５に滴下する方法としては、米国特許５８０７５２２号明細書のように、ピンに付着させた特異的結合物質を含む液体を、吸着性領域５に移すスポッティング方式や、特異的結合物質を含む液滴を吐出して吸着性領域５に移すインクジェット方式があげられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００６１】
前記特異的結合物質を吸着性領域５に固定する方法としては、多孔質材料４の細孔表面での物理的吸着によっても可能だが、より好ましくは化学反応または加熱または紫外線照射などの方法により化学的に結合させることが好ましい。
【００６２】
前記吸着性領域５に固定された、前記特異的結合物質と結合する特異的結合物質は、たとえば、³³Ｐなどの放射性標識物質、または、蛍光色素などの蛍光標識物質、化学発光基質と接触すると化学発光を生じる標識物質よりなる群から選ばれる１種または２種以上の標識物質によって標識されていればよい。前記特異的結合物質と、標識された生体由来の物質との特異的結合は、たとえば、ｃＤＮＡ同士のハイブリダイゼーション、抗原抗体反応、リセプター・リガンド等の反応があげられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００６３】
本発明における、放射性標識物質から発する放射線を、蓄積する輝尽性蛍光体としては、放射線のエネルギーを蓄積可能で、電磁波によって励起され、蓄積している放射線のエネルギーを光の形で放出可能なものであればよく、特に限定されるものではないが、可視光波長域の光により励起可能であるものが好ましい。具体的には、たとえば、特開昭５５−１２１４５号公報に開示されたアルカリ土類金属弗化ハロゲン化物系蛍光体（Ｂａ_1-xＭ²⁺ _x）ＦＸ：ｙＡ（ここに、Ｍ²⁺はＭｇ、Ｃａ、Ｓｒ、ＺｎおよびＣｄからなる群より選ばれる少なくとも一種のアルカリ土類金属元素、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選ばれる少なくとも一種のハロゲン、ＡはＥｕ、Ｔｂ、Ｃｅ、Ｔｍ、Ｄｙ、Ｐｒ、Ｈｅ、Ｎｄ、ＹｂおよびＥｒからなる群より選ばれる少なくとも一種の３価金属元素、ｘは０≦ｘ≦０．６、ｙは０≦ｙ≦０．２である。）、特開平２−２７６９９７号公報に開示されたアルカリ土類金属弗化ハロゲン化物系蛍光体ＳｒＦＸ：Ｚ（ここに、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選ばれる少なくとも一種のハロゲン、ＺはＥｕまたはＣｅである。）、特開昭５９−５６４７９号公報に開示されたユーロピウム付活複合ハロゲン物系蛍光体ＢａＦＸ・ｘＮａＸ’：ａＥｕ²⁺（ここに、ＸおよびＸ’はいずれも、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選ばれる少なくとも一種のハロゲンであり、ｘは０＜ｘ≦２、ａは０＜ａ≦０．２である。）、特開昭５８−６９２８１号公報に開示されたセリウム付活三価金属オキシハロゲン物系蛍光体であるＭＯＸ：ｘＣｅ（ここに、ＭはＰｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、ＹｂおよびＢｉからなる群より選ばれる少なくとも一種の三価金属元素、ＸはＢｒおよびＩのうちの一方あるいは双方、ｘは、０＜ｘ＜０．１である。）、特開昭６０−１０１１７９号公報および同６０−９０２８８号公報に開示されたセリウム付活希土類オキシハロゲン物系蛍光体であるＬｎＯＸ：ｘＣｅ（ここに、ＬｎはＹ、Ｌａ、ＧｄおよびＬｕからなる群より選ばれる少なくとも一種の希土類元素、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選ばれる少なくとも一種のハロゲン、ｘは、０＜ｘ≦０．１である。）および特開昭５９−７５２００号公報に開示されたユーロピウム付活複合ハロゲン物系蛍光体Ｍ^IIＦＸ・ａＭ^IＸ’・ｂＭ’^IIＸ''₂・ｃＭ^IIIＸ'''₃・ｘＡ：ｙＥｕ²⁺（ここに、Ｍ^IIはＢａ、ＳｒおよびＣａからなる群より選ばれる少なくとも一種のアルカリ土類金属元素、Ｍ^IはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＲｂおよびＣｓからなる群より選ばれる少なくとも一種のアルカリ金属元素、Ｍ' ^IIはＢｅおよびＭｇからなる群より選ばれる少なくとも一種の二価金属元素、Ｍ^IIIはＡｌ、Ｇａ、ＩｎおよびＴｌからなる群より選ばれる少なくとも一種の三価金属元素、Ａは少なくとも一種の金属酸化物、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選ばれる少なくとも一種のハロゲン、Ｘ’、Ｘ''およびＸ''' はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選ばれる少なくとも一種のハロゲンであり、ａは、０≦ａ≦２、ｂは、０≦ｂ≦１０^-2、ｃは、０≦ｃ≦１０^-2で、かつ、ａ＋ｂ＋ｃ≧１０^{- 2}であり、ｘは、０＜ｘ≦０．５で、ｙは、０＜ｙ≦０．２である。）が、好ましく使用し得る。
【００６４】
多孔質材料に固定された生体由来の物質と、放射性標識物質により標識された特異的結合物質とを結合させた後、蓄積性蛍光体シートを生化学分析ユニットに重ね合わせる。これによって、放射性標識物質からの放射線を蓄積性蛍光体シートの輝尽性蛍光体層に蓄積（以下は露光と称する）する。
【００６５】
生体由来物質が放射性標識物質で標識された場合には、図９（ａ）に示す蓄積性蛍光体シート３６を用いて分析が行われる。蓄積性蛍光体シート３６は、輝尽性蛍光体から形成された輝尽性蛍光体層３４と生化学分析ユニットと同じ間隔で孔３８が設けられたベース３５とからなる。孔３８には輝尽性蛍光体層３４の一部が充填され蛍光体スポット領域３９を形成している。また、蓄積性蛍光体シート３６としては、蛍光体スポット領域３９に輝尽性蛍光体を一様に塗布したものも用いることができる。さらに、シート状の輝尽性蛍光体層とそれを支持するベースとからなる蓄積性蛍光体シートを用いることもできる。
【００６６】
図９（ｂ）に示すように、前記蓄積性蛍光体シート３６上に生化学分析ユニット１ａが積層している。この生化学分析ユニット１ａは、長尺生化学分析シート１をチップに切断したものであり、ベースシート２ａと多孔質シート４ａとを持っている。この生化学分析ユニット１ａの吸着性領域５は、蓄積性蛍光体シート３６の蛍光体スポット領域３９と対向している。それにより蛍光体スポット領域３９は、放射性標識物質から放射された放射線により露光される。このように放射線のエネルギーは、蛍光体スポット領域３９に蓄積される。
【００６７】
その後に、蓄積性蛍光体シート３６は、画像読み取り装置（図１０参照）４０にセットされ、可視光で照射される。そのとき輝尽性蛍光体は、蓄積エネルギーに対応した波長の光を放出する。
【００６８】
蓄積性蛍光体シート３６の輝尽性蛍光体層３４に記録された放射性標識物質の信号（以下は画像と称する）を検出する方法を以下に示すが、必ずしもこの方法に限定されない。
【００６９】
図１０は、輝尽性蛍光体層３４に記録された放射性標識物質の画像を読み取って、画像データを生成する画像読み取り装置４０の一例を示す略斜視図である。生化学分析をするときには、事前に生化学分析ユニット１ａに蓄積性蛍光体シート３６を一定時間重ねて、蓄積性蛍光体シート３６を露光する。この露光済みの蓄積性蛍光体シート３６をステージ６０のガラスプレート６１の上にセットする。この際に、蛍光体スポット領域３９がガラスプレート６１に対向するようにする。
【００７０】
この画像読み取り装置４０は、６４０ｎｍの波長のレーザ光４４ａを発する第１のレーザ励起光源４１と、５３２ｎｍの波長のレーザ光４４ｂを発する第２のレーザ励起光源４２と、４７３ｎｍの波長のレーザ光４４ｃを発する第３のレーザ励起光源４３とを備えている。本実施態様においては、第１のレーザ励起光源４１は、半導体レーザ光源によって構成され、第２のレーザ励起光源４２および第３のレーザ励起光源４３は、第二高調波生成（Second Harmonic Generation) 素子によって構成されている。
【００７１】
第１のレーザ励起光源４１により発生されたレーザ光４４ａは、コリメータレンズ４５により平行光とされた後に、光軸Ｌａ上を進みミラー４６によって反射される。第１のレーザ励起光源４１から発せられ、ミラー４６によって反射されたレーザ光４４ａの光路には、６４０ｎｍのレーザ光を透過し、５３２ｎｍの波長の光を反射する第１のダイクロイックミラー４７および５３２ｎｍ以上の波長の光を透過し、４７３ｎｍの波長の光を反射する第２のダイクロイックミラー４８が設けられており、第１のレーザ励起光源４１により発生されたレーザ光４４ａは、第１のダイクロイックミラー４７および第２のダイクロイックミラー４８を透過して、ミラー４９、５２、５３により方向が変えられた光軸Ｌ上を進んで光学ヘッド５５に入射する。
【００７２】
他方、第２のレーザ励起光源４２より発生されたレーザ光４４ｂは、コリメータレンズ５０により平行光とされた後に、光軸Ｌｂ上を進み第１のダイクロイックミラー４７によって反射されて、その向きが９０度変えられて、第２のダイクロイックミラー４８を透過し、光軸Ｌ上を進んで光学ヘッド５５に入射する。また、第３のレーザ励起光源４３から発生されたレーザ光４４ｃは、コリメータレンズ５１によって平行光とされた後に、光軸Ｌｃ上を進み第２のダイクロイックミラー４８により反射されて、その向きが９０度変えられた後に、光軸Ｌ上を進み光学ヘッド５５に入射する。
【００７３】
光学ヘッド５５は、ミラー５６と、その中央部に孔５７が形成された孔開きミラー５８と、凸レンズ５９とを備えており、光学ヘッド５５に入射したレーザ光４４は、ミラー５６によって反射され、孔開きミラー５８に形成された孔５７および凸レンズ５９を通過して、ステージ６０のガラスプレート６１上に載置された蛍光画像を担持している蛍光体スポット領域３９に入射する。図１０においては、蛍光体スポット領域３９が、下方を向くように、ステージ６０のガラスプレート６１上に載置されている。
【００７４】
蛍光体スポット領域３９から発せられた蛍光６５は、凸レンズ５９により、平行な光にされ、孔開きミラー５８によって反射されて、凹面ミラー６６に入射する。凹面ミラー６６は、入射した蛍光６５を集光して、フィルターユニット６８に入射する。フィルターユニット６８により所定の波長の光がカットされて、フォトマルチプライヤー６９に入射し、光電的に検出される。フォトマルチプライヤー６９によって光電的に検出されて、生成されたアナログ画像データは、Ａ／Ｄ変換器７０によって、ディジタル画像データに変換され、画像データ処理装置７１に送られる。図１０には図示されていないが、光学ヘッド５５は、走査機構によって、蓄積性蛍光体シート３６の平面全体を走査することができるように移動可能に構成され、蓄積性蛍光体シート３６の全面の各蛍光体スポット領域３９が、レーザ光によって走査される。
【００７５】
【実施例】
（１）貫通孔を有する基板の作製
幅８０ｍｍ、厚み１００μｍの長尺ＳＵＳ３０４シート（基板）を用いた。孔径０．２ｍｍの円形の開口部の微細孔を、エッチングによって孔ピッチＰ１は０．３ｍｍ、孔間隔Ｌ１は０．１ｍｍで形成した。
【００７６】
（２）多孔質材料の作製
ナイロン−６６（Aldrich Chemical Company製）１４部
ギ酸６６部
水２０部
【００７７】
上記材料を均一に溶解して多孔質材料作製用の溶液を調製した。この溶液を安定した溶液状態で、乾燥膜の厚みが１６０μｍになるように、キャスティングコーターによりコート層が形成されたポリエステルシート上に流延した。次に、直ちに、ギ酸４０％水溶液を満たした凝固槽にこのポリエステルシートを浸漬して、膜中に多数の微細孔を形成した。その後にポリエステルシートを水洗、乾燥した。次にポリエステルシートからコート層を剥いで、多孔質材料とした。多孔質材料の微細孔の平均孔径は０．５μｍであった。
【００７８】
（３）生化学分析ユニット（生化学解析用ユニット）の作製
（２）で得た多孔質材料と（１）で得た基板とを重ねて、ローラ対に連続して供給した。ローラは、１５０℃に加熱した。そして、基板と多孔質材料とを４０ＭＰａ（≒４００ｋｇｆ／ｃｍ²）の圧力でプレスすることにより、連続的に長尺生化学分析シートを得た。次に長尺生化学分析シートの各吸着性領域に、一本鎖核酸断片（特異的結合物質）を点着して、固定した。その後、長尺生化学分析シートを所定サイズ（８０×７０ｍｍ）のチップに切断し、多数の生化学分析ユニット（生化学解析用ユニット）を得た。
【００７９】
（４）生化学解析用ユニットの評価
生化学解析用ユニットを水溶液に浸漬してハイブリダイズした。この水溶液は、特異的結合物質に相補性がある一本鎖核酸断片を放射性物質で標識されたものが含まれている。生化学解析用ユニットを水溶液から取り出し、水洗し、乾燥した。次に、蓄積性蛍光体シートと前記生化学解析用ユニットを重ね合わせ、室温でオートラジオグラフィー操作を行なった。この蓄積性蛍光体シートについて、放射線画像情報読取装置を用いて放射線画像の読み取りを行ったところ、生化学解析用ユニットの吸着性領域（特異的結合物質に放射性標識特異的結合物質がハイブリダイゼーションにより結合固定された領域）の放射線画像が、高分解能かつ高感度にて得られた。
【００８０】
【発明の効果】
本発明の生化学解析用ユニットの製造方法によれば、放射線および／または光が透過しないか減衰する材料から形成された基板であって、前記基板に複数の孔が設けられ、さらに前記複数の孔に吸着性材料が充填されてなる生化学解析用ユニットの製造方法において、帯状の孔開き基板と帯状の吸着性材料とを連続的に搬送しながら、前記基板と前記吸着性材料とを重ねて加圧し、前記基板の孔内に前記吸着性材料を連続的に充填したから、生化学解析用のユニットを連続的に効率よく作成することができる。これにより、特異的結合物質と、生体由来でかつ標識された物質とが結合することで発する、放射線または光を検出して、生化学解析を行うための場合に、放射線または光の散乱などによるノイズを防止して、解析の精度を高めることができる生化学解析用ユニットが得られる。また、本発明によれば、長尺生化学分析シートを連続的に製造できるので、そのシートから効率良く生化学解析用ユニットを製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係る生化学解析用ユニットの製造方法により製造された長尺生化学分析シートの概略を示す斜視図である。
【図２】複数のピンを用いたパンチングにより基板に孔を作成する方法を示す斜視図である。
【図３】フォトリソグラフとエッチングにより孔が形成された基板の作成方法を示す斜視図である。
【図４】本発明に係る生化学解析用ユニットの製造方法の一実施形態を説明するための製造ラインの概略図である。
【図５】図４に示した製造ラインの要部斜視図である。
【図６】図４に示した製造ラインの要部断面図及び長尺生化学分析シートの断面図である。
【図７】本発明に係る生化学解析用ユニットの製造方法の他の実施形態を説明するための要部を示す概略図である。
【図８】基板に接着剤層を貼付した断面図である。
【図９】（ａ）は蓄積性蛍光体シートの構成の概略を示す斜視図であり、（ｂ）はそのシート上に本発明に係る生化学解析用ユニットを配置した断面図である。
【図１０】輝尽性蛍光体層に記録された放射性標識物質の信号を読み取って、画像データを生成する画像読取り装置の一例を示す概略図である。
【符号の説明】
１ａ生化学分析ユニット
２基板
４多孔質材料
１１ベースシートロール
１２多孔質シートロール
１３生化学分析シートロール
２２，２３ローラ
２４，２５プレス板
２６，２７ヒータ
３０接着剤層[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a biochemical analysis unit (hereinafter sometimes referred to as a biochemical analysis unit). More specifically, the present invention relates to a biochemical analysis unit that prevents the generation of noise when a labeling substance or a fluorescent substance emits radiation or fluorescence.
[0002]
[Prior art]
When irradiated with radiation, the energy of the radiation is absorbed, stored, recorded, and then excited using electromagnetic waves in a specific wavelength range. A photostimulable phosphor having a property of emitting light is known and used as a radiation detection material. After administering a radioactively labeled substance to an organism, the organism or a part of the tissue of the organism is used as a sample, and this sample is used as a stimulable phosphor sheet provided with a stimulable phosphor layer. And overlap for a certain time. Thereby, radiation energy can be stored and recorded in the photostimulable phosphor. Thereafter, an electromagnetic wave is scanned on the photostimulable phosphor layer to excite the photostimulable phosphor, and the photostimulated light emitted from the photostimulable phosphor is photoelectrically detected. Also known is an autoradiographic image detection system configured to generate a digital image signal, perform image processing, and reproduce an image on a display means such as a CRT or a recording material such as a photographic film. (For example, see Patent Documents 1 to 3.)
[0003]
Unlike the case of using a photographic film, an autoradiographic image detection system that uses a stimulable phosphor sheet as an image detection material not only requires a chemical process called a development process, but also obtains obtained image data. By performing image processing on the image, there is an advantage that an image can be reproduced as desired or quantitative analysis by a computer can be performed.
[0004]
On the other hand, a fluorescence image detection system using a fluorescent dye as a labeling substance instead of the radioactive labeling substance in the autoradiographic image detection system is known. According to this fluorescence image detection system, by reading a fluorescence image, gene sequence, gene expression level, metabolism, absorption, excretion route, state, separation, identification of protein, molecular weight Evaluation of characteristics can be performed. For example, after electrophoresis of a solution containing multiple types of protein molecules to be electrophoresed on a gel support, the electrophoresed protein is immersed in a solution containing a fluorescent dye. By dyeing the dye, exciting the fluorescent dye with excitation light, and detecting the resulting fluorescence, an image can be generated and the position and quantitative distribution of the protein molecules on the gel support can be detected. . Alternatively, at least a portion of the electrophoresed protein molecule is transferred onto a transfer support such as nitrocellulose by Western blotting, and an antibody that specifically reacts with the target protein is labeled with a fluorescent dye. The prepared probe is associated with the protein molecule. Furthermore, protein molecules that bind only to the antibody that reacts specifically are selectively labeled, and the fluorescent dye is excited by excitation light to detect the generated fluorescence. An image can then be generated and the position and quantitative distribution of protein molecules on the transfer support can be detected. In addition, after adding a fluorescent dye to a solution containing a plurality of DNA fragments to be electrophoresed, the plurality of DNA fragments are electrophoresed on a gel support. Alternatively, a plurality of DNA fragments are electrophoresed on a gel support containing a fluorescent dye. Alternatively, after electrophoresis of a plurality of DNA fragments on a gel support, the electrophoretic DNA fragments are labeled by, for example, immersing the gel support in a solution containing a fluorescent dye, and excited light. By exciting the fluorescent dye and detecting the resulting fluorescence, an image can be generated and the distribution of DNA on the gel support can be detected. In addition, after electrophoresis of a plurality of DNA fragments on a gel support, the DNA is de-naturated, and then the Southern DNA blotting method is used to transfer the denatured DNA fragments onto a transfer support such as nitrocellulose. At least a part is transcribed, and a probe prepared by labeling DNA or RNA complementary to the target DNA with a fluorescent dye is hybridized with a denatured DNA fragment. After that, only the DNA fragment complementary to the probe DNA or probe RNA is selectively labeled, the fluorescent dye is excited by excitation light, and the resulting fluorescence is detected to generate an image, and the transfer support The target DNA distribution can be detected. Further, a DNA probe complementary to the DNA containing the target gene labeled with the labeling substance is prepared, hybridized with the DNA on the transcription support, and the enzyme is combined with the complementary DNA labeled with the labeling substance. After binding, contact the fluorescent substrate, change the fluorescent substrate into a fluorescent substance that emits fluorescence, excite the generated fluorescent substance with excitation light, and generate the image by detecting the generated fluorescence It is also possible to detect the distribution of the target DNA on the transfer support. This fluorescent image detection system has an advantage that a gene sequence and the like can be easily detected without using a radioactive substance.
[0005]
Similarly, biologically-derived substances such as proteins and nucleic acids are immobilized on a support, selectively labeled with a labeling substance that generates chemiluminescence by contacting with a chemiluminescent substrate, and selectively selected with a labeling substance. The labeled biological material is brought into contact with the chemiluminescent substrate. The chemiluminescence in the visible light wavelength region generated by the contact between the chemiluminescent substrate and the labeling substance is detected photoelectrically, a digital image signal is generated, image processing is performed, and a display means such as a CRT or a photographic film is used. There is also known a chemiluminescence detection system in which a chemiluminescence image is reproduced on a recording material to obtain information on a biological substance such as genetic information.
[0006]
Furthermore, in recent years, hormones, tumor markers, enzymes, antibodies, antigens, abzymes, other proteins, nucleic acids, and cDNA (synthesized using mRNA as a template at different positions on the unit surface such as glass slides and porous membranes. Complementary DNA), DNA, RNA, and other specific binding substances that can specifically bind to biologically derived substances and have known base sequences, base lengths, compositions, etc., using a spotter device, Dripping to form a number of independent spots. Subsequently, hormones, tumor markers, enzymes, antibodies, antigens, abzymes, other proteins, nucleic acids, cDNA, DNA, mRNA, etc. are collected from the living body by extraction, isolation, etc., or further, chemical treatment, chemistry A microarray is produced by hybridizing a substance derived from a living body that has been subjected to a treatment such as modification and is labeled with a labeling substance such as a fluorescent substance or a dye. A microarray image detection system has been developed that irradiates the microarray with excitation light and photoelectrically detects light such as fluorescence emitted from a labeling substance such as a fluorescent substance or a dye to analyze a biological substance. Yes. According to this microarray image detection system, a biochemical analysis unit is used in which a microarray comprising a large number of spots for detecting a plurality of types of substances is formed on a support such as a glass plate or a porous film. A large number of spots of specific binding substances are formed at different positions on the surface of the biochemical analysis unit at a high density, and a biological substance labeled with the labeling substance is hybridized in a short time. There is an advantage that it becomes possible to analyze the substance.
[0007]
In addition, specifically on hormones, tumor markers, enzymes, antibodies, antigens, abzymes, other proteins, nucleic acids, cDNA, DNA, RNA, etc. A specific binding substance that is capable of binding and whose base sequence, base length, composition, etc. are known is dropped using a spotter device to form a large number of independent spots. Subsequently, hormones, tumor markers, enzymes, antibodies, antigens, abzymes, other proteins, nucleic acids, cDNA, DNA, mRNA, etc. are collected from the living body by extraction, isolation, etc., or further, chemical treatment, chemistry A microarray is produced by hybridizing a substance derived from a living body that has been subjected to a treatment such as modification and is labeled with a radioactive labeling substance. The microarray is brought into close contact with the stimulable phosphor sheet on which the photostimulable phosphor layer containing the photostimulable phosphor is formed, and the photostimulable phosphor layer is exposed. There has also been developed a microarray image detection system using a radiolabeled substance that irradiates excitation light, photoelectrically detects the stimulated light emitted from the stimulable phosphor layer, and analyzes a substance derived from a living body.
[0008]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Publication No. 1-60782 (pages 10-13, FIG. 2)
[Patent Document 2]
Japanese Patent Publication No. 1-60784 (pages 9-12, Fig. 1)
[Patent Document 3]
Japanese Examined Patent Publication No. 4-3952 (pages 10-13, Fig. 2)
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
However, in the microarray image detection system using a radiolabeled substance, when exposing the photostimulable phosphor layer, the radiation of the radiolabeled substance contained in a spot formed on the unit surface such as a porous film is used. The area of the photostimulable phosphor layer to which the electron beam emitted from the radiolabeled substance is scattered inside the unit such as the porous film and exposed to the radiolabeled substance contained in the adjacent spot because the energy is very large Or an electron beam emitted from a radioactively labeled substance is scattered, and an electron beam emitted from a radioactively labeled substance contained in an adjacent spot is mixed and incident on the region of the stimulable phosphor layer. As a result, noise is generated in the radiation image generated by photoelectrically detecting the stimulated light, and the radiation dose at each spot is quantified to analyze the biological material. That time, there is a problem that quantitative deteriorates, when attempting to densified formed close spots, the quantification of the deterioration was observed particularly pronounced.
[0010]
In order to prevent noise caused by scattering of the electron beam emitted from the radiolabeled substance contained in the adjacent spot and eliminate such a problem, it is inevitably necessary to increase the distance between the adjacent spots. This necessitates a problem that the spot density is lowered and the inspection efficiency is lowered.
[0011]
Furthermore, in the field of biochemical analysis, hormones, tumor markers, enzymes, antibodies, antigens, abzymes, other proteins, nucleic acids, cDNAs formed in spots at different positions on the unit surface such as a porous membrane In addition to a radiolabeled substance, a chemiluminescent substrate and a specific binding substance capable of specifically binding to a substance derived from a living body such as DNA, RNA, etc. and having a known base sequence, base length, composition, etc. A labeling substance that generates chemiluminescence by contact and / or a biological substance labeled with a fluorescent substance is hybridized and selectively labeled, and the photostimulable phosphor layer is exposed with a radioactive labeling substance. Contact the chemiluminescent substrate with the labeling substance after or before the exposure of the photostimulable phosphor layer with the radioactive labeling substance. Therefore, it is also possible to photoelectrically detect the chemiluminescence in the visible light wavelength region and / or irradiate excitation light and photoelectrically detect fluorescence emitted from the fluorescent material to analyze the biological material. It is requested. Even in such a case, chemiluminescence or fluorescence emitted from a spot is scattered in a unit such as a porous film, or chemiluminescence or fluorescence emitted from a spot is scattered, resulting in a chemical emitted from an adjacent spot. Mixing with luminescence and fluorescence resulted in the problem of generating noise in the chemiluminescence image generated by photoelectrically detecting chemiluminescence and / or the fluorescence image generated by photoelectrically detecting fluorescence. .
[0012]
Moreover, in order to reduce the cost of biochemical analysis, it is desired to efficiently manufacture a biochemical analysis unit.
[0013]
The present invention has been made to solve the above-described problems, and an object of the present invention is to provide a method for efficiently producing a biochemical analysis unit capable of performing highly accurate biochemical analysis while suppressing generation of noise.
[0014]
[Means for Solving the Problems]
To achieve the above object, according to the first aspect of the present invention, there is provided a substrate made of a material that does not transmit or attenuate radiation and / or light, wherein the substrate is provided with a plurality of holes, and the plurality of holes are further provided. In the method for manufacturing a biochemical analysis unit in which a hole is filled with an adsorbent material, the substrate and the adsorbent material are transferred while continuously conveying the band-shaped perforated substrate and the band-shaped adsorbent material. The pressure is applied repeatedly, and the adsorptive material is continuously filled in the holes of the substrate.
[0015]
According to a second aspect of the present invention, there is provided a substrate formed of a material that does not transmit or attenuate radiation and / or light, wherein the substrate is provided with a plurality of holes, and the plurality of holes further includes an adsorbent material. In the method for manufacturing a biochemical analysis unit filled with a substrate, a perforated substrate and the adsorbent material are intermittently conveyed, and the substrate and the adsorbent material are overlapped while the intermittent conveyance is stopped. The adsorbing material is filled in the holes of the substrate.
[0016]
It is preferable to apply a rubber adhesive made of either styrene butadiene rubber or acrylonitrile butadiene rubber to one surface of the perforated substrate. The pressure is applied by a pressure member, and the temperature of the surface of the pressure member in contact with the substrate is equal to or higher than the glass transition temperature of the adhesive, and all of the adhesive, the substrate, and the adsorptive material are used. It is more preferable to make it below the melting point.
[0017]
The pressurization is performed by a pressurizing member, and the arithmetic average roughness Ra of the surface of the pressurizing member in contact with the adsorptive material is preferably 0.3 μm or more. Or it is preferable that the surface which contacts the said adsorbent material of the said pressurization member by performing the said pressurization with a pressurization member is coated with hydrophobic resin. Or it is preferable that the surface which contacts the said adsorbent material of the said pressurization member by performing the said pressurization with the pressurization member is given the chromium plating or the nickel plating process which impregnated hydrophobic resin.
[0018]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, although embodiment of this invention is described, this invention is not limited to these. The terms used in the following explanations show preferred examples of the present invention, and do not indicate the meaning or technical scope of the terms of the present invention.
[0019]
A long biochemical analysis sheet 1 in FIG. 1 is formed of a substrate 2 provided with a plurality of holes 3 and a porous material 4. The porous material 4 is used as a long absorbent sheet, and a part of the porous material 4 is filled in the holes 3 as a porous material to form the adsorptive region 5. A specific binding substance having a known structure or characteristic is dropped on each adsorptive region 5 and immobilized by subsequent processing. The long biochemical analysis sheet 1 is cut into a predetermined size to become a biochemical analysis unit (biochemical analysis unit), and has a predetermined number of adsorptive regions 5. When the biochemical analysis unit is used for inspection, a biological substance is spotted on each adsorptive region 5 constituting the microarray. As the labeling substance, a radioactive substance, a fluorescent substance, or a chemiluminescent substance can be used.
[0020]
The material of the substrate 2 is preferably a material that does not transmit or attenuate radiation or light, such as metal or ceramic. In addition, when a plastic that can be easily processed to form a hole is used as the substrate, it is preferable to disperse particles in the plastic in order to further attenuate radiation or light.
[0021]
Examples of the metal include, but are not limited to, copper, silver, gold, zinc, lead, aluminum, titanium, tin, chromium, iron, nickel, cobalt, tantalum, and alloys such as stainless steel and brass.
[0022]
Examples of the plastic include polyolefins such as polyethylene and polypropylene, acrylic resins such as polystyrene and polymethyl methacrylate, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, polyvinylidene fluoride, polytetrafluoroethylene, polychlorotrifluoroethylene, polycarbonate, and polyethylene naphthalate. Polyester such as polyethylene terephthalate, aliphatic polyamide such as nylon-6 and nylon-66, silicon resin such as polyimide, polysulfone, polyphenylene sulfide, polydiphenylsiloxane, phenol resin such as novolac, epoxy resin, polyurethane, cellulose acetate, Celluloses such as nitrocellulose; copolymers such as butadiene-styrene copolymers; And the like blending the tick, but is not necessarily limited to these.
[0023]
In order to attenuate radiation or light, it is preferable to fill the plastic with metal oxide particles or glass fibers, and examples of the metal oxide particles include silicon dioxide, alumina, titanium dioxide, iron oxide, and copper oxide. However, it is not necessarily limited to these.
[0024]
Examples of the ceramic material include alumina, zirconia, magnesia, and quartz, but are not necessarily limited thereto.
[0025]
The meaning of attenuating radiation or light means that the intensity of radiation or light emitted from the labeling substance in the adsorptive region 5 of the biochemical analysis unit reaches the adjacent adsorptive region 5 is weakened, and the intensity decreases. Is preferably 1/5 or less, and more preferably 1/10 or less.
[0026]
In order to effectively shield radiation such as an electron beam from a radiolabeled sample, the average density of the substrate 2 is generally 0.6 g / cm.^ThreeOr more, preferably 1 to 20 g / cm^ThreeAnd particularly preferably 2 to 10 g / cm.^ThreeIt is in the range. Since the transmission distance of the electron beam is inversely proportional to the density,³²P,³³P,³⁵S,¹⁴In the case of a general radioisotope (RI) such as C, the electron from the RI of the sample to be fixed in each adsorptive region 5 by setting the average density of the substrate 2 within this range. The line can be shielded by the partition wall of the substrate 2 to prevent a reduction in the resolution of the radiation image due to transmission and scattering of the electron beam.
[0027]
The thickness of the substrate 2 is generally in the range of 50 to 1000 μm, preferably in the range of 100 to 500 μm.
[0028]
In order to increase the density of the adsorptive region 5, the hole 3 opened in the substrate 2 has an area (size) of the opening of the hole 3 generally 5 mm.²Less than, preferably 1 mm²Less than 0.3mm²Is preferably less than 0.01 mm²Less than is more preferable. And preferably 0.001mm²That's it.
[0029]
The pitch of the holes 3 (distance from the center of the two adjacent holes) P1 is generally in the range of 0.05 to 3 mm, and the interval between the holes 3 (the distance between the ends of the two adjacent holes) The shortest distance L1 is generally in the range of 0.01 to 1.5 mm. The number (density) of holes 3 is generally 10 / cm.²Or more, preferably 100 / cm²Or more, more preferably 500 / cm²Or more, more preferably 1000 / cm²That's it. And preferably 100,000 pieces / cm²Below, and particularly preferably 10,000 pieces / cm²It is as follows. Note that all of these are not necessarily provided at regular intervals as shown in FIG. 1, and a plurality of holes 3 may be provided for each block divided into several blocks (units). .
[0030]
As a method of opening the plurality of holes 3 in the substrate 2, punching by punching with a pin can be mentioned. In order to increase the efficiency, as shown in FIG. 2, it is preferable to arrange a plurality of pins 9 and dispose them by a distance that is an integral multiple of the interval between the holes, and open the plurality of holes 3 with a single punch. .
[0031]
As a method of opening a plurality of holes 3 in the substrate 2, a discharge electrode having an electrode arrangement pattern identical to the hole pattern is brought close to a grounded substrate in an electrically insulating fluid such as oil or air, By applying a high voltage to the discharge electrode in a pulsed manner, the electric discharge machining that volatilizes the substrate by the heat generated by the generated discharge is raised.
[0032]
The plurality of holes 3 in the substrate 2 may be provided by photolithography and etching. As shown in FIG. 3A, on the long support 10, there is a coat layer 8 formed by applying light or ultraviolet photosensitive resin. A mask 7 having a hole pattern 7 a is overlaid on the coat layer 8. The coat layer 8 is irradiated with light or ultraviolet rays 6 through the mask 7 to cure the coat layer 8 around the hole pattern 7a. Thereafter, the coating layer 8 is dipped in an organic solvent, and a plurality of holes are formed in the coating layer 8 by etching to elute and remove the light non-irradiated portion in the organic solvent. In the coat layer 8 as shown in FIG. 3B, a large number of holes 3 are formed and used for the substrate. Examples of the long support 10 include polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, and polytetrafluoroethylene, but the present invention is not limited to these.
[0033]
As the material of the coating layer 8, an ultraviolet curable composition is preferably used. The ultraviolet curable composition comprises a photopolymerization initiator and an ultraviolet curable resin raw material. The photopolymerization initiator may be any substance that contains a source that initiates photopolymerization. For example, a hydrogen abstraction initiator (eg, benzophenone initiator) or a radical cleavage initiator (eg, acetophenone initiator, triazine initiator) can be used. Examples of the ultraviolet curable resin raw material used in the present invention include acrylic acid esters (eg, ethyl acrylate, butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate), methacrylic acid esters (eg, methyl methacrylate, methacrylic acid). Ethyl acetate, butyl methacrylate, ethylene glycol dimethacrylate) esters of polyhydric alcohol and (meth) acrylic acid (eg, ethylene glycol di (meth) acrylate, 1,4-dichlorohexane diacrylate, pentaerythritol tetra (meth)) Acrylate), pentaerythritol tri (meth) acrylate, trimethylolpropane tri (meth) acrylate, trimethylolethane tri (meth) acrylate, dipentaerythritol tetra (meth) acrylate, dipentaerythritol Pointer (meth) acrylate, dipentaerythritol hexa (meth) acrylate, 1,2,3-cyclohexane tetramethacrylate, polyurethane polyacrylate, not but polyester polyacrylate) can be cited as being limited thereto. These may be used alone or in combination.
[0034]
As the organic solvent for etching, any organic solvent that dissolves the ultraviolet curable composition is used. For example, ketones such as acetone and ethyl methyl ketone can be mentioned, but not limited thereto.
[0035]
In order to easily remove the non-light-irradiated portion by etching, it is preferable to perform etching while irradiating the long support 10 with ultrasonic waves in an etching solution.
[0036]
When a metal is used for the substrate 2, a plurality of holes 3 may be provided by electrolytic etching. First, a resist applied on a metal plate is exposed to a photomask pattern on which a hole pattern to be produced is drawn and developed. For example, in a strong acid solution such as sulfuric acid, hydrofluoric acid, phosphoric acid, etc., a hole is formed in the metal plate by electrolytic etching using the metal plate as an anode and platinum as a cathode, and then the resist remaining on the surface of the metal plate is peeled off. .
[0037]
As another method for forming the plurality of holes 3 in the substrate 2, there is a method of irradiating the substrate with a high-power laser beam such as an excimer laser or a YAG laser and heating the substrate at the irradiated portion to volatilize. An array of holes is formed by scanning a laser beam along the surface of the substrate.
[0038]
In the present invention, the porous material 4 is formed of a porous material or a fiber material. Moreover, the porous material 4 can also be formed using a porous material and a fiber material together. In the present invention, the porous material used to form the porous material 4 may be either an organic material or an inorganic material, or an organic / inorganic composite.
[0039]
In the present invention, the organic porous material used for forming the porous material 4 is not particularly limited, but a carbon porous material such as activated carbon or a porous material capable of forming a membrane filter is used. Preferably used. As a porous material capable of forming a membrane filter, a polymer that is soluble in a solvent is preferably used. Examples of the polymer include cellulose derivatives (eg, nitrocellulose, regenerated cellulose, cellulose acetate, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate), aliphatic polyamides (eg, nylon-6, nylon-66, nylon 4,10, etc.), Polyolefins (eg, polyethylene, polypropylene, etc.), chlorine-containing polymers (eg, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, etc.), fluororesins (eg, polyvinylidene fluoride, polytetrafluoride, etc.), polycarbonate, polysulfone, Examples include alginic acid and its derivatives (for example, alginic acid, calcium alginate, alginic acid / polylysine polyion complex), collagen, etc., and copolymers and complexes (mixtures) of these polymers can also be used. Can.
[0040]
Further, the fiber material for forming the porous material 4 is not particularly limited, but preferably, the above-described cellulose derivatives, aliphatic polyamides and the like are mentioned.
[0041]
In the present invention, the inorganic porous material used to form the porous material 4 is not particularly limited, but preferably a metal (for example, platinum, gold, iron, silver, nickel, aluminum, etc.) ), Oxides such as metals (for example, alumina, silica, titania, zeolite, etc.), metal salts (for example, hydroxyapatite, calcium sulfate, etc.) and composites thereof.
[0042]
Further, in order to increase the strength of the porous material 4, a fibrous material insoluble in the solvent of the porous material may be mixed with the porous material. The fibrous material may be any material as long as the material is insoluble in the solvent of the porous material. For example, cellulose, glass fiber, or metal fiber is used. These may be used alone or in combination.
[0043]
The porous material 4 is obtained by casting or applying a dope (solution containing the porous material) onto a support, and then applying the polymer as a poor solvent of the porous material or a mixture of a good solvent and a poor solvent. It is prepared separately by immersing, washing and drying, or by gradually drying the dope after casting or coating on a support. The compound mainly constituting the porous material is preferably a polyamide resin such as nylon-6 or nylon-66, but is not limited thereto.
[0044]
4 and 5, the substrate 2 and the porous material 4 are continuously conveyed from the respective base sheet roll 11 and porous sheet roll 12 by a conveying device (not shown), and a roller 22 serving as a press station. It is fed between the rollers 23. Then, the roller 22 and the roller 23 continuously press the long biochemical analysis sheet 1 from the substrate 2 and the porous material 4. And it conveys with a conveying apparatus and winds up as the biochemical analysis sheet roll 13. FIG.
[0045]
In the long biochemical analysis sheet 1, a large number of adsorptive regions 5 in which a part of the porous material 4 enters the holes 3 are formed. In these absorptive regions 5, many kinds of specific binding substances labeled with a labeling substance are injected. Note that the portion of the porous material 4 that is not filled in the hole 3 and overlaps the lower surface of the substrate 2 may be removed by a known method before or after the injection of the specific binding substance.
[0046]
A heater 26 is attached to the roller 22 as shown in FIG. In this case, the porous material 4 is softened and can easily be pressed into the holes 3 forming the adsorptive region 5.
[0047]
Further, when a pressure is applied to the porous material 4 (for example, one made of nylon) by applying a temperature, the porous material 4 is broken by adhering to the roller 23 and cannot be continuously pressed. . Therefore, a roller 23 having a surface roughness (arithmetic average roughness) Ra of 0.3 μm or more is used, or the roller 23 is coated with a hydrophobic resin or impregnated with a hydrophobic resin. In addition, it is preferable to perform a nickel plating process.
[0048]
In FIG. 5, a portion surrounded by a two-dot chain line is cut into a long biochemical analysis sheet 1 and then cut into one biochemical analysis unit. This biochemical analysis unit has, for example, 10 × 10 absorptive regions and is used for testing 100 biological substances. The long biochemical analysis sheet 1 is cut before or after the specific binding substance is injected.
[0049]
As shown in FIG. 7, the substrate 2 and the porous material 4 may be pressed intermittently. The substrate 2 and the porous material 4 are intermittently sent to the press station. In this press station, the substrate 2 and the porous material 4 are intermittently pressed by press plates 24 and 25 that move up and down. Even when a press plate is used, if the porous material 4 is pressurized while being heated, there is a problem in that the porous material 4 adheres to the press plate 25 and is broken and cannot be continuously pressed. Therefore, the press plate 25 having a surface roughness (arithmetic average roughness) Ra of 0.3 μm or more, or the surface of the press plate 25 is coated with a hydrophobic resin or impregnated with a hydrophobic resin is chromium. Plating treatment and nickel plating treatment are preferably performed. The press plate 24 is heated by a heater 27. A large-sized biochemical analysis sheet may be produced by using a large-sized rectangular base sheet and a large-sized rectangular porous sheet and setting them in a press station and then pressing them.
[0050]
In the case of intermittent pressing, the substrate 2 and the porous material 4 are simultaneously pressed in the width direction, but may be pressed for each predetermined area, for example, an area surrounded by a two-dot chain line in FIG. . In this case, the filling of the porous material 4 into the holes 3 can be made uniform.
[0051]
In FIG. 8, an adhesive layer 30 is formed in advance on one side of the substrate 2. This adhesive layer 30 firmly fixes the porous material to the holes 3. The adhesive layer 30 is preferably formed from an adhesive such as styrene butadiene rubber or acrylonitrile butadiene rubber, but is not limited to that described above. Examples of the method for forming the adhesive layer 30 on the substrate 2 include coating methods such as dip coating, air knife coating, and blade coating, but are not limited thereto. Further, a long adhesive sheet may be used, and this may be inserted between the substrate 2 and the porous material 4 and pressed. In addition, before the adhesive layer is applied, the surface of the substrate 2 may be subjected to an oxidation treatment or the like so that the application can be easily performed. When the substrate 2 is a metal, first, a metal oxide is formed on the surface by anodizing treatment or the like. Anodizing treatment is a method of forming an oxide on the surface of a sulfuric acid, phosphoric acid or chromic acid solution by using a metal as the substrate as an anode and passing a direct current. When the substrate 2 is plastic, the metal oxide particles are dispersed as described above. When the substrate 2 is ceramic, any metal oxide as described above may be used.
[0052]
When the porous material 4 is pressed by the roller 22 and the roller 23 using the substrate 2 on which the adhesive layer 30 is formed, the porous material 4 filled in the holes 3 is prevented from being peeled off. At this time, it is preferable to heat the roller 22 and the press plate 24 in contact with the substrate 2 by the heaters 26 and 27, respectively, because the adhesive ability of the adhesive layer 30 is improved. More preferably, the temperature of these devices is equal to or higher than the glass transition temperature of the adhesive and equal to or lower than the melting point of all of the adhesive layer, the substrate, and the porous material. That is, when the temperature is lower than the glass transition temperature of the adhesive, the purpose of improving the adhesive ability of the adhesive may not be achieved. In addition, when heating to a temperature higher than the melting point of the adhesive or the like, components of the member such as the substrate may change or the shape of the member may be deformed. As the heaters 26 and 27, any known one can be used.
[0053]
The porous material 4 generally has a porosity (volume ratio) in the range of 10 to 90%, and the average pore diameter of the micropores constituting the void is in the range of 0.1 to 50 μm.
[0054]
In order to accelerate the penetration of the specific binding substance into the porous material, the surface of the porous material is preferably made hydrophilic by electric discharge treatment. In the case where the substrate 2 is a conductive material such as metal, there is a method in which the substrate 2 is grounded and an electrode to which an alternating high voltage is applied is opposed to the substrate 2. When the substrate 2 is an insulating material such as plastic or ceramic, there is a method in which the substrate 2 is placed on a grounded conductive material and an electrode to which an alternating high voltage is applied is opposed to the substrate 2.
[0055]
In order to accelerate the penetration of the specific binding substance into the porous material, it is preferable to impregnate the porous material with a surfactant. As the surfactant, any of anionic, cationic, and fluorine surfactants may be used. Specifically, sodium dodecylbenzenesulfonate, saponin, sodium p-tert-octylphenoxyethoxyethylsulfonate, nonylphenoxypolyethoxyethanol, JP-A-62-170950, US Pat. No. 5,380,644, Examples thereof include fluorine surfactants described in JP-A-63-188135, polyalkylene oxides and anionic surfactants described in JP-A-6-301140, and the like.
[0056]
The static contact angle of water on the surface is preferably 60 ° or less, more preferably 50 ° or less, by a method of accelerating the penetration of the specific binding substance into the porous material.
[0057]
Like the long biochemical analysis sheet 28 shown in FIG. 6B, the adsorptive region 5 has at least one of the front surface and the back surface of the porous material 4 inside the substrate 2 rather than the front surface or the back surface of the substrate 2. It is desirable to recede toward. With this configuration, the specific binding substance solution can be easily spotted on the porous material 4 in the adsorptive region 5, and the specific binding substance solution once spotted on the surface of the substrate 2 can be easily applied. It is possible to prevent outflow and outflow to other adsorptive regions 5 and effectively prevent scattering of radiation from specific binding substances bonded and fixed to the porous material 4 in the adsorbent regions 5. Can do.
[0058]
The arrangement of the holes 3 in the substrate 2 and the shape of the openings of the holes 3 are not limited to the lattice-like arrangement and the circular openings as shown in FIG. Can be changed. For example, the holes 3 may be arranged so as to be shifted from each other in adjacent rows. Furthermore, the shape of the opening of the hole 3 is not limited to that shown in FIG. For example, the opening of the hole 3 may be a triangle, a quadrangle, a hexagon, other polygons, an ellipse, or other various shapes. In addition to this, the holes may be randomly arranged, and furthermore, elongated rectangular holes may be provided in a stripe shape to partition only in a one-dimensional direction.
[0059]
As the specific binding substance that can be immobilized on the adsorptive region 5, various polynucleotides and oligonucleotides that can be conventionally used as a specific binding substance for a microarray can be used. For example, cDNA, a part of cDNA, a polynucleotide prepared by amplification by a PCR method such as EST (“PCR product”), and a synthesized oligonucleotide can be mentioned. Moreover, the artificial nucleic acid which converted the phosphodiester bond of DNA into the peptide bond, ie, peptide nucleic acid (PNA), or those derivatives may be sufficient. In addition, it can specifically bind to biological substances such as hormones, tumor markers, enzymes, antibodies, antigens, abzymes, other proteins, nucleic acids, cDNA, DNA, RNA, etc., and the base sequence and length of the base Any specific binding substance whose composition is known can be used as the specific binding substance of the present invention.
[0060]
As a method for dropping the specific binding substance onto the adsorptive region 5, as in US Pat. No. 5,807,522, a spotting method in which a liquid containing a specific binding substance attached to a pin is transferred to the adsorbent region 5. In addition, an inkjet method in which a droplet containing a specific binding substance is ejected and transferred to the adsorptive region 5 can be mentioned, but the invention is not necessarily limited thereto.
[0061]
The specific binding substance can be immobilized on the adsorptive region 5 by physical adsorption on the pore surface of the porous material 4, but more preferably by chemical reaction or heating or ultraviolet irradiation. Preferably.
[0062]
The specific binding substance that binds to the specific binding substance fixed to the adsorptive region 5 is, for example,³³If it is labeled with one or more kinds of labeling substances selected from the group consisting of radioactive labeling substances such as P, fluorescent labeling substances such as fluorescent dyes, and labeling substances that generate chemiluminescence when contacted with a chemiluminescent substrate Good. Specific binding between the specific binding substance and the labeled biological substance includes, for example, reactions between cDNAs, antigen-antibody reaction, receptor / ligand, etc., but is not necessarily limited thereto.
[0063]
In the present invention, as a stimulable phosphor that accumulates radiation emitted from a radiolabeled substance, radiation energy can be accumulated, and the stored radiation energy can be emitted in the form of light when excited by electromagnetic waves. Any material can be used as long as it is not particularly limited, but those that can be excited by light in the visible wavelength region are preferable. Specifically, for example, an alkaline earth metal fluoride halide phosphor (Ba) disclosed in JP-A-55-12145 is disclosed._1-xM²⁺ _x) FX: yA (where M²⁺Is at least one alkaline earth metal element selected from the group consisting of Mg, Ca, Sr, Zn and Cd, X is at least one halogen selected from the group consisting of Cl, Br and I, A is Eu, Tb, Ce , Tm, Dy, Pr, He, Nd, Yb and Er, at least one trivalent metal element, x is 0 ≦ x ≦ 0.6, and y is 0 ≦ y ≦ 0.2. ), Alkaline earth metal fluoride halide phosphor SrFX: Z disclosed in JP-A-2-276997, wherein X is at least one halogen selected from the group consisting of Cl, Br and I, Z Is Eu or Ce.), Europium-activated composite halide phosphor BaFX · xNaX ′: aEu disclosed in JP-A-59-56479²⁺(Here, X and X ′ are both at least one halogen selected from the group consisting of Cl, Br and I, x is 0 <x ≦ 2, and a is 0 <a ≦ 0.2. ), MOX: xCe which is a cerium-activated trivalent metal oxyhalide phosphor disclosed in JP-A-58-69281 (where M is Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Tb, Dy) At least one trivalent metal element selected from the group consisting of Ho, Er, Tm, Yb and Bi, X is one or both of Br and I, and x is 0 <x <0.1.) LnOX: xCe, which is a cerium-activated rare earth oxyhalide phosphor disclosed in JP-A-60-101179 and JP-A-60-90288, wherein Ln comprises Y, La, Gd and Lu Chosen from the group At least one rare earth element, X is at least one halogen selected from the group consisting of Cl, Br and I, and x is 0 <x ≦ 0.1.) And JP-A-59-75200. Europium-activated composite halide phosphor M^IIFX ・ aM^IX'bM '^IIX ''₂・ CM^IIIX '' '_ThreeXA: yEu²⁺(Here, M^IIIs at least one alkaline earth metal element selected from the group consisting of Ba, Sr and Ca, M^IIs at least one alkali metal element selected from the group consisting of Li, Na, K, Rb and Cs, M ′^IIIs at least one divalent metal element selected from the group consisting of Be and Mg, M^IIIIs at least one trivalent metal element selected from the group consisting of Al, Ga, In and Tl, A is at least one metal oxide, X is at least one halogen selected from the group consisting of Cl, Br and I, X ', X ″ and X ′ ″ are at least one halogen selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, a is 0 ≦ a ≦ 2, and b is 0 ≦ b ≦ 10.^-2, C is 0 ≦ c ≦ 10^-2And a + b + c ≧ 10^-2Where x is 0 <x ≦ 0.5 and y is 0 <y ≦ 0.2. ) Can be preferably used.
[0064]
After the biologically-derived substance fixed to the porous material is bound to the specific binding substance labeled with the radioactive labeling substance, the stimulable phosphor sheet is superposed on the biochemical analysis unit. Thereby, the radiation from the radioactive labeling substance is accumulated (hereinafter referred to as exposure) in the stimulable phosphor layer of the stimulable phosphor sheet.
[0065]
When the biological substance is labeled with a radioactive labeling substance, analysis is performed using the stimulable phosphor sheet 36 shown in FIG. The stimulable phosphor sheet 36 includes a stimulable phosphor layer 34 formed of a stimulable phosphor and a base 35 having holes 38 provided at the same intervals as the biochemical analysis unit. The hole 38 is filled with a part of the photostimulable phosphor layer 34 to form a phosphor spot region 39. In addition, as the stimulable phosphor sheet 36, a phosphor spot region 39 in which a stimulable phosphor is uniformly applied can be used. Furthermore, a stimulable phosphor sheet comprising a sheet-like photostimulable phosphor layer and a base that supports it can also be used.
[0066]
As shown in FIG. 9B, the biochemical analysis unit 1a is laminated on the stimulable phosphor sheet 36. This biochemical analysis unit 1a is obtained by cutting a long biochemical analysis sheet 1 into chips, and has a base sheet 2a and a porous sheet 4a. The adsorptive region 5 of the biochemical analysis unit 1a is opposed to the phosphor spot region 39 of the stimulable phosphor sheet 36. Thereby, the phosphor spot area 39 is exposed by the radiation emitted from the radioactive labeling substance. In this way, the energy of radiation is accumulated in the phosphor spot region 39.
[0067]
Thereafter, the stimulable phosphor sheet 36 is set in an image reading device (see FIG. 10) 40 and irradiated with visible light. At this time, the photostimulable phosphor emits light having a wavelength corresponding to the stored energy.
[0068]
A method of detecting a radiolabeled substance signal (hereinafter referred to as an image) recorded in the photostimulable phosphor layer 34 of the stimulable phosphor sheet 36 is shown below, but is not necessarily limited to this method.
[0069]
FIG. 10 is a schematic perspective view showing an example of an image reading device 40 that reads an image of a radiolabeled substance recorded on the photostimulable phosphor layer 34 and generates image data. When biochemical analysis is performed, the stimulable phosphor sheet 36 is exposed in advance by superimposing the stimulable phosphor sheet 36 on the biochemical analysis unit 1a for a predetermined time. The exposed stimulable phosphor sheet 36 is set on the glass plate 61 of the stage 60. At this time, the phosphor spot region 39 is made to face the glass plate 61.
[0070]
The image reading apparatus 40 includes a first laser excitation light source 41 that emits a laser beam 44a having a wavelength of 640 nm, a second laser excitation light source 42 that emits a laser beam 44b having a wavelength of 532 nm, and a laser beam 44c having a wavelength of 473 nm. And a third laser excitation light source 43 that emits. In the present embodiment, the first laser excitation light source 41 is constituted by a semiconductor laser light source, and the second laser excitation light source 42 and the third laser excitation light source 43 are second harmonic generation elements. It is constituted by.
[0071]
The laser light 44 a generated by the first laser excitation light source 41 is collimated by the collimator lens 45, travels on the optical axis La, and is reflected by the mirror 46. The first dichroic mirror 47 that transmits 640 nm laser light and reflects light having a wavelength of 532 nm is passed through the optical path of the laser light 44 a emitted from the first laser excitation light source 41 and reflected by the mirror 46. A second dichroic mirror 48 that transmits light having a wavelength of 473 nm and reflects light having a wavelength of 473 nm is provided, and the laser light 44 a generated by the first laser excitation light source 41 is transmitted through the first dichroic mirror 47. Then, the light passes through the second dichroic mirror 48, travels on the optical axis L whose direction is changed by the mirrors 49, 52 and 53, and enters the optical head 55.
[0072]
On the other hand, the laser beam 44b generated from the second laser excitation light source 42 is collimated by the collimator lens 50, travels on the optical axis Lb, is reflected by the first dichroic mirror 47, and its direction is 90. Then, the light passes through the second dichroic mirror 48, travels on the optical axis L, and enters the optical head 55. Further, the laser light 44c generated from the third laser excitation light source 43 is converted into parallel light by the collimator lens 51, then travels on the optical axis Lc, and is reflected by the second dichroic mirror 48. After being changed, the light travels on the optical axis L and enters the optical head 55.
[0073]
The optical head 55 includes a mirror 56, a perforated mirror 58 having a hole 57 formed in the center thereof, and a convex lens 59. The laser light 44 incident on the optical head 55 is reflected by the mirror 56, The light passes through the hole 57 formed in the perforated mirror 58 and the convex lens 59 and enters the phosphor spot region 39 carrying the fluorescent image placed on the glass plate 61 of the stage 60. In FIG. 10, the phosphor spot region 39 is placed on the glass plate 61 of the stage 60 so as to face downward.
[0074]
The fluorescence 65 emitted from the phosphor spot region 39 is converted into parallel light by the convex lens 59, reflected by the aperture mirror 58, and incident on the concave mirror 66. The concave mirror 66 condenses the incident fluorescence 65 and enters the filter unit 68. Light of a predetermined wavelength is cut by the filter unit 68, enters the photomultiplier 69, and is detected photoelectrically. Analog image data detected and generated photoelectrically by the photomultiplier 69 is converted into digital image data by the A / D converter 70 and sent to the image data processing device 71. Although not shown in FIG. 10, the optical head 55 is configured to be movable so that the entire plane of the stimulable phosphor sheet 36 can be scanned by the scanning mechanism, and the entire surface of the stimulable phosphor sheet 36. Each phosphor spot region 39 is scanned with a laser beam.
[0075]
【Example】
(1) Production of a substrate having a through hole
A long SUS304 sheet (substrate) having a width of 80 mm and a thickness of 100 μm was used. Fine holes in a circular opening having a hole diameter of 0.2 mm were formed by etching with a hole pitch P1 of 0.3 mm and a hole interval L1 of 0.1 mm.
[0076]
(2) Production of porous material
Nylon-66 (Aldrich Chemical Company) 14 parts
Formic acid 66 parts
20 parts of water
[0077]
The above material was uniformly dissolved to prepare a solution for preparing a porous material. This solution was cast in a stable solution state onto a polyester sheet on which a coating layer was formed by a casting coater so that the thickness of the dry film was 160 μm. Next, the polyester sheet was immediately immersed in a coagulation tank filled with a 40% aqueous solution of formic acid to form a large number of micropores in the membrane. Thereafter, the polyester sheet was washed with water and dried. Next, the coat layer was peeled off from the polyester sheet to obtain a porous material. The average pore diameter of the fine pores of the porous material was 0.5 μm.
[0078]
(3) Production of biochemical analysis unit (biochemical analysis unit)
The porous material obtained in (2) and the substrate obtained in (1) were overlapped and continuously supplied to the roller pair. The roller was heated to 150 ° C. Then, the substrate and the porous material are bonded to 40 MPa (≈400 kgf / cm²) Was continuously pressed to obtain a long biochemical analysis sheet. Next, a single-stranded nucleic acid fragment (specific binding substance) was spotted and fixed on each adsorptive region of the long biochemical analysis sheet. Thereafter, the long biochemical analysis sheet was cut into chips of a predetermined size (80 × 70 mm) to obtain a large number of biochemical analysis units (biochemical analysis units).
[0079]
(4) Evaluation of biochemical analysis unit
The biochemical analysis unit was immersed in an aqueous solution and hybridized. This aqueous solution contains a single-stranded nucleic acid fragment complementary to a specific binding substance and labeled with a radioactive substance. The biochemical analysis unit was taken out of the aqueous solution, washed with water and dried. Next, the stimulable phosphor sheet and the biochemical analysis unit were overlapped, and an autoradiographic operation was performed at room temperature. When this stimulable phosphor sheet was read with a radiation image information reader, the adsorptive region of the biochemical analysis unit (the radiolabeled specific binding substance was hybridized to the specific binding substance). A radiographic image of the bonded area was obtained with high resolution and high sensitivity.
[0080]
【The invention's effect】
According to the method for manufacturing a biochemical analysis unit of the present invention, a substrate formed of a material that does not transmit or attenuate radiation and / or light, wherein the substrate is provided with a plurality of holes, and the plurality of holes are further provided. In the method for manufacturing a biochemical analysis unit in which a hole is filled with an adsorbent material, the substrate and the adsorbent material are stacked while continuously conveying the band-shaped perforated substrate and the band-shaped adsorbent material. Since the adsorptive material is continuously filled in the holes of the substrate, biochemical analysis units can be continuously and efficiently produced. As a result, when detecting a radiation or light emitted from the binding between a specific binding substance and a labeled substance derived from a living body and performing a biochemical analysis, the radiation or light is scattered. A biochemical analysis unit capable of preventing noise and improving analysis accuracy is obtained. Further, according to the present invention, since a long biochemical analysis sheet can be continuously manufactured, a biochemical analysis unit can be efficiently manufactured from the sheet.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a perspective view showing an outline of a long biochemical analysis sheet manufactured by a method for manufacturing a biochemical analysis unit according to the present invention.
FIG. 2 is a perspective view showing a method of creating a hole in a substrate by punching using a plurality of pins.
FIG. 3 is a perspective view showing a method for producing a substrate in which holes are formed by photolithography and etching.
FIG. 4 is a schematic view of a production line for explaining an embodiment of a method for producing a biochemical analysis unit according to the present invention.
5 is a perspective view of essential parts of the production line shown in FIG. 4. FIG.
6 is a cross-sectional view of a main part of the production line shown in FIG. 4 and a cross-sectional view of a long biochemical analysis sheet.
FIG. 7 is a schematic view showing a main part for explaining another embodiment of the method for producing a biochemical analysis unit according to the present invention.
FIG. 8 is a cross-sectional view of an adhesive layer attached to a substrate.
9A is a perspective view schematically showing the configuration of a stimulable phosphor sheet, and FIG. 9B is a cross-sectional view in which a biochemical analysis unit according to the present invention is arranged on the sheet.
FIG. 10 is a schematic view showing an example of an image reading device that reads a radiolabeled substance signal recorded on a photostimulable phosphor layer and generates image data.
[Explanation of symbols]
1a Biochemical analysis unit
2 Substrate
4 Porous material
11 Base sheet roll
12 Porous sheet roll
13 Biochemical analysis sheet roll
22,23 Roller
24, 25 Press plate
26, 27 Heater
30 Adhesive layer

Claims

A biochemical analysis unit comprising a substrate formed of a material that does not transmit or attenuate radiation and / or light, wherein the substrate is provided with a plurality of holes, and the plurality of holes are filled with an adsorbent material. In the manufacturing method of
While continuously transporting the band-shaped perforated substrate and the band-shaped adsorbent material, the substrate and the adsorbent material are stacked and pressurized,
A biochemical analysis unit manufacturing method, wherein the adsorptive material is continuously filled in the holes of the substrate.

A biochemical analysis unit comprising a substrate formed of a material that does not transmit or attenuate radiation and / or light, wherein the substrate is provided with a plurality of holes, and the plurality of holes are filled with an adsorbent material. In the manufacturing method of
Intermittently transport the perforated substrate and the adsorbent material,
During the intermittent conveyance stop, the substrate and the adsorbent material are stacked and pressurized,
A biochemical analysis unit manufacturing method, wherein the adsorptive material is filled in a hole of the substrate.

3. The biochemical analysis unit according to claim 1, wherein a rubber adhesive made of either styrene butadiene rubber or acrylonitrile butadiene rubber is applied to one surface of the perforated substrate. Production method.

The pressure is applied by a pressure member, and the temperature of the surface of the pressure member in contact with the substrate is
4. The method for producing a biochemical analysis unit according to claim 3, wherein the temperature is equal to or higher than the glass transition temperature of the adhesive and equal to or lower than the melting point of all of the adhesive, the substrate, and the adsorptive material.

4. The arithmetic mean roughness Ra of a surface of the pressurizing member that is in contact with the adsorptive material is 0.3 μm or more. A method for producing the biochemical analysis unit according to claim 1.

The raw material according to any one of claims 1 to 3, wherein the pressing is performed by a pressing member, and a surface of the pressing member that contacts the adsorbing material is coated with a hydrophobic resin. A method for producing a chemical analysis unit.

2. The pressure is applied by a pressure member, and a surface of the pressure member that contacts the adsorbent material is subjected to a chromium plating or a nickel plating treatment impregnated with a hydrophobic resin. The manufacturing method of the unit for biochemical analysis of thru | or any one of 3.