JP3926402B2

JP3926402B2 - Process for producing carbamoyloxyacetic acid and intermediates useful in the process

Info

Publication number: JP3926402B2
Application number: JP32133494A
Authority: JP
Inventors: 太津彦林原; 信栄荻原; 晶中村
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1994-11-30
Filing date: 1994-11-30
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2022-06-06
Also published as: JPH08157441A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
ペネム系抗生物質原料として有用なカルバモイルオキシ酢酸の製造方法及びその中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルバモイルオキシ酢酸の合成法として次の２とうりの方法が知られている。すなわち、第一の合成法としては、チオカルバミルグリコール酸またはそのカリウム塩を原料として、臭素、過酸化マンガンまたは無水酢酸を作用させて合成する方法（Alfred Ahlgvist, J.Prakt.Chem. , 2(99) 45(1919))であり、また第２の方法としては、グリコール酸を原料として、クロロスルホニルイソシアナートを作用させて合成する方法（Walter Cabri ら, Tetrahedron Letters , 34, 3491(1993),Carlo Battistini ら、Tetrahedron Letters , 27, 513(1986) ）である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら第１の方法は実験室的に合成する方法であり工業的ではなく、またその後改良された第２の方法は、実際の反応条件、処理、単離方法等の詳細な製造方法は記載されておらず、さらに原料として用いているグリコール酸は水溶液の形で流通しているが、クロロスルホニルイソシアナートは水と爆発的に反応するため、グリコール酸水溶液を直接クロロスルホニルイソシアナートと反応させることはできない。このため、カルバモイルオキシ酢酸の製造には、商業的に高価である高純度で水分を含まないグリコール酸を用いる必要があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
今般、発明者らは高純度で水分を含まないグリコール酸を使用しない製造方法を検討した結果、グリコール酸水溶液から容易に導けるグリコール酸エステルを用い、クロロスルホニルイソシアナートと反応させて得られるカルバモイルオキシ酢酸エステルを中間体として単離するか、あるいはこれを単離することなく加水分解してカルバモイルオキシ酢酸を製造する方法を見出だすに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、式（１）：
ＨＯ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ（１）
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］
で表されるグリコール酸エステルとクロロスルホニルイソシアナートとを反応させて、式（２）：
Ｈ₂ＮＯＣ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ（２）
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］
で表されるカルバモイルオキシ酢酸エステルを得た後、加水分解することを特徴とするカルバモイルオキシ酢酸の製造方法、及び該方法に有用な、式（２）：
Ｈ₂ＮＯＣ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ（２）
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］
で表されるカルバモイルオキシ酢酸エステルに関する。
【０００６】
以下本発明を詳細に説明する。
本発明において原料として用いる式（１）：
ＨＯ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ（１）
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］
で表されるグリコール酸エステルとしては、炭素数１〜６の低級アルキルエステルが最も好ましく次いでベンジルエステル、置換されてもよいフェニルエステルの順に好ましい。
【０００７】
グリコール酸エステルとクロロスルホニルイソシアナートとの反応において、クロロスルホニルイソシアナートの量は、使用するグリコール酸エステルの0.8 〜2 モル当量、好ましくは1.0 〜1.3 モル当量である。
【０００８】
グリコール酸エステルとクロロスルホニルイソシアナートとの反応温度は -20〜50℃、好ましくは0 〜25℃である。またその反応時間は15分から4 時間、好ましくは30分〜２時間である。
【０００９】
この反応に使用する溶媒は、クロロスルホニルイソシアナートに対して不活性なものであればよく、好ましくはヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素や、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、トルエン、キシレンなどの芳香族系炭化水素などである。
【００１０】
本発明において、カルバモイルオキシ酢酸の製造工程中、式（２）：
Ｈ₂ＮＯＣ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ（２）
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］
で表されるカルバモイルオキシ酢酸エステルが中間体として生成され、本発明においては、そのカルバモイルオキシ酢酸エステルを単離させることができる。
【００１１】
このようにして得られるカルバモイルオキシ酢酸エステルはいずれも新規化合物であり、この化合物自身もペネム系抗生物質の原料として有用なる化合物である。
【００１２】
カルバモイルオキシ酢酸の製造工程において、そのカルバモイルオキシ酢酸エステルを単離しない場合は、この反応液を使用するクロロスルホニルイソシアナートの１〜５倍重量、好ましくは２〜３倍重量の水に滴下した後、そのまま0 〜100 ℃、好ましくは25〜50℃の温度条件下で撹拌することにより、カルバモイルオキシ酢酸エステルの加水分解を進行させる。この加水分解の反応時間は特に限定はされないが、１時間〜７日間、好ましくは２〜24時間である。加水分解が進行すると目的のカルバモイルオキシ酢酸が析出してくるので、これをろ過すればカルバモイルオキシ酢酸を単離できる。
【００１３】
また、ろ過の前に、使用したクロロスルホニルイソシアナートの１〜３モル当量好ましくは１．８〜２．２当量のアルカリを投入して、系内の塩酸、硫酸を中和することにより、加水分解液の酸臭や腐食性を軽減し、かつ塩析効果によるカルバモイルオキシ酢酸の析出量の増大を図ることができる。この時のアルカリはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩が好ましい。
【００１４】
またカルバモイルオキシ酢酸の製造工程において、そのカルバモイルオキシ酢酸エステルを単離する場合は、この反応液に水を加え、0 〜100 ℃、好ましくは５〜25℃を保ちながら撹拌することで、カルバモイルオキシ酢酸エステルを生成させる。水の添加方法としては、反応液に水を加えても、また水に反応液を加えてもよい。その際の水の量としては使用するクロロスルホニルイソシアナートの１〜10倍重量、好ましくは２〜３倍重量である。また反応時間は15分〜8 時間、好ましくは30分〜２時間である。
【００１５】
こうようにして得られたカルバモイルオキシ酢酸エステルは、混在する有機層を分離、濃縮することで単離することができる。
【００１６】
カルバモイルオキシ酢酸エステルは、酸性条件下で0 〜100 ℃、好ましくは25〜50℃にて水と撹拌することにより、エステル部分を選択的に加水分解できる。
【００１７】
この時に用いる酸は塩酸、硫酸のような鉱酸やｐ- トルエンスルホン酸のような有機酸の他、強酸性イオン交換樹脂が望ましい。使用する酸の量は加水分解するカルバモイルオキシ酢酸エステルに対して0.2 〜５モル当量、好ましくは0.5 〜３モル当量である。強酸性イオン交換樹脂を用いる場合、加水分解するカルバモイルオキシ酢酸エステルに対する使用量は、用いるイオン交換樹脂の総交換容量で0.5 〜10倍モル当量、好ましくは１〜３倍モル当量である。
【００１８】
またカルバモイルオキシ酢酸エステルの加水分解に使用する水の量は、用いるカルバモイルオキシ酢酸エステルに対して１〜20重量倍、好ましくは５〜10重量倍である。
【００１９】
加水分解の反応時間は特に限定されないが、１時間〜７日間、好ましくは２時間〜24時間である。
【００２０】
強酸性イオン交換樹脂を使用する場合、カルバモイルオキシ酢酸エステルと強酸性イオン交換樹脂とを水とともに撹拌する方法、あるいは強酸性イオン交換樹脂の充填塔にカルバモイルオキシ酢酸エステル水溶液を循環させる方法が好ましい。
【００２１】
加水分解により生成したカルバモイルオキシ酢酸は、加水分解液を濃縮することにより析出してくるのでこれをろ過すれば単離できる。
【００２２】
【実施例】
以下に実施例をあげて、本発明を具体的に説明する。尚、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２３】
実施例１（グリコール酸メチルからカルバモイルオキシ酢酸の合成）
撹拌子をいれた200ml 四つ口フラスコに、温度計を装着し系内を窒素置換した。ここに塩化メチレン90ml、グリコール酸メチル31.36g（ガスクロマトグラフ分析で98% 純度、0.341mol）を加え、氷冷下、クロロスルホニルイソシアナート30ml（48.78g、0.345mol）を5 〜10℃を維持しながら1 時間かけて滴下した。
【００２４】
滴下終了後は1.5 時間氷冷下に撹拌した。一方、温度計、撹拌機のついた500ml 四つ口フラスコに水100ml を入れ、撹拌しながら10℃以下に氷冷した。ここに、前述の反応液を15〜18℃を保ちながら35分かけて加えた。滴下終了後は室温にて1 時間撹拌した後、一晩放置すると白色結晶が析出した。
【００２５】
再び系を撹拌しながら、25% 水酸化ナトリウム水溶液110.4g（0.69mol ）を25℃以下を維持しながら20分かけて加え、その後氷冷下30分撹拌した。白色結晶をろ過し、これを50℃で減圧乾燥することにより、カルバモイルオキシ酢酸30.51gを得た。この結晶の純度は高速液体クロマトグラフより96.2% であった。その収率は72.3% であり、またＮＭＲデ−タは次のとうりである。
【００２６】
1H-NMR(DMSO-d6); 4.38ppm(s,2H), 6.5-6.9ppm(bd,2H),
12.3-13.5ppm (bs,1H)
13C-NMR(DMSO-d6); 60.2ppm, 156.2ppm, 170.4ppm
実施例２（カルバモイルオキシ酢酸エチルの合成）
100ml 三つ口フラスコに、温度計を装着し、撹拌子を入れて、系内を窒素置換した。塩化メチレン30ml、グリコール酸エチル5.02g （ガスクロマトグラフ分析により96% 純度品、46.3mmol）を加え、系を氷冷した。
【００２７】
ここにクロロスルホニルイソシアナート５ｍｌ（５７．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１．５時間攪拌した。その後、水１０ｍｌを加えて３０分攪拌し、分液後、塩化メチレン抽出の後、有機層をまとめて濃縮して、カルバモイルオキシ酢酸エチルの白色結晶５．５６ｇを得た。その収率は７８．４％であり、またＮＭＲデータは次のとうりである。
【００２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２９ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ），４．２３ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ），４．５８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），５．１−５．５ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１３．８ｐｐｍ，６０．９ｐｐｍ，
６１．１ｐｐｍ，１５６．３ｐｐｍ，１６８．６ｐｐｍ
実施例３（カルバモイルオキシ酢酸エチルの加水分解１）
実施例２の方法により得られたカルバモイルオキシ酢酸エチル１．００６ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸１０．３ｍｌに溶かし、２５〜３５℃で２４時間攪拌した。この液を液体クロマトグラフ分析したところ、９９％の収率でカルバモイルオキシ酢酸が生成していた。
【００２９】
実施例４（カルバモイルオキシ酢酸エチルの加水分解２）
温度計、撹拌機、ジムロート冷却管を装着した200ml 四つ口フラスコに、実施例２の方法により得られたカルバモイルオキシ酢酸エチル7.50g （51.0mmol）、強酸性イオン交換樹脂（アンバーライトIR-120B ）75ml、水70mlを加えて、48℃にて8 時間撹拌した。
【００３０】
その後樹脂をろ過してこれを水１００ｍｌでよく洗浄した。母液と洗液とをあわせ、減圧下で８０ｇまで濃縮しこれを塩化メチレン５０ｍｌで２回洗浄した。水層をさらに２１．８４ｇまで減圧濃縮し、これを氷冷すると白色結晶が析出した。これをろ過し、乾燥してカルバモイルオキシ酢酸３．８８ｇを得た。純度９９．３％、収率６３．５％であった。
【００３１】
実施例５（カルバモイルオキシ酢酸エチルの加水分解３）
恒温槽を用いて44℃に調節した強酸性イオン交換樹脂充填塔（アンバーライトIR-120B 、60ml）に、実施例２の方法により得られたカルバモイルオキシ酢酸エチル10.03g（68.2mmol）を水100ml に溶かした液を定量ポンプを用いて循環させた。SV=8/hで16時間循環させた後、反応液をとり、充填塔は水100ml で洗浄した。
【００３２】
この洗浄液と反応液を高速液体クロマトグラフにより分析したところ、収率にして84.3% のカルバモイルオキシ酢酸が生成していた。
【００３３】
実施例６（グリコール酸イソプロピルを用いるカルバモイルオキシ酢酸の合成）
攪拌子をいれた１００ｍｌ四つ口フラスコに、温度計を装着し系内を窒素置換した。ここに塩化メチレン５０ｍｌ、グリコール酸イソプロピル１０．２４ｇ（ガスクロマトグラフ分析で９３％純度、８０．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、クロロスルホニルイソシアナート７．０ｍｌ（１１．３８ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を５〜１０℃を維持しながら２０分かけて滴下した。
【００３４】
滴下後氷冷下で30分撹拌し、その後室温で１時間撹拌した。さらに塩化メチレン50mlを入れた後水30mlを滴下し、1.5 時間室温で撹拌した。液を分液後、水層を50mlの塩化メチレンで２回抽出し、有機層をすべてあわせて硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濃縮すると無色のオイル12.55gがとれた。このオイルは冷蔵庫で一晩冷やすと結晶となった。
【００３５】
この結晶のうち12.14gをとり、水100ml 、濃塩酸6.2ml を加えて45℃で17時間撹拌した後、この液を塩化メチレン洗浄した。洗浄した後の水層を高速液体クロマトグラフにて分析したところ、6.60g （55.4mmol）のカルバモイルオキシ酢酸が生成していた。グリコール酸イソプロピルからの換算収率は71.1% であった。
【００３６】
実施例７（グリコール酸ブチルからカルバモイルオキシ酢酸の合成）
攪拌子をいれた２００ｍｌ四つ口フラスコに、温度計を装着し系内を窒素置換した。ここに塩化メチレン６０ｍｌ、グリコール酸ブチル２９．４３ｇ（ガスクロマトグラフ分析で９８％純度、０．２１８ｍｏｌ）を加え、氷冷下、クロロスルホニルイソシアナート２０ｍｌ（０．２３０ｍｏｌ）を５〜１０℃を維持しながら１時間かけて滴下した。滴下終了後は１．５時間氷冷下に攪拌した。
【００３７】
一方、温度計、撹拌機のついた500ml 四つ口フラスコに水67mlを入れ、撹拌しながら10℃以下に氷冷しておき、ここに、前述の反応液を15〜18℃を保ちながら30分かけて加えた。滴下終了後は室温にて1 時間撹拌した後、42-44 ℃で12.5時間撹拌した後、室温で４日間放置した。再び系を撹拌しながら、25% 水酸化ナトリウム水溶液73.6g （0.46mol ）を25℃以下を維持しながら20分かけて加え、その後氷冷下30分撹拌した。白色結晶をろ過し、これを50℃で減圧乾燥することにより、カルバモイルオキシ酢酸19. 71g を得た。この結晶の純度は高速液体クロマトグラフより95.0% であった。なおその収率は72% であった。
【００３８】
【発明の効果】
本発明により、ペネム系抗生物質原料として有用なカルバモイルオキシ酢酸及びカルバモイルオキシ酢酸エステルを容易にかつ安価に製造することができる。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a method for producing carbamoyloxyacetic acid useful as a raw material for penem antibiotics and an intermediate thereof.
[0002]
[Prior art]
The following two methods are known as methods for synthesizing carbamoyloxyacetic acid. That is, as a first synthesis method, a method in which thiocarbamyl glycolic acid or its potassium salt is used as a raw material and is reacted with bromine, manganese peroxide or acetic anhydride (Alfred Ahlgvist, J. Prakt. Chem., 2 (99) 45 (1919)), and the second method is a method in which glycolic acid is used as a raw material and chlorosulfonyl isocyanate is allowed to act (Walter Cabri et al., Tetrahedron Letters, 34, 3491 (1993) Carlo Battistini et al., Tetrahedron Letters, 27, 513 (1986)).
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, the first method is a laboratory synthesis method and is not industrial, and the second method improved thereafter is a detailed manufacturing method such as actual reaction conditions, processing, and isolation methods. In addition, glycolic acid used as a raw material is distributed in the form of an aqueous solution. However, since chlorosulfonyl isocyanate reacts explosively with water, the aqueous glycolic acid solution must be reacted directly with chlorosulfonyl isocyanate. I can't. For this reason, the production of carbamoyloxyacetic acid required the use of glycolic acid which is commercially expensive and has high purity and does not contain moisture.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
Recently, the inventors have studied a production method that does not use high-purity and moisture-free glycolic acid. As a result, carbamoyloxy obtained by reacting with chlorosulfonyl isocyanate using a glycolic acid ester that can be easily derived from an aqueous glycolic acid solution. The inventors have found a method for producing carbamoyloxyacetic acid by isolating acetate ester as an intermediate or hydrolyzing it without isolation.
[0005]
That is, the present invention provides the formula (1):
HO-CH ₂ -COOR (1)
[Wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or a benzyl group]
Is reacted with a chlorosulfonyl isocyanate represented by the formula (2):
_{_{H 2 NOC-O-CH 2}} -COOR (2)
[Wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or a benzyl group]
A carbamoyloxyacetic acid ester represented by the formula (2):
_{_{H 2 NOC-O-CH 2}} -COOR (2)
[Wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or a benzyl group]
It relates to a carbamoyloxyacetate ester represented by
[0006]
The present invention will be described in detail below.
Formula (1) used as a raw material in the present invention:
HO-CH ₂ -COOR (1)
[Wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or a benzyl group]
As the glycolic acid ester represented by formula (1), a lower alkyl ester having 1 to 6 carbon atoms is most preferred, followed by benzyl ester and optionally substituted phenyl ester.
[0007]
In the reaction of glycolic acid ester with chlorosulfonyl isocyanate, the amount of chlorosulfonyl isocyanate is 0.8 to 2 molar equivalents, preferably 1.0 to 1.3 molar equivalents of the glycolic acid ester used.
[0008]
The reaction temperature of glycolic acid ester and chlorosulfonyl isocyanate is -20 to 50 ° C, preferably 0 to 25 ° C. The reaction time is 15 minutes to 4 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
[0009]
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to chlorosulfonyl isocyanate, and is preferably a saturated hydrocarbon such as heptane, hexane or cyclohexane, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or dichloroethane, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene.
[0010]
In the present invention, during the production process of carbamoyloxyacetic acid, the formula (2):
_{_{H 2 NOC-O-CH 2}} -COOR (2)
[Wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or a benzyl group]
Is produced as an intermediate, and in the present invention, the carbamoyloxyacetate can be isolated.
[0011]
The thus obtained carbamoyloxyacetate is a novel compound, and this compound itself is a useful compound as a raw material for penem antibiotics.
[0012]
In the production process of carbamoyloxyacetic acid, when the carbamoyloxyacetic acid ester is not isolated, it is added dropwise to 1 to 5 times, preferably 2 to 3 times the weight of chlorosulfonyl isocyanate, using this reaction solution. The hydrolysis of the carbamoyloxyacetate is allowed to proceed by stirring under the temperature conditions of 0 to 100 ° C., preferably 25 to 50 ° C. as it is. The reaction time for this hydrolysis is not particularly limited, but is 1 hour to 7 days, preferably 2 to 24 hours. As hydrolysis proceeds, the target carbamoyloxyacetic acid precipitates, and if this is filtered, carbamoyloxyacetic acid can be isolated.
[0013]
Further, before filtration, 1 to 3 molar equivalents, preferably 1.8 to 2.2 equivalents of alkali of the chlorosulfonyl isocyanate used is added to neutralize hydrochloric acid and sulfuric acid in the system, thereby adding water. The acid odor and corrosiveness of the decomposition solution can be reduced, and the precipitation amount of carbamoyloxyacetic acid can be increased by the salting out effect. The alkali at this time is preferably an alkali metal hydroxide or an alkali metal carbonate .
[0014]
In the production process of carbamoyloxyacetic acid, when isolating the carbamoyloxyacetic acid ester, water is added to the reaction solution, and the mixture is stirred at 0 to 100 ° C., preferably 5 to 25 ° C. An acetate ester is formed. As a method for adding water, water may be added to the reaction solution, or the reaction solution may be added to water. In this case, the amount of water is 1 to 10 times the weight of the chlorosulfonyl isocyanate used, preferably 2 to 3 times the weight. The reaction time is 15 minutes to 8 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
[0015]
The carbamoyloxyacetate thus obtained can be isolated by separating and concentrating the mixed organic layer.
[0016]
The carbamoyloxyacetate can selectively hydrolyze the ester moiety by stirring with water at 0-100 ° C, preferably 25-50 ° C under acidic conditions.
[0017]
The acid used at this time is preferably a strongly acidic ion exchange resin in addition to a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid. The amount of the acid used is 0.2 to 5 molar equivalents, preferably 0.5 to 3 molar equivalents relative to the carbamoyloxyacetate to be hydrolyzed. When a strongly acidic ion exchange resin is used, the amount used for the carbamoyloxyacetate to be hydrolyzed is 0.5 to 10 times molar equivalent, preferably 1 to 3 times molar equivalent in terms of the total exchange capacity of the ion exchange resin used.
[0018]
The amount of water used for hydrolysis of the carbamoyloxyacetate is 1 to 20 times, preferably 5 to 10 times the weight of the carbamoyloxyacetate used.
[0019]
The reaction time for hydrolysis is not particularly limited, but is 1 hour to 7 days, preferably 2 hours to 24 hours.
[0020]
When a strongly acidic ion exchange resin is used, a method of stirring the carbamoyloxyacetate ester and the strongly acidic ion exchange resin together with water, or a method of circulating the carbamoyloxyacetate aqueous solution in the packed column of the strong acid ion exchange resin is preferable.
[0021]
The carbamoyloxyacetic acid produced by hydrolysis is precipitated by concentrating the hydrolyzate, and can be isolated by filtration.
[0022]
【Example】
The present invention will be specifically described with reference to the following examples. The present invention is not limited to these examples.
[0023]
Example 1 (Synthesis of carbamoyloxyacetic acid from methyl glycolate)
A 200 ml four-necked flask containing a stirring bar was fitted with a thermometer, and the system was purged with nitrogen. To this, 90 ml of methylene chloride and 31.36 g of methyl glycolate (98% purity by gas chromatographic analysis, 0.341 mol) were added, and 30 ml of chlorosulfonyl isocyanate (48.78 g, 0.345 mol) was maintained at 5 to 10 ° C. under ice cooling. The solution was added dropwise over 1 hour.
[0024]
After completion of dropping, the mixture was stirred for 1.5 hours under ice cooling. On the other hand, 100 ml of water was put into a 500 ml four-necked flask equipped with a thermometer and a stirrer, and the mixture was cooled to 10 ° C. or lower with stirring. The above-mentioned reaction liquid was added over 35 minutes here, keeping 15-18 degreeC. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and allowed to stand overnight to precipitate white crystals.
[0025]
While stirring the system again, 110.4 g (0.69 mol) of 25% aqueous sodium hydroxide solution was added over 20 minutes while maintaining the temperature at 25 ° C. or lower, and then stirred for 30 minutes under ice cooling. White crystals were filtered and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain 30.51 g of carbamoyloxyacetic acid. The purity of this crystal was 96.2% according to the high performance liquid chromatograph. The yield is 72.3%, and the NMR data is as follows.
[0026]
1H-NMR (DMSO-d6); 4.38ppm (s, 2H), 6.5-6.9ppm (bd, 2H),
12.3-13.5ppm (bs, 1H)
13C-NMR (DMSO-d6); 60.2ppm, 156.2ppm, 170.4ppm
Example 2 (Synthesis of ethyl carbamoyloxyacetate)
A 100 ml three-necked flask was equipped with a thermometer, a stirring bar was added, and the system was purged with nitrogen. 30 ml of methylene chloride and 5.02 g of ethyl glycolate (96% purity by gas chromatographic analysis, 46.3 mmol) were added, and the system was ice-cooled.
[0027]
To this was added 5 ml (57.4 mmol) of chlorosulfonyl isocyanate, and the mixture was stirred for 1.5 hours under ice cooling. Thereafter, 10 ml of water was added and the mixture was stirred for 30 minutes. After liquid separation, extraction with methylene chloride was performed, and then the organic layers were concentrated together to obtain 5.56 g of white crystals of ethyl carbamoyloxyacetate . The yield is 78.4%, and the NMR data is as follows.
[0028]
1H-NMR (DMSO-d6); 1.29 ppm (t, 3H), 4.23 ppm (q, 2H), 4.58 ppm (s, 2H), 5.1-5.5 ppm (bs, 2H)
13C-NMR (DMSO-d6); 13.8 ppm, 60.9 ppm,
61.1ppm, 156.3ppm, 168.6ppm
Example 3 (Hydrolysis of ethyl carbamoyloxyacetate 1)
1.006 g (6.84 mmol) of ethyl carbamoyloxyacetate obtained by the method of Example 2 was dissolved in 10.3 ml of 1N hydrochloric acid and stirred at 25 to 35 ° C. for 24 hours. This liquid was liquid chromatographic analysis, was produced mosquitoes Rubamoiruokishi acetate in 99% yield.
[0029]
Example 4 (Hydrolysis of ethyl carbamoyloxyacetate 2)
To a 200 ml four-necked flask equipped with a thermometer, stirrer, and Dimroth condenser, 7.50 g (51.0 mmol) of carbamoyloxyacetate obtained by the method of Example 2, strongly acidic ion exchange resin (Amberlite IR-120B) ) 75 ml and 70 ml of water were added and stirred at 48 ° C. for 8 hours.
[0030]
The resin was then filtered and washed thoroughly with 100 ml of water. The mother liquor and washings were combined, concentrated to 80 g under reduced pressure, and washed twice with 50 ml of methylene chloride. The aqueous layer was further concentrated under reduced pressure to 21.84 g, and when cooled on ice, white crystals were precipitated. This was filtered to give a mosquito Rubamoiruokishi acetate 3.88g and dried. The purity was 99.3% and the yield was 63.5%.
[0031]
Example 5 (Hydrolysis of ethyl carbamoyloxyacetate 3)
To a strongly acidic ion exchange resin packed column (Amberlite IR-120B, 60 ml) adjusted to 44 ° C. using a thermostatic bath, 10.03 g (68.2 mmol) of ethyl carbamoyloxyacetate obtained by the method of Example 2 was added to 100 ml of water. The solution dissolved in was circulated using a metering pump. After circulating at SV = 8 / h for 16 hours, the reaction solution was taken and the packed tower was washed with 100 ml of water.
[0032]
When this washing solution and the reaction solution were analyzed by high performance liquid chromatography, 84.3% of carbamoyloxyacetic acid was produced in a yield.
[0033]
Example 6 (Synthesis of Luke Rubamoiruokishi acetate with isopropyl glycolate)
A 100 ml four-necked flask containing a stirring bar was fitted with a thermometer, and the system was purged with nitrogen. To this, 50 ml of methylene chloride and 10.24 g of isopropyl glycolate (93% purity by gas chromatographic analysis, 80.6 mmol) were added, and 7.0 ml (11.38 g, 80.4 mmol) of chlorosulfonyl isocyanate was added under ice cooling. It was added dropwise over 20 minutes while maintaining -10 ° C.
[0034]
After dropping, the mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling, and then stirred at room temperature for 1 hour. Further, 50 ml of methylene chloride was added, and 30 ml of water was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. After the liquid was separated, the aqueous layer was extracted twice with 50 ml of methylene chloride. All the organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give 12.55 g of colorless oil. The oil became crystalline when cooled in the refrigerator overnight.
[0035]
12.14 g of this crystal was taken, 100 ml of water and 6.2 ml of concentrated hydrochloric acid were added and stirred at 45 ° C. for 17 hours, and then this solution was washed with methylene chloride. The aqueous layer after washing was analyzed by high performance liquid chromatography. As a result, 6.60 g (55.4 mmol) of carbamoyloxyacetic acid was produced. The conversion yield from isopropyl glycolate was 71.1%.
[0036]
Example 7 (Synthesis of butyl glycolate or Raka Rubamoiruokishi acetate)
A thermometer was attached to a 200 ml four-necked flask containing a stirring bar, and the inside of the system was purged with nitrogen. To this, 60 ml of methylene chloride and 29.43 g of butyl glycolate (98% purity by gas chromatographic analysis, 0.218 mol) were added, and 20 ml (0.230 mol) of chlorosulfonyl isocyanate was maintained at 5 to 10 ° C. under ice cooling. The solution was added dropwise over 1 hour. After completion of dropping, the mixture was stirred for 1.5 hours under ice cooling.
[0037]
On the other hand, 67 ml of water is put into a 500 ml four-necked flask equipped with a thermometer and a stirrer, and is ice-cooled to 10 ° C. or lower with stirring. Added over a minute. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then stirred at 42-44 ° C. for 12.5 hours, and then allowed to stand at room temperature for 4 days. While stirring the system again, 73.6 g (0.46 mol) of 25% aqueous sodium hydroxide solution was added over 20 minutes while maintaining the temperature at 25 ° C. or lower, and then stirred for 30 minutes under ice cooling. White crystals were filtered and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain 19.71 g of carbamoyloxyacetic acid. The purity of this crystal was 95.0% according to the high performance liquid chromatograph. The yield was 72%.
[0038]
【The invention's effect】
According to the present invention, carbamoyloxyacetic acid and carbamoyloxyacetic acid ester useful as penem antibiotic materials can be easily and inexpensively produced.

Claims

Formula (1):
HO-CH ₂ -COOR (1)
[Wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or a benzyl group]
Is reacted with a chlorosulfonyl isocyanate represented by the formula (2):
_{_{H 2 NOC-O-CH 2}} -COOR (2)
[Wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or a benzyl group]
And then hydrolyzing the carbamoyloxyacetic acid ester represented by the formula:

The method for producing carbamoyloxyacetic acid according to claim 1, wherein the carbamoyloxyacetic acid ester is isolated and then hydrolyzed under acidic conditions.