JP3924282B2 - Process for catalytic asymmetric dihydroxylation of olefins - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はオスミウムで触媒されたオレフィン類の非対称性付加、殊に非対称性ジヒドロキシル化方法に関する。 The present invention relates to a process for asymmetric addition of olefins catalyzed by osmium, in particular asymmetric dihydroxylation.
天然では、動物、微生物および植物の有機成分類はキラル(chiral)分子すなわち対掌性を示す分子から製造されている。エナンチオマー類はそれの配置(成分原子の配置)が互いに重ならない鏡像であるような立体異性体類またはキラル分子であり、キラル中心における絶対的配置は一連の規則により決められており、それにより優先性が各置換基に対して与えられそしてRおよびSと表示される。エナンチオマー類の物理的性質はそれらがキラルを回転する方向以外は同一であり、1種のエナンチオマーは面−キラルを右に回転させ、そして他のエナンチオマーはそれを左に回転させる。しかしながら、それぞれにより生じる回転の程度は同じである。 In nature, organic components of animals, microorganisms, and plants are made from chiral molecules, ie, molecules that exhibit antipodal properties. Enantiomers are stereoisomers or chiral molecules whose configurations (configuration of component atoms) are mirror images that do not overlap with each other, and the absolute configuration at the chiral center is determined by a set of rules and is therefore preferred Sex is given for each substituent and is labeled R and S. The physical properties of the enantiomers are the same except that they rotate the chiral, one enantiomer rotates the plane-chiral to the right and the other enantiomer rotates it to the left. However, the degree of rotation caused by each is the same.
エナンチオマー類の化学的性質は光学的活性試薬とのそれらの相互作用性以外は同じである。光学的活性試薬はエナンチオマー類と異なる速度で相互に作用し、反応速度が大きく変動し、そしてある場合には1種のエナンチオマーまたは異性体との反応が生じないような異なる速度で相互に作用する。これは特に生物学的系において明白であり、そこでは酵素(生物学的触媒)およびそれらが作用する基質が光学的に活性であるため、立体化学的特異性が一般的である。 The chemical properties of enantiomers are the same except for their interaction with optically active reagents. Optically active reagents interact with enantiomers at different rates, reaction rates vary widely, and in some cases interact at different rates such that no reaction with one enantiomer or isomer occurs. . This is particularly evident in biological systems where stereochemical specificity is common since enzymes (biological catalysts) and the substrates on which they act are optically active.
等量の2種のエナンチオマー類を含んでいる混合物はラセミ体(またはラセミ体変形)である。1種の異性体の分子により生じる偏光の回転がそれのエナンチオマーの分子により生じる回転と等しいかまたはそれと反対方向であるという事実の結果として、ラセミ体は光学的に不活性である。光学的に活性でない化合物であるラセミ体は多くの合成工程の生成物である。エナンチオマー類の多くの物理的特性の同一性のために、それらは例えば分別蒸留(それらが同一の沸点を有しているため)、分別結晶化(それらが光学的に活性でない限り溶媒中に同等に可溶性であるため)およびクロマトグラフィー(それらが光学的に活性でない限り一定吸着剤上に同等にしっかりと保持されるため)の如き一般的に使用されている方法により分離することができない。その結果として、ラセミ体混合物からエナンチオマー類への分割は容易に行うことができず、そして費用および時間が可能性がある。 A mixture containing equal amounts of two enantiomers is a racemate (or racemic variant). As a result of the fact that the rotation of polarized light caused by one isomeric molecule is equal to or opposite to that caused by its enantiomeric molecule, the racemate is optically inactive. Racemates, compounds that are not optically active, are the products of many synthetic steps. Because of the identity of the many physical properties of enantiomers, they are, for example, fractional distillation (because they have the same boiling point), fractional crystallization (equivalent in solvents unless they are optically active) Cannot be separated by commonly used methods such as chromatography (since they are optically active and because they are equally firmly held on certain adsorbents). As a result, resolution of racemic mixtures into enantiomers cannot be easily performed and can be costly and time consuming.
最近、高い光学的純度を有する複雑な有機分子、例えば昆虫のホルモン類およびフェロモン類、プロスタグランジン類、抗腫瘍化合物、および他の薬品、に関する要望が増大しているため、キラル化合物の合成における興味が増してきている。生態系中では1種のエナンチオマー機能は有効に機能するが他のエナンチオマーは生物学的活性を有しておらずおよび/または第一のエナンチオマーの生物学的活性を妨害しないという事象がしばしば起きるため、この興味は例えば薬品に関して特に重要な考慮事項である。 In recent years there has been an increasing demand for complex organic molecules with high optical purity, such as insect hormones and pheromones, prostaglandins, antitumor compounds, and other drugs, in the synthesis of chiral compounds. Interest is increasing. In an ecosystem, events often occur where one enantiomeric function works effectively but the other enantiomer does not have biological activity and / or does not interfere with the biological activity of the first enantiomer. This interest, for example, is a particularly important consideration with regard to pharmaceuticals.
天然では、ある化学的反応に含まれる酵素触媒により反応が確実に非対称的に進行して正確なエナンチオマー(すなわち生物学的または生理学的に官能性であるエナンチオマー)だけを生成する。しかしながら、これは研究室合成においては行われず、そして希望するキラル分子(例えば選択されたエナンチオマーのもの)の非対称的製造を行える方法を開発するのに費やされている興味およびエネルギーにもかかわらず、限られた成功しか収められていない。 In nature, the enzyme catalyst involved in a chemical reaction ensures that the reaction proceeds asymmetrically to produce only the correct enantiomer (ie, the biologically or physiologically functional enantiomer). However, this is not done in laboratory synthesis, and despite the interest and energy expended in developing a method that allows asymmetric production of the desired chiral molecule (eg, of the selected enantiomer). Limited success has been achieved.
2種のエナンチオマー類のラセミ体から希望する分子を分割することの他に、例えば、キラルプールまたは型板方法により選択された非対称性分子を製造することもでき、そこでは選択された非対称性分子はすでに存在している天然産出非対称性分子から製造される。キラル分子を製造するために非対称性の不均質水素化および非対称性エポキシド化も使用されている。天然に起きる非対称性反応を模倣するための非対称性水素化が最初の人工的反応としてみなされている。シャープレス(Sharpless),K.B.、ケミストリー・イン・ブリテイン(Chemistry in Britain)、1986年1月、38−44頁、モッシャー(Mosher),H.S.およびJ.D.モリソン(Morrison)、サイエンス(Science)、221:1013−1019(1983)、マウ(Maugh),T.H.、サイエンス(Science)、221:351−354(1983)、スチンソン(Stinson),S.、ケミストリー・アンド・エンジニアリングウ・ニュース(Chemistry and Engineering News)、:24(6/2/86)。 In addition to resolving the desired molecule from the racemate of the two enantiomers, it is also possible to produce asymmetric molecules selected, for example, by chiral pool or template methods, where the selected asymmetric molecule Is produced from existing naturally occurring asymmetric molecules. Asymmetric heterogeneous hydrogenation and asymmetric epoxidation have also been used to produce chiral molecules. Asymmetric hydrogenation to mimic the naturally occurring asymmetric reaction is regarded as the first artificial reaction. Sharpless, KB, Chemistry in Britain, January 1986, pp. 38-44, Mosher, HS and JD Morrison Science, 221: 1013-1019 (1983), Maugh, TH, Science, 221: 351-354 (1983), Stinson, S., Chemistry and • Chemistry and Engineering News, 24 (6/2/86).
しかしながら、現在利用可能な非対称性合成方法はそれらの用途面で限定されている。有効な接触非対称性合成反応は非常にまれであり、そしてそれらは普通指示基を必要とし、従って基質が限定される。そのような反応がまれでありそしてキラリテイが薬品、フェロモンおよび他の生物学的に機能性の組成物中では特に重要となることがあり得るため、非対称性ジヒドロキシル化の接触方法が非常に価値あることとなるであろう。さらに、多くの天然産出生成物がジヒドロキシル化され多くの対応する近接ジオール誘導体から容易に誘導することができる。 However, currently available asymmetric synthesis methods are limited in their application. Effective catalytic asymmetric synthesis reactions are very rare and they usually require an indicator group, thus limiting the substrate. Since such reactions are rare and chirality can be particularly important in pharmaceuticals, pheromones and other biologically functional compositions, asymmetric dihydroxylation contact methods are of great value. There will be. In addition, many naturally occurring products are dihydroxylated and can be easily derived from many corresponding proximate diol derivatives.
近接ヘテロ原子−含有官能基を有しているかまたは有していないオレフィン類またはアルケン類が、本発明の主題であるオスミウムで触媒された方法(osmium−catalyzed process)を用いて非対称的にジヒドロキシル化、オキシアミノ化またはジアミノ化される。本発明の方法で有用な新規なアルカロイド誘導体類であるキラル配位子、特にジヒドロキニジン誘導体類もしくはジヒドロキニン誘導体類またはそれらの塩類、も本発明の主題である。親化合物であるアルカロイド類、例えばキニジンもしくはキニン、の誘導体類、またはそれらの塩類を使用することもできるが、触媒作用速度がわずかに遅くなる。 Olefins or alkenes, with or without adjacent heteroatom-containing functional groups, are asymmetrically dihydroxylated using the osmium-catalyzed process that is the subject of the present invention. , Oxyaminated or diaminated. Chiral ligands, particularly dihydroquinidine derivatives or dihydroquinine derivatives or salts thereof, which are novel alkaloid derivatives useful in the method of the present invention, are also the subject of the present invention. Derivatives of the parent compound, alkaloids such as quinidine or quinine, or their salts can also be used, but the rate of catalysis is slightly slower.
本発明の一態様では、キラル配位子は運動抑制されるかまたは重合体内に加えられる。単量体状および重合体状配位子の両者を運動抑制することもまたは重合体中に加えることもできる。運動抑制されたかまたは加えられた配位子が反応中にオスミウム触媒との複合体を生成して、反応後に複合体が保有されるような有効な触媒作用を生じて複合体を繰り返し使用することができる。一方、予備製造されたオスミウム−配位子複合体を反応で使用し、そして回収することもできる。 In one aspect of the invention, the chiral ligand is motion-inhibited or added into the polymer. Both monomeric and polymeric ligands can be kinetically inhibited or added to the polymer. Repetitive use of the complex, with the kinetically restrained or added ligand forming a complex with the osmium catalyst during the reaction, resulting in an effective catalytic action that the complex is retained after the reaction. Can do. Alternatively, pre-manufactured osmium-ligand complexes can be used in the reaction and recovered.
本発明の非対称性改質または付加方法においては、オレフィン、選択されたキラル配位子、有機溶媒、水、酸化剤、オスミウム源および場合よりにオスミン酸中間生成物の加水分解を促進させる添加物を、反応が起きるのに適している条件下で一緒にする。本発明の配位子で促進される触媒作用方法は当該オレフィンの非対称性ジヒドロキシル化、非対称性オキシアミノ化、および非対称性ジアミノ化を行うために有用である。接触非対称性方法の特別な利点は、少量だけのオスミウム触媒が必要であることである。 In the asymmetric modification or addition process of the present invention, olefins, selected chiral ligands, organic solvents, water, oxidants, osmium sources and optionally additives that promote hydrolysis of the osmic acid intermediate product. Are combined under conditions suitable for the reaction to take place. The ligand-promoted catalysis method of the present invention is useful for performing asymmetric dihydroxylation, asymmetric oxyamination, and asymmetric diamination of the olefin. A special advantage of the catalytic asymmetry method is that only a small amount of osmium catalyst is required.
非対称性エポキシド化は10年以上にわたり多くの研究の主題であった。初期の研究は、酒石酸チタンエポキシド化触媒は実際には力学的平衡状態のエポキシド化触媒の相互同士の複合体混合物であること、並びに存在している主要種類(すなわち2:2構造)が最良の触媒であること(すなわち酒石酸塩を有していないチタンイソプロポキシドより約6倍ほど活性である)を示している。この研究はまた、確実に触媒作用がキラル配位子を有する種類により開発されているためこの速度上の利点は該方法の成功に必須であることも示している。 Asymmetric epoxidation has been the subject of much research for over a decade. Initial research has shown that the titanium tartrate epoxidation catalyst is actually a complex mixture of epoxidation catalysts in mechanical equilibrium with each other and that the major types present (ie, 2: 2 structures) are best. It is shown to be a catalyst (ie about 6 times more active than titanium isopropoxide without tartrate). This study also shows that this rate advantage is essential to the success of the process, since the catalysis has been developed with a class having chiral ligands.
四酸化オスミウム(OsO4)とオレフィン類との反応は高度に選択的でありそして信頼のおける有機変換方法である。この反応が親核性配位子により促進されることは昔から知られている。クリーギー(Criegee),R.ジャスツス・リービッヒス・アナーレン・デル・ヘミイ(Justus Liebigs Ann. Chem.)、522:75(1936)、クリーギー(Criegee),R.他、ジャスツス・リービッヒス・アナーレン・デル・ヘミイ(Justus Liebigs Ann. Chem.)、550:99(1942)、ファンレーネン(VanRheenen)他、テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、1973(1976)。例えば化学量論的非対称性オスミル化方法の如きこれまでに既知の方法を変更するために、高度に有効なオスミウムで触媒作用を受ける方法を使用できるということがこれまでに示されている。ヘントゲス(Hentges),S.G.およびK.B.シャープレス(Sharpless)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Journal of the American Chemical Society)、102:4263(1980)。本発明の方法は選択された配位子の結合により非対称性誘導および反応速度の促進をもたらすものである。本発明の配位子で促進される接触方法の使用により、非対称性ジヒドロキシル化、非対称性ジアミノ化または非対称性オキシアミノ化を行うことができる。 The reaction of osmium tetroxide (OsO 4 ) with olefins is a highly selective and reliable organic conversion method. It has long been known that this reaction is promoted by nucleophilic ligands. Kriegiee, R. Justus Liebigs Ann. Chem. 522: 75 (1936), Criegee, R. et al., Justus Liebigs Anerlen del Hemy (Justus Liebigs Ann. Chem.), 550: 99 (1942), Van Rheenen et al., Tetrahedron Lett., 1973 (1976). It has been shown previously that highly effective osmium catalyzed methods can be used to modify previously known methods such as, for example, stoichiometric asymmetric osmylation methods. Hentges, S.G. and K. B. Sharpless, Journal of the American Chemical Society, 102: 4263 (1980). The method of the present invention leads to asymmetry induction and reaction rate enhancement by the binding of selected ligands. Asymmetric dihydroxylation, asymmetric diamination or asymmetric oxyamination can be carried out by using the ligand-promoted contact method of the present invention.
本方法の結果、2個のヒドロキシル基が炭化水素骨格中に立体特異的に加えられ(埋め込まれ)、シス近接ジヒドロキシル化を生じる。本発明の新規な接触方法により、(これまでに利用できる方法と比べて)実質的に改良された速度およびターンオーバー数、並びに有用な水準の非対称性誘導が得られる。さらに、改良された反応速度およびターンオーバー数のために、本発明の方法ではこれまでに既知の方法より少ないオスミウム触媒を必要とする。その結果、これまでに既知の方法に伴う費用および起こり得る毒性問題が減少する。さらに、本発明はオスミウムの回収および再使用を可能とし、それも工程の価格を減少させる。 As a result of this method, two hydroxyl groups are added stereospecifically (embedded) in the hydrocarbon backbone, resulting in cis-proximal dihydroxylation. The novel contact method of the present invention provides a substantially improved speed and turnover number (as compared to previously available methods) and a useful level of asymmetry induction. Moreover, because of the improved reaction rate and turnover number, the process of the present invention requires less osmium catalyst than previously known processes. As a result, the costs and possible toxicity problems associated with previously known methods are reduced. Furthermore, the present invention allows for the recovery and reuse of osmium, which also reduces the cost of the process.
本発明の方法は以下で、E−スチルベン(C6H5CH:CHC6H5)およびトランス−3−ヘキセン(CH3CH2CH:CHCH2CH3)の非対称性ジヒドロキシル化におけるそれの使用を特に参照しながら例示されている。該方法は一般的には以下に表示されているように記載することができ、そしてその記載および以下の例示は配位子で促進される触媒作用の劇的なそして予期されなかった結果を示すだけでなく該方法の簡単さおよび有効性も証明するものである。 The process of the present invention is described below, in which E-stilbene (C 6 H 5 CH: CHC 6 H 5 ) and its in asymmetric dihydroxylation of trans-3-hexene (CH 3 CH 2 CH: CHCH 2 CH 3 ) Illustrated with particular reference to use. The method can generally be described as indicated below, and the description and the following examples illustrate the dramatic and unexpected results of ligand-promoted catalysis As well as the simplicity and effectiveness of the method.
本発明の非対称性ジヒドロキシル化方法は図1に図式的に表示されている。本発明の方法に従うと、選択されたオレフィンを適当な条件下で選択されたキラル配位子(一般的にはキラルの置換されたキヌクリジンであろう)、有機溶媒、水、酸化剤および四酸化オスミウム並びに任意にオスミウムからの生成物の加水分解を促進させる化合物と一緒にする。この目的用に酸類または塩基類を使用することができる。一態様では、選択されたオレフィン、キラル配位子、有機溶媒、水および酸化剤を一緒にし、オレフィンおよび他の成分類を一緒にした後に、OsO4を加える。一方では、オレフィン、有機溶媒、キラル配位子、水およびOsO4を一緒にし、そして生じた組み合わせ物に酸化剤を加える。これらの添加は時間的に非常に近接して(すなわち順次または同時に)行うことができる。 The asymmetric dihydroxylation process of the present invention is schematically represented in FIG. According to the method of the present invention, selected olefins are selected under appropriate conditions with a selected chiral ligand (which will generally be a chiral substituted quinuclidine), an organic solvent, water, an oxidant and tetraoxidation. Combined with osmium and optionally a compound that promotes hydrolysis of the product from osmium. Acids or bases can be used for this purpose. In one aspect, the selected olefin, chiral ligand, organic solvent, water and oxidant are combined and the OsO 4 is added after the olefin and other components are combined. On the one hand, the olefin, organic solvent, chiral ligand, water and OsO 4 are combined and an oxidizing agent is added to the resulting combination. These additions can be made very close in time (ie, sequentially or simultaneously).
本発明の一態様では、反応混合物の成分類を一緒にして初期の反応組み合わせ物を生成し、そして一般的には頻繁にまたは絶えず例えば撹拌の如くかきまぜながらオレフィンをそれにゆっくり加える。「ゆっくりした添加」方法と表示されるこの態様では、有機溶媒、キラル配位子、水、OsO4および酸化剤を一緒にする。次にオレフィンを他の反応物類にゆっくり加えることができる。かきまぜ、好適には撹拌、をオレフィン添加中に適用することが重要である。驚くべきことに、ほとんどではないが多くのオレフィン類に関しては最初の組み合わせ物に対するオレフィンのゆっくりした添加が上記の方法(すなわち反応の開始時に全てのオレフィンが存在しているもの)よりはるかに良好なエナンチオマー過剰量(ee)および速い反応速度をもたらす。ゆっくりしたオレフィン添加の有利な効果(すなわち比較的高いee)が表5(6欄)に示されている。このゆっくりした添加方法の特別な利点は非対称性ジヒドロキシル化を適用できるオレフィン類の型の範囲が大きく拡大されることである。すなわち、それは芳香族置換基または他の官能基を有していない簡単な炭化水素オレフィン類に適用することができる。この方法では、eeを最大にするために必要に応じてオレフィンをゆっくり(例えば時間をかけて)加える。この方法は比較的高いeeおよび比較的速い反応時間を生じるため、特に価値がある。 In one embodiment of the invention, the components of the reaction mixture are combined to form the initial reaction combination, and the olefin is generally slowly added to it with frequent or constant stirring such as stirring. In this embodiment, labeled “slow addition” method, the organic solvent, chiral ligand, water, OsO 4 and oxidizing agent are combined. The olefin can then be slowly added to the other reactants. It is important to apply agitation, preferably agitation, during the olefin addition. Surprisingly, for many, if not most, olefins, the slow addition of olefins to the initial combination is much better than the above method (ie, all olefins are present at the start of the reaction). This results in an enantiomeric excess (ee) and a fast reaction rate. The advantageous effect of slow olefin addition (ie relatively high ee) is shown in Table 5 (column 6). A particular advantage of this slow addition method is that it greatly expands the range of olefin types to which asymmetric dihydroxylation can be applied. That is, it can be applied to simple hydrocarbon olefins that do not have aromatic substituents or other functional groups. In this method, olefin is added slowly (eg, over time) as needed to maximize ee. This method is particularly valuable because it results in a relatively high ee and a relatively fast reaction time.
本方法の別の態様では、キラル配位子が運動抑制されるかまたは重合体中に加えられ、それにより配位子が運動抑制される。アルカロイド配位子の単量体および重合体の両者を運動抑制することができる。運動抑制された配位子はオスミウム触媒との複合体を形成し、それが反応後に回収可能なオスミウム触媒複合体を生成する。OsO4−重合体複合体は回収可能であり、そして洗浄または他の処理なしで繰り返し工程用に使用することができる。複合体は、例えば、濾過または遠心により回収することができる。アルカロイド誘導体類を使用することにより、オレフィン類のジヒドロキシル化において良好ないし優れたエナンチオ選択性で不均質な接触非対称性ジヒドロキシル化が得られる。 In another embodiment of the method, the chiral ligand is kinetically inhibited or added into the polymer, thereby inhibiting the kinetics of the ligand. Both the alkaloid ligand monomer and polymer can be inhibited. The kinetically inhibited ligand forms a complex with the osmium catalyst, which produces an osmium catalyst complex that can be recovered after the reaction. The OsO 4 -polymer complex is recoverable and can be used for repeated processes without washing or other treatment. The complex can be recovered, for example, by filtration or centrifugation. By using alkaloid derivatives, heterogeneous catalytic asymmetric dihydroxylation with good to excellent enantioselectivity in the dihydroxylation of olefins is obtained.
一方、アルカロイド重合体を配位子として使用することもできる。使用できるアルカロイド重合体は、例えば、コバヤシ(Kobayashi)およびイワイ(Iwai)、テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Letters)、21:2167−2170(1980)およびポリマー・ジャーナル(Polymer Journal)、13(3):263−271(1981)、フォンヘルマン(vonHermann)およびウィンベルグ(Wynberg)、ヘルベチカ・シミカ・アクタ(Helv. Chim. Acta)、60:2208−2212(1977)、並びにホッジ(Hodge)他、ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスレーション(Chem.Soc.Perkin Trans.)、I、(1983)、2205−2209頁により記されている。ここで使用されている「重合体状」という語は、重合体担体と化学的に結合されているかまたは連結されていて配位子が反応条件下で連結されたままであるアルカロイド配位子の単量体もしくは重合体、或いは1種以上の単量体(例えばアクリロニトリル)と共重合されてアルカロイドが重合体中に加えられている共重合体を製造する配位子、或いは運動抑制されていないかまたは別の重合体もしくは他の担体と共重合されていない上記の如きアルカロイド重合体を包括する意味を有している。 On the other hand, an alkaloid polymer can also be used as a ligand. Alkaloid polymers that can be used are, for example, Kobayashi and Iwai, Tetrahedron Letters, 21: 2167-2170 (1980) and Polymer Journal, 13 (3): 263-271 (1981), von Herman and Wynberg, Helvet. Chim. Acta, 60: 2208-2212 (1977), and Hodge et al., The Chemical Society Perkin Trans., I, (1983), pages 2205-2209. As used herein, the term “polymeric” refers to a single alkaloid ligand that is either chemically bonded or linked to the polymer support and the ligand remains linked under the reaction conditions. Is it a polymer or polymer, or a ligand that produces a copolymer that is copolymerized with one or more monomers (eg, acrylonitrile) and alkaloids are added to the polymer, or is the motion inhibited? Or it is meant to encompass alkaloid polymers as described above that are not copolymerized with another polymer or other carrier.
重合体状配位子を用いる光学的に活性な近接ジオールの工業的規模の合成が可能である。該方法の簡便さおよび経済性はアルカロイド−OsO4複合体を再循環させることにより増加する。本方法のこの態様は、重合体状のまたは運動抑制されたキナアルカロイド誘導体類を利用する有効な不均質非対称性ジヒドロキシル化を可能にする。 Industrial scale synthesis of optically active proximity diols using polymeric ligands is possible. The simplicity and economy of the method is increased by recycling the alkaloid-OsO 4 complex. This aspect of the method allows for effective heterogeneous asymmetric dihydroxylation utilizing polymeric or motion-inhibited quinaalkaloid derivatives.
本方法で利用できる重合体状キナアルカロイドは当技術で知られている技術により製造することができる。例えば、グルブホッファー(Grubhofer)およびシュレイス(Schleith)、ナチュルヴィッセンシャフテン(Naturwissenschaften)、40:508(1953)、ヤマウチ(Yamauchi)他、日本化学会報(Bull. Chem. Soc. Jpn.)、44:3186(1971)、ヤマウチ他、J. Macromal. Sci. Chem.、A10:981(1976)を参照のこと。ジヒドロキニジンまたはジヒドロキニン誘導体類を加入させる多数の異なる型の重合体をこの方法で使用することができる。これらの重合体には、(a)キナアルカロイド誘導体類と例えば塩化ビニル、スチレン、アクリルアミド、アクリロニトリル、またはアクリル酸もしくはメタクリル酸エステル類の如き共重合試薬との共重合体、(b)キナアルカロイド誘導体類と例えば1,4−ジビニルベンゼン、エチレングリコールビスメタクリレートの如き架橋結合試薬との架橋結合された重合体、並びに(c)ポリシロキサンと共有結合されたキナアルカロイド誘導体類が包含されている。アルカロイド誘導体との重合体骨格の連結点は、キニジンおよびキニン誘導体類の両者に関して以下に示されている如く、C(10)、C(11)、C(9)−O,N(1′)またはC(6′)−Oであることができる。表3は、重合体システム中に加えることができる単量体状アルカロイド誘導体類の例を示している。 The polymeric quinaalkaloids that can be used in the present method can be prepared by techniques known in the art. For example, Grubhofer and Schleith, Naturwissenschaften, 40: 508 (1953), Yamauchi et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan (Bull. Chem. Soc. Jpn.), 44: 3186 (1971), Yamauchi et al., J. Macromal. Sci. Chem., A10: 981 (1976). Numerous different types of polymers incorporating dihydroquinidine or dihydroquinine derivatives can be used in this method. These polymers include (a) copolymers of quinaalkaloid derivatives and copolymerization reagents such as vinyl chloride, styrene, acrylamide, acrylonitrile, or acrylic acid or methacrylates, (b) quinaalkaloid derivatives And polymers cross-linked with a cross-linking reagent such as 1,4-divinylbenzene, ethylene glycol bismethacrylate, and (c) quinaalkaloid derivatives covalently bonded to polysiloxanes. The point of attachment of the polymer backbone with the alkaloid derivative is C (10), C (11), C (9) -O, N (1 ') as shown below for both quinidine and quinine derivatives. Or it can be C (6 ')-O. Table 3 shows examples of monomeric alkaloid derivatives that can be added to the polymer system.
例えば、重合体結合性ジヒドロキニジンは9−(10−ウンデセノイル)ジヒドロキニジンをアクリロニトリル(5当量)の存在下で共重合することにより製造され、13%の収率が得られて、4%のアルカロイド加入率を示す。この重合体、すなわち9−(10−ウンデセノイル)−10,11−ジヒドロキニジンのアクリロニトリル共重合体は下表1に重合体4として示されている。3種の他の重合体である9−(4−クロロベンゾイルオキシ)キニン(重合体1、表3)、11−[2−アクリロイルオキシ)エチルスルフィニル]−9−(4−クロロベンゾイルオキシ)−10,11−ジヒドロキニン(重合体2、表1)および11−[2−アクリロイルオキシ)エチルスルホニル]−9−(N,N−ジメチルカルバモイル)−10,11−ジヒドロキニジン(重合体3、表1)がイナグキ(Inaguki)他の工程またはこの既知の方法をわずかに改変した変法に従い製造された。イナグキ他、日本化学会報(Bull. Chem. Soc. Jpn.)、60:4121(1987)参照。これらの重合体を使用して、トランス−スチルベンの非対称性ジヒドロキシル化が行われた。結果は表1にまとめられている。良好ないし優れた非対称性誘導並びに妥当な反応速度が観察された。表1に示されている如く、重合体2との反応は最高の非対称性誘導を示した。OsO4−重合体複合体は反応後に保有されており、複合体を繰り返し使用することができる。この反応は末端置換されたおよび脂肪族的に置換されたオレフィン類を用いて実施することができ、良好な収率およびエナンチオ選択性(例えば、スチレンと重合体2とのもの、60%ee、68%収率、およびエチルトランス−2−オクトエートと重合体3とのもの、60%ee、85%収率)を示し、そして種々の異なるオレフィン類に同じ方法を適用することができる。
For example, polymer-bound dihydroquinidine is prepared by copolymerizing 9- (10-undecenoyl) dihydroquinidine in the presence of acrylonitrile (5 equivalents) to give a 13% yield and 4% alkaloid. Indicates the participation rate. This polymer, ie acrylonitrile copolymer of 9- (10-undecenoyl) -10,11-dihydroquinidine, is shown as polymer 4 in Table 1 below. Three other polymers, 9- (4-chlorobenzoyloxy) quinine (
本方法の別の態様では、オスミン酸エステル中間生成物の加水分解を促進する添加物を任意に反応組み合わせ物に加えることができる。これらの添加物は、例えば、酸類または塩基類であることができる。塩基類がこの目的用に好適である。例えば、有機可溶性対イオン(例えば、テトラアルキルアンモニウムイオン)を有する可溶性のカルボン酸塩類が有用である。この反応において好適なカルボン酸塩類は有機媒体中および有機/水性共溶媒系中に可溶性である。例えば、酢酸テトラエチルアンモニウムがある種のオレフィン類の反応速度およびeeを促進させることが示されている(表5)。添加物は反応においてアルカロイドを置換させるものではない。使用できる化合物には、酢酸ベンジルトリメチルアンモニウム、酢酸テトラメチルアンモニウムおよび酢酸テトラエチルアンモニウムが包含される。しかしながら、オスミン酸エステル中間生成物の加水分解においては他のオキシアニオン化合物(例えばスルホネート類、カーボネート類、ボレート類またはホスフェート類)を使用することもできる。オレフィン添加の前に、該化合物を反応容器中に有機溶媒、キラル配位子、水およびOsO4との反応組み合わせ物に加えることができる。添加物を上記の反応組み合わせ物に加えることもでき、そこではオレフィンの全てが反応の開始時に加えられる。一態様では、添加物の量は一般的に約2当量であり、一般的には約1−約4当量が使用されるであろう。 In another aspect of the method, an additive that promotes hydrolysis of the osmate intermediate product can optionally be added to the reaction combination. These additives can be, for example, acids or bases. Bases are suitable for this purpose. For example, soluble carboxylates having an organic soluble counterion (eg, tetraalkylammonium ion) are useful. Suitable carboxylates in this reaction are soluble in organic media and in organic / aqueous cosolvent systems. For example, tetraethylammonium acetate has been shown to promote the reaction rate and ee of certain olefins (Table 5). The additive does not replace the alkaloid in the reaction. Compounds that can be used include benzyltrimethylammonium acetate, tetramethylammonium acetate and tetraethylammonium acetate. However, other oxyanion compounds (eg sulfonates, carbonates, borates or phosphates) can also be used in the hydrolysis of the osmate intermediate product. Prior to olefin addition, the compound can be added to the reaction combination with organic solvent, chiral ligand, water and OsO 4 in a reaction vessel. Additives can also be added to the reaction combination described above, where all of the olefin is added at the beginning of the reaction. In one aspect, the amount of additive is generally about 2 equivalents, and generally about 1 to about 4 equivalents will be used.
本発明の別の態様では、該方法は例えばトルエンの如き有機非極性溶媒中で実施することができる。この態様はゆっくりした添加方法において特に有用である。好適には、オスミン酸エステル中間生成物の加水分解を促進させるカルボン酸エステル化合物(例えば、酢酸テトラエチル−またはテトラメチルアンモニウム)が加えられる。この態様は「相転移」方法と表示される。この態様では、アセトン/水またはアセトニトリル/水中に可溶性でないかまたは限定された可溶性を有するオレフィン類がトルエン中に溶解され、そして次に有機溶媒、キラル配位子、水およびOsO4の混合物にゆっくり加えられる。カルボン酸塩は有機相中で酢酸塩イオンを可溶化させてオスミン酸エステルの加水分解を促進させること並びに加水分解に必須であるそれに伴う水を有機相に運ぶという二重機能を作用する。 In another embodiment of the invention, the process can be carried out in an organic nonpolar solvent such as toluene. This embodiment is particularly useful in the slow addition method. Preferably, a carboxylic acid ester compound (eg, tetraethyl acetate or tetramethyl ammonium acetate) is added that promotes hydrolysis of the osmate intermediate product. This embodiment is denoted as the “phase transition” method. In this embodiment, olefins that are not soluble or have limited solubility in acetone / water or acetonitrile / water are dissolved in toluene and then slowly dissolved in a mixture of organic solvent, chiral ligand, water and OsO 4. Added. Carboxylate has the dual function of solubilizing acetate ions in the organic phase to promote hydrolysis of osmate esters and carrying the water associated with it, which is essential for hydrolysis, to the organic phase.
本発明の別の態様では、ホウ酸またはホウ酸誘導体(R−B(OH)2、R=アルキル、アリールまたはOH)、例えばホウ酸自身(すなわち、B(OH)3)またはフェニルホウ酸(すなわち、Ph−B(OH)2)を反応混合物に加えることができる。ゆっくりした添加方法では、オレフィンの添加前にホウ酸を配位子−有機溶媒−OsO4混合物に加える。ホウ酸の添加量は、反応中に生成するジオールのホウ酸エステルを製造するのに充分な量である。理論により拘束しようとするものではないが、ホウ酸がオスミン酸エステルを加水分解しそして反応中に発生したジオールを破壊させると信じられている。本反応ではオスミン酸エステルを加水分解するために水または可溶性カルボン酸エステル、例えばカルボン酸テトラアルキルアンモニウム、は必要ない。水の存在が水溶性ジオールの単離および回収を難しくさせることがあるため、ホウ酸の添加がこれらのジオールの単離を容易にさせている。特に、アリールまたはアルキルホウ酸の場合には、ジオールの代わりに生成物が環式ホウ酸エステルとなり、それを次に加水分解してジオールにすることができるため、それは容易である。イワサワ(Iwasawa)他、ケミストリー・レタース(Chemistry Letters)、1721−1724頁(1988)。ホウ酸の添加はゆっくりした添加方法で特に有用である。 In another aspect of the invention, boric acid or a boric acid derivative (R—B (OH) 2 , R = alkyl, aryl or OH), such as boric acid itself (ie, B (OH) 3 ) or phenylboric acid (ie, , Ph-B (OH) 2 ) can be added to the reaction mixture. In the slow addition method, boric acid is added to the ligand-organic solvent-OsO 4 mixture before the olefin addition. The amount of boric acid added is sufficient to produce a borate ester of diol produced during the reaction. Without wishing to be bound by theory, it is believed that boric acid hydrolyzes the osmate and destroys the diol generated during the reaction. In this reaction, water or a soluble carboxylic acid ester such as tetraalkylammonium carboxylate is not required to hydrolyze the osmic acid ester. The addition of boric acid facilitates the isolation of these diols because the presence of water can make it difficult to isolate and recover the water-soluble diols. In particular, in the case of aryl or alkylboric acids, it is easy because the product becomes a cyclic borate instead of a diol, which can then be hydrolyzed to a diol. Iwasawa et al., Chemistry Letters, 1721-1724 (1988). The addition of boric acid is particularly useful as a slow addition method.
本方法の別の態様では、例えばヘキサシアノ鉄酸(III)カリウム(カリウムフェリシアニド、K3Fe(CN)6)の如き酸化剤を再酸化剤として反応に加える。好適態様では、(オレフィン基質を基にして)少なくとも2当量の酸化剤を反応に加える。等量の塩基、例えば炭酸カリウム(K2CO3)を再酸化剤と共に加えることが好適である。再酸化剤としてK3Fe(CN)6を使用する接触非対称性ジヒドロキシル化では高いエナンチオ選択性が得られる。 In another embodiment of the process, an oxidizing agent such as potassium hexacyanoferrate (III) (potassium ferricyanide, K 3 Fe (CN) 6 ) is added to the reaction as a reoxidant. In a preferred embodiment, at least 2 equivalents of oxidizing agent (based on the olefin substrate) is added to the reaction. It is preferred to add an equal amount of base, such as potassium carbonate (K 2 CO 3 ), along with the reoxidant. Catalytic asymmetric dihydroxylation using K 3 Fe (CN) 6 as a reoxidant provides high enantioselectivity.
オレフィン類の非対称性のオスミウムで触媒作用を受けるジヒドロキシル化におけるカリウムフェリシアニドの使用はミナト(Minato)、ヤマモト(Yamamoto)およびツジ(Tsuji)、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J. Org. Chem.)55:766(1990)により報告されている。(塩基と一緒の)K3Fe(CN)6の添加は、例えばN−メチルモルホリン−N−オキシド(NMO)の如き他の酸化剤を使用する時に触媒作用を強力に抑制する配位子であるキヌクリジンの存在下でさえ、ツジの触媒系のターンオーバー能力の改良をもたらす。本態様では、カリウムフェリシアニドおよび炭酸カリウムがこのキナアルカロイドを基にした非対称性ジヒドロキシル化方法に加えられ、そしてこの結果は予期されていなかった(すなわち難しい基質を用いてオスミウムを再酸化しおよび/または良好なターンオーバーを得るための他の方法とは全く異なる)。表2に示されている如く、NMOの代わりのカリウムフェリシアニド/炭酸カリウムの使用はほとんどのオレフィン類に関して非対称性誘導の水準における全面的な増加をもたらす。表2に示されているデータの最初の2項は、それぞれオレフィンの「ゆっくりした添加」を用いてまたは用いずにNMOを使用した結果に関するものである。これまでの結果(表2に示されている)は0℃において得られていたがフェリシアニド実験は室温において行われたという事実により証明されている如く、エナンチオ選択性の改良は大きい。しかしながら、フェリシアニド反応は基質によってはある範囲の温度において実施することができる。 The use of potassium ferricyanide in the asymmetric osmium-catalyzed dihydroxylation of olefins has been described by Minato, Yamamoto and Tsuji, The Journal of the Organic Chemistry (J Org. Chem.) 55: 766 (1990). The addition of K 3 Fe (CN) 6 (with base) is a ligand that strongly inhibits catalysis when using other oxidants such as N-methylmorpholine-N-oxide (NMO). Even in the presence of some quinuclidine, it results in improved turnover capability of the azalea catalyst system. In this embodiment, potassium ferricyanide and potassium carbonate were added to the asymmetric dihydroxylation method based on this quinaalkaloid, and this result was unexpected (ie, reoxidizing osmium with a difficult substrate and And / or quite different from other methods to get a good turnover). As shown in Table 2, the use of potassium ferricyanide / potassium carbonate instead of NMO results in an overall increase in the level of asymmetry induction for most olefins. The first two terms of the data shown in Table 2 relate to the results of using NMO with or without “slow addition” of olefin, respectively. The results so far (shown in Table 2) were obtained at 0 ° C., but the improvement in enantioselectivity is significant, as evidenced by the fact that the ferricyanide experiment was performed at room temperature. However, the ferricyanide reaction can be carried out at a range of temperatures depending on the substrate.
全ての場合、単離された収率は85%−95%であった。 In all cases, the isolated yield was 85% -95%.
反応混合物に加えられる水の量は本方法において重要な要素である。加えられる水の最適量は実験的に決めることができ、そして一般的には最大のeeを与える量であるべきである。一般的には、約10−16当量の、好適には13−14当量の、水を加えることができる。 The amount of water added to the reaction mixture is an important factor in the process. The optimal amount of water added can be determined experimentally and should generally be that which gives the maximum ee. In general, about 10-16 equivalents, preferably 13-14 equivalents, of water can be added.
当該オレフィンを本発明に従い非対称性ジヒドロキシル化させることができる。例えば、少なくとも1個の炭素−炭素結合を官能基として含有している炭化水素を当該方法に従い非対称的にジヒドロキシル化することができる。該方法は当該オレフィンに適用可能でありそして特にプロキラルな(prochiral)オレフィン類[キラリテイまたは対掌性(handedness)を示す生成物に転化することができるオレフィン類]を非対称的にジヒドロキシル化するのに良く適している。本発明の方法を使用して偏光性オレフィンを非対称的にジヒドロキシル化する場合には、1種のエナンチオマーの方がが他のものより反応性が大きいであろう。その結果、光学的対掌体類を分離または動力学的に分割することができる。すなわち、適当に選択された反応物の使用により、非対称的にジヒドロキシル化された生成物を未反応出発物質から分離することができ、そして生成物および回収された出発物質の両者がエナンチオマー的に過剰となるであろう。 The olefin can be asymmetrically dihydroxylated according to the present invention. For example, a hydrocarbon containing at least one carbon-carbon bond as a functional group can be asymmetrically dihydroxylated according to the method. The process is applicable to the olefins and in particular asymmetrically dihydroxylates prochiral olefins [olefins that can be converted to products that exhibit chirality or handedness]. Well suited for. If the polarizing olefin is asymmetrically dihydroxylated using the process of the present invention, one enantiomer will be more reactive than the other. As a result, optical enantiomers can be separated or kinetically resolved. That is, by use of appropriately selected reactants, the asymmetrically dihydroxylated product can be separated from unreacted starting material, and both the product and recovered starting material are enantiomerically It will be excessive.
非対称性ジヒドロキシル化で使用されるキラル配位子は一般的にはアルカロイドまたは普通は複素環式である窒素系有機化合物であろう。キラル配位子は天然産出化合物、純粋な合成化合物またはそれらの塩、例えば塩酸塩、であることができる。使用される最適誘導体は各反応に関する工程条件を基にして決めることができる。非対称性ジヒドロキシル化方法でキラル配位子として使用することができるアルカロイド類の例には、キナアルカロイド類、例えばキニン、キニジン、シンチョニン、およびシンチョニジン、が包含される。本発明の方法で有用なアルカロイド誘導体類の例は表3に示されている。以下で詳細に記されている如く、キニンおよびキニジンの2種のアルカロイド類は図1に表示されている式においては同様なジアステレオマー類よりはるかにエナンチオマー類と似た作用をする。 Chiral ligands used in asymmetric dihydroxylation will generally be alkaloids or nitrogen-based organic compounds that are usually heterocyclic. The chiral ligand can be a naturally occurring compound, a pure synthetic compound or a salt thereof, such as a hydrochloride salt. The optimum derivative used can be determined based on the process conditions for each reaction. Examples of alkaloids that can be used as chiral ligands in asymmetric dihydroxylation methods include quina alkaloids such as quinine, quinidine, cinchonine, and cinchonidine. Examples of alkaloid derivatives useful in the method of the present invention are shown in Table 3. As described in detail below, the two alkaloids, quinine and quinidine, act much more like enantiomers in the formula shown in FIG. 1 than the similar diastereomers.
図1に表示されている如く、そして表4中の結果により示されている如く、ジヒドロキニジ誘導体類(DHQDと表示されている)およびジヒドロキニン誘導体類(DHQと表示されている)は本方法では擬−エナンチオマー関係を有している(DHQDおよびDHQは事実上ジアステレオマー類である)。すなわち、それらは反対のエナンチオ面選択性を示す。そのような誘導体類は、例えば、エステル類またはエーテル類であることができるが、他の形を使用することもできる。誘導体の選択は工程に依存している。ジヒドロキニジンを配位子として使用する時には、2個のヒドロキシル基の分配がジヒドロキシル化しようとするオレフィンの頂部または上部面(図1中に表示されている)から生じる。すなわち、この場合にはre−またはre,re−面の直接攻撃が生じる。それとは対照的に、ジヒドロキニン誘導体が使用される配位子である時には、これも図1に表示されている如く2個のヒドロキシル基が底部または下部面(si−またはsi,si−面)から誘導される。これは表4の番号1、2および5の参照により最も良く説明される。示されている如く、DHQD(ジヒドロキニジンエステル類)を使用する時には生じるジオールはRまたはR,R配置を有しており、そして配位子2(ジヒドロキニンエステル類)を使用する時には生じるジオールはSまたはS,S配置を有している。
As shown in FIG. 1 and as shown by the results in Table 4, dihydroquinidi derivatives (designated DHQD) and dihydroquinine derivatives (designated DHQ) are used in this method. Has a pseudo-enantiomeric relationship (DHQD and DHQ are effectively diastereomers). That is, they exhibit the opposite enantioface selectivity. Such derivatives can be, for example, esters or ethers, but other forms can also be used. The choice of derivative depends on the process. When dihydroquinidine is used as the ligand, the distribution of the two hydroxyl groups arises from the top or top surface (shown in FIG. 1) of the olefin to be dihydroxylated. That is, in this case, a direct attack of the re- or re, re-plane occurs. In contrast, when a dihydroquinine derivative is the ligand used, the two hydroxyl groups are also located on the bottom or bottom face (si- or si, si-face), as also shown in FIG. Derived from. This is best explained by reference to
下記の実施例はホスホリル誘導体であり、従って上記のカルボン酸エステル誘導体類とは異なる。燐原子はアルカロイドの酸素原子と直接結合されている。
Ph2P(O) ジフエニルホスフイン酸 69 97.5
エステル
The following examples are phosphoryl derivatives and are therefore different from the carboxylic acid ester derivatives described above. The phosphorus atom is directly bonded to the alkaloid oxygen atom.
Ph 2 P (O) Diphenylphosphinic acid 69 97.5
ester
a 全ての化学量論的反応はアセトン−水、10:1容量/容量中で、0℃においてそ して各試薬において0.15Mの濃度で実施された。 a All stoichiometric reactions were carried out in acetone-water, 10: 1 volume / volume, at 0 ° C. and at a concentration of 0.15 M in each reagent.
b 全ての反応は0℃において参照番号1(a)に報告されている本来の工程に従い実 施された。 b All reactions were performed at 0 ° C. according to the original procedure reported in reference number 1 (a).
c 全ての反応は、2当量のEt4NOAc・4H2Oが存在していたこと以外は正確
に参照番号1(a)に報告されている如くして(すなわちゆっくりした添加でなく)
実施された。
c All reactions were performed exactly as reported in reference number 1 (a) except that 2 equivalents of Et 4 NOAc · 4H 2 O were present (ie not slow addition)
It was implemented.
d 全ての反応は0℃においてトランス−3−ヘキセンに関して註2に記されている如 くして0.25Mのアルカロイド濃度を用いて実施された。オレフィンのゆっくりし た添加の期間は括弧内に示されている。配位子としてp−クロロ安息香酸ジヒドロキ ニジンを用いると表に示されているeeが得られた。同じ条件下で、擬エナンチオマ
ーであるp−クロロ安息香酸ジヒドロキニンは5−10%低いeeを有する生成物を 与えた。全ての場合、単離された収率は85−95%であった。
d All reactions were carried out at 0 ° C. using an alkaloid concentration of 0.25M as described in 2 for trans-3-hexene. The period of slow olefin addition is shown in parentheses. When dihydroquinidine p-chlorobenzoate was used as a ligand, ee shown in the table was obtained. Under the same conditions, the pseudoenantiomer dihydroquinine p-chlorobenzoate gave a product with 5-10% lower ee. In all cases, the isolated yield was 85-95%.
e この反応は完了するのに7日間かかった。 e This reaction took 7 days to complete.
f 16時間の添加期間後に、それぞれ0℃および20℃において63および65%の eeが得られ、0℃における16時間にわたるゆっくりした添加と1当量のEt4N OAc・4H2Oの存在の組み合わせで、81%のeeが実現した。 f After a 16 hour addition period, 63 and 65% ee were obtained at 0 ° C. and 20 ° C., respectively, and the slow addition over 16 hours at 0 ° C. combined with the presence of 1 equivalent of Et 4 N OAc.4H 2 O 81% ee was achieved.
g この反応は完了するのに5日間かかった。 g This reaction took 5 days to complete.
h 反応を20℃において実施しそしてオレフィンを24時間にわたり加えた時には、 59%のeeが得られた。 h When the reaction was carried out at 20 ° C. and the olefin was added over 24 hours, 59% ee was obtained.
この面選択原則または現象のために、本発明の使用および適当な偏光性配位子により、ジヒドロキシル化生成物の絶対的配置をあらかじめ決めることができる。 Because of this face selection principle or phenomenon, the absolute configuration of the dihydroxylated product can be predetermined by the use of the present invention and a suitable polarizing ligand.
表4に示されているように、多種のオレフィン類の非対称性ジヒドロキシル化が本発明により成功裡に行われる。記載されている各態様は非対称性ジヒドロキシル化を生じものであり、そしてこの目的用には「ゆっくりした添加」方法が特に有用である。絶対的配置が制定されている表中に示されている各場合には、面選択「原則」(図1に表示されている配向を参照しながら解説されている)が適用され、DHQDを使用すると頂部または上部面から生じる攻撃またはジヒドロキシル化を生じ、そしてDHQがオレフィンの底部または下部面から生じる攻撃またはジヒドロキシル化を生じる。これはそれぞれRまたはR,R配置を有する生成物およびSまたはS,S配置を有する生成物を生じる。 As shown in Table 4, asymmetric dihydroxylation of various olefins has been successfully performed according to the present invention. Each described embodiment results in asymmetric dihydroxylation, and the “slow addition” method is particularly useful for this purpose. In each case shown in the table where absolute positioning is established, the face selection “principle” (explained with reference to the orientation shown in FIG. 1) applies and uses DHQD This results in attack or dihydroxylation resulting from the top or top surface, and DHQ results in attack or dihydroxylation resulting from the bottom or bottom surface of the olefin. This yields a product having the R or R, R configuration and a product having the S or S, S configuration, respectively.
本方法の好適態様では、種々のキナアルカロイド類の芳香族エーテル類が配位子として使用される。「芳香族エーテル類」という語には、アリールエーテル類および複素環式エーテル類が包含される。配位子としてジヒドロキニジンまたはジヒドロキニンの芳香族エーテル類を使用すると、高水準の非対称性誘導が得られる。例えば、下記の式を有する芳香族エーテル類が特に有用である。 In a preferred embodiment of the process, aromatic ethers of various quina alkaloids are used as ligands. The term “aromatic ethers” includes aryl ethers and heterocyclic ethers. The use of dihydroquinidine or aromatic ethers of dihydroquinine as the ligand provides a high level of asymmetry induction. For example, aromatic ethers having the following formula are particularly useful.
[式中、
Rはフェニル、ナフチル、またはo−メトキシフェニルである]
種々のジアルキル置換されたオレフィン類の化学量論的な非対称性ジヒドロキシル化はジヒドロキニジンのフェニルエーテル誘導体を用いて行われた。結果を表6に示す。
[Where:
R is phenyl, naphthyl, or o-methoxyphenyl]
Stoichiometric asymmetric dihydroxylation of various dialkyl-substituted olefins was performed using phenyl ether derivatives of dihydroquinidine. The results are shown in Table 6.
乾燥トルエン(0.1M)中で1当量のオレフィンをOsO4と配位子の1:1混合物に加えることにより反応を行い、その後に水素化リチウムアルミニウム(LiAlH4)を用いる還元性処理を行うと、(R,R)−ジオールを60−95%収率で良好ないし優れたエナンチオマー過剰量で生成する。α,β−不飽和エステル類との反応はこの配位子を用いると、はるかに改良されたエナンチオ−およびジアステレオ選択性(表6の番号7および8中に示されている如く≧90%)で進行した。反応温度を−78℃に下げることにより、直鎖ジアルキル置換されたオレフィンとの反応は非常に高いエナンチオ選択性(表6の番号2、4および6中に示されている如く≧93%)で進行した。プロットされた数種の場合には、温度に伴うeeにおける変動はアレニウス関係に非常に従っていた。 The reaction is performed by adding 1 equivalent of olefin to a 1: 1 mixture of OsO 4 and ligand in dry toluene (0.1 M), followed by a reducing treatment using lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ). (R, R) -diol is produced in good to excellent enantiomeric excess in 60-95% yield. Reactions with α, β-unsaturated esters, using this ligand, resulted in a much improved enantio- and diastereoselectivity (≧ 90% as shown in Tables 7 and 8). ) By reducing the reaction temperature to −78 ° C., the reaction with linear dialkyl-substituted olefins has very high enantioselectivity (≧ 93% as shown in Tables 2, 4, and 6). Progressed. In the several cases plotted, the variation in ee with temperature was very in accordance with the Arrhenius relationship.
数種のジヒドロキニジン芳香族エーテル誘導体類を、下表7に示されている如く、(E)−3−ヘキセンの非対称性ジヒドロキシル化に関するキラル配位子として試験した。試験された全ての芳香族エーテル誘導体類との反応はp−クロロ安息香酸ジヒドロキニジンとの対応する反応より高いエナンチオ選択性を示した。9−O−(2′−メトキシフェニル)−ジヒドロキニジン(番号2、表7)を用いると、最も高いエナンチオ選択性が得られた。 Several dihydroquinidine aromatic ether derivatives were tested as chiral ligands for asymmetric dihydroxylation of (E) -3-hexene, as shown in Table 7 below. Reactions with all aromatic ether derivatives tested showed higher enantioselectivity than the corresponding reaction with dihydroquinidine p-chlorobenzoate. The highest enantioselectivity was obtained using 9-O- (2'-methoxyphenyl) -dihydroquinidine (No. 2, Table 7).
本方法の一態様では、芳香族エーテル配位子が(E)−3−ヘキセンの接触非対称性ジヒドロキシル化で使用された。この態様の結果は表8に示されている。接触非対称性ジヒドロキシル化反応(番号1−3、表8)は、アセトン−水(10/1、容量/容量)中で0℃においてフェニルエーテルジヒドロキニジン(0.25当量)、N−メチルモルホリンN−オキシド(NMO、1.5当量)およびOsO4(0.004当量)の混合物に(E)−3−ヘキセンをゆっくり添加し、その後Na2S2O5で処理することにより、行われる。反応は反応混合物に対して酢酸テトラエチルアンモニウム(2当量)を添加すると、比較的速く進行した(番号4、表8)。カリウムフェリシアニドを副酸化剤として加えた(番号5および6、表8)。これらの場合には、オレフィンのゆっくりした添加は必要なかった。ターシャリー−ブチルアルコール−水(1/1、容量/容量)中の(E)−3−ヘキセン(1当量)、ジヒドロキニジンの芳香族エーテル(0.25当量)、K3Fe(CN)6(3当量)および炭酸カリウム(K2CO3、3当量)の混合物にOsO4(0.0125当量)を加え、生成した混合物を室温で20時間撹拌した。(Na2SO3を用いる)還元性処理により、ジオールを85−90%の収率で化学量論的反応で得られたものと本質的に同じeeで与えた。 In one aspect of the method, an aromatic ether ligand was used in the catalytic asymmetric dihydroxylation of (E) -3-hexene. The results for this embodiment are shown in Table 8. Catalytic asymmetric dihydroxylation reaction (Nos. 1-3, Table 8) was carried out in phenyl-ether dihydroquinidine (0.25 equivalent), N-methylmorpholine at 0 ° C. in acetone-water (10/1, volume / volume). This is done by slowly adding (E) -3-hexene to a mixture of N-oxide (NMO, 1.5 eq) and OsO 4 (0.004 eq), followed by treatment with Na 2 S 2 O 5. . The reaction proceeded relatively quickly when tetraethylammonium acetate (2 eq) was added to the reaction mixture (No. 4, Table 8). Potassium ferricyanide was added as a side oxidant (numbers 5 and 6, Table 8). In these cases, the slow addition of olefin was not necessary. (E) -3-hexene (1 equivalent), aromatic ether of dihydroquinidine (0.25 equivalent), K 3 Fe (CN) 6 in tertiary-butyl alcohol-water (1/1, volume / volume) To a mixture of (3 eq) and potassium carbonate (K 2 CO 3 , 3 eq) was added OsO 4 (0.0125 eq) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 h. (Using Na 2 SO 3) by reductive treatment, diol was given in 85-90% of those obtained in a stoichiometric reaction yield essentially the same ee.
これまでは低温における化学量論的試薬の使用によってのみ可能であったジアルキル置換されたオレフィン類のジヒドロキシル化におけるエナンチオ選択性が、これらの芳香族エーテル配位子を室温において使用する接触非対称性ジヒドロキシル化において今得られた。ここで開示されているものは本方法で特に有用な2種の配位子であるジヒドロキニジン(下記の1aおよび1b)およびジヒドロキニン(下記の2aおよび2b)の9−O−(9′フェナンスリル)エーテル類および9−O−(4′−メチル−2′−キノリル)エーテル類である。 Enantioselectivity in the dihydroxylation of dialkyl-substituted olefins, which was previously possible only through the use of stoichiometric reagents at low temperatures, is a catalytic asymmetry using these aromatic ether ligands at room temperature. Obtained now in dihydroxylation. Disclosed herein are two ligands that are particularly useful in the present methods, 9-O- (9'phenanthryl) of dihydroquinidine (1a and 1b below) and dihydroquinine (2a and 2b below). ) Ethers and 9-O- (4'-methyl-2'-quinolyl) ethers.
R基は他のベンゼノイド炭化水素類を含むことができる。芳香族部分は例えば低級アルキル、アルコキシまたはハロゲン基の如き置換基により改変されていてもよい。 The R group can include other benzenoid hydrocarbons. The aromatic moiety may be modified with substituents such as lower alkyl, alkoxy or halogen groups.
他の有効な複素環式配位子には、 Other effective heterocyclic ligands include
が包含される。 Is included.
これらの新規な配位子を用いて得られる改良は表9に示されている結果により最も良く認められる。特に重要な利点は、末端オレフィン(番号1−7、表9)が最初に「有用な」ee−範囲になったことである。 The improvements obtained with these novel ligands are best seen by the results shown in Table 9. A particularly important advantage is that terminal olefins (numbers 1-7, Table 9) were initially in the “useful” ee-range.
a ビス−MTPAエステル類のHPLC、GC、または1H−NMR分析により測定
されたエナンチオマー過剰量(分析の詳細に関しては補充物質を参照のこと)。
HPLC of a bis -MTPA esters, GC or enantiomeric excess as determined by 1 H-NMR analysis, (see supplements for details of the analysis).
b 全ての反応は本質的に実施例20中に記されている如くして行われたが、少し変更 した:(1)1−1.25モル%のOsO4またはK2OsO2(OH)4、(2)
2−25モル%の配位子、(3)オレフィン中0.067−0.10M、(4)18
−24時間の反応時間。全ての場合、ジオールの単離された収率は75−95%で
あった。
b All reactions were carried out essentially as described in Example 20 with minor modifications: (1) 1-1.25 mol% OsO 4 or K 2 OsO 2 (OH) 4 , (2)
2-25 mol% ligand, (3) 0.067-0.10 M in olefin, (4) 18
-24 hours reaction time. In all cases, the isolated yield of diol was 75-95%.
c 番号6および7以外の全てのオレフィンは商業的に入手可能である。ジオール類の
絶対的配置はそれらの光学的回転を文献値(番号1、3−5、8、10−13)と
もしくは確実なジオールである(R)− (−)−2−フェニル−1,2−プロパン
ジオール(番号6)と比較することによりまたはORD(番号9)と比較すること
により、測定された。残りの2個(番号2、7)は非常に関連のあるジオール類の
光学的回転およびHPLC上でのビスMTPAエステル類の保有時間から同様にし
て仮に割り当てられた。
All olefins other than c number 6 and 7 are commercially available. The absolute configuration of the diols is based on their optical rotation with the literature values (Nos. 1, 3-5, 8, 10-13) or (R)-(−)-2-phenyl-1, which is a sure diol. Measured by comparing with 2-propanediol (No. 6) or by comparing with ORD (No. 9). The remaining two (
e 反応は室温で行われた。 e Reaction was performed at room temperature.
新規な配位子1aおよび1bに関するデータを別の配位子であるρ−クロロ安息香酸塩1c(表9の最終項)の結果と比較した。その他にも、各基質に関する最高のエナンチオ選択性が括弧により強調されていること、並びにこの括弧は配位子1cの下の項中では非常に少ないことにも注目すべきである。明らかに、配位子1aおよび1bもトランス−置換されたオレフィン類、特に芳香族置換基を欠いたもの(番号8および9)、に関して意義あるee増加を与えた。 The data for the novel ligands 1a and 1b were compared with the results for another ligand, ρ-chlorobenzoate 1c (final term in Table 9). In addition, it should be noted that the highest enantioselectivity for each substrate is highlighted by parentheses, and that the parentheses are very small in the section below ligand 1c. Clearly, ligands 1a and 1b also gave significant ee gains for trans-substituted olefins, especially those lacking aromatic substituents (numbers 8 and 9).
オレフィン類に関する6種の可能な置換方式は、 Six possible substitution schemes for olefins are:
である。 It is.
これらの種類のうちの4種が表9に表示されている。モノ−およびゲム−ジ置換型を用いてのこの成功は、芳香族エーテル配位子以外の配位子を使用した時のジオール製造と比較して接触ADHの範囲を2倍にした。 Four of these types are displayed in Table 9. This success with mono- and gem-di-substituted forms doubled the range of catalytic ADH compared to diol production when using ligands other than aromatic ether ligands.
ジヒドロキニン配位子同族体(すなわち、2a、2bおよび2c)に関する結果は表9には著しく存在していない。これらの新規な配位子のキニジンおよびキニン同族体も表9に示されているのと同じオレフィン種類を用いて非常に良好な結果を与えた。本来のρ−クロロ安息香酸エステル配位子比較(1c対2c)2bと同様に、キニンエーテル系はそれらのジヒドロキニジン相手(1a対2aおよび1b対2b)より幾分低いeeを与えた。例えば、1aを用いて表9に記録されている93%のeeでのR−ジオールと比べて、ビニルシクロオクタン(番号2)は2aを用いるとS−ジオールを8.8%eeで与えた。 The results for dihydroquinine ligand analogs (ie 2a, 2b and 2c) are not significantly present in Table 9. The quinidine and quinine homologues of these novel ligands also gave very good results using the same olefin types as shown in Table 9. Original ρ-chlorobenzoate ligand comparison (1c vs. 2c) Similar to 2b , the quinine ether systems gave somewhat lower ee than their dihydroquinidine partners (1a vs. 2a and 1b vs. 2b). For example, compared to the R-diol at 93% ee recorded in Table 9 using 1a, vinylcyclooctane (number 2) gave S-diol at 8.8% ee using 2a. .
接触ADHに関する詳細な一般的工程は、配位子1aおよび基質としてのビニルシクロオクタンを用いる注釈実施例20中に示されている。方法の実験的簡単さに注目すべきである。それは空気および水の存在下で周囲温度または氷浴温度において実施される。他の利点は、最も高価な成分である配位子を>80%の収率で容易に回収できることである。 Detailed general steps for catalytic ADH are shown in annotation example 20 using ligand 1a and vinylcyclooctane as substrate. Note the experimental simplicity of the method. It is carried out at ambient or ice bath temperature in the presence of air and water. Another advantage is that the most expensive component, the ligand, can be easily recovered in> 80% yield.
固体の非揮発性のオスミウム(VI)塩であるK2OsO2(OH)4を四酸化オスミウムの代わりに使用したことにも注目すべきである。この新案は揮発性オスミウム種類への露呈の危険性を避けるため、OsO4を含む全ての接触酸化において有用であるはずである。 It should also be noted that K 2 OsO 2 (OH) 4 , a solid non-volatile osmium (VI) salt, was used in place of osmium tetroxide. This new scheme should be useful in all catalytic oxidations including OsO 4 to avoid the risk of exposure to volatile osmium species.
本発明の方法においてDHQDまたはDHQ配位子のO−カルバモイル−,p−クロロベンゾエート−またはO−フェナンスロレン−置換基を使用する時に、他のオレフィン種類を非対称的にジヒドロキシル化することができる。この種類はオレフィンのシス−ジ置換型である。表10は、これらの配位子を使用した時の種々の基質に関するeeおよび%収率を示している。これらの配位子を製造するためおよびADHを行うための方法は実施例23および24に示されている。 Other olefin types can be asymmetrically dihydroxylated when using O-carbamoyl-, p-chlorobenzoate- or O-phenanthrolene-substituents of DHQD or DHQ ligands in the process of the present invention. This type is a cis-disubstituted form of olefin. Table 10 shows the ee and% yields for various substrates when using these ligands. Methods for making these ligands and performing ADH are shown in Examples 23 and 24.
ここでは、配位子はジメチルカルバモイル(DMC)、メチルフェニルカルバモイル(MPC)、ジフェニルカルバモイル(DPC)、p−クロロ安息香酸エステル(PCB)、フェナンスリル(PHN)およびフェニルカルバモイル(PhC)として表示されているDHQDのエーテル結合された置換基である。 Here, the ligands are denoted as dimethylcarbamoyl (DMC), methylphenylcarbamoyl (MPC), diphenylcarbamoyl (DPC), p-chlorobenzoate (PCB), phenanthryl (PHN) and phenylcarbamoyl (PhC). This is an ether-linked substituent of DHQD.
O−カルバモイル−DHQD配位子を使用した時に比較的大きいeeが得られ、そのことはこの種類の化合物がオレフィンのシス−ジ置換型の非対称性ジヒドロキシル化用の魅力的な配位子であることを示している。これらの結果はまた、このオレフィン種類に関して妥当な良好な収率およびeeが得られること並びにここでは6種類のオレフィン類のうちの5種類が成功裡に非対称的にジヒドロキシル化できることも示している。 A relatively large ee is obtained when using O-carbamoyl-DHQD ligands, which are attractive ligands for cis-disubstituted asymmetric dihydroxylation of olefins of this class. It shows that there is. These results also show that reasonable good yields and ee are obtained for this olefin type, and that five of the six olefins can be successfully asymmetrically dihydroxylated here. .
一般的に、使用されるキラル配位子の濃度は約0.001M以下−2.0Mの範囲であろう。下記で例示されている一態様では、溶液はアルカロイド1(ジヒドロキニジン誘導体)中0.261Mである。室温で行われる該方法の一態様では、図1に表示されている各アルカロイドの濃度は0.25Mである。この方法では、使用条件下で生成するエナンチオマー過剰量が最大にされる。本発明の方法用に必要なキラル配位子の量を反応が起きる温度が変動するにつれて変動させることができる。例えば、反応が起きる温度が変化するにつれてアルカロイド(または他のキラル配位子)の使用量を減少させることができる。例えば、それをジヒドロキニジン誘導体を用いて0℃で行うなら、アルカロイド濃度は0.15Mであることができる。0℃で行われる他の態様では、アルカロイド濃度は0.0625Mであった。 In general, the concentration of chiral ligand used will range from about 0.001M or less to -2.0M. In one embodiment illustrated below, the solution is 0.261 M in Alkaloid 1 (dihydroquinidine derivative). In one embodiment of the method performed at room temperature, the concentration of each alkaloid displayed in FIG. 1 is 0.25M. This method maximizes the enantiomeric excess produced under the conditions used. The amount of chiral ligand required for the process of the present invention can be varied as the temperature at which the reaction occurs varies. For example, the amount of alkaloid (or other chiral ligand) used can be reduced as the temperature at which the reaction occurs changes. For example, if it is performed at 0 ° C. with a dihydroquinidine derivative, the alkaloid concentration can be 0.15M. In another embodiment performed at 0 ° C, the alkaloid concentration was 0.0625M.
多くの酸化剤(すなわち、本質的にはいずれかの酸素源)を使用することができる。例えば、アミン酸化物類(例えば、トリメチルアミン酸化物類)、ターシャリー−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化水素、および酸素+金属触媒(例えば、銅(Cu+−Cu++/O2)、白金(Pt/O2)、パラジウム(Pd/O2)を使用することができる。一方、NaOCl、KIO4、KBrO3またはKClO3を使用することもできる。本発明の一態様では、N−メチルモルホリンN−オキシド(NMO)が酸化剤として使用される。NMOは商業的に入手可能である(アルドリッヒ・ケミカルズ、97%NMO無水、または60%水溶液状)。さらに、上記の如く、カリウムフェリシアニドをアミン酸化物の代わりに使用することもできる。カリウムフェリシアニドは本方法における有効な酸化剤である。 Many oxidants (ie, essentially any source of oxygen) can be used. For example, amine oxides (eg, trimethylamine oxides), tertiary-butyl hydroperoxide, hydrogen peroxide, and oxygen + metal catalysts (eg, copper (Cu + -Cu ++ / O 2 ), platinum (Pt / O 2 ), palladium (Pd / O 2 ) can be used, while NaOCl, KIO 4 , KBrO 3 or KClO 3 can be used.In one aspect of the invention, N-methylmorpholine N— Oxide (NMO) is used as the oxidizing agent, which is commercially available (Aldrich Chemicals, 97% NMO anhydrous, or in 60% aqueous solution), and further, as described above, potassium ferricyanide is amine oxidized. Potassium ferricyanide is an effective oxidizing agent in the process.
オスミウムは一般的に本発明の方法において四酸化オスミウム(OsO4)またはオスミン酸カリウムVI二水塩の形状で供給されるが、他の源(例えば、無水三塩化オスミウム、三塩化オスミウム水和物)を使用することもできる。OsO4は固体状または溶液中で加えることができる。 Osmium is generally provided in the process of the present invention in the form of osmium tetroxide (OsO 4 ) or potassium osmate VI dihydrate, but other sources (eg, anhydrous osmium trichloride, osmium trichloride hydrate) ) Can also be used. OsO 4 can be added in solid form or in solution.
本発明の方法で使用されるオスミウム触媒は、次の反応における再使用のために再循環させることができる。これは工程費用を減少させるだけでなく有毒なオスミウム触媒を回収可能にもさせる。例えば、オスミウム触媒は下記の如くして再循環させることができる:還元触媒(例えば、Pd−C)を使用して、オスミウムVIII種を還元しそして還元触媒上に吸着させる。生じた固体を濾過しそして再懸濁させる。NMO(すなわち酸化剤)、アルカロイドおよび基質(オレフィン)を加えると、Pd/C固体と結合されているオスミウムが再酸化されてOsO4となり、そして溶液を再び加えると、希望するジオールの生成においてそれの有用な触媒役割を演じる。この工程(以下に表示されている)は数回のサイクルにより行われ、その結果オスミウム種類を再使用することができる。パラジウムまたは炭素を例えば固定床中でまたはカートリッジ中で運動抑制させることができる。 The osmium catalyst used in the process of the present invention can be recycled for reuse in subsequent reactions. This not only reduces process costs, but also makes it possible to recover toxic osmium catalysts. For example, an osmium catalyst can be recycled as follows: A reducing catalyst (eg, Pd-C) is used to reduce and adsorb osmium VIII species onto the reducing catalyst. The resulting solid is filtered and resuspended. When NMO (ie, oxidant), alkaloid and substrate (olefin) are added, the osmium associated with the Pd / C solid is reoxidized to OsO 4 , and when the solution is added again, it is used to produce the desired diol. Play a useful catalytic role. This step (shown below) is performed in several cycles, so that the osmium species can be reused. Palladium or carbon can be deterred, for example in a fixed bed or in a cartridge.
一態様では、例えば再結晶化されたトランス−スチルベン(C6H5CH:CHC6H5)の如きオレフィンをキラル配位子(例えば、p−クロロベンゾイルヒドロキニジン)、アセトン、水およびNMOと一緒にする。成分類は順次または同時に加えることができ、そしてそれらを一緒にする順番は変えることができる。この態様では、成分類を一緒にした後に、生じた組み合わせ物を(例えば、トランス−スチルベンの場合には約0℃に)冷却し、ここで冷却は氷水浴を用いて行うことができる。次にOsO4をOsO4の有機溶媒中(例えばトルエン中)溶液の形状で(例えば注入により)加える。OsO4の添加後に、生じた組み合わせ物をジヒドロキシル化反応が進行するのに適している条件下に保つ。 In one embodiment, for example, recrystallized trans - stilbene (C 6 H 5 CH: CHC 6 H 5) such olefins chiral ligand (e.g., p- chlorobenzoyl hydroquinidine), acetone, water and NMO let's do it together. The classification can be added sequentially or simultaneously, and the order in which they are brought together can be changed. In this embodiment, after combining the components, the resulting combination is cooled (eg, to about 0 ° C. in the case of trans-stilbene), where cooling can be accomplished using an ice-water bath. OsO 4 is then added in the form of a solution of OsO 4 in an organic solvent (eg in toluene) (eg by injection). After the addition of OsO 4 , the resulting combination is kept under conditions suitable for the dihydroxylation reaction to proceed.
他の好適態様では、キラル配位子(例えば、4−クロロ安息香酸ジヒドロキニジン)、NMO、アセトン、水およびOsO4(5Mトルエン溶液状)を一緒にする。成分類を順次または同時に加えることができ、そしてそれらを一緒にする順番は変えることができる。この態様では、成分類を一緒にした後に、生じた組み合わせ物を(例えば、トランス−スチルベンの場合には約0℃に)冷却し、ここで冷却は氷水浴を用いて行うことができる。組み合わせ物をかきまぜる(例えば撹拌する)ことが特に好適である。この良く撹拌された混合物にオレフィン(例えばトランス−3−ヘキセン)を(例えば注入により)ゆっくり加える。添加最適速度(すなわち、最大eeを与えるため)はオレフィン系基質の性質により変わるであろう。トランス−3−ヘキセンの場合、オレフィンは約16−20時間の期間にわたり加えられる。オレフィン添加後に、混合物をさらにある時間にわたり低温において(トランス−3−ヘキセンの場合には1時間)撹拌することができる。ゆっくりした添加方法が比較的良好なeeおよび比較的速い反応速度を生じるため、好ましい。 In another preferred embodiment, a chiral ligand (eg, dihydroquinidine 4-chlorobenzoate), NMO, acetone, water and OsO 4 (5M in toluene) are combined. The classifications can be added sequentially or simultaneously, and the order in which they are brought together can be changed. In this embodiment, after combining the components, the resulting combination is cooled (eg, to about 0 ° C. in the case of trans-stilbene), where cooling can be accomplished using an ice-water bath. It is particularly preferred to stir (eg stir) the combination. To this well stirred mixture, olefin (eg trans-3-hexene) is slowly added (eg by injection). The optimum rate of addition (ie to give maximum ee) will vary depending on the nature of the olefinic substrate. In the case of trans-3-hexene, the olefin is added over a period of about 16-20 hours. After the olefin addition, the mixture can be stirred for an additional hour at low temperature (1 hour in the case of trans-3-hexene). A slow addition method is preferred because it produces a relatively good ee and a relatively fast reaction rate.
別の態様では、オスミン酸エステル中間生成物(例えば、可溶性のカルボン酸エステル、例えば酢酸テトラエチルアンモニウム)の加水分解を促進する化合物をキラル配位子、水、溶媒、酸化剤およびオスミウム触媒およびオレフィンの混合物に加えることができ、またはオレフィンのゆっくりした添加を用いる場合にはオレフィンの添加前に加えることもできる。 In another aspect, compounds that promote the hydrolysis of osmate intermediates (eg, soluble carboxylic esters, such as tetraethylammonium acetate) are coupled with chiral ligands, water, solvents, oxidants and osmium catalysts and olefins. It can be added to the mixture or, if a slow addition of olefin is used, can be added before the addition of olefin.
オレフィンのゆっくりした添加方法を使用する時に起きると思われるジオール−生成機構の図式は図4に表示されている。提唱されている機構に従うと、少なくとも2種のジオール−生成サイクルが存在している。図4に示されている如く、最初のサイクルだけが高いeeを生じるようである。重要な中間生成物は図4に式3として示されているオスミウム(VIII)トリオキソグリコレート複合体であり、それは下記の一般式:
A schematic of the diol-production mechanism that appears to occur when using the slow olefin addition method is shown in FIG. According to the proposed mechanism, there are at least two diol-production cycles. As shown in FIG. 4, only the first cycle appears to produce a high ee. An important intermediate product is the osmium (VIII) trioxoglycolate complex, shown as
を有しており、ここでLはキラル配位子であり、そしてR1、R2、R3およびR4はオレフィンに対応する有機官能基である。例えば、R1、R2、R3およびR4はアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたは反応方法と相容性である他の有機官能基である。使用できるオレフィン類の例およびそれらの官能基は上記の表4に示されている。 Where L is a chiral ligand and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are organic functional groups corresponding to olefins. For example, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are alkyl, alkoxy, aryloxy or other organic functional groups that are compatible with the reaction process. Examples of olefins that can be used and their functional groups are shown in Table 4 above.
この複合体は2サイクル間の結合場所の回転位置を占めており、そしてジオール製造がサイクル間でどのようにして分割されるかを決めている。 This complex occupies the rotational position of the binding site between two cycles and determines how the diol production is split between cycles.
化学量論的条件下で段階的方式で該方法を実施することにより図4中の事象を模倣できるということを発見することにより、オスミウム(VIII)トリオキソグリコレート複合体(式3、図4)の中間生成傾向が証明される。これらの実験は無水条件下でトルエン中で行われた。図4に示されている方法では、1当量のアルカロイドオスミウム複合体(式1、図4に示されている)をオレフィンと反応させてエメラルドグリーンのモノグリコレートエステル(式2、図4)を与える。次に別のオレフィンを加え、その後、当量の無水アミンN−オキシドを加えると、ビスグリコレートエステル(式4、図4)の急速生成が観察される。ビスグリコレートエステルの還元性加水分解時に、正確に1当量の各ジオールが遊離される。これらの実験は、オレフィン類からのジオール類の製造において多分オスミウムトリオキソグリコレート複合体を介するであろう第二サイクルは第一サイクルと同様に有効であることを示している。この並列している添加工程を行うために両段階において同一オレフィンを使用することもできる。これをオレフィンとして1−フェニルシクロヘキセンを用いて行った時には、第一段階に関するeeは81%でありそして第二段階に関するeeは逆方向で7%であった(すなわち第一段階では少量のエナンチオマー傾向であった)。従って、この基質に関しては、第二サイクルの侵入は特に被害を受け、そして本来の接触条件下では1−フェニルシクロヘキセンは8%だけのeeを与えた(番号3、表5)。
By discovering that the event in FIG. 4 can be mimicked by performing the method in a stepwise manner under stoichiometric conditions, the osmium (VIII) trioxoglycolate complex (
減じられたeeはちょうど第二サイクルのターニングの逆生産性部分であり、減じられたターンオーバーは別の信頼度である。ビスオスミン酸エステル類(式4、図4)は普通ゆっくりと再酸化および加水分解されるため、触媒を固定させる傾向がある。例えば、1−フェニルシクロヘキセンは本来の条件(上記で引用されている8%ee)に完全に達するために7日間かかる。オレフィンのゆっくりした添加を用いると、酸化は1日間で完了し、そしてジオールを95%の収率および73%のeeで与えた(番号3、表5)。
The reduced ee is just the reverse productivity part of the second cycle turning, and the reduced turnover is another confidence factor. Bisosmates (Formula 4, FIG. 4) tend to immobilize the catalyst because they are usually slowly reoxidized and hydrolyzed. For example, 1-phenylcyclohexene takes 7 days to fully reach the original conditions (8% ee quoted above). With the slow addition of olefins, the oxidation was complete in 1 day and gave the diol in 95% yield and 73% ee (
図4に示されている機構図式から生じる最も重要な予測は、オレフィンをゆっくり加える場合の第二サイクルの最少化である。オレフィンのゆっくりした添加はトリオキソグリコール酸オスミウム(VIII)酸中間生成物が加水分解するのに充分な時間を与えるため、オスミウム触媒は第二サイクル中にオレフィンと反応することにより停留されなくなる。含まれている複合体の一部はゆっくりと再酸化および/または加水分解されるため、繰り返すためには第二サイクルはeeを悪化させるだけでなくターンオーバーも妨害する。最適な供給速度はオレフィンに依存しており、それはここに記されている如く実験的に決めることができる。 The most important prediction arising from the mechanism diagram shown in FIG. 4 is the minimization of the second cycle when the olefin is added slowly. The slow addition of the olefin gives sufficient time for the osmium (VIII) acid intermediate product of the trioxoglycolate to hydrolyze so that the osmium catalyst is not retained by reacting with the olefin during the second cycle. To repeat, the second cycle not only exacerbates ee but also hinders turnover, since some of the contained complex is slowly reoxidized and / or hydrolyzed. The optimum feed rate depends on the olefin, which can be determined experimentally as described herein.
接触方法で得られる最大eeは、オレフィン(すなわち表5中の第1項)に対するアルカロイドオスミウム複合体(式1、図4)の添加により決められる。従って、化学量論的添加を使用してee−最高値を決めることができ、それは3(図4)の加水分解を行ってオレフィンの第二分子との交互反応を支配して4(図4)を与えることができるなら接触方法に達するかまたは近付くことができる。末端オレフィン類であるスチレン(表5)の場合には、ゆっくりした添加のためにトリオキシグリコール酸エステル類は急速に加水分解するか、またはオスミン酸エステル加水分解添加物の影響がeeにわずかな増加しか与えない。しかしながら、ほとんどのオレフィン類はオスミン酸エステル中間生成物(3、図4)(番号2−5、表5)の加水分解を速めるという改変から大きな利益を受け、そして極端な場合にはオスミン酸エステル−加水分解添加物の影響またはゆっくりした添加だけでは充分ではない。ジイソプロピルエチレン(番号4、表5)は、ゆっくりした添加が酢酸エステルの存在下で行われながら両方の影響が一緒に使用される時にのみ最高のeeに達する。表中の他の番号はゆっくりした添加だけによりそれらの最適eeに達するが、これらの場合でさえ、例えば酢酸テトラアルキルアンモニウムの如き化合物が存在しているなら添加時間を実質的に短縮することができる。
The maximum ee obtained by the contact method is determined by the addition of the alkaloid osmium complex (
多くの場合、温度もeeに影響を与える。eeが第二サイクルにより減じられる時には、温度上昇によりしばしばeeを増加させることができる。これは特に、NMOを副酸化剤として使用する時に、起きる。例えば、ジイソプロピルエチレンは0℃において46%のeeを与え、そして25℃において59%のeeを与える(両方の場合、24時間のゆっくりした添加時間)。トリオキソグリコール酸オスミウム中間生成物の加水分解速度はそれとオレフィンとの反応速度より明らかに温度依存性が大きい。この温度の影響は、水を結合しそして加水分解を開始させるためのオスミウム複合体(3)からキラル配位子を解離するという予測されている要望により容易に理論化されるが、オレフィンの添加を起こすために配位子は解離する必要はない(実際にこの第二サイクルオレフィン添加段階も配位子で促進されているようである)。 In many cases, temperature also affects ee. When ee is reduced by the second cycle, ee can often be increased by increasing temperature. This occurs especially when NMO is used as a secondary oxidant. For example, diisopropylethylene gives 46% ee at 0 ° C. and 59% ee at 25 ° C. (24 hours slow addition time in both cases). The hydrolysis rate of the osmium trioxoglycolate intermediate product is clearly more temperature dependent than the rate of its reaction with olefins. This temperature effect is easily theorized by the anticipated desire to dissociate the chiral ligand from the osmium complex (3) to bind water and initiate hydrolysis, but the addition of olefins It is not necessary for the ligand to dissociate to occur (in fact, this second cycle olefin addition step also appears to be facilitated by the ligand).
K3Fe(CN)6を副酸化剤として使用する時には、eeに対する温度の影響は、NMOを副酸化剤として使用する時の影響と逆である。すなわち、カリウムフェリシアイドを副酸化剤として使用する時には温度低下がしばしばeeを増加させ得る。また、オレフィンは混合物にゆっくり添加する必要もなく、実際にはカリウムフェリシアニドが副酸化剤である時にはその代わりに一度に加えることができる。この副酸化剤を使用する時には第二サイクルが抑制されるため、これらの影響および条件が明らかに生じる。副酸化剤がカリウムフェリシアニドである時には、第二サイクルの反応はジオール類の生成に認識できるほど寄与していない。 When K 3 Fe (CN) 6 is used as a secondary oxidant, the effect of temperature on ee is opposite to the effect when NMO is used as a secondary oxidant. That is, when potassium ferricide is used as a secondary oxidant, a decrease in temperature can often increase ee. Also, the olefin need not be added slowly to the mixture, and in fact can be added all at once instead of potassium ferricyanide as a by-oxidant. These effects and conditions clearly occur because the second cycle is suppressed when using this secondary oxidant. When the secondary oxidant is potassium ferricyanide, the second cycle reaction does not appreciably contribute to the formation of diols.
下記のものは特定オレフィン用の最適条件の決め方の記載である。オスミウムで触媒作用を受ける非対称性ジヒドロキシル化を最適にするためには、
1)既知の実施例から最高eeがどの位であるか疑わしいなら、1当量のOsO4−アルカロイド複合体を用いて0℃においてアセトン/水中で化学量論的オスミル化を行うことによりそれを決めることができる。
2)0℃におけるゆっくりした添加:そこを越えると第二サイクルに移行するためeeが減少するようなそれぞれのオレフィンがそれ自身の「最も速い」添加速度を有する一定温度を考慮にいれながら添加時間を選択するための指針として表3中の最終項を使用することができる。オレフィン添加速度が充分ゆっくりである時には反応混合物は黄橙色のままであり(1の色、図4)、速度が速すぎると溶液は黒色がかった色調となり、暗褐色ないし黒色のビスグリコール酸エステル複合体(4、図4)が生成したことを示している。
3)段階1および2後に最高eeに達していないなら、0℃におけるゆっくりした添加および酢酸テトラアルキルアンモニウム(またはオスミン酸エステル中間生成物の加水分解を補助する他の化合物)を使用することもできる。これらの全ての変法に関しては、混合物を全反応期間にわたりかきまぜる(例えば撹拌する)ことが好適である。
The following is a description of how to determine the optimum conditions for a specific olefin. To optimize asymmetric dihydroxylation catalyzed by osmium,
1) If in doubt from the known examples what the maximum ee is, determine it by performing stoichiometric osmylation in acetone / water at 0 ° C. with 1 equivalent of OsO 4 -alkaloid complex. be able to.
2) Slow addition at 0 ° C .: Addition time taking into account the constant temperature at which each olefin has its own “fastest” addition rate, beyond which ee decreases to move to the second cycle The last term in Table 3 can be used as a guide for selecting. When the olefin addition rate is sufficiently slow, the reaction mixture remains yellow-orange (1 color, FIG. 4), and if the rate is too fast, the solution becomes blackish and dark brown to black bisglycolate complex The body (4, FIG. 4) has been generated.
3) If the maximum ee is not reached after
本発明の方法は広い温度範囲にわたり実施することができ、そしてその範囲の限度は例えば使用される有機溶媒の限度により決められるであろう。該方法は、例えば、約40℃〜約−30℃の温度範囲で実施することができる。個々の反応物類(例えば、キラル配位子、酸化剤など)の濃度は、本発明の方法の実施温度につれて変えることができる。飽和点(例えば結果が最大になるキラル配位子の濃度)は温度−依存性である。以上で説明されている如く、例えば、該方法を比較的低温において実施する時には、アルカロイドの使用量を減少させることができる。 The process of the invention can be carried out over a wide temperature range, and the limits of the range will be determined, for example, by the limits of the organic solvent used. The method can be performed, for example, at a temperature range of about 40 ° C to about -30 ° C. The concentration of individual reactants (eg, chiral ligand, oxidant, etc.) can be varied according to the temperature at which the process of the present invention is performed. The saturation point (eg, the concentration of chiral ligand that results in the maximum) is temperature-dependent. As explained above, for example, when the method is carried out at a relatively low temperature, the amount of alkaloid used can be reduced.
本方法で使用される有機溶媒は、例えば、アセトン、アセトニトリル、THF、DME、シクロヘキサン、ヘキサン、ピナコロン、ターシャリー−ブタノール、トルエンまたは2種以上の有機溶媒の混合物である。これらの溶媒はNMOを副酸化剤として使用する時に特に適している。 The organic solvent used in the present method is, for example, acetone, acetonitrile, THF, DME, cyclohexane, hexane, pinacolone, tertiary-butanol, toluene or a mixture of two or more organic solvents. These solvents are particularly suitable when NMO is used as a secondary oxidant.
カリウムフェリシアニド(K3Fe(CN6))が副酸化剤である時には、有機および水相を分離させる溶媒の組み合わせ物を使用することが有利である。本発明の方法はカリウムフェリシアニドを副酸化剤として用いて前記章の有機溶媒を使用して実施することもできるが、非対称性ジヒドロキシル化は起きるが分離可能な有機および水性溶媒層を使用する時よりeeは少ない。 When potassium ferricyanide (K 3 Fe (CN 6 )) is a by-oxidizer, it is advantageous to use a combination of solvents that separate the organic and aqueous phases. The process of the present invention can also be carried out using the organic solvent of the previous section using potassium ferricyanide as a side oxidant, but using a separable organic and aqueous solvent layer that causes asymmetric dihydroxylation. Ee is less than time.
水および種々の基質と混合された種々の有機溶媒に関する収率およびeeが表11−12に示されている。表11は特定基質用の数種の有機溶媒(水と共に)に関する収率およびeeを示している。配位子はDHQD−p−クロロ安息香酸エステル(PCB)またはDHQD−ナフチルエーテルである。表12は有機相としてのt−ブタノールまたはシクロヘキサン用の種々の基質に関するeeを示している。これらの表から、好適な有機相溶媒にはシクロヘキサン、ヘキサン、エチルエーテルおよびt−ブチルメチルエーテルが包含されることが明らかである。好適な水性溶媒は水である。 Yields and ee for various organic solvents mixed with water and various substrates are shown in Tables 11-12. Table 11 shows the yield and ee for several organic solvents (with water) for a specific substrate. The ligand is DHQD-p-chlorobenzoate (PCB) or DHQD-naphthyl ether. Table 12 shows the ee for various substrates for t-butanol or cyclohexane as the organic phase. From these tables it is clear that suitable organic phase solvents include cyclohexane, hexane, ethyl ether and t-butyl methyl ether. A preferred aqueous solvent is water.
b)DHQD-PCB配位子を用いるヘキセンジオールに対する溶媒の影響
反応時間=24時間
b) Effect of solvent on hexenediol using DHQD-PCB ligand Reaction time = 24 hours
c)DHQD-PCB配位子を用いるデセンジオールに対する溶媒の影響
反応時間=24時間
c) Effect of solvent on decenediol using DHQD-PCB ligand Reaction time = 24 hours
d)DHQDナフチルエーテル配位子を用いるヘキセンジオールに対する溶媒の影響
反応時間=24時間
d) Effect of solvent on hexenediol using DHQD naphthyl ether ligand Reaction time = 24 hours
e)DHQDナフチルエーテル配位子を用いるデセンジオールに対する溶媒の影響
反応時間=24時間
e) Effect of solvent on decenediol using DHQD naphthyl ether ligand Reaction time = 24 hours
収率(%) ee(%)
tBuOH 40.7 94
* 5mlのt−Bu−O−Meを加えて全ての配位子を溶解させた。
** 6mlのt−Bu−O−Meを加えて全ての配位子を溶解させた。
Yield (%) ee (%)
tBuOH 40.7 94
* 5 ml of t-Bu-O-Me was added to dissolve all ligands.
** 6 ml of t-Bu-O-Me was added to dissolve all ligands.
本発明の別の態様では、スチレンをキラル配位子(DHQD)、アセトン、水およびNMOおよびOsO4と一緒にする。接触シス−ジヒドロキシル化に関するアミン濃度対二次速度定数Kのプロットは図2に表示されている。図2の速度データは、本発明の方法の使用により得られた配位子で促進された触媒作用の劇的な効果を明らかに示している。図2中の点aはアミン配位子の不存在下での接触方法の速度を表している(t1/2=108分)。線bは種々の量の実質的に触媒作用を遅延させる配位子であるキヌクリジンの存在下での該方法の速度を示している(0.1M以上のキヌクリジンでは、t1/2は30時間以上である)。キヌクリジンの観察されている遅延効果(配位子−遅延触媒作用)のために、線Cにより表示されている結果は予期されなかったものである。すなわち、該方法がジヒドロキニジン安息香酸エステル誘導体1の存在下で起きる時(図1参照)には、それの構造中のキヌクリジン部分の存在にもかかわらずアルカロイド部分が全ての濃度において接触方法を強力に促進させる(配位子1=0.4M、t1/2=4.5分)。
In another aspect of the invention, styrene is combined with a chiral ligand (DHQD), acetone, water and NMO and OsO 4 . A plot of amine concentration versus second order rate constant K for catalytic cis-dihydroxylation is displayed in FIG. The rate data in FIG. 2 clearly shows the dramatic effect of ligand-promoted catalysis obtained by using the method of the present invention. Point a in FIG. 2 represents the speed of the contact method in the absence of amine ligand (t1 / 2 = 108 minutes). Line b shows the rate of the process in the presence of quinuclidine, a varying amount of the ligand that substantially delays catalysis (for quinuclidine greater than 0.1M, t1 / 2 is greater than 30 hours. Is). Due to the observed delayed effect of quinuclidine (ligand-retarded catalysis), the results represented by line C are unexpected. That is, when the process occurs in the presence of dihydroquinidine benzoate derivative 1 (see FIG. 1), the alkaloid moiety potentiates the contact process at all concentrations despite the presence of the quinuclidine moiety in its structure. (
スチレンと四酸化オスミウムとの化学量論的反応速度および対応する接触方法の速度が比較された。比較は、両者とも同一の速度係数[K化学量論的=(5.1±0.1)×102 M −1分−1およびK触媒=(4.9±0.4)×102 M −1分−1]を有していること並びにそれらが配位子1の添加で同じ速度促進を受けることを示していた。触媒のターンオーバーを行う段階である還元されたオスミウム種類の加水分解および再酸化はスチレンを用いる接触方法においては速度論的には意義がない。限定段階が両方法で同じでありそしてオスミン酸エステルを生成する初期添加反応を含んでいると結論された(2、図1)。詳細な機構研究は、加えられた配位子1により観察される速度促進が四酸化オスミウム−アルカロイド複合体の生成によるものであり、それはスチレンの場合には遊離四酸化オスミウムより23倍も反応性が大きいことを示していた。速度は最大に達し、そして配位子1の(約)0.25M濃度を越える一定値に達した。この速度飽和の開始はむしろ弱い結合定数(K当量=18±2M −1)でのDHQDと四酸化オスミウムとの間の予備−平衡に対応している。DHQDの濃度が0.25M以上への増加はエナンチオマー過剰量の生成物ジオールにおける対応する増加をもたらすものではない。実際に、配位子−促進効果のために、該方法のeeは最大速度に達するよりはるかに速くそれの最大値に達し、そのことは最適なeeがむしろ低いアルカロイド濃度において得られることを意味している。
The stoichiometric reaction rates of styrene and osmium tetroxide and the corresponding contact method rates were compared. The comparison shows that both have the same rate coefficient [K stoichiometric = (5.1 ± 0.1) × 10 2 M −1 min− 1 and K catalyst = (4.9 ± 0.4) × 10 2 M −1 min −1 ] and that they received the same rate enhancement with the addition of
少なくともスチレンの場合には、アルカロイドの存在下での速度促進は初期オスミル化段階の促進により補填されている。触媒作用に対するキヌクリジンおよびDHQDの全く逆の影響は、キヌクリジンもオレフィンに対する四酸化オスミウムの添加を促進させるがそれは生じるオスミウム(VI)エステル中間生成物と強く結合しすぎてしまいそしてサイクルの加水分解/再酸化を遅延させることにより触媒ターンオーバーを良くするという事実と関連している可能性がある。それとは対照的に、アルカロイドは均衡のとれた作用を与えるようであり、それがジヒドロキシル化触媒作用の促進剤としてほとんど完全な役割を演じる。それはオレフィンの添加を促進させるのには充分なほど強く結合するが、それが触媒作用サイクルのその後の段階を妨害するほどしっかりとは結合していない。キレート化用ターシャリー−アミン類[例えば、2,2′−ビピリジンおよび(−)−(R,R)−N,N,N′N′−テトラメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン]が0.2Mにおいて触媒作用を完全に抑制する。ピリジンは0.2Mにおいて同じ効果を有している。 At least in the case of styrene, the rate enhancement in the presence of alkaloids is compensated by the acceleration of the initial osmylation stage. The exact opposite effect of quinuclidine and DHQD on catalysis also promotes the addition of osmium tetroxide to olefins, but it is too strongly bound to the resulting osmium (VI) ester intermediate product and cycle hydrolysis / regeneration. This may be related to the fact that catalyst turnover is improved by delaying oxidation. In contrast, alkaloids appear to give a balanced action, which plays almost perfect role as a promoter of dihydroxylation catalysis. It binds strong enough to facilitate the addition of olefins, but not so tightly that it interferes with subsequent stages of the catalytic cycle. Chelating tertiary-amines [eg, 2,2'-bipyridine and (-)-(R, R) -N, N, N'N'-tetramethyl-1,2-cyclohexanediamine] The catalyst action is completely suppressed at 2M. Pyridine has the same effect at 0.2M.
表4に表示されている如く、本発明の方法は種々のオレフィン類に適用される。各場合とも、上記の面選択原則が適用されることが示されている(図1に表示されているオレフィンの配向参照)。すなわち、ジヒドロキンジン誘導体がキラル配位子である非対称性ジヒドロキシル化反応の場合には攻撃がre−またはre,re−面上で起き、そしてジヒドロキニン誘導体がキラル配位子である場合には攻撃がsi−またはsi,si−面上で起きる。従って、表2中に表示されているデータにより示されている如く、本発明の方法は接触非対称性ジヒドロキシル化の実施において有効であり、全ての場合にジオールの収率は80−95%でありそしてゆっくりした添加変法ではほとんどのオレフィン類は40−90%の範囲のeeを与える。 As indicated in Table 4, the process of the present invention applies to various olefins. In each case, it is shown that the above face selection principle applies (see olefin orientation displayed in FIG. 1). That is, in the case of an asymmetric dihydroxylation reaction in which the dihydroquindine derivative is a chiral ligand, attack occurs on the re- or re, re-plane, and when the dihydroquinine derivative is a chiral ligand. Attacks occur on the si- or si, si- plane. Thus, as shown by the data displayed in Table 2, the process of the present invention is effective in carrying out catalytic asymmetric dihydroxylation, with diol yields of 80-95% in all cases. With certain and slow addition variants, most olefins give ee in the range of 40-90%.
本方法は例えば薬品の如き生物学的に活性なキラル分子用の重要な構成基礎であるキラル中間生成物を合成するために使用することができる。一態様では、本方法を使用して薬品であるジルチアゼム(カルジゼムとしても知られている)の合成において使用される光学的に純粋な中間生成物を製造する。反応は下記の反応式により示される。 The method can be used to synthesize chiral intermediate products that are important building blocks for biologically active chiral molecules such as drugs. In one aspect, the method is used to produce an optically pure intermediate used in the synthesis of the drug diltiazem (also known as cardizem). The reaction is shown by the following reaction formula.
本発明の方法はオレフィンの非対称性近接オキシアミノ化を行うためにも有用であり、そして非対称性近接ジアミノ化用にも有用である。2個の窒素または窒素および酸素の置換の場合には、アミノ誘導体がアミノ転移剤および酸化剤として使用される。例えば、改変しようとするオレフィン、有機溶媒、水、キラル配位子、アミノ誘導体およびオスミウム−含有化合物を一緒にし、そして組み合わせ物を反応が起きるのに適している条件下に保つ。アミノ誘導体は、例えば、N−クロロカルバミン酸エステルまたはクロロアミンTであることができる。本発明の方法に従う再結晶化されたトランススチルベンの非対称性接触オキシアミノ化は図2に表示されている。 The process of the present invention is also useful for performing asymmetric proximity oxyamination of olefins and is also useful for asymmetric proximity diamination. In the case of substitution of two nitrogens or nitrogen and oxygen, amino derivatives are used as aminotransfer agents and oxidants. For example, the olefin to be modified, organic solvent, water, chiral ligand, amino derivative and osmium-containing compound are combined and the combination is kept under conditions suitable for the reaction to take place. The amino derivative can be, for example, N-chlorocarbamic acid ester or chloroamine T. Asymmetric catalytic oxyamination of recrystallized transstilbene according to the method of the present invention is displayed in FIG.
別の態様では、本方法を使用してブラシノリドと同じ生物学的活性を示すことが知られているホモブラシノリドおよび24−エピブラシノリドの合成用の中間生成物を製造した。これらのブラシノステロイド類はホルモン水準において非常に有効な植物成長活性を示し、そしてこれらの化合物の大量入手は合成手段によってのみ得られる。 In another embodiment, the method was used to produce intermediate products for the synthesis of homobrassinolide and 24-epibrassinolide known to exhibit the same biological activity as brassinolide. These brassinosteroids show very effective plant growth activity at the hormonal level, and large quantities of these compounds can only be obtained by synthetic means.
本方法の別の態様では、高度に光学的に活性なジオールがトランス−2−オクテン酸エチルの非対称性ジヒドロキシル化から製造された。このジオールは、それらの抗生物質活性に関して良く知られている光学的に純粋なβ−ラクタム構造に転化させることができる。 In another aspect of the process, a highly optically active diol was prepared from asymmetric dihydroxylation of ethyl trans-2-octenoate. The diol can be converted to an optically pure β-lactam structure that is well known for their antibiotic activity.
実施例1 スチルベンの非対称性ジヒドロキシル化
下記のものを2リットル瓶(またはフラスコ)中に順次入れた:180.2g(1.0M)の再結晶化されたトランススチルベン(アルドリッヒ96%)、180.2g(0.134モル、0.134当量)のヒドロキニジンのp−クロロ安息香酸エステル(1)、450mlのアセトン、86mlの水(溶液はアルカロイド1中0.261Mであった)および187.2g(1.6モル、1.6当量)の固体N−メチルモルホリンN−オキシド(NMO、アルドリッヒ97%)。瓶にふたをし、30秒間振り、氷水浴を用いて0−4℃に冷却した。OsO4(0.120gのOsO4/mlのトルエン、0.002モル%、0.002当量)を注入した。瓶を振り、そして時々振りながら約4℃の冷蔵庫中に入れた。暗い紫色が現れ、そして深橙色にゆっくり変化し、不均質反応混合物は徐々に均質になりそして反応の終了字には透明な橙色の溶液が得られた。反応はTLC(シリカゲル、CH2Cl2、規定されたRfにおける出発物質の消失)により簡単に監視された。17時間後に、100gの固体メタ亜硫酸水素ナトリウム(Na2S2O5)を加え、反応混合物を振り(1分間)、そして20℃において15分間放置した。次に反応混合物を等容量のCH2Cl2により希釈し、そして無水Na2SO4を加えた(100g)。さらに15分後に、固体をセライトのパッドを通す濾過により除去し、250ml部分のCH2Cl2で3回希釈し、そして溶媒を真空下で蒸発させた(回転−蒸発器、浴温度=30−35℃)。
Example 1 Asymmetric Dihydroxylation of Stilbene The following were placed sequentially in a 2 liter bottle (or flask): 180.2 g (1.0 M) of recrystallized trans stilbene (Aldrich 96%), 180 0.2 g (0.134 mol, 0.134 equivalent) of p-chlorobenzoic acid ester of hydroquinidine (1), 450 ml of acetone, 86 ml of water (solution was 0.261 M in alkaloid 1) and 187. 2 g (1.6 mol, 1.6 eq) solid N-methylmorpholine N-oxide (NMO, Aldrich 97%). The bottle was capped, shaken for 30 seconds, and cooled to 0-4 ° C. using an ice water bath. OsO 4 (0.120 g OsO 4 / ml toluene, 0.002 mol%, 0.002 equiv) was injected. The bottle was shaken and placed in a refrigerator at about 4 ° C. with occasional shaking. A dark purple color appeared and slowly changed to deep orange, the heterogeneous reaction mixture gradually became homogeneous and a clear orange solution was obtained at the end of the reaction. The reaction was easily monitored by TLC (silica gel, CH 2 Cl 2 , disappearance of starting material at defined Rf). After 17 hours, 100 g of solid sodium bisulfite (Na 2 S 2 O 5 ) was added, the reaction mixture was shaken (1 minute) and left at 20 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was then diluted with an equal volume of CH 2 Cl 2 and anhydrous Na 2 SO 4 was added (100 g). After an additional 15 minutes, the solid was removed by filtration through a pad of celite, diluted 3 times with a 250 ml portion of CH 2 Cl 2 and the solvent was evaporated under vacuum (rotary-evaporator, bath temperature = 30− 35 ° C.).
粗製油を酢酸エチル(750ml)中に溶解させ、500ml部分の2.0M HClで3回、2.0M NaOHで1回抽出し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、190g(89%)の粗製ジオールが薄黄色の固体状で残った。エナンチオマー過剰量の粗製R,R−ジオールは誘導されたビス−酢酸エステルのHPLC分析により78%であると測定された(溶離剤として5%イソプロパノール/ヘキサン混合物を用いるピルクル1Aカラム)。保有時間はt1=18.9分、t2=19.7分であった。約1000mlのCH2Cl2からの再結晶化により、150g(70%)の純粋なジオールを与えた(ee=90%)。第2回目の再結晶化により、115gの99%eのジオール(55%収率)を与えた。ee(エナンチオマー過剰量)は関係式(例えば、Rエナンチオマーに関する):
百分率e.e.=[(R)−(S)/[(R)+(S)]×100
から計算された。
The crude oil was dissolved in ethyl acetate (750 ml), extracted with 500 ml portions of 2.0 M HCl three times, 2.0 M NaOH once, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. 190 g (89%) of the crude diol remained as a pale yellow solid. The enantiomeric excess of crude R, R-diol was determined to be 78% by HPLC analysis of the derived bis-acetate (Pilcle 1A column using a 5% isopropanol / hexane mixture as eluent). Retention times were t1 = 18.9 minutes and t2 = 19.7 minutes. Recrystallization from about 1000 ml of CH 2 Cl 2 gave 150 g (70%) of pure diol (ee = 90%). A second recrystallization gave 115 g of 99% e diol (55% yield). ee (enantiomeric excess) is the relation (eg for the R enantiomer):
Percentage ee = [(R) − (S) / [(R) + (S)] × 100
Calculated from
水層を0℃に冷却し、そしてpH=7となるまで2.0M NaOHで処理した。塩化メチレン(500ml)を加え、そしてさらに2.0M NaOH(約500ml)を用いてpHを10−11に調節した。水層を分離し、塩化メチレン(2×300ml)で2回抽出し、そして一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を真空中で除去しアルカロイドを黄色のフォーム状で与えた。粗製アルカロイドをエーテル(1000ml)中に溶解させ、0℃に冷却し(氷浴)、そして酸性pH(約1−2)となるまで乾燥HClで処理した。p−クロロベンゾイルヒドロキニジン塩酸塩の薄黄色沈澱を濾過により集め、そして高真空下で(0.01mmHg)乾燥した。 The aqueous layer was cooled to 0 ° C. and treated with 2.0 M NaOH until pH = 7. Methylene chloride (500 ml) was added and the pH was adjusted to 10-11 using a further 2.0 M NaOH (ca. 500 ml). The aqueous layer was separated, extracted twice with methylene chloride (2 × 300 ml), and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed in vacuo to give the alkaloid in the form of a yellow foam. The crude alkaloid was dissolved in ether (1000 ml), cooled to 0 ° C. (ice bath), and treated with dry HCl until acidic pH (about 1-2). A pale yellow precipitate of p-chlorobenzoylhydroquinidine hydrochloride was collected by filtration and dried under high vacuum (0.01 mmHg).
塩を酢酸エチル(500ml)中に懸濁させ、0℃に冷却し、そしてpH=11に達するまで28%NH4OHを加えることにより、遊離塩基を遊離させた。分離後に、水層を酢酸エチルで2回抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して遊離塩基を白色のフォーム状で与えた。
実施例2 スチルベンの非対称性ジヒドロキシル化
機械的スタラーおよび2個のガラス栓が備えられている3リットルの3首丸底フラスコに室温において、E−1,2−ジフェニルエテン(トランス−スチルベン)(180.25g、1.0モル、1.0当量)、4−メチルモルホリンN−オキシド(260mlの60重量%水溶液(1.5モル、1.5当量)、4−クロロ安息香酸ジヒドロキニジン(23.25g、0.05モル、0.05当量)、375mlのアセトンおよび7.5mlのH2Oを加えた。溶液はアルカロイドM中オレフィン中0.1Mであり、そして溶媒は25%水/75%アセトン(容量/容量)であった。フラスコを0℃の冷却浴中に浸漬させ、そして1時間撹拌した。四酸化オスミウム(1.0g、4.0ミリモル、4.0×10−3当量)を一部分ずつ加えると、乳状の褐黄色の懸濁液が生じた。次に反応混合物を0℃において24時間撹拌し、そしてシリカTLC(3:1CH2Cl2Et2O容量/容量)により監視した。この時点で、メタ亜硫酸水素ナトリウム(285g、1.5モル)を加え、混合物を500mlのCH2Cl2で3回希釈し、室温に暖め、そして室温で1時間撹拌した。無水硫酸ナトリウム(50g)を加え、そして室温で一夜撹拌した。懸濁液を20cmブフナー漏斗を通して濾過し、濾液をアセトン(3×250ml)で充分すすぎ、そして濾液を回転蒸発器上でわずかに加熱しながら(浴温30−40℃)濃縮して褐色のペーストとした。ペーストを3.5リットルのEtOAc中に溶解させ、6リットルの分離漏斗に移し、そしてH2O(2×500ml)および食塩水(1×500ml)で洗浄した。最初の水性洗浄液は、アルカロイド回収用に保有されるその後の酸性洗浄液とは別に保たれた。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そしてそして溶媒を真空下で蒸発させた(回転−蒸発器、浴温度=30−35℃)。
The free base was liberated by suspending the salt in ethyl acetate (500 ml), cooling to 0 ° C. and adding 28% NH 4 OH until pH = 11 was reached. After separation, the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo to give the free base in the form of a white foam.
Example 2 Asymmetric dihydroxylation of stilbene A 3-liter, 3-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer and two glass stoppers at room temperature was E-1,2-diphenylethene (trans-stilbene) ( 180.25 g, 1.0 mol, 1.0 eq), 4-methylmorpholine N-oxide (260 ml of a 60 wt% aqueous solution (1.5 mol, 1.5 eq), dihydroquinidine 4-chlorobenzoate (23 0.25 g, 0.05 mol, 0.05 eq.), 375 ml of acetone and 7.5 ml of H 2 O were added, the solution was 0.1 M in olefin in alkaloid M, and the solvent was 25% water / 75 % Acetone (volume / volume) The flask was immersed in a cooling bath at 0 ° C. and stirred for 1 hour Osmium tetroxide (1.0 g, 4.0 mmol, 4.0 × 10 − 3 equivalents) was added in one portion, resulting in a milky brown yellow suspension The reaction mixture was then stirred at 0 ° C. for 24 hours and silica TLC (3: 1 CH 2 Cl 2 Et 2 O capacity / volume). At this point, sodium metabisulfite (285 g, 1.5 mol) was added and the mixture was diluted 3 times with 500 ml of CH 2 Cl 2 , warmed to room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. Anhydrous sodium sulfate (50 g) was added and stirred overnight at room temperature, the suspension was filtered through a 20 cm Buchner funnel, the filtrate was rinsed thoroughly with acetone (3 × 250 ml), and the filtrate was heated slightly on a rotary evaporator. Concentrate (bath temperature 30-40 ° C.) to a brown paste, which is dissolved in 3.5 liters of EtOAc, transferred to a 6 liter separatory funnel and Washed with H 2 O (2 × 500 ml) and brine (1 × 500 ml) The initial aqueous wash was kept separate from the subsequent acidic wash retained for alkaloid recovery. Na 2 SO 4 ) and the solvent was evaporated under vacuum (rotary-evaporator, bath temperature = 30-35 ° C.).
粗製油を酢酸エチル(750ml)中に溶解させ、500ml部分の2.0M HClで3回、2.0M NaOHで1回抽出し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、190g(89%)の粗製ジオールが薄黄色の固体状で残った。エナンチオマー過剰量の粗製R,R−ジオールは誘導されたビス−酢酸エステルのHPLC分析により78%であると測定された(溶離剤として5%イソプロパノール/ヘキサン混合物を用いるピルクル1Aカラム)。保有時間はt1=18.9分、t2=19.7分であった。約1000mlのCH2Cl2からの再結晶化により、150g(70%)の純粋なジオールを与えた(ee=90%)。第2回目の再結晶化により、115gの99%eのジオール(55%収率)を与えた。ee(エナンチオマー過剰量)は関係式(例えば、Rエナンチオマーに関する):
百分率e.e.=[(R)−(S)/[(R)+(S)]×100
から計算された。
The crude oil was dissolved in ethyl acetate (750 ml), extracted with 500 ml portions of 2.0 M HCl three times, 2.0 M NaOH once, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. 190 g (89%) of the crude diol remained as a pale yellow solid. The enantiomeric excess of crude R, R-diol was determined to be 78% by HPLC analysis of the derived bis-acetate (Pilcle 1A column using a 5% isopropanol / hexane mixture as eluent). Retention times were t1 = 18.9 minutes and t2 = 19.7 minutes. Recrystallization from about 1000 ml of CH 2 Cl 2 gave 150 g (70%) of pure diol (ee = 90%). A second recrystallization gave 115 g of 99% e diol (55% yield). ee (enantiomeric excess) is the relation (eg for the R enantiomer):
Percentage ee = [(R) − (S) / [(R) + (S)] × 100
Calculated from
水層を0℃に冷却し、そしてpH=7となるまで2.0M NaOHで処理した。塩化メチレン(500ml)を加え、そしてさらに2.0M NaOH(約500ml)を用いてpHを10−11に調節した。水層を分離し、塩化メチレン(2×300ml)で2回抽出し、そして一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を真空中で除去しアルカロイドを黄色のフォーム状で与えた。粗製アルカロイドをエーテル(1000ml)中に溶解させ、0℃に冷却し(氷浴)、そして酸性pH(約1−2)となるまで乾燥HClで処理した。p−クロロベンゾイルヒドロキニジン塩酸塩の薄黄色沈澱を濾過により集め、そして高真空下で(0.01mmHg)乾燥した。 The aqueous layer was cooled to 0 ° C. and treated with 2.0 M NaOH until pH = 7. Methylene chloride (500 ml) was added and the pH was adjusted to 10-11 using a further 2.0 M NaOH (ca. 500 ml). The aqueous layer was separated, extracted twice with methylene chloride (2 × 300 ml), and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed in vacuo to give the alkaloid in the form of a yellow foam. The crude alkaloid was dissolved in ether (1000 ml), cooled to 0 ° C. (ice bath), and treated with dry HCl until acidic pH (about 1-2). A pale yellow precipitate of p-chlorobenzoylhydroquinidine hydrochloride was collected by filtration and dried under high vacuum (0.01 mmHg).
塩を酢酸エチル(500ml)中に懸濁させ、0℃に冷却し、そしてpH=11に達するまで28%NH4OHを加えることにより、遊離塩基を遊離させた。分離後に、水層を酢酸エチルで2回抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して遊離塩基を白色のフォーム状で与えた。
実施例3 スチルベンの非対称性ジヒドロキシル化
1.2当量のNMOを使用したこと以外は、実施例1中に記されている如くしてスチルベンの非対称性ジヒドロキシル化を行った。
実施例4 スチルベンの非対称性ジヒドロキシル化
1.2当量のNMOを62重量%水溶液として使用したこと以外は、実施例1中に記されている如くしてスチルベンの非対称性ジヒドロキシル化を行った。
実施例5 ジヒドロキニジン誘導体の製造
キニジンの接触還元によるジヒドロキニジンの製造
16.2gのキニジン(0.05モル)の150mlの10%H2SO4(150mlのH2O中の15gの濃H2SO4)中溶液に、0.2gの
PdCl2(0.022当量、0.0011モル)を加えた。反応混合物をパルシェーカー中で50psi圧力において水素化した。2時間後に、触媒をセライトのパッドを通す濾過により除去しそして150mlの水で洗浄した。このようにして得られた薄黄色の溶液を撹拌されているNaOH水溶液(150mlのH2O中の15gのNaOH)にゆっくり加えた。白色沈澱が直ちに生成し、そして溶液をpHを過剰の水性15%NaOHの添加により10−11とした。沈澱を濾過により集め、圧縮乾燥し、そしてエタノール(175ml)中に懸濁させた。沸騰溶液を急速濾過し、そして室温に冷却すると、白色の針状結晶が結晶化した。結晶を集め、そして真空下で(90℃、0.05mmHg)一夜乾燥した。これにより8.6g(52.8%)の純粋なジヒドロキニジンが得られた。融点=169.5−170℃。母液を冷凍機中に−15℃において一夜入れた。濾過および結晶の乾燥後に、別の4.2g(21.4%)の純粋物質が得られて、ジヒドロキニジンの合計量を12.8g(74.1%)に増加させた。
ジヒドロキニジン塩酸塩(アルドリッヒ)からのp−クロロ安息香酸ジヒドロキニジン(配位子1)の製造
100gのジヒドロキニジン塩酸塩(0.275モル)の300mlの乾燥CH2Cl2中の冷却された(0℃)懸濁液に、30分間にわたり効果的に撹拌しながら、50mlのCH2Cl2中に溶解されてある115mlのEt3N(0.826当量、3当量)を加えた。滴下漏斗をさらに20mlのCH2Cl2ですすいだ。0℃において30分間撹拌した後に、42mlの塩化p−クロロベンゾイル(0.33モル、57.8g、1.2当量)を2時間にわたり滴々添加した。次に不均質反応混合物を0℃において30分間そして室温において1時間撹拌し、次に700mlの3.0M NaOH溶液をpH=10−11が得られるまでゆっくり加えた。分配後に、水層を100ml部分のCH2Cl2で3回抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した(回転蒸発器)。粗製油を1リットルのエーテル中に溶解させ、0℃に冷却し、そしてエーテル溶液が湿潤pH紙で約2のpHを与えるまでHClで処理した。わずかに黄色の沈澱を集め、そして真空下で乾燥して126g(91.5%)のp−クロロ安息香酸ジヒドロキニジンを与えた。
The free base was liberated by suspending the salt in ethyl acetate (500 ml), cooling to 0 ° C. and adding 28% NH 4 OH until pH = 11 was reached. After separation, the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo to give the free base in the form of a white foam.
Example 3 Asymmetric dihydroxylation of stilbene Asymmetric dihydroxylation of stilbene was performed as described in Example 1 except that 1.2 equivalents of NMO was used.
Example 4 Asymmetric dihydroxylation of stilbene Asymmetric dihydroxylation of stilbene was performed as described in Example 1 except that 1.2 equivalents of NMO was used as a 62 wt% aqueous solution. .
Example 5 Preparation of dihydroquinidine derivatives
Preparation of dihydroquinidine by catalytic reduction of quinidine To a solution of 16.2 g quinidine (0.05 mol) in 150
Preparation of dihydroquinidine p-chlorobenzoate (ligand 1) from dihydroquinidine hydrochloride (Aldrich) 100 g of dihydroquinidine hydrochloride (0.275 mol) cooled in 300 ml of dry CH 2 Cl 2 ( To the suspension was added 115 ml Et 3 N (0.826 eq, 3 eq) dissolved in 50 ml CH 2 Cl 2 with efficient stirring over 30 minutes. The addition funnel was rinsed with an additional 20 ml of CH 2 Cl 2 . After stirring for 30 minutes at 0 ° C., 42 ml of p-chlorobenzoyl chloride (0.33 mol, 57.8 g, 1.2 eq) were added dropwise over 2 hours. The heterogeneous reaction mixture was then stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 1 hour, and then 700 ml of 3.0 M NaOH solution was added slowly until pH = 10-11 was obtained. After partitioning, the aqueous layer was extracted 3 times with 100 ml portions of CH 2 Cl 2 . The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo (rotary evaporator). The crude oil was dissolved in 1 liter of ether, cooled to 0 ° C. and treated with HCl until the ether solution gave a pH of about 2 with wet pH paper. A slightly yellow precipitate was collected and dried under vacuum to give 126 g (91.5%) of dihydroquinidine p-chlorobenzoate.
塩を500mlの酢酸エチル中に懸濁させ、0℃に冷却し、そしてpH=11に達するまで28%NH4OHで処理した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去すると、遊離塩基1が白色のフォーム状で残った(112g、合計88%)。この物質はさらに精製せずに使用することができ、またはそれを最少量の熱いアセトニトリルから再結晶化させることもできて約70−80%回収率の無色結晶を与えた。融点102−104℃、
[ ]25D−76.5°c1.11、EtOH);
IR(CH2Cl2)2940、2860、1720、1620、1595、1520、1115、1105、1095、1020cm−1;1H NMR(CDCl3)8.72(d,1H,J=5Hz)、8.05(広いd,3H,J=9.7Hz)、7.4(m,5H)、6.72(d,1H,J=7.2Hz)、3.97(s,3H)、3.42(dd,1H,J=9,19.5Hz)、2.9−2.7(m,4H)、1.87(m,1H)、1.75(広いs,1H)、1.6−1.45(m,6H)、0.92(t,3H,J=7Hz)。
C27H29ClN2O3に関する分析、
計算値:C、69.74;H、6.28;Cl、7.62;N、6.02。
実測値:C、69.95;H、6.23;Cl、7.81;N、5.95。
ジヒドロキニジンから
1.22gのジヒドロキニジン(0.0037モル)の30mlのCH2Cl2中の0℃の溶液に0.78mlのEt3N(0.0056モル、1.5当量)を加え、その後に1mlのCH2Cl2中の0.71mlの塩化p−クロロベンゾイル(0.005モル、1.2当量)を加えた。0℃において30分間そして室温において1時間撹拌した後に、反応物を10%Na2CO3(20ml)の添加により捕獲した。分離後に、水層を10ml部分のCH2Cl2で3回抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。粗製生成物を上記の如くして精製した。p−クロロ安息香酸ジヒドロキニジン(1)が91%の収率(1.5g)で白色のフォーム状で得られた。
p−クロロ安息香酸ジヒドロキニジンの回収
水性の酸性抽出物(実施例1参照)を一緒にし、0℃に冷却し、そしてpH=7が得られるまで2.0M NaOH溶液(500ml)で処理した。塩化メチレン(500ml)を加え、そしてさらに2.0M NaOH溶液を用いてpHを10−11に調節した。水層を分離し、そして300ml部分のCH2Cl2で2回抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮すると粗製アルカロイドが黄色のフォーム状で残った。粗製p−クロロ安息香酸ジヒドロキニジン(1)を1リットルのエーテル中に溶解させ、0℃に冷却し、そして湿ったpH紙で1−2のpHが得られるまでHCl気体を溶液中に泡立たせた。塩酸塩としての1の薄黄色沈澱を濾過により集め、そして高真空下で(0.01mmHg)乾燥した。塩を500mlの酢酸エチル中に懸濁させ、不均質混合物を0℃に冷却し、そしてpH=11が得られるまで28%NH4OH(または15%NaOH)を加えることにより、遊離塩基を遊離させた。分離後に、水層を100ml部分の酢酸エチルで2回抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して56g(91%回収率)の純粋なp−クロロ安息香酸ジヒドロキニジン(1)を白色のフォーム状で与えた。
実施例6 ジヒドロキニン誘導体の製造
p−クロロ安息香酸ジヒドロキニンの製造
接触水素化およびp−クロロベンゾイル化をp−クロロ安息香酸ジヒドロキニジンに関して記されている如くして行って、白色の非晶質固体を85−90%の収率で与えた。この固体はさらに精製せずに使用することもでき、またはそれを最少量の熱いアセトニトリルから再結晶化させて無色の結晶を与えることもできた。融点:130−133℃、
[a]25D+150°(c1.0、EtOH)。再結晶化前の固体(すなわち「白色非晶質固体」)の物理的性質は下記の如くであった:
[ ]25+142.1°c=1、EtOH);
IR(CH2Cl2)2940、2860、1720、1620、1595、1520、1115、1105、1095、1020cm−1;
1H NMR(CDCl3)8.72(d,1H,J=5Hz)、8.05(広いd,3H,J=8Hz)、7.4(m,5H)、6.7(d,1H,J=8Hz)、4.0(s,3H)、3.48(dd,1H,J=8,15.8Hz)、3.08(dd,1H,J=11,15Hz)、2.69(ddd,1H,J=5,12,15.8Hz)、2.4(dt,1H,J=2.4,15.8Hz)、1.85−1.3(m,8H)、0.87(t,3H,J=Hz)。
C27H29ClN2O3に関する分析、
計算値:C、69.74;H、6.28;Cl、7.62;N、6.02。
実測値:C、69.85;H、6.42;Cl、7.82;N、5.98。
p−クロロ安息香酸ジヒドロキニンの回収
工程は1の回収に関して以上で記されているものと同一であった。
実施例7 「添加」条件下でのトランス−3−ヘキセンの非対称性ジヒドロキシル化用の工程
0.465g(1ミリモル、0.25当量=リットル中0.25M)の4−クロロ安息香酸ジヒドロキニジン(アルドリッヒ、98%)、0.7g(6ミリモル、1.5当量)のN−メチルモルホリンN−オキシド(アルドリッヒ、97%)、および32リットルの四酸化オスミウム(16モル、4×10−3当量)の4mlのアセトン−水混合物(10:1容量/容量)中0.5Mトルエン溶液からなる0℃の良く撹拌されている混合物に、純粋な0.5ml(0.34g、4ミリモル)のトランス−3−ヘキセン(ウィリー、99.9%)を、注入ポンプにより調節されている気体密封注射器を介してそして注入針の先端を反応混合物中に浸漬しながら、16時間にわたりゆっくり加えた。混合物は不均質から均質に徐々に変化した。添加が完了した後に、生じた透明な橙色溶液を0℃においてさらに1時間撹拌した。固体のメタ亜硫酸水素ナトリウム(Na2S2O5、1.2g)を加え、混合物を5分間撹拌し、次にジクロロメタン(8ml)で希釈し、そして乾燥した(Na2SO4)。固体を濾過により除去し、そしてジクロロメタンで3回洗浄した。一緒にした濾液を濃縮し、そして残存油をシリカゲル(25g、ジエチルエーテル−ジクロロメタン2:3容量/容量を用いる溶離、Rf0.33)フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、そして適合留分類を集めて、0.30−0.32g(85−92%収率)のヘキサンジオールを与えた。ジオールのエナンチオマー過剰量を誘導されたビス−モッシャーエステルのGLC分析(5%フェニル−メチルシリコーン、0.25mフィルム、0317mm直径、29m長さ)により測定すると70%であった。
The salt was suspended in 500 ml of ethyl acetate, cooled to 0 ° C. and treated with 28% NH 4 OH until pH = 11 was reached. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and the solvent removed under vacuum leaving the
[] 25 D-76.5 ° c1.11 , EtOH);
IR (CH 2 Cl 2 ) 2940, 2860, 1720, 1620, 1595, 1520, 1115, 1105, 1095, 1020 cm −1 ; 1 H NMR (CDCl 3 ) 8.72 (d, 1H, J = 5 Hz), 8 0.05 (wide d, 3H, J = 9.7 Hz), 7.4 (m, 5H), 6.72 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.97 (s, 3H), 3. 42 (dd, 1H, J = 9, 19.5 Hz), 2.9-2.7 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (wide s, 1H), 1.6 -1.45 (m, 6H), 0.92 (t, 3H, J = 7 Hz).
Analysis for C 27 H 29 ClN 2 O 3 ,
Calculated: C, 69.74; H, 6.28; Cl, 7.62; N, 6.02.
Found: C, 69.95; H, 6.23; Cl, 7.81; N, 5.95.
To a solution of dihydroquinidine from 1.22 g dihydroquinidine (0.0035 mol) in 30 ml CH 2 Cl 2 at 0 ° C. was added 0.78 ml Et 3 N (0.000056 mol, 1.5 eq), then p- chlorobenzoyl (0.005 mol, 1.2 eq) chloride 0.71ml of CH 2 Cl 2 1ml was added. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 1 hour, the reaction was captured by addition of 10% Na 2 CO 3 (20 ml). After separation, the aqueous layer was extracted 3 times with 10 ml portions of CH 2 Cl 2 . The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo. The crude product was purified as described above. Dihydroquinidine p-chlorobenzoate (1) was obtained in a white foam in 91% yield (1.5 g).
The recovered aqueous acidic extracts of dihydroquinidine p-chlorobenzoate (see Example 1) were combined, cooled to 0 ° C., and treated with 2.0 M NaOH solution (500 ml) until pH = 7 was obtained. Methylene chloride (500 ml) was added and the pH was adjusted to 10-11 using a further 2.0 M NaOH solution. The aqueous layer was separated and extracted twice with 300 ml portions of CH 2 Cl 2 . The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated to leave the crude alkaloid in a yellow foam. Crude p-chlorobenzoic acid dihydroquinidine (1) is dissolved in 1 liter of ether, cooled to 0 ° C. and HCl gas is bubbled into the solution until a pH of 1-2 is obtained with wet pH paper. It was. One pale yellow precipitate as the hydrochloride salt was collected by filtration and dried under high vacuum (0.01 mmHg). The free base is liberated by suspending the salt in 500 ml ethyl acetate, cooling the heterogeneous mixture to 0 ° C. and adding 28% NH 4 OH (or 15% NaOH) until pH = 11 is obtained. I let you. After separation, the aqueous layer was extracted twice with 100 ml portions of ethyl acetate, the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo to yield 56 g (91% recovery) of pure Dihydroquinidine p-chlorobenzoate (1) was given in the form of a white foam.
Example 6 Preparation of dihydroquinine derivatives
Preparation of p-chlorobenzoate dihydroquinine. Catalytic hydrogenation and p-chlorobenzoylation were performed as described for dihydroquinidine p-chlorobenzoate to obtain a white amorphous solid at 85-90% yield. Given by rate. This solid could be used without further purification, or it could be recrystallized from a minimum amount of hot acetonitrile to give colorless crystals. Melting point: 130-133 ° C.
[A] 25 D + 150 [deg.] (C 1.0, EtOH). The physical properties of the solid before recrystallization (ie, “white amorphous solid”) were as follows:
[] 25 + 142.1 ° c = 1, EtOH);
IR (CH 2 Cl 2 ) 2940, 2860, 1720, 1620, 1595, 1520, 1115, 1105, 1095, 1020 cm −1 ;
1 H NMR (CDCl 3 ) 8.72 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.05 (wide d, 3H, J = 8 Hz), 7.4 (m, 5H), 6.7 (d, 1H) , J = 8 Hz), 4.0 (s, 3 H), 3.48 (dd, 1 H, J = 8, 15.8 Hz), 3.08 (dd, 1 H, J = 11, 15 Hz), 2.69 (Ddd, 1H, J = 5, 12, 15.8 Hz), 2.4 (dt, 1H, J = 2.4, 15.8 Hz), 1.85-1.3 (m, 8H), 0.8 87 (t, 3H, J = Hz).
Analysis for C 27 H 29 ClN 2 O 3 ,
Calculated: C, 69.74; H, 6.28; Cl, 7.62; N, 6.02.
Found: C, 69.85; H, 6.42; Cl, 7.82; N, 5.98.
The recovery process for p-chlorobenzoate dihydroquinine was identical to that described above for 1 recovery.
Example 7 0.465 g (1 mmol, 0.25 equivalent = 0.25 M in liter) of dihydroquinidine 4-chlorobenzoate for the asymmetric dihydroxylation of trans-3-hexene under “addition” conditions (Aldrich, 98%), 0.7 g (6 mmol, 1.5 eq) of N-methylmorpholine N-oxide (Aldrich, 97%), and 32 liters of osmium tetroxide (16 mol, 4 × 10 −3). Equivalent) of 4 ml acetone-water mixture (10: 1 volume / volume) to a well-stirred mixture at 0 ° C. consisting of a 0.5 M toluene solution was added pure 0.5 ml (0.34 g, 4 mmol). Trans-3-hexene (Willie, 99.9%) was added through a gas-tight syringe controlled by an infusion pump and while dipping the tip of the infusion needle into the reaction mixture. Slowly added over time. The mixture gradually changed from heterogeneous to homogeneous. After the addition was complete, the resulting clear orange solution was stirred at 0 ° C. for an additional hour. Solid sodium metabisulfite (Na 2 S 2 O 5 , 1.2 g) was added and the mixture was stirred for 5 minutes, then diluted with dichloromethane (8 ml) and dried (Na 2 SO 4 ). The solid was removed by filtration and washed 3 times with dichloromethane. The combined filtrates are concentrated and the residual oil is subjected to flash column chromatography on silica gel (25 g, elution with diethyl ether-dichloromethane 2: 3 volume / volume, Rf 0.33) and the corresponding fraction classification is 30-0.32 g (85-92% yield) of hexanediol was provided. The enantiomeric excess of the diol was 70% as determined by GLC analysis of the derived bis-Mosher ester (5% phenyl-methyl silicone, 0.25 m film, 0317 mm diameter, 29 m length).
上記の反応を4mlのアセトン中の1.2ml(6ミリモル、1.5当量)の60%水性NMO(アルドリッヒ)を用いて繰り返すと、71%のeeが得られた。すなわち、この水性NMOは同等の結果を与え、そしてそれは97%固体等級のものより約20倍安価であった。0.1M(すなわち0.186g)のアルカロイド濃度を用いそして0℃で20時間のオレフィン添加時間を用いると、eeは65%であった。従ってeeの小さい犠牲がアルカロイドにおける大きい節約を生じた。0℃において、トランス−ヘキセンおよびトランス−メチルスチレンの両者が0.20および0.25Mの間のアルカロイド濃度のそれらの最大ee値に達した。
実施例8 Et 4 NOAc−4H 2 Oを用いる1−フェニルシクロヘキセンの非対称性ジヒドロキシル化
トランス−スチルベンを1−フェニルシクロヘキセン(1.0M)で置換したこと以外は、実施例1に示されている工程を繰り返した。反応を3日間進行させ、その後に40%だけのジオールへの転化率が得られた(8%ee)。
The above reaction was repeated with 1.2 ml (6 mmol, 1.5 eq) of 60% aqueous NMO (Aldrich) in 4 ml of acetone to give 71% ee. That is, this aqueous NMO gave comparable results and it was about 20 times cheaper than the 97% solids grade. Using an alkaloid concentration of 0.1 M (ie 0.186 g) and using an olefin addition time of 20 hours at 0 ° C., the ee was 65%. Thus, the small sacrifice of ee resulted in a great savings in alkaloids. At 0 ° C., both trans-hexene and trans-methylstyrene reached their maximum ee values of alkaloid concentrations between 0.20 and 0.25M.
Example 8 Asymmetrical dihydroxylated 1-phenylcyclohexene using Et 4 NOAc-4H 2 O Except that the trans-stilbene was replaced with 1-phenylcyclohexene (1.0 M). The process was repeated. The reaction was allowed to proceed for 3 days, after which only 40% conversion to diol was obtained (8% ee).
2当量の酢酸テトラエチルアンモニウム(Et4NOAc−4H2O)を反応の開始時に反応混合物に加えたこと以外は、上記の工程を繰り返した。この工程を用いると52%のeeが得られ、そして反応は約1日で終了した。
実施例9 トルエン中での「相−転移」条件下のトランス−スチルベンの非対称性ジヒドロキシル化
58.2mg(0.125ミリモル、0.25当量)のヒドロキニジンのp−クロロ安息香酸エステル、1mlのトルエン、88mg(0.75ミリモル、1.5当量)のN−メチル−モルホリンN−オキシド、181mg(1ミリモル、2当量)の水酸化テトラメチルアンモニウム五水塩、57μl(2ミリモル、2当量)の酢酸、0.1mlの水、およびOsO4(121mgのOsO4/mlのトルエンを用いて製造された溶液、0.004モル%、0.004当量)からなる良く撹拌されている混合物に室温において、90mg(0.4ミリモル)のトランス−スチルベンのトルエン溶液(1ml)を、注入ポンプにより調節されている気体密封性注射器を用いてそして注入針の先端を反応混合物中に浸漬させて、24時間の期間にわたりゆっくり加えた。添加が完了した後に、10%NaHSO3溶液(2.5ml)を混合物に加え、そして生じた混合物を1時間撹拌した。有機物質を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残存油をシリカゲル(5g、ヘキサン−酢酸エチル、2:1容量/容量で溶離、Rf0.17)上でカラムクロマトグラフィーにかけて、67.3mg(63%)のジオールを与えた。ジオールのエナンチオマー過剰量は誘導されたビス−酢酸エステルのHPLC分析(溶離剤として5%イソプロパノール/ヘキサン混合物を用いるピルクル1Aカラム。保有時間はt1=22.6分間、t2=23.4分間であった)により94%であると測定された。
実施例10 トルエン中での相−転移条件下のトランス−メチル−4−メトキシ桂皮酸エステルの非対称性ジヒドロキシル化
116.3mg(0.25当量)のヒドロキニジンのp−クロロ安息香酸エステル、2mlのトルエン、175.8mg(1.5ミリモル、1.5当量)のN−メチル−モルホリンN−オキシド、522mg(2ミリモル、2当量)の酢酸テトラメチルアンモニウム四水塩、0.2mlの水、およびOsO4(121mgのOsO4/mlのトルエンを用いて製造された溶液、0.004モル%、0.004当量)からなる良く撹拌されている混合物に室温において、192mg(1ミリモル)のトランス−メチル−4−メトキシ桂皮酸エステルのトルエン溶液(1ml)を、注入ポンプにより調節されている気体密封性注入器を用いてそして注入器針の先端を反応混合物中に浸漬させて、24時間の期間にわたりゆっくり加えた。添加が完了した後に、10%NaHSO3溶液(5ml)を混合物に加え、そして生じた混合物を1時間撹拌した。有機物質を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残存油をシリカゲル(10g、ヘキサン−酢酸エチル、2:1容量/容量で溶離、Rf0.09)上でカラムクロマトグラフィーにかけて、118.8mg(53%)のジオールを与えた。ジオールのエナンチオマー過剰量は誘導されたビス−酢酸エステルのHPLC分析(溶離剤として10%イソプロパノール/ヘキサン混合物を用いるピルクル1Aカラム。保有時間はt1=25.9分間、t2=26.7分間であった)により84%であると測定された。
実施例11 ホウ酸の存在下でのトランス−スチルベンの非対称性ジヒドロキシル化
58.2mg(0.125ミリモル、0.25当量)のヒドロキニジンのp−クロロ安息香酸エステル、70mg(0.6ミリモル、1.2当量)のN−メチル−モルホリンN−オキシド、37mg(0.6ミリモル、1.2当量)のホウ酸、0.5mlのジクロロメタン、およびOsO4(121mgのOsO4/mlのトルエンを用いて製造された4.2μlの溶液、0.004モル%、0.004当量)からなる良く撹拌されている混合物に室温において、90mg(0.4ミリモル)のトランス−スチルベンのトルエン溶液(1ml)を、注入ポンプにより調節されている気体密封性注入器を用いてそして注入器針の先端を反応混合物中に浸漬させて、24時間の期間にわたりゆっくり加えた。添加が完了した後に、10%NaHSO3溶液(2.5ml)を混合物に加え、そして生じた混合物を1時間撹拌した。有機物質を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残存油をシリカゲル(5g、ヘキサン−酢酸エチル、2:1容量/容量で溶離、Rf0.17)上でカラムクロマトグラフィーにかけて、78.3mg(73%)のジオールを与えた。ジオールのエナンチオマー過剰量は誘導されたビス−モッシャーエステルの1H NMR分析により94%であると測定された。
実施例12 ホウ酸の存在下でのトランス−4−メトキシ桂皮酸メチルの非対称性ジヒドロキシル化
116.3mg(0.25ミリモル、0.25当量)のヒドロキニジンのp−クロロ安息香酸エステル、175.8mg(1.5ミリモル、1.5当量)のN−メチル−モルホリンN−オキシド、74.4mg(1.2ミリモル、1.2当量)のホウ酸、1mlのジクロロメタン、およびOsO4(121mgのOsO4/mlのトルエンを用いて製造された8.4μlの溶液、0.004モル%、0.004当量)からなる良く撹拌されている混合物に室温において、192mg(1ミリモル)のトランス−メトキシ桂皮酸メチルのジクロロメタン溶液(1ml)を、注入ポンプにより調節されている気体密封性注入器を用いてそして注入針の先端を反応混合物中に浸漬させて、24時間の期間にわたりゆっくり加えた。添加が完了した後に、10%NaHSO3溶液(5ml)を混合物に加え、そして生じた混合物を1時間撹拌した。有機物質を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残存油をシリカゲル(10g、ヘキサン−酢酸エチル、2:1容量/容量で溶離、Rf0.09)上でカラムクロマトグラフィーにかけて、151.1mg(67%)のジオールを与えた。ジオールのエナンチオマー過剰量は誘導されたビス−酢酸エステルのHPLC分析(溶離剤として10%イソプロパノール/ヘキサン混合物を用いるピルクル1Aカラム。保有時間はt1=24.0分間、t2=24.7分間であった)により76%であると測定された。
実施例13 ホウ酸の存在下でのトランス−β−メチルスチレンの非対称性ジヒドロキシル化
58.2mg(0.125ミリモル、0.25当量)のヒドロキニジンのp−クロロ安息香酸エステル、70mg(0.6ミリモル、1.2当量)のN−メチル−モルホリンN−オキシド、72mg(0.6ミリモル、1.2当量)のフェニルホウ酸、0.5mlのジクロロメタン、およびOsO4(121mgのOsO4/mlのトルエンを用いて製造された4.2μlの溶液、0.004モル%、0.004当量)(0.5ml)からなる良く撹拌されている混合物に室温において、65μl(0.5ミリモル)のトランス−メチルスチレンを、注入ポンプにより調節されている気体密封性注入器を用いてそして注入針の先端を反応混合物中に浸漬させて、24時間の期間にわたりゆっくり加えた。添加が完了した後に、10%NaHSO3溶液(2.5ml)を混合物に加え、そして生じた混合物を1時間撹拌した。有機物質を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残存油をシリカゲル(5g、ヘキサン−酢酸エチル、2:1容量/容量で溶離、Rf0.62)上でカラムクロマトグラフィーにかけて、109mg(91%)のフェニルホウ酸エステルを与えた。フェニルホウ酸エステルをアセトン(3ml)および1,3−プロパンジオール(0.5ml)の中に溶解させ、そして生じた混合物を室温で2時間放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残存油をシリカゲル(5g、ヘキサン−酢酸エチル、2:1容量/容量で溶離、Rf0.10)上でカラムクロマトグラフィーにかけて、48.6mg(70%)のジオールを与えた。ジオールのエナンチオマー過剰量は誘導されたビス−アセテートのHPLC分析(溶離剤として0.5%イソプロパノール/ヘキサン混合物を用いるピルクル1Aカラム。保有時間はt1=17.1分間、t2=18.1分間であった)により73%であると測定された。
実施例14 A重合体状アルカロイド配位子を用いるトランス−スチルベンの非対称性ジヒドロキシル化用の一般的方法
アルカロイド共重合体(例えば重合体2−4、表1;加えられたアルカロイドを基にして0.25当量)、NMO(1.5当量)、およびアセトン−水(10/1、容量/容量)中の酢酸テトラエチルアンモニウム四水塩(1.0当量)からなる磁気的に撹拌されている懸濁液に、OsO4(0.01当量)のトルエンまたはアセトニトリル中溶液を加えた。10−30分間撹拌した後に、トランス−スチルベン(1.0当量)を加え、反応混合物を一定時間にわたり撹拌し、そしてシリカゲルTLC(ヘキサン−EtOAc2/1、容量/容量)により監視した。反応混合物中のオレフィンの濃度は0.3−0.4Mであった。反応が完了した後に、混合物をアセトン、水、ヘキサンまたはエーテルで希釈し、そして遠心または濾過して重合体を反応混合物から分離した。次に上澄み液をヤコブセン(Jacobsen)他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ(J. Amer. Chem. Soc.)、110;1968(1988)により記されている如くして処理した。
実施例15 A重合体状アルカロイド配位子およびカリウムフェリシアニドを用いるトランス−スチルベンの非対称性ジヒドロキシル化
アルカロイド共重合体(加えられたアルカロイドを基にして0.05ミリモル)、カリウムフェリシアニド(0.198g、0.6ミリモル)、並びにターシャリー−ブタノール(1.5ml)および水(1.5ml)中の炭酸カリウムからなる良く撹拌されている懸濁液に、アセトニトリル中のOsO4溶液(0.0025ミリモル)を加えた。10分間撹拌した後に、トランス−スチルベン(36mg、0.2ミリモル)を加え、反応混合物を一定時間にわたり撹拌し、そしてシリカゲルTLCにより監視した。反応が完了した時に、水(3.0ml)を加え、そして混合物を濾過した。濾液をジクロロメタン(5ml×2)で抽出した。有機層を過剰のメタ亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを用いて1時間撹拌した。この懸濁液を濾過紙、そして濾液を濃縮して粗製ジオールを与え、それをシリカゲルカラム上で精製した。
実施例16 カリウムフェリシアニドの存在下でのオレフィン類の非対称性ジヒドロキシル化
カリウムフェリシアニドを用いるオレフィン類の非対称性ジヒドロキシル化用の一般的工程
0.465g(1ミリモル、0.5当量=配位子中0.033M)のp−クロロ安息香酸ジヒドロキニジン(アルドリッヒ、98%)、1.980g(6ミリモル、3.0当量)のカリウムフェリシアニド、0.980g(6ミリモル、3.0当量)の炭酸カリウム、および0.5mlの四酸化オスミウム(0.025ミリモル、0.0125当量)の30mlのターシャリー−ブチルアルコール−水混合物(1:1、容量/容量)中の0.05Mターシャリー−ブチルアルコール溶液からなる良く撹拌されている混合物に室温において、オレフィン(2ミリモル)を一度に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。固体亜硫酸ナトリウム(Na2SO3、1.5g)を加え、そして混合物をさらに1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、そして残渣を3部分のエーテルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン−エーテル)により精製した。
実施例17 9−O−フェニルジヒドロキニジンの製造
ジヒドロキニジン(4.0g)のTHF(40ml)中懸濁液にη−BuLi(ヘキサン中2.5M、4.95ml)を0℃において加えた。氷浴を除去し、そして反応混合物を室温で10分間放置した。生じた黄色溶液に固体の塩化第一銅(1.2g)を加えた。30分間放置した後に、ピリジン(30ml)およびHMPA(1ml)を加えた。5分間撹拌した後に、ヨウ化フェニル(1.37ml)を加え、そして混合物を36時間還流下で撹拌した。生じた混合物に水性NH4OHを加え、そして混合物をエチルエーテルで抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル(100g、酢酸エチル−エタノール、9:1容量/容量で溶離、Rf0.23)上でカラムクロマトグラフィーにかけて、1.77g(収率36%)の9−O−フェニルジヒドロキニジンを与えた。
1H NMR(CDCl3)δ8/68(1H,d,J=4.5Hz)、8.08(1H,d,J=9Hz)、7.3−7.5(3H,m)、7.17(2H,t,J=8Hz)、6.89(1H,t,J=8Hz)、6.78(2H,d,J=8Hz)、6.02(1H,d,J=3Hz)、4.00(3H,s)、2.7−3.3(5H,m)、2.2−2.4(1H,m)、1.4−1.9(6H,m)、1.1−1.3(1H,m)、0.97(3H,t,J=7Hz)。
実施例18 9−O−フェニルジヒドロキニジンおよびカリウムフェリシアニドを用いるトランス−3−ヘキセンの非対称性ジヒドロキシル化
46mgの9−O−フェニルジヒドロキニジン、396mgのカリウムフェリシアニド、166mgの炭酸カリウムおよび8μlの四酸化カリウムの6mlのt−ブチルアルコール−水(1:1、容量/容量)中の0.63Mトルエン溶液からなる良く撹拌されている混合物に室温において50μlのトランス−3−ヘキセンを一度に加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。固体亜硫酸ナトリウムを加え、そして混合物を3時間撹拌した。固体を濾過により除去し、そして濾液をエチルエーテルで抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をシリカゲル(ヘキサン−酢酸エチル、2:1容量/容量を用いて溶離)上でカラムクロマトグラフィーにかけて40.5mg(収率85%)のジオールを与えた。ジオールのエナンチオマー過剰量は誘導されたビス−モッシャーエステルのGLC分析により83%であると測定された(5%フェニル−メチルシリコーン、0.25mフィルム、0.317mm直径、29m長さ、保有時間はt1=15.6分、t2=16.0分であった)。
実施例19 N−クロロ−N−ソディオ−t−ブチルカルバメートを用いるトランス−スチルベンの非対称性オキシアミノ化
81mgのトランス−スチルベン、122mgのN−クロロ−N−ソディオ−t−ブチルカルバメート、95mgの塩化水銀2、209mgのp−クロロ安息香酸ジヒドロキニジンおよび370μlの水アセトニトリル(5ml)からなる良く撹拌されている混合物に9μlの四酸化オスミウムの0.5Mトルエン溶液を加えた。混合物を室温において一夜撹拌した。固体亜硫酸ナトリウムおよび水を加え、固体混合物を60℃において1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして抽出物をMgSO4の上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をシリカゲル(ヘキサン−酢酸エチル、4:1容量/容量を用いて溶離、Rf0.13)上でカラムクロマトグラフィーにかけて131mg(収率93%)のジオールを与えた。アミノアルコールのエナンチオマー過剰量は誘導されたビス−モッシャーエステルのHPLC分析(溶離剤として10%イソプロパノール/ヘキサン混合物を用いるピルクル・コバレント・フェニル・グリシン・カラム、保有時間はt1=12.7分、t2=15.2分)により65%であると測定された。
1H NMR(CDCl3)δ7.1−7.4(10H,m)、5.3−5.4(1H,m)、4.95(1H,d,J=3.5Hz)、4.8−5.0(1H,m)、2.6−2.7(1H,m)、1.34(9H, )。
実施例20 複素環式キラル配位子を用いる非対称性ジヒドロキシル化配位子の製造および性質
1a:DHQD(48.9g、0.15モル)の乾燥DMSO(600ml)中の室温の懸濁液に、NaH(4.0g、0.17ミリモル)、ピリジン(12.1ml、0.15モル)、CuI(28.6g、0.15モル)、および次にヨウ化9−フェナンスリル(45.6g、0.15モル)をアルゴン下で加えた。120℃における70時間の反応後に、1aが73%収率(55.0g)で得られた。リンドレイ(Lindley)、ジャーナル・オブ・テトラヘドロン(J. Tetrahedron)、1984、40、1433およびその中の参考文献も参照のこと。
融点98−100℃。1H NMR(250MHz、CDCl3):
δ=8.7(m,1)、8.07(d,1)、7.57(d,1)、7.4(m,6)、6.63(s,1)、6.63(d,1)、4.03(s,3)、3.38(m,1)、3.16(m,1)、2.97(m,2)、2.78(m,1)、2.55(s,広い,1)、2.39(t,1)、1.81(s,1)、1.6(m,6)、0.98(t,3)。
13C NMR(75MHz、CDCI3):δ=158.2、150.4、147.5、144.6、143.7、132.3、132.0、131.5、127.4、127.2、126.7、126.6、126.4、124.5、122.8、122.2、121.9、118.1、104.8、100.9、78.8、60.3、55.8、51.0、50.1、37.4、27.1、26.6、25.2、21.7、11.8。
IR(KBr):υ=1622、1508、1452および1227cm−1。
[α]D23=−281.3(CHCI3、c=1.12gml−1)。
1b:室温のDHQD(65.2g、0.20モル)のDMF(300ml)中懸濁液にNaH(6.06g、0.24モル)を加え、その後2−クロロ−4−メチルキノリン(42.6g、0.24モル)を加えた。室温において24時間撹拌した後に、2aが82%の収率(76.3g)で得られた。
融点151−153℃。1H NMR(250MHz、CDCl3):
δ=0.93(3H,t,J=7.2Hz)、1.4−1.7(6H,m)、1.76(1H,s)、2.12(1H,t,J=10.0Hz)、2.61(3H,s)、2.7−3.0(4H,H)、3.43(1H,dd,J=6.4,8.8Hz)、3.94(3H,s、6.82(1H,s)、7.2−7.6(6H,m)、7.73(1H,d,J=2.5Hz)、7.81(1H,d,J=8.0Hz)、7.98(1H,d,J=9.2Hz)、8.67(1H,d,J=4.6Hz)。
13C NMR(CDCI3):δ=11.8、18.4、22.9、25.8、27.1、37.2、49.8、50.6、55.4、59.2、73.1、101.7、112.5、118.5、121.4、123.3、123.7、125.2、127.5、129.0、131.3、144.5、145.8、147.3、157.4、160.4。
IR(KBr):1608、1573、1508、1466、1228、1182、1039、848、758cm−1。
[α]D21=−194.7°(EtOH、c=1.0)。
2aおよび2bは同様な方法で合成することができた。p−クロロ安息香酸エステル誘導体類と同様にして、これらの2種の新規な型の配位子は現在アルドリッヒから入手可能である。
触媒性ADH(ビニルシクロオクタン)用の典型的工程
DHQD−PHN1a(100mg、0.2ミリモル、0.02当量)、K3Fe(CN)6(9.88g、30ミリモル、3当量)およびK2CO3(4.15g、30ミリモル、3当量)のターシャリー−BuOH−H2O混合物(100ml、1/1、容量/容量)中の良く撹拌されている混合物にオスミン酸カリウム(IV)二水塩(7.4mg、0.02ミリモル、0.002当量)を加えた。生じた黄色溶液を0℃に冷却し、そしてビニルシクロオクタン(1.65ml、10ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃において18時間撹拌した。Na2SO3(7.5g)を加え、そして生じた混合物を30分間撹拌した。二相を分離し、そして次に水相をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機溶液を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、1M H2SO4、水性NaHCO3および食塩水で洗浄し、そして乾燥した。濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィーにかけると、1.63g(95%)のシクロオクチルエタンジオールを無色の油状で与えた。[α]D22=−4.1°(EtOH、c=1.0)。ジオールのeeは誘導されたビス−MTPAのHPLC分析により93%であると測定された。酸性の水性洗浄液をNa2CO3を用いてpH11に調節し、CH2Cl2で抽出することにより、アルカロイド配位子を82%の収率で回収した。
実施例21 9−O−フェナンスリルおよび9−O−ナフチルジヒドロキニジン配位子を用いるオレフィン類の非対称性ジヒドロキシル化
この実施例は9−O−アリールDHQD配位子のエナンチオ選択性−配位子構造を記しており、これらの新規配位子の利点を説明するものである。
The above steps were repeated except that 2 equivalents of tetraethylammonium acetate (Et 4 NOAc-4H 2 O) was added to the reaction mixture at the start of the reaction. Using this process, 52% ee was obtained and the reaction was complete in about 1 day.
Example 9 Asymmetric dihydroxylation of trans-stilbene under “phase-transition” conditions in toluene 58.2 mg (0.125 mmol, 0.25 equiv) of p-chlorobenzoic acid ester of hydroquinidine, 1 ml Of toluene, 88 mg (0.75 mmol, 1.5 eq) N-methyl-morpholine N-oxide, 181 mg (1 mmol, 2 eq) tetramethylammonium hydroxide pentahydrate, 57 μl (2 mmol, 2 eq) ) Acetic acid, 0.1 ml water, and OsO 4 (121 mg OsO 4 / ml solution made with toluene, 0.004 mol%, 0.004 equiv.) Into a well-stirred mixture. At room temperature, 90 mg (0.4 mmol) of trans-stilbene in toluene (1 ml) was gas-sealed as controlled by the infusion pump. Using a syringe and the tip of the injection needle is immersed in the reaction mixture was added slowly over a period of 24 hours. After the addition was complete, 10% NaHSO 3 solution (2.5 ml) was added to the mixture and the resulting mixture was stirred for 1 hour. The organic material was extracted with ethyl acetate and the combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was evaporated under reduced pressure and the residual oil was subjected to column chromatography on silica gel (5 g, eluted with hexane-ethyl acetate, 2: 1 volume / volume, Rf 0.17) to give 67.3 mg (63%) of diol. Gave. Enantiomeric excess of diol was determined by HPLC analysis of derived bis-acetate (Pilcle 1A column using 5% isopropanol / hexane mixture as eluent. Retention times were t 1 = 22.6 minutes, t 2 = 23.4 minutes. ) To be 94%.
Example 10 Asymmetric dihydroxylation of trans-methyl-4-methoxycinnamate under phase-transition conditions in toluene 116.3 mg (0.25 equivalents) of p-chlorobenzoic acid ester of hydroquinidine, 2 ml Of toluene, 175.8 mg (1.5 mmol, 1.5 eq) N-methyl-morpholine N-oxide, 522 mg (2 mmol, 2 eq) tetramethylammonium acetate tetrahydrate, 0.2 ml water, and OsO 4 (solution prepared by using OsO 4 / ml of toluene 121 mg, 0.004 mol%, 0.004 equiv) at room temperature to a well stirred mixture is composed of, transformer 192 mg (1 mmol) A gas-tight injector in which a toluene solution of methyl-4-methoxycinnamate (1 ml) is regulated by an infusion pump And then the tip of the injector needle immersed in the reaction mixture using, was added slowly over a period of 24 hours. After the addition was complete, 10% NaHSO 3 solution (5 ml) was added to the mixture and the resulting mixture was stirred for 1 hour. The organic material was extracted with ethyl acetate and the combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was evaporated under reduced pressure and the residual oil was subjected to column chromatography on silica gel (10 g, eluted with hexane-ethyl acetate, 2: 1 volume / volume, Rf 0.09) to give 118.8 mg (53%) of diol. Gave. Enantiomeric excess of diol was determined by HPLC analysis of derived bis-acetate (Pilcle 1A column using 10% isopropanol / hexane mixture as eluent. Retention times were t 1 = 25.9 minutes, t 2 = 26.7 minutes ) To be 84%.
Example 11 Asymmetric dihydroxylation of trans-stilbene in the presence of boric acid 58.2 mg (0.125 mmol, 0.25 equiv) of hydroquinidine p-chlorobenzoate, 70 mg (0.6 mmol) 1.2 eq) N-methyl-morpholine N-oxide, 37 mg (0.6 mmol, 1.2 eq) boric acid, 0.5 ml dichloromethane, and OsO 4 (121 mg OsO 4 / ml toluene) 90 mg (0.4 mmol) of a trans-stilbene solution in toluene (at room temperature) was added to a well-stirred mixture consisting of 4.2 μl of a solution prepared using 0.04 mol%, 0.004 equiv. 1 ml) is immersed in the reaction mixture using a gas tight syringe controlled by an infusion pump and the tip of the syringe needle is immersed in the 24 hour period. It was added slowly over a period of. After the addition was complete, 10% NaHSO 3 solution (2.5 ml) was added to the mixture and the resulting mixture was stirred for 1 hour. The organic material was extracted with ethyl acetate and the combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was evaporated under reduced pressure and the residual oil was subjected to column chromatography on silica gel (5 g, eluted with hexane-ethyl acetate, 2: 1 volume / volume, Rf 0.17) to give 78.3 mg (73%) of diol. Gave. The enantiomeric excess of the diol was determined to be 94% by 1 H NMR analysis of the derived bis-Mosher ester.
Example 12 Asymmetric dihydroxylation of methyl trans-4-methoxycinnamate in the presence of boric acid 116.3 mg (0.25 mmol, 0.25 equiv) of p-chlorobenzoic acid ester of hydroquinidine, 175 0.8 mg (1.5 mmol, 1.5 eq) N-methyl-morpholine N-oxide, 74.4 mg (1.2 mmol, 1.2 eq) boric acid, 1 ml dichloromethane, and OsO 4 (121 mg 192 mg (1 mmol) of trans- at room temperature to a well-stirred mixture consisting of 8.4 μl of a solution prepared with 4 ml of OsO 4 / ml of toluene, 0.004 mol%, 0.004 eq. Mix methyl methoxycinnamate in dichloromethane (1 ml) using a gas tight syringe controlled by an infusion pump and the tip of the injection needle. Is immersed in the object, it was added slowly over a period of 24 hours. After the addition was complete, 10% NaHSO 3 solution (5 ml) was added to the mixture and the resulting mixture was stirred for 1 hour. The organic material was extracted with ethyl acetate and the combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was evaporated under reduced pressure and the residual oil was subjected to column chromatography on silica gel (10 g, eluted with hexane-ethyl acetate, 2: 1 volume / volume, Rf 0.09) to give 151.1 mg (67%) of diol. Gave. Enantiomeric excess of diol was determined by HPLC analysis of derived bis-acetate (Pilcle 1A column using 10% isopropanol / hexane mixture as eluent. Retention times t 1 = 24.0 min, t 2 = 24.7 min ) To be 76%.
Example 13 Asymmetric dihydroxylation of trans-β-methylstyrene in the presence of boric acid 58.2 mg (0.125 mmol, 0.25 equiv) hydroquinidine p-chlorobenzoate, 70 mg (0 0.6 mmol, 1.2 eq) N-methyl-morpholine N-oxide, 72 mg (0.6 mmol, 1.2 eq) phenylboric acid, 0.5 ml dichloromethane, and OsO 4 (121 mg OsO 4 / 65 μl (0.5 mmol) at room temperature to a well-stirred mixture consisting of 4.2 μl of a solution prepared with ml toluene, 0.004 mol%, 0.004 eq) (0.5 ml) Of trans-methylstyrene was immersed in the reaction mixture using a gas tight syringe controlled by an infusion pump and the tip of the infusion needle was immersed in the reaction mixture for 24 hours. It was added slowly over a period of time. After the addition was complete, 10% NaHSO 3 solution (2.5 ml) was added to the mixture and the resulting mixture was stirred for 1 hour. The organic material was extracted with ethyl acetate and the combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was evaporated under reduced pressure and the residual oil was column chromatographed on silica gel (5 g, eluted with hexane-ethyl acetate, 2: 1 volume / volume, Rf 0.62) to give 109 mg (91%) of phenylborate ester. Gave. The phenylborate ester was dissolved in acetone (3 ml) and 1,3-propanediol (0.5 ml) and the resulting mixture was left at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residual oil was subjected to column chromatography on silica gel (5 g, hexane-ethyl acetate, eluted at 2: 1 volume / volume, Rf 0.10) to give 48.6 mg (70%) of diol. Gave. Enantiomeric excess of diol was determined by HPLC analysis of derived bis-acetate (Pilcle 1A column using 0.5% isopropanol / hexane mixture as eluent. Retention times t 1 = 17.1 minutes, t 2 = 18.1. Was 73%).
Example 14 A General Method for Asymmetric Dihydroxylation of Trans-Stilbene Using Polymeric Alkaloid Ligands Alkaloid Copolymers (eg Polymer 2-4, Table 1; Based on Added Alkaloids) 0.25 equivalent), NMO (1.5 equivalent), and magnetically stirred consisting of tetraethylammonium acetate tetrahydrate (1.0 equivalent) in acetone-water (10/1, volume / volume). To the suspension was added a solution of OsO 4 (0.01 eq) in toluene or acetonitrile. After stirring for 10-30 minutes, trans-stilbene (1.0 eq) was added, the reaction mixture was stirred for a period of time and monitored by silica gel TLC (hexane-
Example 15 A-symmetrical dihydroxylated alkaloid copolymer of trans-stilbene using polymeric alkaloid ligand and potassium ferricyanide (0.05 mmol based on added alkaloid), potassium ferricyanide (0 .198 g, 0.6 mmol) and a well-stirred suspension of potassium carbonate in tertiary-butanol (1.5 ml) and water (1.5 ml) was added to an OsO 4 solution (0 .0025 mmol) was added. After stirring for 10 minutes, trans-stilbene (36 mg, 0.2 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for a period of time and monitored by silica gel TLC. When the reaction was complete, water (3.0 ml) was added and the mixture was filtered. The filtrate was extracted with dichloromethane (5 ml × 2). The organic layer was stirred with excess sodium metabisulfite and sodium sulfate for 1 hour. The suspension was filtered and the filtrate was concentrated to give the crude diol, which was purified on a silica gel column.
EXAMPLE 16 Asymmetrical dihydroxylation of olefins in the presence of potassium ferricyanide General procedure for asymmetrical dihydroxylation of olefins using potassium ferricyanide 0.465 g (1 mmol, 0.5 eq = coordination) 0.033M in ligand, dihydroquinidine p-chlorobenzoate (Aldrich, 98%), 1.980 g (6 mmol, 3.0 eq) potassium ferricyanide, 0.980 g (6 mmol, 3.0 eq) ) Of potassium carbonate and 0.5 ml of osmium tetroxide (0.025 mmol, 0.0125 equivalent) in 30 ml of tertiary-butyl alcohol-water mixture (1: 1, volume / volume). To a well-stirred mixture of Lee-butyl alcohol solution, olefin (2 mmol) at a time at room temperature. I was painting. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Solid sodium sulfite (Na 2 SO 3 , 1.5 g) was added and the mixture was stirred for an additional hour. The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was extracted with 3 portions of ether. The combined extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, dichloromethane-ether).
Example 17 Preparation of 9-O-phenyldihydroquinidine To a suspension of dihydroquinidine (4.0 g) in THF (40 ml) was added η-BuLi (2.5 M in hexane, 4.95 ml) at 0 ° C. The ice bath was removed and the reaction mixture was left at room temperature for 10 minutes. Solid cuprous chloride (1.2 g) was added to the resulting yellow solution. After standing for 30 minutes, pyridine (30 ml) and HMPA (1 ml) were added. After stirring for 5 minutes, phenyl iodide (1.37 ml) was added and the mixture was stirred at reflux for 36 hours. To the resulting mixture was added aqueous NH 4 OH and the mixture was extracted with ethyl ether. The extract was dried over MgSO 4. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was subjected to column chromatography on silica gel (100 g, ethyl acetate-ethanol, eluting with 9: 1 volume / volume, Rf 0.23) 1.77 g (36% yield) of 9 -O-phenyldihydroquinidine was provided.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8/68 ( 1 H, d, J = 4.5 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.3-7.5 (3 H, m), 7. 17 (2H, t, J = 8 Hz), 6.89 (1 H, t, J = 8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3 Hz), 4.00 (3H, s), 2.7-3.3 (5H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 1.4-1.9 (6H, m), 1. 1-1.3 (1 H, m), 0.97 (3 H, t, J = 7 Hz).
Example 18 Asymmetric dihydroxylation of trans-3-hexene with 9-O-phenyldihydroquinidine and potassium ferricyanide 46 mg 9-O-phenyldihydroquinidine, 396 mg potassium ferricyanide, 166 mg potassium carbonate and 8 μl To a well-stirred mixture consisting of a solution of 0.63 M toluene in 6 ml of t-butyl alcohol-water (1: 1, volume / volume) of potassium tetroxide at room temperature is added 50 μl of trans-3-hexene all at once. It was. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Solid sodium sulfite was added and the mixture was stirred for 3 hours. The solid was removed by filtration and the filtrate was extracted with ethyl ether. The extract was dried over MgSO 4. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was subjected to column chromatography on silica gel (eluted with hexane-ethyl acetate, 2: 1 volume / volume) to give 40.5 mg (85% yield) of diol. The enantiomeric excess of the diol was determined to be 83% by GLC analysis of the derived bis-Mosher ester (5% phenyl-methylsilicone, 0.25 m film, 0.317 mm diameter, 29 m length, retention time is t 1 = 15.6 minutes, t 2 = 16.0 minutes).
Example 19 Asymmetric oxyamination of trans-stilbene with N-chloro-N-sodio-t-butylcarbamate 81 mg trans-stilbene, 122 mg N-chloro-N-sodio-t-butylcarbamate, 95 mg chloride To a well-stirred mixture consisting of 2,209 mg of mercury, dihydroquinidine p-chlorobenzoate and 370 μl of water acetonitrile (5 ml) was added 9 μl of a 0.5 M toluene solution of osmium tetroxide. The mixture was stirred overnight at room temperature. Solid sodium sulfite and water were added and the solid mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The mixture was extracted with dichloromethane and the extract was dried over MgSO 4 . The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was subjected to column chromatography on silica gel (elution with hexane-ethyl acetate, 4: 1 volume / volume, Rf 0.13) to give 131 mg (93% yield) of diol. It was. Enantiomeric excess of aminoalcohol was determined by HPLC analysis of derived bis-Mosher ester (Pilcle Covalent Phenyl Glycine column using 10% isopropanol / hexane mixture as eluent, retention time t 1 = 12.7 min, t 2 = 15.2 minutes).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.1-7.4 (10H, m), 5.3-5.4 (1H, m), 4.95 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4. 8-5.0 (1H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 1.34 (9H,).
Example 20 Preparation and Properties of Asymmetric Dihydroxylated Ligands Using Heterocyclic Chiral Ligands 1a: Room temperature suspension of DHQD (48.9 g, 0.15 mol) in dry DMSO (600 ml) NaH (4.0 g, 0.17 mmol), pyridine (12.1 ml, 0.15 mol), CuI (28.6 g, 0.15 mol), and then 9-phenanthryl iodide (45.6 g). 0.15 mol) was added under argon. After 70 hours of reaction at 120 ° C., 1a was obtained in 73% yield (55.0 g). See also Lindley, J. Tetrahedron, 1984, 40, 1433 and references therein.
Mp 98-100 ° C. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ):
δ = 8.7 (m, 1), 8.07 (d, 1), 7.57 (d, 1), 7.4 (m, 6), 6.63 (s, 1), 6.63 (D, 1), 4.03 (s, 3), 3.38 (m, 1), 3.16 (m, 1), 2.97 (m, 2), 2.78 (m, 1) 2.55 (s, wide, 1), 2.39 (t, 1), 1.81 (s, 1), 1.6 (m, 6), 0.98 (t, 3).
13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ): δ = 158.2, 150.4, 147.5, 144.6, 143.7, 132.3, 132.0, 131.5, 127.4, 127. 2, 126.7, 126.6, 126.4, 124.5, 122.8, 122.2, 121.9, 118.1, 104.8, 100.9, 78.8, 60.3, 55.8, 51.0, 50.1, 37.4, 27.1, 26.6, 25.2, 21.7, 11.8.
IR (KBr): υ = 1622, 1508, 1452 and 1227 cm −1 .
[Α] D 23 = −281.3 (CHCI 3 , c = 1.12 gml −1 ).
1b: To a suspension of room temperature DHQD (65.2 g, 0.20 mol) in DMF (300 ml) was added NaH (6.06 g, 0.24 mol) followed by 2-chloro-4-methylquinoline (42 0.6 g, 0.24 mol) was added. After stirring at room temperature for 24 hours, 2a was obtained in 82% yield (76.3 g).
Mp 151-153 ° C. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ):
δ = 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.4-1.7 (6H, m), 1.76 (1H, s), 2.12 (1H, t, J = 10) 0.0Hz), 2.61 (3H, s), 2.7-3.0 (4H, H), 3.43 (1H, dd, J = 6.4, 8.8Hz), 3.94 (3H , s, 6.82 (1H, s), 7.2-7.6 (6H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 8.67 (1 H, d, J = 4.6 Hz).
13 C NMR (CDCI 3 ): δ = 11.8, 18.4, 22.9, 25.8, 27.1, 37.2, 49.8, 50.6, 55.4, 59.2, 73.1, 101.7, 112.5, 118.5, 121.4, 123.3, 123.7, 125.2, 127.5, 129.0, 131.3, 144.5, 145. 8, 147.3, 157.4, 160.4.
IR (KBr): 1608, 1573, 1508, 1466, 1228, 1182, 1039, 848, 758 cm −1 .
[Α] D 21 = −194.7 ° (EtOH, c = 1.0).
2a and 2b could be synthesized in a similar manner. Similar to p-chlorobenzoate derivatives, these two new types of ligands are now available from Aldrich.
Typical steps for catalytic ADH (vinylcyclooctane) DHQD-PHN1a (100 mg, 0.2 mmol, 0.02 equiv), K 3 Fe (CN) 6 (9.88 g, 30 mmol, 3 equiv) and K Potassium (IV) osmate to a well-stirred mixture in a tertiary-BuOH-H 2 O mixture (100 ml, 1/1, volume / volume) of 2 CO 3 (4.15 g, 30 mmol, 3 eq) Dihydrate (7.4 mg, 0.02 mmol, 0.002 equiv) was added. The resulting yellow solution was cooled to 0 ° C. and vinylcyclooctane (1.65 ml, 10 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 18 hours. Na 2 SO 3 (7.5 g) was added and the resulting mixture was stirred for 30 minutes. The two phases were separated and then the aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic solution was evaporated and the residue was diluted with ethyl acetate, washed with 1 MH 2 SO 4 , aqueous NaHCO 3 and brine and dried. Concentration and flash chromatography gave 1.63 g (95%) of cyclooctylethanediol as a colorless oil. [α] D 22 = −4.1 ° (EtOH, c = 1.0). The ee of the diol was determined to be 93% by HPLC analysis of the derivatized bis-MTPA. The alkaloid ligand was recovered in 82% yield by adjusting the acidic aqueous wash to pH 11 with Na 2 CO 3 and extracting with CH 2 Cl 2 .
Example 21 Asymmetric dihydroxylation of olefins using 9-O-phenanthryl and 9-O-naphthyl dihydroquinidine ligands This example is an enantioselectivity of 9-O-aryl DHQD ligands-ligands It describes the structure and explains the advantages of these novel ligands.
9−O−アリールDHQDを用いる種々のオレフィン類の接触ADH反応で得られたエナンチオマー過剰量を表13にまとめてある。下記の如くして、これらの9−O−アリールDHQD配位子は商業的に入手可能なヒドロキニジン、NaH、CuI、および対応するアリールハライドから一段階で中程度ないし良好な収率(52−70%)で容易に製造することができた。DHQDρ−クロロ安息香酸エステル1と比べて、9−O−フェニルDHQD2は明らかに芳香族オレフィン類用ではなく脂肪族オレフィン類用のより良好な配位子である。それとは対照的に、9−O−ナフチル3および特に9−O−フェナンスリルDHQD4は芳香族および脂肪族オレフィン類の両者に関するはるかに高いエナンチオ選択性を示した。
The enantiomeric excess obtained from the catalytic ADH reaction of various olefins using 9-O-aryl DHQD is summarized in Table 13. As described below, these 9-O-aryl DHQD ligands have moderate to good yields (52-) in one step from commercially available hydroquinidine, NaH, CuI, and the corresponding aryl halides. 70%) and could be easily manufactured. Compared to DHQDρ-
a 全ての反応は、25モル%の配位子を使用したこと以外は、オン(Kwong),H.L. 他、テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、30:2041(198
9)により記されている如くして行われた。反応は室温において行われた。全ての
場合、ジオールの単離された収率は75−95%であった。
a All reactions, except that 25 mole% of ligand was used, Kwong, HL et al., Tetrahedron Lett., 30: 2041 (198
It was done as described in 9). The reaction was performed at room temperature. In all cases, the isolated yield of diol was 75-95%.
b ジオールを(R)−(+)−α−メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸の対応 するビスエステル類に転化させそしてGLC、HPLC、および/または1H NM
Rによるジアステレオマー類の比を測定することにより、エナンチオマー過剰量を
測定した。
b Diol is converted to the corresponding bisesters of (R)-(+)-α-methoxytrifluoromethylphenylacetic acid and GLC, HPLC, and / or 1 H NM
By measuring the ratio of diastereomers by R, the enantiomeric excess was determined.
ADH中の配位子構造とエナンチオ選択性の間の関係に関する情報を得るために、種々の9−O−置換されたDHQD誘導体類を次に試験した。これらのDHQD誘導体類の9−O−置換基の構造並びに典型的な脂肪族および芳香族オレフィン類、トランス−5−デセンおよびトランス−スチルベンに関するそれらのエナンチオ選択性を表14に示す。表14中の各構造は反応中間生成物であるオスミン酸エステル中のそれの予期される空間的配向と共に描かれているため、比較的大きい立体障害6−メトキシキノリン部分は構造11の左側上にある。 Various 9-O-substituted DHQD derivatives were then tested to obtain information regarding the relationship between ligand structure and enantioselectivity in ADH. The structure of the 9-O-substituents of these DHQD derivatives and their enantioselectivities for typical aliphatic and aromatic olefins, trans-5-decene and trans-stilbene are shown in Table 14. Since each structure in Table 14 is depicted with its expected spatial orientation in the reaction intermediate product osmate, the relatively large sterically hindered 6-methoxyquinoline moiety is on the left side of structure 11. is there.
群Aでは、右側(1、3および4)上に第二のベンゼン環を有する誘導体類は全て、スチルベン(99%)に関しては第二のベンゼン環(94%)なしのもの(2)より高いeeを与えた。さらに、ナフチル誘導体(3)はデセン(94%)に関してはフェニル誘導体(2)(88%)より高いeeを与えた。これらの2種の結果は、右側にあるベンゼン環が脂肪族および芳香族オレフィン類の両者を有する高いエナンチオ選択性に関して重要であることを示唆している。一方、誘導体類(2−4)はデセン(88−96%)に関しては、p−クロロ安息香酸エステル誘導体(1)(79%)が脂肪族オレフィン類に関して左側上の芳香族環の重要性を示すよりはるかに高いeeを与えた。 In group A, all derivatives having a second benzene ring on the right side (1, 3 and 4) are higher with respect to stilbene (99%) than without the second benzene ring (94%) (2) gave ee. Furthermore, the naphthyl derivative (3) gave a higher ee for decene (94%) than the phenyl derivative (2) (88%). These two results suggest that the benzene ring on the right side is important for high enantioselectivity with both aliphatic and aromatic olefins. On the other hand, the derivatives (2-4) are related to decene (88-96%), and the p-chlorobenzoate derivative (1) (79%) is important for the aromatic ring on the left side with respect to the aliphatic olefins. It gave a much higher ee than shown.
次に、フェニル誘導体類のo−位置を試験した(2、5−7、群B)。フェニル−誘導体(2)および2−メチルフェニル誘導体(6)はデセン(88、91%)に関しては相当高いeeを与えるが、2−ピリジル(5)および2−メチルフェニル(7)誘導体類(71、50%)は満足のいくエナンチオ選択性を与えない。これは、フェニル誘導体の左のo−位置が高いエナンチオ選択性に関してC−Hである必要があることを示している。m−およびp−位置における影響は、群CおよびDの誘導体類を比較することにより、理解することができる。これらの結果は、m−およびp−位置の両者が脂肪族オレフィン類を有する高いeeに関してはC−Hであるかそれより大きいことが必要であると示している。 Next, the o-position of phenyl derivatives was tested (2, 5-7, group B). The phenyl-derivative (2) and the 2-methylphenyl derivative (6) give considerably higher ee with respect to decene (88, 91%), but the 2-pyridyl (5) and 2-methylphenyl (7) derivatives (71 50%) does not give satisfactory enantioselectivity. This indicates that the left o-position of the phenyl derivative needs to be C—H for high enantioselectivity. The effect on the m- and p-positions can be understood by comparing the derivatives of groups C and D. These results indicate that both m- and p-positions need to be CH or higher for high ee with aliphatic olefins.
9−O−アリールDHQD(3)および(4)の合成に関する工程
100mlの3首丸底フラスコ中に、2.00g(6.12ミリモル)のジヒドロキニジン(註:全ての試薬類の添加および反応はアルゴン下で行われた)および0.160g(6.73ミリモル)のNaHを20mlのジメチルスルホキシド中に溶解させた。約10分間撹拌した後に、反応混合物は透明な橙黄色の溶液になり始めた。この時点で、1.17g(6.12ミリモル)のヨウ化銅(I)および0.50ml(6.12ミリモル)のピリジンおよびそれぞれ6.12ミリモルのヨウ化1−ナフチルまたは臭化フェナンスリルを加え、そして反応混合物を120℃に3日間加熱した。次に反応混合物を自然に室温に冷却し、そしてジクロロメタン(30ml)および水(30ml)を加えた。次に、10mlの濃水酸化アンモニウムを反応混合物にゆっくり加えた。15分間撹拌した後に、二相を分離した。水相をジクロロメタン(20ml)で2回抽出した。有機相を一緒にし、水(10ml)で洗浄し、そして蒸発させた。生成した残渣を次にカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離用溶媒として5%メタノール/酢酸エチルを使用)により精製して、それぞれ9−O−ナフチルDHQD(3)(収率:70%)または9−O−フェナンスリルDHQD(4)(収率:52%)のわずかに黄色の結晶を生じた。
(3):融点75−77℃。
1H NMR(250MHz、CDCI3):δ=8.60(dd,2)、8.05(dd,1)、7.80(d,1)、7.4(m,5)、7.07(t,1)、6.42(d,1)、6.24(d,1)、3.99(s,3)、3.31(dt,1)、3.17(dd,1)、2.92(dd,2)、2.78(m,1)、2.37(m,2)、1.79(s,広い,1)、1.6(m,6)、0.96(t,3)。
13C NMR(75MHz、CDCI3):δ=158.2、150.4、147.5、132.3、132.0、131.5、127.4、127.2、126.6、126.4、124.5、122.8、122.2、121.9、118.1、104.8、100.9、78.8、60.3、55.8、51.0、50.1、37.4、27.1、26.6、25.2、21.7、11.8。
IR(KBr):v=1622、1508、1452および1227cm−1。
[α]D23=−281.3(CHCI3、c=1.12gml−1)。
Steps for the synthesis of 9-O-aryl DHQDs (3) and (4) In a 100 ml 3-neck round bottom flask, 2.00 g (6.12 mmol) of dihydroquinidine (註: addition and reaction of all reagents) Was carried out under argon) and 0.160 g (6.73 mmol) of NaH was dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide. After stirring for about 10 minutes, the reaction mixture began to become a clear orange-yellow solution. At this point 1.17 g (6.12 mmol) of copper (I) iodide and 0.50 ml (6.12 mmol) of pyridine and 6.12 mmol of 1-naphthyl iodide or phenanthryl bromide, respectively, were added. And the reaction mixture was heated to 120 ° C. for 3 days. The reaction mixture was then naturally cooled to room temperature and dichloromethane (30 ml) and water (30 ml) were added. Next, 10 ml of concentrated ammonium hydroxide was slowly added to the reaction mixture. After stirring for 15 minutes, the two phases were separated. The aqueous phase was extracted twice with dichloromethane (20 ml). The organic phases were combined, washed with water (10 ml) and evaporated. The resulting residue was then purified by column chromatography (silica gel, using 5% methanol / ethyl acetate as eluent) to give 9-O-naphthyl DHQD (3) (yield: 70%) or 9-, respectively. O-phenanthryl DHQD (4) (yield: 52%) slightly yellow crystals were produced.
(3): Melting point 75-77 ° C.
1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ = 8.60 (dd, 2), 8.05 (dd, 1), 7.80 (d, 1), 7.4 (m, 5), 7. 07 (t, 1), 6.42 (d, 1), 6.24 (d, 1), 3.99 (s, 3), 3.31 (dt, 1), 3.17 (dd, 1 ), 2.92 (dd, 2), 2.78 (m, 1), 2.37 (m, 2), 1.79 (s, wide, 1), 1.6 (m, 6), 0 .96 (t, 3).
13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ): δ = 158.2, 150.4, 147.5, 132.3, 132.0, 131.5, 127.4, 127.2, 126.6, 126. 4, 124.5, 122.8, 122.2, 121.9, 118.1, 104.8, 100.9, 78.8, 60.3, 55.8, 51.0, 50.1, 37.4, 27.1, 26.6, 25.2, 21.7, 11.8.
IR (KBr): v = 1622, 1508, 1452 and 1227 cm −1 .
[Α] D 23 = −281.3 (CHCI 3 , c = 1.12 gml −1 ).
9−O−アリールDHQD(3)および(4)はウルマンフェニルエーテル合成に従い製造された:リンデイ、ジャーナル・オブ・テトラヘドロン、40:1433(1984)およびその中の参考文献。
全てのこれらの9−O−置換されたDHQD誘導体類(5)、(9)および(10)はヨウ化銅(I)以外は室温で合成された。
実施例22 ジヒドロキニンアリールエーテル類を用いるオレフィン類の非対称性ジヒドロキシル化
配位子として9−O−アリールジヒドロキニン類を用いる広範囲のオレフィン類の非対称性ジヒドロキシル化において高水準の非対称性誘導が得られた。(B.ローレイ(Lohray)他、テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、30:2041(1989))
触媒量の四酸化オスミウムおよびキナアルカロイド誘導体類を用いる非対称性ジヒドロキシル化は、広範囲の基質に関する高水準のエナンチオ選択性、良好ないし優れた収率、簡単で且つ穏やかな実験条件を組み合わせた反応の数例の1種である。強調すべき他の点は、必要なキナアルカロイド類の入手性である。ジオールの2種のエナンチオマー類はジヒドロキニン(DHQ)またはジヒドロキニジン(DHQD)誘導体類を選択して得られる。
9-O-aryl DHQDs (3) and (4) were prepared according to the Ullman phenyl ether synthesis: Lindy, Journal of Tetrahedron, 40: 1433 (1984) and references therein.
All these 9-O-substituted DHQD derivatives (5), (9) and (10) were synthesized at room temperature except for copper (I) iodide.
EXAMPLE 22 Asymmetric dihydroxylation of olefins using dihydroquinine aryl ethers A high level of asymmetry induction occurs in asymmetric dihydroxylation of a wide range of olefins using 9-O-aryl dihydroquinines as ligands Obtained. (B. Lohray et al., Tetrahedron Lett., 30: 2041 (1989))
Asymmetric dihydroxylation using catalytic amounts of osmium tetroxide and quinaalkaloid derivatives is a combination of high levels of enantioselectivity, good to excellent yields, simple and mild experimental conditions for a wide range of substrates. It is one of several examples. Another point to emphasize is the availability of the necessary quina alkaloids. The two enantiomers of diols are obtained by selecting dihydroquinine (DHQ) or dihydroquinidine (DHQD) derivatives.
化学量論的酸化剤としてカリウムフェリシアニドをそしてジヒドロキニジンおよびおよびキニンの新規なアリールおよびヘテロ芳香族誘導体類を用いる我々のグループでの最近の開発により、多種類の基質に関する良好ないし優れた収率およびエナンチオ選択性を得ることができた。(H.L.オン(Kwong)他、テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、31:2999、M.ミナト(Minato)他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J. Org. Chem.)、55:766(1990)、T.シバタ(Shibata)他、テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、31:3817(1990))。この実施例では、我々は9−O−アリールジヒドロキニン類2a−4aに関する詳細事項を報告する。 Recent developments in our group using potassium ferricyanide as a stoichiometric oxidant and novel aryl and heteroaromatic derivatives of dihydroquinidine and quinine have resulted in good to excellent yields for a wide variety of substrates And enantioselectivity could be obtained. (HL Kwong et al., Tetrahedron Lett., 31: 2999, M. Minato et al., The Journal of the Organic Chemistry (J. Org. Chem) .), 55: 766 (1990), T. Shibata et al., Tetrahedron Lett., 31: 3817 (1990)). In this example we report details regarding 9-O-aryl dihydroquinines 2a-4a.
ジヒドロキニンおよびジヒドロキニジン誘導体類に関する傾向は非常に似ていた(表15参照)。ジヒドロキニジン系中の如く、DHQフェナンスリルエーテル誘導体4aは広範囲の基質に関しては1aより非常に優れていた。例えば5−デセン(番号1)の如きトランスジ置換脂肪族オレフィン類並びに末端飽和オレフィン類(番号6および7)およびアルキル置換α,β不飽和カルボニル化合物(番号3)に関して、改良は特に劇的であった。芳香族オレフィン類(番号4および5)の場合に観察された変化はわずかであった。 The trends for dihydroquinine and dihydroquinidine derivatives were very similar (see Table 15). As in the dihydroquinidine system, DHQ phenanthryl ether derivative 4a was far superior to la for a wide range of substrates. The improvements were particularly dramatic for trans-disubstituted aliphatic olefins such as 5-decene (No. 1) and terminal saturated olefins (No. 6 and 7) and alkyl-substituted α, β unsaturated carbonyl compounds (No. 3). It was. Little change was observed in the case of aromatic olefins (Nos. 4 and 5).
2種の指定されている反応以外の全ては室温において行われた。全ての場合、単離された収率は70−95%であった。エナンチオマー過剰量は誘導されたビス−モッシャーエステル類のGCまたはHPLC分析により測定された。 All but the two specified reactions were performed at room temperature. In all cases, the isolated yield was 70-95%. Enantiomeric excess was determined by GC or HPLC analysis of derived bis-Mosher esters.
ジヒドロキニジン誘導体類を用いて観察された差とは異なり、ナフチル−DHQとフェナンスリル−DHQの間のエナンチオ選択性における差は意義あるものであった(△ee=室温において2−10%、DHQD誘導体に関して1−4%)。4aおよび4bを用いて得られた選択性の差は表12中の全ての実施例に関しては非常に小さくそしてその結果ジオールのエナンチオマー類はほとんど同じ光学的純度で得られるということが特に価値がある。 Unlike the differences observed with dihydroquinidine derivatives, the difference in enantioselectivity between naphthyl-DHQ and phenanthryl-DHQ was significant (Δee = 2-10% at room temperature, DHQD derivative 1-4%). It is particularly valuable that the selectivity differences obtained with 4a and 4b are very small for all the examples in Table 12 and as a result the enantiomers of the diol are obtained with almost the same optical purity. .
反応は0℃において成功裡に行うことができ、特に末端オレフィン類(番号1、3および7)に関するエナンチオ選択性の意義ある改良が得られた。 The reaction can be carried out successfully at 0 ° C., and significant improvements in enantioselectivity, especially with respect to terminal olefins (Nos. 1, 3 and 7), have been obtained.
結論として、我々は多種のオレフィン基質から近接ジオール類を優れた収率で得ることができて、ジヒドロキニンまたはジヒドロキニジンを用いて良好ないし優れたエナンチオマー過剰量で得ることができる。
実施例23 メチルフェニルカルバモイルジヒドロキニジン(MPC−DHQD)の合成
窒素雰囲気下で3首100ml丸底フラスコフラスコ中でジヒドロキニジン(1.4g、4.3ミリモル、1当量)を15mlのCH2Cl2中に溶解させた。室温において、2mlのトリエチルアミン(14.4ミリモル、3.3当量)を溶液に加え、そして30分間撹拌した。塩化N−メチル−N−フェニルカルバモイル(1.6g、9.4ミリモル、2.2当量)を6mlのCH2Cl2中に溶解させ、そして反応混合物に添加漏斗を介して滴々添加した。反応混合物をN2下で3日間撹拌し、その後、反応は終結した。50mlの2N NaOHを加え、そして相を分離した。CH2Cl2相を貯蔵し、そして水相を50mlのCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2相を一緒にし、そしてMgSO4上で乾燥し、その後、濃縮してゴム状のピンク色物質を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95.5EtOAc/Et3N、容量/容量)による精製で黄色の物質を与え、それを次にCH3CNから結晶化させて白色の星状結晶を得た(1.27g、65%収率)。
特性:
融点119−120℃。高分解能質量スペクトル:計算された分子質量−459.25217amu、実測値−459.2519amu。
1H NMR(300MHz、TMSを有するCDCl3);
8.7δ(d,1H)、8.0δ(d,1H)、7.2−7.4δ(m,7H)、6.4δ(d,1H)、3.8δ(s,3H)、3.3δ(s,3H)、3.1δ(1H)、2.8δ(q,1H)、2.6δ(m,3H)、1.7δ(s,2H)、1.3−1.4δ(m,7H)、0.9δ(t,3H)。13C NMR(75MHz、TMSを有するCDCl3):12.1δ、23.9δ、25.3δ、26.2δ、27.3δ、37.5δ、38.2δ、49.8δ、50.7δ、55.5δ、59.7δ、75.6δ、101.8δ、119.1δ、121.8δ、126.3δ、126.7δ、127.3δ、129.1δ、131.7δ、143.1δ、144.7δ、144.9δ、147.5δ、152.1δ、154.8δ、157.7δ。
実施例24 9−O−カルバモイルジヒドロキニジン配位子を用いるオレフィン類の非対称性ジヒドロキシル化
接触ADHA(シス−β−メチルスチレン)に関する典型的工程:
DHQD−MPC(メチルフェニルカルバミン酸ジヒドロキニジン)(10mg、0.02ミリモル、0.10当量)、K3Fe(CN)6(200mg、0.6ミリモル、3当量)、K2CO3(85mg、0.5ミリモル、3当量)のターシャリー−ブタノール/水溶液(6ml、1/1、容量/容量)中の良く撹拌されている溶液に、四酸化オスミウムのアセトニトリル溶液(0.5M、4μl、0.01当量)を室温において加えた。10分間撹拌した後に、シス−β−メチルスチレン(26μl、0.2ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、そして反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応の完了時に(2時間以内)、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出した。ターシャリー−ブタノールおよびCH2Cl2留分類を一緒にし、そして過剰量のメタ亜硫酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムと共に1時間撹拌した。濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィーにかけると、ジオール(24.4mg、82%収率)を灰白色の固体状で与えた。ジオールのエナンチオマー過剰量(ee)をビス−MPTAエステル誘導体のGC分析により測定した。
なお、本発明の主たる特徴及び態様を要約すれば以下のとおりである。
In conclusion, we can obtain vicinal diols from various olefin substrates in excellent yields and good to excellent enantiomeric excess using dihydroquinine or dihydroquinidine.
Example 23 Synthesis of methylphenylcarbamoyl dihydroquinidine (MPC-DHQD) Dihydroquinidine (1.4 g, 4.3 mmol, 1 eq) in 15 ml CH 2 Cl 2 in a 3
Characteristic:
Melting point 119-120 ° C. High resolution mass spectrum: calculated molecular mass-458.25217 amu, found-425.2519 amu.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 with TMS);
8.7δ (d, 1H), 8.0δ (d, 1H), 7.2-7.4δ (m, 7H), 6.4δ (d, 1H), 3.8δ (s, 3H), 3 .3.delta. (S, 3H), 3.1.delta. (1H), 2.8.delta. (Q, 1H), 2.6.delta. (M, 3H), 1.7.delta. (S, 2H), 1.3-1.4.delta. m, 7H), 0.9δ (t, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 with TMS): 12.1 δ, 23.9 δ, 25.3 δ, 26.2 δ, 27.3 δ, 37.5 δ, 38.2 δ, 49.8 δ, 50.7 δ, 55 .5δ, 59.7δ, 75.6δ, 101.8δ, 119.1δ, 121.8δ, 126.3δ, 126.7δ, 127.3δ, 129.1δ, 131.7δ, 143.1δ, 144.7δ 144.9δ, 147.5δ, 152.1δ, 154.8δ, 157.7δ.
Example 24 Asymmetric dihydroxylation of olefins using 9-O-carbamoyl dihydroquinidine ligands Typical steps for catalytic ADHA (cis- [beta] -methylstyrene):
DHQD-MPC (dihydroquinidine methylphenylcarbamate) (10 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv), K 3 Fe (CN) 6 (200 mg, 0.6 mmol, 3 equiv), K 2 CO 3 (85 mg , 0.5 mmol, 3 equivalents) of a well-stirred solution in tertiary-butanol / water solution (6 ml, 1/1, volume / volume) to an acetonitrile solution of osmium tetroxide (0.5 M, 4 μl, 0.01 equivalent) was added at room temperature. After stirring for 10 minutes, cis-β-methylstyrene (26 μl, 0.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature and the progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography. Upon completion of the reaction (within 2 hours), the phases were separated. The aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 . Tertiary - The combined butanol and CH 2 Cl 2 fraction classification, and stirred for 1 h with excess sodium metabisulfite and sodium sulfate. Concentration and flash chromatography gave the diol (24.4 mg, 82% yield) as an off-white solid. The enantiomeric excess (ee) of the diol was determined by GC analysis of the bis-MPTA ester derivative.
The main features and aspects of the present invention are summarized as follows.
1.芳香族エーテルがジヒドロキニジンまたはジヒドロキニンと非対称性炭素のところで共有結合されている、ジヒドロキニジンもしくはジヒドロキニンの芳香族エーテル誘導体またはそれの塩。 1. An aromatic ether derivative of dihydroquinidine or dihydroquinine or a salt thereof, wherein the aromatic ether is covalently bonded to dihydroquinidine or dihydroquinine at an asymmetric carbon.
2.該芳香族部分が置換されており、そして置換基が低級アルキル、アルコキシまたはハロゲン基である上記第1項記載のジヒドロキニジンもしくはジヒドロキニンの芳香族エーテル誘導体。
2. The dihydroquinidine or dihydroquinine aromatic ether derivative according to
3.芳香族エーテルがキニジンまたはキニンと非対称性炭素のところで共有結合されている、キニジンもしくはキニンの芳香族エーテル誘導体またはそれの塩。 3. An aromatic ether derivative of quinidine or quinine or a salt thereof, wherein the aromatic ether is covalently bonded to quinidine or quinine at an asymmetric carbon.
4.該芳香族部分が置換されており、そして置換基が低級アルキル、アルコキシまたはハロゲン基である上記第3項記載のキニジンもしくはキニンの芳香族エーテル誘導体。
4). The quinidine or quinine aromatic ether derivative according to
5.アリールエーテルがジヒドロキニジンまたはジヒドロキニンと非対称性炭素のところで共有結合されている、ジヒドロキニジンもしくはジヒドロキニンのアリールエーテル誘導体またはそれの塩。 5. An aryl ether derivative of dihydroquinidine or dihydroquinine or a salt thereof, wherein the aryl ether is covalently bonded to dihydroquinidine or dihydroquinine at an asymmetric carbon.
6.該アリール部分が置換されており、そして置換基が低級アルキル、アルコキシまたはハロゲン基である上記第5項に記載のジヒドロキニジンもしくはジヒドロキニンのアリールエーテル誘導体。 6). 6. The dihydroquinidine or dihydroquinine aryl ether derivative of claim 5 wherein the aryl moiety is substituted and the substituent is a lower alkyl, alkoxy or halogen group.
7.該アリール部分がフェニル、置換されたフェニル、多環式ベンゼノイド炭化水素または置換された多環式ベンゼノイド炭化水素である上記第5項記載のジヒドロキニジンもしくはジヒドロキニンのアリールエーテル誘導体。 7). 6. The dihydroquinidine or aryl ether derivative of dihydroquinine according to claim 5 wherein the aryl moiety is phenyl, substituted phenyl, polycyclic benzenoid hydrocarbon or substituted polycyclic benzenoid hydrocarbon.
8.複素環式エーテルがジヒドロキニジンまたはジヒドロキニンと非対称性炭素のところで共有結合されている、ジヒドロキニジンもしくはジヒドロキニンの複素環式エーテル誘導体またはそれの塩。 8). Dihydroquinidine or a heterocyclic ether derivative of dihydroquinine or a salt thereof, wherein the heterocyclic ether is covalently bonded to dihydroquinidine or dihydroquinine at an asymmetric carbon.
9.該アリール部分が置換されており、そして置換基が低級アルキル、アルコキシまたはハロゲン基である上記第8項記載のジヒドロキニジンもしくはジヒドロキニンの複素環式エーテル誘導体。 9. 9. The dihydroquinidine or dihydroquinine heterocyclic ether derivative according to claim 8 wherein the aryl moiety is substituted and the substituent is a lower alkyl, alkoxy or halogen group.
10.複素環式部分が窒素複素環である上記第9項記載のジヒドロキニジンもしくはジヒドロキニンの複素環式エーテル誘導体。 10. The dihydroquinidine or the heterocyclic ether derivative of dihydroquinine according to claim 9, wherein the heterocyclic moiety is a nitrogen heterocycle.
11.a)ジヒドロキニジン誘導体が下記式: 11. a) The dihydroquinidine derivative has the following formula:
を有しており、
b)ジヒドロキニン誘導体が下記式:
Have
b) The dihydroquinine derivative has the following formula:
を有しており、そして
c)Rが
And c) R is
10)フェニル、
11)ナフチル、
12)O−メトキシフェニル、
13)フェニルカルバモイル、
14)メチルフェニルカルバモイル、または
15)ジフェニルカルバモイル
である、
ジヒドロキニジン誘導体またはジヒドロキニン誘導体であるエーテル。
10) phenyl,
11) Naphthyl,
12) O-methoxyphenyl,
13) phenylcarbamoyl,
14) methylphenylcarbamoyl, or 15) diphenylcarbamoyl.
Ethers that are dihydroquinidine derivatives or dihydroquinine derivatives.
12.式: 12 formula:
のジヒドロキニジン誘導体または
式:
Dihydroquinidine derivatives of the formula or formula:
のジヒドロキニン誘導体であり、そして
Rが
A dihydroquinine derivative, and R is
である複素環式エーテル。 A heterocyclic ether.
13.式: 13. formula:
のジヒドロキニジン誘導体または
式:
Dihydroquinidine derivatives of the formula or formula:
のジヒドロキニン誘導体であり、そして
Rが
A dihydroquinine derivative, and R is
6)O−メトキシフエニル
であるアリールエーテル。
6) Aryl ether which is O-methoxyphenyl.
14.式: 14 formula:
のジヒドロキニジン誘導体または
式:
Dihydroquinidine derivatives of the formula or formula:
のジヒドロキニン誘導体であり、そして
Rがカルバミン酸エステルまたはN置換されたカルバミン酸エステルである9−O−カルバモイル。
9-O-carbamoyl, wherein R is a carbamate or an N-substituted carbamate.
15.Rがフェニルカルバモイル、メチルフェニルカルバモイル、またはジフェニルカルバモイルである上記第14項記載の9−O−カルバモイル。 15. 15. 9-O-carbamoyl according to the above 14, wherein R is phenylcarbamoyl, methylphenylcarbamoyl, or diphenylcarbamoyl.
16.オレフィン、アルカロイドまたはアルカロイド誘導体であるキラル配位子、有機溶媒、水溶液、塩基、オスミウムを含有する触媒、およびカリウムフェリシアニドを組合わせることから成る非対称的にジヒドロキシル化されたオレフィンを製造するためのオスミウムで触媒された方法において、アルカロイドがジヒドロキニジンの芳香族エーテル誘導体またはジヒドロキニンの芳香族エーテル誘導体でありそして生ずる組み合わせ物をオレフィンに対する非対称的付加が起きるのに適している条件下に保持する方法。 16. To produce an asymmetrically dihydroxylated olefin comprising a combination of an olefin, an alkaloid or alkaloid derivative chiral ligand, an organic solvent, an aqueous solution, a base, a catalyst containing osmium, and potassium ferricyanide In an osmium catalyzed process, the alkaloid is an aromatic ether derivative of dihydroquinidine or an aromatic ether derivative of dihydroquinine and the resulting combination is kept under conditions suitable for asymmetric addition to the olefin to occur .
17.キラル配位子が重合体状である上記第16項記載の方法。 17. The method according to the above item 16, wherein the chiral ligand is in the form of a polymer.
18.芳香族エーテルが複素環式である上記第16項記載の方法。 18. The process of claim 16, wherein the aromatic ether is heterocyclic.
19.a)アルカロイドまたはアルカロイド誘導体、有機溶媒、水溶液、塩基およびカリウムフェリシアニドを組合わせ、ここでアルカロイドがジヒドロキニジンの芳香族エーテル誘導体またはジヒドロキニンの芳香族エーテル誘導体であり、
b)触媒量のオスミウムを含有している触媒を反応混合物に加え、そして
c)オレフィンを(b)で製造された組み合わせ物に加え、そして生ずる組み合わせ物をオレフィンに対する非対称的付加が起きるのに適している条件下に保つ
ことから成る、非対称的にジヒドロキシル化されたオレフィンを製造するためのオスミウムで触媒された方法。
19. a) a combination of an alkaloid or alkaloid derivative, an organic solvent, an aqueous solution, a base and potassium ferricyanide, wherein the alkaloid is an aromatic ether derivative of dihydroquinidine or an aromatic ether derivative of dihydroquinine;
b) a catalyst containing a catalytic amount of osmium is added to the reaction mixture, and c) the olefin is added to the combination prepared in (b), and the resulting combination is suitable for asymmetric addition to the olefin to occur. An osmium-catalyzed process for producing asymmetrically dihydroxylated olefins comprising maintaining under conditions.
20 .アルカロイドまたはアルカロイド誘導体が重合体状である上記第19項記載の方法。 20. The method according to the above item 19, wherein the alkaloid or alkaloid derivative is in the form of a polymer.
21.アリールエーテルが複素環式である上記第19項記載の方法。 21. 20. A process according to claim 19 wherein the aryl ether is heterocyclic.
22.オスミウム触媒が四酸化オスミウムまたはオスミン酸カリウム(IV)二水塩である上記第19項記載の方法。 22. 20. A process according to claim 19 wherein the osmium catalyst is osmium tetroxide or potassium osmate (IV) dihydrate.
23.有機溶媒がシクロヘキサン、ヘキサン、エチルエーテルまたはt−ブチルメチルエーテルである上記第19項記載の方法。 23. 20. The method according to the above item 19, wherein the organic solvent is cyclohexane, hexane, ethyl ether or t-butyl methyl ether.
Claims (3)
b) 四酸化オスミウムを触媒量で反応混合物に添加し、そして
c) 段階b)の生成物をオレフィンのジヒドロキシル化が起きるのに適する条件下に保持する
ことを特徴とする、非対称的にジヒドロキシル化されたオレフィンを製造するためのオスミウムで触媒された方法。 a) cis-disubstituted olefins, cinchona alkaloid derivatives, organic solvents, water, a combination of a base and potassium ferricyanide yielding the reaction mixture, where cinchona alkaloids at a concentration of about 0.01M~ about 2.0M Present, wherein the cinchona alkaloid is a 9-O-carbamoyl (except dimethylcarbamoyl) derivative of dihydroquinidine or a 9-O-carbamoyl (but excludes dimethylcarbamoyl) derivative of dihydroquinine,
b) asymmetrically dihydroxy, characterized in that osmium tetroxide is added to the reaction mixture in a catalytic amount, and c) the product of step b) is kept under conditions suitable for dihydroxylation of the olefin to occur. An osmium-catalyzed process for the preparation of sulfonated olefins.
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